RU2655607C2 - Соединение нафтиламида, способ его получения и применение - Google Patents

Соединение нафтиламида, способ его получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2655607C2
RU2655607C2 RU2016137356A RU2016137356A RU2655607C2 RU 2655607 C2 RU2655607 C2 RU 2655607C2 RU 2016137356 A RU2016137356 A RU 2016137356A RU 2016137356 A RU2016137356 A RU 2016137356A RU 2655607 C2 RU2655607 C2 RU 2655607C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
tetramethyl
dioxaborolan
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
RU2016137356A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016137356A3 (ru
RU2016137356A (ru
Inventor
Вэньху ДУАНЬ
Цзянь ДИН
Юнцун ЛВ
Хуа СЕ
Original Assignee
Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз filed Critical Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз
Publication of RU2016137356A3 publication Critical patent/RU2016137356A3/ru
Publication of RU2016137356A publication Critical patent/RU2016137356A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2655607C2 publication Critical patent/RU2655607C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила. Соединения формулы (II) предназначены для получения лекарственных средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с патологическим ангиогенезом, предпочтительно в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназы, особенно в качестве ингибиторов VEGFR-2 (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста). 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 46 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к области фармацевтической химии и фармакотерапии, в частности, к соединениям нафтиламида, их фармацевтическим солям, пролекарствам и гидратам или сольватам, а также относится к способу получения соединений, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и их применениям в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназы, в частности, в качестве ингибиторов VEGFR-2 (рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста), для получения лекарственных средств для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с патологическим ангиогенезом.
Предшествующий уровень техники
Ангиогенез, т.е. образование нового кровеносного сосуда из уже существующего кровеносного сосуда, является важным механизмом многих физиологических и патологических процессов. В норме ангиогенез протекает только во время эмбрионального развития, в процессе заживления ран и менструального цикла у женщин. Патологический ангиогенез может протекать в условиях патологии (Shibuya М. ВМВ. Rep. 2008; 41(4): 278-86), в особенности во время роста опухолей, что требует образования новых кровеносных сосудов для снабжения питательными веществами и выделения метаболитов. Эндотелиальная пролиферация и образование новых кровеносных сосудов способствуют увеличению солидных опухолей.
Ключевой сигнальной системой, регулирующей пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и его рецептор (VEGFR-1, -2 и -3). VEGFR-2 обладает большей аффинностью и киназной активностью, и играет более важную роль в непосредственном регулировании ангиогенеза, митогензависимой активации и увеличении проницаемости. Рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) на высоком уровне экспрессируются во многих солидных человеческих опухолях, включая глиому, рак легких, рак груди, рак почки, рак яичников и рак желудочно-кишечного тракта.
Сигнальный путь VEGF/VEGFR-2 играет определяющую роль в опухолевом ангиогенезе и может ингибировать ангиогенез путем блокирования или интерференции с сигнальным путем VEGF/VEGFR-2 для достижения эффекта контролирования роста опухолей. Следовательно, разрабатываются многие ингибиторы VEGFR-2, имеющие небольшой размер молекулы, некоторые из которых полезны в лечении заболеваний, связанных с расстройством ангиогенеза, таких как воспалительные заболевания, ретинопатия и так далее. Авторы настоящего изобретения разработали и синтезировали нафталинамиды, обладающие новыми структурами, и путем оптимизации выбора заместителей обнаружили ингибиторы VEGFR-2 с небольшим размером молекул, обладающие хорошей активностью на ферментативном и клеточном уровнях.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении посредством изучения кристаллической структуры VEGFR-2 и зависимости структуры от активности другого ингибитора тирозинкиназы была разработана и синтезирована серия новых соединений, и отобрана путем молекулярной и клеточной моделей отбора. Эти соединения могут существенно ингибировать ферментативную активность VEGFR-2 на молекулярном уровне и существенно ингибировать индуцированную VEGF пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) на клеточном уровне.
Одним из объектов настоящего изобретения является получение соединений нафтиламида, представленных формулой (I), их фармацевтических солей, пролекарств и гидратов или сольватов:
Figure 00000001
Другим объектом настоящего изобретения является обеспечение способа получения вышеуказанных соединений нафтиламида.
Еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более вышеуказанного соединения нафтиламида, его фармацевтических солей, пролекарств и гидратов или сольватов.
Еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение применения одного или более вышеуказанного соединения нафтиламида, его фармацевтических солей, пролекарств и гидратов или сольватов в качестве ингибитора протеин-тирозинкиназы, в особенности в качестве ингибитора VEGFR-2, для получения лекарственных средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нарушенным ангиогенезом.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям нафтиламида общей формулы (I), их фармацевтическим солям, пролекарствам и гидратам или сольватам:
Figure 00000002
где
R1 может быть расположен в любом из положений 5-8 нафталинового кольца, и представляет собой замещенный или незамещенный 5-16-членный моноциклический, дициклический или трициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S и Р, предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный моноциклический или дициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О и S, более предпочтительно следующую замещенную или незамещенную группу: пиразолил, фурил, пирролил, пиридил, индазолил (например, 1Н-индазолил, 2Н-индазолил), фуро[3,2-с]пиридил, тиено[3,2-с]пиридил, тиено[2,3-d]пиримидинил, бензо[d]изоксазолил, бензо[d]изотиазолил, индолил, хинолил или изохинолил; наиболее предпочтительно следующую замещенную или незамещенную группу: индазолил (например, 1Н-индазолил), фуро[3,2-с]пиридил, тиено[3,2-с]пиридил или тиено[2,3-d]пиримидинил, бензо[d]изоксазолил; при этом в случае замещения, заместитель может представлять собой от 1 до 3 заместителей, где указанный заместитель независимо выбран из группы, содержащей амино, С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси, галоген, пиразолил, С1-С3 алкилзамещенный пиразолил, С1-С3 гидроксиалкилзамещенный пиразолил, предпочтительно амино, метил, метокси, F, Cl, Br, пиразолил, метилзамещенный пиразолил и гидроксиэтилзамещенный пиразолил;
в наиболее предпочтительном воплощении, R1 представляет собой следующую структуру:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
где R4 выбран из группы, содержащей водород, галоген, С1-С3 алкил и С1-С3 алкокси, предпочтительно выбран из группы, содержащей водород, F, Cl, Br, метил и метокси;
Figure 00000012
может быть расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С3 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; более предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С3 алкила, С3-С6 циклоалкила и следующей замещенной или незамещенной группы: фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, фурил и пирролил; наиболее предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С3 алкила, С3-С6 циклоалкила и следующей замещенной или незамещенной группы: фенил, пиридил, оксазолил и изоксазолил; при этом в случае замещения, заместитель может представлять собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; предпочтительно выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, метокси, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, амино, нитро, F, Cl и Br;
R2 может быть расположен в любом из положений 1-8 нафталинового кольца, за исключением R1 и
Figure 00000013
, и представляет собой водород или галоген; предпочтительно водород, F, Cl или Br.
Предпочтительно, соединения нафтиламида, представленные общей формулой (I), представляют собой соединения, представленные следующей формулой (II):
Figure 00000014
где R2 и
Figure 00000015
являются такими, как описано в общей формуле (I);
Z представляет собой C(R5)=CH, S или О;
Y представляет собой NH, NMe, О, CH=C(R6) или CH=N;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.
Предпочтительно, соединения нафтиламида, представленные общей формулой (I), выбраны из соединений, представленных следующей общей формулой:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
где
Figure 00000020
может быть расположен в положении 1 или 2 нафталинового кольца; R2 и R3 являются такими, как описано в общей формуле (I); R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси;
V представляет собой S или О;
W представляет собой N или C(R7);
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксизамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.
Предпочтительно, в настоящем изобретении соединение нафтиламида, представленное общей формулой (I), выбрано из соединений, представленных в Таблице 1:
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены посредством прямой реакции солеобразования между соединением в виде свободного основания и неорганической или органической кислотой. Неорганическая или органическая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, фтороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пикриновой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобных.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений нафтиламида общей формулы (I), например, включающему следующие стадии:
Figure 00000028
Начиная с соединения 1, гидроксил подвергали реакции с образованием трифлата и затем с образованием бората. Нафталат подвергали гидролизу, затем конденсировали с соответствующим аммиаком/амином с получением бората нафтиламида, и, наконец, подвергали реакции сочетания с галогенидом гетероалила с получением целевого соединения.
