BR112016015311B1 - Compostos derivados heterocíclicos bicíclicos, composição farmacêutica que compreende os mesmos e uso dos ditos compostos para tratar uma doença associada com bromodomínio - Google Patents

Compostos derivados heterocíclicos bicíclicos, composição farmacêutica que compreende os mesmos e uso dos ditos compostos para tratar uma doença associada com bromodomínio Download PDF

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Abstract

DERIVADOS HETEROCÍCLICOS BICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE BROMODOMÍNIO. A presente invenção proporciona derivados heterocícíclicos bicíclicos de fórmula (I), que podem ser terapeuticamente úteis, mais particularmente como inibi-dores de bromodomínio; (I), em que R1, R2, R3, R4, L1, L2, Cy1, Cy2, X, n e a linha pontilhada têm o mesmo significado apresentado na especificação, e seus farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são úteis no tratamento e prevenção de doenças ou distúr-bio, em particular sua utilização em doenças ou distúrbios associados como inibido-res de bromodomínio. A presente invenção também proporciona a preparação dos compostos e das formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula (I), em conjunto com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para esse fim.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório indiano número 125/CHE/2014, depositado em 10 dejaneiro de 2014, que aqui incorporado por refe-rência.
CAMPO DE INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula (I) que são úteis como inibidores de bromodomínio
Figure img0001
[003] A invenção também se refere a um processo para a preparação dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e sua utilização para o tratamento e prevenção de doenças ou distúrbio, em particular, a sua utiliza-ção no tratamento de doenças ou distúrbios associados com a inibição do bromo- domínio.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[004] A acetilação da histona lisina é central para fornecer a regulação dinâ-mica da transcrição de genes baseados em cromatina. O bromodomínio (BRD), que é o módulo estrutural conservado em proteínas associadas à cromatina e histona acetiltranferases, é o único domínio de proteína conhecido para reconhecer resíduos de acetil-lisina em proteínas.
[005] A família BET de proteínas contendo bromodomínio compreende 4 pro- teínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-t) que contêm bromodomínios em tandem capazes de se ligarem a dois resíduos de lisina acetilados em estreita proximidade, aumentando a especificidade da interação. BRD2 e BRD3 são reportados por se associarem com histonas ao longo de genes transcritos ativamente e podem estar envolvidos na facilitação do alongamento da transcrição (Leroy et al., Mol. Cell. 2008 30(1): 51 -60), enquanto BRD4 parece estar envolvida no recrutamento do complexo pTEF-[beta] para genes indutíveis, resultando na fosforilação de RNA polimerase e o aumento da produção de transcrição (Hargreaves et al, Cell, 2009 138 (1): 129145). Também foi relatado que BRD4 ou BRD3 podem fundir-se com NUT (proteína nuclear no testículo) formando nova fusão de oncogenes, BRD4-NUT ou BRD3- NUT, em uma forma altamente maligna de neoplasias epiteliais (French et al., Cancer Research, 2003, 63, 304-307 e French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Os dados sugerem que as proteínas de fusão BRD-NUT contribuem para a carcinogênese (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t é expressa exclusivamente nos testículos e ovários. Todos os membros da família foram relatados como tendo uma função em aspectos de controle ou execução do ciclo celular, e demonstraram permanecer no complexo com cromossomos durante a divisão celular, sugerindo um papel na manutenção da memória epigenética. Além disso alguns vírus fazem uso dessas proteínas para amarrar seus genomas à cromatina da célula hospedeira, como parte do processo de replicação viral (You et al, Cell, 2004 117 (3): 349-60).
[006] O pedido de patente japonês JP2008156311 descreve um derivado de benzimidazol, que parece ser um agente de ligação ao bromodomínio BRD2 que tem utilidade com relação à infecção/proliferação viral.
[007] O pedido de patente internacional WO2009084693A1 descreve uma série de derivados tienotriazolodiazepiena que são referidos para inibir a ligação en-tre uma histona acetilada e uma proteína contendo bromodomínio que são referidos como sendo úteis como agentes anticâncer.
[008] O pedido de patente internacional WO2011054846A1 descreve uma série de derivados de quinolina que inibem a ligação de bromodomínios da família BET com resíduos de lisina acetilada.
[009] No entanto, continua a existir uma necessidade de inibidores potentes de bromodomínio com propriedades farmacêuticas desejáveis. Certos derivados he- terocíclicos bicíclicos foram encontrados no contexto da presente invenção por terem uma classe de compostos que inibem a ligação de bromodomínios da família BET aos resíduos de lisina acetilada para controlar a expressão de genes em saúde e doença humanas. Tais compostos serão daqui em diante referidos como “inibidores de bromodomínio”.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[010] A presente invenção proporciona derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula (I) que inibem a ligação de bromodomínios da família BET de resíduos de lisina acetilada.
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que,
[011] a linha pontilhada [---] representa uma única ou uma ligação dupla;
[012] X é selecionado de C, C(O), N ou O; em que C e N são substituídos com um ou mais R5 para atingir os requisitos de valência desejados;
[013] L1 é uma ligação direta ou um ligante selecionado de -NH-, -NHC(O)- ou -NHS(O)2-;
[014] L2 é ou um ligante selecionado de -(CHR6)n-, -C(O)- ou -S(O)2-;
[015] Cy1 é um anel monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído contendo 1-4 heteroátomos/ heterogrupos independentemente selecionados de N, NH, O ou -C(O)-; em que o substituinte opcional em cada ocorrência é independen-temente selecionado de um ou mais R7;
[016] Cy2 é um anel monocíclico ou bicíclico de 4-12 membros opcionalmente substituído contendo 0-3 heteroátomos/grupos independentemente selecionados de N, NH, O ou S; em que o substituinte opcional em cada ocorrência é independen-temente selecionado de um ou mais R8;
[017] R1 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquenil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, aminoalquil, heterociclil ou heterociclilalquil;
[018] R2 e R3 independentemente são hidrogênio, alquil ou juntos formam um grupo oxo;
[019] R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogê-nio, alquil, cicloalquil, cianoalquil, hidroxialquil, ou haloalquil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é um ou mais hidroxil;
[020] R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogê-nio, alquil, haloalquil, cicloalquil ou ciano;
[021] R6 é hidrogênio ou alquil;
[022] R7 é selecionado de alquil, hidroxi ou cicloalquil;
[023] R8 é selecionado de alquil, alcoxi, amino, ciano, halogênio, haloalquil, hidroxi, -C(O)alquil ou heterociclil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é selecionado de um ou mais alquil ou hidroxi; e
[024] n é um inteiro selecionado de 1 ou 2.
[025] Em um aspecto da presente invenção, esta se refere à composição farmacêutica compreendendo derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula (I) e processos para a preparação dos mesmos.
[026] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, esta proporciona a utilização de derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula (I) para o tratamento e prevenção das doenças ou distúrbios, em particular a suas utilizações em doenças ou distúrbios para o qual é indicado um inibidor de bromodomínio.
[027] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de novos deriva-dos bicíclicos heterocíclicos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções como um medicamento para o qual é indicado um inibidor de bromodomínio.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[028] Uma modalidade da presente invenção proporciona derivados hetero- cíclicos bicíclicos de fórmula (I) úteis como inibidores de bromodomínio.
[029] Uma das modalidades da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I):
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que,
[030] linha pontilhada [---] representa uma ligação simples ou ligação dupla;
[031] X é selecionado de C, C(O), N ou O; em que C e N são substituídos com um ou mais R5 para atingir os requisitos de valência desejados;
[032] L1 é uma ligação direta ou um ligante selecionado de -NH-, -NHC(O)- ou -NHS(O)2-;
[033] L2 é ou um ligante selecionado de -(CHR6)n-, -C(O)- ou -S(O)2-;
[034] Cy1 é um anel monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído contendo 1-4 heteroátomos/ heterogrupos independentemente selecionados de N, NH, O ou -C(O)-; em que o substituinte opcional em cada ocorrência é independen-temente selecionado de um ou mais R7;
[035] Cy2 é um anel monocíclico ou bicíclico de 4-12 membros opcionalmente substituído contendo 0-3 heteroátomos/grupos independentemente selecionados de N, NH, O ou S; em que o substituinte opcional em cada ocorrência é independen-temente selecionado de um ou mais R8;
[036] R1 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquenil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, aminoalquil, heterociclil ou heterociclilalquil;
[037] R2 e R3 independentemente são hidrogênio, alquil ou juntos formam um grupo oxo;
[038] R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogê-nio, alquil, cicloalquil, cianoalquil, hidroxialquil, ou haloalquil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é um ou mais hidroxil;
[039] R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogê-nio, alquil, haloalquil, cicloalquil ou ciano;
[040] R6 é hidrogênio ou alquil;
[041] R7 é selecionado de alquil, hidroxi ou cicloalquil;
[042] R8 é selecionado de alquil, alcoxi, amino, ciano, halogênio, haloalquil, hidroxi, -C(O)alquil ou heterociclil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é selecionado de um ou mais alquil ou hidroxi; e
[043] n é um inteiro selecionado de 1 ou 2.
[044] As modalidades a seguir são ilustrativas da presente invenção e não se destinam a limitar as reivindicações às modalidades específicas exemplificadas.
[045] De acordo com uma modalidade, são especificamente proporcionados compostos da fórmula (I), em que X é selecionado a partir de O, N, C (O), CH2, CH, C(R5)2 ou CR5 .
[046] De acordo com a modalidade acima, R5 é selecionado a partir de al- quil, haloalquil, cicloalquil ou ciano; em particular alquil é metil, haloalquil é -CF3 e cicloalquil é ciclopropil.
[047] De acordo com outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos da fórmula (I), na qual L1 é uma ligação direta.
[048] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos da fórmula (I), na qual L1 é um ligante selecionado de entre -NH-, -NHC(O)- ou -NHS(O)2-.
[049] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos da fórmula (I), em que Cy1 é selecionado a partir anel monocícli- co de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos/heterogrupos independentemente selecionados de N, NH, opcionalmente substituídos, O ou -C(O)-
[050] De acordo com a anterior modalidade, Cy1 é selecionado a partir do grupo constituído por
Figure img0004
[051] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos de fórmula (I), em que L2 é selecionado de -(CHR6)n-, -C(O)- ou - S(O)2-; em que ‘n’ é um inteiro selecionado de 1 ou 2 e R6 é selecionado de hidrogê-nio ou alquil; em particular alquil é metil.
[052] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos de fórmula (I), em que Cy2 é selecionado de anel monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou anel bicíclico de 12 membros conten- do 0-3 heteroátomos/grupos independentemente selecionados de N, N(H), O ou S.
[053] De acordo com a modalidade anterior, Cy2 é selecionado do grupo que consiste em tiazol, pirazina, tetrahidro-2H-piran, morfolina, pirimidina, quinolina, pipe- ridina opcionalmente substituída, fenil opcionalmente substituído ou piridil opcionalmente substituído.
[054] De acordo com as modalidades anteriores, substituintes opcionais são selecionados de halogênio, alcoxi, amino, ciano, alquil, haloalquil, hidroxi, -C(O)alquil e heterociclil; em particular alquil é metil, halogênio é flúor, cloro ou bromo, alcoxi é metóxi, -C(O)alquil é propan-1-ona, e heterociclil é pirrolidin-3-ol, 3,5-dimetil-1H- pirazol e 1-metil-1H-pirazol.
[055] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, alquil, alquenil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil ou aminoalquil substituído com alquil; em particular alquil é metil ou butil, alquenil é prop-1-eno, hidroxialquil é -(CH2)2OH ou -(CH2)3OH, halo- alquil é -CF3 ou -CH2CF3, alcoxialquil é metóxietil, e aminoalquil é dimetilaminoetil.
[056] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos de fórmula (I), em que R1 é heterociclil ou heterociclilalquil; em particular heterociclil é piperidina, e heterociclilalquil é morfolinil-etil, piperdinil-metil, piperdinil-etil, piperazinil-etil, piridil-metil, tetrahidropiran-metil e pirrolidinil-etil.
[057] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporci-onados compostos de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio, alquil, cicloalquil, cianoal- quil, hidroxialquil ou haloalquil opcionalmente substituído; em particular alquil é metil, cicloalquil é ciclohexil, cianoalquil é -CH2CN, hidroxialquil é -CH2OH; e haloalquil opcionalmente substituído é -CH2F, -CH(OH)CF3 ou -C(OH)(OH)CF3.
[058] De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, o com-posto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia):
Figure img0005
Ri, R2, R3, R4, Cyi, Cy2, Li, L2 e ‘n’ são os mesmos como definidos na fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[059] De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, o com-posto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib):
Figure img0006
em que, Ri, R2, R3, R4, Cyi, Cy2, Li, L2 e ‘n’ são os mesmos como definidos na fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômeros farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[060] De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, o com-posto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ic):
Figure img0007
em que, R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, L1, L2 e ‘n’ são os mesmos como definidos na fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômeros farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[061] Em ainda outra modalidade particular da presente invenção, o compos- to de fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[062] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona processos para a preparação de novos derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula geral (I).
[063] Deve ser entendido que os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib) e (Ic) englobam estruturalmente todos os estereoisômeros, enantiômeros e diastereoisô- meros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que podem ser contemplados a partir da estrutura química de fórmula geral (I) aqui descrita.
[064] A configuração absoluta no átomo assimétrico um é especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam o plano de luz polarizada. Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero é substancialmente livre, isto é, associado com menos do que 50%, preferencialmente menos do que 20%, mais preferencialmente menos do que 5%, em particular menos de 2% ou 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto de fórmula (1) é, por exemplo, especificado como (R), isto significa que o composto é substancialmente livre de isômero (S); quando o composto de fórmula (1) é, por exemplo, especificado como E, isto significa que o composto é livre do isômero Z; quando o composto de fórmula (1) é, por exemplo, especificado como isômero cis, isto significa que o composto está livre do isômero trans.
[065] Em ainda outra modalidade de acordo com a presente invenção, esta fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável). Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto aqui descrito.
[066] Em ainda outra modalidade da presente invenção refere-se à combinação farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) da presente invenção e pelo menos um agente terapêutico farmaceuticamente aceitável adicional. De um modo preferido, o agente terapêutico farmaceuticamente aceitável adicional pode ser um agente anticâncer, um agente autoimune, agentes cardiovasculares e/ou agentes inflamatórios.
