EA029224B1 - Бициклические гетероциклические производные в качестве ингибиторов бромодомена - Google Patents

Бициклические гетероциклические производные в качестве ингибиторов бромодомена Download PDF

Info

Publication number
EA029224B1
EA029224B1 EA201691404A EA201691404A EA029224B1 EA 029224 B1 EA029224 B1 EA 029224B1 EA 201691404 A EA201691404 A EA 201691404A EA 201691404 A EA201691404 A EA 201691404A EA 029224 B1 EA029224 B1 EA 029224B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethylisoxazol
methoxy
pyridin
ylmethyl
quinolin
Prior art date
Application number
EA201691404A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691404A1 (ru
Inventor
Чандрасекхар Аббинени
Субраманиа Хосахалли
Сусанта Самадждар
Санджита Сасмал
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201691404A1 publication Critical patent/EA201691404A1/ru
Publication of EA029224B1 publication Critical patent/EA029224B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложены бициклические гетероциклические производные формулы (I), которые могут быть терапевтически полезны, особенно в качестве ингибиторов бромодомена:где R, R, R, R, L, L, Cy, Cy, X, n и пунктирная линия имеют значения, указанные в описании, и их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые стереоизомеры можно применять для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, в частности, их можно использовать для лечения заболеваний или нарушений, связанных с ингибиторами бромодомена. В настоящем изобретении также раскрыто получение указанных соединений и фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно из бициклических гетероциклических производных формулы (I), вместе с его фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Description

Изобретение относится к бициклическим гетероциклическим производным формулы (I), которые
можно использовать в качестве ингибиторов бромодомена.
Изобретение также относится к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению для лечения и профилактики заболеваний или нарушений, особенно к их применению при лечении заболеваний или нарушений, связанных с ингибированием бромодомена.
Известный уровень техники
Ацетилирование лизина гистонов играет центральную роль в обеспечении динамической регуляции зависящей от хроматина транскрипции генов. Бромодомен (ΒΡΌ), который представляет собой консервативный структурный модуль в ассоциированных с хроматином белках и гистоновых ацетилтрансферазах, является единственным доменом белка, который, как известно, распознает ацетиллизиновые остатки на белках.
ΒΕΤ семейство бромодоменов, содержащих белки, включает 4 белка (ΒΡΌ2, ΒΡΌ3, ΒΡΌ4 и ΒΡΌ-!), которые содержат тандем бромодоменов, способный к связыванию с двумя ацетилированными лизиновыми остатками в непосредственной близости, повышая специфичность взаимодействия. Сообщается, что ΒΡΌ2 и ΒΡΌ3 связываются с гистонами по активно транскрибированным генам и могут быть вовлечены в облегчение транскрипционного удлинения (Ьегоу е! а1, Мо1. Се11. 2008 30 (1):51-60), тогда как ΒΡΩ4, по-видимому, учтвует в рекрутменте рТЕР-[бета] комплекса с индуцибельными генами, что приводит к фосфорилированию РНК полимеразы и повышает транскрипционный выход (Нагдгеауек е! а1, Се11, 2009 138 (1): 129-145). Также имеется сообщение о том, что ΒΡΟ4 или ΒΡΟ3 могут сливаться с ΝυΤ (ядерный белок в семенниках), образуя новые онкогены слияния, ΒΡΌ4-ΝυΤ или ΒΡΌ3-ΝυΤ в высоко злокачественной форме эпителиальной неоплазии (Ргеисй е! а1. Сапсег Рекеагсй, 2003, 63, 304-307 и Ргепсй е! а1. 1оигпа1 о£ С1пйса1 Опсо1оду, 2004, 22 (20), 4135-4139). Представленные результаты позволяют предположить, что ΒΡΟ-ΝυΤ белки слияния вносят вклад в карциногенез (Опсодепе, 2008, 27, 22372242). ΒΡΌ-! экспрессируется только в семенниках и яичниках. Сообщалось, что все члены семейства обладают некоторой функцией контроля или осуществления аспектов клеточного цикла, и было показано, что они остаются в комплексе с хромосомами во время деления клеток, что предполагает их роль в сохранении эпигенетической памяти. Кроме того, некоторые вирусы используют такие белки для связывания своих геномов с хроматином клеток хозяина, как чть процесса вирусной репликации (Уои е! а1 Се11, 2004 117 (3): 349-60).
В японской патентной заявке 1Р2008156311 раскрыто производное бензимидазола, которое, как считают, является агентом, связывающим ΒΡΌ2 бромодомен, и имеет отношение к вирусной инфекции/пролиферации.
В международной патентной заявке \УО 2009084693А1 раскрыт ряд производных тиенотриазолодиазепиена, которые, как считают, ингибируют связывание ацетилированного гистона и бромодомена, содержащего белок, которые, как считают, можно использовать в качестве противораковых средств.
В международной патентной заявке \УО 2011054846А1 раскрыт ряд производных хинолина, которые ингибируют связывание бромодоменов семейства ΒΕΤ с ацетилированными лизиновыми остатками.
Однако остается необходимость в эффективных ингибиторах бромодомена с желательными фармацевтическими свойствами. Было обнаружено, что некоторые бициклические гетероциклические производные в контексте настоящего изобретения создают класс соединений, которые ингибируют связывание бромодоменов семейства ΒΕΤ с ацетилированными лизиновыми остатками для регулирования генной экспрессии у здоровых и больных людей. Такие соединения далее будут именоваться как "ингибиторы бромодомена".
Сущность изобретения
В изобретении предложены бициклические гетероциклические производные формулы (I), которые ингибируют связывание бромодоменов семейства ΒΕΤ с ацетилированными остатками лизина.
- 1 029224
или их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые стереоизомеры; где пунктирная линия I 1 представляет собой простую или двойную связь;
X выбирают из С, С(О), N или О;
где С и N замещены одним или более из К5 в соотвествии с требованиями валентности;
Ц представляет собой простую связь или линкер, выбранный из -ΝΗ-, -ΝΗΟ(Θ)- или -ΝΗδ(Θ)2-;
Ь2 представляет собой линкер, выбранный из -(СНКб)п-, С(О)- или -8(О)2-;
Су1 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из Ν, ΝΗ, О или -С(О)-; где необязательный заместитель в каждом случае присутствия независимо выбирают из одного или более из К7;
Су2 представляет собой необязательно замещенное 4-12-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержавшее 0-3 гетероатомы/группы, независимо выбранные из Ν, ΝΗ, О или 8; где необязательный заместитель в каждом случае присутствия независимо выбирают из одного или более из Ру
Р1 выбирают из водорода, алкила, алкенила, галогеноалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила;
Р2 и Р3 независимо представляют собой водород, алкил или вместе образуют оксогруппу;
Р4 в каждом случае присутствия независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, цианоалкила, гидроксиалкила или необязательно замещенного галогеноалкила; где необязательный заместитель представляет собой один или более из гидроксилов;
Р5 в каждом случае присутствия независимо выбирают из водорода, алкила, галогеноалкила, циклоалкила или циано;
Р6 представляет собой водород или алкил;
Р7 выбирают из алкила, гидрокси или циклоалкила;
Р8 выбирают из алкила, алкокси, амино, циано, галогена, галогеноалкила, гидрокси, -С(О)алкила или необязательно замещенного гетероциклила; где необязательный заместитель выбирают из одного или более из алкила или гидрокси; и
п представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бициклические гетероциклические производные формулы (I) и к способу их получения.
В еще одном аспекте настоящего изобретения, предложено применение бициклических гетероциклических производных формулы (I) для лечения и профилактики заболеваний или нарушений, в чтности, их применение при лечении заболеваний или нарушений, при которых показан ингибитор бромодомена.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к применению новых бициклических гетероциклических производных формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтически приемлемых стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений, при которых показано применение ингибитора бромодомена.
Подробное описание предпочтительного варианта изобретения
В варианте настоящего изобретения предложены бициклические гетероциклические производные формулы (I), которые можно применять в качестве ингибиторов бромодомена.
Один из вариантов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)
или к их фармацевтически приемлемым солям или к их фармацевтически приемлемым стереоизомерам;
где пунктирная линия представляет собой простую или двойную связь;
X выбирают из С, С(О), N или О;
где С и N замещены одним или более из Р5, в соответствии с требованиями валентности;
Ь1 представляет собой простую связь или линкер, выбранный из -N4-, -МИС(О)- или -N48(0)^;
Ь2 представляет собой линкер, выбранный из -(СИР^-, -С(О)- или -8(О)2-;
Су1 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из N N4, О или -С(О)-; где необязательный заместитель в каждом случае присутствия независимо выбирают из одного или более из Р7;
Су2 представляет собой необязательно замещенное 4-12-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из N N4, О или 8; где необязательный заместитель в каждом случае присутствия независимо выбирают из одного или более из К;
Р1 выбирают из водорода, алкила, алкенила, галогеноалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, ами- 2 029224
ноалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, алкил или вместе образуют оксогруппу;
Кд в каждом случае присутствия независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, цианоалкила, гидроксиалкила или необязательно замещенного галогеноалкила; где необязательный заместитель представляет собой один или более из гидроксилов;
К5 в каждом случае присутствия независимо выбирают из водорода, алкила, галогеноалкила, циклоалкила или циано;
К представляет собой водород или алкил;
К7 выбирают из алкила, гидрокси или циклоалкила;
К8 выбирают из алкила, алкокси, амино, циано, галогена, галогеноалкила, гидрокси, -С(О)алкила или необязательно замещенного гетероциклила; где необязательный заместитель выбирают из одного или более из алкилов или гидрокси; и
η представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2.
Представленные далее варианты являются иллюстрацией настоящего изобретения и не претендуют на ограничение формулы изобретения конкретно представленными примерами.
В соответствии с одним вариантом конкретно предложены соединения формулы (I), где X выбирают из О, Ν, С(О), СН2, СН, С(К5)2 или СК5.
В соответствии с вышеуказанным вариантом, К5 выбирают из алкила, галогеноалкила, циклоалкила или циано; в чтности, алкил представляет собой метил, галогеноалкил представляет собой -СР3 и циклоалкил представляет собой циклопропил.
В соответствии с другим вариантом конкретно предложены соединения формулы (I), где Ь1 представляет собой простую связь.
В соответствии с еще одним вариантом, конкретно предложены соединения формулы (I), где Ь1 представляет собой линкер, выбранный из -ΝΗ-, -ΝΗί’(Ό)- или -ΝΗδ(Θ)2-.
В соответствии с еще одним вариантом, конкретно предложены соединения формулы (I), где Су1 выбирают из необязательно замещенного 5- или 6-членного моноциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из Ν, ΝΗ, О или -С(О)-.
В соответствии с предшествующим вариантом, Су1 выбирают из группы, состоящей из
В соответствии с еще одним вариантом, конкретно предложены соединения формулы (I), где Ь2 выбирают из -(СНК6)П-, -С(О)- или -8(О)2-; в которой 'η' представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2, и К6 выбирают из водорода или алкила; в чтности, алкил представляет собой метил.
В соответствии с еще одним вариантом, конкретно предложены соединения формулы (I), где Су2 выбирают из необязательно замещенного 5- или 6-членного моноциклического кольца или 12-членного бициклического кольца, содержавшего 0-3 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из Ν, Ν(Η), О или 8.
В соответствии с предшествующим вариантом, Су2 выбирают из группы, состоящей из тиазола, пиразина, тетрагидро-2Н-пирана, морфолина, пиримидина, хинолина, необязательно замещенного пиперидина, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного пиридила.
В соответствии с предшествующими вариантами, необязательные заместители выбирают из галогена, алкокси, амино, циано, алкила, галогеноалкила, гидрокси, -С(О)алкила и гетероциклила; в чтности, алкил представляет собой метил, галоген представляет собой фтор, хлор или бром, алкокси представляет собой метокси, -С(О)алкил представляет собой пропан-1-он, и гетероциклил представляет собой пирролидин-3-ол, 3,5-диметил-1Н-пиразол и 1-метил-1Н-пиразол.
В соответствии с еще одним вариантом, конкретно предложены соединения формулы (I), где Κι представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или алкил, замещенный аминоалкилом; в чтности, алкил представляет собой метил или бутил, алкенил представляет собой проп-1-ен, гидроксиалкил представляет собой -(СН2)2ОН или -(СН2)3ОН, галогеноалкил представляет собой -СР3 или -СН2СР3, алкоксиалкил представляет собой метоксиэтил, и аминоалкил представляет собой диметиламиноэтил.
В соответствии с еще одним вариантом, конкретно предложены соединения формулы (I), где К! представляет собой гетероциклил или гетероциклилалкил; в чтности, гетероциклил представляет собой пиперидин, и гетероциклилалкил представляет собой морфолинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, пиридилметил, тетрагидропиранметил и пирролидинилэтил.
В соответствии с еще одним вариантом конкретно предложены соединения формулы (I), где Кд представляет собой водород, алкил, циклоалкил, цианоалкил, гидроксиалкил или необязательно замещенный галогеноалкил; в чтности, алкил представляет собой метил, циклоалкил представляет собой
- 3 029224
циклогексил, цианоалкил представляет собой -0Η20Ν, гидроксиалкил представляет собой -СН2ОН; и необязательно замещенный галогеноалкил представляет собой -СН2Р, -СН(ОН)СР3 или -С(ОН) (ОН)СР3,
В соответствии с еще одним вариантом настоящего изобретения, соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (1а):
Где Κι, К2, К3, К4, Су1, Су2, Ь2 и 'п' имеют те же значения, что определены для формулы (I);
или их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые стереоизомеры.
В соответствии с еще одним вариантом настоящего изобретения, соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (1Ь):
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Су1, Су2, Ь1, Ь2 и 'п' имеют те же значения, что определены для формулы (I); или их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые стереоизомеры.
В соответствии с еще одним вариантом настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы Цс):
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Су1, Су2, Ь1, Ь2 и 'п' имеют те же значения, которые определены для формулы (I); или их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые стереоизомеры.
В еще одном конкретном варианте настоящего изобретения, соединения формулы (I) выбирают из
группы, состоящей из
Соед.№ Наименование в соответствии с ИЮПАК
1 4-(4-хлорбензил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6метокси-3,4-дигидро-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин;
2 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5метоксипиридин-2-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он;
3 6-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-7-метокси-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
4 1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихиноксалин-2(1Н)-он;
5 1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
6 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-б-метокси-З,4-дигидро-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин;
7 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-(1(пиридин-3-ил)этил)-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин;
8 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(п-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
9 б-(3,5-диметилизоксаэол-4-ил)-1-((З-фторпиридин-2ил)метил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он;
10 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
11 4-((3-хлорфенил)сульфонил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-б-метокси-З,4-дигидро-2Н-Сензо[Ь][1,4]оксазин;
12 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(пиридин-3илсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин;
13 Ν-(4-(4-хлорбензил)-б-метокси-З-оксо-З,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-3,5-диметилизоксазол-4сульфонамид;
14 1-((4-хлорфенил)сульфонил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он;
15 1-(4-хлорбензоил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он;
16 2-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-2НОензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-ил)метил)анилин;
- 4 029224
17 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -б-метокси-4- (пиридин-4илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
18 4-(4-хлорбензил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-бметокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
19 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -б-метокси-4- (1(пиридин-4-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н) -он (Изомер-1);
20 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-4-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-2);
21 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -б-метокси-4- (пиридин-3илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
22 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -б-метокси-4- (пиридин-2илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
23 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -б-метокси-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
24 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-3-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-1);
25 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -б-метокси-4- (1(пиридин-3-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н) -он (Изомер-2);
26 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-((бметоксипиридин-3-ил)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он;
27 б-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-З-оксо2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗН) ил)метил)никотинонитрил;
28 4-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-2Нбензо[Ь] [1,4]оксазин-3(4Н) - он;
29 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил) -4- ( (5-фторпиридин-2ил)метил)-б-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
30 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-((5— метоксипиридин-2-ил)метил)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин3(4Н)-он;
31 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-2-ил)этил)-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-3(4 Н)-он;
32 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-((6метилпиридин-3-ил)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он;
33 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-1);
34 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-2);
35 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(2(пиридин-2-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
36 б-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-3илметил)хинолин-2(1Н)-он;
37 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он;
38 б-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(2морфолиноэтил)хинолин-2(1Н)-он;
39 б-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(тиазол-2 илметил)хинолин-2(1Н)-он;
40 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(1(пиридин-2-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
41 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(1(пиридин-3-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
42 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(2(пиридин-2-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
43 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиримидин2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
44 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиримидин4-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
- 5 029224
45 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-((5-фторпиридин-2ил)метил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он;
46 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
47 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он;
48 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-4,4-диметил1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
49 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2,2-диметил4-(пиридин-3-илметил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)он;
50 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3-метил-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
51 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-З,3-диметил1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
52 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-З,3-диметил1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
53 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-4-метил-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
54 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-4-(трифторметил)хинолин-2(1Н)-он;
55 4-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
56 1-(4-хлорОензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он;
57 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(хинолин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
58 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-З-метилхинолин2(1Н)-он;
59 1- (4-хлорфенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-З-метилхинолин-2(1Н)-он;
60 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-(пиперидин4-илметил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
61 6-(6-гидроксипиридин-З-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
62 6-(3-циклопропил-5-метилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
63 7-метокси-6-(5-метилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
64 7-метокси-6-(З-метилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
65 4-(4-хлорбензил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
66 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
67 1-((6-хлорпиридин-З-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он;
68 З-циклогексил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
69 З-циклогексил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-1-(пиридин-3-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
70 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((6-гидроксипиридинЗ-ил) метил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)он;
71 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-(2-метоксиэтокси)-4(пиридин-4-илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
72 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-гидрокси-1-(пиридин2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
73 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-гидроксихинолин-2(1Н)-он;
74 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2(1Н)-он;
75 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
76 7-(2-(диметиламино)этокси)- 6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
77 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(пиперидин-4илметокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
- 6 029224
78 7-бутокси-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он;
79 7-(аллилокси)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
80 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
81 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-2(1Н)-он;
82 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1ил)этокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
83 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (пиридин-4-илметокси)хинолин-2(1Н)-он;
84 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(3-гидроксипропокси)1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
85 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (трифторметокси)хинолин-2(1Н)-он;
86 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(пиперидин-4-илокси)1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
87 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)хинолин-2(1Н)он;
88 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-(пиперидин-4ил)этокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
89 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (2-(пирролидин-3-ил)этокси)хинолин-2(1Н)-он гидрохлорид;
90 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-((1пропионилпиперидин-4-ил)метил)-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
91 7-метокси-6-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол1-ил)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
92 3-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2дигидрохинолин-6-ил)-4-метил-1Н-пиррол-2,5-дион;
93 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хиноксалин-2(1Н)-он;
94 Ν-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-З-оксо-З,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-3,5-диметилизоксазол-4карбоксамид;
95 4-(4-хлорбензил)-7-((3,5-диметилизоксазол-4ил)амино)-б-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
96 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(гидроксиметил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
97 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(фторметил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
98 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-( (5- (1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)хинолин2(1Н)-он;
98а 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он;
99 1-((5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)метил)- б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он;
100 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-((5-(3гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он;
101 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он;
102 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он (Изомер-1);
103 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он (Изомер-2);
104 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он;
105 1-(4-хлорфенэтил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-3-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4карбонитрил; и
106 2-(1-(4-хлорфенэтил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-ил)ацетонитрил.
- 7 029224
или их фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтически приемлемых стереоизомеров.
В следующем варианте в настоящем изобретении предложен способ получения новых бициклических гетероциклических производных формулы (I).
Следует понимать, что соединения формул (I), (1а), (1Ь) и (1с) структурно включают все стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые можно себе мысленно представить на основании раскрытой в описании химической структуры общей формулы (I).
Абсолютная конфигурация у асимметрического атома определяется как К или 8. Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначить как (+) или (-), в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Если конкретный стереоизомер идентифицирован, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит, т.е. ассоциирован с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 5%, особенно менее чем 2% или 1% других изомеров. Таким образом, если, например, соединение формулы (1) определяют как (К), это означает, что такое соединение практически не содержит (8) изомера; если, например, соединение формулы (1) обозначают как Е, это означает, что такое соединение не содержит Ζ изомера; если, например, соединение формулы (1) обозначают как цис-изомер, это означает, что такое соединение не содержит транс-изомера.
В еще одном варианте настоящего изобретения предложена фармацевтический композиция, содержащая соединение формулы (I) настоящего изобретения и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержала терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного раскрытого в описании соединения.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I) настоящего изобретения и по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически приемлемое терапевтическое средство.
Предпочтительно, чтобы дополнительное фармацевтически приемлемое терапевтическое средство было противораковым средством, аутоиммунным средством, сердечно-сосудистыми средствами и/или противовоспалительными средствами.
Если не указано иначе, все использованные в описании технические и научные термины имеют те же самые значения, которые обычно понятны специалистам в области, к которой относится предмет изобретения. В том смысле, как использованы в описании, приводятся следующие определения для облегчения понимания настоящего изобретения.
Термин "алкил" относится к углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода, например, С1-С6 алкильная группа может включать от 1 до 6 (включительно) атомов углерода. Примеры С1 -С6 алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, и изогексил.
Термин "алкенил" относится к углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода и содержащей, по меньшей мере, одну -С=С-, например, С2-С6 алкенильную группу, и может включать от 2 до 6 (включительно) -С=С- атомов. Примеры С2-С6 алкенильных групп включают, но ими не ограничиваются, этилен, проп-1-ен, бут-1-ен, бут-2-ен, пент-1-ен, пент-2-ен, гекс-1-ен, гекс-2-ен и т.п.