В частности, способ получения включает следующие стадии:
1) Соединение 1 приводят во взаимодействие с трифторметансульфоновым ангидридом в щелочных условиях с получением соединения 2;
2) Соединение 2 и бис(пинаколато)дибор подвергают реакции сочетания в присутствии палладиевого катализатора с получением бороната 3;
3) Соединение 3 подвергают гидролизу с гидроксидом лития или гидроксидом натрия с получением соединения 4;
4) Соединение 4 и соответствующий аммиак/амин R3NH2 подвергают реакции конденсации под воздействием такого конденсирующего агента, как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCI) или N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC) с получением соединения 5;
5) Соединение 5 и соответствующий галогенид гетероарила R1X подвергают реакции сочетания в присутствии палладиевого катализатора с получением целевого соединения (I);
где R1, R2 и R3 определены и предпочтительно являются такими, как указано выше, X представляет собой галоген, предпочтительно Br или I.
Способ получения соединений нафтиламида по настоящему изобретению обладает такими преимуществами, как мягкие условия протекания реакции, широко доступные исходные вещества, простота выполнения и постобработки, и тому подобное.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединения нафтиламида формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, которая может быть использована для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с патологическим ангиогенезом. Фармацевтические композиции могут быть получены в различных формах в зависимости от различных путей введения.
Настоящее изобретение также относится к применению одного или более соединения нафтиламида формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более чем одного соединения нафтиламида формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов для получения лекарственных средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с патологическим ангиогенезом, предпочтительно в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназы, в особенности ингибиторов VEGFR-2.
При этом заболевание, связанное с патологическим ангиогенезом, выбрано из группы, состоящей из опухоли, ревматоидного артрита, возрастной макулярной дистрофии и псориаза.
Опухоль включает рак легких, рак груди, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак яичников, рак почки, глиому, меланому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, холангиокарциному, рак носоглотки, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, фибросаркому, лейомиосаркому, миелому, лимфому и тому подобное.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано нижеследующими примерами. Данные примеры предназначены для иллюстрации и ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение. Если не определено или не указано иное, все профессиональные и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, аналогичные известным из уровня техники.
Пример 1:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-1)
Figure 00000029
Стадия 1: метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-1-нафтоат
5 г 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты растворяли в 200 мл метанола и по каплям добавляли 2,8 мл тионилхлорида при перемешивании. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 6-гидрокси-1-нафтоата в виде бежево-коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали в следующей стадии. 2,5 г метил 6-гидрокси-1-нафтоата растворяли в 150 мл дихлорметана и 6,5 мл диизопропилэтиламина, и по каплям добавляли 3 мл трифторметансульфонового ангидрида при перемешивании при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 часа и вливали 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : петролейный эфир = 5:95) с получением 3,5 г метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-1-нафтоата в виде бежево-коричневого твердого вещества. Выход: 93%.
1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-d6) δ (млн-1): 3,97 (s, 3Н), 7,74-7,81 (m, 2Н), 8,27 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,94 (d, J=9,3 Гц, 1Н).
Стадия 2: метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат
3 г метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-1-нафтоата, 2,74 г бис(пинаколато)диборона, 675 мг [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), 498 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, 2,87 г ацетата калия и 60 мл диоксана добавляли в реакционную колбу, нагревали до 80°С в атмосфере аргона, перемешивали в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Для разделения добавляли воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : петролейный эфир = 5:95) с получением 2,74 г метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтолата в виде коричневого масла. Выход: 98%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 4,01 (s, 3Н), 7,50 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,97 (dd, J=8,7,1,2 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (dd, J=7,5,1,2 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,88 (d, J=9,0 Гц, 1Н).
Стадия 3: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1-нафтойная кислота
2,74 г метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1-нафтоата растворяли в 27 мл тетрагидрофурана и 27 мл воды и добавляли 1,11 г гидрата лития при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем подкисляли 2 моль/л соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (метанол : дихлорметан = 3:97) с получением 2,04 г 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойную кислоту в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 78%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,41 (s, 12Н), 7,55 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,43-8,46 (m, 2Н), 9,05 (d, J=8,7 Гц, 1Н).
Стадия 4: N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталин-карбоксамид
80 мг 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойной кислоты растворяли в 8 мл дихлорметана и последовательно добавляли 39 мг 4-диметиламинопиридина, 77 мг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида при перемешивании при 0°С. По истечении 15 минут добавляли 27 микролитров анилина, и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. На следующий день смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан) с получением 52 мг М-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксами да в виде беловатого твердого вещества. Выход: 52%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,19 (m, 2Н), 7,41 (m, 2Н), 7,52 (m, 1Н), 7,69-7,01 (m, 3Н), 7,79 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1Н).
Стадия 5: 4-иод-1Н-индазол-3-амин
500 мг 2-фтор-6-иодбензонитрила и 1,3 мл гидразин гидрата (85%) растворяли в 10 мл н-бутанола и нагревали до 110°С. Смесь перемешивали в течение 6 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Для разделения добавляли воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 502 мг 4-иод-1Н-индазол-3-амина в виде бежево-коричневого твердого вещества. Выход: 96%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,05 (s, 2Н), 6,90-6,96 (m, 1Н), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1Н), 7,34 (d, J=7,5 Гц, 1H), 11,80 (s, 1Н).
Стадия 6: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-1)
30 мг N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксами да, 17 мг 4-иод-1Н-индазол-3-амина, 5 мг бис(трифенилфосфин)дихлорида палладия(II), 18 мг карбоната натрия, 2 мл этанола, 1 мл толуола и 1 мл воды добавляли в реакционную колбу и нагревали в атмосфере аргона до 85°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Для разделения добавляли воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (метанол : дихлорметан = 3:97) с получением 14 мг I-1 в виде беловатого твердого вещества. Выход: 56%.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=3,6 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (m, 2Н), 7,39 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,68 (dd, J=8,4, 7.2 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,8, 2.0 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=7,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,0, 2Н), 8,14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,30 (d, J=9,2 Гц, 1H), 10,64 (s, 1Н), 11,84 (s, 1H).
Пример 2:
6-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-2)
Figure 00000030
Стадия 1: 3-бромфуро[3,2-с]пиридин-4-амин
200 мг 3-бром-4-хлорфуро[3,2-с]пиридина, 3 мл концентрированного водного раствора аммиака и 3 мл диоксана добавляли в герметичную трубку из нержавеющей стали, закрывали и нагревали до 150°С. После перемешивания в течение 3 дней смесь охлаждали до комнатной температуры. Для разделения добавляли воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 98 мг 3-бромфуро[3,2-с]пиридин-4-амина в виде бежево-коричневого твердого вещества. Выход: 67%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 6,19 (s, 2Н), 6,92 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-2)
4-иод-1Н-индазол-3-амин был заменен на 3-бромфуро[3,2-с]пиридин-4-амин, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны стадии 6 примера 1. I-2 было получено в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,68 (s, 2Н), 7,02 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,11-7,16 (m, 1Н), 7,36-7,42 (m, 2Н), 7,66-7,71 (m, 1Н), 7,76 (dd, J=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,85 (m, 3Н), 7,92 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,13-8,19 (m, 3Н), 8,34 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 10,62 (s, 1Н).
Пример 3:
6-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-3)
Figure 00000031
4-иод-1Н-индазол-3-амин был заменен на 3-бромтиено[3,2-с]пиридин-4-амин, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны стадии 6 примера 1. I-3 было получено в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,51 (s, 2Н), 7,11-7,16 (m, 1Н), 7,34-7,41 (m, 3Н), 7,64 (s, 1Н), 7,68-7,23 (m, 2Н), 7,82-7,88 (m, 4Н), 8,16-8,19 (m, 2Н), 8,32 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 10,64 (s, 1Н).