[067] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que os normalmente entendidos por um especialista na técnica à qual o assunto aqui pertence. Tal como aqui utilizado, as seguintes definições são fornecidas para facilitar a compreensão da presente invenção.
[068] “Alquil” refere-se à uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, um C1-C6 alquil pode ter de 1 a 6 átomos (inclusive) de carbono no mesmo. Exemplos de grupos C1-C6 alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil, neopentil, e iso-hexil.
[069] “Alquenil” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono possuindo pelo menos uma -C=C-, por exemplo, um grupo C2-C6 alquenil pode ter de 2 a 6 (inclusive) átomos -C=C- neste. Exemplos de grupos C2-C6 alquenil incluem, mas não se limitam a etileno, prop-1-eno, but-1-eno, but-2-eno, pent-1-eno, pent-2-eno, hex-1-eno, hex-2-eno e outros semelhantes.
[070] “Alcoxi” refere-se ao grupo Ak-O- ou -O-Ak, em que Ak é um grupo al- quil, como definido acima. Exemplos de grupo C1-C6 alquil contendo grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-propóxi, isopropóxi, n- butóxi e t-butóxi.
[071] “Alcoxialquil” refere-se a um grupo alquil substituído com um ou mais grupos alcoxi; o grupo alquil e grupos alcoxi são tal como definidos acima. Exemplos representativos de um grupo alcoxialquil incluem, mas não estão limitados a - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 e semelhantes.
[072] “Cianoalquil” refere-se a um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foram substituídos por -CN. Exemplos representativos de um grupo cianoalquil incluem, mas não se limitam a - CH2CN, -CH2CH2CN, -C(CH2)2CN, CH2CH2CH2CN e semelhantes.
[073] “Aril” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático mo- nocíclico, bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído de cerca de 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C 6 -C14 aril incluem, mas não estão limitados a fenil, naftil, bifenil, antril, bifenilenil, e acenaftil.
[074] “Cicloalquil” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocí- clico, bicíclico ou policíclico saturado C3-C10 não aromático. Exemplos representativos de um grupo cicloalquil C3-C10 incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, ciclo-octil e semelhantes.
[075] “Ciano” refere-se ao grupo -CN.
[076] “Hidroxi” refere-se ao grupo -OH.
[077] “Amino” refere-se a um grupo -NH2.
[078] “Aminoalquil” refere-se a um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais de um átomo de hidrogênio do grupo alquil foi substituído com o grupo amino. Além disso, um ou mais átomos de hidrogênio no grupo amino podem ser substituídos por um ou mais grupos alquil. Exemplos representativos de um grupo aminoalquil incluem, mas não se limitam a -CH2NH2, -CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2, - (CH2)2NH2, -(CH2)2N(H)CH3, -(CH2)2N(CH3)2 e semelhantes.
[079] “Hidroxialquil” refere-se a um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais de um átomo de hidrogênio do grupo alquil foi substituído com o grupo -OH. Exemplos representativos de um grupo hidroxialquil incluem, mas não estão limitados a metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, butan-2-ol e hexanol.
[080] “Halo” ou “halogênio” refere-se a -F, -Cl, -Br e -I.
[081] “Haloalquil” refere-se a um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foram substituídos por - F, - Cl, - Br ou -I. Exemplos representativos de um grupo haloalquil incluem, mas não estão limitados a -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, - CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3 e -CH(F)CH2CH3.
[082] O termo “heterociclil” inclui as definições de “heterocicloalquil” e “heteroaril”.
[083] O termo “heterocicloalquil” refere-se a um sistema de anel não aromático saturado monocíclico de 5 a 10 membros tendo pelo menos um heteroátomo ou heterogrupo selecionado a partir de O, N, S, S (O), S(O)2, NH e C(O). Os grupos heterocicloalquil exemplificativos incluem piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3-dioxolanil, 1,4-dioxanil, tetra-hidro-2H-pirano e semelhantes.
[084] “Heteroaril” refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico, bi- cíclico, ou policíclico insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de entre oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos de grupos C5-C12 heteroaril incluem furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, tiadiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, imidazol-2-ona, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, pirrol- 2,5-diona, N-metil-pirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil- 1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1- metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quina- zolina, quinolina e isoquinolina. Os grupos heteroaril bicíclicos incluem aqueles em que um anel fenil, piridina, pirimidina ou piridazina está fundido a um anel heterociclil monocíclico de 5 ou 6 membros tendo um ou dois átomos de heteroátomos no anel, um átomo de nitrogênio juntamente com ou um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre no anel, ou um átomo de O ou S no anel.
[085] “Heterociclilalquil” refere-se a um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais de um átomo de hidrogênio do grupo alquil foram substituídos com o grupo heterociclil. Exemplos representativos de um grupo heterociclilalquil incluem, mas não estão limitados a pirrolidinil-1-etil-, morfolinil-1-etil-, piperazinil-1- etil-, piridinilmetil, piperidinil-metil, ou 1-propilpirrolidina e semelhantes.
[086] O termo “heteroátomo”, tal como aqui utilizado designa um átomo de enxofre, de nitrogênio ou de oxigênio.
[087] “Anel monocíclico” ou “anel bicíclico” refere-se a um anel cíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3-12 membros, em que 0 a 4 átomos de carbono no anel podem ser substituídos com um heteroátomo/heterogrupos, tais como N, O, S, -C(O)-, -S(O), NH e S(O)2. Exemplos representativos de um anel de 3 a 12 membros incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclohexil, isoxazol, triazol, imidazol-2-ona, oxirano, fenil, piridil, pirazol, pirimidina, piperidina, piperazina, tiazol, furano, pirrolidinil, pirazina, pirrol-2,5-diona, quinolina, morfolina, 1,2,3,6-tetra- hidropiridina, tetrahidro-2H-pirano, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, 1H-indazol e semelhantes.
[088] O termo “compreende” ou “compreendendo” é geralmente utilizado no sentido de incluir, isto é permitir a presença de uma ou mais características ou com-ponentes.
[089] O uso do termo “incluindo” bem como outras formas, tais como “incluem”, “inclui”, e “Incluído”, não é limitante.
[090] Tal como aqui utilizados, os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento” abrangem uma ou ambas as medidas de resposta e a profilaxia, por exemplo, medidas concebidas para inibir ou retardar o início da doença ou distúrbio, conseguir uma redução completa ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir ou curar a doença ou distúrbio e/ou os seus sintomas. Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, incluem, mas não estão limitados a, tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos.
[091] Como aqui utilizado os termos “sujeito” ou “paciente” são bem reconhecidos na técnica, e, são aqui utilizados indiferentemente para se referir a um mamífero, incluindo o cão, gato, rato, camundongo, macaco, vaca, cavalo, cabra, ovelha, porco, camelo, e, mais preferencialmente, um ser humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um sujeito em necessidade de tratamento ou um sujeito com uma doença ou distúrbio. No entanto, em outras modalidades, o sujeito pode ser um sujeito normal. O termo não denota uma idade ou sexo em particular. Assim, sujeitos adultos e recém-nascidos, seja homem ou mulher, pretendem estar englobados.
[092] Tal como utilizado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, refere-se a uma quantidade suficiente de um composto ou de uma composição a ser administrado que irá aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada. O resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz.
[093] “Farmaceuticamente aceitável” significa que, o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
[094] “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais dos compostos, que são farmaceuticamente aceitáveis e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto parente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Tais sais incluem: sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido gli- cólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfôni- co, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxil naftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes.
[095] Em ainda outras modalidades particulares, os compostos e as compo- sições farmaceuticamente da presente invenção são utilizados no tratamento e/ou prevenção de doenças e/ou distúrbios em que a atividade aberrante, anormal ou desregulada de proteínas contendo bromodomínio contribuem para a patologia e/ou sintomatologia de tais doenças e/ou distúrbios. Tais doenças e/ou distúrbios mediados por uma ou mais destas quinases são aqui proporcionados.
[096] Em ainda outra modalidade particular, os compostos e as composições farmaceuticamente da presente invenção são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças e/ou distúrbios em que a atividade aberrante, anormal ou desregulada da família BET de proteínas contendo bromodomínio; em particular proteínas BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-t.
[097] Em ainda outra modalidade particular, os compostos e as composições farmaceuticamente da presente invenção são úteis na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de doenças associadas com bromodomínio em animais incluindo os seres humanos.
[098] Em mais ainda outra modalidade particular, o método de tratamento de doenças ou de condições de doença para as quais é indicado um inibidor de bromo- domínio compreende a administração de uma quantidade eficaz de composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção.
[099] Em mais ainda outra modalidade particular, a doença ou condição de doença para a qual é indicado o inibidor de bromodomínio é autoimune, inflamatória ou câncer.
[0100] Acredita-se que os inibidores de bromodomínio sejam úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições relacionadas com a inflamação sistêmica ou de tecido, respostas inflamatórias à infecção ou hipóxia, ativação e a proliferação celular, metabolismo lipídico, fibrose e na prevenção e tratamento de infecções virais.
[0101] inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições autoimunes e inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa), asma, doença das vias respiratórias, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopecia, vitiligo, doenças bolhosas da pele, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipo- fisite, tireoidite, diabetes do tipo I e a rejeição aguda de órgãos transplantados.
[0102] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições inflamatórias agudas, tais como a gota aguda, arterite de células gigantes, nefrite incluindo nefrite lúpica, vasculite com envolvimento de órgãos, tais como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de células gigantes, granulomatose de Wegener, Poliarteritisnodosa, doença de Behçet, doença de Kawasaki, arterite de Takayasu, vasculite com envolvimento de órgãos e rejeição aguda de órgãos transplantados.
[0103] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis na prevenção ou tra-tamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções por bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas, tais como septicemia, síndroma de sepse, choque séptico, endotoxemia, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, síndrome do choque tóxico, lesão pulmonar aguda, ARDS (síndrome do desconforto respiratório do adulto), insuficiência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndrome pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações de Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malária e SRIS associada com infecções virais, como a gripe, herpes zoster, herpes simplex e coronavírus.
[0104] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis na prevenção ou tra-tamento de condições associadas com a lesão de isquemia-reperfusão, tais como infarto do miocárdio, isquemia cerebrovascular (AVC), síndromes coronárias agudas, lesão de reperfusão renal, transplante de órgãos, enxerto de bypass da artéria coronária, procedimentos de bypass cardiopulmonares, embolismo pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal ou de membro periférico.
[0105] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico, através da regulação de APO-A1, tais como hiperco- lesterolemia, aterosclerose e doença de Alzheimer.
[0106] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de condições fibróticas, tais como fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, estenose de pós-operatório, formação de queloide, esclerodermia e fibrose cardíaca.
[0107] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis na prevenção e tratamento de infecções virais, tais como vírus de herpes, vírus do papiloma humano, adenovírus e poxvírus e outros vírus de DNA. Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de câncer, incluindo hematológico, epitelial incluindo pulmonar, carcinomas da mama e cólon, carcinomas da linha média, tumores mesenqui- mais, hepáticos, renais e neurológicos.
[0108] Em uma modalidade a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é selecionada a partir de doenças associadas com a sín- drome de resposta inflamatória sistêmica, tais como sepsia, queimaduras, pancreatite, traumatismo grave, hemorragia e isquemia. Nesta modalidade o inibidor de bro- modomínio seria administrado no ponto de diagnóstico para reduzir a incidência de: SIRS, o início do choque, síndroma de disfunção em múltiplos órgãos, que inclui o início da lesão pulmonar aguda, ARDS, lesão renal aguda, hepática, cardíaca e gastrointestinal e mortalidade.
[0109] Em uma outra modalidade o inibidor de bromodomínio seria administrado antes de procedimentos cirúrgicos ou outros associadas a um elevado risco de sepsia, hemorragia, dano de tecido extensiva, SIRS ou MODS (síndrome de disfun- ção de múltiplos órgãos).
[0110] Em uma modalidade particular, a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é sepsia, síndroma de sepsia, choque séptico e endotoxemia. Em uma outra modalidade, o inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de pancreatite aguda ou crônica. Em uma outra modalidade o bro- modomínio é indicado para o tratamento de queimaduras. Em uma modalidade a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é selecionada a partir de infecções e reativação de herpes simplex, feridas, infecções e reativação de Herpes zoster, varicela, herpes, vírus do papiloma humano, neoplasias cervicais, infecções por adenovírus, incluindo a doença respiratória aguda, infecções por poxvírus tais como varíola bovina e varíola e vírus da peste suína Africana. Em uma modalidade particular, um inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de infecções de vírus do papiloma humano de pele ou epitélio cervical.
[0111] O termo “doenças ou condições para as quais um inibidor de bromo- domínio é indicado”, destina-se a incluir cada um ou todos os estados de doença acima referidos.
[0112] Embora seja possível que, para utilização em terapia, um composto de fórmula (I), bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados como o produto químico em bruto, é comum apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica.
[0113] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto objeto que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0114] Os compostos e as composições farmaceuticamente da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outras drogas que são utilizadas no tratamento/prevenção/supressão ou melhora das doenças ou patologias para as quais os compostos da presente invenção podem ser úteis. Tais outras drogas podem ser administradas, por uma via e em uma quantidade comumente utilizada para nesta, concomitantemente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é utilizado concomitantemente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica que contém tais outras drogas além do composto da presente invenção podem também ser preferidas. De acordo com isto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto da presente invenção.
[0115] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser formulada como sendo compatível com a sua via de administração pretendida, que pode ser prefe-rencialmente uma administração oral. Por exemplo, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para administração por inalação, tais como aerossóis ou pós secos; para administração oral, tal sob a forma de comprimidos, cápsulas, géis, xaropes, suspensões, emulsões, elixires, soluções, pós ou grânulos; para administração retal ou administração vaginal, como supositórios; ou para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução estéril, suspensão ou emulsão.
[0116] Os compostos da presente invenção podem também ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetil celulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de drogas coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Estas técnicas estão descritas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980).