Термин "алкокси" относится к группе Ак-О- или -О-Ак, где Ак представляет собой алкильную группу, как определено выше. Примеры С1-С6 алкильных групп, содержащих алкоксигруппы, включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, 1-пропокси, изопропокси, н-бутокси и третбутокси.
Термин "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной одной или более из алкоксигрупп; причем алкильная группа и алкоксигруппы имеют те же значения, которые определены выше. Представительные примеры алкоксиалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОСН2СН3 и т.п.
Термин "цианоалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильных групп был заменен -СЫ. Представительные примеры цианоалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, СН2СЫ, -СН2СН2СЫ, -С(СН2)2СЫ, -СН2СН2СН2СЫ и т.п.
Термин "арил" относится к необязательно замещенной моноциклической, бициклической или полициклической ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей от около 6 до 14 атомов углерода. Примеры С6-С14арильных групп включают, но ими не ограничиваются, фенил, нафтил, бифенил, антрил, бифениленил и аценафтил.
Термин "циклоалкил" относится к С3-С10 неароматической, насыщенной, моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе. Представительные примеры С3-С10 циклоалкилов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и т.п.
Термин "циано" относится к -СЫ группе.
Термин "гидрокси" относится к -ОН группе.
- 8 029224
Термин "амино" относится к -ΝΗ2 группе.
Термин "аминоалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильных групп был заменен аминогруппой. Более того, один или более из атомов водорода у аминогруппы может быть заменен одной или более из алкильных групп. Представительные примеры аминоалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, ί'.Ή2ΝΗ2. -СН2И(Н)СН2, -СН2И(СНз)2, -(СН2)2ИН2, - (СН2)2И(Н)СН2, -(СН2)2И(СН2)2 и т.п.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильной группы был заменен -ОН группой. Представительные примеры гидроксиалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, бутан-2-ол и гексанол.
Термин "гало" или "галоген" относятся к -Р, -С1, -Вг и -I.
Термин "галогеноалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильной группы был заменен - Р, - С1,- Вг или -I. Представительные примеры галогеноалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, -СН2Р, -СС12, -СР2, -СН2С1, -СН2СН2Вг, -СН2СН21, -СН2СН2СН2Р, - СН2СН2СН2С1, -СН2СН2СН2СН2Вг, СН2СН2СН2СН21, -СН2СН2СН2СН2СН2Вг, -СН2СН2СН2СН2СН21, -СН2СН(Вг)СН2, -СН2СН(С1)СН2СН2 и -СН(Р)СН2СН2.
Термин "гетероциклил" включает определения "гетероарил" и "гетероциклоалкил".
Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической, насыщенной, моноциклической кольцевой системе, содержащей от 5 до 10 членов, содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, Ν, 8, 8 (О), 8 (О)2, ИН и С(О). Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,Э-диоксоланил, 1,4диоксанил, тетрагидро-2Н-пиран и т.п.
Термин "гетероарил" относится к ненасыщенной, моноциклической, бициклической или полициклической ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. Примеры С5-С12 гетероарильных групп включают фуран, тиофен, индол, азаиндол, оксазол, тиазол, тиадиазол, изоксазол, изотиазол, имидазол, имидазол-2-он, Ν-метилимидазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиррол, пиррол-2,5-дион, Ν-метилпиррол, пиразол, Ν-метилпиразол, 1, Э,4-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, бензоксазол, бензотиазол, бензофуран, бензизоксазол, бензимидазол, Ν-метилбензимидазол, азабензимидазол, индазол, хиназолин, хинолин и изохинолин. Бициклические гетероарильные группы включают такие, в которых фенильное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо конденсировано с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклильным кольцом, содержащим один или два гетероатома в кольце, содержащим один атом азота вместе с или одним атомом кислорода или атомом серы в указанном кольце, или содержащим один кольцевой атом О или 8.
Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильной группы был заменен гетероциклильной группой. Представительные примеры гетероциклилалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, пирролидинил-1-этил-, морфолинил-1-этил-, пиперазинил-1-этил-, пиридинилметил-, пиперидинилметил, или 1-пропилпирролидин и т.п.
Термин "гетероатом" в том смысле, как использован в описании, обозначает атом серы, азота или кислорода.
Термины "моноциклическое кольцо" или "бициклическое кольцо" относятся к насыщенному, чтично насыщенному или ненасыщенному Э-12-членному циклическому кольцу, в котором от О до 4 кольцевых атомов углерода могут быть заменены гетероатомами/гетерогруппами, такими как Ν, О, 8, -С(О)-, 8(О), -ИН и 8(О)2-. Представительные примеры 2-12-членных колец включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклогексил, изоксазол, триазол, имидазол-2-он, оксиран, фенил, пиридил, пиразол, пиримидин, пиперидин, пиперазин, тиазол, фуран, пирролидинил, пиразин, пиррол-2,5-дион, хинолин, морфолин, ЩДб-тетрагидропиридин, тетрагидро-2Н-пиран, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин, 1Н-индазол и т.п.
Термины "содержит" или "содержащий" обычно используют в смысле включать, то есть, разрешая присутствие одной или более характеристик или компонентов.
Использование термина "включая" также как и других форм, таких как "включают", "включает" и "включено", не ограничено.
В том смысле, как использовано в описании, термины "обработка", "процесс лечения" или "лечение" включают каждое или обе из эффективных и профилактических мер, например, мер, предназначенных для ингибирования или задержки возникновения заболевания или нарушения, достижения полного или чтичного уменьшения симптомов или стадий заболевания, и/или облегчения, ослабления, уменьшения или устранения заболевания или нарушения и/или их симптомов. Термины "обработка", "процесс лечения" или "лечение", включают, но ими не ограничиваются, профилактические и/или терапевтические способы обработки.
В том смысле, как использованы в описании, термины "субъект" или "пациент" хорошо известны специалистам и их используют в описании взаимозаменяемо для обозначения млекопитающих, включая
- 9 029224
собак, кошек, крыс, мышей, обезьян, коров, лошадей, коз, овец, свиней, верблюдов и, наиболее предпочтительно, людей. В некоторых вариантах, субъектом является нуждающийся в лечении субъект или субъект с заболеванием или нарушением. Однако, в других вариантах, субъект может быть здоровым субъектом. Термин не обозначает конкретный возраст или пол. Так, термин охватывает и взрослые и новорожденные субъекты, как самцов, так и самок.
В том смысле, как использован в описании, термин "терапевтически эффективное количество" относится к достаточному вводимому количеству соединения или композиции, которое облегчит до некоторой степени один или более из симптомов заболевания или состояния, которые подлежат лечению. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин болезни, или любых других желательных изменений биологической системы. Термин "терапевтически эффективное количество" включает, например, профилактически эффективное количество.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает пригодный для получения фармацевтической композиции, то есть вообще безопасный, нетоксичный и ни биологически, ни каким-либо другим образом нежелательный, и включает то, что он приемлем для ветеринарного применения, также как для фармацевтического применения людьми.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая фармацевтически приемлема и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Такие соли включают: кислотно-аддитивные соли, образованные с такими неорганическими кислотами, как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4хлорбензолсульфоновый кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутамовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.
В других конкретных вариантах, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения применяют для лечения и/или профилактики болезней и/или нарушений, при которых аберрантная, анормальная или разрегулированная активность бромодомен-содержащих белков вносит вклад в патологию и/или симптоматику таких заболеваний и/или нарушений. Такие заболевания и/или нарушения, опосредованные одной или более из таких киназ, представлены в описании.
В еще одном конкретном варианте, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения можно применять для лечения и/или профилактики болезней и/или нарушений, при которых наблюдается аберрантная, анормальная или разрегулированная активность белков, содержащих бромодомен ВЕТ семейства; в чтности, ΒΡΌ2, ΒΚΌ3, ΒΡΌ4 и ΒΡΌ-1 белков.
В еще одном конкретном варианте, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения можно применять для получения лекарственных средств для применения для лечения заболеваний, связанных с бромодоменом, у животных, включая людей.
В еще одном конкретном варианте, способ лечения заболеваний или болезненных состояний, при которых показано применение ингибитора бромодомена, включает введение эффективного количества соединения формулы (I) настоящего изобретения.
В еще одном конкретном варианте, заболевания или болезненные состояния, при которых показано применение ингибитора бромодомена, представляют собой аутоиммунные или воспалительные заболевания, или болезненные состояния или рак.
Считают, что ингибиторы бромодомена можно применять для лечения различных заболеваний или состояний, связанных с системными или тканевыми воспалениями, воспалительными реакциями на инфекции, или связанными с гипоксией, клеточной активацией или пролиферацией, метаболизмом липидов, фиброзом и для профилактики и лечения вирусных инфекций.
Ингибиторы бромодомена можно применять для лечения широкого круга хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, псориаз, системная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склеритит, гепатит, панкреатит, первичный цирроз печени, склерозирующий холангитит, болезнь Аддисона, гипофистит, тироидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.
- 10 029224
Ингибиторы бромодомена можно применять для лечения широкого круга острых воспалительных состояний, таких как острый приступ подагры, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулоневрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, грануломатоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, синдром Такаясу, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
Ингибиторы бромодомена можно применять для профилактики или лечения заболеваний или состояний, которые включают воспалительные реакции на инфицирование бактериями, вирусами грибками, паразитами или их токсинами, такие как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксикоз, синдром системной воспалительной реакции (8ΙΚ8), синдром дисфункции многих органов, синдром токсического шока, острое воспаление легких, АКИ8 (синдром респираторного дистресса у взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, постоперационный синдром, саркоидоз, реакции Хенрцхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и 8ΙΚ8, связанные с вирусными инфекциями, такими как грипп, герпес зостер, герпес симплекс и коронавирус.
Ингибиторы бромодомена можно использовать для профилактики или лечения состояний, связанных с ишемическими-рперфузионными поражениями, такими как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (удар), острые коронарные синдромы, почечные реперфузионные поражения, трансплантация органов, шунтирование коронарной артерии, процедуры сердечно-легочного шунтирования, легочная, почечная, печеночная, желудочно-кишечная эмболия или эмболия конечностей.
Ингибиторы бромодомена можно применять для лечения нарушений липидного метаболизма за счет регуляции АРО-А1, такой как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера. Ингибиторы бромодомена можно применять для лечения фиброзных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационный стеноз, образование келоидных рубцов, склеродерма и сердечный фиброз.
Ингибиторы бромодомена можно применять для профилактики и лечения вирусных инфекций, таких как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус и поксвирус и другие ДНК вирусы. Ингибиторы бромодомена можно использовать для лечения рака, включая гематологический, эпителиальный рак, включая рак легких, груди и карциномы толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальный рак, рак печени, почек и неврологические опухоли.
В одном варианте заболевания или состояния, при которых показан ингибитор бромодомена, выбирают из заболеваний, связанных с синдромом системной воспалительной реакции, таких как сепсис, ожоги, панкреатит, обширная травма, кровоизлияние и ишемия. В таком варианте ингибитор бромодомена следует вводить в момент установки диагноза, чтобы уменьшить возможности: СИРС, наступление шока, дисфункционального синдрома множества органов, который включает возникновение строго повреждения легких, РДСВ, острое повреждение почек, печени, сердца и желудочно-кишечное поражение и смертность.
В другом варианте ингибитор бромодомена следует вводить до хирургических или других процедур, связанных с высоким риском возникновения сепсиса, кровоизлияния, обширного поражения тканей, СИРС или МОИ8 (Синдром дисфункции множества органов).
В конкретном варианте заболевания или состояния, при которых показано применение ингибитора бромодомена, представляют собой сепсис, синдром сепсиса, септический шок и эндотоксемию. В другом варианте ингибитор бромодомена показан для лечения острого или хронического панкреатита. В другом варианте бромодомен показан при лечении ожогов. В одном варианте болезнь или состояние, при которых показан ингибитор бромодомена, выбирают из инфицирования и реактивации простого герпеса, герпетической лихорадки, инфицирования и реактивации герпес зостера, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, вируса папилломы человека, неоплазии шейки матки, аденовирусных инфекций, включая острые респираторные заболевания, инфекции поксвируса, такие как коровья оспа и натуральная оспа, и вирус африканской лихорадки свиней. В одном конкретном варианте ингибитор бромодомена показан для лечения инфекций вирусом папилломы человека кожи или эпителия шейки матки.
Термин "болезни или состояния, при которых показано применение ингибитора бромодомена", включает каждое или все из вышеперечисленных болезненных состояний.
Хотя существует возможность применения в терапии введения соединений формулы (Ι), также как их фармацевтически приемлемых солей, в виде необработанных химических соединений, общепринято представлять активные ингредиенты в виде фармацевтических композиций.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество конкретного соединения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которые находятся под наблюдением исследователя, ветеринара, медицинского доктора или другого клинициста.
Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые применяют для лечения/профилактики/подавления или облегчения заболеваний или состояний, при которых соединения настоящего изобретения могут быть полезны. Такие другие лекарственные средства можно вводить способами и в количествах, которые обычно используют, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Если
- 11 029224
соединение настоящего изобретения применяют одновременно с одним или более из других лекарственных средств, могут оказаться также предпочтительными фармацевтические композиции, содержащие такие другие лекарственные средства в дополнении к соединениям настоящего изобретения.
Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают такие, которые также содержат один или более из других активных ингредиентов, в дополнении к соединению настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть составлена таким образом, чтобы быть совместимой с предполагаемым способом введения, который, предпочтительно, является пероральным способом. Например, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены для введения путем ингаляций, например, в виде аэрозолей или сухих порошков; для перорального введения, например, в форме таблеток, капсул, гелей, сиропов, суспензий, эмульсий, эликсиров, растворов, порошков или гранул; для ректального или вагинального введения в виде суппозиториев; или для парэнтерального введения (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное или инфузионное), например, в виде стерильных растворов, суспензий или эмульсий.
Соединения настоящего изобретения могут также быть заключены в микрокапсулы, полученные, например, способом коацервации или путем межфазной полимеризации, например, в микрокапсулы гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, в липосомы, микросферы альбумина, в микроэмульсии, нано-чтицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие способы раскрыты в РепипдЮп'х РЬагшасеийса1 8с1еисе8 161Н ебШоп. Οδο1, А. Еб. (1980).
Бициклические гетероциклические производные формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением можно получить из легкодоступных исходных материалов, используя следующие общие способы и процедуры. Должно быть понятно, что если указаны типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и т.д.), то можно использовать и другие экспериментальные условия, если не указано иначе. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области, используя рутинные процедуры оптимизации. Специфики способов в соответствии с настоящим изобретением детально представлены в приводимом далее разделе примеры.
В следующем аспекте соединения настоящего изобретения могут также содержать не встречающиеся в природе соотношения изотопов атомов для одного или более из атомов, составляющих такие соединения. Например, настоящее изобретение также охватывает меченые изотопами варианты настоящего изобретения, которые идентичны перечисленным ранее, за исключением того факта, что один или более из атомов соединения заменен атомом, атомная масса или массовое число которого отличается от преобладающей атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе для конкретного атома. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано, рассматриваются в объеме соединений настоящего изобретения и их использований. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода,
фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н ("Ό"), 3Н, 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15Ο, 17Ο, 18Ο, 32Р, 33Р, 35δ, 18 36 123 125
Ρ, С1, I и I. Меченые изотопами соединения настоящего изобретения обычно можно получить в соответствии со способами, аналогичными тем, которые раскрыты в схемах и/или в примерах далее, заменяя меченым изотопами реагентом реагент, который изотопно не является меченым. Далее суммированы все сокращения, использованные в описании с их конкретными значениями.
МеОН-метанол; ЕЮН-этанол; ОМЕ-1,2-диметоксиэтан; СНС13-хлороформ; ОСМ-дихлорметан; ΌΜΡ (ДМФ)-Ы^-диметилформамид; ΌΜδΟ (ДМСО)-диметилсульфоксид; СОС13-дейтерированный хлороформ;
ЕЮАс-этилацетат; СН3СХ-ацетонитрил; ТОР (ТГФ)-тетрагидрофуран; ТЕА-триэтиламин; ΌΙΡΕΑдиизопропилэтиламин; ТРА-трифторуксусная кислота; АсОН-уксусная кислота; А1С13-алюминийхлорид; А1Вг3-алюминийбромид; Вг2-бром; ΝΒδ-Ν-бромсукцинимид; NСδ-N-хлорсукцинимид; Ме1-метилиодид; ΚΙ-иодид калия; ТРР-трифенилфосфин; NаΟΑс-ацетат натрия; КЮАс-ацетат калия; Nа2δΟ4-сульфат натрия; Н2δΟ4-серная кислота; NНΟ3-азотная кислота; НВг-бромисто-водородная кислота; ШНСЮ;,бикарбонат натрия; ΚНСΟ3-бикарбонат калия; Nа2СΟ3-карбонат натрия; ^ТОз-карбонат калия; Сδ2СΟ3карбонат цезия; ΝαΗ-гидрид натрия; ΐ-ΒиΟΚ-трет-бутоксид калия; ЬПА-литиидиизопропиламид; Н-ВнЫн-бутиллитий; О1А0-диизопропилазодикарбоксилат; ВВг3-трехбромистый бор; ΝΜΡ-Ν-метилпирролидин; ^ΑδТ-диэтиламиносульфуртрифторид; АдВР4-тетрафторборат серебра; №^-азид натрия; Си1иодид меди (I); δηС12,2Н2О-дигидрат хлорида олова; NаΒΗ4-боргидрид натрия; К;ОВН3цианоборгидрид натрия; (ВОС)2Ο-ди-трет-бутилдикарбонат; ЕОС.НС1-гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида; ΗΟΒΐ-1-гидроксибензотриазол; ΡΟС13-оксихлорид фосфора; δΟΟ2тионилхлорид; АсС1-ацетилхлорид; Ас2О-уксусный ангидрид; НН4С1-аммонийхлорид; №С12-хлорид никеля; Н2О2-перекись водорода; NаΟΕΐ-этоксид натрия; NаΟΜе-метоксид натрия; NаΟΗ-гидроксид натрия; ΚΟΗ-гидроксид калия; НС1-хлористоводородная кислота; Рб(ррЬ3)4-тетракис (трифенилфосфин)палладий(О); Рб(брр1)С12-[1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с ди- 12 029224
хлорметаном; Ρά (ОАс)2-ацетат палладия(П); В1ЫАР-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин; ТМССРз-(трифторметил)триметилсилан; ТВАР-тетрабутиламмонийфторид; КСЫ-цианид калия; Ρά/Спалладий-на-активированном угле; Н2О-вода; Ре-порошок железа; мм-миллиметр; ТСХ-тонкослойная хроматография; КТ-комнатная температура; ч-ч; н-нормальность; М-молярность; с-синглет; д-дублет; ттриплет; м-мультиплет; 1Н ЯМР (1Н ЯМР)-протонный ядерный магнитный резонанс; МС-массспектроскопия; ЖХ-жидкостная хроматография; Н-протон; шир.с-широкий синглет; Е§электрораспыление; конц.-концентрированный; г-грамм.
Общая схема
В одном аспекте настоящее изобретение относится к получению бициклических гетероциклических производных формулы (I). Далее раскрыт общий способ получения соединений формулы (I).
Представленные на схеме I соединения формулы I получают двумя способами.
Способ I. Ν-Алкилирование/образование сульфонамида с последующей реакцией сочетания Судзуки.
Способ II. Реакция сочетания Судзуки с последующим Ν-алкилированием/образованием сульфонамида.
Ν-алкилирование/образование сульфонамида
Соединения формул 1.0 и 1.2 можно подвергнуть Ν-алкилированию/сульфонилированию, используя сульфонилхлорид/сульфонаты/производные алкилгалогенида в присутствии подходящего растворителя (например, АСУ ДМФ, ЭСМ. ТГФ, диоксана и т.п.) и подходящего основания (например, С§2СО3, ΐВиОК, К2СО3, №2СО3, пиридина, и т.п.) при температуре от около 0 до 50°С в течение около 2-48 ч до получения соединения формулы 1.1 и соединения формулы (I), соответственно.
Реакция перекрестного сочетания Судзуки
Соединение формулы (I) и соединение формулы 1.2 можно получить, осуществляя реакцию соединения формулы 1.1 и соединения формулы 1.0 с Су1-бороновой кислотой/эфиром, соответственно, в присутствии подходящего растворителя (например, ЭМЕ/ЩО, 1, 4-диоксан/Н2О, ДМФ, ДМСО и т.п.), подходящего основания (например, №2СО3, К2СО3, КОАс и т.п.) и подходящего Ρά катализатора (например, Ρά^Αε)2, Ρά(ΡΡΡ3)2Ο2, Ρά(ΡΡΡ3)4, Ρά (άρρΓ)2Ο2, и т.п.) при температуре от около 60 до 150°С в течение от около 2 до 24 ч.
Схема II
Формула! (2 0) Формула! й 1) Формула!
Способ III. (Деалкилирование).
Соединение формулы I (2,0) обрабатывают сильной кислотой (например, ВВг3, НС1, НВг, и т.п.) в присутствии подходящего растворителя (например, ЭСМ, СНС13, ΌΟΕ или 1,4-диоксана и т.п.) при температуре от около -78 до 35 °С в течение от около 2 до 24 ч, получая соединение формулы I (2.1).
Способ IV. Указанный способ можно осуществить, используя любую из приведенных далее альтернативных процедур.