Пример 4:
6-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид
Figure 00000032
Стадия 1: 5-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин
360 мг 5-бром-4-хлортиено[2,3-d]пиримидина и 20 мл концентрированного водного раствора аммиака добавляли в герметичную трубку из нержавеющей стали, закрывали и нагревали до 90°С. После перемешивания в течение 24 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали водой с получением 272 мг 5-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества. Выход: 82%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 6,99-7,65 (br s, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-4)
4-иод-1Н-индазол-3-амин был заменен на 5-бромтиено[2,3-d]пиримидин-4-амин, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны стадии 6 примера 1, с получением I-4 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 7,14 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39-7,41 (m, 2Н), 7,63 (s, 1Н), 7,67-7,31 (m, 2Н), 7,82-7,85 (m, 3Н), 8,16-8,19 (m, 2Н), 8,33 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 10,62 (s, 1Н).
Пример 5:
6-(4-амино-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-5)
Figure 00000033
Стадия 1: 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-)этанол
100 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 91 мг 1,3-диоксолан-2-она растворяли в 2 мл диметилформамида. 336 мг карбоната цезия нагревали до 140°С, перемешивали в течение 0,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (этилацетат : петролейный эфир = 30:70) с получением 93 мг 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола в виде светло-желтого масла. Выход: 76%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 1,25 (s, 12Н), 3,71 (q, J=5,4 Гц, 2Н), 4,15 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 4,87 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(4-амино-7-иодтиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид
80 мг 6-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамида (I-3) растворяли в 3 мл диметилформамида. В ледяной бане добавляли 50 мг N-иодсукцинимида при перемешивании и перемешивали в течение ночи. На следующий день смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (метанол : дихлорметан = 2:98) с получением 94 мг 6-(4-амино-7-иодтиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамида в виде черного твердого вещества. Выход: 90%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,58 (s, 2Н), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,68-7,73 (m, 3Н), 7,82-7,85 (m, 3Н), 8,06 (s, 1Н), 8,16-8,19 (m, 2Н), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,64 (s, 1Н).
Стадия 3: 6-(4-амино-7-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-5)
26 мг 6-(4-амино-7-иодтиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамида, 24 мг 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)этанола, 4 мг бис(трифенилфосфин)дихлорида палладия(II), 13 мг карбоната натрия, 2 мл этанола, 1 мл толуола и 1 мл воды добавляли в реакционную колбу и нагревали до 90°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Для разделения добавляли воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (метанол : дихлорметан = 5:95) с получением 8 мг 1-5 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 32%.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,81 (q, J=5,2 Гц, 2Н), 4,25 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 5,02 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 5,68 (s, 2Н), 7,14 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,70-7,74 (m, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,83-7,86 (m, 3Н), 7,96 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,18-8,22 (m, 3Н), 8,33 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,67 (s, 1Н).
Пример 6:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(о-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-6)
Figure 00000034
Стадия 1: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(о-метилфенил)-1-нафталинкар боксамид
Фениламин заменяли о-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(о-метилфенил)-1-нафталинкар боксамида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,32 (s, 3Н), 7,14-7,17 (m, 1Н), 7,25-7,26 (m, 1Н), 7,31-7,35 (m, 1Н), 7,51-7,55 (m, 2Н), 7,83 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(о-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-6)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(о-метилфенил)-1-нафталинкар боксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением I-6 в виде бежево-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,36 (s, 3Н), 4,33 (s, 2Н), 6,94-6,96 (m, 1Н), 7,20-7,22 (m, 1Н), 7,25-7,32 (m, 2Н), 7,35-7,36 (m, 2Н), 7,54 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,69 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,42 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,12 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 7:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(м-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-7)
Figure 00000035
Стадия 1: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(м-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли м-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(м-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид а в виде бежево-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,39 (s, 3Н), 6,99 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,42-7,50 (m, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,69-7,75 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(м-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-7)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(м-метилфенил)-1-нафталинка рбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением I-7 в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,34 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,93-6,97 (m, 2Н), 7,26 (m, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,67 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,84 (s, 1H).
Пример 8:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(п-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-8)
Figure 00000036
Стадия 1: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(п-метилфенил)-1-нафталинкар боксамид
Фенил амин заменяли п-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(п-метилфенил)-1-нафталинкар боксамида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,36 (s, 3Н), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,49-7,53 (m, 1Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,64 (s, 1Н), 7,78 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(п-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-8)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(п-метилфенил)-1-нафталинкар боксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением I-8 в виде бежево-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,30 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,94 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,65-7,80 (m, 5Н), 8,13 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,56 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 9:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-этилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-9)
Figure 00000037
Стадия 1: N-(3-этилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамид
Фениламин заменяли м-эти л фенил амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-этилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамида в виде бежево-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,28 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 1,40 (s, 12Н), 2,69 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (m, 2Н), 7,57 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,78 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-этилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-9)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-этилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением I-9 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 1,21 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 2,63 (q, J=7,6, 2Н), 4,32 (s, 2Н), 6,94 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (m, 1Н), 7,33-7,36 (m, 2Н), 7,62-7,69 (m, 2Н), 7,73-7,80 (m, 3Н), 8,13 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,58 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 10:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2-фторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-10)
Figure 00000038
Стадия 1: N-(2-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкар боксамид
Фениламин заменяли 2-фторфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(2-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкар боксамида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,12-7,16 (m, 2Н), 7,24-7,26 (m, 1Н), 7,53 (dd, J=8.4, 7.2 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=7,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,93-7,95 (m, 2Н), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,59 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2-фторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-10)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(2-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкар боксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-10.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (m, 5Н), 6,68 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,81-7,86 (m, 2Н), 8,13 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,43 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 11:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-фторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-11)
Figure 00000039
Стадия 1: N-(3-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксаимд
Фениламин заменяли 3-фторфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 6,87-6,91 (m, 1Н), 7,29-7,35 (m, 2Н), 7,50-7,54 (m, 1Н), 7,69-7,72 (m, 1Н), 7,75-7,79 (m, 2Н), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-фторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-11)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкар боксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 опримера 1, с получением беловатого твердого I-11.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,94-7,00 (m, 2Н), 7,35-7,36 (m, 2Н), 7,40-7,45 (m, 1Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,67-7,71 (m, 1Н), 7,76 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,82-7,86 (m, 2Н), 8,14 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,86 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 12:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(4-фторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-12)
Figure 00000040
Стадия 1:
N-(4-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 4-фторфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(4-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-113,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкар боксамида в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,10 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50-7,54 (m, 1Н), 7,64-7,69 (m, 3Н), 7,78 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(4-фторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-12)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(4-фторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-12.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,31. (s, 2Н), 6,93-6,96 (m, 1Н), 7,24 (t, J=9,0 Гц, 2Н), 7,34-7,36 (m, 2Н), 7,65-7,70 (m, 1Н), 7,75 (dd, J=8,7, 1.8 Гц, 1Н), 7,80-7,88 (m, 3Н), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 10,68 (s, 1Н), 11,83 (s, 1Н).