[0117] Os derivados heterocícíclicos bicíclicos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que quando condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são conferidas, outras condições experimentais podem também ser usadas, a menos que indicado de outra forma. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas pelo especialista na técnica, utilizando os procedimentos de otimização de rotina. As especificidades dos processos de acordo com a presente invenção são detalhadas na seção de exemplos mencionada abaixo.
[0118] Num outro aspecto, os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente marcadas da presente invenção, que são idênticas às aqui mencionadas, mas para o fato de que um ou mais átomos do composto são substituídos por um átomo tendo a massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominante usualmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular, conforme especificado, são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H(“D”), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos aos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
[0119] As abreviaturas utilizadas em toda a especificação podem ser resumidas aqui a seguir com o seu significado particular.
[0120] MeOH-Metanol; EtOH-Etanol; DME-1,2-dimetoxietano; CHCl3- Clorofórmio; DCM-Diclorometano; DMF-N,N-dimetilformamida; DMSO- Dimetilsulfóxido; CDCl3-Clorofórmio deuterado; EtOAc-Etilacetato; CH3CN- Acetonitrila; THF-Tetrahidrofurano; TEA-Trietilamina; DIPEA-di- isopropiletilamina; TFA-Ácido trifluoroacético; AcOH-Ácido acético; AlCl3-Cloreto de alumínio; AlB3-Brometo de alumínio; Br2-Bromo; -NBS N-bromosuccinimida; NCS-N- clorosuccinimida; MeI-Iodeto de metil; KI-Iodeto de potássio; TPP-trifenil fosfe- no; NaOAc-Acetato de sódio; KOAc-Acetato de potássio; Na2SO4-Sulfato de sódio; H2SO4-Ácido sulfúrico;HNO3-Ácido nítrico; HBr-Ácido Bromídrico; NaHCO3- Bicarbonato de sódio; KHCO3-bicarbonato de potássio; Na2CO3-Carbonato de sódio; K2CO3-Carbonato de potássio; Cs2CO3-Carbonato de césio; NaH-hidreto de sódio; t-BuOK-Terc-butóxido de potássio; LDA-di-isopropilamida de lítio; n-BuLi-n-Butil- lítio; DIAD-Di-isopropilazodicarboxilato; BBr3-Tribrometo de boro; NMP-N-Metil- pirrolidina; DAST-Dietilaminoenxofretrifuloreto; AgBF4-Tetrafluoroborato de prata; NaN3-Azida sódica; Cul-Iodeto de cobre(I); SnCl2.H2O-Di-hidrato de cloreto esta- noso; NaBH4-Borohidreto de sódio; NaCNBH3-Cianoborohidreto de sódio; (BOC)2O- di-terc-butildicarbonato; EDC.HCl-1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; HOBt- 1-hidroxibenzotriazol; POCl3-Oxicloreto fosforoso; SOCl2-Cloreto de tionila; AcCl- Acetil cloreto; AC2O-Anidrido acético; NH4Cl-Cloreto de amônio; NiCl2-Cloreto de níquel; H2O2-Peróxido de hidrogênio; NaOEt-Etóxido de sódio; NaOMe-Metóxido de sódio; NaOH-Hidróxido de sódio; KOH-Hidróxido de potássio; HCl-Ácido clorídrico; Pd(pph3)4-tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0); Pd(dppf)Cl2-[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometa- no; Pd(OAc)2- Acetato paládio(II); BINAP-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’- binaftaleno; TMS-CF3-(trifluorometil)trimetilsilano; TBAF-fluoreto de tetrabutilamônio- ; KCN-cianeto de Potássio; Pd/C-Paládio sobre carbono ativado; H2O-água; Fe-ferro em pó; ML- mililitros; TLC-Cromatografia em camada fina; RT-Temperatura ambiente; h-horas; N-normalidade; H-molaridade; s-Singleto; d-Dubleto; t-Tripleto; m- Multipleto; 1HRMN-Ressonância magnética nuclear de próton; MS-Espectroscopia de massa; LC-Cromatografia líquida; H-Próton; MHz-Mega hertz; Hz-Hertz; ppm- Partes por milhão; Bs-singleto amplo; ES-eletrospray; Conc-Concentrado; g-Grama e Mmol-Milimol.
Esquema Geral:
[0121] Em um aspecto a presente invenção refere-se com a preparação de derivados heterocícíclicos bicíclicos de fórmula (I). Aqui é divulgado o processo geral para a preparação do composto de fórmula (I). Esquema-I:
Figure img0014
[0122] No Esquema-I, os compostos de fórmula I são preparados em dois métodos:
[0123] Método I: N-alquilação/formação de sulfonamida seguido de acoplamento de Suzuki.
[0124] Método II: Acoplamento de Suzuki seguido por N-alquilação/formação de sulfonamida.
N-alquilação/formação de sulfonamida:
[0125] O composto de fórmula-1.0 e 1.2 podem ser submetidos a N- alquilação/sulfonilação com derivados de cloreto de sulfonil/sulfonatos/ alquilhaletos na presença de um solvente adequado (por exemplo, ACN, DMF, DCM, THF, dioxano, e semelhantes) e uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3, t-BuOK, K2CO3, Na2CO3, piridina, e semelhantes) a uma temperatura de cerca de 0°C a 50°C durante cerca de 2-48 horas para gerar o composto de fórmula-1.1 e o composto de fórmula (I), respectivamente.
Acoplamento de Suzuki:
[0126] Um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula-1.2 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula-1.1 e um composto de fór- mula-1.0 com Cy1-ácido/éster borônico respectivamente na presença de um solvente apropriado (por exemplo, DME/H2O, 1,4-Dioxano/H2O, DMF, DMSO, e semelhantes), uma base apropriada (por exemplo, Na2CO3, K2CO3, KOAc, e semelhantes) e um catalisador de Pd apropriado (por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)2Cl2, e semelhantes) em uma temperatura de cerca de 60°C a 150°C por cerca de 2 a 24 h. Esquema-II
Figure img0015
[0127] Método-III (De-alquilação):
[0128] O composto de fórmula-I (2.0) pode ser tratado com ácido forte (por exemplo, BBr3, HCl, HBr, e semelhantes) na presença de um solvente apropriado (por exemplo, DCM, CHCl3, DCE ou 1,4-Dioxano, e semelhantes) em uma temperatura de cerca de -78°C a 35°C por cerca de 2 a 24 h para gerar o composto de fór- mula-I (2.1).
[0129] Método-IV: Este método pode ser realizado em qualquer um dos pro-cedimentos alternativos apresentados abaixo.
[0130] O-alquilação: O composto de fórmula- I (2.1) pode ser submetido O- alquilação com R1-Br na presença de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, ACN, THF, Dioxano, e semelhantes) e uma base apropriada (por exemplo, NaH, Cs2CO3, t-BuOK, K2CO3, Na2CO3, Piridina, e semelhantes) em uma temperatura de cerca de 20°C a 120°C por cerca de 2 a 48 h para gerar o composto de fórmula (I).
[0131] Mitsunobu ou reação tipo Mitsunobu: O composto da Fórmula-I (2.1) pode ser tratado com R1-OH na presença de trifenilfosfina, e reagente adequado como DIAD ou DEAD em um solvente apropriado (por exemplo, éter dietil, THF, e semelhantes) em uma temperatura de cerca de 0°C a 35°C durante cerca de 8 a 24 h para proporcionar o composto de fórmula (I).
EXEMPLOS
[0132] Embora a invenção tenha sido ilustrada por alguns dos exemplos an-teriores, não é deve ser interpretada como sendo limitada por estes; mas em vez disso, a invenção abrange a área genérica como aqui divulgado. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da mesma.
[0133] Os dados de MS apresentados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como se segue:
[0134] Espectro de massa: LC/MS Agilent 6120 quadripolo LC/MS.
[0135] Os dados de NMR apresentados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como se segue:
[0136] 1H-RMN: 400 MHz Varian.
[0137] A química de micro-ondas foi realizada num CEM Explorer.
[0138] O procedimento para os compostos de fórmula (I) são detalhados aqui a seguir em etapas, incluindo a síntese geral dos vários intermediários envolvidos no processo de fabricação dos compostos de acordo com a presente invenção.
[0139] Intermediário-1: Síntese de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
Figure img0016
[0140] Etapa-a: Síntese de 2-amino-4-metóxifenol
[0141] À uma solução de 4-metóxi-2-nitrofenol (5,0 g, 29,58 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado 10% Pd-C (2,5 g) e agitado sob pressão de balão de H2 em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada por leito de celite, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para gerar o produto título como um sólido quase branco (4,0 g, 97%). O produto bruto foi como tal levado adiante para a etapa seguinte sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,75-6,60 (m, 1H), 6,40-6,28 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 3,75-3,60 (bs, 3H); LC- MS: m/z 140,1 (M+1)+.
[0142] Etapa-b: Síntese de 2-acetamido-4-metóxifenilacetato
[0143] À uma solução resfriada em gelo de 2-amino-4-metóxifenol (5 g, 35,97 mmol) em THF (130 mL) foi adicionado trietilamina (25 mL, 179.85 mmol) e agitada por 10 min antes de acetil cloreto (7,7 mL, 107,91 mmol) ser adicionado. Então, a mistura de reação foi deixada agitar em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução de NaHCO3 (até pH ~8) e extraída com EtOAc (200 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas para obter um resíduo. O resíduo foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação (5,0 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,90-7,75 (bs, 1H), 7,25-7,10 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LC-MS: m/z 224,1 (M+1)+.
[0144] Etapa-c: Síntese de 2-acetamido-5-bromo-4-metóxifenilacetato
[0145] À uma solução resfriada em gelo de 2-acetamido-4-metóxifenil acetato (5,0 g, 22,42 mmol) em DMF (65 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (4,79 g, 26,90 mmol) em porções e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em gelo picado, sólidos separados foram filtrados, lavados com água e secos sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação (4,0 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7,20-7,10 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); LC-MS: m/z 302,0 (M+1)+.
[0146] Etapa-d: Síntese N-(4-bromo-2-hidroxi-5-metóxifenil)acetamida
[0147] À uma solução de 2-acetamido-5-bromo-4-metóxifenil acetato (1,0 g, 3,29 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,36 g, 9,86 mmol) em porções e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em gelo picado, sólidos separados foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,7 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LC-MS: m/z 262,0 (M+1)+.
[0148] Etapa-e: Síntese 1-(7-bromo-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)etanona
[0149] À uma solução de N-(4-bromo-2-hidroxi-5-metóxifenil)acetamida (0,60 g, 2,30 mmol) em DCM (7,5 mL) e CH3CN (4,5 mL) foram adicionados 1,2- dibromoetano (0,8 mL, 9,23), NaOH (037 g, 9,23 mmol), benziltrietilamônio cloreto (0,12 g) e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (200 mL), salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,5 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,05-7,80 (bs, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,21 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LC-MS: m/z 288,0 (M+1)+.
[0150] Etapa-f: Síntese 1-(7-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)etanona
[0151] À uma solução de 1-(7-bromo-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)etanona (0,45 g, 1,57 mmol) em 1,2-DME (4,5 mL) e H2O (1,5 mL) foram adicionados ácido 3,5-dimetilisoxazol borônico (0,66 g, 4,72 mmol), carbonato de sódio (0,42 g, 3,93 mmol) e desgaseificada com purga de nitrogênio por 20 min. Então, tetrakis- trifenilfosfinapaládio(0) (0,09 g, 0,078 mmol) foi adicionado e aquecido a 100°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada para obter um resíduo. O resíduo obtido foi diretamente usado na etapa seguinte, sem outra purificação (0,3 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00-7,80 (bs, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,23 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LC-MS: m/z 303,1 (M+1)+.
[0152] Etapa-g: Síntese 7-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina
[0153] À uma solução de 1-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)etanona (0,3 g, 0,99 mmol) em MeOH (3 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado KOH (0,35 g, 6,35 mmol) e agitada em RT por 2 h. Mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido foi diretamente usado na etapa seguinte, sem outra purificação (0,2 g, 77%); LC-MS: m/z 261,1 (M+1)+.
[0154] Intermediário-2: Síntese de 7-bromo-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona
Figure img0017
[0155] Etapa-a: Síntese de 6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[0156] À uma solução resfriada em gelo de 2-amino-4-metóxifenol (4 g, 28,77 mmol) em CH3CN (50 mL) foi adicionado K2CO3 (12,0 g, 86,33 mmol) e agitada por 10 min antes 2-cloroacetil cloreto (3,43 g, 57,55 mmol) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi deixada agitar em 100°C por 2 h. Após conclusão da reação, a reação foi concentrada e tratada com água gelada para quebrar os sólidos. Os sólidos separados foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo (4,1 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,61 (bs, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,68 (s, 3H); LC-MS: m/z 178,2 (M-1)+.
[0157] Etapa-b: Síntese de 7-bromo-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona
[0158] À uma solução resfriada em gelo de 6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (4,0 g, 22,9 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (10,17 g, 58,0 mmol) em porções e agitada em RT por 3 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água com gelo, sólidos separados foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo (4,0 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,72 (bs, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); LC- MS: m/z 257,0 (M-1)+.
[0159] Intermediário-3: Síntese de 7-bromo-6-metóxi-2,2-dimetil-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure img0018
[0160] O processo para a preparação é semelhante ao descrito no intermediário-2. O composto desejado obtido como um sólido branco (0,09 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,64 (bs, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
[0161] Intermediário-4: Síntese de 7-amino-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Figure img0019
[0162] Etapa-a: Síntese de 6-metóxi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona
[0163] À uma solução resfriada em gelo de 6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (0,60 g, 3,35 mmol) em AcOH (1,8 mL) foi adicionado sob gotejamento 70% HNO3 (0,6 mL) e agitada em RT por 15 min. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (100 g), sólidos separados foram filtrados, lavados com água e secos sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,60 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). LC- MS: m/z 223,1 (M-1)+.