О-алкилирование. Соединение формулы I (2.1) подвергают О-алкилированию, используя Κι-Вг в присутствии подходящего растворителя (например, ДМФ, АСУ ТГФ диоксана и т.п.) и подходящего основания (например, №-1Н, С§2СО3, ΐ-ВиОК, К2СО3, №2СО3, пиридина и т.п.) при температуре от около 20 до 120°С в течение от около 2 до 48 ч, получая соединение формулы (I).
- 13 029224
Реакция Митсунобу или реакция типа Митсунобу.
Соединение формулы I (2.1) можно обрабатывать Щ-ОН в присутствии трифенилфосфина и подходящего реагента, такого как ΌΙΑΌ или ΌΕΛΌ, в подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире, ТГФ и т.п.) при температуре от около 0 до 35°С в течение от около 8 до 24 ч, получая соединение формулы (I).
Примеры
Хотя настоящее изобретение было проиллюстрировано некоторыми предшествующими примерами, они никоим образом его не ограничивают; но точнее, настоящее изобретение включает общие способы, как раскрыто ранее. Различные модификации и варианты можно осуществить, не выходя за рамки сути и объема изобретения.
Результаты масс-спектроскории, представленные в примерах далее, получают следующим образом: масс-спектр: ЖХ/МС АдПеп! 6120 квадрупольный ЖХ/МС.
Результаты ЯМР, представленные далее в примерах, получают следующим образом: 1Н-ЯМР: Спектрометр Уапап 400 МГц.
Микроволновые исследования осуществляют, используя прибор СЕМ Ехр1огег.
Способы исследования соединений формулы (I) детально представлены далее постадийно, включая общий способ синтеза различных промежуточных соединений, учтвующих в процессе получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Промежуточное соединение 1. Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3,4-дигидро-2Нбензо [Ь][ 1,4] оксазина
Стадия а. Синтез 2-амино-4-метоксифенола.
К раствору 4-метокси-2-нитрофенола (5,0 г, 29,58 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют 10% Рб-С (2,5 г) и перемешивают под давлением Н2 из баллона при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают метанолом. Полученный фильтрат концентрируют, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (4,0 г, 97%). Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,75-6,60 (м, 1Н), 6,40-6,28 (м, 1Н), 6,25-6,15 (м, 1Н), 3,75-3,60 (шир.с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 140,1 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез 2-ацетамидо-4-метоксифенилацетата.
К охлажденному льдом раствору 2-амино-4-метоксифенола (5 г, 35,97 ммоль) в ТГФ (130 мл) добавляют триэтиламин (25 мл, 179,85 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин перед тем, как добавляют ацетилхлорид (7,7 мл, 107,91 ммоль). Затем полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь гасят, используя раствор №НСО3, (вплоть до рН~8), и экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая остаток. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (5,0 г, 62%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,90-7,75 (шир.с, 1Н), 7,25-7,10 (м, 1Н), 7,05-6,95 (м, 1Н), 6,70-6,60 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 224,1 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 2-ацетамидо-5-бром-4-метоксифенилацетата.
К охлажденному льдом раствору 2-ацетамидо-4-метоксифенилацетата (5,0 г, 22,42 ммоль) в ДМФ (65 мл) порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (4,79 г, 26,90 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают на измельченный лед, выделенную твердую чть фильтруют, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (4,0 г, 59%) . 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,99 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,20-7,10 (шир.с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н); ЖХМС: т/ζ 302,0 (М+1)+.
Стадия б. Синтез ^(4-бром-2-гидрокси-5-метоксифенил)ацетамида.
К раствору 2-ацетамидо-5-бром-4-метоксифенилацетата (1,0 г, 3,29 ммоль) в МеОН (10 мл) порциями добавляют карбонат калия (1,36 г, 9,86 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают на измельченный лед, выделенную твердую чть фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (0,7 г, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 9,70 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 262,0 (М+1)+.
- 14 029224
Стадия е. Синтез 1-(7-бром-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)этанона.
К раствору Ы-(4-бром-2-гидрокси-5-метоксифенил)ацетамида (0,60 г, 2,30 ммоль) в ЭСМ (7,5 мл) и СН3СЫ (4,5 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (0,8 мл, 9,23), ЫаОН (037 г, 9,23 ммоль), бензилтриэтиламмонийхлорид (0,12 г) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,5 г, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,05-7,80 (шир.с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,21 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,83 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 2 8 8,0 (М+1)+.
Стадия Г. Синтез 1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)ил)этанона.
К раствору 1-(7-бром-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4 (3Н)-ил)этанона (0,45 г, 1,57 ммоль) в 1,2-ΌΜΕ (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляют 3,5-диметилизоксазолбороновую кислоту (0,66 г, 4,72 ммоль), карбонат натрия (0,42 г, 3,93 ммоль) и дегазируют, продувая азот в течение 20 мин. Затем добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (0,09 г, 0,078 ммоль) и нагревают при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая остаток. Полученный остаток используют непосредственно на следующей стадии, без дополнительной очистки (0,3 г, 66%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОУ): δ 8,00-7,80 (шир.с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,23 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 303,1 (М+1)+.
Стадия д. Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина.
К раствору 1-(7-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)этанона (0,3 г, 0,99 ммоль) в МеОН (3 мл) и Н2О (1 мл) добавляют КОН (0,35 г, 6,35 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток используют непосредственно на следующей стадии, без дополнительной очистки (0,2 г, 77%); ЖХ-МС: т/ζ 261,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 2. Синтез 7-бром-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она
Стадия а. Синтез 6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
К охлажденному льдом раствору 2-амино-4-метоксифенола (4 г, 28,77 ммоль) в СН3СЫ (50 мл) добавляют К2СО3 (12,0 г, 86,33 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин перед тем, как добавляют 2хлорацетилхлорид (3,43 г, 57,55 ммоль). Затем полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и обрабатывают ледяной водой, чтобы выделить твердую чть. Выделенную твердую чть фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме (4,1 г, 78%) . 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,61 (шир.с, 1Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 6,50-6,47 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 178,2 (М-1)+.
Стадия Ь. Синтез 7-бром-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
К охлажденному льдом раствору 6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3 (4Н)-она (4,0 г, 22,9 ммоль) в ДМФ (50 мл) порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (10,17 г, 58,0 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 3 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду, выделенную твердую чть фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме (4,0 г, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-й6) : δ 10,72 (шир.с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 2 57,0 (М1 \+
Промежуточное соединение 3. Синтез 7-бром-6-метокси-2,2-диметил-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3(4Н)-она
За Промежуточное 3
Способ получения аналогичен способу получения, представленному для промежуточного соединения 2. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,09 г, 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,64 (шир.с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 1,37 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 4. Синтез 7-амино-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она
- 15 029224
Стадия а. Синтез 6-метокси-7-нитро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
К охлажденному льдом раствору 6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,60 г, 3,35 ммоль) в АсОН (1,8 мл) по каплям добавляют 70% ΗΝΟ3 (0,6 мл) и перемешивают при КТ в течение 15 мин. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 г), выделенную твердую чть фильтруют, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (0,60 г, 80%). 'Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-й6) : δ 11,14 (шир.с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н). ЖХ-МС: т/ζ 223,1 (М1 \+
Стадия Ь. Синтез 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-7-нитро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
К раствору 6-метокси-7-нитро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,60 г, 2,67 ммоль) в ДМФ (6 мл)
добавляют К2СО3 (1,06 г, 7,68 ммоль), затем добавляют 4-хлорбензилбромид (0,41 г, 2,00 ммоль), и перемешивают при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 г), выделенную твердую чть фильтруют, тщательно промывают твердую чть водой и сушат при пониженном давлении. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (0,48 г, 51%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,63 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Стадия с. Синтез 7-амино-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
К раствору 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-7-нитро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,48 г, 1,38
ммоль) в ΕΐΟΗ (5 мл) и воде (2,5 мл) при КТ добавляют ΝΗ4Ο (0,22 г, 4,14 ммоль), затем добавляют порошок Ре (0,39 г, 7,00 ммоль) и кипятят с обратным холодильником при 100°С в течение 2 ч. Затем полученную реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой целита и промывают ЕЮЛс (200 мл). Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (100-200 мешей), получая указанное в заголовке соединение (0,20 г, 46%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,39 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8, 3 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 319,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 5. Синтез 6-бром-7-метоксихинолин-2(1Н)-она
Стадия а. Синтез 3,3-диэтоксипропановой кислоты.
К перемешиваемой суспензии этил 3,3-диэтоксипропаноата (15,0 г, 78,88 ммоль) в воде (32 мл) добавляют ΝαΟΗ (4,10 г, 102,6 ммоль) и нагревают до 110°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь охлаждают, подкисляют до рН~3, используя водный 3н. раствор НС1, и экстрагируют ЕЮЛс (500 мл х 2). Органический слой промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (11,50 г, 91%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,20 (с, 1Н), 4,81 (т, 1=5, 9 Гц, 1Н), 3,58-3,59 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 1,09 (т, 1=7, 3 Гц, 6Н).
Стадия Ь. Синтез 3-этоксиакрилоилхлорида.
К охлажденному льдом соединению, 3,3-диэтоксипропановой кислоте (5,00 г, 31,05 ммоль), добавляют тионилхлорид (10,0 мл, 142,9 ммоль) в течение 10 мин и перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют и сушат при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде жидкости темно-коричневого цвета (3,0 г, 73%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 7,50 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,94 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,24 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия с. Синтез (Е/2)-^(4-бром-3-метоксифенил)-3-этоксиакриламида.
К охлажденному льдом раствору 4-бром-3-метоксианилина (3,00 г, 14,85 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляют (Е/2)-3-этоксиакрилоилхлорид (2,98 г, 22,27 ммоль) в течение 5 мин и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют охлажденной льдом водой и экстрагируют ЕЮЛС (150 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водным 1н. раствором НС1 (100 мл), водой (150 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (3,20 г, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,86 (с, 1Н), 7,54-7,42 (м, 3Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 5,50 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,95 (кв, 1=6, 9 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 301,1 (М+1)+.
Стадия а. Синтез 6-бром-7-метоксихинолин-2(1Н)-она.
Раствор (Е/2)-^(4-бром-3-метоксифенил)-3-этоксиакриламида (3,0 г, 10,0 ммоль) в концентрированной Н2§О4 (30 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду; выделенную твердую чть фильтруют, тщательно промывают
- 16 029224
твердую чть водой и сушат при пониженном давлении. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (2,08 г, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ 12,70 (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=9, 8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,36 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 256,0 (М+1)+.
Промежуточное соединение 6. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-она
Стадия а. Синтез 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метоксианилина.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии ί получения промежуточного соединения 1. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледножелтого цвета (0,6 г, 60%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) : δ 6,78 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,30-6,19 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 219,2 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез (Е)-Ы-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метоксифенил)-3-этоксиакриламсида.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии с получения промежуточного соединения 5. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледножелтого цвета (0,4 г, 46%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) : δ 9,85 (с, 1Н), 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,22-7,21 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 5,53 (д, 1=12,2 Гц, 2Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,301,22 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 317,2 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии ά способа получения промежуточного соединения 5. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,2 г, 59%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ 11,76 (шир.с, 1Н), 7,82 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,35 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 271,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 7. Синтез 6-бром-7-метокси-3-метилхинолин-2(1Н)-она
Стадия а. Синтез (Е)-этил 3-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-метилакрилата.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,44 г, 11,04 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют 4-метокси-2-нитробензальдегид (1,0 г, 5,52 ммоль) и этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноат (2,0 г, 5,52 ммоль), оставляют при перемешивании при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (100-200 меш), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (0,33 г, 22%). 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,83 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7, 4 Гц, 3Н).
Стадия Ь. Синтез (Е)-этил 3-(2-амино-4-метоксифенил)-2-метилакрилата.
К раствору (Е)-этил 3- (4-метокси-2-нитрофенил)-2-метилакрилата (0,33 г, 1,23 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют концентрированную НС1 (2,0 мл) и 8пС12.2Н2О (1,46 г, 6,05 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь фильтруют через слой целита, полученный фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (100-200 меш), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (0,2 г, 69%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 7,50 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=2, 3 Гц, 1Н), 6,19 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,24 (шир.с, 2Н), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 2 3 6,2 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 7-метокси-3-метилхинолин-2(1Н)-она.
Раствор (Е)-этил 3-(2-амино-4-метоксифенил)-2-метилакрилата (0,13 г, 0,55 ммоль) в диоксан.НС1 (4 мл) нагревают при 100°С в запаянной ампуле в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь оставляют остывать до КТ и концентрируют, нейтрализуют холодным водным раствором ЫаНСО3. Остаток дважды экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические слои
- 17 029224
промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,06 г, 58%). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,59 (шир.с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,79-6,75 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 190,2 (М+1)+.
Стадия б. Синтез 6-бром-7-метокси-3-метилхинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии Ь получения промежуточного соединения 2. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,06 г, 53%); Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,72 (шир.с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 268,0 (М+1)+.
Альтернативный способ. Синтез 6-бром-7-метокси-3-метилхинолин-2(1Н)-она
7д Промежуточное?
Стадия а. Синтез ^(3-метоксифенил)ацетамида.
К охлажденному льдом раствору 3-метоксианилина (40 г, 325,0 ммоль) в АсОН (40 мл) по каплям добавляют уксусный ангидрид (40 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду; твердую часть отфильтровывают и промывают водой, сушат при пониженном давлении в течение ночи, получая указанное в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого вещества (60 г). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 9,89 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,18 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=2,2 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 16 6,2 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез 2-хлор-7-метоксихинолин-3-карбальдегида РОС13 (339 мл, 3636,0 ммоль) по каплям добавляют к ДМФ (112 мл, 1454,4 ммоль) при 0°С, после перемешивания в течение 5 мин добавляют №(3-метоксифенил)ацетамид (60 г, 363,6 ммоль), и полученный раствор нагревают при 100°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду; твердую часть отфильтровывают и промывают водой, сушат при пониженном давлении в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (88 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 10,34 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=2, 5 Гц, 9,3 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 222,1 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида.
Суспензию 2-хлор-7-метоксихинолин-3-карбальдегида (8,0 г, 36,2 ммоль) в 70% уксусной кислоте (370 мл) нагревают при 110°С в течение 16 ч. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры ее выливают в измельченный лед; твердую чть отфильтровывают и промывают водой, сушат при пониженном давлении в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,6 г, 76%). 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,07 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 204,1 (М+1)+.
Стадия б. Синтез 7-метокси-3-метилхинолин-2(1Н)-она.
К охлажденному льдом раствору 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (6 г, 29,55 ммоль) в ТРА (110 мл) по каплям добавляют триэтилсилан (13,2 мл) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду; твердую чть отфильтровывают и промывают водой, сушат при пониженном давлении в течение ночи, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (6 г). 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,59 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,78-6,75 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 190,1 (М+1)+.
Стадия е. Синтез 6-бром-7-метокси-3-метилхинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии Ь получения промежуточного соединения 2.
Промежуточное соединение 7.1. Синтез 6-бром-3-циклогексил-7-метоксихинолин-2(1Н)-она
Стадия а. Синтез метил 3-(5-бром-4-метокси-2-нитрофенил)-2-циклогексил-3-гидроксипропаноата.
К раствору метил 2-циклогексилацетата (0,39 г, 2,49 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляют
ГОА 2,0 М в ТГФ (2,4 мл, 4,80 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч в тех же условиях, затем добавляют 5-бром-4-метокси-2-нитробензальдегид (0,5 г, 1,92 ммоль) в ТГФ и перемешивают при -78°С в течение 2
- 18 029224
ч. Полученную реакционную смесь гасят, используя насыщенный ΝΗ40. экстрагируют ЕЮАс (150 мл) и промывают водой (150 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют на следующих стадиях без дополнительной очистки (0,07 г сырой).
Стадия Ь. Синтез 6-бром-3-циклогексил-7-метоксихинолин-2(1Н)-она.
К раствору метил 3-(5-бром-4-метокси-2-нитрофенил)-2-циклогексил-3-гидроксипропаноата (0,5 г, 1,29 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляют порошок железа (0,2 г, 3,88 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают ЕЮАс, объединенный фильтрат концентрируют, остаток разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (100 мл), промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (сырой-0,4 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,): δ 11,70 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,67-2,55 (м, 1Н), 1,83-1,77 (м, 6Н), 1,34-1,23 (м, 4Н); ЖХ-МС: т/ζ 336,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 8. Синтез 6-бром-7-метокси-4-метилхинолин-2(1Н)-она.
Стадия а. Синтез ^(4-бром-3-метоксифенил)-3-оксобутанамида.
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксианилина (0,5 г, 2,47 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют этилацетоацетат (0,5 мл, 3,71), этоксид натрия (0,34 г, 4,94 ммоль) и нагревают при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (100 мл), промывают водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (60-120 меш), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,4 г, 90%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,21 (с, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н); Е8-МС: т/ζ 286,1 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез 6-бром-7-метокси-4-метилхинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии ά способа получения промежуточного соединения 5. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,33 г, 90%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСЮ-ώ,): δ 11,56 (шир.с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 268,1 (М+1)+.
В добавлении к полученным ранее промежуточным соединениям, соединения 9 и 10 получают в соответствии с представленным выше протоколом.
№ Структура Характеристики № Структура Характеристики
9 С1С ЖХ-МС τη/ζ 323.3 (М+1)+. 10 1 Т1 ЖХ-МС т/ζ 297.0 (М+1)+
Промежуточное соединение 11. Синтез 6-бром-7-метокси-4,4-диметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)она
Стадия а. Синтез ^(4-бром-3-метоксифенил)-3-метилбут-2-енамида.
К раствору 4-бром-3-метоксианилина (2,0 г, 9,90 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляют 3метилбут-2-еноилхлорид и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в холодный водный раствор NаΗСΟз и экстрагируют ЕЮАС (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (1,7 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,95 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 284,0 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез 6-бром-7-метокси-4,4-циметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.
^(4-бром-3-метоксифенил)-3-метилбут-2-енамид (0,5 г, 1,76 ммоль) нагревают при 130°С перед тем, как порциями добавляют в течение 1,5 ч алюминийхлорид (0,35 г, 2,64 ммоль). После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют Н2О (50 мл), экстрагируют ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (100-200 меш), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. (0,15 г, 31%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 10,14 (шир.с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,77
- 19 029224
(с, 3Н), 2,32 (с, 2Н), 1,19 (с, 6Н); Е8-МС: т/ζ 285,0 (М+1)+.
Промежуточное соединение 12. Синтез 6-бром-7-метокси-3,3-диметилхинолин-2,4(1Н,3Н)-диона
Стадия а. Синтез 3-((3-метоксифенил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты.
Раствор 2,2-диметилмалоновой кислоты (5,3 г, 40,65 ммоль) и тионилхлорида (3,5 мл, 48,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и полученный раствор медленно добавляют к раствору 3-метоксианилина (5 г, 40,65 ммоль) и триэтиламина (5,6 мл, 40,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С, затем полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют и разбавляют 5н. раствором №ЮН (рН~9-11) и промывают Е!ОАс. Водный слой подкисляют концентрированной НС1, и образовавшийся осадок собирают и промывают водой, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,5 г, 29%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,65 (шир.с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=1, 9 Гц, 1Н), 7,24-715 (м, 2Н), 6,636,60 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 1,40 (с, 6Н); Е8-МС: т/ζ 236,1 (М-1)-.
Стадия Ь. Синтез 7-метокси-3,3-диметилхинолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Раствор 3-((3-метоксифенил)амино)-3-оксопропановой кислоты (0,5 г, 2,39 ммоль) в полифосфорной кислоте (5 мл) нагревают при 130°С в течение 4 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют Е!ОАс (100 мл). Органический слой промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (60-120 мешей), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,25 г, 54%); Е8-МС: т/ζ 220,1 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 6-бром-7-метокси-3,3-диметилхинолин-2,4(1Н, 3Н)-диона.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии Ь способа получения промежуточного соединения 2. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета 0,15 г (73%); !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 10,80 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 1,33 (с, 6Н); ЖХ-МС: т/ζ 299,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 13. Синтез 6-бром-7-метокси-3,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)она
12Ъ О 13а Промежуточное 13
Стадия а. Синтез 7-метокси-3,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.
К перемешиваемому раствору 7-метокси-3,3-диметилхинолин-2,4 (1Н, 3Н-диона (0,25 г, 1,14 ммоль) в АсОН (28 мл), добавляют Ас2О (0,12 мл), концентрированную Н2§О4 (0,02 мл), 10% Ρά-С, затем гидрируют, используя давление водорода в пневмокамере при КТ в течение 16 ч. Затем полученную реакционную смесь фильтруют, к полученному фильтрату добавляют порошок NаНСОз и экстрагируют Е!ОАс (100 мл) и органический слой промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (60-120 меш), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,15 г, 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,91 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,50-6,43 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,65 (с, 2Н), 1,03 (с, 6Н); ЖХ-МС: т/ζ 2 0 6,2 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез 6-бром-7-метокси-3,3-диметил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии Ь способа получения промежуточного соединения 2. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,09 г, 60%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 10,03 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,68 (с, 2Н), 1,03 (с, 6Н); ЖХ-МС: т/ζ 286,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 14. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она
Промежуточное соединение 14
Стадия а. Синтез 6-бром-7-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии Ь способа получения промежуточного соединения 2. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,2 г, 75%); !Н ЯМР (400 МГц ДМСО-а6) : δ 9,46 (шир.с, 1Н), 9,39 (шир.с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 2,82 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,52 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); Е8-МС т/ζ 244,1 (М+1)+.