Пример 13:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2,4-дифторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-13)
Figure 00000041
Стадия 1: N-(2,4-дифторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 2,4-дифторфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(2,4-дифторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 6,92-7,03 (m, 2Н), 7,54-7,57 (m, 1Н), 7,83-7,84 (m, 2Н), 7,96 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,55-8,58 (m, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2,4-дифторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-13)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(2,4-дифторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-13.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=4.0 Гц, 1Н), 7,18-7,22 (m, 1Н), 7,35-7,36 (m, 2Н), 7,39-7,44 (m, 1Н), 7,68 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,75-7,80 (m, 2Н), 7,85 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,44 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 14:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3,5-дифторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-14)
Figure 00000042
Стадия 1:
N-(3,5-дифторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3,5-дифторфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3,5-дифторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталин карбоксамида в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 6,61-6,66 (m, 1Н), 7,31 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,49-7,53 (m, 1Н), 7,75-7,77 (m, 2Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3,5-дифторфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-14)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3,5-дифторфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталин карбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением светло-желтого твердого I-14.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95-7,02 (m, 2Н), 7,35 (s, 2Н), 7,57-7,59 (s, 2Н), 7,69-7,85 (m, 3Н), 8,15-8,31 (m, 3Н), 11,02 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 15:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-15)
Figure 00000043
Стадия 1: N-(3-хлорфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3-хлорфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-хлорфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (m, 1Н), 7,50-7,54 (m, 2Н), 7,70 (s, 1Н), 7,77 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-15)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксакмид заменяли N-(3-хлорфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-15.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,33 (s, 2Н), 6,94 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (m, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7.42 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67-7,73 (m, 2Н), 7,75 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=6,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,06 (t, J=,0 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,83 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 16:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-бромфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-16)
Figure 00000044
Стадия 1: N-(3-бромфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3-бромфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-бромфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,28 (m, 1Н), 7,31-7,33 (m, 1Н), 7,50-7,58 (m, 2Н), 7,68 (s, 1Н), 7,77 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,80-8,04 (m, 2Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-бромфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-16)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-бромфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-16.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,94 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (m, 4Н), 7,66-7,70 (m, 1Н), 7,74-7,76 (m, 2Н), 7,83 (dd, J=6,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,19-8,21 (m, 2H), 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 10,82 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
Пример 17:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-17)
Figure 00000045
Стадия 1: N-(3,5-дихлорфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3,5-дихлорфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3,5-дихлорфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,18 (m, 1Н), 7,49-7,54 (m, 1Н), 7,67-7,76 (m, 4Н), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-17)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3,5-дихлорфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталин карбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-17.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=4.0 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (m, 2Н), 7,39 (t, J=2,0 Hz, 1Н), 7,70 (dd, J=8,0, 7,2 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 7,93-7,94 (m, 2Н), 8,15 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 18:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3,5-дибромфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Figure 00000046
Стадия 1: N-(3,5-дибромфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3,5-дибромфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3,5-дибромфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталин карбоксамида в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,48 (s, 1Н), 7,49-7,53 (m, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,75 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,87 (s, 2Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3,5-дибромфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-18)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3,5-дибромфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-18.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,94 (m, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 7,67-7,71 (m, 1Н), 7,75-7,77 (m, 1Н), 7,84 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,11-8,15 (m, 3Н), 8,22 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,94 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 19:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-19)
Figure 00000047
Стадия 1: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3-трифторметилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,44 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,49-7,54 (m, 2Н), 7,78 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,89-7,94 (m, 2Н), 8,00-8,04 (m, 2Н), 8,32 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-19)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-19.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,64 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67-7,71 (m, 1Н), 7,75 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,86 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 10,99 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 20:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2-фтор-5-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-20)
Figure 00000048
Стадия 1: N-(2-фтор-5-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 2-фтор-5-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(2-фтор-5-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде бежево-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,41 (s, 3Н), 6,91-6,93 (m, 1Н), 7,00-7,04 (m, 1Н), 7,51-7,55 (m, 1Н), 7,81 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7,87 (m, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,41-8,42 (m, 2Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2-фтор-5-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-20)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(2-фтор-5-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафт алинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-20.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,34 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,08-7,10 (m, 1Н), 7,18-7,23 (m, 1Н), 7,35-7,37 (m, 2Н), 7,62 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,65-7,69 (m, 1Н), 7,76 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,37 (s, 1Н), 11,86 (s, 1Н).
Пример 21:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-21)
Figure 00000049
Стадия 1: N-(4-фтор-3-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 4-фтор-3-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(4-фтор-3-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,32 (d, J=0,6 Гц, 3Н), 7,02 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,39-7,42 (m, 1Н), 7,48-7,53 (m, 1Н), 7,57-7,62 (m, 2Н), 7,76 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-21)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(4-фтор-3-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-21.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,27 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,94 (t, J=3,6 Гц, 1Н), 7,16 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,61-7,69 (m, 2Н), 7,73-7,80 (m, 3Н), 8,13 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,62 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 22:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-22)
Figure 00000050
Стадия 1: N-(2-фтор-4-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 2-фтор-4-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(2-фтор-4-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,63 (s, 3Н), 6,94-7,05 (m, 2Н), 7,50-7,55 (m, 1Н), 7,78-7.82 (m, 2Н), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,36-8,44 (m, 3Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(2-фтор-4-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-22)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(2-фтор-4-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-22.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,35 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,94 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,64-7,69 (m, 2Н), 7,75 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,32 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 23:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-фтор-4-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-23)
Figure 00000051
Стадия 1:
N-(3-фтор-4-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3-фтор-4-метилфениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-фтор-4-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,27 (d, J=1,8 Гц, 3Н), 7,17-7,18 (m, 2Н), 7,48-7,53 (m, 1Н), 7,61-7,66 (m, 2Н), 7,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,41 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-фтор-4-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-23)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-фтор-4-метилфенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-23.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,23 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,94 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,28 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,46-7,48 (m, 1Н), 7,68 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,74-7,81 (m, 3Н), 8,13 (s, 1Н), 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,75 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 24:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-нафталинкарбоксамид (I-24)
Figure 00000052
Стадия 1: N-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 5-метилизоксазоламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 2,47 (s, 3Н), 6,95 (s, 1Н), 7,50-7,54 (m, 1Н), 7,82 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=8,0, 1Н), 8,35 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1Н), 8,50 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-нафталинкарбоксамид (I-24)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-24.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,46 (s, 3Н), 4,32 (s, 2Н), 6,87 (s, 1Н), 6,95 (t, J=3,6 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (m, 2Н), 7,66 (dd, J=8,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=7,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 11,58 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 25:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1-нафталинкарбоксамид (I-25)
Figure 00000053
Стадия 1: N-(пиридин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли 3-аминопиридином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(пиридин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,35-7,39 (m, 1Н), 7,51-7,56 (m, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,80-7,82 (m, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 1.2 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,40-8,44 (m, 3Н), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(пиридин-3-ил)-1-нафталинкарбоксамид (I-25)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(пиридин-3-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением бледно-желтого твердого I-25.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,32 (s, 2Н), 6,95 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (m, 2Н), 7,43-7,47 (m, 1Н), 7,68-7,72 (m, 1Н), 7,76 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (dd, J=7,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,28-8,30 (т, 1Н), 8,33-8,36 (т, 2Н), 8,98 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 10,87 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 26:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-этил-1-нафталинкарбоксамид (I-26)
Figure 00000054
Стадия 1: N-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли этиламином (2 моль/л, в тетрагидрофуране), а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,40 (s, 12Н), 3,56-3,63 (m, 2Н), 5,96 (m, 1Н), 7,45 (dd, J=8,4, 7,2 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,26 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,38 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-этил-1-нафталинкарбоксамид (I-26)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого вещества I-26.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 3,40 (m, 2Н), 4,30 (s, 2Н), 6,92-6,94 (m, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,58-7,64 (m, 2Н), 7,71 (dd, J=8,8, 2,0 Гццц, 1Н), 8,08 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,60 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 11,83 (s, 1Н).
Пример 27:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-циклопропил-1-нафталинкарбоксамид (I-27)
Figure 00000055
Стадия 1: N-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли циклопропиламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 0,67-0,70 (m, 2Н), 0,90-0,94 (m, 2Н), 1,39 (s, 12Н), 3,01-3,04 (m, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 7,41-7,46 (m, 1Н), 7,59-7,61 (m, 1Н), 7,89-7,96 (m, 2Н), 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-циклопропил-1-нафталинкарбоксамид (I-27)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением беловатого твердого I-27.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 0,61-0,63 (m, 2Н), 0,74-0,76 (m, 2Н), 2,97 (m, 1Н), 4,30 (s, 2Н), 6,93 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,58-7,60 (m, 2Н), 7,71 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,64 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 28:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-5-фтор-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-28)
Figure 00000056
Стадия 1: метил 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтоат
1 г метил 6-гидрокси-1-нафтоата растворяли в 10 мл ацетонитрила и добавляли 1,92 г 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазобицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторбората), и нагревали до 85°С. После перемешивания в течение 24 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан) с получением 593 мг метил 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтоата в виде желтого твердого вещества. Выход: 54%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,92 (s, 3Н), 7,40 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59-7,64 (m, 1Н), 7,98 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,43 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,34 (s, 1Н).