[0164] Etapa-b: Síntese de 4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-7-nitro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[0165] À uma solução de 6-metóxi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,60 g, 2,67 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados K2CO3 (1,06 g, 7,68 mmol), seguido por adição de 4-cloro benzil brometo (0,41 g, 2,00 mmol), e agitada em 80°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (100 g), sólidos separados foram filtrados, os sólidos lavados vigorosamente com água e secos sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,48 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
[0166] Etapa-c: Síntese de 7-amino-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[0167] À uma solução de 4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-7-nitro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,48 g, 1,38 mmol) em EtOH (5 mL) e água (2,5 mL) em RT foram adicionados NH4Cl (0,22 g, 4,14 mmol) seguido por pó de Fe (0,39 g, 7,00 mmol) e refluxado a 100°C por 2 h. Então, a mistura de reação foi resfriada até RT, filtrada em almofada de celite e lavada com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (100-200 mesh) para gerar o composto título (0,20 g, 46%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,60 (s, 3H); LC-MS: m/z 319,1 (M+1)+.
[0168] Intermediário-5: Síntese de 6-bromo-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
Figure img0020
[0169] Etapa-a: Síntese de ácido 3,3-dietoxipropanoico
[0170] À uma suspensão agitada de etil 3,3-dietoxipropanoato (15,0 g, 78,88 mmol) em água (32 mL) foi adicionado NaOH (4,10 g, 102,6 mmol) e aquecido até 110°C por 1,5 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada, acidificada até pH~3 com aq. 3N HCl e extraída com EtOAc (500 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (200 mL), salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação (11,50 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s, 1H), 4,81 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,58-3,59 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,09 (t, J =7,3 Hz, 6H).
[0171] Etapa-b: Síntese de 3-etoxiacriloil cloreto
[0172] À um composto refrigerado em gelo de ácido 3,3-dietoxipropanoico (5,00 g, 31,05 mmol) foi adicionado tionil cloreto (10,0 mL, 142,9 mmol) durante um período de 10 min., e agitado em 80°C p1,5 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada e seca sob pressão reduzida para gerar o produto título como um líquido marrom escuro (3,0 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, J=12,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,94 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,3 Hz, 3H).
[0173] Etapa-c: Síntese de (E/Z)-N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-etoxiacrilamida
[0174] À uma solução resfriada em gelo de 4-bromo-3-metoxianilina (3,00 g, 14,85 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado (E/Z)-3-etoxiacriloil cloreto (2,98 g, 22,27 mmol) durante um período de 5 min. e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água resfriada em gelo e extraída com EtOAC (150 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com aq. 1N HCl (100 mL), água (150 mL), salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação (3,20 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,12-7,08 (m, 1H), 5,50 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,95 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 301,1 (M+1)+.
[0175] Etapa-d: Síntese de 6-bromo-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
[0176] Uma solução de (E/Z)-N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-etoxiacrilamida (3,0 g, 10,0 mmol) em H2SO4 Conc. (30 mL) foi agitada em RT por 1 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água com gelo; sólidos separados foram filtrados, os sólidos lavados vigorosamente com água e secos sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (2,08 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (bs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,36 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); LC-MS: m/z 256,0 (M+1)+.
[0177] Intermediário-6: Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metoxiquinolin-2(1H)-ona
Figure img0021
[0178] Etapa-a: Síntese de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metoxianilina
[0179] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-f de intermediá- rio-1. O composto desejado obtido como um sólido amarelo pálido (0,6 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,30-6,19 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LC-MS: m/z 219,2 (M+1)+.
[0180] Etapa-b: Síntese de (E)-N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metoxifenil)-3- etoxiacril amida
[0181] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-c do intermediá- rio-5. O composto desejado obtido como um sólido amarelo pálido (0,4 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,22-7,21 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 5,53 (d, J=12,2 Hz, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 2H); LC-MS: m/z 317,2 (M+1)+.
[0182] Etapa-c: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin- 2(1H)-ona
[0183] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-d do intermediá- rio-5. O composto desejado obtido como um sólido quase branco (0,2 g, 59%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,76 (bs, 1H), 7,82 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,35 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LC-MS: m/z 271,1 (M+1)+.
[0184] Intermediário-7: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3-metilquinolin-2(1H)- ona
Figure img0022
[0185] Etapa-a: Síntese de (E)-etil 3-(4-metóxi-2-nitrofenil)-2-metilacrilato
[0186] À uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,44 g, 11,04 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foram adicionados 4-metóxi-2-nitrobenzaldeído (1,0 g, 5,52 mmol) e etil-2-(trifenil fosforanilideno)propanoato (2,0 g, 5,52 mmol), deixado agitar em RT por 4 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação diluída com água e extraída com EtOAc (200 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel (100-200 mesh) para gerar o produto título como um sólido marrom (0,33 g, 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,4 Hz, 3H).
[0187] Etapa-b: Síntese de (E)-etil 3-(2-amino-4-metoxifenil)-2-metilacrilato
[0188] À uma solução de (E)-etil 3-(4-metóxi-2-nitrofenil)-2-metilacrilato (0,33 g, 1,23 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados Conc. HCl (2,0 mL) e SnCl2,2H2O (1,46 g, 6,05 mmol) agitada em 80°C por 4 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada por celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (200 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna usando sílica gel (100-200 mesh) para gerar o produto título como um sólido marrom (0,2 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (bs, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 236,2 (M+1)+.
[0189] Etapa-c: Síntese de 7-metóxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
[0190] Uma solução de (E)-etil 3-(2-amino-4-metoxifenil)-2-metilacrilato (0,13 g, 0,55 mmol) em dioxano.HCl (4 mL) foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada em RT e concentrada, neutralizada com solução aquosa gelada de NaHCO3. O resíduo foi extraído com EtOAc (200 mL X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto título como um sólido quase branco (0,06 g, 58 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,59 (bs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC-MS: m/z 190,2 (M+1)+.
[0191] Etapa-d: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
[0192] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-b do intermediá- rio-2. O composto desejado obtido como um sólido quase branco (0,06 g, 53%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,72 (bs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC-MS: m/z 268,0 (M+1)+.
[0193] Procedimento alternativo: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3- metilquinolin-2(1H)-ona
Figure img0023
[0194] Etapa-a: Síntese de N-(3-metoxifenil)acetamida
[0195] À uma solução resfriada em gelo de 3-metoxianilina (40 g, 325,0 mmol) em AcOH (40 mL) foi adicionado aceticanidreto (40 mL) sob gotejamento e agitada em RT por 2 h. Mistura de reação foi vertida em água gelada; sólido foi filtrado e lavado com água, seca sob pressão reduzida durante a noite para gerar o composto título como sólido quase branco (60 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LC-MS: m/z 166,2 (M+1)+.
[0196] Etapa-b: Síntese de 2-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído
[0197] POCl3 (339 mL, 3636,0 mmol) foi adicionado sob gotejamento ao DMF (112 mL, 1454,4 mmol) a 0oC, depois agitada por 5 min, N-(3- metoxifenil)acetamida (60 g, 363,6 mmol) foi adicionado e solução resultante foi aquecida até 100oC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e vertida em água gelada; sólido foi filtrado e lavado com água, seco sob pressão reduzida durante a noite para gerar o composto título como sólido amarelo pálido (88 g),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,5 Hz, 9,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H); LC- MS: m/z 222,1 (M+1)+.
[0198] Etapa-c: Síntese de 7-metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3- carbaldeído
[0199] Uma suspensão de 2-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído (8,0g, 36,2 mmol) em 70% ácido acético (370 mL) foi aquecida até 110 °C por 16h. No resfriamento a mistura de reação até temperatura ambiente e vertida em gelo picado; sólido foi filtrado e lavado com água, seco sob pressão reduzida durante a noite para gerar o composto título como sólido amarelo pálido (5,6 g, 76%),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=2,5 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H); LC-MS: m/z 204,1 (M+1)+.
[0200] Etapa-d: Síntese de 7-metóxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
[0201] À uma solução resfriada em gelo de 7-metóxi-2-oxo-1,2- dihidroquinolina-3-carbaldeído (6 g, 29,55 mmol) em TFA (110 mL) foi adicionado trietil silano (13,2 mL) sob gotejamento e agitada em RT por 16h. Mistura de reação foi vertida em água gelada; sólido foi filtrado e lavado com água, seco sob pressão reduzida durante a noite para gerar o composto título como sólido amarelo pálido bruto (6 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78-6,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC-MS: m/z 190,1 (M+1)+.
[0202] Etapa-e: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
[0203] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-b do intermediá- rio-2.
[0204] Intermediário-7.1: Síntese de 6-bromo-3-ciclohexil-7-metoxiquinolin- 2(1H)-ona:
Figure img0024
[0205] Etapa-a: Síntese de metil 3-(5-bromo-4-metóxi-2-nitrofenil)-2- ciclohexil-3-hidroxi propanoato
[0206] À uma solução de metil 2-ciclohexilacetato (0,39 g, 2,49 mmol) em THF (20 mL) a -78oC foi adicionado LDA 2,0 M em THF (2,4 mL, 4,80 mmol) e agitada por 1 h nas mesmas condições, então, adicionado 5-bromo-4-metóxi-2- nitrobenzaldeído (0,5 g, 1,92 mmol) em THF e agitado em -78oC por 2h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (150 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado para outra etapa sem purificação (0,07 g bruto).
[0207] Etapa-b: Síntese de 6-bromo-3-ciclohexil-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
[0208] À uma solução de metil 3-(5-bromo-4-metóxi-2-nitrofenil)-2-ciclohexil- 3-hidroxi propanoato (0,5 g, 1,29 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado pó de ferro (0,2 g, 3,88 mmol) e agitada em 80oC por 1 h. Mistura de reação filtrada em celite, lavada com filtrado de EtOAc combinado foi concentrada, o resíduo foi diluído com água e extraída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi usado para outra etapa sem purificação (bruto-0,4 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,70 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 6H), 1,34-1,23 (m, 4H); LC-MS: m/z 336,1 (M+1)+.
[0209] Intermediário-8: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-4-metilquinolin-2(1 H)- ona
Figure img0025
[0210] Etapa-a: Síntese de N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-oxobutanamida
[0211] À uma solução agitada de 4-bromo-3-metoxianilina (0,5 g, 2,47 mmol) em tolueno (5 mL) foram adicionados etilacetoacetato (0,5 mL, 3,71), etóxido de sódio (0,34 g, 4,94 mmol), e aquecido até 110°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (100 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (60-120 mesh) para gerar o produto título como sólido amarelo (0,4 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); ES-MS: m/z 286,1 (M+1)+.
[0212] Etapa-b: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-4-metilquinolin-2(1H)-ona
[0213] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-d do intermediá- rio-5. O composto desejado obtido como um sólido amarelo pálido (0,33 g, 90%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); LC-MS: m/z 268,1 (M+1)+.
[0214] Os Intermediários 9 e 10 abaixo foram preparados de acordo com o protocolo acima.
Figure img0026
[0215] Intermediário-11: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-4,4-dimetil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona:
Figure img0027
[0216] Etapa-a: Síntese de N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metilbut-2-enamida
[0217] Uma solução de 4-bromo-3-metoxianilina (2,0 g, 9,90 mmol) em clorofórmio (20 mL) foi adicionado 3-metilbut-2-enoil cloreto e refluxada por 3 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em solução aquosa gelada de NaHCO3 e extraída com EtOAC (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação (1,7 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 7,56 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); LC-MS: m/z 284,0 (M+1)+.
[0218] Etapa-b: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona
[0219] N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metilbut-2-enamida (0,5 g, 1,76 mmol) foi aquecido a 130°C antes de cloreto de alumínio (0,35 g, 2,64 mmol) foi adicionado em porções durante um período de 1,5 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL), extraída com EtOAc (100 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (100-200 mesh) para gerar o produto título como um sólido quase branco. (0,15 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (bs, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,19 (s, 6H); ES-MS: m/z 285,0 (M+1)+.
[0220] Intermediário-12: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3,3-dimetilquinolina- 2,4(1H,3H)-diona
Figure img0028
[0221] Etapa-a: Síntese de ácido 3-((3-metoxifenil)amino)-2,2-dimetil-3- oxopropanoico
[0222] Uma solução de ácido 2,2-dimetilmalônico (5,3 g, 40,65 mmol) e tionil cloreto (3,5 mL, 48,78 mmol) em THF (20 mL) foi refluxada por 2 h e então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) e solução foi lentamente adicionada em uma solução de 3-metoxi anilina (5 g, 40,65 mmol) e trietilamina (5,6 mL, 40,65 mmol) em THF (20 mL) a 0°C, então, a mistura de reação foi deixada agitar em RT por 1h. Após conclusão da reação, a mistura de reação concentrada e diluída com solução 5N de NaOH (pH~9-11), lavado com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com HCl Conc. e o precipitado resultante foi coletado e lavado com água para gerar o produto título como um sólido branco (2,5 g, 29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,65 (bs, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,33 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,24-715 (m, 2H), 6,63-6,60 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,40 (s, 6H); ES-MS: m/z 236,1 (M-1)-.
[0223] Etapa-b: Síntese de 7-metóxi-3,3-dimetilquinolina-2,4(1H,3H)-diona
[0224] Uma solução de ácido 3-((3-metoxifenil) amino)-3-oxopropanoico (0,5 g, 2,39 mmol) em ácido polifosfórico (5 mL) foi aquecido até 130°C por 4 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (60-120 mesh) para gerar o produto título como um sólido amarelo (0,25 g, 54 %); ES-MS: m/z 220,1 (M+1)+.
[0225] Etapa-c: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3,3-dimetilquinolina- 2,4(1H,3H)-diona
[0226] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-b do intermediá- rio-2. O composto desejado obtido como sólido branco 0,15 g (73%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,33 (s, 6H); LC-MS: m/z 299,1 (M+1)+.
[0227] Intermediário-13: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3,3-dimetil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona
Figure img0029
[0228] Etapa-a: Síntese de 7-metóxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)- ona
[0229] À uma solução agitada de 7-metóxi-3,3-dimetilquinolina-2,4(1H,3H)- diona (0,25 g, 1,14 mmol) em AcOH (28 mL), foram adicionados Ac2O (0,12 mL), Conc. H2SO4 (0,02 mL), 10% Pd-C então, hidrogenado usando pressão de balão de hidrogênio a RT por 16 h. Então, a mistura de reação filtrada, NaHCO3 pulverizado foi adicionado ao filtrado e extraída com EtOAc (100 mL) e camada orgânica lavada com água (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (60-120 mesh) para gerar o produto título como um sólido amarelo pálido (0,15 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,50-6,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,03 (s, 6H); LC-MS: m/z 206,2 (M+1)+.
[0230] Etapa-b: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona
[0231] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-b do intermediá- rio-2. O composto desejado obtido como um sólido branco (0,09 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,03 (s, 6H); LC-MS: m/z 286,1 (M+1)+.
[0232] Intermediário-14: Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona
Figure img0030
[0233] Etapa-a: Síntese de 6-bromo-7-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
[0234] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-b do intermedi- ário-2. O composto desejado obtido como um sólido branco (2,2 g, 75%); 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 9,46 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,82 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,52 (t, J=7,3 Hz, 2H); ES-MS m/z 244,1 (M+1)+.
[0235] Etapa-b: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3, 4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
[0236] À uma suspensão agitada de 6-bromo-7-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (2,2 g, 9 mmol) em etanol foi adicionado K2CO3 (2,49 g, 18,1 mmol). A mistura resultante foi refluxada por 2 h, então, mistura de reação refluxada até 0°C e iodeto de metil (2,5 g, 18,1 mmol), KI (0,075 g, 18,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi refluxada por 12 h, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (10 % EtOAc em hexanos) para gerar o produto desejado como um sólido quase branco (1,7 g, 73%). 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10,07 (bs, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81- 2,78 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H); ES-MS m/z 256,1 (M+1)+.
[0237] Etapa-c: Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona
[0238] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-f do intermediá- rio-1. O composto desejado obtido como um sólido quase branco (0,150 g, 47 %). 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,45 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ES-MS m/z 273,1 (M+1)+.
[0239] Intermediário-15: Síntese de 1-(piridin-4-il)etilmetanosulfonato
Figure img0031
[0240] Etapa-a: À uma solução resfriada em gelo de 1-(piridin-4-il)etanol (0,25 g, 2,07 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,58 mL, 4,14 mmol) seguido por metanosulfonilcloreto (0,32 mL, 4,14 mmol) e agitada em RT por 4 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (50 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,42 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,80 (qt, J=6,8 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,60 (d, J =6,8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 202,1 (M+1)+.
[0241] Os Intermediários abaixo 16 a 26, 26a, 26b, 26c e 26d foram prepa- rados de acordo com o protocolo acima.
Figure img0032
[0242] Intermediário-27: Síntese de 2-(iodometil)-5-(trifluormetil)piridina
Figure img0033
[0243] À uma solução agitada de (5-(trifluormetil)piridin-2-il)metanol (0,9 g, 5,02 mmol) em THF anidro (10 mL), trifenilfosfina (1,97 g, 7,54 mmol), imidazol (1,02 g, 15,08 mmol) e iodo (1,92 g, 7,54 mmol) foram adicionados sequencialmente em RT. A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com um tiossulfato de sódio aquoso (20 mL). O solvente orgânico foi separado e camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e secas em Na2SO4 anidro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (60-120 sílica gel e 2% EtOAc em hexano como eluente) para gerar o composto título (0,30 g, 20%). 1H NMR, CDCl3, 300 MHz: δ 8,82 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,1 & 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H); LC-MS: m/z 287,8 (M+1)+.
[0244] Intermediário-28: Síntese de 7-bromo-6-metóxi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H- benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (Método-A)
Figure img0034
[0245] À uma solução de intermediário-2 (0,5 g, 1,98 mmol) em CH3CN (20 mL) foram adicionados carbonato de césio (1,58 g, 4,85 mmol) seguido por 4- (bromometil)piridina.HBr (0,73 g, 2,91 mmol) e agitada em 60°C por 6h. Após con-clusão da reação, a mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc (200 mL X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concen-tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (100-200 mesh) para gerar o produto título como sólido quase branco (0,52 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J=4,4 Hz, 2H), 7,31-7,30 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
[0246] Intermediário-29: Síntese de 6-bromo-1-((6-cloropiridin-3-il) metil)-7- metoxiquinolin-2(1H)-ona (Método-B)
Figure img0035
[0247] À uma solução de intermediário-5 (0,2 g, 0,78 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (0,32 g, 0,99 mmol) seguido por 2-cloro-5- (clorometil)piridina (0,33 g, 2,36 mmol) e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (200 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar o produto título como um sólido quase branco (0,05 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=5,9 & 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,60 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); LC-MS: m/z 379,0 (M+1)+.
[0248] Intermediário-30: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-1-(pirimidin-4- ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (Método-C)
Figure img0036
[0249] À uma solução agitada do intermediário-5 (0,15 g, 0,59 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados 60% NaH (0,035 g, 0,088 mmol), 4- (clorometil)pirimidina (0,113 g, 0,88 mmol), e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada, diluída com EtOAC (30 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (100-200 mesh) para gerar o pro-duto título como sólido quase branco (0,08 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07-9,06 (m, 1H), 8,73 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,41 7,39 (m. 1H), 6,94 (s, 1H), 6,57 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); LC-MS: m/z 346,1 (M+1)+.
[0250] Os Intermediários abaixo foram preparados usando os diferentes três métodos acima. Esta reação de N-alquilação pode ser realizada usando o reagente apropriado tendo alquil haleto/mesi ato na presença de uma base apropriada.
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
[0251] Intermediário-72: Síntese de tert-butil 3, 5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato
Figure img0043
[0252] À uma solução agitada de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,25 mmol) em 1,4-dioxano (10,0 mL) e solução 2M de Na2CO3 (2,5 mL) foi adicionado Boc-anidreto (0,62 mL, 2,70 mmol) e agitada em RT por 48 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (100-200 mesh) para isolar o composto título como sólido quase branco (0,45 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,26 (s, 12H); LC-MS: m/z 323,2 (M+1)+.
[0253] Intermediário-73: Síntese de 3-bromo-1-(3,4-dimetoxibenzil)-4-metil- 1H-pirrol-2,5-diona
Figure img0044
[0254] Etapa-a: Síntese de 3-bromo-4-metilfuran-2,5-diona
[0255] Uma mistura agitada de 3-metil-2,5-furandiona (2,0 g, 17,85 mmol), AlBr3 (0,11 g, 3,18 mmol) e Br2 (1,6 mL, 71,4mmol) foi aquecida durante a noite a 120°C. Na conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até RT e diluída com etil acetato (100 mL). A fase orgânica foi lavada com 0,1% HCl e salmoura. As fases orgânicas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter composto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação (3,20 g, bruto). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,21 (s, 3H).
[0256] Etapa-b: Síntese de 3-bromo-1-(3,4-dimetoxibenzil)-4-metil-1H-pirrol- 2,5-diona
[0257] Uma solução agitada de 3-bromo-4-metil-2,5-furandiona (1,0 g, 5,29 mmol) em ácido acético (10 mL) foi tratada com 1-[3,4-bis(metiloxi)fenil]metanamina (0,8 g, 5,29 mmol) em RT. A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 100°C. Na conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi tomado em AcOH (20 mL) e AcONa (0,315 g, 4,23 mmol) foi adicionado à solução acima. A mistura de reação foi refluxada por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até RT e diluída com água gelada, antes extraída com DCM (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição 10% EtOAc/hexanos) para gerar o composto título como sólido quase branco (1,0 g, 55,8%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,95-6,92 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); LC- MS: m/z 341,8 (M+1)+.
[0258] Intermediário-74: Síntese de 3-ciclopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol
Figure img0045
[0259] Etapa-a: Síntese de ciclopropanocarbaldeídooxima
[0260] À uma solução agitada de hidroxilamina cloridrato (3,0 g, 45 mmol) em água (10 mL) foram adicionados Na2CO3 (2,4 g, 18 mmol) e uma solução de ci- clopropanocarboxaldeído (2,1 g, 30 mmol) em álcool etílico (9 mL) em RT. Então, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e foi extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio anidro e concentrados. O produto foi recristalizado com hexano como agulhas cristalinas brancas (2,20 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (bs, 1H), 6,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,31-2,27 (m, 1H), 0,97-0,83 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H); LC-MS: m/z 86,2 (M+1)+.
[0261] Etapa-b: Síntese de N-hidroxiciclopropanocarbimidoil cloreto
[0262] À uma solução agitada de ciclopropanocarbaldeído oxima (1,0 g, 11,75 mmol) em DMF (10 mL) mantido em RT, NCS (1,50 g, 27,74 mmol) foi adicionado sob atmosfera de argônio em RT e agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (3 x 50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (1,00 g, bruto); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,92 (bs, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H).
[0263] Etapa-c: Síntese de 3-ciclopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol
[0264] Uma solução agitada de N-hidroxiciclopropanocarbimidoil cloreto (0,5 g, 4,20 mmol) em DME (16 mL) foi tratada com 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-in-1-il)- 1,3,2-dioxaborolano (0,69 g, 4,2 mmol) e KHCO3 (0,84 g, 8,4 mmol) em RT sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 12 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada em almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (100-200 mesh) (usando 10-20% EtOAc/Hexano como eluente) para gerar o composto título como um sólido branco (0,5 g); LC-MS: m/z 249,8 (M+1)+.
[0265] Intermediário-75: Síntese de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5-(trimetilsilil)isoxazol
Figure img0046
[0266] Etapa-a: Síntese de trimetil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etinil)silano
[0267] À uma solução agitada de trimetilsililacetileno (5,27 g, 53,76 mmol) em THF (100 mL) a -78°C, 2,5 M de n-BuLi em n-hexano (35,3 mL, 53,76 mmol) foi adicionado sob gotejamento sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 15 min, 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,0 g, 53,76 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi agitada em -78°C. Depois de 2 h, a mistura de reação foi deixada aquecer até -30°C, e o pH foi ajustado para 3 usando HCl anidro. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi destilado para gerar o produto título (10,00 g, bruto). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 12H), 0,14 (s, 9H).
[0268] Etapa-b: Síntese de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5-(trimetilsilil) isoxazol
[0269] Uma solução de cloroacetaldoxima (0,5 g, 4,62 mmol), trime- til((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etinil)silano (0,833 g, 3,73 mmol) e KHCO3 (0,934 g, 9,35 mmol) em DME (16 mL) foi aquecido a 50°C por 12 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, sólidos foram filtrados em celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% EtOAc/Hexano como eluente) para gerar o composto título como um sólido branco (0,60 g, 45,5%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2,40 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H), 0,37 (s, 9 H); LC-MS: m/z 282,3 (M+1)+.
[0270] Intermediário-76: Síntese de 7-metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Figure img0047
[0271] Em um tubo de reação re-vedável, à uma solução de 6-bromo-7- metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (1,0 g, 2,90 mmol) em 1, 4-dioxano, foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,1 g, 4,30 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,23 g, 0,29 mmol), e KOAc (0,85 g, 8,7 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi desgaseificada com gás de nitrogênio por 15 min, depois gradualmente aquecida até 100°C e agitada na mesma temperatura até a conclusão da reação. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, foi diluída com água gelada e extraída com etil acetato (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (60-120 mesh, 50100% EtOAc-hexanos como eluente) para gerar o composto título como um sólido marrom pálido (0,80 g, 70,7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8,50 (s, 1H), 7,94- 7,90 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,3-7,19 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,56-6,45 (m, 1H), 5,60 (d, J=18,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,26 (s, 12H); LC-MS: m/z 393,2 (M+1)+.
[0272] Intermediário-77: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metoxiquinoxalin-2(1H)-ona
Figure img0048
[0273] Etapa-a: Síntese de etil 2-((5-bromo-4-metóxi-2- nitrofenil)amino)acetato
[0274] À uma suspensão de 5-bromo-4-metóxi-2-nitroanilina (1 g, 4,0 mmol) em etilbromo acetato (8 g, 4,7 mmol) foi adicionado K2CO3 (0,838 g, 6,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 150 °C e mantida por 3 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com etil acetato e lavada com água (50 mLx3) e seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (2-5% EtOAc em hexano) para gerar o produto desejado como um sólido quase branco (0,600 g, 45%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,25 (bs, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,29 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,17 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ES) m/e 333,1 (M+1)+.
[0275] Etapa-b: Síntese de etil 2-((5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metóxi-2- nitrofenil)amino) acetato
[0276] À uma solução agitada de etil 2-((5-bromo-4-metóxi-2-nitrofenil) amino) acetato (1 g, 3,0 mmol) em 10 mL de 1,4-Dioxano:H2O (7:3) foi adicionado ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (0,847 g, 6,0 mmol), K2CO3 (1,243 g, 9,0 mmol), seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (0,210 g, 0,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C e mantida por 1,5 h na mesma temperatura. Então, deixada em RT e a mistu- ra de reação foi diluída com etil acetato e lavada com água (50 mL x 3), seca em Na2SO4 e concentrada para gerar o produto desejado como um sólido branco (0,7 g, 67%); MS (ES) m/e 350,2 (M+1)+.
[0277] Etapa-c: Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-3,4- dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
[0278] Uma solução agitada de etil 2-((5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metóxi-2- nitrofenil) amino)acetato(0,07 g, 2,0057 mmol) em 10 mL de etanol foi adicionado SnCl2,2H2O (2,25 g, 10,028 mmol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo e mantida por 1 h. A mistura de reação foi basificada com Na2CO3 aq., extraída com etil acetato e seca sob pressão reduzida para gerar o composto título (0,500 g, 97%) como sólido marrom pálido. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (bs, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS (ES) m/e 274,2 (M+1)+.
[0279] Etapa-d: Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin- 2(1H)-ona
[0280] Uma solução agitada de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-3,4- dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (0,200 g, 0,7782 mmol) em solução 8 % de NaOH (2,64 mL) foi adicionado 30 % H2O2 (2,34 mL) em temperatura ambiente. A mistura de re-ação foi aquecida até 80°C e mantida por 4 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada e ácido acético (0,3 mL) foi adicionado sob gotejamento. A sus-pensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o sólido precipitado foi coletado por filtração para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,117 g, 59%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS (ES) m/e 272,1 (M+1)+.
[0281] Intermediário-78: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-2- oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído
Figure img0049
[0282] Etapa-a: Síntese de N-(4-bromo-3-metoxifenil)acetamida
[0283] À uma solução resfriada em gelo de 4-bromo-3-metoxianilina (2,0 g, 9,90 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada trietilamina (4,1 mL, 29,7 mmol), depois agitada por 5 min, acetil cloreto (1,05 mL, 14,85 mmol) foi adicionado. Após conclu- são da reação, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de NaHCO3 (até pH~8) extraída com DCM (200 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas em sulfato de sódio e con- centradas. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purifi- cação (2,5 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,10 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC-MS: m/z 244,1 (M+1)+.
[0284] Etapa-b: Síntese de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído
[0285] POCl3 (7,6 mL, 81,96 mmol) foi adicionado sob gotejamento ao DMF (2,5 mL, 32,78 mmol) a 0oC, depois agitada por 5 min, N-(4-bromo-3-metoxifenil) acetamida (2,0 g, 8,19 mmol) foi adicionado e solução resultante foi aquecido até 80oC por 6 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e vertida em gelo picado e extraída com EtOAc (200 mL X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (200 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (2,0 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,07 (s, 3H); LC-MS: m/z 300 (M+1)+.
[0286] Etapa-c: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3- carbaldeído
[0287] Uma suspensão de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído (2,0 g, 6,65 mmol) em 70% ácido acético (40 mL) foi aquecido até refluxo por 6 h. No resfriamento a mistura de reação até temperatura ambiente um produto sólido foi precipitado que foi filtrado e lavado com água e seco em vácuo para gerar o composto título como sólido marrom (1,5 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,94 (s, 3H); LC-MS: m/z 284 (M+1)+.
[0288] Etapa-d: Síntese de 6-bromo-7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2- dihidroquinolina-3-carbaldeído
[0289] À uma solução de 6-bromo-7-metóxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-3- carbaldeído (9 g, 31,91 mmol) em DMF (80 mL) foram adicionados carbonato de po-tássio (13,2 g, 95,73 mmol) seguido por 2-(clorometil) piridina cloridrato (6,4 g, 35,1 mmol) e agitada em 80°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (400 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 mL), salmoura (300 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (7,5 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,51-8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,317,28 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); LC-MS: m/z 373,0 (M)+.
[0290] Etapa-e: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-2-oxo-1- (piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído
[0291] À uma solução agitada de 6-bromo-7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2- ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído (4,0 g, 10,72 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados ácido 3,5-dimetilisoxazolborônico (2,30 g, 16,08 mmol), carbonato de sódio (3,41 g, 32,16 mmol) e desgaseificada com purga de nitrogênio por 20 min. Então, tetrakis trifenilfosfina paládio (2,47 g, 2,14 mmol) foi adicionado e aquecido a 100°C por 8 h. Após conclusão da reação, a mistura de re-ação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 ml), lavado com água (200 mL), salmoura (200 mL), seco em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi lavado com hexano para gerar o composto título como sólido amarelo (3,2 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LC-MS: m/z 390,1 (M+1)+.
[0292] Intermediário-79: Síntese de 6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7- metoxiquinolin-2(1H)-ona
Figure img0050
[0293] Etapa-a: Síntese de 1-flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno
[0294] À uma solução de 2-flúor-5-nitrofenol (5,0 g, 31,84 mmol) em DMF(50 mL) foi adicionado K2CO3 (5,27 g, 38,1 mmol), após agitação em temperatura ambiente por 15 min foi adicionado iodeto metil (3 mL, 47,7 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 2h. Mistura de reação foi vertida em água gelada, sólidos separados foram filtrados, os sólidos lavados vigorosamente com água e secos em vácuo para gerar um sólido quase branco (4,0 g, 73,5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,89-7,84 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).
[0295] Etapa-b: Síntese de 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-4H-1,2,4- triazol
[0296] À uma solução de 3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol (0,44 g, 4,49 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60%)(0,33 g, 8,18 mmol), após agitação em tem- peratura ambiente por 15 min, foi adicionado 1-flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno (0,7 g, 4,09 mmol) e aquecido a 80oC por 3h. A mistura de reação diluída com água gelada e extraída com etil acetato (100 mL), e lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo para gerar óleo amarelo que foi usado em outra etapa sem purificação (0,8 g); LC-MS: m/z 249,0 (M+H).
[0297] Etapa-c: Síntese de 4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-metoxianilina Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de 4-(2- metóxi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol (800 mg, 3,22 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado pó de Fe (1,26 g, 22,5 mmol) e NH4Cl (1,2 g, 22,5 mmol) a mistura de reação e aquecida a 90°C por 2h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com etil acetato e filtrada em leito de celite e o leito foi lavado com etil acetato (2x50 mL). O filtrado foi lavado sequencialmente com água, seco em Na2SO4 e concentrado para gerar o composto título como um sólido de cor marrom. O produto bruto foi tomado na etapa seguinte sem qualquer purificação. (600 mg, bruto). LC-MS m/z: 219,1 (M+1) +.
[0298] Etapa-d: Síntese de (E)-N-(4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3- metoxifenil)-3-etoxiacrilamida
[0299] O processo desta etapa foi adotado a partir da etapa-b do intermediá- rio-2 . LC-MS: m/z 317,0 (M+1)+.
[0300] Etapa-e: Síntese de 6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7- metoxiquinolin-2(1H)-ona
[0301] O processo desta etapa foi adotado a partir do intermediário-2 da eta- pa-c. LC-MS: m/z 271,1 (M+1)+.
[0302] A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação dos compostos de acordo com a in-venção.
[0303] Exemplo-I: Síntese de 4-(4-clorobenzil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6- metóxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (Compound-1)
Figure img0051
[0304] À uma solução de intermediário-1 (0,04 g, 0,15 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol), 4-cloro benzil brometo (0,038 g, 0,18 mmol), e agitada em RT por 24 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em uma placa TLC preparativa para gerar o produto título como semissólido quase branco (0,010 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 7,44-7,39 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,17 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ES- MS: m/z 385,2 (M+1)+.
[0305] Os compostos abaixo foram preparados usando o procedimento se- melhante àquele para o Composto-1 (Exemplo-I).
Figure img0052
[0306] Exemplo-II: Síntese de 1-(4-clorobenzil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metoxi quinoxalin-2(1H)-ona (Composto-4)
Figure img0053
[0307] À uma solução agitada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metoxiquinoxalin-2(1H)-ona (0,117 g, 0,4317 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C foi adi- cionado 60% NaH (0,025 g, 1,0869 mmol), seguido por 4-clorobenzilbrometo (0,098 g, 0,4780 mmol). Então, a mistura de reação foi deixada agitar por 1 h em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com metanol e diluída com etil acetato e água. As camadas foram separadas, lavadas com água (50 mL x 3), secas em Na2SO4 econcentradas. O bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (2% MeOH em DCM) para gerar o produto desejado como um sólido quase branco (0,017 g, 11%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 (s, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); MS (ES) m/z 396,1 (M+1)+.
[0308] Exemplo-III: Síntese de 1-(4-clorobenzil)-6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metóxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Composto-5)
Figure img0054
[0309] À uma suspensão agitada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (0,180 g, 0,629 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado t- butóxido de potássio (0,140 g, 1,25 mmol). A mistura resultante foi refluxada por 2 h, foi resfriada até 0°C e 1-(bromo metil)-4-clorobenzeno (0,194 g, 0,94 mmol) e KI (0,005 g, 0,031 mmol) foram adicionados. Subsequentemente, a mistura de reação foi refluxada por 12 h, diluída com etil acetato e lavada com água (50 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, seguido por cromatografia em sílica gel (10% EtOAc em hexano) para gerar o produto desejado como um sólido branco (0,020 g, 8 %); 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 7,41-7,34 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,89 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,20 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES) m/e 397,3 (M+1)+.
[0310] Exemplo-IV: Síntese de 4-(1-(4-clorofenil) etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-6-metóxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (Composto-6)
Figure img0055
[0311] À uma solução de intermediário-1 (0,020 g, 0,076 mmol) em CH3CN (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (0,050 g, 0,15mmol), benziltrietilamôniocloreto (0,017 mg, 0,007 mmol) seguido por 1-(4-clorofenil)etilmetanosulfonato (0,018 g, 0,076 mmol), e agitada em 65°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em placa de HPLC preparativa para gerar o produto título como sólido marrom (0,003 g, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50-7,30 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,18-3,95 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,53 (d, J=6,8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 399,2 (M+1)+.
[0312] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o protocolo acima usando mesmo intermediário de partida e reagente em condições de reação apropriadas.
Figure img0056
Figure img0057
* Composto-10 foi preparado a partir de intermediário-14 e 2- (clorometil)piridina cloridrato usando o procedimento semelhante ao descrito para o Composto-6 (Exemplo-IV).
[0313] Exemplo-V: Síntese de 4-((3-clorofenil) sulfonil)-7-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-6-metóxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (Composto-11)
Figure img0058
[0314] À uma solução de 3-clorobenzeno-1-sulfonil cloreto (0,052 g, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados piridina (0,03 mL, 0,38 mmol) seguido por intermediário-1 (0,050 g, 0,19 mmol), e agitada em RT por 5 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em placa de TLC preparativa para gerar o produto título (0,020 g, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,83-7,80 (m, 1H), 7,75-7,63 ( m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,78-3,74 ( m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); LC-MS: m/z 435,1 (M+1)+.
[0315] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o protocolo acima usando mesmo intermediário de partida e reagente em condições de reação apropriados.
Figure img0059
[0316] Exemplo-VI: Síntese de 2-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4] oxazin-4(3H)-il)metil)anilina (Composto-16)
Figure img0060
[0317] Etapa-i: Síntese de 7-bromo-6-metóxi-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina
[0318] À uma solução de intermediário-1e (2,00 g, 6,99 mmol) em MeOH (10 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado KOH (1,17 g, 20,9 mmol) e agitada em temperatura de refluxo por 2 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (50 mL), lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo como tal foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação (1,2 g, 70%). LC-MS: m/z 246,0 (M+2)2+.
[0319] Etapa-ii: Síntese de 7-bromo-6-metóxi-4-(2-nitrobenzil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina
[0320] À uma solução de 7-bromo-6-metóxi-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina (1,00 g, 4,09 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (1,13 g, 8,18 mmol), 2-nitro benzilbrometo (1,32 g, 6,14 mmol) e agitada em RT por 24 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (100 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi como tal levado adiante para a etapa seguinte sem outra purificação (0,60 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,09-8,07 (m, 1H), 7,737,69 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,38-3,36 (m, 2H); LC-MS: m/z 379,1 (M+1)+.
[0321] Etapa-iii: Síntese de 2-((7-bromo-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 4(3H)-il)metil)anilina
[0322] À uma solução resfriada de 7-bromo-6-metóxi-4-(2-nitrobenzil)-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,5 g, 1,26 mmol) em MeOH (20 mL) foram adicio-nados NiCl2,6H2O (0,3 g, 1,26 mmol) seguido por NaBH4 (0,23 g, 6,32 mmol) e agitada na mesma temperatura por 2 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi tratado com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e extraído com etil acetato (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi tomado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,2 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,00-6,90 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 6,58-6,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,303,20 (m, 2H); LC-MS: m/z 349,0 (M+1)+.
[0323] Etapa-iv: Síntese de Composto-16d
[0324] À uma solução de 2-((7-bromo-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 4(3H)-il)metil) anilina (0,2 g, 0,27 mmol) em DCM (2 mL) e DIPEA (0,08 mL, 0,54 mmol) foi adicionado anidreto Boc (0,071 mL, 0,33 mmol) e agitada em RT por 4 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi tomado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,1 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,40-7,25 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 1,36 (s, 18H).
[0325] Etapa-v: Síntese de tert-butil (2-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi- 2H-benzo[b][1,4] oxazin-4(3H)-il)metil)fenil)carbamato
[0326] À uma solução de Composto-16d (0,1 g, 1,17 mmol) em tolueno (3 mL), EtOH (1,0 mL) e H2O (1,0 mL) foram adicionados ácido 3,5- dimetilisoxazolborônico (0,099 g, 0,35 mmol), carbonato de sódio (0,056 g, 0,53 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada com purga de nitrogênio por 20 min. Então, tetrakis trifenilfosfina paládio (0,02 g, 0,01 mmol) foi adicionado e aque-cido a 100°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi diretamente usado na etapa seguinte, sem outra purificação 0,1 g (bruto). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (bs, 1H), 7,367,12 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,19 (bs, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,39 (bs, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LC-MS: m/z 466,3 (M+1)+.
[0327] Etapa-vi: Síntese de 2-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)anilina
[0328] À uma solução resfriada em gelo de tert-butil (2-((7-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)fenil)carbamato (0,1 g, 0,21 mmol) foi adicionado HCl metanólico (2 mL) e agitada em RT por 3 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (50 mL), neutralizada com solução aquosa de NaHCO3, lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em placa de TLC preparativa para gerar o produto título como sólido marrom (0,020 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7,06-6,99 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,606,58 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,19-4,17 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,28 -3,26 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); LC-MS: m/z 366,2 (M+1)+.
[0329] Exemplo-VII: Síntese de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-4- (piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Composto-17)
Figure img0061
[0330] À uma solução agitada do intermediário-28 (0,10 g, 0,29 mmol) em 1,2-DME (4,0 mL) e H2O (1,0 mL) foram adicionados ácido 3,5- dimetilisoxazolborônico (0,123 g, 0,87 mmol), carbonato de sódio (0,077 g, 0,73 mmol) e desgaseificada com purga de nitrogênio por 20 min. Então, tetrakis trifenil- fosfina paládio (0,017 g, 0,015 mmol) foi adicionado e aquecido a 90°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por prep. TLC para gerar o composto título como um sólido marrom (0,04 g, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J=4,9 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC-MS: m/z 366,1 (M+1)+.
[0331] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhan- te ao descrito no Exemplo-VII com variações apropriadas nos reagentes, quantida- des de reagentes e condições de reação. As características físico-químicas dos Compostos são sumarizadas aqui na tabela abaixo.
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
NOTA: Síntese de Composto 60 compreende reação de desproteção de acordo com procedimento descrito na tabela abaixo:
[0332] Desproteção (para Composto-60): 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6- metóxi-4-(piperidin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[0333] À uma solução resfriada em gelo de tert-butil 4-((7-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)piperidina- 1-carboxilato (0,20 g, 0,42 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (6,0 mL, 39,20 mmol) e agitada em mesma temperatura por 1h. Mistura de reação foi concentrada em vácuo, e resíduo foi triturado com hexano para gerar um sólido branco. O sólido foi suspenso em DCM (5 mL) e a 0°C foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCO3 (1,0 mL), agitada por 1 h na mesma temperatura. A camada orgânica separada, seca em Na2SO4, concentrada em vácuo para gerar o produto título como um sólido quase branco (0,01 g, 6%).
[0334] De modo semelhante a síntese de Composto-61 compreende reação de debenzilação de acordo com o procedimento descrito aqui abaixo.
[0335] Debenzilação (para Composto-61): N-(4-(6-hidroxipiridin-3-il)-5- metóxi-2-metilfenil)-N-(piridin-2-ilmetil) acetamida
[0336] Em um frasco de fundo de redondo de 25 mL de pescoço único, uma solução agitada de 6-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-7-metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin- 2(1H)-ona (0,040 g, 0,08 mmol) em MeOH (3 mL) foi tratada com Pd/C (10%, 0,050 g) em RT sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi hidrogenada (pressão de balão) em RT por 30 min. Na conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,010 g, 30,3%).
[0337] Exemplo-VIII: Síntese de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((6- hidroxipiridin-3-il)metil)-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Composto-70)
Figure img0070
[0338] Uma solução de Composto-26 (0,04 g, 0,10 mmol) em 33% HBr em AcOH (3,0 mL) foi aquecido a 100°C em um tubo vedado por 6 h. Após conclusão da reação, a reação foi extinta pela adição de água (10 mL) seguido por solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com 10% MeOH:DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para isolar o produto título como um sólido marrom (5 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LC-MS: m/z 382,1 (M+1)+.
[0339] Exemplo-IX: Síntese de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-(2-metoxietoxi)- 4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Composto-71)
Figure img0071
[0340] Etapa-(i): Síntese de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-hidroxi-4-(piridin-4- ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[0341] À uma solução resfriada em gelo de Composto-17 (0,10 g, 0,27 mmol) em DCM (4,0 mL) foi adicionado BBr3 (1,0M em DCM, 1 mL) e agitada em 100°C por 16 h. Após conclusão da reação, a reação foi extinta pela adição da solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC prep. para gerar o composto título como sólido quase branco (0,080 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46-8,44 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); ES-MS: m/z 350,2 (M-1)-.
[0342] Etapa-(ii): Síntese de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-(2-metoxietoxi)-4- (piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[0343] À uma solução de Composto-71a (0,08 g, 0,23 mmol) em DMF (3,0 mL) foram adicionados K2CO3 (0,095 g, 0,069 mmol) seguido por 1-bromo-2- metoxietano (0,064 g, 0,46 mmol) e agitada em 50°C por 16 h. Após conclusão da reação, a reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A ca-mada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC prep. para gerar o composto título como sólido branco (0,010 g, 11%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=5,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J=5,8 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,78 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,50 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); LC-MS: m/z 410,2 (M+1)+.
[0344] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhante a qualquer uma ou ambas as etapas descritas no Exemplo-IX com variações apropriadas nos reagentes, quantidades de reagentes e condições de reação. As características físico-químicas dos Compostos são sumarizadas aqui na tabela abai- xo.
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Nota: Síntese de Composto 77 compreende reação de desproteção de acordo com o procedimento descrito na etapa abaixo:
[0345] Reação de desproteção (para Composto-77): 6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona cloridrato
[0346] Uma solução de tert-butil 4-(((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-1- (piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-7-il)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato (0,05 g, 0,0919 mmol) em 1,4-dioxano. HCl (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, resíduo foi triturado com éter e hexano para gerar o composto título (0,01 g, 22,6%).
[0347] De modo semelhante a síntese de Composto 82 compreende reação de desproteção de acordo com o procedimento descrito aqui abaixo.
[0348] Reação de desproteção (para Composto-82): 6-(3, 5-dimetilisoxazol- 4-il)-7-(2-(piperazin-1-il) etoxi)-1-(piridin-2-ilmetil) quinolin-2(1H)-ona
[0349] À uma solução resfriada de tert-butil 4-(2-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-7-il)oxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,05 g, 0,09 mmol) em DCM(3 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) e agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação concentrada, resíduo foi diluída com DCM (50 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (50 mL), água (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico para gerar o composto título como sólido marrom (0,015 g, 37%).
[0350] Exemplo-X: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)- 7-(triflúor metoxi)quinolin-2(1H)-ona (Composto-85)
Figure img0075
[0351] Etapa-(i): Síntese de 7-(bromodifluormetoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
[0352] O processo desta foi adotado a partir da etapa-(ii) de Composto-71 (Exemplo-IX) para gerar o Composto título como sólido amarelo pálido (0,05 g, 36 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,58 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,74-7,63 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCl3): δ 15,9; LC-MS: m/z 477,9 (M+1)+.
[0353] Etapa-(ii): Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7- (triflúor metoxi)quinolin-2(1H)-ona
[0354] Em um frasco de polipropileno de 50 mL, uma solução agitada de 7- (bromodifluormetoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,05 g, 0,105 mmol) em DCM(5 mL) foi tratada com AgBF4 (0,061 g, 0,315 mmol), a -78°C por 30 min. A mistura de reação foi agitada em RT por 12 h. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado e frio e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar composto bruto. O resíduo obtido foi purificado por sílica gel TLC preparativa (50% EtOAc/Hexano) para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,016 g, 37%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,58 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,84 (d, J =9,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCl3): δ -57,95; LC-MS: m/z 416,4 (M+1)+.
[0355] Exemplo-XI: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4-iloxi)- 1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona cloridrato (Composto-86)
Figure img0076
[0356] Etapa-(i): Síntese de tert-butil 4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-1- (piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-7-il)oxi)piperidina-1-carboxilato
[0357] À uma solução de Composto-72 (0,07 g, 0,20mmol) em THF seco (8 mL) foi adicionado tert-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,05 g, 0,22 mmol), trifenilfosfina (0,16 g, 0,6 mmol), e DIAD (0,12 mL, 0,6 mmol), e agitada em temperatura ambiente 16 h. A mistura de reação diluída com água e extraída com EtOAc (50 mL x2), camada orgânica combinada lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por sílica gel (60-120 mesh) croma- tografia em coluna (eluição 20-40% EtOAc-hexano) para gerar Composto título (0,05 g, 47 %); LC-MS: m/z 531,3 (M+1)+.
[0358] Etapa-(ii): Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-1- (piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona cloridrato
[0359] O processo deste adotado a partir da reação de desproteção de Composto-77 (Exemplo-IX). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,69 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,98 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 5,00-4,80 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,84-1,82 (m, 2H); LC-MS: m/z 431,1 (M+1)+.
[0360] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhante a qualquer uma ou ambas das etapas descritas no Exemplo XI com variações apropriadas nos reagentes, quantidades de reagentes e condições de reação. As características físico-químicas dos Compostos são sumarizadas aqui na tabela abaixo.
Figure img0077
Figure img0078
[0361] Exemplo-XII: Síntese de 7-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-4-((1- propionilpiperidin-4-il) metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Composto-90)
Figure img0079
[0362] À uma solução resfriada em gelo de Composto-60 (0,10 g, 0,27 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados trietil amina (0,1 mL, 0,8 mmol) seguido por adição de propionil cloreto (0,04 g, 0,40 mmol) sob gotejamento e agitada em RT por 3 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com solução aquosa de NaHCO3 (20 mL), água (50 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto título como um sólido quase branco (0,08 g, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 6,92 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,404,32 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 5H), 2,20-1,80 (m, 5H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428,3 (M+1)+.
[0363] Exemplo-XIII: Síntese de 7-metóxi-6-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (Composto-91)
Figure img0080
[0364] Etapa-(i): Síntese de 6-amino-7-metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin- 2(1H)-ona
[0365] Em um tubo de 100 mL revedável, uma solução de 6-bromo-7-metóxi- 1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (1,0 g, 2,99 mmol) em DMSO (10 mL), foi tratada sequencialmente com azida sódica (0,28g, 4,2mmol), CuI (0,54 g, 2,99 mmol) e L-prolina (0,50 g, 4,3 mmol) em RT sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura re-sultante foi aquecida durante a noite a 100°C. Na conclusão da reação (TLC), a mis-tura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto título como sólido marrom pálido (0,60 g, 74%), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,8 (s, 3H); LC-MS: m/z 282,1 (M+1)+.
[0366] Etapa-(ii): Síntese de 6-isocianato-7-metóxi-1-(piridin-2- ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
[0367] À uma solução de trifosgeno (0,35 g, 1,24 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado sob gotejamento uma solução de 6-amino-7-metóxi-1-(piridin-2- ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,35 g, 1,24 mmol) em DCM (10 mL) seguido por adição sob gotejamento de trietilamina (0,1 mL, 2,48 mmol)) em RT. A mistura de reação foi agitada em RT por 4 h. Após conclusão da reação (TLC), o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi usando na etapa seguinte sem qualquer puri-ficação (0,30 g, bruto); LC-MS: m/z 308,1 (M+1)+.
[0368] Etapa-(iii): Síntese de 1-(7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2- dihidroquinolin-6-il)-3-(prop-2-in-1-il)urea
[0369] À uma solução agitada de 6-isocianato-7-metóxi-1-(piridin-2- ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,3 g, 0,97 mmol ) em THF seco (10mL) foi adicionado propargil amina (0,059 g, 0,97 mmol) em THF (1mL) sob atmosfera de argônio em RT. A mistura de reação foi agitada por 12 h em RT. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x30 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por sílica gel (60-120 mesh) cromatografia em coluna e eluindo com 20% EtO- Ac/Hexano gerou o composto título como um sólido amarelo pálido (0,32 g, bruto). LC-MS: m/z 363,4 (M+1)+.
[0370] Etapa-(iv): Síntese de 7-metóxi-6-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
[0371] À uma solução agitada de 1-(7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2- dihidroquinolin-6-il)-3-(prop-2-in-1-il)urea (0,3 g, 0,82 mmol ) em MeOH (15 mL) foi adicionado 5 N metóxido de sódio em MeOH (0,5 mL) em RT sob atmosfera de ni-trogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura de refluxo por 24 h. Após conclusão da reação, foi resfriada até temperatura ambiente e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por sílica gel TLC preparativa (5% MeOH/CHCl3) para gerar o Composto como um sólido quase branco (0,01 g, 3,3%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,79 (s, 1H), 8,51-8,50 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,74 (d, J=16,8 Hz, 1H), 7,55 (d, 16,8Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,69 (3H); LC-MS: m/z 363,0 (M+1)+.
[0372] Exemplo-XIV: Síntese de 3-(7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2- dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona (Composto-92)
Figure img0081
[0373] Etapa-(i): Síntese de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-3-(7-metóxi-2-oxo-1- (piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona
[0374] O processo desta etapa foi adotado a partir do exemplo-VII (Compos- to-17). O composto desejado obtido como um material bruto (0,10 g); LC-MS: m/z 526,1 (M+1)+.
[0375] Etapa-(ii): Síntese de 3-(7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2- dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona
[0376] Uma solução de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-3-(7-metóxi-2-oxo-1-(piridin-2- ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona (0,10 g, 0,19 mmol ), anisol (0,1 mL) e H2SO4 (quantidade catalítica) em TFA (4 mL) foi aquecida durante a noite a 90°C. Na conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi resfriada até RT e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada e seca em sulfato de sódio anidro, antes evaporando sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por sílica gel (60-120 mesh) cromatografia em coluna e elu- indo com 5% DCM/MeOH gerou o composto título como um sólido quase branco (0,004 g, 5,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,54-8,53 (m, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,67 (d, J =9,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); LC-MS: m/z 376,1 (M+1)+.
[0377] Exemplo-XV: Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1- (piridin-2-ilmetil) quinoxalin-2(1H)-ona (Composto-93)
Figure img0082
[0378] Etapa-(i): Síntese de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metóxi-2-nitroanilina
[0379] O processo desta etapa foi adotado a partir do Exemplo-VII (Compos- to-17). O composto desejado obtido como um sólido amarelo pálido. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (s, 1H), 7,26 (bs, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); LC-MS: m/e 264,2 (M+1)+.
[0380] Etapa-(ii): Síntese de tert-butil (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metóxi-2- nitrofenil) carbamato
[0381] Uma suspensão agitada de 60% NaH (0,091 g, 2,28 mmol) em 5 mL de DMF a 0°C foi adicionada 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metóxi-2-nitroanilina (0,5 g, 1,90 mmol). Agitada nas mesmas condições por 30 min então, adicionado Boc- anidreto (0,48 mL, 2,09 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com etil acetato e lavado com água (100 mL), seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em coluna em sílica (20 % EtOAc em hexano) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (0,45 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (bs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); LC- MS: m/e 364,2 (M+1)+.
[0382] Etapa-(iii): Síntese de tert-butil (2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4- metoxifenil) carbamato
[0383] Uma solução agitada de tert-butil (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4- metóxi-2-nitrofenil) carbamato (0,45 g, 1,23 mmol) em 10 mL de MeOH foi adiciona- do 10% Pd-C (0,1 g) e agitado sob pressão de balão de H2 em RT por 2 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada por almofada de celite, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para gerar o produto título como sólido ama-relo pálido (0,5 g). O produto bruto foi como tal levado adiante para a etapa seguinte sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 6,87 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,01 (bs, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); LC- MS: m/e 334,2 (M+1)+.
[0384] Etapa-(iv): Síntese de tert-butil (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metóxi-2- ((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)carbamato
[0385] À uma solução resfriada em gelo de tert-butil (2-amino-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxifenil)carbamato (0,15 g, 0,45 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados piridina-2-carboxaldeído (0,06 mL, 0,67 mmol) e agitada em RT por 2 h. Então, a mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C e adicionado cia- noborohidreto de sódio (0,057 g, 0,9 mmol) seguido por AcOH (0,02 mL) e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc (100 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso (20 mL), água (200 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel (100-200 mesh) para gerar o produto título (0,1 g, 52 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,54 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,46 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 5,94 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); LC-MS: m/z 425,3 (M+1)+.
[0386] Etapa-(v): Síntese de tert-butil (2-(2-cloro-N-(piridin-2- ilmetil)acetamido)-5-(3,5-dimetil isoxazol-4-il)-4-metoxifenil)carbamato
[0387] À uma solução resfriada em gelo de tert-butil (5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-4-metóxi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)carbamato (0,1 g, 0,23 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados NaHCO3 (0,197 g, 2,35 mmol) seguido por 2-cloroacetil cloreto (0,022 g, 0,28 mmol) e agitados em 0°C por 10 min. Mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi como tal usado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,1 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,05-10,80 (bs, 1H), 8,54 (d, J =4,4 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,35-4,20 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); LC-MS: m/z 502,2 (M+1)+.
[0388] Etapa-(vi): Síntese de tert-butil 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metóxi-3- oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxilato
[0389] À uma solução resfriada em gelo de tert-butil (5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-4-metóxi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)carbamato (0,1 g, 0,20 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,0,12 g, 0,29 mmol) e agitada em 0°C por 15 min. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com MeOH, diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (50 mL X 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi como tal usado para a etapa seguinte sem outra purificação (0,093 g, 100%); LC- MS: m/z 465,3 (M+1)+.
[0390] Etapa-(vii): Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1-(piridin- 2-ilmetil) quinoxalin-2(1H)-ona
[0391] À uma solução resfriada em gelo de tert-butil 7-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-6-metóxi-3-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxilato (0,1 g, 0,21 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,016 mL, 2,15 mmol) e agitada em RT por 3 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL), lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL), água (50 mL), salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar o composto título como sólido marrom pálido (0,015 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); LC-MS: m/z 363,2 (M+1)+.
[0392] Exemplo-XVI: Síntese de N-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3-oxo-3, 4- dihidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida (Composto- 94)
Figure img0083
[0393] Etapa-(i): Síntese de N-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
[0394] À uma solução de 7-amino-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,10 g, 0,31 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,05 g, 0,33 mmol), HOBt (0,02, 0,15 mmol), EDC.HCl (0,12 g, 0,63 mmol), Trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmol) e agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar o produto título como um sólido amarelo (0,03 g 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (bs, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LC-MS: m/z 442,1 (M+1)+.
[0395] Exemplo-XVII: Síntese de 4-(4-clorobenzil)-7-((3,5-dimetilisoxazol-4- il)amino)-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Composto-95)
Figure img0084
[0396] À uma solução de 7-bromo-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,10 g, 0,26 mmol) em tolueno (5,0 mL) em um tubo vedado foram adicionados 3,5-dimetilisoxazol-4-amina (0,03 g, 0,26 mmol), carbonato de césio (0,20 g, 0,65 mmol), xantphos (0,02 g, 0,025 mmol) e desgaseificada com purga de nitrogênio por 20 min. Então, acetato de paládio(II) (0,015 g, 0,065 mmol) foi adicionado e aquecido a 100°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada em RT, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar o produto título como sólido marrom pálido (6 mg, 0,5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,14 (bs, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LC-MS: m/z 414,1 (M+1)+.
[0397] Exemplo-XVIII: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximatil)- 7-metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (Composto-96) & 6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-3-(fluormetil)-7-metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (Composto-97)
Figure img0085
[0398] Etapa-(i): Síntese de 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximatil)-7- metóxi-1-(piridin-2-ilmetil) quinolin-2(1H)-ona
[0399] À uma solução resfriada em gelo de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metóxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído (0,07 g, 0,18 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH4 (0,007 g, 0,18 mmol) em pitadas e agitada em 0oC por 1 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação concentrada, o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida e purificada em coluna para gerar o produto título como sólido branco (0,02 g, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,27 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); LC-MS: m/z 392,1 (M+1)+.
[0400] Etapa-(ii): Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(fluormetil)-7- metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
[0401] À uma solução resfriada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximatil)- 7-metóxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,04 g, 0,102 mmol) em DCM(2 mL) foi adicionado DAST (0,04 mL, 0,3 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,01 g, 25%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,53 - 8,51 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 5,64 (bs, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); LC-MS: m/z 394,2 (M+1)+.
[0402] Exemplo-XIX: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1-((5-(1- metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-il) metil) quinolin-2(1H)-ona (Composto-98)
Figure img0086
[0403] Etapa-(i): 1-((5-bromopiridin-2-il) metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metoxi quinolin-2(1H)-ona
[0404] O processo deste foi adotado a partir da etapa-d do intermediário-78.
[0405] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J1=2,4 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,57 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); LC-MS: m/z 442 (M+2)2+.
[0406] Etapa-(ii): 6-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1-((5-(1-metil-1H- pirazol-4-il) piridin-2-il) metil) quinolin-2(1H)-ona
[0407] O processo deste foi adotado a partir do Composto-17 (Exemplo-VII). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,58 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); LC-MS: m/z 442,7 (M+1)+.
[0408] Exemplo-XX: Síntese de 1-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (Composto-99)
Figure img0087
[0409] O processo deste foi adotado a partir do Composto-17 (Exemplo-VII). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,39 (bs, 1H), 8,47 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1=2,4 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,59 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,25 (s, 9H), 2,06 (s, 3H); LC-MS: m/z 456,2 (M+1)+.
[0410] Exemplo-XXI: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((5-(3- hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (Composto-100)
Figure img0088
[0411] À uma solução de 1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (0,05 g, 0,11 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) em um tubo vedado foram adicionados pirrolidin-3-ol (0,01 g, 0,13 mmol), carbonato de césio (0,11 g, 0,34 mmol) e BINAP (0,004 g, 0,006 mmol) e desgaseificada com purga de nitrogênio por 15 min então, adicionado paládio acetato (0,003g, 0,011 mmol), então, aquecido a 100°C por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar o composto título como sólido marrom (0,02 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,59 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,53 (bs, 2H), 4,41-4,39 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,30 (m, 4H), 3,10 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H); LC-MS: m/z 447,1 (M+1)+.
[0412] Exemplo-XXII: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1- (piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona (Composto-101)
Figure img0089
[0413] À uma solução resfriada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-2- oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído (0,02 g, 0,051 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados tetra butil amônio fluoreto 1,0 M em THF (0,015 mL, 0,015 mmol) e TMS-CF3 (0,01 mL, 0,061 mmol), agitada em 0oC por 1 h. A mistura de reação extinta com sat. NH4Cl, extraída com EtOAc (50 mL), lavado com água (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em TLC preparativa para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,01g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,77-5,64 (m, 2H), 5,49-5,43 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LC-MS: m/z 460,2 (M+1)+.
[0414] O Composto-101 acima (racemato) foi purificado por HPLC quiral. Os dados de caracterização dos isômeros desejados foram apresentados abaixo.
Figure img0090
[0415] Exemplo-XXIII: Síntese de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1- (piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-triflúor-1,1-dihidroxietil)quinolin-2(1H)-ona (Composto-104)
Figure img0091
[0416] À solução resfriada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-1-(piridin- 2-ilmetil)-3-(2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,43 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado periodinano dess-martin (0,28 g, 0,65 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com mistura de NaHCO3 aquoso e Na2S2O5 em proporção 5:1, seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o Composto título como sólido branco (0,015 g, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 2H), 8,50 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (t, J=6,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); ES-MS: m/z 476,1 (M+1)+.
[0417] Exemplo-XXIV: Síntese de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-7-metóxi-3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-carbonitrila (Composto-105) & 2-(1- (4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- il)acetonitrila: (Composto-106)
Figure img0092
[0418] Etapa-(i): Síntese de 6-bromo-1-(4-clorofenetil)-7-metóxi-2-oxo-1,2- dihidroquinolina-3-carbaldeído
[0419] O processo deste foi adotado a partir da etapa-(i) do Composto-1 (Exemplo-I). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,48 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,06 (t, J=7,8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 421,0 (M+1)+.
[0420] Etapa-(ii): Síntese de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído
[0421] O processo deste foi adotado a partir do Composto-17 (Exemplo-VII). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,53 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,10 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LC-MS: m/z 437,1 (M+1)+.
[0422] Etapa-(iii): Síntese de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3- (hidroximatil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
[0423] O processo deste foi adotado a partir do Composto-97 (Exemplo- XVIII-). O composto desejado obtido como um sólido branco (0,2 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 4,66-4,64 (m, 2H), 4,52 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,08 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); LC-MS: m/z 439,1 (M+1)+.
[0424] Etapa-(iv): Síntese de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metilmetanosulfonato
[0425] O processo desta etapa foi adotado a partir do intermediário-15. O bruto obtido foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.
[0426] Etapa-(v): Síntese de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7- metóxi-3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-carbonitrila & 2-(1-(4-clorofenetil)-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-7-metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)acetonitrila
[0427] À uma solução resfriada de (1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-7-metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil metanosulfonato (0,22 g, 0,43 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado cianeto de potássio (0,042 g, 0,64 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação vertida em água gelada e extraída com EtOAc (100 x 2), seca em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada em coluna para gerar Composto títu- lo como sólido amarelo pálido (A) (0,02 g, 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,07 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LC- MS: m/z 448,1 (M+1)+. & (B) (0,065 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,52 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (d, J=1,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LC-MS: m/z 448,1 (M+1)+.
DADOS BIOLÓGICOS:
[0428] Dados bioquímicos in vitro de derivados heterocícíclicos bicíclicos em ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET).
[0429] O ensaio de TR-FRET de Bet bromodomínio foi usado para identificar compostos que se ligam a bet bromodomínio e impedem a sua interação com peptí- deos de histonas acetilados.
[0430] No ensaio, a concentração otimizada de proteína Bet bromodomínio in-house (BRD4) e 300 nM de substrato de peptídeo acetil histona foram diluídas em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, pH: 7,5, NaCl 50 mM, 500 μM CHAPS) e foram adicionados aos poços de controle positivos e controle de teste em uma placa de 384 poços. Os poços de controle de substrato têm 300 nM de substrato peptídeo acetil histona diluído em tampão de ensaio. Os poços de tampão em branco foram adicionados com tampão de ensaio. A mistura de reação foi deixada em incubação em temperatura ambiente durante 30 minutos. As soluções estoque dos compostos de teste em 20 mM de DMSO são preparadas. Os compostos são diluídos em série e adicionados aos poços de ensaio em placas de polipropileno de 384 poços. A mistura de reação foi ainda incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente num agitador de placas. 2 nM de streptavidna marcada com európio e 10 nM de anticorpo marcado com XL-665 diluído em tampão de detecção (50 mM de Hepes, pH: 7,5, NaCI 50 mM, 500μM CHAPS e 800mm KF) foram adicionados a todos os poços, excluindo os poços do branco de tampão. A placa de reação foi incubada durante 30 minutos adicionais em temperatura ambiente num agitador de placas. A placa foi lida em Contador Perkin Elmer WALLAC 1420 Multilabel Counter Victor 3 (Ex: 340 nm Em: 615 e 665 nm). A quantidade de deslocamento do peptídeo foi medida como a relação de sinal de transferência de energia específica em 665 nm para os sinais em 615 nm. A IC50 de compostos foi determinada por ajuste dos dados de resposta à dose para a equação de ajuste de curva sigmoide utilizando Graph Pad Prism software V5.
[0431] Os compostos foram triados no ensaio acima mencionado e os resul-tados (IC50) são resumidos na tabela abaixo; em que “A” refere-se a um valor de IC50 de menos do que ou igual a 1000 nM, “B” refere-se ao valor de IC50 na faixa de 1000,01 a 3000 nM e “C” refere-se ao valor de IC50 superior a 3000 nM.
Figure img0093

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0094
ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que, linha pontilhada [---] representa uma ligação simples ou dupla; X é selecionado a partir de C, C(O), N ou O; em que C e N são substituídos por um ou mais R5 para atingir os requisitos de valência desejados; L1 é uma ligação direta ou um ligante selecionado a partir de -NH-, -NHC(O)- ou -NHS(O)2-; L2 é um ligante selecionado a partir de -(CHR6)n-, -C(O)- ou -S(O)2-; Cy1 é um anel monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído contendo de 1 a 4 heteroátomos/heterogrupos independentemente selecionados a partir de N, NH, O ou -C(O)-; em que o substituinte opcional em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de um ou mais R7; Cy2 é um anel monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros opcionalmente substituído contendo de 0 a 3 heteroátomos/grupos independentemente seleciona-dos a partir de N, NH, O ou S; em que o substituinte opcional em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de um ou mais R8; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, haloalquil, hidroxial- quil, alcoxialquil, aminoalquil, heterociclil ou heterociclilalquil; R2 e R3 independentemente são hidrogênio, alquil ou juntos formam um gru-po oxo; R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidro- gênio, alquil, cicloalquil, cianoalquil, hidroxialquil, ou haloalquil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é um ou mais hidroxil; R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidro-gênio, alquil, haloalquil, cicloalquil ou ciano; R6 é hidrogênio ou alquil; R7 é selecionado a partir de alquil, hidroxi ou cicloalquil; R8 é selecionado a partir de alquil, alcoxi, amino, ciano, halogênio, haloalquil, hidroxi, -C(O)alquil ou heterociclil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é selecionado dentre um ou mais alquil ou hidroxi; e n é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CH ou O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy1 é 3,5-dimetilisoxazol.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é uma ligação direta.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é -CH2-.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy2 é piridil opcionalmente substituído ou fenil opcionalmente substituído.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte opcional é halogênio, haloalquil, alcoxi, amino ou ciano.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é alquil, cianoalquil, hidroxialquil e haloalquil opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional é hidroxi.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto de fórmula (Ia):
Figure img0095
Ri, R2, R3, R4, Cyi, Cy2, Li, L2 e n são os mesmos como definidos na reivin- dicação 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação i, CARACTERIZADO pelo fa- to de que é um composto de fórmula (Ib):
Figure img0096
a linha pontilhada, Ri, R2, R3, R4, Cyi, Cy2, Li, L2 e n são os mesmos como definidos na reivindicação i; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação i, CARACTERIZADO pelo fa- to de que é um composto de fórmula (Ic):
Figure img0097
Ri, R2, R3, R4, Cyi, Cy2, Li e L2 são os mesmos como definidos na reivindicação i; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa- to de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fór-mula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com bromodomínio em um animal, incluindo um ser humano.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína do bromodomínio é proteína BRD-2, BRD-3 ou BRD-4.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é autoimune, inflamatória ou câncer.
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