- 20 029224
Стадия Ь. Синтез 6-бром-7-метокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.
К перемешиваемой суспензии 6-бром-7-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (2,2 г, 9 ммоль) в этаноле добавляют К2СО3 (2,49 г, 18,1 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют метилиодид (2,5 г, 18,1 ммоль), КЛ (0,075 г, 18,1 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (10% ЕЮАс в гексанах), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,7 г, 73%). ’Н ЯМР (400 МГц ДМСО-б6): δ 10,07 (шир.с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,81- 2,78 (м, 2Н), 2,43-2,40 (м, 2Н); Е8-МС т/ζ 2 5 6,1 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии £ способа получения промежуточного соединения 1.
Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,150 г, 47%). Ή ЯМР (400 МГц ДМСО-66): δ 10,09 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,82 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,45 (т, Л=7,6 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); Е8-МС т/ζ 273,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 15. Синтез 1-(пиридин-4-ил)этилметансульфоната
Стадия а. К охлажденному льдом раствору 1-(пиридин-4-ил)этанола (0,25 г, 2,07 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют триэтиламин (0,58 мл, 4,14 ммоль), затем добавляют метансульфонилхлорид (0,32 мл, 4,14 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЭСМ (50 мл) и промывают водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,42 г, 100%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,61 (д, Л=6,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, Л=6,0 Гц, 2Н), 5,80 (кв, Л=6,8 Гц, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 1,60 (д, Л =6,8 Гц, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 202,1 (М+1)+.
Указанные ниже промежуточные соединения 16-26, 26а, 26Ь, 26с и 266 получают в соответствии с представленным выше протоколом.
№ Структура Характеристики № Структура Характеристики
16 - 17 ЖХ-МС: т/г 202,1 (М+1)+.
9 о XI о 1
18 '0 ЖХ-МС: т/г 221,1 (М+1}+. 19 χΆ υ о А X О -
20 о 0 АА] Ъ ЖХ-МС: т/ζ 206, 1 (М+1 у. 21 о '0 -
22 аХ - 23 О ΝΧ У + ЕЗ-МС: т/ζ 202,1 (М+1) + .
24 ущВос ъ - 25 °. о X ) '0 ЕЗ-МС: т/ζ 189,1 (М+1)Х
26 о 0-8— Е8-МС: т/ζ 194,1 (М+1)+. 2 6а г-’+т-'0\ оХ X О-Л, ° О ЖХ-МС: т/ζ 218,1 (М+1)+.
2 6Ь /У - 2 6с /40-++. в«:1 .,.1 о' -
г га оХА '6 -
Промежуточное соединение 27. Синтез 2-(иодометил)-5-(трифторметил)пиридина
- 21 029224
К перемешиваемому раствору (5-(трифторметил)пиридин-2-ил) метанола (0,9 г, 5,02 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), последовательно добавляют при КТ трифенилфосфин (1,97 г, 7,54 ммоль), имидазол (1,02 г, 15,08 ммоль) и йод (1,92 г, 7,54 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакции полученную реакционную смесь гасят, используя водный тиосульфат натрия (20 мл). Органический растворитель выделяют, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат над безводным Ыа28О4. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (60-120 силикагель и 2% ЕЮАс в гексане в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 20%). 1Н ЯМР, СЭСЕ. 300 МГц: δ 8,82 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,1 и 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 287,8 (М+1)+.
Промежуточное соединение 28. Синтез 7-бром-6-метокси-4-(пиридин-4-илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4] оксазин-3(4Н)-она.
(Способ А)
К раствору промежуточного соединения 2 (0,5 г, 1,98 ммоль) в СН3СЛ (20 мл) добавляют карбонат цезия (1,58 г, 4,85 ммоль), затем 4-(бромметил)пиридин.НВ2 (0,73 г, 2,91 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 6 чов. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и дважды экстрагируют ЕЮАс (2 00 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (100-200 мешей), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,52 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 8,52 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 7,31-7,30 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 29. Синтез 6-бром-1-((6-хлорпиридин-3-ил) метил)-7-метоксихинолин2(1Н)-она.
(Способ В)
К раствору промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют карбонат калия(0,32 г, 0,99 ммоль), затем 2-хлор-5-(хлорметил)пиридин (0,33 г, 2,36 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,05 г, 17%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 8,44 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=5,9 и 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 379,0 (М+1)+.
Промежуточное соединение 30. Синтез 6-бром-7-метокси-1-(пиримидин-4-илметил)хинолин-2(1Н)она.
(Способ С)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (0,15 г, 0,59 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют 60% ΝαΗ (0,035 г, 0,08 8 ммоль), 4-(хлорметил)пиримидин (0,113 г, 0,88 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду, разбавляют ЕЮАС (30 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (100-200 мешей), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,08 г, 39%). 1Н ЯМР (400
- 22 029224
МГц, ДМСО-δ..) : δ 9,07-9,06 (м, 1Н), 8,73 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,41-7,39 (т. 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 346,1 (М+1)+.
Представленные ниже промежуточные соединения получают, используя представленные выше три различных метода. Такую реакцию Ν-алкилирования можно осуществить, используя соответствующий реагент, содержащий алкилгалогенид/мезилат в присутствии подходящего основания.
№ Структура Способ Характеристики
331 X ХУ А ЯМР (400 МГц, СГС13) δ 7,407,10 (м, 5Н), 6,39 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н) , 4,67(с, 2Н) , 3,67 (с, ЗН); Е5-МС: т/ζ 382,1 (М+Н)+.
332 А ХУ А ΖΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) : δ 8,56 (д, 7=6,0 Гц, 2Н) , 7,36 (д, 7=5,2 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н) , 6,37 (с, 1Н) , 6,15-60,5 (м, 1Н) , 4,74-4, 65 (м, 2Н) , 3,52 (с, ЗН) , 1,79 (д, <7=6,8 Гц, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 364, 1,0 (М+1)+: т/ζ 364, 1, 0 (М+1) +.
333 Α'ν •уЪ А 2Н ЯМР (400 МГц, С0С13) : δ 8, 63-8, 56 (м, 2Н), 7,59 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н) , 4,68 (с, 2Н) , 3,69 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 351,0 (М+1)+.
334 ОхУ А ΖΗ ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,56 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7,66 (тд, 7=7,6 и 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н) , 4,66 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 349, 0 (М+1)+.
335 у X А 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) : δ 7,26 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н) , 3,92 (д, 7=7,2 Гц, 2Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (дд, 7=11,6 и 2,8 Гц, 2Н) , 3,21 (т, 7=5,8 Гц, 2Н) , 1,941,89 (м, 1Н) , 1,52-1,48 (м, 2Н), 1,30-1,18 (м, 2Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 358,1 (М+1)+.
336 ВДХ А 2Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-7б) : δ 8,60 (д, 7=2,4 Гц, 1Н) , 8,50 (д, 7=4,4 Гц, 1Н), 7,77 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,40 (дд, 7=8,4 и 3,6 Гц, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 6,45 (с, 1Н) , 6,14 (кв, 7=7,6 Гц, 1Н) , 4,73-4, 63 (м, 2Н), 3,54 (с, ЗН) , 1,83 (д, 7=7,6 Гц, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 364,0 (М+1) +.
337 X ХУ А 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) : δ 8,13 (д, 7=2,4 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, 7=8,8 и 2,8 Гц, 1Н) , 7,19 (с, 1Н), 6,72 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 6,51 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н) , 3,91 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН) . ЖХ-МС: ία/ζ 381,0 (М+1) +.
338 X ХУ А ΖΗ ЯМР (400 МГц, СРС13) : δ 8,84 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 7=7,6 и 2,0 Гц, 1Н) , 7,49 (д, 7=6,0 Гц, 1Н) , 7,21 (с, 1Н) , 6,76 (с, 1Н) , 5,29 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 376, 0 (М+1)+.
- 23 029224
Ν^Ο
О"
А ЯМР (400 МГц, СГС1з) : δ 8,51
(Д, 7=2,4 Гц, 1Н) , 7 , 64 (дд.
7-=8, 8 и 2, 4 Гц , 1Н) , 7,32 (д.
7=8, 4 ГЦ, 1Н) , 7,17 (с, 1Н).
6, 90 (С, 1Н), 5,21 (с, 2Н) .
4, 64 (С, 2Н) , 3,70 (С, ЗН)
ЖХ-МС: т/ζ 384, 0 (М+1)-
Ν^Ο
О"
А ЯМР (400 МГц, СГС1з) δ 8,41 (с,
7, 17 5, 23 3, 79
(М+1)+.
1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н)
(с, 1Н) , 6,95 (с, 1Н)
(с, 2Н) , 4,64 (С, 2Н)
(с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 367,
'Ν
ВгААг
2Н ЯМР (400 МГц, СГС13) б 8,41 (с,
7, 17 5, 23 3, 79
(М+1) +.
1Н) , 7,45-7,35 (м, 2Н)
(с, 1Н), 6, 95 (с, 1Н)
(с, 2Н) , 4,64 (с, 2Н)
(с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 367,
Ν" К-О
2Н ЯМР (400 МГц, СГС13) δ 8,59-
8, 58 (м, 1Н), 7,81-7,77 (М,
1Н) , 7,43-7,41 (м, 1Н), 7 , 33-
7,26 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н),
6, 61 (с, 1Н), 6,23-6,18 (м,
1Н) , 4,66 (с, 2Н) , 3,54 (с,
ЗН) , 1,80 (д, Я=б,9 Гц, ЗН) ;
жх-мс : т/ζ 365, 0 (М+1)+.
ЖХ-МС: т/ζ 363,0 (М+1)+.
О'
,Νν-Ο
Βγ" "О"
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ
7,45- 7,35 (м, 4Н) , 6, 40 (с,
1Н), 6, 13- 6, 11 (м, 1Н), 4, . 72-
4, 63 (м, 2Н) , 4, 04-4,02 (м,
1Н), 3, 51 (с, ЗН) , 1,78 (д,
7=6, 9 ГЦ, ЗН) ЕЗ-МС: т/ζ
398,1 (М+1) + .
ΑτΎ
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ
8,52 (Д, 7-=4, 4 Гц, 1Н) , 7,71-
7, 67 (м, 1Н) , 7,29-7, 21 (м,
ЗН) , 6, 94 (с, 1Н) , 4, 57 (с,
2Н) , 4, 30 (τ, 7=7,0 Гц, 2Н) ,
3,86 (с, ЗН) , 3,05 (τ, , 7=7,0
ГЦ, 2Н) ; жх- МС: т/ζ 363,0
(М+1) + .
АнВос
Ν4^Ο
О"
А ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,32 (с, 1Н) , 6,59 (с, 1Н) , 4,60
(с, 2Н) , 4,25-4,14 (м, 2Н) ,
4,15-3,80 (м, 5Н), 2,75-2,60
(м, 2Н) , 2,00-1,90 (м, 1Н) ,
1,75-1,70 (м, 2Н) , 1,47 (с,
9Н), 1,40-1,25 (м, 2Н).
Г1.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,57-8,55 (м, 1Н), 8,18-8,15
(м, 2Н) , 7,79-7,75 (м, 1Н) ,
7,49 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,327,27 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н) ,
6,99 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 6,456,44 (м, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) ,
1,67 (д, 7=6,8 Гц, ЗН) ; ЖХ-МС:
т/ζ 361,0 (М+1)+.
- 24 029224
552 ХХ° А ХН ЯМР (4 00 МГц ДМСО-а6) : б ,23=9, 3 1Н) , 7, 63 7, 08 (с, т/ζ
8,41 8,21 ГЦ, 7, 69 (м, (д, 2Н) , 395, С (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 8 (Т, и 3 (М, 1Н) , 1Н) , , 5, 76 ЖХ-МС:
(м, 2Н) , (д, 1Н), 7=8, 8 3, 97 (М+1 2Н) , 8,01 7,80-7,7 7=8,3 Гц, 7,27 (с, Гц, 1Н) (с, ЗН); )+.
ХН ЯМР (400 МГц, дмсо-а6 : δ
/Г 8,50 (Д, 7=2,5 Гц, 1Н), 8, 01
(с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 2Н) ,
553 XX В 7,36 (с, (Д, 1Н), 7=8,8 Гц, 6,57 (д, 1Н), 7=9, 8 7, 04 Гц,
1Н) , 5, 63 (с, 2Н) , 3, 81 (с,
ЗН) ; ЖХ-МС : т/ζ 380 1 (М+1) +.
ХН ЯМР (400 МГц, дмсо-а6 : δ
8,74- 8,73 (м, 1Н) 8, 02 (с,
554 у /0уХу0 В 2Н) , 7,41- 7,86 (д, й=9, 7,38 (м, 1Н) 2 Гц, , 6, 88 1Н) , (с,
ВГХХ 1Н), 6, 54 (д, 7=8, 8 Гц, 1Н),
5, 73 (с, 2Н) , 3,75 (с, ЗН) ;
ЖХ-МС : т/ζ 348,0 (М+1)+.
0
555 В Е5-МС : т/ ζ 367,1 (М+1)+.
хх
556 X XX в ЖХ-МС : т/ ζ 353,0 (М+1)+.
- 25 029224
557 д χο* СР3 В ХН ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц): б 8,82
(с, 1Н) , 7=9, Гц, (д, (шир МС: 1Н) , 7,85 7,71 (с, 6 ГЦ, 1Н) , 1Н) , 7,11 7=9,6 Г • с, 2Н) , 3, т/ζ 414,8 ( (Д, 1Н) 7,4 (с, И/ 91 т) 7=7,2 Гц, , 7,59 (д, 7 (д, 7=8,1 1Н) , 6,66 1Н), 5,71 с, ЗН) ; ЖХ-
4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<46) : 5
558 ф· 1 Л °'ХткГ° Л В 8,50 7,73 7,34 (д, 7=7,2 (м, 1Н), -7,25 (м, Гц, 1Н) , 7,777,40 (с, 1Н) , 2Н) , 6,81 (с,
вРфф 1Н), 5,28 (с, 2Н) , 3,67 (с,
ЗН) , 2,55 (с, 2Н) , 1,23 (с,
6Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 377 ,1 (М+1)+.
559 χσ° Ή N В ЕЗ-МС: т/ζ 377, 0 (М+1)+.
У ЯМР (400 МГц С0С13] : δ 8,56
(д, 7=4,9 Гц, 1Н) , 7,63-7,58
л ί (м, 2Н) , 7,46 (с, 1Н) , 7,26-
660 οσχ в 7,24 1Н) , (М, 1Н) , 7,12 (с, 7, 1Н) 20-7,18 (м, , 5, 68 (с,
2Н) , 3,86 (с, ЗН) , 2,29 (с,
ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 361 ,0 (М+1)+.
4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<46) : 8
Ώ γϋί 8,55 7,87 (д, 7=2,0 (м, 2Н) , Гц, 1Н) , 7,917,75 (д, 7=1,0
661 ι Г Ν в ГЦ, 1Н) , 7,35 (Д, 7=8,8 Гц,
„XXX 1Н), 2Н) , 7,02 (с, 3,80 (с, 1Н) ЗН) , 5,65 (с, , 2,13 (с,
ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 393 ,0 (М+1)+.
662 С1 й фхй в 2Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) : 3 7,67
(с, 1Н) , 7,43 (с, 7,26 (м, 2Н) , 7,22 Гц, 2Н), 6,66 (с, (т, 7=7,9 Гц, 2Н), ЗН), 3,02 (т, 7=7, 2,24 (с, ЗН); ЖХ-МС (М+1) +. 1Н) , 7,30-
(д, 1Н), 3,93 8 Гц, т/ ζ 7=8,3 4, 45 (с, 2Н) , 406, 0
Л
663 Л31 0¾ в ЖХ-МС: т/ζ 427 97,56Ю . , 1 (М+Н,
664 А в ЖХ-МС: т/ζ 429, 1 (М+2)2+.
Ч ЯМР (400 МГц, ЦМСО-йе) : δ
8,50 (д, 7=4,4 Гц, 1Н), 7,92
А (с, 1Н) , 7,79-7,75 (м, 1Н) ,
665 07 о в 7, 39-7, 37 (м, 1Н) , (м, 1Н) , 6,90 (с, (с, 2Н), 3,80 (с, 7, 31 1Н), ЗН) , -7,28 5, 38 2, 40
(с, 6Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 391, 0
(М+1) +.
Л
666 (Аг ах в ЖХ-МС: т/ζ 375, 1 (М+1)+.
4Н ЯМР (400 МГц, ЦМС0-с1б) : δ
8,50 (д, 7=4,4 Гц, (с, 1Н) , 7,76-7,72 1Н), (м, 7,92 1Н) ,
667 х°' 7ΎνΤ° в 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,07 (с,
Вг'- 1Н) , 6,50 (с, 1Н) , 5, 61 (с,
2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,42 (с,
ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 359, 1 (М+1)+.
- 26 029224
Промежуточное соединение 72. Синтез трет-бутил 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (0,5 г, 2,25 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) и 2 М растворе Иа2СО2 (2,5 мл) добавляют Восангидрид (0,62 мл, 2,70 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 48 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают водой (100 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (100-200 мешей), выделяя указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,45 г, 62%). 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): δ 2,21 (с, 2Н), 2,21 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,26 (с, 12Н); ЖХ-МС: т/ζ 222,2 (М+1)+.
Промежуточное соединение 72. Синтез 2-бром-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиррол-2,5диона
Стадия а. Синтез 2-бром-4-метилфуран-2,5-диона.
Перемешиваемую смесь Э-метил-2,5-фурандиона (2,0 г, 17,85 ммоль), А1Вг2 (0,11 г, 2,18 ммоль) и Вг2 (1,6 мл, 71,4 ммоль) нагревают в течение ночи при 120°С. После завершения реакции полученную реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывают 0,1% НС1 и солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырое соединение, которое используют на следующей стадии без какой-либо очистки (2,20 г, сырое). 'Н ЯМР (Э00 МГц, СОС12) : δ 2,21 (с, ЭН).
Стадия Ь. Синтез 2-бром-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиррол-2,5-диона.
Перемешиваемый раствор 2-бром-4-метил-2,5-фурандиона (1,0 г, 5,29 ммоль) в уксусной кислоте
- 27 029224
(10 мл) обрабатывают 1-[3,4-бис(метилокси)фенил]метанамином (0,8 г, 5,29 ммоль) при КТ. Полученную смесь нагревают в течение ночи при 100°С. После завершения реакции (ТСХ), полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток помещают в АсОН (20 мл) и к полученному выше раствору добавляют АсО№-1 (0,315 г, 4,23 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют холодной водой, перед тем, как экстрагируют ЭСМ (3х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (элюируя 10% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,0 г, 55,8%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 341,8 (М+1)+.
Промежуточное соединение 74. Синтез 3-циклопропил-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изоксазола
Стадия а. Синтез циклопропанкарбальдегидоксима.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида гидроксиламина (3,0 г, 45 ммоль) в воде (10 мл) добавляют №-ьС.'О3 (2,4 г, 18 ммоль) и раствор циклопропанкарбоксальдегида (2,1 г, 30 ммоль) в этиловом спирте (9 мл) при КТ. Затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный продукт перекристаллизовывают из гексана в виде белых кристаллических иголок (2,20 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,60 (шир.с, 1Н), 6,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,31-2,27 (м, 1Н), 0,97-0,83 (м, 2Н), 0,65-0,61 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 86,2 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез Ν-гидроксициклопропанкарбимидоилхлорида.
К перемешиваемому раствору циклопропанкарбальдегидоксима (1,0 г, 11,75 ммоль) в ДМФ (10 мл), поддерживаемого при КТ, добавляют в атмосфере аргона при КТ NСδ (1,50 г, 27,74 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЭСМ (3х50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (1,00 г, сырой); !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 9,92 (шир.с, 1Н), 1,91-1,87 (м, 1Н), 0,94-0,90 (м, 2Н), 0,80-0,75 (м, 2Н).
Стадия с. Синтез 3-циклопропил-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола.
Перемешиваемый раствор Ν-гидроксициклопропанкарбимидоилхлорида (0,5 г, 4,2 0 ммоль) в ΌΜΕ (16 мл) обрабатывают 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ин-1-ил)-1,3,2-диоксабороланом (0,69 г, 4,2 ммоль) и КНСО3 (0,84 г, 8,4 ммоль) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (100-200 меш) (используя 1020% ЕЮАс/гексан в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,5 г); ЖХ-МС: т/ζ 249,8 (М+1)+.
Промежуточное соединение 75. Синтез 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5(триметилсилил)изоксазола
Промежуточное 75
Стадия а. Синтез триметил((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этинил)силана.
К перемешиваемому раствору триметилсилилацетилена (5,27 г, 53,76 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 78°С, в атмосфере азота по каплям добавляют 2,5 М п-ВиЫ в н-гексане (35,3 мл, 53,76 ммоль). После 15 мин медленно добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (10,0 г, 53,76 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при -78°С. После 2 ч полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до -30°С, и значение рН доводят до 3, используя безводный НС1. Полученную реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат перегоняют, получая указанный в заголовке продукт (10,00 г, сырой). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,17 (с, 12Н), 0,14 (с, 9Н).
Стадия Ь. Синтез 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(триметилсилил)изок- 28 029224
сазола.