Стадия 2: метил 5-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоат
Метил 6-гидрокси-1-нафтоат заменяли метил 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 1, с получением метил 5-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоата в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,98 (s, 3Н), 7,86-7,97 (m, 2Н), 8,36 (dd, J=7,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,75 (dd, J=9,6, 0,6 Гц, 1Н).
Стадия 3: метил 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат
Метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоат заменяли метил 5-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 2 примера 1, с получением метил 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоата в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,41 (s, 12Н), 4,01 (s, 3Н), 7,56 (dd, J=8,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 8,27 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,66 (dd, J=8,7, 0,9 Гц, 1Н).
Стадия 4: 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойная кислота
Метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат заменяли метил 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 3 примера 1, с получением 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 1,35 (s, 12Н), 7,70-7,78 (m, 2Н), 8,28 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,34 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8,66 (d, J=9,0 Гц, 1Н).
Стадия 5: 5-фтор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамид
6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойную кислоту заменяли 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойной кислотой, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 5-фтор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,41 (s, 12Н), 7,20 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,53-7,58 (m, 1Н), 7,68-7,72 (m, 3Н), 7,77-7,83 (m, 2Н), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1Н).
Стадия 6: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-5-фтор-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-28)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 5-фтор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением коричневого твердого I-28.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,19 (s, 2Н), 6,94 (dd, J=5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,12-7,17 (m, 1Н), 7,33-7,42 (m, 4Н), 7,61-7,66 (m, 1Н), 7,77-7,84 (m, 3Н), 7,90-7,92 (m, 1Н), 8,12 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,69 (s, 1Н), 11,88 (s, 1Н).
Пример 29:
6-(3-амино-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-29)
Figure 00000057
Стадия 1: 4-иод-1-метил-1Н-индазол-3-амин
Гидразин-гидрат заменяли метилгидразином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 5 примера 1, с получением 4-иод-1-метил-1 Н-индазол-3-амина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,74 (s, 3Н), 5,12 (s, 2Н), 6,97 (dd, J=8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-29)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 4-иод-1-метил-1Н-индазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением желтого твердого I-29.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,83 (s, 3Н), 4,38 (s, 2Н), 6,96 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (m, 4Н), 7,68-7,75 (m, 2Н), 7,80-7,85 (m, ЗН), 8,13 (s, 1Н), 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,64 (s, 1Н).
Пример 30:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-М-фенил-2-нафталинкарбоксамид (I-30)
Figure 00000058
Стадия 1: метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-2-нафтоат
6-гидрокси-1-нафтойную кислоту заменяли 6-гидрокси-2-нафтойной кислотой, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 1, с получением метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-2-нафтоата в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 4,01 (s, 3Н), 7,45 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,66 (s, 1Н).
Стадия 2: метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоат
Метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-1-нафтоат заменяли метил 6-(трифторметилсульфонилокси)-2-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 2 примера 1, с получением метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоата в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 3,98 (s, 3Н), 7,88-7,95 (m, 3Н), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н).
Стадия 3: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтойная кислота
Метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат заменяли метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 3 примера 1, с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 1,34 (s, 12Н), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,08-8,13 (m, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 13,15 (s, 1Н).
Стадия 4: N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафталинкарбоксамид
6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойную кислоту заменяли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтойной кислотой, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафталинкарбоксами да в виде оранжевого желеобразного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,41 (s, 12Н), 7,16-7,26 (m, 1Н), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,91-8,01 (m, 5Н), 8,37 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 5: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-2-нафталинкарбоксамид (I-30)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафталинкарбоксами дом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением желтого твердого I-30.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,33 (s, 2Н), 6,96-6,98 (m, 1Н), 7,13 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (m, 4Н), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 8,07-8,17 (m, 3Н), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 10,48 (s, 1Н), 11,86 (s, 1Н).
Пример 31:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-5-фтор-N-фенил-2-нафталинкарбоксамид (I-31)
Figure 00000059
Стадия 1: метил 5-фтор-6-гидрокси-2-нафтоат
Метил 6-гидрокси-1-нафтоат заменяли метил 6-гидрокси-2-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 28, с получением метил 5-фтор-6-гидрокси-2-нафтоата в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,90 (s, 3Н), 7,35 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,94-7,98 (m, 2Н), 8,58 (s, 1Н), 10,58 (s, 1Н).
Стадия 2: метил 5-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-нафтоат
Метил 6-гидрокси-1-нафтоат заменяли метил 5-фтор-6-гидрокси-2-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 1, с получением метил 5-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-нафтоата в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 4,02 (s, 3Н), 7,48 (dd, J=9,0, 6,9 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=9,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,19-8,26 (m, 2Н), 8,66 (s, 1Н).
Стадия 3: метил 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоат
Метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоат заменяли метил 5-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 2 примера 1, с получением метил 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоат в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтойная кислота
Метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат заменяли метил 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 3 примера 1, с получением 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 5-фтор-М-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафталинкарб оксамид
6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойную кислоту заменяли 5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтойной кислотой, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 5-фтор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафталинкарб оксамида в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-5-фтор-N-фенил-2-нафталинкарбоксамид (I-31)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 5-фтор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением коричневого твердого I-31.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,21 (s, 2Н), 6,96 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,36-7,43 (m, 4Н), 7,64 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 10,55 (s, 1Н), 11,85 (s, 1Н).
Пример 32:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-5-хлор-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-32)
Figure 00000060
Стадия 1: метил 5-хлор-6-гидрокси-1-нафтоат
1 г метил 6-гидрокси-1-нафтоата и 762 мг N-хлорсукцинимида растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат:петролейный эфир = 10:90) с получением 1,17 г метил 5-хлор-6-гидрокси-1-нафтоата в виде белого твердого вещества. Выход: 100%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,93 (s, 3Н), 7,43 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,67 (dd, J=8,1, 7,2 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,73 (s, 1Н).
Стадия 2: метил 5-хлор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоат
Метил 6-гидрокси-1-нафтоат заменяли метил 5-хлор-6-гидрокси-1-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 1, с получением метил 5-хлор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоата в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 4,03 (s, 3Н), 7,56 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,71-7,77 (m, 1Н), 8,33 (dd, J=7,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,05 (d, J=9,0 Гц, 1Н).
Стадия 3: метил 5-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат
Метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоат заменяли метил 5-хлор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 2 примера 1, с получением метил 5-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоата в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,43 (s, 12Н), 4,00 (s, 3Н), 7,60 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,66 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,80 (d, J=8,7 Гц, 1Н).
Стадия 4: 5-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойная кислота
Метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат заменяли метил 5-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоатом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 3 примера 1, с получением 5-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойной кислоты в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5: 5-хлор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтойную кислоту заменяли 5-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-найтойной кислотой, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением 5-хлор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамида в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-5-фтор-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-32)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли 5-хлор-N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарб оксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением коричневого твердого вещества I-32.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,01 (s, 2Н), 6,84-6,86 (m, 1Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (m, 4Н), 7,63 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (m, 3Н), 7,92-7,94 (m, 1Н), 8,25 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=8,1 Hz, 1Н), 10,72 (s, 1Н), 11,80 (s, 1Н).
Пример 33:
6-(3-амино-7-фтор-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-33)
Figure 00000061
Стадия 1: 7-фтор-4-иод-1Н-индазол-3-амин
2-фтор-6-иодбензонитрил заменяли 2,3-дифтор-6-иодбензонитрилом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 5 примера 1, с получением 7-фтор-4-иод-1Н-индазол-3-амина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,18 (s, 2Н), 6,88 (dd, J=11,1, 7,8 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=8,1, 4,2 Гц, 1Н), 12,33 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-7-фтор-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-33)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 7-фтор-4-иод-1Н-индазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-33.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,43 (s, 2Н), 6,88-6,92 (m, 1Н), 7,11-7,24 (m, 2Н), 7,36-7,42 (m, 2Н), 7,65-7,74 (m, 2Н), 7,80-7,85 (m, 3Н), 8,11 (s, 1Н), 8.18 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,62 (s, 1Н), 12,34 (s, 1Н).