Раствор хлорацетальдоксима (0,5 г, 4,62 ммоль), триметил((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)этинил)силана (0,833 г, 3,73 ммоль) и КИСО3 (0,934 г, 9,35 ммоль) в ΌΜΕ (16 мл) нагревают при 50°С в течение 12 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердую чть фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета, и остаток очищают, используя колоночную флеш-хроматографию (10% ЕЮАс/гексан в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,60 г, 45,5%). 'Н ЯМР (СЭСк 300 МГц): δ 2,40 (с, 3Н), 1,31 (с, 12Н), 0,37 (с, 9 Н); ЖХ-МС: т/ζ 282,3 (М+1)+.
Промежуточное соединение 76. Синтез 7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2(1Н)-она
В повторно герметизируемой реакционной ампуле к раствору 6-бром-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-она (1,0 г, 2,90 ммоль) в 1,4-диоксане добавляют 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (1,1 г, 4,30 ммоль), Рб(бррТ) С12ЮСМ (0,23 г, 0,29 ммоль), и КОАс (0,85 г, 8,7 ммоль) в атмосфере азота. Полученный раствор дегазируют, используя газ азот в течение 15 мин, затем постепенно нагревают до 100°С и перемешивают при той же температуре до завершения реакции. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (60-120 мешей, 50-100% ЕЮАс/гексаны в качестве элюента) получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,80 г, 70,7%). 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 8,50 (с, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,3-7,19 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,56-6,45 (м, 1Н), 5,60 (д, 1=18,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,26 (с, 12Н); ЖХ-МС: т/ζ 3 93,2 (М+1)+.
Промежуточное соединение 77. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихиноксалин-2(1Н)она
Стадия а. Синтез этил 2-((5-бром-4-метокси-2-нитрофенил)амино)ацетата.
К суспензии 5-бром-4-метокси-2-нитроанилина (1 г, 4,0 ммоль) в этилбромацетате (8 г, 4,7 ммоль) добавляют К2СО3 (0,838 г, 6,1 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 150°С и выдерживают в течение 3 чов при той же температуре. Полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (50 мл х 3), сушат над №ь8О4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (2-5% ЕЮАс в гексане) получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,600 г, 45%). 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 8,25 (шир.с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,29 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,17 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,22 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). МС (Е8) т/е 333,1 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез этил 2-((5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-нитрофенил)амино)ацетата.
К перемешиваемому раствору этил 2-((5-бром-4-метокси-2-нитрофенил) амино) ацетата (1 г, 3,0 ммоль) в 10 мл смеси 1,4-диоксан:ЩО (7:3) добавляют 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту (0,847 г, 6,0 ммоль), К2СО3 (1,243 г, 9,0 ммоль), затем Рб(РРб3)2С12 (0,210 г, 0,3 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают в течение 1,5 ч при той же температуре. Затем смесь оставляют охлаждаться до КТ и реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (50 мл х 3), сушат над №28О4 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,7 г, 67%); МС (Е8) т/е 350,2 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она.
К перемешиваемому раствору этил 2-((5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-нитрофенил) амино)ацетата (0,07 г, 2,0057 ммоль) в 10 мл этанола добавляют 8пС12.2ЩО (2,25 г, 10,028 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч.
Реакционную смесь подщеллачивают, используя водный раствор №-ьСО3. экстрагируют этилацетатом и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,500 г, 97%) в виде
- 29 029224
твердого вещества) бледно-коричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ 12,4 (шир.с, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н). МС (Е8) т/е 274,2 (М+1)+.
Стадия ά. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихиноксалин-2(1Н)-она.
К перемешиваемому раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3,4-дигидрохиноксалин2(1Н)-она (0,200 г, 0,7782 ммоль) в 8% растворе ЫаОН (2,64 мл) добавляют 30% Н2О2 (2,34 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают в течение 4 ч при той же температуре. Полученную реакционную смесь охлаждают, и по каплям добавляют уксусную кислоту (0,3 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и выпавший твердый осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,117 г, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 12,4 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н) . МС (Е8) т/е 272,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 78. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2 -илметил) - 1,2-дигидрохинолин-3 -карбальдегида
Стадия а. Синтез Ы-(4-бром-3-метоксифенил)ацетамида.
К охлажденному льдом раствору 4-бром-3-метоксианилин (2,0 г, 9,90 ммоль) в ЭСМ (25 мл) добавляют триэтиламин (4,1 мл, 2 9,7 ммоль), затем перемешивают в течение 5 мин и добавляют ацетилхлорид (1,05 мл, 14,85 ммоль). После завершения реакции полученную реакционную смесь гасят, используя водный раствор ЫаНСО3 (вплоть до рН~8) и экстрагируют ЭСМ (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (2,5 г) . !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,06 (с, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,10 (дд, Д=2,0 Гц, 12=8,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 2 4 4,1 (М+1)+.
Стадия Ь. Синтез 6-бром-2-хлор-7-метоксихинолин-3-карбальдегида.
РОС13 (7,6 мл, 81,96 ммоль) по каплям добавляют к ДМФ (2,5 мл, 32,78 ммоль) при 0°С, после перемешивания в течение 5 мин добавляют Ы-(4-бром-3-метоксифенил) ацетамид (2,0 г, 8,19 ммоль), и полученный раствор нагревают при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в измельченный лед и дважды экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (2,0 г). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,33 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 4,07 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 300 (М+1)+.
Стадия с. Синтез 6-бром-7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида.
Суспензию 6-бром-2-хлор-7-метоксихинолин-3-карбальдегида (2,0 г, 6,65 ммоль) в 70% уксусной кислоте (40 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры выпадает твердый осадок, который фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (1,5 г, 80%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ 12,18 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 284 (М+1)+.
Стадия ά. Синтез 6-бром-7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-3карбальдегида.
К раствору 6-бром-7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (9 г, 31,91 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляют карбонат калия (13,2 г, 95,73 ммоль), затем 2-(хлорметил)пиридингидрохлорид (6,4 г, 35,1 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (400 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водой (400 мл), солевым раствором (300 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (7,5 г, 63%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 10,25 (с, 1Н), 8,51-8,48 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 7,78 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 373,0 (М)+.
Стадия е. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2дигидрохинолин-3-карбальдегида.
К перемешиваемому раствору 6-бром-7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (4,0 г, 10,72 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и Н2О (10 мл) добавляют 3,5диметилизоксазолбороновую кислоту (2,30 г, 16,08 ммоль), карбонат натрия (3,41 г, 32,16 ммоль) и дега- 30 029224
зируют, продувая азотом в течение 2 0 минут. Затем добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (2,47 г, 2,14 ммоль) и нагревают при 100°С в течение 8 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь концентрируют, и остаток разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток промывают гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (3,2 г, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 10,28 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 390,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 79. Синтез 6-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-7-метоксихинолин2(1Н)-она
Стадия а. Синтез 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола.
К раствору 2-фтор-5-нитрофенола (5,0 г, 31,84 ммоль) в ДМФ(50 мл) добавляют Κ2ΕΟ3 (5,27 г, 38,1 ммоль), после перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют метилиодид (3 мл, 47,7 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, выделенную твердую чть фильтруют, тщательно промывают водой и сушат в вакууме, получая твердое вещество не совсем белого цвета (4,0 г, 73,5%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) : δ 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н).
Стадия Ь. Синтез 4-(2-метокси-4-нитрофенил)-3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола.
К раствору 3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола (0,44 г, 4,49 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют NаΗ (60%) (0,33 г, 8,18 ммоль), после перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляют 1фтор-2-метокси-4-нитробензол (0,7 г, 4,09 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (100 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,8 г); ЖХ-МС: т/ζ 249,0 (М+Н).
Стадия с. Синтез 4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-3-метоксианилина.
В 50 мл круглодонной колбе к перемешиваемому раствору 4-(2-метокси-4-нитрофенил)-3,5диметил-4Н-1,2,4-триазола (800 мг, 3,22 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют порошок Ре (1,26 г, 22,5 ммоль) и ΝΚ-ιΟ (1,2 г, 22,5 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита и слой целита промывают этилацетатом (2x50 мл). Полученный фильтрат промывают последовательно водой, сушат над Νη3δΟ.1 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт используют на следующей стадии без какойлибо очистки. (600 мг, сырой). ЖХ-МС т/ζ: 219,1 (М+1)+.
Стадия б. Синтез (Е)-Н-(4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-3-метоксифенил)-3-этоксиакриламида.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ стадии Ь получения промежуточного соединения 2. ЖХ-МС: т/ζ 317,0 (М+1)+.
Стадия е. Синтез 6-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-она.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ получения промежуточного соединения 2 стадии с. ЖХ-МС: т/ζ 2 71,1 (М+1)+.
В настоящем изобретении далее приводятся следующие примеры, которые не являются ограничительными, и которые иллюстрируют способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример I. Синтез 4-(4-хлорбензил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазина (соединение 1)
К раствору промежуточного соединения 1 (0,04 г, 0,15 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют Κ3ΕΟ3 (0,064 г, 0,46 ммоль), 4-хлорбензилбромид (0,038 г, 0,18 ммоль), и перемешивают при КТ в течение 24 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (50 мл), промывают во- 31 029224
дой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя пластину препаративной ТСХ, получая указанный в заголовке продукт в виде полутвердого вещества не совсем белого цвета (0,010 г, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ 7,44-7,39 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,17 (т, 1=4, 4 Гц, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 3,40 (с, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); Е8-МС: т/ζ 385,2 (М+1)+.
Представленные ниже соединения получают, используя способ, аналогичный способу получения соединения 1 (пример I).
Соед.№ Структура Характеристики
2 А °ΆζΚνΟ ХН ЯМР (400 МГц, ΏΜ5Ο-άδ) : δ 8,24 (д, σ=2,9 Гц, 1Н) , 7,88 (д, <7=9,8 Гц, 1Н) , 7,60 (с, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н) , 7,22 (с, 1Н> , 6,57 (д, 7=9,3 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н) , 3.79 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН) , 2,05 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 392,1 (М+1)+.
3 У У+ ХН ЯМР (300 МГц, С0С1з) : 8,63 (м, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н) 7,86 (с, 1Н), 7,527,49 (Μ, 2Н) , 7,26 (С, 1Н), 6,74 (д, 7=9,6 Гц, 1Н), 5,83 (с, 2Н) , 3,85 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН); ЖХМС: т/ζ 362,0 (М+1)+.
Пример II. Синтез 1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси хиноксалин-2(1Н)она (соединение 4)
К перемешиваемому раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихиноксалин-2(1Н)-она (0,117 г, 0,4317 ммоль) в 2 мл ДМФ при 0°С добавляют 60% ЫаН (0,025 г, 1,0869 ммоль), затем 4хлорбензилбромид (0,098 г, 0,4780 ммоль). Затем полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, полученную реакционную смесь гасят, используя метанол, и разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, промывают водой (50 млхЗ), сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Полученный сырой остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (2% МеОН в ЭСМ). получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,017 г, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 8,21 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,43 (с, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ 396,1 (М+1)+.
Пример III. Синтез 1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она (соединение 5)
К перемешиваемой суспензии 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)она (0,180 г, 0,629 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют трет-бутоксид калия (0,140 г, 1,25 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до 0°С и добавляют 1-(бром метил)-4-хлорбензол (0,194 г, 0,94 ммоль) и Ш (0,005 г, 0,031 ммоль). После этого полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, разбавляют этилацетатом и промывают водой (50 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении, затем очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (10% ЕЮАс в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,020 г, 8%); 1Н ЯМР (400 МГц ДМСО-46): δ 7,41-7,34 (м, 4Н), 7,07 (с, 1Н), 6, 64 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,89 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,20 (т, 1=7, 1 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). МС (Е8) т/е 397,3 (М+1)+.
Пример IV. Синтез 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3,4-дигидро2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазина (соединение-6)
- 32 029224
К раствору промежуточного соединения 1 (0,020 г, 0,076 ммоль) в СН2СИ (10 мл) добавляют С82СОз (0,050 г, 0,15ммоль), бензилтриэтиламмонийхлорид (0,017 мг, 0,007 ммоль) и затем 1-(4-хлорфенил)этилметансульфонат (0,018 г, 0,076 ммоль), и перемешивают при 65°С в течение 16 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (0,003 г, 11%). 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): δ 7,50-7,30 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,22-5,18 (м, 1Н), 4,18-3,95 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,53 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 399,2 (М+1)+.
Представленные ниже соединения получают в соответствии с вышеуказанным способом, используя указанные промежуточные соединения и реагенты в подходящих условиях реакции.
* Соединение 10 получают из промежуточного соединения 14 и 2-(хлорметил)пиридингидрохлорида, используя способ, аналогичный способу получения соединения 6 (пример IV).
Пример V. Синтез 4-((3-хлорфенил)сульфонил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3,4дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (соединение 11)
К раствору 3-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (0,052 г, 0,25 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляют пиридин (0,03 мл, 0,38 ммоль), затем промежуточное соединение 1 (0,050 г, 0,19 ммоль), и перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50
- 33 029224
мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя пластину препаративной ТСХ, получая указанный в заголовке продукт (0,020 г, 24%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,75-7,63 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,98-3,95 (м, 2Н), 3,78-3,74 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 435,1 (М+1)+.
Представленные ниже соединения получают в соответствии с раскрытым выше способом, используя указанные промежуточные соединения и реагенты в подходящих условиях реакции.
Соед.№ Структура Характеристики
+ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) : δ 8,96 (д.
,7=2,0 Гц, 1Н) , 8,89-8,88 (м, 1Н) ,
У 8,20 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (м,
0=8=0
12 СУ 1Н), 7,40 (с, 1Н) , 6,76 (с, 1Н) ,
ми 4,01-3,99 (м, 2Н), 3,81-3,79 (м. 2Н) ,
νΧ 3,75 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,99 (с,
ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 402, 1 (М+1)\
+ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) ; δ 9, 74
гу (шир.с, 1Н) , 7,40 (д, <7=8,3 Гц, 2Н) ,
]_3 7,29 (д, 7=8,3 Гц, 2Н), 6,87 (с. 1Н) ,
//X 6,64 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,72 (с,
& 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2, 09
(с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 479,1 (М+1)4.
С1 4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<а6) : δ 8,45 (Д,
ό <7=8,8 Гц, 1Н) , 8,16 (д, <7=8,3 Гц»
т 2Н) , 7,94 (С, 1Н) , 7,81 <Д, <7=8,4 Гц,
14 I
о Ύ Т 2Н) , 7,33 (с, 1Н) , 7,19 (д, <7=8,4 Гц,
X 1Н) , 3,95 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2, 10
(с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 445,1 (М+1)4.
4Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,50 (д,
<7=8,3 Гц, 1Н) , 8,21(д, 7=8,3 Гц, 2Н) ,
1 6 I Ч .Ν. .0 7,98 (с, 1Н), 7,73 (д, <7=8,3 Гц 2Н) ,
хт ху 7,50 (с, 1Н), 7,41 (д, <7=8,8 Гц, 1Н),
А’ ' 3,94 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,13 (с,
ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 409 (М+1)+.
Пример VI. Синтез 2- ( (7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)ил)метил)анилина (соединение 16)
Стадия ΐ. Синтез 7-бром-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина.
К раствору промежуточного соединения 1е (2,00 г, 6,99 ммоль) в МеОН (10 мл) и Н2О (5 мл) добавляют КОН (1,17 г, 20,9 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (1,2 г, 70%). ЖХ-МС: т/ζ 246,0 (М+2)2+.
Стадия ΐΐ. Синтез 7-бром-6-метокси-4-(2-нитробензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина.
К раствору 7-бром-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (1,00 г, 4,09 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют К2СО3 (1,13 г, 8,18 ммоль), 2-нитробензилбромид (1,32 г, 6,14 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 24 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (100 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,60 г, 37%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 3,38-3,36 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 379,1 (М+1)+.
Стадия ίίί. Синтез 2-((7-бром-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)метил)анилина.
К охлажденному льдом раствору 7-бром-6-метокси-4-(2-нитробензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4] оксазина (0,5 г, 1,26 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют №С12.6Н2О (0,3 г, 1,26 ммоль), затем ΝαΒΑ (0,23 г, 6,32 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После завершения реакции полу- 34 029224
ченную реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,2 г, 44%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,00-6,90 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,75-6,68 (м, 1Н), 6,58-6,50 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,30-3,20 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 349,0 (М+1)+.
Стадия ίν. Синтез соединения 166.
К раствору 2-((7-бром-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)метил)анилина (0,2 г, 0,27 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и ЭРЕА (0,08 мл, 0,54 ммоль) добавляют Вос-ангидрид (0,071 мл, 0,33 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,1 г, 32%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,40-7,25 (м, 3Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 1,36 (с, 18Н).
Стадия ν. Синтез трет-бутил (2-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин4(3Н)-ил)метил)фенил)карбамата.
К раствору соединения 166 (0,1 г, 1,17 ммоль) в толуоле (3 мл), ЕЮН (1,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляют 3,5-диметилизоксазолбороновую кислота (0,099 г, 0,35 ммоль), карбонат натрия (0,056 г, 0,53 ммоль). Полученную суспензию дегазируют, продувая азотом в течение 20 мин. Затем добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (0,02 г, 0,01 ммоль) и нагревают при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют непосредственно на следующей стадии, без дополнительной очистки 0,1 г (сырой). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) : δ 8,73 (шир.с, 1Н), 7,36-7,12 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,19 (шир.с, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,39 (шир.с, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н); ЖХ-МС: т/ζ 466,3 (М+1)+.
Стадия νί. Синтез 2-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)ил)метил)анилина.
К охлажденному льдом раствору трет-бутил (2-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)метил)фенил)карбамата (0,1 г, 0,21 ммоль) добавляют метанольный НС1 (2 мл) и перемешивают при КТ в течение 3 чов. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАС (50 мл), нейтрализуют водным раствором NаΗСОз, промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя пластину препаративной ТСХ, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (0,020 г, 39%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6+П2О) : δ 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,72-6,70 (м, 1Н), 6,60-6,58 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,19-4,17 (м, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 3,28 -3,26 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 366,2 (М+1)+.
Пример VII. Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-(пиридин-4-илметил)-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-3(4Н)-она (соединение 17)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 28 (0,10 г, 0,29 ммоль) в 1,2-ЭМЕ (4,0 мл) и Н2О (1,0 мл) добавляют 3,5-диметилизоксазолбороновую кислоту (0,123 г, 0,87 ммоль), карбонат натрия (0,077 г, 0,73 ммоль) и дегазируют, продувая азотом в течение 20 мин. Затем тетракистрифенилфосфинпалладий (0,017 г, 0,015 ммоль) добавляют и нагревают при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (0,04 г, 38%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,55 (д, 1=4, 9 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 366,1 (М+1)+.
Представленные далее соединения получают способом, аналогичным способу, раскрытому в примере-νπ, используя различные реагенты, количества реагентов и условия реакции. Физикохимические характеристики соединений суммированы далее в таблице
- 35 029224
Характеристики
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76): δ 7, 45-7,38 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н) ,
6,75 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н),
4,77(с, 2Н) , 3,62 (С, ЗН) , 2,21
(с, ЗН) , 2,03 (с, ЗН) ; Е5-МС:
т/ζ 399,1 (М+1)4.
Соединение 19 (Изомер 1): ЯМР
(400 МГц, СРС13) : δ 8,63 (дд,
7=4,4 и 2,4 Гц, 2Н) , 7,30 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6, 40-6,30 (м, 1Н) , 6,14 (с, 1Н) ,
4,75-4,60 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН) ,
2,26 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) , 1,88
(д, <7=7,2 Гц, ЗН) ; ЖХ-МС: τα/ζ
380,2 (М+1)+.
Соединение 20 (Изомер 2): 1Н ЯМР (400 МГц, СРС13) : δ 8,64 (д,
7=5,6 Гц, 2Н) , 7,30 (д, 7=4,8
ГЦ, 2Н) , 6,79 (С, 1Н), 6,42-6,30
(м, 1Н) , 6,14 (с, 1Щ, 4,80-4,60
(м, 2Н) , 3,37 (с, , ЗН) , , 2,26 (с,
ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,88 (Д,
7=7, 2 Гц, , ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 380,2
(М+1) 4.
А ЯМР (400 МГц, ДМСО-76): δ 8,66 (с, 1Н) , 8,57 (д, 7=4,4 Гц, 1Н) , 7,66 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,337,30 (Μ, 1Н), 6,78 (С, 1Н), 6,47 (с, 1Н) , 5,22 (с, 2Н) , 4,72 (с,
2Н), 3,60 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 366,2
(М+1)4.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,59 (д, <7=4,8 Гц, 1Н) , 8,69 (тд,
7=8,0 и 2,0 Гц, 1Н) , 7,39 (д,
7=8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,22 (м,
1Н) , 6,95 (с, 1Н) , 6,75 (С, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н) , 3,66 (с, ЗН) , 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с,
ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 366,1 (М+1)4.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) 6 6,79
(с, 1Н) , 6,60 (с, 1Н) , 4,60 (с,
2Н) , 4,00 (дд, 7=4,2 и 2,4 Гц,
2Н) , 3,90 (д, 7=7,2 ГЦ, 2Н) ,
3,77 (с, ЗН), 3,36 (т, 7=11,2
Гц, 2Н) , 2,31 (с, ЗН) , 2,18 (с,
ЗН) , 2, 08-2, 00 (м, 1Н) , 1,641,60 (м, 2Н), 1,58-1,40 (м, 2Н) ;
ЖХ-МС: т/ζ 373,2 (М+1)4.
- 36 029224
Соединение 24 (Изомер 1): ГН ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) : δ 8,69 (с, 1Н) , 8,58 (д, Г-4,4 Гц, 1Н) , 7,70 (д, Г-7
1Н)
Гц, 1Н), 7,35-7,31 (м,
6, 78 (с, 1Н), 6,41 (кв,
Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н),
4, 62 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН) ,
(с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1, 93
7-6, 8 Гц, ЗН). ЖХ-МС: т/ζ
]
380,2 (М+1)+.
Соединение 25 (Изомер 2): 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) : δ 8,70 (с, 1Н) , 8,58 (д, Г—4,4 Гц, 1Н) , 7,70 (д, Г-7,
1Н) ,
Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м,
6, 78 (с, 1Н) , 6,41 (кв,
ГЦ, 1Н), 6,25 (с, 1Н),
4,62 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН) ,
(с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1, 93
7=6, 8 Гц, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ
380,2 (М+1)+
гН ЯМР (400 МГц, СГС13) : 68,18
(Д, Г-2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (дд,
Г=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 6,76 (с,
1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 6,57 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н) , 4,69 (с, 2Н) , 3,92 (С, ЗН) , 3,65 (С, ЗН), 2,27 (с,
ЗН) , 2,13 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ
396,1 (М+1)+.
?Ν N. Х>
ЯМР (400 МГц, СБСТз) : δ 8, 86
(д, г-1,6 Гц, 1Н), 7,97 (дд,
Г-8, 0 и 2, 0 Гц, 1Н), 7,55 (д,
Г=8,4 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н) ,
6,78 (с, 1Н) , 5,33 (о, 2Н), 4, 70
(с, 2Н) , 3, г 67 (с, ЗН), 2,27 (с.
ЗН) , 2,13 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ
391,2 (М+1)
(Д, Г-2,0
Г-8,0, 2,4
Г-8, 0 Гц, 6,75 (с, 1Н (с, 2Н) , 3,
ЗН) , 2,13
400,2 (М+1)
МГц, С0С1з) δ 8, 54
Гц, 1Н), 7, 67 (дд,
Гц, 1Н), 7, 38 (д.
1Н), 6,96 (с, 1Н),
), 5,26 (с 2Н) , 4, 69
69 (с, ЗН) , 2, 27 (с,
(с, ЗН); ЖХ-МС: т/ ζ
ХН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,43 (д, Г-2,0 Гц, 1Н), 7,45-7,26 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н) , 4,69 (с, 2Н) , 3,69 (с, ЗН) , 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с,
ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 384,2 (М+1)+.
ХН ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 8,25 (д, Г=2, 8 Гц, 1Н) , 7,36 (д,
Г-8, 8 Гц, 1Н) , 7,19 (дд, Г-8, 8 и 2,0 Гц, 1Н) , 7, 10 (с, 1Н) , 6, 73
(с, 1Н) , 5,23 (с, 2Н), 4,68 (с,
2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН) , 2,27 (с,ЗН), 2,13 (С,ЗН)? ЖХ-МС:
т/ζ 396,2 (М+1)+.
- 37 029224
Аг ι-уо
А ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 8,60
(шир.с, 1Н) , 7, 82-7,79 (м, 1Н),
7,62 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,34-
7,31 (М, 1Н), 6. ,92 (с, - 1Н), 6, 63
(с, 1Н), 6,24-6, ,22 (м, 1Н), 4, 67
(с, 2Н), 3,43 (с, ЗН) , 2,21 (с,
ЗН), 1, 97 (с, ЗН) , 1,84 (Д,
7=6,9 Гц ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 380,2
(М+1) +.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8,58
(с, 1Н) , 7,56 (д, 7=7,4 Гц, 1Н) ,
7,17 (д, 7=7, 6 Гц, 1Н) , 6,77 (с,
1Н) , 6,51 (с, 1Н) , 5,17 (с, 2Н) ,
4,70 (с, 2Н) , 3, 61 (с, ЗН) , 2,55
(с, ЗН) , 2,26 (с, ЗН), 2,12 (с,
ЗН) ; ЕЗ-МС: т/ζ 380,2 (М+1)+ .
Соединение 33 (Изомер 1): 1Н ЯМР
СРС13) : δ 7,37-7,30 (м,
(С, 1Н) , 6, 45-6, 35 (м,
(с, 1Н) , 4,72-4,60 (м,
(С, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) ,
ЗН) , 1,84 (д, 7=7,4 Гц,
ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 413,0 (М+1)+. Соединение 34 (Изомер 2): ХН ЯМР
СРС13) : δ 7,31-7,27 (м,
(С, 1Н) , 6,35-6,28 (м,
(с, 1Н) , 4,65-4,54 (м,
(С, ЗН) , 2,19 (с, ЗН) ,
ЗН) , 1,78 (д, σ=6,9 Гц,
ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 413,0 (М+1)+
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) : δ 8,57 (д, 7=3,4 Гц, 1Н) , 7,61 (т,
7=6,9 Гц, 1Н) , 7,26 (с, 1Н) ,
7,21-7,14 (м, 1Н) , 6,89 (с, 1Н) ,
6,74 (с, 1Н) , 4,60 (с, 2Н) , 4,37
(т, 7=7,3 Гц, 2Н) , 3,79 (с, ЗН),
3,20 (т, 7=7,6 Гц, 2Н) , 2,30 (с,
ЗН) , 2,15 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ
380, 1 (М+1)+.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) : δ 8,64 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,47 (д,
7=3,5 Гц, 1Н) , 7,92 (д, 7=9,3
Гц, 1Н) , 7,68 (д, 7=7,8 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7,36 (дд, 7=4,9 и
3,0 Гц, 1Н) , 7,01 (с, 1Н) , 6,60
(д, 7=9,3 Гц, 1Н) , 5,63 (с, 2Н) , 3,78 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,05 (с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 362,2
(М+1)+.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) : δ 8,57 (д, 7=2,0 Гц, 1Н) , 7,90-7,78 (м, 2Н) , 7,62 (с, 1Н) , 7,41 (д, 7=7,3 Гц, 1Н) , 7,07 (с, 1Н) , 6,57 (д, 7=9,3 Гц, 1Н) , 5,65 (с, 2Н) , 3,76 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 2,06 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 396,1
(М+1) +.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) : δ 7,83 (д, 7=9,0 Гц, 1Н) , 7,61 (с, 1Н) , 7,07 (с, 1Н) , 6,47 (д, 7=9,7 Гц, 1Н) , 4,43 (т, 7=7,3 Гц, 2Н) ,
3,94 (с, ЗН) , 3,58 (т, 7=4,4 Гц, 4Н) , 2,61-2,54 (м, 6Н) , 2,49 (с,
ЗН) , 2,09 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ
384,2 (М+1)+.
- 38 029224
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сБ) : δ 7,92-7,90 <М, 1Н), 7,78-7,77 (м,
1Н) , 7,71-7,70 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н),
7=9, 7
7,36 (с, 1Н), 6, 57 (Д,
Гц, 1Н), 5, 85 (с, 2Н) ,
(с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,06
т/ ζ
(с, ЗН); (М+1)+.
МГц,
1Н),
дмсо-а6): δ ,19-8,14 (м,
2Н ЯМР (400 8, 57-8, 56 (м,
1Н) , 7
1Н),
7=8, о 1Н),
7=8, 8
1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН) , 2,08 (С, ЗН), 1,67 (д, 7-6,4 Гц,
ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 376, 2 (М+1)4.
7, 78 (ДТ, σ=7 ,8, 1,9
7,73 (с, 1Н) , 7,49
Гц, 1Н) , 7, 31-7,29
7, 18 (с, 1Н) , 6,98
гц, 1Н) , б, 49-6, 44
(Д,
(м,
(Д,
(м,
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ 8,76 (с, 1Н) , 8,50-8,48 (м, 1Н), 8,16 (Д,
1Н),
7=8, 8
=8,8 Гц, 1Н) , 7,94-7,91 (м,
7,73 (с, 1Н) , 7,41-7,38 (м,
7,23 (с, 1Н), 6,94 (Д,
Гц, 1Н), 6, 51-6, 46 (м,
3,89 (с, ЗН) , 2,27 (с, ЗН) ,
(с, ЗН), 1,69 (д, 7=6,0 Гц,
-МС: т/ζ 376,2 (М+1)4.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сБ) : δ 8, 53-8, 50 (м, 1Н) , 8,13 (д,
σ=8,8 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м,
1Н), 7,72 (С, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,30 (С, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,82 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) ,
4,79 (т, 1=6,8 Гц, 2Н) , 3,41 (с,
ЗН), 3,27 (т, 1=6,8 Гц, 2Н) ,
2,29 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН); ЖХМС: т/ζ 376,2 (М+1)4.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а5) : 58,768,73 (Μ, 2Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц,
1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м,
1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,54 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н) , 3,69 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,06
(с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 363,2
(М+1)4.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 9,10 (д, 7-2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д,
7=7,2 Гц, 1Н) , 7,93 (д, 7=9,2
Гц, 1Н) , 7,65 (с, 1Н) , 7,45-7,43 (м, 1Н) , 6,97 (с, 1Н) , 6,57 (д,
7-9,4 Гц, 1Н), 5,68 (С, 2Н),
3,74 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 363,2
(М+1)4.
- 39 029224
46
49
51
2Н ЯМР (40С ' МГц, ДМСО-аб) : δ 8, 53
(д, 7=3, 0 Гц, 1Н) , 7,90 (Д/
7=9,2 ГЦ, 1Н), 7,74-7,69 (м,
1Н) , 7, 62 (с, 1Н) , 7,46-7,43 (м,
1Н) , 7, 11 (с, 1Н) , 6,57 (Д/
7=9,2 Гц, 1Н), 5,65 (с, 2Н) ,
3,77 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 2,06 (с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 380,2
(М+1)+ .
2Н ЯМР (40С ' МГц, ДМСО-аб) : δ 8, 52
(Д, 7=4, 4 Гц, 1Н), 7,90 (д,
7=9, 6 ГЦ, 1Н), 7,79-7,75 (м,
1Н) , 7, 62 (с, 1Н) , 7,33-7,28 (м,
2Н) , 7, 12 (с, 1Н) , 6,58 (Д/
7=9, б Гц, 1Н), 5,65 (с, 2Н) ,
3,74 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,05 (с, ЗН) . МС (ЕЗ) т/ζ 362,3 (М+
1)+.
ХН ЯМР (СГС1з,400 МГц): δ 8,83 (с,
1Н) , 7,85 (д, 7=7,6 ГЦ, 1Н) ,
7, 65 (д, 7=9,2 Гц, 1Н) , 7,52 (д,
7=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н),
7,15 (с, 1Н), 6,67 (д, 7=9, б Гц,
1Н) , 5, 73 (шир.с, 2Н) , 3,80 (с,
ЗН) , 2,26 (с, ЗН) , 2, 11 (с, ЗН) ,
ЖХ-МС: т/ζ 430, 1 (М+1)+,
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,53-8,52 (м, 1Н) , 7,77-7,73 (м,
1Н) , 7,37-7,25 (м, 2Н) , 7,11 (с, 1Н) , 6,81 (с, 1Н) , 5,29 (с, 2Н) , 3,59 (с, ЗН) , 2,59 (с, 2Н) , 2,22 (с, ЗН) , 2,04 (с, ЗН), 1,25 (с,
6Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 392,2 (М+1)+.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,62 (с, 1Н) , 8,56 (д, 7=3,9 Гц, 1Н) ,
7, 61 (д, 7=7 9 Гц, 1Н), 7,32-
7,29 (м, 1Н) , 6,75 (с 1Н), 6,42
(с, ίΗ), 5, 18 (с, 2Н) , 3,59 (с,
ЗН) , 2,27 (с, ЗН), 2, 13 (с, ЗН) ,
1,58 (с, бН) ; ЖХ-МС: т/ζ 394,2
(М+1) + .
2Н ЯМР (400 МГц, СГС13) : δ 8,58 (с, 1Н) , 7,64-7,61 (м, 1Н) , 7,54
(с, 1Н) , 7,34-7,32 (м, 1Н) ,
7,20-7,17 (м, ЗН) , 5,71 (с, 2Н) ,
3,77 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН) , 2,26 (с, ЗН) ; ЖХ-МС:
т/ζ 316,2 (М+1)+.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,50
(д, 7=4,4 Гц, 1Н) , 7,79-7,75 (м, 1Н) , 6,55 (с, 1Н) , 7,41 (д,
7=7,9 Гц, 1Н) , 7,35-7,25 (м,
1Н) , 6,94 (с, 1Н) , 5,41 (с, 2Н) ,
3,74 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,42 (с, 6Н); ЖХ-МС:
т/ζ 4 06, 2 (М+1) +.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,50 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7, 66-7, 62 (м, 1Н) , 7,30-7,18 (м, 2Н) , 6,84 (с,
1Н) , 6,78 (с, 1Н) , 5,30 (с, 2Н) , 3,63 (с, ЗН), 2,79 (с, 2Н) , 2,26 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН) , 1,27 (с,
6Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 392,2 (М+1)+.
- 40 029224
- 41 029224
- 42 029224
68 О'У/к=/ о- 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,53 (д, Э=4,4 Гц, 1Н) , 7,78-7,74(м, 1Н) , 7,72 (с, 1Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,31-7,27 (м, 2Н) , 7,10 (с, 1Н) , 5,66 (с, 2Н) , 3,72 (с, ЗН) , 2,86-2,81 (м, 1Н) , 2,24 (с, ЗН) , 2,05 (с, ЗН) , 1,90-1,72 (м, бН) , 1,41-1,28 (м, 4Н); ЖХ-МС: т/ζ 4 4 4, 3 (М+1)+.
69 , /к 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : б 8,63 (с, 1Н) , 8,47 (шир.с, 1Н) , 7,73 (с, 1Н) , 7, 68-7, 66 (м, 1Н) , 7,60 (с, 1Н) , 7,38-7, 36 (м, 1Н) , 7,0 (с, 1Н) , 5,66 (с, 2Н) , 3,77 (с, ЗН), 2,85-2, 62 (Μ, 1Н) , 2,24 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН) , 1,91-1,72(м, 6Н) , 1,45-1,29 (м, 4Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 4 4 4,3 (М+1)+.
Примечание. Синтез соединения 60 включает реакцию снятия защитных групп в соответствии со способом, раскрытым далее на представленной ниже стадии.
Снятие защитных групп (для соединения 60): 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-(пиперидин-4-илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он.
К охлажденному льдом раствору трет-бутил 4-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3-оксо2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,42 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют ТРА (6,0 мл, 39,20 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток тщательно растирают с гексаном, получая твердое вещество белого цвета. Твердое вещество суспендируют в ЭСМ (5 мл) и при 0°С добавляют насыщенной водный раствор ЫаНСО3 (1,0 мл), перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Органический слой выделяют, сушат над Ыа28О4, концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,01 г, 6%).
Аналогичный синтез соединения 61 включает реакцию дебензилирования в соответствии с раскрытым ниже способом.
Дебензилирование (для соединения 61): Ы-(4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-5-метокси-2-метилфенил)Ы-(пиридин-2-илметил)ацетамид.
В 25 мл одногорлой круглодонной колбе перемешиваемый раствор 6-(6-(бензилокси)пиридин-3ил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (0,040 г, 0,08 ммоль) в МеОН (3 мл) обрабатывают Рб/С (10%, 0,050 г) при КТ в атмосфере азота. Полученную суспензию гидрируют (давление в баллоне) при КТ в течение 30 мин. После завершения реакции (по данным ТСХ) полученную реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,010 г, 30,3%).
Пример VIII. Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((6-гидроксипиридин-3-ил)метил)-6-метокси2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (соединение 70)
Раствор соединения 26 (0,04 г, 0,10 ммоль) в 33% НВг в АсОН (3,0 мл) нагревают при 100°С в запаянной ампуле в течение 6 чов. После завершения реакции реакционную смесь гасят, добавляя воду (10 мл), затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют смесью 10% МеОНЮСМ (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, выделяя указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (5 мг, 13%). ' Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,52 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6, 60 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 382,1 (М+1)+.
Пример IX. Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-(2-метоксиэтокси)-4-(пиридин-4-илметил)-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (соединение 71)
- 43 029224
Стадия (ί). Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-гидрокси-4-(пиридин-4-илметил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-3 (4Н)-она.
К охлажденному льдом раствору соединения 17 (0,10 г, 0,27 ммоль) в ОСМ (4,0 мл) добавляют ВВг3 (1,0М в ОСМ, 1 мл) и перемешивают при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь гасят, добавляя водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют ОСМ (50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в
виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,080 г, 84%). 'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,46-8,44 (м, 2Н), 7,20-7,19 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н); Е8-МС: т/ζ 350,2 (М-1).
Стадия (ίί). Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-(2-метоксиэтокси)-4-(пиридин-4-илметил)-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
К раствору соединения 71а (0,08 г, 0,23 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) добавляют К2СО3 (0,095 г, 0,069 ммоль), затем 1-бром-2-метоксиэтан (0,064 г, 0,46 ммоль) и перемешивают при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета
(0,010 г, 11%). 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,61 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 3,78 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,50 (т, 1=4, 4 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 410,2 (М+1)+.
Представленные ниже соединения получают способом, который аналогичен любому из способов (или им обоим) стадий, представленных в примере IX, используя соответствующие вариации реагентов, количеств реагентов и условий реакций.
Физикохимические характеристики соединений суммированы в приведенной ниже таблице.
Соед.№ Структура Характеристики
72 7 ηο^^ν^ο Οχ 2Н ЯМР (300 МГц, СЭС1з) : δ 9,8 (шир.с, 1Н), 8,16-814 (м, 1Н), 7,717,65 (м, 2Н) , 7,32 (с, 1Н) , 7,177,14 (м, 2Н) , 6,94 (с, 1Н) , 6,55 (д, 7=9,0 Гц, 1Н) , 5,65 (с, 2Н) , 3,34 (с, ЗН) , 3,20 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: ια/ζ 348, 1 (М+1)+.
73 .0! I Ϊ Γ^Ν НО, /х Ν,Λ О"\ 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Рб) : δ 10,45 (с, 1Н), 8,59 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 7ι=2,4 Гц, 72=8,8 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 7=9,8 Гц, 1Н) , 7,56 (с, 1Н) , 7,24 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) , 6,81 (с, 1Н) , 6,50 (д, 7=9,8 Гц, 1Н) , 5,48 (с, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН); ЖХ-МС: ια/ζ 382,1 (М+1)+.
СЭС13) : δ 8,58 (д,
7, 69-7, 63 (м, 2Н) ,
7,42-7,41 (м, 1Н) ,
7,25-7,22 (м, 1Н),
Гц, 1Н), 5,66 (с,
(м, 2Н), 2,27 (с,
); ЖХ-МС: т/ζ 430,1
(М+1) +.
ХН ЯМР (300 МГц, СРС1з) : б 8,57 (д,
7=4,8 Гц, 1Н) , 7,67-7,61 (м, 2Н) ,
7,34 (д, 7=7,8 Гц, 1Н) , 7,23-7,20 (М, ЗН) , 6,69 (д, 7=9,3 Гц, 1Н) , 5,67 (с, 2Н) , 4,07 (т, 7=5,4 Гц, 2Н) , 3,74 -3, 64 (м, 4Н) , 2,68 (т, 7=6,3 Гц, 2Н), 2,45-2,42 (м, 4Н), 2,27 (с, ЗН) , 2,14 (с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 461,2 (М+1) +.
СЭС13) : δ 8,57 (д,
7, 67-7, 60 (м, 2Н),
Гц, 1Н), 7,23-7,18
(д, 7=9,3 Гц, 1Н),
1,04 (т, 7=5,7 Гц,
'=5,7 Гц, 2Н) , 2,27
6Н) , 2,13 (с, ЗН) ;
(М+1) +.
- 44 029224
82*
2Н ЯМР (СЭзОЭ, 300 МГц) : δ 8, 83 (с,
1Н), 8,48-8,44 (м, 1Н) , 8,03 (д,
7=9,6 Гц, 1Н) , 7,94 (шир.с, 1Н),
7,76 (д, 7=7, 5 Гц, 1Н), 7, 65 (с,
1Н) , 7,21 (с, 1Н), 6,66 (д, ύ =9, 6
Гц, 1Н), 6,00 (с, 2Н) , 4,05 (с,
2Н),3,73-3,66 м, 1Н) 3,39-3,34 (м,
2Н), 3,01-2,95 (м, 2Н) , 2,29 (С,
ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,92-1,88 (м,
2Н),1,52-1,49 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ ζ
445, 05 (М+1)+.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 8,57 (д,
7=4,:
7,34 (м,
Гц, 1Н), 7, 67 -7, 60 (м, 2Н) ,
(д, 7=8, 1 Гц, 1Н), 7,26-7, 1'
ЗН), 6, 68 (д, 7=9, 6 Гц, 1Н),
(с, 2Н) , 3,93 (т, Гц,
2,26 (с, ЗН) , 2, 12 (с, ЗН),
(Т, 7=6, 9 Гц, 2Н) , 1,39-1, з;
2Н) ,
1, 68
(м, 2Н) , 0,90 (т, 7=6,9 Гц, ЗН) ; ЖХМС: т/ζ 404,1 (М+1)+.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) : б 8,61 (д,
7=3,0 Гц, 1Н) , 7, 97-7, 90 (м, 2Н) ,
7,58 (с, 1Н) , 7,46 (т, 7=3,0 Гц, 6,0 ГЦ,
Н) , 7,37 (Д, 7=6, 0 ГЦ, 1Н) ,
(с , 1Н), 6, 65 (Д, 7=9, 0 Гц,
5, 88-5,85 (м, 1Н) , 5, 77 (с,
5, 22-5,10 (м, 2Н) , 4,56- •4, 5<
1Н) ,
2Н) ,
(м, 2Н) , 2,27 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) ; ЖХ-МС: т/ζ 388,2 (М+1)+.