Пример 34:
6-(3-амино-7-бром-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-34)
Figure 00000062
Стадия 1: 7-бром-4-иод-1Н-индазол-3-амин
2-фтор-6-иодбензонитрил заменяли 3-бром-2-фтор-6-иодбензонитрилом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 5 примера 1, с получением 7-бром-4-иод-1Н-индазол-3-амина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,18 (s, 2Н), 7,19 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 12,18 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-7-бром-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-34)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 7-бром-4-иод-1Н-индазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-34.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,45 (s, 2Н), 6,89 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (m, 2Н), 7.59 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,69-7,75 (m, 2Н), 7,81-7,85 (m, 3Н), 8,15 (s, 1Н), 8,19 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,64 (s, 1Н), 12,22 (s, 1Н).
Пример 35:
6-(3-амино-7-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-35)
Figure 00000063
Стадия 1: 4-иод-7-метил-1Н-индазол-3-амин
2-фтор-6-иодбензонитрил заменяли 2-фтор-6-иод-3-метилбензонитрилом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 5 примера 1, с получением 4-иод-7-метил-1Н-индазол-3-амина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,33 (d, J=0,9 Гц, 3Н), 5,02 (s, 2Н), 6,74 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1Н), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1H), 11,83 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-7-метил-1Н-индазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-35)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 4-иод-7-метил-1Н-индазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого вещества I-35.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,47 (s, 3Н), 4,31 (s, 2Н), 6,86 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,11-7,16 (m, 2Н), 7,39 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,64-7,69 (m, 1Н), 7,72 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,78-7,80 (m, 1Н), 7,84 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 8,10 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,63 (s, 1Н), 11,88 (s, 1Н).
Пример 36:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-метоксифенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-36)
Figure 00000064
Стадия 1: N-(3-метоксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинк арбоксамид
Фениламин заменяли м-метоксифениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-метоксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбо ксамида в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-метоксифенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-36)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-метоксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинк арбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого вещества I-36.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,77 (s, 3Н), 4,31 (s, 2Н), 6,72 (dd, J=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (m, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,65-7,70 (m, 1Н), 7,75 (dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,61 (s, 1Н), 11,83 (s, 1Н).
Пример 37:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)-1-нафталин-карбоксамид (I-37)
Figure 00000065
Стадия 1: N-(3-трифторметоксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-на фталинкарбоксамид
Фениламин заменяли м-трифторметоксифениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-трифторметоксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (млн-1): 1,40 (s, 12Н), 7,05 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (m, 1Н), 7,49-7,55 (m, 2Н), 7,75-7,79 (m, 3Н), 7,93 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)-1-нафталинкарбоксам ид (I-37)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-трифторметоксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого вещества I-37.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,31 (s, 2Н), 6,93-6,96 (m, 1Н), 7,12-7,15 (m, 1Н), 7,34-7,36 (m, 2Н), 7,52 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J=8,1, 7,2 Гц, 1Н), 7,74-7,77 (m, 2Н), 7,86 (dd, J=7,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,14 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,92 (s, 1Н), 11,83 (s, 1Н).
Пример 38:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-гидроксифенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-38)
Figure 00000066
Стадия 1: N-(3-гидроксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли м-гидроксифениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-гидроксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталин карбоксамида в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)-1-нафталинкарбоксам ид (I-38)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-гидроксифенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого вещества I-38.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 6,52-6.56 (m, 1Н), 6,97 (dd, J=4,2, 3,6 Гц, 1Н), 7,12-7,20 (m, 2Н), 7,37-7,38 (m, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 7,63-7,69 (m, 1Н), 7,72-7,77 (m, 2Н), 8,12 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,51 (s, 1Н).
Пример 39:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-нитрофенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-39)
Figure 00000067
Стадия 1: N-(3-нитрофенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
Фениламин заменяли м-нитрофениламином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 4 примера 1, с получением N-(3-нитрофенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-нитрофенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-39)
N-фенил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид заменяли N-(3-нитрофенил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1-нафталинкарбоксамидом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-39.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,33 (s, 2Н), 6,95 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 7,34-7,36 (m, 2Н), 7,67-7,78 (m, 3Н), 7,88 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,15-8,18 (m, 2Н), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,91 (s, 1Н), 11,12 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 40:
6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-аминофенил)-1-нафталинкарбоксамид (I-40)
Figure 00000068
20 мг 6-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)-N-(3-нитрофенил)-1-нафталинкарбоксамида (I-39) растворяли в 1 мл этанола, добавляли 25 мг хлорида аммония в 0,5 мл воды и 13 мг железного порошка и нагревали до 70°С. После перемешивания в течение 0,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем концентрировали. Для разделения добавляли воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 13 мг белого твердого I-40. Выход: 72%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,31 (s, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 6,34 (dd, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,93-7,01 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 7,34-7,35 (m, 2Н), 7,63-7,68 (m, 1Н), 7,72-7,75 (m, 2Н), 8,11 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 10,33 (s, 1Н), 11,84 (s, 1Н).
Пример 41:
6-(3-аминобензо№]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-41)
Figure 00000069
Стадия 1:4-иодбензо[d]изоксазол-3-амин
61 мг ацетогидроксамовой кислоты растворяли в 1 мл N,N-диметилформамида и медленно добавляли 91 мг трет-бутоксида калия при перемешивании, и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем медленно добавляли 100 мг 2-фтор-6-иодбензонитрила и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 10 воды и фильтровали смесь. Фильтровальный осадок промывали водой и сушили с получением 72 мг 4-иодбензо[d]изоксазол-3-амина в виде белого твердого вещества. Выход: 69%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,93 (s, 2Н), 7,24-7,29 (m, 1Н), 7,55 (dd, J=8,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,69-7,71 (m, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-аминобензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-41)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 4-иодбензо[d]изоксазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-41.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,23 (s, 2Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=7,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (m, 2Н), 7,59 (dd, J=8,1, 0,6 Гц, 1Н), 7,64-7,72 (m, 2Н), 7,77 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,83-7,85 (m, 3Н), 8,19-8,21 (m, 2Н), 8,35 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,63 (s, 1Н).
Пример 42:
6-(3-амино-7-фторбензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-42)
Figure 00000070
Стадия 1: 7-фтор-4-иодбензо[d]изоксазол-3-амин
2-фтор-6-иодбензонитрил заменяли 2,3-дифтор-6-иодбензонитрилом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 41, с получением 7-фтор-4-иодбензо[d]изоксазол-3-амина в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 6-(3-амино-7-фторбензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамин (I-42)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 7-фтор-4-иодбензо[d]изоксазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением желтого твердого I-42.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,41 (s, 2Н), 7,11-7,16 (m, 1Н), 7,26-7,30 (m, 1Н), 7,39 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,58-7,76 (m, 3Н), 7,82-7,85 (m, 3Н), 8,18-8,20 (m, 2Н), 8,35 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,63 (s, 1Н).
Пример 43:
6-(3-амино-7-метилбензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-43)
Figure 00000071
Стадия 1: 4-иод-7-метилбензо[d]изоксазол-3-амин
2-фтор-6-иодбензонитрил заменяли 2-фтор-6-иод-3-метилбензонитрилом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 41, с получением 4-иод-7-метилбензо[d]изоксазол-3-амина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 2,35 (s, 3Н), 5,91 (s, 2Н), 7,09 (dd, J=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=7,2 Гц, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-7-метилбензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-43)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 4-иод-7-метилбензо[d]изоксазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-43.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5,22 (s, 2Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,67-7,76 (m, 2Н), 7,83-7,85 (m, 3Н), 8,16-8,21 (m, 2Н), 8,34 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 10,63 (s, 1Н).
Пример 44:
6-(3-амино-7-метоксибензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-44)
Figure 00000072
Стадия 1:4-иод-7-метоксибензо[d]изоксазол-3-амин
2-фтор-6-иодбензонитрил заменяли 2-фтор-6-иод-3-метоксибензонитрилом, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 1 примера 41, с получением 4-иод-7-метоксибензо[d]изоксазол-3-амина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 3,91 (s, 3Н), 5,91 (s, 2Н), 6,91 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,1 Гц, 1Н).
Стадия 2: 6-(3-амино-7-метоксибензо[d]изоксазол-4-ил)-N-фенил-1-нафталинкарбоксамид (I-44)
4-иод-1Н-индазол-3-амин заменяли 4-иод-7-метоксибензо[d]изоксазол-3-амином, а другие исходные вещества, реагенты и способ получения были идентичны использованным на стадии 6 примера 1, с получением белого твердого I-44.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 4,00 (s, 3Н), 5,23 (s, 2Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (m, 2Н), 7,39 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,65-7,74 (m, 2Н), 7,81-7,85 (m, 3Н), 8,13 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 10,61 (s, 1Н).
Пример 45:
Эффект, оказываемый соединением на активность VEGFR-2 на молекулярном уровне
1. Способ проведения эксперимента
Субстрат ферментативной реакции Poly(Glu, Tyr)4:1 разбавляли свободным от калия натрий-фосфатным буфером (PBS) (10 мМ натрий-фосфатного буфера, 150 мМ NaCl, рН 7,2-7,4) до 20 мкг/мл и покрывали микролуночный планшет смесью в количестве 125 мл/лунку. Реакцию проводили при 37°С в течение 12-16 ч. Затем жидкость удаляли и промывали микролуночный планшет T-PBS (PBS, содержащим 0,1% Твин-20) в количестве 200 мл/лунку три раза, каждый по 5 минут. Микролуночный планшет сушили в течение 1-2 часов в сушильном шкафу при 37°С. В каждую лунку добавляли раствор АТФ (аденозинтрифосфата) (50 мл), разбавленный реакционным буфером (50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,4, 50 мМ MgCl2, 5 мМ MnCl2, 0,2 мМ Na3VO4, 1 мМ DTT (дитиотреитол)), конечная концентрация которого составляла 5 мкМ. Лекарственное средство разбавляли 1% DMSO (диметилсульфоксидом) до подходящей концентрации. Добавляли 10 мкл/лунку лекарственного средства, и затем добавляли 40 мкл протеин-тирозинкиназы VEGFR-2, разбавленной реакционным буфером. Микролуночный планшет помещали в шейкер (100 об/мин) и проводили реакцию при 37°С в течение 1 ч. Микролуночный планшет трижды промывали T-PBS. Для эксперимента требовалось три контрольные лунки, не содержащие фермента, и контрольные лунки с соответствующей концентрацией DMSO. В каждую лунку добавляли 100 мл первичного антитела PY99 (p-Tyr (PY99), Cell Signaling Technology, разбавленного T-PBS, содержащим 5 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), разбавление 1:1000), и помещали планшет в шейкер для проведения реакции в течение 0,5 ч при 37°С. Планшет трижды промывали T-PBS. В каждую лунку добавляли 100 мл вторичного антитела, представляющего собой IgG (иммуноглобулин G) козы против мышиных антигенов, меченное хреносодержащей пероксидазой (разбавленное T-PBS, содержащим 5 мг/мл BSA, разбавление 1:2000), и планшет помещали во встряхивающее устройство для проведения реакции в течение 0,5 ч при 37°С. Планшет трижды промывали T-PBS. В каждую лунку добавляли 100 мл 2 мг/мл проявляющего раствора OPD (орто-фенилендиамина) (разбавленного 0,1 М буфером лимонная кислота - цитрат натрия, содержащим 0,03% Н2О2 (рН=5,4)) и проводили реакцию при 25°С в темноте в течение 1-10 минут. OPD растворяли под воздействием ультразвука и использовали свежеприготовленный проявляющий раствор. Для остановки реакции в каждую лунку добавляли 50 мл 2 М H2SO4 и измеряли значение OD (оптической плотности) настраиваемым фотометром для микропланшета SPECTRA МАХ 190. Длина волны составляла 490 нм.
Степень ингибирования соединения определяли при помощи следующей формулы:
Figure 00000073
Значения концентрации полумаксимального ингибирования IC50 рассчитывали при помощи кривых ингибирования с подбором четырех параметров.
2. Результаты эксперимента
Оценка активности фермента на молекулярном уровне показала, что соединения нафтиламида по настоящему изобретению в наномолярной концентрации обладают хорошим ингибирующим воздействием на тирозинкиназу VEGFR-2. Концентрация полумаксимального ингибирования VEGFR-2 некоторых соединений составила приблизительно 1 нМ, и была лучше, чем у соединений группы положительного контроля SU11248 и АВТ869. Соединения по настоящему изобретению проявили себя как высокоактивные ингибиторы тирозинкиназы VEGFR-2.
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Пример 46:
Эффект, оказываемый соединением на клеточном уровне на индуцированную VEGF пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC).
1. Способ проведения эксперимента
В каждую лунку 96-луночного планшета высеивали 5000-8000 первичных клеток HUVEC перед 5-15 удвоениями, и каждая лунка содержала 90 мкл. Клетки культивировали в течение ночи, и затем выдерживали в 90 мкл/лунку бессывороточной базальной культуральной среде в течение 24 ч. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл соединения в различных концентрациях. Было выбрано пять значений концентрации, и для каждой концентрации было отведено по 3 лунки. Через 2 ч добавляли 100 нг/мл фактора, стимулирующего poctVEGF. Через 48 ч среду удаляли, клетки фиксировали предварительно охлажденным 10% ТСА при 4°С в течение 1 ч, затем пять раз промывали дистиллированной водой и сушили на воздухе. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл 4 мг/мл раствора сульфородамина В (SRB) в 1% уксусной кислоте, и проводили окрашивание в течение 15 минут при комнатной температуре. Окрашивающий раствор удаляли и промывали каждую лунку пять раз 1% уксусной кислотой, и сушили на воздухе. Наконец, в каждую лунку добавляли 150 мкл раствора Tris-HCl (10 мМ Tris, рН 10,0) и измеряли значения поглощения OD при 560 нм при помощи фотометра для микропланшетов. Степень ингибирования соединением пролиферации клеток HUVEC измеряли для отражения ингибирующего действия соединения в отношении пролиферации, опосредованной VEGF.
Степень ингибирования соединения определяли при помощи следующей формулы:
Figure 00000077
Значения IC50 рассчитывали при помощи кривых ингибирования с подбором четырех параметров.
2. Результаты эксперимента
Из данных, приведенных в таблице 3, можно видеть, что концентрации полумаксимального ингибирования большинства соединений нафтиламида по настоящему изобретению для вызванной VEGF пролиферации эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) находились на наномолярном уровне, тогда как клеточные активности соединений I-4, I-8, I-9, I-14 и I-21 были выше, чем у соединения положительного контроля АВТ869.
Figure 00000078
Figure 00000079

Claims (26)

1. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II):
Figure 00000080
,
где
Figure 00000081
расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца;
R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена;
R2 расположен в любом из положений 1-8 нафталинового кольца, за исключением
Figure 00000082
и
Figure 00000083
, и представляет собой водород или галоген;
Z представляет собой C(R5)=CH, S или О;
Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.
2. Соединение и его фармацевтические соли по п. 1, где соединение представлено общей формулой (III), (IV), (V) или (VI):
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
,
где
Figure 00000088
расположен в положении 1 или 2 нафталинового кольца; R2 и R3 являются такими, как описано в п. 1; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси;
V представляет собой S или О;
W представляет собой N или C(R7);
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.
3. Соединение и его фармацевтические соли по п. 1, где группа
Figure 00000089
в положении 6 нафталинового кольца выбрана из группы, состоящей из
Figure 00000090
,
где R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси.
4. Соединение и его фармацевтические соли по п. 1 или 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
5. Применение одного или более соединений и их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-4 для получения лекарственных средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с патологическим ангиогенезом, предпочтительно в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназы, особенно в качестве ингибиторов VEGFR-2 (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста).
6. Применение по п. 5, где заболевание, связанное с патологическим ангиогенезом, выбрано из группы, состоящей из опухоли, ревматоидного артрита, возрастной макулярной дистрофии и псориаза.
7. Применение по п. 6, где опухоль включает рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак яичников, рак почки, глиому, меланому, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, холангиокарциному, рак носоглотки, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, фибросаркому, лейомиосаркому, миелому и лимфому.
RU2016137356A 2014-02-24 2015-02-15 Соединение нафтиламида, способ его получения и применение RU2655607C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410062209.0A CN104860885B (zh) 2014-02-24 2014-02-24 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN201410062209.0 2014-02-24
PCT/CN2015/073121 WO2015124101A1 (zh) 2014-02-24 2015-02-15 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016137356A3 RU2016137356A3 (ru) 2018-04-02
RU2016137356A RU2016137356A (ru) 2018-04-02
RU2655607C2 true RU2655607C2 (ru) 2018-05-29

Family

ID=53877639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016137356A RU2655607C2 (ru) 2014-02-24 2015-02-15 Соединение нафтиламида, способ его получения и применение

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9914707B2 (ru)
EP (1) EP3112351B1 (ru)
JP (1) JP6353556B2 (ru)
KR (1) KR101908333B1 (ru)
CN (1) CN104860885B (ru)
AU (1) AU2015221343B2 (ru)
CA (1) CA2940614C (ru)
RU (1) RU2655607C2 (ru)
WO (1) WO2015124101A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109803645B (zh) * 2017-04-10 2022-03-25 师健友 一种用于治疗肿瘤疾病以及具有抗菌、抗病毒和抗炎作用的药物
CN109999035A (zh) * 2019-05-05 2019-07-12 西安交通大学 索拉菲尼衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110950739B (zh) * 2019-11-22 2022-05-20 浙江工业大学 一种苯酚类化合物邻位直接氟化的方法
EP4219456A1 (en) * 2020-09-23 2023-08-02 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Csf1r kinase inhibitor and use thereof
WO2024088273A1 (zh) * 2022-10-25 2024-05-02 中国科学院上海药物研究所 一种萘酰胺化合物治疗kras突变相关疾病的用途
CN117919234A (zh) * 2022-10-25 2024-04-26 上海润石医药科技有限公司 一种萘酰胺化合物治疗耐药性肿瘤的用途
WO2024149260A1 (zh) * 2023-01-09 2024-07-18 上海润石医药科技有限公司 一种自乳化药物组合物及其制备方法和应用
CN116102514B (zh) * 2023-01-17 2024-03-15 河南省锐达医药科技有限公司 一类萘酰胺类化合物及其制备方法和应用

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006519A (en) * 1990-07-11 1991-04-09 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents
WO2000002871A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2006059234A2 (en) * 2004-09-15 2006-06-08 Novartis Ag Bicyclic amides as kinase inhibitors
WO2007005668A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
EA011402B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
CN101906076A (zh) * 2009-06-04 2010-12-08 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN102470134A (zh) * 2009-07-06 2012-05-23 诺瓦提斯公司 药物组合物和固体形式
CN103288728A (zh) * 2013-05-17 2013-09-11 华侨大学 一种萘甲酰胺衍生物、其制备方法以及应用
CN103351336A (zh) * 2013-06-28 2013-10-16 华侨大学 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘甲酰胺衍生物及其制备方法
CN103896836A (zh) * 2014-03-20 2014-07-02 华侨大学 N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺及其制备方法
CN103923004A (zh) * 2014-04-04 2014-07-16 华侨大学 一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
GB0420520D0 (en) * 2004-09-15 2004-10-20 Novartis Ag Organic compounds
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006519A (en) * 1990-07-11 1991-04-09 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents
WO2000002871A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EA011402B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
WO2006059234A2 (en) * 2004-09-15 2006-06-08 Novartis Ag Bicyclic amides as kinase inhibitors
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2007005668A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
CN101906076A (zh) * 2009-06-04 2010-12-08 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
RU2497809C2 (ru) * 2009-06-04 2013-11-10 Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд. Производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение
CN102470134A (zh) * 2009-07-06 2012-05-23 诺瓦提斯公司 药物组合物和固体形式
CN103288728A (zh) * 2013-05-17 2013-09-11 华侨大学 一种萘甲酰胺衍生物、其制备方法以及应用
CN103351336A (zh) * 2013-06-28 2013-10-16 华侨大学 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘甲酰胺衍生物及其制备方法
CN103896836A (zh) * 2014-03-20 2014-07-02 华侨大学 N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺及其制备方法
CN103923004A (zh) * 2014-04-04 2014-07-16 华侨大学 一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANDRASEKHAR V.MIDUTURU et al.: "High-throughput kinase profiling: a more efficient approach toward the discovery of new kinase inhibitors", CHEMISRTY & BIOLOGY, 2011, vol.18, no.7, p.868-879. *
MATTHEW M.WEISS et al.: "Evaluation of a series of naphthamides as potent, orally active vascular endothelial growth factor-2 tyrosine kinase inhibitors", J,MED,CHEM., 2008, vol.51, no.6, p.1668-1680. *
MATTHEW M.WEISS et al.: "Evaluation of a series of naphthamides as potent, orally active vascular endothelial growth factor-2 tyrosine kinase inhibitors", J,MED,CHEM., 2008, vol.51, no.6, p.1668-1680. CHANDRASEKHAR V.MIDUTURU et al.: "High-throughput kinase profiling: a more efficient approach toward the discovery of new kinase inhibitors", CHEMISRTY & BIOLOGY, 2011, vol.18, no.7, p.868-879. *
YONGCONG LV et al.: "Discovery of a new series of naphthamides as potent VEGFR-2 Kinase inhibitors", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 24.02.2014, vol.5, no.5, p.592-597. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170066723A1 (en) 2017-03-09
RU2016137356A3 (ru) 2018-04-02
EP3112351A1 (en) 2017-01-04
JP6353556B2 (ja) 2018-07-04
CN104860885A (zh) 2015-08-26
EP3112351A4 (en) 2017-02-01
KR101908333B1 (ko) 2018-10-16
AU2015221343A1 (en) 2016-09-15
AU2015221343B2 (en) 2017-08-03
WO2015124101A1 (zh) 2015-08-27
CA2940614C (en) 2017-11-07
JP2017507177A (ja) 2017-03-16
US9914707B2 (en) 2018-03-13
EP3112351B1 (en) 2022-03-30
RU2016137356A (ru) 2018-04-02
CN104860885B (zh) 2017-11-17
KR20160116010A (ko) 2016-10-06
CA2940614A1 (en) 2015-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2655607C2 (ru) Соединение нафтиламида, способ его получения и применение
TWI715593B (zh) 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
ES2542835T3 (es) Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
JP6950897B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
JP2009242240A (ja) 含ホウ素キナゾリン誘導体
CN107739370B (zh) 吡咯酮类brd4蛋白抑制剂的制备方法以及用途
CN102482283A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
WO2017005137A1 (zh) 喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
JP2009527515A (ja) 新規のピリジン−３−アミン誘導体
TWI694824B (zh) 甲醯胺類化合物、其製備方法及其應用
CN106565612B (zh) 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
WO2019242689A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
US9951051B2 (en) Process for producing alkynylketone derivative
JP2021515768A (ja) オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用
CN108239069B (zh) 一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途
WO2013143319A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其用途
JP2023515728A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
CN115894381A (zh) 一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
TW202237088A (zh) 作為抗癌劑的三環化合物
CN109897054B (zh) 三唑并噻二唑类c-Met激酶抑制剂的制备方法及其用途
CN106496107A (zh) Vegfr‑2抑制剂及其制备方法
TW202416958A (zh) 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物
TW202304884A (zh) 經取代之吡咯甲醯胺、其製備方法及其作為激酶抑制劑之用途
CN104829542B (zh) 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN113164444A (zh) Dock1抑制化合物及其用途