1Н) ,
1Н) ,
(Р (400 МГц, ДМСО· -ά6) : δ 8, 52 (д,
) Гц, 1Н), 7, 90 С Д, 7=9, 8 ГЦ,
7,77-7,75 (м, 1Н) , 7, 61 (с,
7,31-7,28 (м, 2Н) , 7,09 (С,
6,59 (д, 7=9, 3 ГЦ, 1Н) , 5, 63
2Н), 4,83 (т. 7=5,3 Гц, 1Н),
(т, 7=4, 9 ГЦ, 2Н) , 3, 64- 3, 60
(м, 2Н) , 2,27 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН) ; ЕЗ-МС: т/ζ 392,2 (М+1)+.
ХН ЯМР (300 МГц, СЭС1з) : δ 8,57 (д,
7=4, 2 Гц, 1Н) , 7, 67 -7,59 (м, 2Н) ,
7,33 -7, 18 (м, 4Н) , 6,68 (д, 7=9,6
ГЦ, 1Н) , 5, 67 (с, 2Н) , 4,07 (т,
7=5, 7 Гц, 2Н) , 2, 80 Ст, 7=5,4 Гц,
2Н) , 2, 47 (м, 4Н) , 2,27 (с, ЗН),
2,14 (С, ЗН), 1,74 (м, 4Н) ; ЖХ-МС:
т/ζ 445,2 (М+1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) : δ 8,51 (д, 7=4,0 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 7=9,2 Гц,
1Н), 7,77 (т, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,61
(с, 1Н) , 7,31-7,28 (м, 2Н) , 7,10 (с,
1Н) , 6,57 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 5,64
(с, 2Н), 4,04 (т, 7=5,6 Гц, 2Н) ,
2,68 -2, 64 (м, 5Н) , 2,61-2,59 (м, 2Н) , 2,28-2,26 (м, 7Н) , 2,10 (с, ЗН); ЖХ-МС: т/ζ 460,3 (М+1)+.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) : δ 8,46 (д, 7=5,4 Гц, 2Н) , 8,41 (д, 7=4,4 Гц,
1Н) , 7,91 (д, 7=9,3 Гц, 1Н) , 7,717,69 (м, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,267,12 (м, 5Н), 6,58 (д, 7=9,3 Гц,
1Н) , 5,57 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н) ,
2,26 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН) ; ЖХ-МС:
т/ζ 439,2 (М+1)+.
- 45 029224
Примечание: синтез соединения 77* включает реакцию снятия защитных групп в соответствии со способом, представленным в нижеследующих стадиях.
Реакция снятия защитных групп (для соединения 77): гидрохлорид 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)7-(пиперидин-4-илметокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она.
Раствор трет-бутил 4-(((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,0919 ммоль) в 1,4-диоксан.НС1 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток тщательно растирают с эфиром и гексаном, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 22,6%). Аналогично, синтез соединения 82 включает реакцию снятия защитных групп в соответствии с представленным далее способом.
Реакция снятия защитных групп (для соединения 82): 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он.
К охлажденному раствору трет-бутил 4-(2-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2илметил)-1,2-дигидрохинолин-7-ил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,09 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляют ТРА (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют ЭСМ (50 мл) и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (50 мл), водой (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (0,015 г, 37%).
Пример X. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-7-(трифторметокси) хинолин-2 (1Н)-она (соединение 85)
Стадия (ί). Синтез 7-(бромдифторметокси)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил) хинолин-2(1Н)-она.
Указанный способ представляет собой адоптированный способ стадии (ίί) получения соединения 71 (Пример IX) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,05 г, 36%). !Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) : δ 8,58 (д, ί=4,8 Гц, 1Н), 7,74-7,63 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29 (д, ί=5,1 Гц, 1Н), 7,20-7,19 (м, 1Н), 6,87 (д, ί=9,6 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); 19Р ЯМР (300 МГц, СОСЪ) : δ 15,9; ЖХ-МС: т/ζ 477,9 (М+1)+.
Стадия (ίί): Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-7-(трифторметокси) хинолин-2(1Н)-она.
В 50 мл полипропиленовой колбе перемешиваемый раствор 7-(бромдифторметокси)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (0,05 г, 0,105 ммоль) в ЭСМ(5 мл) обрабатывают АдВР4 (0,061 г, 0,315 ммоль) при -78°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют холодным насыщенным ЫаНСО3 и экстрагируют ЭСМ. Органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Органический слой выделяют и сушат над Ыа28О4. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая сырое соединение. Полученный остаток очищают, используя препаративную ТСХ на силикагеле (50% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,016 г, 37%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) : δ 8,58 (д, ί=4,2 Гц, 1Н), 7,72-7,61 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,84 (д, ί=9,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н); 19Р ЯМР (300 МГц, СОС13): δ -57,95; ЖХ-МС: т/ζ 416,4 (М+1)+.
Пример XI. Синтез гидрохлорида 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(пиперидин-4-илокси)-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 86)
- 46 029224
Стадия (ί). Синтез трет-бутил 4-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2дигидрохинолин-7-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору соединения 72 (0,07 г, 0,2 0 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл) добавляют трет-бутил 4гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,05 г, 0,22 ммоль), трифенилфосфин (0,16 г, 0,6 ммоль) и О!АО (0,12 мл, 0,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (50 мл х 2), объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (60-120 меш) (элюируя смесью 20-40% ЕЮЛсгексан) получая указанное в заголовке соединение (0,05 г, 47%); ЖХ-МС: т/ζ 531,3 (М+1)+.
Стадия (ίί). Синтез гидрохлорида 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(пиперидин-4-илокси)-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она.
Указанный способ представляет собой адоптированную реакцию снятия защитных групп для соединения 77 (пример IX) . !Н ЯМР (400 МГц, СЦ3ОЦ): δ 8,69 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8, 0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 5,00-4,80 (м, 1Н), 3,18-3,11 (м, 2Н), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,05-2,03 (м, 2Н), 1,84-1,82 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 4 31,1 (М+1)+.
Представленные ниже соединения получают способом, который аналогичен любому одному или обоим способам стадий примера XI, используя соответствующие вариации реагентов, количеств реагентов и условий реакций. Физикохимические характеристики соединений суммированы ниже в таблице.
Соед, № Структура Храктеристики
87 О, У) ГН ЯМР (300 МГц, СГС13) : б 8,56 (д, 7=4,2 Гц, 1Н) , 7,66-7,61 (м, 2Н) , 7,34 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,20 (М, ЗН), 6,68 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 5,68 (с, 2Н) , 3,98-3,93 (м, 2Н) , 3,76 (д, <7=6,9 Гц, 2Н) , 3,35 (м, 2Н) , 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) , 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,39-1,25 (м, 4Н) ; ЬС-МЗ: ηι/ζ 446,3 (М+11*.
88 ί А ХН ЯМР (400 МГц, СГС13) : δ 8,78 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,35 (м, 1Н) , 8,00 (д, 7=10 Гц, 1Н) , 7,85 (м,1Н), 7,70 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,63 (с, 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 6,64 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 5,92 (с, 2Н) , 4,19-4,14 (м, 2Н) , 2,88 (т, 7=12,8 Гц, 2Н) , 2,27 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) , 1,85 (д, 7=14 ГЦ, 2Н) , 1,71-1,66 (м, 2Н) , 1,6б-1,33(м, 2Н) , 1,26 (м, ЗН) ? ЬС-М5: т/ζ 459,0 (М+1)\
89 /-ΝΗ.Ηα ΐ ,ο Ул и У ЯМР (300 МГц, СОзОГ) : 3/32 (д, 7=5,7 Гц, 1Н), 8, 45-8, 40 (м, 1Н) , 8,03 (Д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 7,96-7,90 (м, 1Н),7,7б (д, 7=8,1 Гц, 1Н) , 7,67(с, 1Н) , 7,19 (с, 1Н) , 6,66 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 5,99 (с, 2Н) , 4,30-4,20 (м, 2Ή) , 3, 80-3, 60 (м, 2Н), 3,25-3,10 (м, 1Н) , 2,75-2,65 (м, 1Н) , 2, 40-2,30 (м, 1Н) , 2,31 (с, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) , 2,15-2,05 (м, 1Н) , 1, 98-1, 85 (м, 2Н) , 1,701,55 (м, 1Н); ЬС-МЗ: т/ζ 445,2 (М+1} +,
- 47 029224
Пример XII. Синтез 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (соединение 90)
К охлажденному льдом раствору соединения 60 (0,10 г, 0,27 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,8 ммоль), затем по каплям добавляют пропионилхлорид (0,04 г, 0,40 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 3 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЭСМ (50 мл) и промывают водным раствором №НСО3 (20 мл), водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,08 г, 8%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 6,92 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,40-4,32 (м, 1Н), 3,903,80 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 4Н), 2,80-2,75 (м, 1Н), 2,47-2,40 (м, 5Н), 2,20-1,80 (м, 5Н), 1,72-1,60 (м, 2Н), 1,30-1,10 (м, 2Н), 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 428,3 (М+1)+.
Пример XIII. Синтез 7-метокси-6-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 91)
Стадия (ί). Синтез 6-амино-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она.
В 100 мл повторно герметизируемой ампуле раствор 6-бром-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (1,0 г, 2,99 ммоль) в ДМСО (10 мл) обрабатывают последовательно азидом натрия (0,28д, 4,2ммоль), СП (0,54 г, 2,99 ммоль) и Ь-пролином (0,50 г, 4,3 ммоль) при КТ в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают в течение ночи при 100°С. После завершения реакции (по данным ТСХ), полученную реакционную смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества) бледно-коричневого цвета(0,60 г, 74%), которое используют в на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 8,53 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 282,1 (М+1)+.
Стадия (ίί). Синтез 6-изоцианато-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она.
К раствору трифосгена (0,35 г, 1,24 ммоль) в ЭСМ (2 мл) по каплям добавляют раствор 6-амино-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (0,35 г, 1,24 ммоль) в ЭСМ (10 мл), затем по каплям добавляют триэтиламин (0,1 мл, 2,48 ммоль)) при КТ. Полученную реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ), растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток используют на следующей стадии без какой-либо очистки (0,30 г, сырой); ЖХ-МС: т/ζ 3 0 8,1 (М+1)+.
Стадия (ίίί). Синтез 1-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-3-(проп2-ин-1-ил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 6-изоцианато-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (0,3 г, 0,97 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют пропаргиламин (0,059 г, 0,97 ммоль) в ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона при КТ. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. Полученную реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (60-120 мешей) и элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,32 г, сырой). ЖХ-МС: т/ζ 363,4 (М+1)+.
Стадия (ίν). Синтез 7-метокси-6-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-она.
К перемешиваемому раствору 1-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-6ил)-3-(проп-2-ин-1-ил)мочевины (0,3 г, 0,82 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют 5н. метоксид натрия в
- 48 029224
МеОН (0,5 мл) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя препаративную ТСХ на силикагеле (5% МеОН/СНС13), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,01 г, 3,3%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,79 (с, 1Н), 8,51-8,50 (д, 1=4,8Н/, 1Н), 7,92 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,76-7,74 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 16,8Н, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 1,69 (3Н); ЖХ-МС: т/ζ 363,0 (М+1)+.
Пример XIV. Синтез 3-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-4метил-1Н-пиррол-2,5-диона (соединение 92)
Стадия (ί). Синтез 1-(3,4-диметоксибензил)-3-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2дигидрохинолин-6-ил)-4-метил-1Н-пиррол-2,5-диона.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ примера VII (соединение 17). Получают указанное в заголовке соединение в виде сырого материала (0,10 г); ЖХ-МС: т/ζ 526,1 (М+1)+.
Стадия (ίί). Синтез 3-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-4-метил1Н-пиррол-2,5-диона.
Раствор 1-(3,4-диметоксибензил)-3-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидрохинолин6-ил)-4-метил-1Н-пиррол-2,5-диона (0,10 г, 0,19 ммоль), анизола (0,1 мл) и Н2§О4 (каталитическое количество) в ТРА (4 мл) нагревают в течение ночи при 90°С. После завершения реакции (по данным ТСХ), полученную реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют ЭСМ. Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 и сушат над безводным сульфатом натрия, перед тем, как выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (60-120 меш) и элюируя смесью 5% ЭСМ/МеОН, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,004 г, 5,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 8,54-8,53 (м, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 376,1 (М+1)+.
Пример XV. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хиноксалин2(1Н)-она (соединение 93)
Стадия (ί). Синтез 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-нитроанилина.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ примера VII (соединение 17). Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 7,49 (с, 1Н), 7,26 (шир.с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/е 2 64,2 (М+1)+.
Стадия (ίί). Синтез трет-бутил (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-нитрофенил)карбамата.
К перемешиваемой суспензии 60% №-)Н (0,091 г, 2,28 ммоль) в 5 мл ДМФ при 0°С добавляют 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-нитроанилин (0,5 г, 1,90 ммоль). Перемешивают в тех же условиях в течение 30 мин, затем добавляют Вос-ангидрид (0,48 мл, 2,09 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (100 мл), сушат над №28О4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (20% ЕЮАс в гексане), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,45 г, 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) : δ 9,38 (шир.с, 1Н),7,61 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н); ЖХ-МС: т/е 364,2 (М+1)+.
- 49 029224
Стадия (ίίί). Синтез трет-бутил (2-амино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метоксифенил)карбамата.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-нитрофенил) карбамата (0,45 г, 1,23 ммоль) в 10 мл МеОН добавляют 10% Ρά-С (0,1 г) и перемешивают при давлении Н2 из баллона при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают метанолом. Полученный фильтрат концентрируют, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,5 г). Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,): δ 8,31 (с, 1Н), 6,87 (шир.с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,01 (шир.с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н); ЖХ-МС: т/е 334,2 (М+1)+.
Стадия (ίν). Синтез трет-бутил (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2-((пиридин-2-илметил) амино)фенил)карбамата.
К охлажденному льдом раствору трет-бутил (2-амино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метоксифенил)карбамата (0,15 г, 0,45 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют пиридин-2-карбоксальдегид (0,06 мл, 0,67 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем полученную реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют цианоборгидрид натрия (0,057 г, 0,9 ммоль), затем АсОН (0,02 мл) и перемешивают при КТ в течение 16 чов. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывают водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (100-200 мешей), получая указанный в заголовке продукт (0,1 г, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,54 (д, 1=4, 4 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,80-7,76 °(м, 1Н), 7,46 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,35-6,25 (м, 1Н), 5,94 (т, 1=5, 6 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н); ЖХ-МС: т/ζ 425,3 (М+1)+.
Стадия (ν). Синтез трет-бутил (2-(2-хлор-Ы-(пиридин-2-илметил)ацетамидо)-5-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)-4-метоксифенил)карбамата.
К охлажденному льдом раствору трет-бутил (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2((пиридин-2-илметил)амино)фенил)карбамата (0,1 г, 0,2 3 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют ЫаНСО3 (0,197 г, 2,35 ммоль), затем 2-хлорацетилхлорид (0,022 г, 0,28 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ (100 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,1 г, 85%) . 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 11,05-10,80 (шир.с, 1Н), 8,54 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,35-4,20 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н); ЖХ-МС: т/ζ 502,2 (М+1)+.
Стадия (νί). Синтез трет-бутил 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3-оксо-4-(пиридин-2илметил)-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-карбоксилата.
К охлажденному льдом раствору трет-бутил (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метокси-2((пиридин-2-илметил) амино) фенил) карбамата (0,1 г, 0,20 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют ЫаН (0,12 г, 0,29 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 15 мин. После завершения реакции, полученную реакционную смесь гасят, используя МеОН, разбавляют Н2О (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (50 мл х 2). Органический слой промывают водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,093 г, 100%); ЖХ-МС: т/ζ 465,3 (М+1)+.
Стадия (νίί). Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)хиноксалин2(1Н)-она.
К охлажденному льдом раствору трет-бутил 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-3-оксо-4(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидроксиоксалин-1(2Н)-карбоксилата (0,1 г, 0,21 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют ТРА (0,016 мл, 2,15 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 3 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ЭСМ (100 мл), промывают водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества) бледно-коричневого цвета (0,015 г, 19%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,50 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,80 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 363,2 (М+1)+.
Пример XVI. Синтез Ы-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7ил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамида (соединение 94)
- 50 029224
Стадия (ί). Синтез Ы-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7ил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамида.
К раствору 7-амино-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,10 г, 0,31 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляют 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновую кислоту (0,05 г, 0,33 ммоль), НОВ! (0,02, 0,15 ммоль), ЕЭС.НС1 (0,12 г, 0,63 ммоль), триэтиламин (0,11 мл, 0,77 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь разбавляют ОСМ (100 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,03 г, 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 9,08 (шир.с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8, 3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 442,1 (М+1)+.
Пример XVII. Синтез 4-(4-хлорбензил)-7-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)амино)-6-метокси-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (соединение 95)
К раствору 7-бром-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (0,10 г, 0,26 ммоль) в толуоле 5,0 мл) в запаянной ампуле добавляют 3,5-диметилизоксазол-4-амин (0,03 г, 0,26 ммоль), карбонат цезия (0,20 г, 0,65 ммоль), ксантфос (0,02 г, 0,025 ммоль) и дегазируют, продувая азотом в течение 20 мин. Затем добавляют ацетат палладия(П) (0,015 г, 0,065 ммоль) и нагревают при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь оставляют охлаждаться до КТ, разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества) бледно-коричневого цвета (6 мг, 0,5%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,14 (шир.с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 414,1 (М+1)+.
Пример XVIII. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(гидроксиметил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 96) и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(фторметил)-7-метокси1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 97)
Стадия (ί). Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(гидроксиметил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-она.
К охлажденному льдом раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2илметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (0,07 г, 0,18 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют очень маленькими порциями (на кончике ножа) ЫаВН4 (0,007 г, 0,18 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1
ч. После завершения реакции, полученную реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (50 мл х 2). Органический слой промывают солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 28%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 8,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,77 (т, 1=7, 8 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 5,27 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 392,1 (М+1)+.
Стадия (ΐΐ). Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(фторметил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил) хинолин-2(1Н)-она.
К охлажденному раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(гидроксиметил)-7-метокси-1-(пиридин2-илметил)хинолин-2(1Н)-она (0,04 г, 0,102 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляют ΌΑδΤ (0,04 мл, 0,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют ОСМ (50 мл) и промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,01 г, 25%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,53-8,51 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,58 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,16-7,14 (м, 2Н), 5,64 (шир.с, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 394,2 (М+1)+.
Пример XIX. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) пи- 51 029224
ридин-2-ил)метил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 98)
Стадия (ί). 1-((5-Бромпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин2(1Н)-он.
Указанный способ представляет собой адоптированный способ стадии ά получения промежуточного соединения 78. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 8,65 (д, 1=2, 0 Гц, 1Н), 8,03 (дд, +=2,4 Гц, +=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 442 (М+2)2+.
Стадия (ίί). 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)метил)хинолин-2(1Н)-он.
Указанный способ представляет собой адоптированный способ получения соединения 17 (пример VII). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 8,77 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,94-7,89 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,58 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 442,7 (М+1)+.
Пример XX. Синтез 1-((5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-она (соединение 99)
Указанный способ представляет собой адоптированный способ получения соединения 17 (пример VII). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,39 (шир.с, 1Н), 8,47 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,14 (дд, +=2,4 Гц, +=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,59 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,25 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 456,2 (М+1)+.
Пример XXI. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-((5- (3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2ил)метил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-она (соединение 100)
К раствору 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин2(1Н)-она (0,05 г, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в запаянной ампуле добавляют пирролидин-3-ол (0,01 г, 0,13 ммоль), карбонат цезия (0,11 г, 0,34 ммоль) и ΒΣΝΑΡ (0,004 г, 0,006 ммоль) и дегазируют, продувая азотом в течение 15 мин, затем добавляют ацетат палладия (0,003 г, 0,011 ммоль), затем нагревают при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (0,02 г, 43%) . 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,91 (д, 1=9, 8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,99-6,97 (м, 1Н), 6,59 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,53 (шир.с, 2Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,60-3,30 (м, 4Н), 3,10 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,03-1,91 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 447,1 (М+1)+.
Пример XXII. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)-3-(2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 101)
К охлажденному раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (0,02 г, 0,051 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют тетрабутиламмо- 52 029224
нийфторид 1,0 М в ТГФ (0,015 мл, 0,015 ммоль) и ТМС-СР3 (0,01 мл, 0,061 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь гасят, используя насыщенный КН4С1, экстрагируют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,01 г, 43%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ 8,52 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,77-5,64 (м, 2Н), 5,49-5,43 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 460,2 (М+1)+.
Полученное выше соединение 101 (рацемат) очищают, используя хиральную ВЭЖХ. Характеристики полученных изомеров представлены ниже.
Пример XXIII. Синтез 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)-3-(2,2,2трифтор-1,1-дигидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (соединение 104)
К охлажденному раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2-илметил)-3(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (0,2 г, 0,43 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют периодинан Десс-Мартина (0,28 г, 0,65 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь разбавляют ЭСМ (100 мл) и промывают смесью водных растворов КаНСО3 и Ка282О5 в отношении 5:1, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,015 г, 8%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 8,55 (с, 2Н), 8,50 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,82 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н); Е8-МС: т/ζ 476,1 (М+1)+.
Пример XXIV. Синтез 1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3-метил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбонитрила (соединение 105) и 2-(1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетонитрила (соединение 106)
Стадия (ί). Синтез 6-бром-1-(4-хлорофенэтил)-7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида.
- 53 029224
Указанный способ представляет собой адоптированный способ стадии (ί) примера получения соединения 1 (пример I) . ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) : δ 10,42 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,48 (т, Л=7,8 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,06 (т, Л=7,8 Гц, 2Н); ЖХМС: т/ζ 421,0 (М+1)+.
Стадия (ίί). Синтез 1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида.
Указанный способ представляет собой адоптированный способ получения соединения 17 (пример VII). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 10,45 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 4,53 (т, Л=7,9 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,10 (т, Л=7,8 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 437,1 (М+1)+.
Стадия (ίίί). Синтез 1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(гидроксиметил)-7метоксихинолин-2(1Н)-она.
Указанный способ представляет собой адоптированный способ получения соединения 97 (пример XVIII). Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,2 г, 67%). ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,64 (с, 1Н), 7,32-7,21 (м, 5Н), 6,67 (с, 1Н), 4,66-4,64 (м, 2Н), 4,52 (т, Л=7,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,35-3,30 (м, 1Н), 3,08 (т, Л=7,8 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 439,1 (М+1)+.
Стадия (ίν). Синтез 1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метилметансульфоната.
Способ указанной стадии представляет собой адоптированный способ получения промежуточного соединения 15. Полученный сырой продукт используют на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия (ν). Синтез 1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3-метил-2-оксо1.2- дигидрохинолин-4-карбонитрила и 2-(1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетонитрила.
К охлажденному раствору (1-(4-хлорофенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-2-оксо1.2- дигидрохинолин-3-ил)метилметансульфоната (0,22 г, 0,43 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют цианид калия (0,042 г, 0,64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют ЕЮАс (100x2), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета
(A) (0,02 г, 10%). ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : δ 7,64 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,51 (т, Л=7,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,07 (т, Л=7,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 448,1 (М+1)+.
(B) (0,065 г, 34%). ’Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) : δ 7,89 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 4,52 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 3,07 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 448,1 (М+1)+.
Результаты биологических исследований
Ση-νίΚο биохимические результаты для бициклических гетероциклических производных в анализе времяразрешенного флуоресцентного резонансного переноса энергии (ТК-РКЕТ).
ТК-РКЕТ анализ Вс1 бромодомена используют для идентификации соединений, которые связываются с Ье! бромодоменом и предотвращают его взаимодействие с пептидами ацетилированного гистона.
В таком анализе оптимизированную концентрацию присутствующего белка Ве1 бромодомена (ВКЭ4) и 300 нМ ацетилгистонового пептидного субстрата разбавляют в аналитическом буфере (50 мМ НЕРЕ8, рН: 7,5, 50 мМ №С1, 500 мкМ СНАР8) и добавляют в лунки положительного контроля и тестового контроля 384-луночного планшета. Лунки с контрольным субстратом содержат 300 нМ субстрата ацетилгистонового пептида, разбавленного в аналитическом буфере. В не содержащие буфера лунки добавляют аналитический буфер. Полученную реакционную смесь оставляют для инкубирования при комнатной температуре в течение 30 мин. Исходные растворы тестируемых соединений приготавливают в 20 мМ ДМСО. Соединения сериально разбавляют и добавляют в тестовые лунки 384-луночных полипропиленовых планшетов. Полученную реакционную смесь далее инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре на планшетном шейкере. 2 нМ меченного европием стрептавидина и 10 нМ ХЬ665 меченых антител, разбавленных в буфере детектрования (50 мМ НЕРЕ8, рН: 7,5, 50 мМ №С1, 500 мкМ СНАР8 и 800 мМ КР) добавляют во все лунки за исключением буферных 'бланковых' лунок. Реакционные планшеты инкубируют дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре на планшетном шейкере. Планшеты считывают, используя прибор Регкш Е1тег ^АЬЬАС 1420 Ми1б1аЬе1 Соип1ег νκΐΟΓ 3 (Возбуждение: 340 нм, эмиссия: 615 и 665 нм). Количество смещения пептида измеряют как отношение специфического сигнала переноса энергии на 665 нм к сигналам на 615 нм. Значения Ю50 для соединений определяют, используя подгонку результатов доза-реакция к сигмоидальной кривой эмпирического уравнения с помощью программного обеспечения СгарЬ Раб Ргйт 5оП\\аге ν5.
Соединения скринируют, используя вышеописанный анализ, и полученные результаты (Ю50) сум- 54 029224
мированы в прилагаемой далее таблице; где "А" относится к значениям 1С50 менее чем или равным 1000 нМ, "В" относится к значениям 1С50 в интервале от 1000,01 до 3000 нМ и "С" относится значениям 1С50 более чем 3000 нМ.

Claims (17)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый изомер, где пунктирная линия Г Г представляет собой простую или двойную связь;
X выбирают из С, С(О), N или О; где С и N замещены одним или более из К5 в соотвествии с требованиями валентности;
Ь1 представляет собой простую связь или линкер, выбранный из -ΝΗ-, -ЖС(О)- или -Ж8(О)2-;
Ь2 представляет собой линкер, выбранный из -(СНКе)п-, -С(О)- или -§(О)2-;
Су1 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из Ν, ΝΗ, О или -С(О)-; где необязательный заместитель в каждом случае присутствия независимо выбирают из одного или более из К7;
Су2 представляет собой необязательно замещенное 4-12-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома/гетерогруппы, независимо выбранные из Ν, ΝΗ, О или 8; где необязательный заместитель в каждом случае присутствия независимо выбирают из одного или более из У;
К! выбирают из водорода, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, галогеноалкила, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6 алкоксиС1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С6алкила;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил или вместе образуют оксогруппу;
Кд в каждом случае присутствия независимо выбирают из водорода, С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, цианоС1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или необязательно замещенного галогеноС1-С6алкила; где необязательный заместитель представляет собой один или более из гидроксилов;
К5 в каждом случае присутствия независимо выбирают из водорода, С1-С6алкила, галогеноС1-С6алкила, С3-С10циклоалкила или циано;
Ке представляет собой водород или С1-С6алкил;
К7 выбирают из С1-С6алкила, гидрокси или С3-Сюциклоалкила;
К8 выбирают из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, циано, галогена, галогеноС1-С6алкила, гидрокси, -С(О)С1-С6алкила или необязательно замещенного гетероциклила; где необязательный заместитель выбирают из одного или более С1-С6алкила или гидрокси; и
п представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2,
причем гетероциклил относится к неароматической, насыщенной, моноциклической кольцевой системе, содержащей от 5 до 10 членов, содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, Ν, 8, 8(О), 8(О)2, ΝΗ и С(О), или ненасыщенной, моноциклической, бициклической или полициклической ароматической кольцевой системе, содержащей от 5 до 12 членов и содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой СН или О.
3. Соединение по п.1, где Су1 представляет собой 3,5-диметилизоксазол.
4. Соединение по п.1, где Ь1 представляет собой простую связь.
5. Соединение по п.1, где Ь2 представляет собой -СН2-.
6. Соединение по п.1, где Су2 представляет собой необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный фенил.
- 55 029224
7. Соединение по п.6, где необязательный заместитель представляет собой галоген, галогеноС1-С6 алкил, С(-С6алкокси, амино или циано.
8. Соединение по п.1, где Ρ4 представляет собой С1-С6алкил, цианоС1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил и необязательно замещенный галогеноС1-С6алкил; где необязательным заместителем является гидрокси.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (1а)
где Ρι, Ρ2, Ρ3, Ρ4, Су1, Су2, Ь2 и п имеют те же значения, которые определены в п.1;
или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый стереоизомер.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (1Ь)
где пунктирная линия, Ρ1; Ρ2, Ρ3, Ρ4, Су1; Су2, Ь2 и п имеют те же значения, которые определены
в п.1;
или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый стереоизомер.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (1с)
где Ρι, Ρ2, Ρ3, Ρ4, Су1, Су2, Ь1 и Ь2 имеют те же значения, которые определены в п.1;
или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый стереоизомер.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Соед.№ Наименование в соответствии с ИЮПАК 1 4-(4-хлорОензил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-бметокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин; 2 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5метоксипиридин-2-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он; 3 б-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-7-метокси-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 4 1-(4-хлорОензил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихиноксалин-2(1Н)-он; 5 1-(4-хлорОензил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он; б 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-б-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин; 7 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-3-ил)этил)-3,4-дигидро-2НОензо[Ь][1,4]оксазин; 8 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиразин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 9 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-((З-фторпиридин-2ил)метил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он; 10 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он; 11 4-((3-хлорфенил)сульфонил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-б-метокси-3,4-дигидро-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин; 12 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(пиридин-3илсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин; 13 Ν-(4-(4-хлорбензил)-б-метокси-З-оксо-З,4-дигидро-2НОензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-3,5-диметилизоксазол-4сульфонамид; 14 1-((4-хлорфенил)сульфонил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он; 15 1-(4-хлорбензоил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он; 16 2-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-ил)метил)анилин;
- 56 029224
17 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(пиридин-4илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н) -он; 18 4-(4-хлорОензил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 19 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-4-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-1); 20 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-4-ил)этил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-2); 21 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(пиридин-3илметил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 22 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(пиридин-2илметил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 23 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 24 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-3-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-1); 25 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-3-ил)этил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-2); 26 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-((бметоксипиридин-3-ил)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3 (4Н)-он; 27 6-((7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-З-оксо2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)ил)метил)никотинонитрил; 28 4-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2НОензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 29 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((5-фторпиридин-2ил)метил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 30 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-((5метоксипиридин-2-ил)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он; 31 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(1(пиридин-2-ил)этил)-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 32 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-((6метилпиридин-3-ил)метил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он; 33 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-6-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-1); 34 4-(1-(4-хлорфенил)этил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-б-метокси-2Н-0ензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Изомер-2); 35 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(2(пиридин-2-ил)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 36 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-3илметил)хинолин-2(1Н)-он; 37 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он; 38 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(2морфолиноэтил)хинолин-2(1Н)-он; 39 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(тиазол-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 40 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(1(пиридин-2-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он; 41 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(1(пиридин-3-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он; 42 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(2(пиридин-2-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он; 43 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиримидин2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 44 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиримидин4-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
- 57 029224
45 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-((5-фторпиридин-2ил)метил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он; 46 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 47 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он; 48 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-4,4-диметил1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он; 49 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-2,2-диметил4-(пиридин-3-илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)он; 50 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3-метил-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 51 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-З,3-диметил1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2,4(1Н,ЗН)-дион; 52 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-З,3-диметил1-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он; 53 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-4-метил-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 54 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-4-(трифторметил)хинолин-2(1Н)-он; 55 4-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 56 1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он; 57 б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(хинолин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 58 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-3-метилхинолин2(1Н)-он; 59 1-(4-хлорфенэтил)-б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-З-метилхинолин-2(1Н)-он; 60 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-б-метокси-4-(пиперидин4-илметил)-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-3(4 Н)-он; 61 б-(б-гидроксипиридин-3-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 62 6-(3-циклопропил-5-метилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 63 7-метокси-6-(5-метилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 64 7-метокси-6-(З-метилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 65 4-(4-хлорбензил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6метокси-2Н-Сензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 66 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 67 1-((6-хлорпиридин-З-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он; 68 3-циклогексил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 69 3-циклогексил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-1-(пиридин-3-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 70 7- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((6-гидроксипиридин3-ил)метил)-б-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н) — он; 71 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-(2-метоксиэтокси)-4(пиридин-4-илметил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 72 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-гидрокси-1-(пиридин2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 73 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-гидроксихинолин-2(1Н)-он; 74 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2(1Н)-он; 75 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 76 7-(2-(диметиламино)этокси)-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 77 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(пиперидин-4илметокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он;
- 58 029224
78 7-бутокси-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2илметил)хинолин-2(1Н)-он; 79 7-(аллилокси)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 80 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)-1(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 81 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-2(1Н)-он; 82 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1ил)этокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 83 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (пиридин-4-илметокси)хинолин-2(1Н)-он; 84 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(3-гидроксипропокси)1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 85 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (трифторметокси)хинолин-2(1Н)-он; 86 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(пиперидин-4-илокси)1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 87 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)хинолин-2(1Н)он; 88 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(2-( пиперидин-4ил)этокси)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 89 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(пиридин-2-илметил)7- (2-(пирролидин-3-ил)этокси)хинолин-2(1Н)-он гидрохлорид; 90 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-метокси-4-((1пропионилпиперидин-4-ил)метил)-2Нбензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 91 7-метокси-6-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол1-ил)-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 92 3-(7-метокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2дигидрохинолин-6-ил)-4-метил-1Н-пиррол-2,5-дион; 93 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2 илметил)хиноксалин-2(1Н)-он; 94 Ν-(4-(4-хлорОензил)-б-метокси-З-оксо-З,4-дигидро-2НОензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-3,5-диметилизоксазол-4карбоксамид; 95 4-(4-хлорбензил)-7-((3,5-диметилизоксазол-4ил)амино)-б-метокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; 96 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(гидроксиметил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 97 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(фторметил)-7метокси-1-(пиридин-2-илметил)хинолин-2(1Н)-он; 98 6- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-((5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)хинолин2(1Н)-он; 98а 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-метоксихинолин-2(1Н)-он; 99 1-((5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он; 100 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-((5-(3гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-7метоксихинолин-2(1Н)-он; 101 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он; 102 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он (Изомер-1); 103 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он (Изомер-2); 104 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-(пиридин-2илметил)-3-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он; 105 1-(4-хлорфенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-3-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4карбонитрил; и 106 2-(1-(4-хлорфенэтил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетонитрил.
или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый стереоизомер.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую
- 59 029224
соль или его фармацевтически приемлемый стереоизомер в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого стереоизомера и дополнительно по меньшей мере одно терапевтически активное средство, которое представляет собой противораковое средство.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого стереоизомера в терапии.
16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для применения при лечении заболеваний, связанных с бромодоменом, у животных, включая человека.
17. Применение по п.16, где белок бромодомена представляет собой ВКЭ-2, ВКЭ-3 или ВКЭ-4 белок.
EA201691404A 2014-01-09 2015-01-06 Бициклические гетероциклические производные в качестве ингибиторов бромодомена EA029224B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN125CH2014 2014-01-09
PCT/IB2015/050090 WO2015104653A1 (en) 2014-01-09 2015-01-06 Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691404A1 EA201691404A1 (ru) 2016-10-31
EA029224B1 true EA029224B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=52462967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691404A EA029224B1 (ru) 2014-01-09 2015-01-06 Бициклические гетероциклические производные в качестве ингибиторов бромодомена

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10077259B2 (ru)
EP (1) EP3092227B1 (ru)
JP (1) JP6480944B2 (ru)
KR (1) KR102394518B1 (ru)
CN (1) CN106061966B (ru)
AU (1) AU2015205339B2 (ru)
BR (1) BR112016015311B1 (ru)
CA (1) CA2934788C (ru)
CL (1) CL2016001737A1 (ru)
CY (1) CY1122046T1 (ru)
DK (1) DK3092227T3 (ru)
EA (1) EA029224B1 (ru)
ES (1) ES2687497T3 (ru)
HR (1) HRP20181650T1 (ru)
HU (1) HUE041546T2 (ru)
IL (1) IL246140B (ru)
LT (1) LT3092227T (ru)
MA (1) MA39172B1 (ru)
MX (1) MX2016009052A (ru)
MY (1) MY190835A (ru)
PE (1) PE20161021A1 (ru)
PH (1) PH12016501355B1 (ru)
PL (1) PL3092227T3 (ru)
PT (1) PT3092227T (ru)
RS (1) RS57586B1 (ru)
SA (1) SA516371448B1 (ru)
SG (1) SG11201604916YA (ru)
SI (1) SI3092227T1 (ru)
UA (1) UA117165C2 (ru)
WO (1) WO2015104653A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014228175B2 (en) 2013-03-15 2018-05-31 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
MX2016013851A (es) 2014-04-23 2017-07-14 Incyte Corp 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-onas y pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h) -onas como inhibidores de proteinas de bromodominio y extra terminal (bet).
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
CA2989265A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Orion Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
KR20180039117A (ko) 2015-08-11 2018-04-17 네오메드 인스티튜트 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
CN105198871A (zh) * 2015-11-06 2015-12-30 中国药科大学 一类喹喔啉酮类化合物及其制备方法和用途
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3445750A4 (en) 2016-04-18 2019-11-27 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
BR112018076486A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-09 Incyte Corporation formas sólidas cristalinas de um inibidor de bet
JP2020503312A (ja) 2016-12-22 2020-01-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 置換１，２，４−チアジアゾリルピロロンおよび１，２，４−チアジアゾリルヒダントイン、ならびにその塩、ならびにその除草剤としての使用
US20190330192A1 (en) 2016-12-22 2019-10-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted azolylpyrrolones and azolylhydantoins and salts thereof and use thereof as herbicidal active substances
WO2018161876A1 (zh) * 2017-03-08 2018-09-13 中国科学院上海药物研究所 二氢喹喔啉类溴结构域识别蛋白抑制剂及制备方法和用途
TW202332436A (zh) 2017-04-18 2023-08-16 美商塞爾基因定量細胞研究公司 治療用化合物
CN110092782B (zh) * 2018-01-30 2022-10-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用
CN110960528A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 四川大学 Ar和bet双重抑制剂及其用途
CA3116931A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
WO2020208307A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Orion Corporation Crystalline form of a bet-inhibitor and manufacture thereof
AU2020299592A1 (en) 2019-07-02 2022-02-17 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as BET inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011054848A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors
WO2012143415A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Glaxosmithkline Llc Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
WO2012150234A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Glaxosmithkline Llc Dihydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014159837A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
WO2014154762A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10259176A (ja) * 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
EP2426128A1 (en) * 2004-09-28 2012-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Limited Carbostyril compound
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives
JP5191155B2 (ja) * 2006-03-27 2013-04-24 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物からなる医薬
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
WO2009037343A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
WO2010074807A1 (en) * 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
JP6063870B2 (ja) * 2010-11-08 2017-01-18 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療
EP2844247A4 (en) * 2012-04-20 2015-11-25 Anderson Gaweco ROR MODULATORS AND ITS USES
WO2013166015A1 (en) * 2012-04-30 2013-11-07 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011054848A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors
WO2012143415A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Glaxosmithkline Llc Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
WO2012150234A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Glaxosmithkline Llc Dihydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014159837A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
WO2014154762A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT3092227T (pt) 2018-10-24
KR102394518B1 (ko) 2022-05-06
PH12016501355A1 (en) 2017-02-06
CN106061966A (zh) 2016-10-26
US20180339982A1 (en) 2018-11-29
PH12016501355B1 (en) 2017-02-06
MA39172A1 (fr) 2018-04-30
LT3092227T (lt) 2018-08-10
SG11201604916YA (en) 2016-07-28
JP2017502057A (ja) 2017-01-19
PE20161021A1 (es) 2016-11-09
CY1122046T1 (el) 2020-07-31
UA117165C2 (uk) 2018-06-25
KR20160106164A (ko) 2016-09-09
JP6480944B2 (ja) 2019-03-13
MA39172B1 (fr) 2018-10-31
AU2015205339B2 (en) 2018-07-05
NZ721993A (en) 2021-05-28
ES2687497T3 (es) 2018-10-25
SA516371448B1 (ar) 2018-10-15
IL246140A0 (en) 2016-08-02
PL3092227T3 (pl) 2018-12-31
CN106061966B (zh) 2018-12-07
AU2015205339A1 (en) 2016-07-07
CA2934788C (en) 2021-12-07
EA201691404A1 (ru) 2016-10-31
IL246140B (en) 2019-09-26
MX2016009052A (es) 2016-09-09
US20160368906A1 (en) 2016-12-22
CL2016001737A1 (es) 2017-02-03
HRP20181650T1 (hr) 2018-12-14
EP3092227B1 (en) 2018-07-11
US10077259B2 (en) 2018-09-18
SI3092227T1 (sl) 2018-10-30
BR112016015311B1 (pt) 2023-01-24
BR112016015311A2 (ru) 2017-08-08
RS57586B1 (sr) 2018-11-30
WO2015104653A1 (en) 2015-07-16
HUE041546T2 (hu) 2019-05-28
CA2934788A1 (en) 2015-07-16
EP3092227A1 (en) 2016-11-16
US10590118B2 (en) 2020-03-17
DK3092227T3 (en) 2018-09-03
MY190835A (en) 2022-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029224B1 (ru) Бициклические гетероциклические производные в качестве ингибиторов бромодомена
EP3290407B1 (en) Bromodomain inhibitors
US10494371B2 (en) Bromodomain inhibitors
JP2018522871A (ja) ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体
WO2015092118A1 (en) Spiro[cyclobutane-1,3&#39;-indolin]-2&#39;-one derivatives as bromodomain inhibitors
NZ721993B2 (en) Bicyclic heterocyclic derivatives as bromodomain inhibitors
JP2022509271A (ja) 窒素含有ヘテロシクリル系化合物及びその組成物、製造方法並びに使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM