CN107739370B - 吡咯酮类brd4蛋白抑制剂的制备方法以及用途 - Google Patents

吡咯酮类brd4蛋白抑制剂的制备方法以及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡咯酮类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为BRD4蛋白抑制剂的抗肿瘤用途。

Description

吡咯酮类BRD4蛋白抑制剂的制备方法以及用途
技术领域
本发明涉及吡咯酮类衍生物，作为BRD4蛋白抑制剂的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途。
背景技术
表观遗传(Epigenetics)是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。基因表达的表观遗传调节是一个动态和可逆的过程，建立正常的细胞表型，有助于对人类疾病的了解。表观遗传学和表观遗传治疗现已迅速成为药物发现中最具潜力的领域之一。表观遗传的作用机制包括DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白翻译后修饰(post-translational modifications，PTMs)以及染色质重构等。组蛋白翻译后修饰在表观遗传调控中有着重要的地位，它建立并维持基因表达的顺序。在组蛋白尾部暴露的赖氨酸残基上甲基化和乙酰化是最主要的组蛋白修饰方式，其中组蛋白乙酰化可以精确调节细胞中染色质的结构和组蛋白结合基因的表达。该方式在不引起DNA碱基序列改变的情况下，使基因功能发生了可遗传的变化并最终导致表型的变化。组蛋白乙酰化状态主要受组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)调节。
Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。 BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于 BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对 BRDs蛋白及相关疾病的认知。
近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发。BRDs小分子抑制剂的转化研究目前主要集中在BET家族，研究人员正致力于开发高效和高选择性的BET抑制剂。新的BET抑制剂的出现将推进对疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许多临床疾病，如癌症、炎症性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。
BET蛋白中BRD4的生物功能研究最为广泛和深入。研究表明，BRD4不仅可以识别启动子区域，还可以识别基因间和基因内的区域，与基因表达有关。BRD4可调节多个转录进程，其中的一个进程通过RNA聚合酶II(RNAP II)的活性来实现。BRD4家族蛋白在生理状态下执行转录调节功能，调节正常的细胞进程；而在异常状态下，它们募集各种蛋白质到染色质和转录位点，调节与疾病密切相关的基因如c-Myc和BCL-2的转录。以BRD4在细胞间期以正性转录延伸因子(positive transcription elongation factorb，P-TEFb)依赖性方式募集蛋白质，并通过与 RNA聚合酶II偶联来调节转录过程，从而促进疾病相关的基因异常表达。
研究证实，癌症的发生与BET蛋白有着密切的关系。BET蛋白可能参与癌症形成的早期证据是淋巴细胞诱导的B细胞淋巴瘤中BRD2的过量表达。实体瘤中NUT中线癌(NMC)是由 BRD3/BRD4的Bromodomain编码区与NUT基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因导致的。BET蛋白作为转录调控因子参与基因表达的调节，在细胞增殖与凋亡的过程中发挥重要作用。例如在造血系统肿瘤包括急性髓细胞白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的模型中，通过干扰BRD4与癌基因c-Myc的结合可以抑制c-Myc的表达。c-Myc蛋白是编码转录因子的调节基因，Myc家族还包括N-Myc和L-Myc。在许多癌症中发现c-Myc的突变型，c-Myc异常表达参与细胞增殖并导致癌症的形成。c-Myc蛋白通过调节许多基因的转录从而诱导癌症的发生和发展，但因结构原因该蛋白始终无法直接作为抗肿瘤靶标进行药物研究，BET抑制剂的发现给c-Myc诱导的肿瘤治疗带来了希望。c-Myc的表达高度依赖某些癌症中的BRD4蛋白，BET 抑制剂已被成功用于在临床前癌症模型中阻断c-Myc功能，目前正在进行临床试验评估。
此外，BET蛋白参与控制调节炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装。 BET蛋白也可以选择性调节炎症基因的转录，例如BRD4可以充当NF-κB的转录共激活因子增加炎症基因的转录。BET调控mRNA转录、延伸和剪接所必需的染色质复合物的形成，有效介导炎症基因的表达。BET蛋白还可以介导由Th17细胞异常激活驱动的自身免疫性疾病，Th17 细胞迁移到组织中并招募宿主的炎性细胞，可以产生持续的炎性伤害。针对心血管疾病，BRD4 共激活应激诱导的转录途径。BRD4在活跃的心脏处富集并将下游信号转导至RNAP II，从而共激活关键的转录因子，例如NFAT、NF-κB和GATA4，进而驱动心血管疾病的进程。
虽然有很多研究机构和公司针对BRD4 bromodomain和BRD4 bromodomain抑制剂的研究，但是有效的BRD4 bromodomain的抑制剂进入临床试验类型并不多，开发新颖BRD4抑制剂依然是现代药物开发中的重要挑战。因此，本领域仍然需要具有某些物理和药理性质不同类型的BRD4抑制剂，这些性质和结构类型多样性允许在治疗性应用中使用这些抑制剂。本发明提供了设计并合成结合到BRD4 bromodomain结构域并抑制剂BRD4 bromodomain结构域的活性的化合物。
发明内容
本发明通过研究BRD4蛋白的晶体结构模型，设计并合成了一系列含有吡咯酮类母核的全新结构的化合物，药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的BRD4蛋白抑制活性。本发明的技术方案如下：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA0000152801420000031
其中，式(I)所示的化合物中：
X表示C、N；
Y各自独立表示S、O、NH、NCH3、NC2H5；
当X为C时，L各自独立地表示氢、卤素、O、NH、(CH2)n、O(CH2)n、NH(CH2)n、NHCONH、NHCO(CH2)n、NHSO2R、NHCO、NHCH2、NHCH(CH3)等连接子，n＝1-5；
当X为N时，L各自独立地表示(CH2)n、CONH、CONH(CH2)n、CO、CO(CH2)n、SO2R、 CH(CH3)等连接子，n＝1-5；
R1任意地选自氢、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基；
R2任意地选自氢、氨基、烷氧基、烷氨基、-O(CH2)1-5R1、-NH(CH2)1-5OR1、NCH3(CH2)1- 5R1、 NCH3(CH2)1-5R1；
R3任意地选自氢、1-6个碳原子的烷基；
R4任意地选自烷基、苯基、萘基或Het，苯基和萘基可任选被以下基团取代：
卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、烷基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氨基磺酰基、芳氨基、烷氧基甲酰基、苯氨基甲酰基；
R5，R6分别各自独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、Het、-NHR、-OR、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NHSO2R、-SO2NHR、-SO2NR2、-SO2R、-NH(CH2)1-10OR、-O(CH2)1-10OR、 -NH(CH2)1-10NHR、-O(CH2)1-10NHR、-CONHR、-NH(CH2)1-10NR2、-O(CH2)1-10NR2、-CONHHet、-COOR、-COOHet、-NHCOOR、-NHCOOHet、-NHCONHR或-NHCONHHet。R表示氢或烷基，Het选自吡咯基、哌啶基、吡唑基、呋喃基、哌啶基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、哌嗪基、异噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d][1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：吗啉基、四氢吡咯基、烷氧基吗啉基、哌啶基、哌嗪基、烷氨基哌啶基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、羟基、巯基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het。
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。
本发明的优选方案在于：
X表示C、N；
Y各自独立表示S、O、NH、NCH3、NC2H5；
当X为C时，L各自独立地表示-NH-、-NHSO2-、-NHCO-；
当X为N时，L各自独立地表示-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-SO2、-CO-；
R1任意地选自甲基；
R2任意地选自氢、甲基；
R3任意地选自氢、甲基；
R4任意地选自苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基乙酯、2- 吡啶基、环丙基、甲氧基、2-甲氧基苯基、环己基、2-氯-3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-甲氧基苯基；
R5，R6分别各自独立地表示氢、甲氧基、氰基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-叔氧基羰基哌嗪基、吗啉基、2-(N，N-二甲氨基)(甲基)乙氨基、1-甲基哌啶-4-氧基、吗啉基羰基、4-甲基哌嗪羰基、甲氧基羰基、三氟甲基磺酰基、乙酰氨基、乙磺酰基、二乙氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙酰氨基、甲磺酰氨基、环丙甲酰氨基、N-甲基吡唑-4-基、4-氯嘧啶-2-氨基、4-苯基嘧啶-2-氨基、4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基、6-苯基嘧啶-4-氨基、4-(4-氟-2-甲氧苯基)嘧啶-2-氨基、6-吗啉吡啶-3-基。
本发明的另一优选方案在于：
1-[2，4-二甲基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-1)
1-[2，4-二甲基-5-(6-哌啶-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-2)
1-[2，4-二甲基-5-(6-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-3)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(二乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-4)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-甲基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-5)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(H-叔丁氧羰基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-6)
1-[2，4-二甲基-5-[6-[[甲基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-7)
1-[2，4-二二甲基-5-[6-[(N-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-8)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-9)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-甲基哌嗪-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-10)
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-11)
1-[2，4-二甲基-5-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-12)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-13)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-14)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-15)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-16)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-17)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲酸甲酯基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-18)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-19)
1-[2，4-二二甲基-5-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-20)
1-[2，4-二甲基-5-(1-环丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-21)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-22)
1-[2，4-二甲基-5-(1-苄基-5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-23)
1-[2，4-二甲基-5-[1-苄基-6-(N-叔丁氧羰基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮 (I-24)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-6-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-25)
1-[2，4-二甲基-5-(1H-苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-26)
1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-27)
1-(2，4-二甲基-5-(5-((三氟甲基)磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-28)
1-(5-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-29)
1-(5-(1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-30)
1-(5-(5-二甲氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-31)
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(I-32)
1-(1，2，4-三甲基-5-(1-甲基-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-33)
N--2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(I-34)
1-(5-(6-(乙磺酰基-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-35)
1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基-1H-苯基并[d]咪唑-6-磺酰胺(I-36)
1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基-1H-苯基并[d]咪唑-6-磺酰胺(I-37)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6-基)丙酰胺(I-38)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6)乙基磺酰胺(I-39)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6)甲基磺酰胺(I-40)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6-基)环丙甲基酰胺(I-41)
1-(5-(6-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-42)
1-(5-(1-苯基-6-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-43)
1-(2，4-二甲基-5-(6-((4-苯基嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮
(I-44)
1-(2，4-二甲基-5-(6-((4-(吡啶-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基) 乙酮(I-45)
1-(2，4-二甲基-5-(6-((6-苯基嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮 (I-46)
1-(5-(6-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮 (I-47)
1-(2，4-二甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-1)
1-(2，4-二甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-2)
1-(2，4-二甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-3)
1-(2，4-二甲基-5-(5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-4)
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-5)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-氟苯(II-6)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺(II-7)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷甲酰胺(II-8)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷甲酰胺(II-9)
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-10)
1-(1，2，4-三甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-11)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-12)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-13)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-14)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(对甲苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅱ-15)
1-(5-(3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-16)
1-(5-(3-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-17)
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-18)
1-(5-(3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-19)
1-(5-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-20)
2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基(-3-((2，4-二氟苯基)氨基)-N-乙基-1H-吲哚-5-磺酰胺 (II-21)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-22)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-23)
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-24)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-5-基)丙酰胺(II-25)
具体结构见表：
Figure BSA0000152801420000071
Figure BSA0000152801420000081
Figure BSA0000152801420000091
Figure BSA0000152801420000101
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、硼酸盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、酒石酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、杏仁酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制BRD4的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗Bromodomain依赖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可要用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自肝癌、肾癌、黑色素瘤、急性白血病、急性髓性细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性白血病、淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
一种本发明通式(I)的合成方法，包括如下的步骤：
方法1-1：
Figure BSA0000152801420000111
Reagents and conditions：a)i.NaNO2，CH3COOH，0℃ then r.t.，8h；ii.Zn，Acetyl acetone， CH3COOH，60℃，1h；b)KOH，Ethylene glycol，140℃，1h；c)POCl3，AcOK，DMF，0℃ then 105℃， 30min；d)1，2-Diaminobenzene，Na2S2O5，EtOH，N2，reflux，5-8h；e)NaH，CH3I，DMF，r.t，5h.
方法1-2：
Figure BSA0000152801420000112
Figure BSA0000152801420000121
Reagents and conditions：f)I-c，Na2S2O5，EtOH，N2，reflux，5-8h；g)Morpholine，N-methyl piperazine，HOBt/EDCI，Et3N，DCM，r.t.，1h；h)I-c，Na2S2O5，EtOH，N2，reflux，5-8h；i)Cyanuric trichloride，MeCN，30min，r.t，Et3N，1.5h，r.t.
方法1-3：
Figure BSA0000152801420000122
Reagents and conditions：j)morpholine，K2CO3，DMF，N2，reflux，2-5h；k)Fe，NH4Cl， 80％EtOH，reflux，1-2h；i)I-c，Na2S2O5，EtOH，N2，reflux，5-8h；m)(bromomethyl)benzene， K2CO3，DMF，r.t.，2-5h；
方法1-4：
Figure BSA0000152801420000123
Reagents and conditions：n)4-methylbenzenesulfonyl chloride，EIPEA，DMF，90℃，5h；o) I-c，Na2S2O5，EtOH，N2，reflux，5-8h；p)Ac2O，H2SO4，140℃，12h；q)I-c，Na2S2O5，EtOH，N2， reflux，5-8h；
方法1-4：
Figure BSA0000152801420000131
Reagents and conditions：r)I-c，Na2S2O5，EtOH，N2，reflux，5-8h；s)(bromomethyl)benzene， K2CO3，DMF，r.t.，2-5h；t)Pd/C，EtOH，H2，r.t.，4h；x)2-chloro-4-(2-methoxyphenyl)pyrimidine， Pd(OAc)2，X-PHOs，K3PO4，1，4-Dioxane，N2，8-10h.
一种本发明通式(II)的合成方法，包括如下的步骤：
方法1-5：
Figure BSA0000152801420000132
Reagents and conditions：a)Br2，DMF，r.t.，8h；b)TFA，I-b，DCM，r.t.，4h；c)NaNO2， CH3COOH，0℃，then r.t.，1h；d)H2，Pd/C，MeOH，THF，r.t.，4h；e)2-methoxybenzoicacid，HATU， DIPEA，Et3N，DMF，r.t.，6-8h.
方法1-6：
Figure BSA0000152801420000141
Reagents and conditions：f)NaH，ICH3，DMF，r.t；g)TFA，I-b，DCM，r.t.，4h；h)p-toluene sulfonyl chloride，pyridine，DCM，r.t.，6-8h.
方法1-7：
Figure BSA0000152801420000142
Reagents and conditions：i)Br2，DMF，r.t.，8h；j)TFA，I-b，DCM，r.t.，4h；k)N-methyl pyrazole borate，Pd(PPh3)4，Na2CO3，(CH3OCH2)2，N2，reflux，6-8h.
方法1-8：
Figure BSA0000152801420000143
Reagents and conditions：i)morpholine，Pd(OAc)2，X-PHOs，Na2CO3，1，4-Dioxane，N2，8-10h； m)NaNO2，CH3COOH，0℃，then r.t.，1h；n)H2，Pd/C，MeOH，THF，r.t.，4h；o)iodobenzene， Pd(OAc)2，X-PHOs，K3PO4，1，4-Dioxane，N2，8-10h.
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
部分化合物对BRD4蛋白结合能力的实验研究
BRD4蛋白结合能力测试
方法：AlphaScreen法
1)实验材料及设备
仪器：PHERAstar FS plate reader(BMG Labtech)。
试剂：BRD4蛋白，HEPES，NaCl，BSA，CHAPS，生物素化肽，链霉亲和素包被的供体株，镍螯合物受体株。
2)实验原理：AlphaScreen法，即Amplified luminscent proximity homogeneousassay，是目前应用范围较广的检测蛋白质相互作用的药物筛选方法。其利用作为供体和受体的微珠来检测生物分子的相互作用。当生物分子存在相互作用时，这种相互作用会将供体和受体微珠拉近，从而激发级联放大的化学反应，产生极大增强了的信号。具体来说，在波长为680nm的激光照射下，供体微珠上的光敏感物质催化周围环境中的氧分子变为活跃态。继而扩散至受体微珠与化学发光剂反应，激发荧光基团发射荧光讯号(波长为520～620nm)。单体氧半衰期很短仅为4μs，若供体与受体距离超过200nm左右，反应随之下降。如果生物分子不存在特异的相互作用，则不会有荧光信号产生。
3)实验步骤：具体方法如下(以BRD4为例)：在PH值为7.4的室温条件下，每孔中配置50mM HEPES、100mM NaCl、0.1％BSA和0.05％CHAPS的混合缓冲溶液。配体从150μM以1∶2的比例连续稀释得到24个梯度的浓度，并在每孔中加入4μl HIS标记BRD4 250nM；孔板培养30分钟后加入4μl生物素化肽(H4K5KAc8KAc12KAc16ac)；再次培养30分钟后在弱光下加入25μg/mL的链霉亲和素包被的供体株4μl和25μg/mL的镍螯合物受体株4μl，然后在避光条件下培养60分钟后使用PHERAstar FS plate reader(BMG Labtech，Germany)设备读取光强，激发/发射光波长分别为680/570nm。
部分优选化合物实验结果
AlphaScreen方法在2μM浓度下测定了所合成的34个化合物对BRD4(1)的蛋白抑制活性，测试结果见下表：
化合物对BRD4(1)抑制活性
Figure BSA0000152801420000161
a2μM下化合物对BRD4(1)蛋白活力
AlphaScreen方法10个浓度梯度下测定了所合成的19个化合物对BRD4(1)的蛋白抑制活性(IC50)，测试结果见下表：
化合物对BRD4(1)抑制活性(IC50)
Figure BSA0000152801420000171
部分化合物的体外抗肿瘤活性测定
用MTT法测定对白血病细胞株MV4-11、AML-2、HL60肿瘤细胞株的抑制作用。
MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO) 或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
部分目标化合物对结白血病细胞MV4-11、AML-2、HL60的体外抗肿瘤活性结果如下：
Figure BSA0000152801420000181
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有BRD4抑制效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、急性髓性细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性白血病、淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤，其中可以是由BRD4介导的癌症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
BRD4蛋白体外活性测试表明，本发明所提供的化合物具有显著的BRD4蛋白结合能力。由于BRD4在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外蛋白抑制活性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与BRD4抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是肿瘤的药物中。
附图说明
Figure RE-RE-GSB0000170293910000012
图1本专利申请化合物通式(I)的化学结构式
具体实施方式
1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet 2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-a)
将乙酰乙酸乙酯9.80g(75.04mmol)、冰醋酸20mL依次加入到250mL茄形瓶中，冰浴
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺(II-7)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-IH-吲哚-3-基)环己烷甲酰胺(II-8)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷甲酰胺(II-9)
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-10)
1-(1，2，4-三甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-11)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-12)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-13)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-14)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(对甲苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅱ-15)
1-(5-(3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-16)
1-(5-(3-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-17)
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-18)
1-(5-(3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-19)
1-(5-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-20)
2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基(-3-((2，4-二氟苯基)氨基)-N-乙基-1H-吲哚-5-磺酰胺 (II-21)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(11-22)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-23)
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-24)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-5-基)丙酰胺(II-25)
具体结构见表：
Figure BSA0000152801420000191
石油醚＝1∶1)，得淡黄色固体172mg，产率67.90％。ESI-MS m/z：254.2[M+H]+。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：12.07(s，1H，-NH)，11.78(s，1H，-NH)，7.61-7.58(m，1H，ArH)，7.53-7.50(m， 1H，ArH)，7.18-7.15(m，1H，ArH)，2.57(s，3H，O＝C-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，2.39(s，3H，-CH3)。
实施例5
1-(1，2，4-三甲基-5-(1-甲基-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-33)
将化合物I-1 160mg(0.63mmol)置于50mL单口瓶用无水DMF溶剂，冰浴搅拌加入50mL NaHH(1.26mmol)，20mins后加入CH3I 0.051mL(0.82mmol) 室温反应5h，TLC检测反应结束。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)，得固体148mg，产率83.44％。ESI-MS m/z：304.3[M+Na] +。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.70-7.61(m，2H，ArH)，7.21-7.15(m，2H，ArH)，3.94(s，3H， -CH3)，3.54(s，3H，-CH3)，2.48(s，3H，O＝C-CH3)，2.43(s，3H，-CH3)，2.40(s，3H，-CH3).
实施例6
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(I-d)
将化合物(I-c)165mg(1.00mmol)、3，4-二氨基苯甲酸152mg(1.00mmol)、焦亚硫酸钠19mg(0.10mmol)、乙醇10mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC 检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相， 100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得橙黄色固体266mg，产率89.47％。ESI-MS m/z：320.2[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.38(s，1H，-COOH)，12.21(s，1H，-NH)，10.92(s，1H，-NH)， 8.41(s，1H，ArH)，7.91-7.86(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.72-7.65(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，2.51(s， 3H，O＝C-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.27(s，3H，-CH3)。
实施例7
1-[2，4-二甲基-5-[6-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-9)
将化合物I-d 297mg(1.00mmol)、吗啉87mg(1.00mmol)、EDCI 230mg(1.20mmol)、HOBT 162mg(1.20mmol)、三乙胺121mg(1.20mmol)、二氯甲烷10mL依次加入到50mL茄形瓶中，室温下反应1h，TLC检测反应结束。减压除去溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得淡黄色固体328mg，产率89.52％。ESI-MS m/z：367.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(d，J＝10.14Hz，1H，-NH)，11.85(s， 1H，-NH)，7.63(d，J＝6.3Hz，1H，ArH)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25-7.22(m，1H，ArH)，3.62-3.36(m，8H，-CH2-)，2.59(s，3H，O＝C-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，2.40(s，3H，-CH3)。
实施例8
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酸(I-e)
将化合物(I-c)330mg(2.00mmol)、3，4-二氨基苯甲酸413mg(2.20mmol)、焦亚硫酸钠 38mg(0.20mmol)、乙醇15mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC 检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(70mL×4)萃取，合并有机相， 100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1.5∶1)，得橙黄色固体430mg，产率64.56％。ESI-MS m/z：334.5[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.41(s，1H，-SO2OH)，12.34(s，1H，-NH)，11.03(s，1H，-NH)， 8.35(s，1H，ArH)，8.03-7.97(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.85-7.80(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，2.48(s， 3H，O＝C-CH3)，2.43(s，3H，-CH3)，2.15(s，3H，-CH3)。
实施例9
1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基-1H-苯基并[d]咪唑-6-磺酰胺(I-36)
将化合物(I-e)333mg(1.00mmol)放于50mL单口瓶中用乙胺0.6mL(1.20mmol)用无水MeCN溶解，加TCT 62mg(0.34mmol)室温搅拌30mins，
再加Et3N 0.121mL(1.2mmol)，室温反应2h，TLC检测反应结束。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得橙黄色固体261mg，产率72.51％。ESI-MS m/z：361.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.21(s，1H，-NH)， 11.38(s，1H，-NH)，7.91(s，1H，ArH)，7.58-7.50(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.41(s，1H，-NH)，2.52 (s，3H，O＝C-CH3)，2.47(s，3H，-CH3)，3.32-3.21(q，2H，-CH2-)，2.26(s，3H，-CH3)，1.12-1.06(t， 3H，-CH3)，
实施例10
4-(3，4-二硝基苯基)吗啉(I-f)
将3，4-二硝基氟苯1.00g(5.37mmol)、吗啉702mg(8.06mmol)、碳酸钾1.11g(8.06mmol)、 DMF 10mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)，得黄色固体482mg，产率96.18％。ESI-MS m/z：254.4[M+H]+。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6)δ：8.41-8.31(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，7.35-7.28(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，3.76-3.69(t，4H，-CH3)，3.21-3.15(t，4H，-CH3)。
实施例11
4-吗啉基-1，2-二苯胺(I-g)
将化合物I-f 452mg(1.80mmol)、铁粉603mg(10.8mmol)、氯化铵433mg(8.10mmol)、 80％乙醇10mL依次加入到50mL茄形瓶中，90℃加热2h，TLC检测反应结束。将反应液趁热用硅藻土抽滤除去，用50mL乙醇洗涤，减压蒸除溶剂得粗品，直接投下一步。ESI-MS m/z：194.4[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.80-6.71(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.35-6.29(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.10(s，1H，ArH)，5.62-5.51(s，4H，-NH2)，3.79-3.71(t，4H， -CH3)，3.19-3.11(t，4H，-CH3)。
实施例12
1-[2，4-二甲基-5-(6-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-3)
将化合物I-g 191mg(1.00mmol)、化合物I-c 165mg(1.00mmol)、焦亚硫酸钠19mg(0.10 mmol)、乙醇10mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得淡黄色固体218mg，产率64.42％。ESI-MS m/z：361.7[M+Na]+。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H，-NH)，11.67(s，1H，-NH)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，7.00(s， 1H，ArH)，6.92(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H，ArH)，3.78(t，J＝4.5Hz，4H，-CH2-)，3.08(t，J＝4.6Hz，4H，-CH2-)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3)。
实施例13
1-[2，4-二甲基-5-(1-苄基-5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-23)
将化合物I-3338mg(1.00mmol)、溴苄171mg(1.00mmol)、碳酸钾415mg(3.00mmol)、DMF 10mL依次加入到50mL茄形瓶中，室温下反应3h，TLC检测反应结束。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得淡黄色固体357mg，产率83.31％。mp：170-172℃。ESI-MS m/z：427.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6)δ：11.82(s，1H，-NH)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.30-7.22(m，3H，ArH)，7.04-7.03 (m，2H，ArH)，6.70-6.95(m，2H，ArH)，5.42(s，2H，-CH2-)，3.80(t，J＝4.1Hz，4H，-CH2-)，3.11(t， J＝4.4Hz，4H，-CH2-)，2.42(s，3H，O＝C-CH3)，2.22(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，-CH3)。
实施例14
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-19)
将化合物I-1253mg(1.00mmol)、对甲基苯磺酰247mg(1.30mmol)、DIPEA258mg(1.00 mmol)依次加入到50mL二颈瓶中用无水DMF溶解，氮气保护，90℃加热8h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得淡黄色固体123mg，产率30.20％。ESI-MS m/z：430.1[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.62(s，1H，-NH)，7.79-7.76(m，2H，ArH)，7.58-7.46(m，4H，ArH)，7.11(d，J ＝7.8Hz，2H，ArH)，2.57(s，3H，O＝C-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，2.45(s，3H，-CH3)，2.28(s，3H， -CH3)。
实施例15
1-[2，4-二甲基-5-(1H-苯并[d]噻唑-2-基)-IH-吡咯-3-基]乙酮(I-26)
将化合物I-b 165mg(1.00mmol)、邻氨基苯硫醇125mg(1.00mmol)、焦亚硫酸钠19mg (0.10mmol)、乙醇10mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得淡黄色固体154mg，产率56.96％。ESI-MS m/z：271.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.14(s，1H，-NH)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.95(d，J＝ 8.0Hz，1H，ArH)，7.54-7.49(m，1H，ArH)，7.41-7.39(m，1H，ArH)，2.60(s，3H，O＝C-CH3)，2.55(s， 3H，-CH3)，2.41(s，3H，-CH3)。
实施例16
4-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(I-h)
将2-吡咯甲醛800mg(8.41mmol)加入到100mL耐压管中，依次15mL乙酸酐和0.02mL的浓硫酸，140℃加热搅拌12h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液缓慢倒入150mL碳酸钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得无色油物730mg，产率63.70％。
Figure BSA0000152801420000231
m/z：138.3[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6) δ：11.26(s，1H，-NH-)，9.64(s 1H，-COH)，8.15(s，1H，ArH)，7.92(s，1H，ArH)，2.54(s，1H，-CH3)。
实施例17
1-(5-(1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-30)
将化合物I-h 165mg(1.00mmol)、邻苯二胺108mg(1.00mmol)、焦亚硫酸钠19mg(0.10 mmol)、乙醇10mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得淡黄色固体164mg，产率65.10％。ESI-MS m/z：226.4[M+H]+。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：12.80(s，1H，-NH)，11.79(s，1H，-NH)，7.79-7.75(m，3H，ArH)，7.28-7.23(m，2H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，2.48(s，3H，O＝C-CH3).
实施例18
1-(2，4-二甲基-5-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-i)
将化合物I-c 726mg(4.400mmol)、邻苯二胺612mg(4.00mmol)、焦亚硫酸钠76mg(0.20 mmol)、乙醇20mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得淡黄色固体776mg，产率65.10％。ESI-MS m/z：299.7[M+H]+。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：12.34(s，1H，-NH)，11.14(s，1H，-NH)，8.11-8.02(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)， 7.88(s，1H，ArH)，7.64-7.57(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，2.49(s，3H，O＝C-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.21(s，3H，-CH3)。
实施例19
1-(-5-(1-苄基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-j)
将I-i 298mg(1.00mmol)、溴苄222mg(1.300mmol)、碳酸钾414mg(3.00mmol)、DMF15mL依次加入到50mL茄形瓶中，80℃下反应5h，TLC检测反应结束。将反应液倒入100 mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得淡黄色固体291mg，产率75.12％。ESI-MS m/z：411.8[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.36(s，1H，-NH)，9.21(s，1H，ArH)，8.17-8.09(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.68-7.60(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)， 7.35-7.28(m，3H，ArH)，7.14-7.09(m，2H，ArH)，5.80(s，2H，-CH2-)，2.51(s，3H，O＝C-CH3)，2.48(s， 3H，-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)。
实施例20
1-(-5-(6-氨基-1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-t吡咯-3-基)乙酮(I-k)
将I-j 280mg(0.72mmol)加入到50mL茄形瓶中，乙醇15mL溶解，再加入30mg钯碳，H2条件下室温下反应4h，TLC检测反应结束。加硅藻土抽滤减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得淡棕色固体245mg，产率95.00％。ESI-MS m/z：359.45[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.98(s，1H，-NH)，7.45-7.38(m，4H，ArH)，7.28-7.10(m，3H，ArH)，6.88-6.79(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，5.83(s，2H，-CH2-)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.51(s，3H， -CH3)，2.20(s，3H，-CH3)。
实施例21
1-(5-(6-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-42)
将化合物I-k 180mg(0.50mmol)、2-氯-4-(2-甲氧基苯基)嘧啶132mg(0.60mmol)、X-PHOs 48mg(0.1mmol)、Pd(OAc)2 12mg(0.05mmol)和无水1，4-二氧六环20mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100 mL水中，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得淡黄色固体 141mg，产率52.32％。
ESI-MS m/z：565.9[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.01(s，1H，-NH)，11.52(s，1H， -NH)，9.34(s，1H，-NH)，8.35-8.31(m，1H，ArH)，8.26-8.21(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.56-7.33(m， 5H，ArH)，7.24-7.17(m，2H，ArH)，7.09-7.04(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，3.83(s，3H，-OCH3)，2.55(s， 3H，O＝C-CH3)，2.50(s，3H，-CH3)，2.07(s，3H，-CH3).
实施例22
3-溴吲哚(II-a)
将吲哚234mg(2mmol)、DMF 10mL依次加入到50mL茄形瓶中，室温搅拌下缓慢匀速滴加液溴320mg，室温下继续搅拌反应2小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入缓慢倒入100mL焦亚硫酸钠水溶液中搅拌半小时，淬灭液溴，析出白色固体。抽滤得白色固体380 mg，产率97.27％。ESI-MS m/z：197.0[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1H-NMR(300 MHz，DMSO)δ10.78(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，2H，ArH)，7.23(dd J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.84(s，1H，ArC＝CH).
实施例23
1-(2，4-二甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-1)
将II-a 392mg(2mmol)、I-b 548mg(2mmol)、DCM 10mL依次加入到50mL茄形瓶中，室温搅拌下缓慢匀速滴加液三氟乙酸92mg(0.8mmol)，室温下继续搅拌反应4-6小时，TLC检测反应结束。将反应液用氨水调节pH值至中性或者碱性，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6)，得白色固体280mg，产率53.28％。ESI-MS m/z：253.1 [M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.07(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，2H， ArH)，7.23(dd，J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.51(s，3H， -CH3)，2.39(s，3H，-CH3).
实施例24
1-(2，4-二甲基-5-(3-硝基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-b)
将II-1200mg(0.8mmol)，醋酸10mL依次加入50mL茄形瓶中，将NaNO2 52 mg(0.8mmol)溶于1mL水中，逐滴加入到反应液中，室温搅拌30分钟，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，红色粗产品230mg，产率98.6％。ESI-MS m/z：282.1[M+H]+。1H-NMR (300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.07(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，1H，ArH)，7.23(dd，J＝ 7.9Hz，2H，ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H， -CH3).
实施例25
1-(5-(3-氨基-1H-吲哚-2-基)-(2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅱ-c)
将II-b 364mg(1.3mmol)、Pd/C 50mg(0.3mmol)、甲醇8mL、四氢呋喃2mL依次加入50mL茄形瓶中，H2抽排，在氢气条件下室温搅拌4-6小时，TLC检测反应结束。用硅藻土抽滤出Pd/C，洗涤收集有机相，减压蒸除溶剂，紫色粗产品280mg，产率98.6％。ESI-MS m/z：268.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(s，1H，-NH)，11.05(s，1H，-NH)，7.31-7.28 (m，1H，ArH)，7.19(dd，J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.28(s，1H，ArCH＝)，5.82(s，2H，-NH2)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)，1.98(s，3H，-CH3).
实施例26
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-5)
将邻甲氧基苯甲酸152mg(1mmol)、无水DMF 10mL，N，N-二异丙基乙胺388mg(3mmol) 依次加入50mL茄形瓶中，在冰浴下加入HATU 418mg(1.1mmol)，加上干燥管，室温搅拌 30分钟后，加入II-c 284mg(1.1mmol)，继续室温搅拌4-6h，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6)，得白色固体256mg，产率73.15％。ESI-MS m/z：402.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.13(s，1H，-NH)，9.53(s，1H，-NH)，7.84(d，J＝7.6Hz，IH，ArH)，7.55-7.45(m，2H，ArH)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H， ArH)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.13-6.98(m，3H，ArH)，3.87(s，3H，O-CH3)，2.37(s，3H， O＝C-CH3)，2.21(s，3H，-CH3)，1.31-1.21(m，3H，-CH3).
实施例27
1-(1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-d)
将化合物I-b 275mg(2mmol)、DMF 10依次加入到50mL茄形瓶中，冰浴下加入钠氢96mg(4mmol)，反应半小时。缓慢加入碘甲烷283mg(2mmol)，室温下反应数小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入缓慢倒入100mL氯化铵水溶液中搅拌半小时，淬灭钠氢。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得白色固体280mg，产率93.28％。ESI-MS m/z：152.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.08(s，1H，＝CH-)，3.59(s，1H， N-CH3)，2.50(s，3H，O＝C-CH3)，2.43(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)。
实施例28
1-(1，2，4-三甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-11)
将II-a 392mg(2mmol)，II-d 302mg(2mmol)、10mL DCM依次加入50mL茄形瓶中，缓慢加入TFA 60ul，室温下反应4小时，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7)，得白色固体258mg，产率49.12％。ESI-MS m/z：289.1 [M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.18(s，1H，-NH)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.37(dd， J＝8.0，0.8Hz，1H，ArH)，7.17-7.09(m，1H，ArH)，7.06-6.98(m，1H，ArH)，3.42(s，3H，N-CH3)， 2.50(s，3H，O＝C-CH3)，2.39(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3).
实施例30
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-10)
将II-c 132mg(0.5mmol)，对甲基苯磺酰氯80mg(0.42mmol)、二氯甲烷10mL，依次加入50mL茄形瓶中，缓慢加入吡啶4d，继续室温搅拌4-6小时，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得白色固体120mg，产率 72.38％。ESI-MS m/z：422.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.01(s，1H，-NH)，10.74(s， 1H，-NH)，9.0(s，1H，-NH)，7.35-7.27(m，2H，ArH)，7.24-7.22(d，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.09-7.02 (m，3H，ArH)，7.0(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.50(s，3H，O＝C-CH3)，2.43(s，3H，Ar-CH3)，2.20(s，3H，-CH3)，1.99(s，3H，-CH3).
实施例31
3，5-二溴吲哚(II-e)
将5-溴吲哚392mg(2mmol)、DMF 10mL依次加入到50mL茄形瓶中，室温搅拌下缓慢匀速滴加液溴320mg，室温下继续搅拌反应2小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入缓慢倒入100mL焦亚硫酸钠水溶液中搅拌半小时，淬灭液溴，析出白色固体。抽滤得白色固体450mg，产率92.27％。ESI-MS m/z：275.8[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.88(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，1H，ArH)，7.25(dd，J＝7.6Hz，2H，ArH)，6.72(s，1H，ArC＝CH).
实施例32
1-(5-(5-溴-吲哚-2-基)-(2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-f)
将II-e 552mg(2mmol)，I-k 500mg(4mmol)、10mL DCM依次加入50mL茄形瓶中，缓慢加入TFA 60ul，室温下反应4小时，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6)，得白色固体280mg，产率48.19％。ESI-MS m/z：332.4[M+H] +。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H)，11.07(s，1H)， 7.39-7.32(m，1H，ArH)，7.23(dd，J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，2.54(s，3H， O＝C-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3).
实施例33
1-(2，4-二甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-3)
将II-f 256mg(0.77mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯241mg(1.16mmol)、四(三苯基磷) 钯107mg(0.0924mmol)、碳酸钠326mg(3.08mmol)溶液(溶于2mL水中)、10mL乙二醇二甲醚依次加入50mL二颈瓶中，N2保护下100℃下加热回流约8小时，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得白色固体144mg，产率46.98％。ESI-MS m/z：355.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.34(s，1H，-NH)，10.95(s，1H，-NH)，8.03(s，1H，＝CH-)，7.81(d，J＝6Hz，2H，ArH)，7.67(s，1H，CH＝N)，7.57(s，1H，ArH)， 6.45(s，1H，CH＝)，3.86(s，3H，-NCH3)，3.81(s，3H，O＝C-CH3)，2.39(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H， -CH3).
实施例34
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-12)
将II-f 662mg(2mmol)，吗啉174mg(2mmol)、醋酸钯40mg(0.2mmol)，BINAP 265mg(0.4 mmol)，叔丁醇钾448(4mmol)、10mL重蒸甲苯依次加入50mL茄形瓶中，氮气保护，110℃下加热回流反应12小时，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固体340mg，产率47.28％。ESI-MS m/z：338.4[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.07(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，1H，ArH)，7.23(dd，J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，3.79-3.63(m，4H，-CH2-)，3.48-3.41(m，4H，-CH2-)，2.54(s， 3H，O＝C-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3).
实施例35
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-亚硝基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-g)
将II-12 675mg(2mmol)，醋酸10mL依次加入50mL茄形瓶中，将NaNO2 104mg(1.6mmol) 溶于1mL水中，逐滴加入到反应液中，室温搅拌30分钟，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯 (100mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，红色粗产品230mg，产率95.2％。ESI-MS m/z：367.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz， DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.07(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，1H，ArH)，7.23(dd，J＝7.9Hz，1H， ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，3.79-3.63(m，4H，-CH2-)，3.48-3.41(m，4H，-CH2-)，2.54(s，3H， O＝C-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.29(s，3H，-CH3).
实施例36
1-(5-(3-氨基-5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-h)
将II-g 366mg(1mmol)、Pd/C 50mg(0.3mmol)、甲醇8ml、四氢呋喃2ml依次加入50mL 茄形瓶中，H2抽排，在氢气条件下室温搅拌4-6小时，TLC检测反应结束。用硅藻土抽滤出 Pd/C，洗涤收集有机相，减压蒸除溶剂，紫色粗产品280mg，产率88.6％。ESI-MS m/z：353.4 [M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.07(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，1H， ArH)，7.23(dd，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，5.76(s，2H，-NH2)，3.77-3.65(m，4H， -CH2-)，3.46-3.40(m，4H，-CH2-)，2.51(s，3H，O＝C-CH3)，2.39(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3).
实施例37
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-22)
将II-h 352mg(1mmol)，碘苯204mg(1mmol)、醋酸钯20mg(0.1mmol)，BINAP 133 mg(0.2mmol)，叔丁醇钾224(2mmol)、10mL重蒸二氧六环依次加入50mL二颈瓶中，氮气保护，110℃下加热回流反应12小时，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得白色固体140mg，产率37.28％。ESI-MS m/z：467.2 [M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.34(s，1H，NH)，11.18(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)， 8.48-7.94(m，1H，ArH)，7.79-7.64(s，2H，ArH)，7.43(t，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.15(m，1H，ArH)， 7.04-6.97(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.73(m，4H，-CH2-)，3.27(m，4H，-CH2-)，2.51(s，3H， O＝C-CH3)，2.23(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3).
实施例38
1-[2，4-二甲基-5-(6-哌啶-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-2)
制备方法同I-3，ESI-MS m/z：337.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.79(s，1H，-NH)，11.66(s，1H，-NH)，7.43-7.33(m，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，6.95-6.88(m，1H，ArH)， 3.33-3.03(m，4H，N-CH2-)，2.55(s，3H，O＝C-CH3)，2.38(s，3H，-CH3)，2.00(s，3H，-CH3)， 1.67-1.53(m，6H，-CH2-)。
实施例39
1-[2，4-二甲基-5-[6-(二乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-4)
制备方法同I-3，ESI-MS m/z：325.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：11.64(s，1H， -NH)，11.58(s，1H，-NH)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.71(s，1H，ArH)，6.69-6.66(m，1H，ArH)， 3.39-3.32(m，4H，-CH2-)，2.65(s，3H，O＝C-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.42(s，3H，-CH3)，1.16(t，J ＝7.0Hz，6H，-CH3)。
实施例40
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-甲基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-5)
制备方法同I-3，ESI-MS m/z：337.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H，-NH)，11.72(s，1H，-NH)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.96(s，1H，ArH)，6.92-6.89(m，1H，ArH)， 3.19-3.06(m，4H，-CH2-)，2.76-2.73(m，4H，-CH2-)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.35(s，3H，-CH3)， 2.23(s，3H，-CH3)，1.18(s，3H，-CH3)。
实施例41
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-叔丁氧羰基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-6)
制备方法同I-3，ESI-MS m/z：438.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.02(s，1H， -NH)，10.64(s，1H，-NH)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)，6.97(dd，J＝8.7Hz， 2.2Hz，1H，ArH)，3.19-3.06(m，4H，-CH2-)，2.76-2.73(m，4H，-CH2-)，2.67(s，3H，O＝C-CH3)，2.52 (s，3H，-CH3)，2.47(s，3H，-CH3)，1.49(s，9H，-O(CH3)3)。
实施例42
1-[2，4-二甲基-5-[6-[[甲基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-7)
制备方法同I-3，ESI-MS m/z：354.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.18(s，1H， -NH)，11.82(s，1H，-NH)，7.59-7.51(m，1H，ArH)，7.39-7.30(m，1H，ArH)，7.06-7.00(m，1H，ArH)， 3.37-3.31(m，2H，-CH2-)，2.56(s，3H，O＝C-CH3)，2.51(s，9H，-CH3)，2.49(s，3H，-CH3)，2.39(s， 3H，-CH3)，2.08-1.99(m，2H，-CH2-)。
实施例43
1-[2，4-二甲基-5-[6-[(N-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-8)
制备方法同I-3，ESI-MS m/z：367.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：10.12(s，1H，-NH)，10.04(s，1H，-NH)，7.51-7.46(m，2H，ArH)，7.08-7.02(m，1H，ArH)，2.68(s，3H，O＝C-CH3)， 2.58(s，3H，-CH3)，2.49(s，3H，-CH3)，2.46-2.43(m，2H，-CH2-)，2.56-2.18(m，2H，-CH2-)，1.98(s， 3H，-N-CH3)，1.17-1.12(m，2H，-CH2-)，0.86-0.90(m，2H，-CH2-)。
实施例44
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-甲基哌嗪-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-10)
制备方法同I-9，ESI-MS m/z：380.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.39(d，J＝11.22Hz，1H，-NH)，11.94(s，1H，-NH)，7.64-7.55(m，2H，ArH)，7.22(d，J=7.2Hz，1H，ArH)，3.60(s，3H，-N-CH3)，3.11-3.04(m，4H，-CH2-)，2.60(s，3H，O＝C-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.40(s， 3H，-CH3)，1.23-1.16(m，4H，-CH2)。
实施例45
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-11)
制备方法同I-9，ESI-MS m/z：310.1[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.38(s，J＝ 23.1Hz，1H，-NH)，11.89(s，J＝15.6Hz，1H，-NH)，8.18-8.13(m，1H，ArH)，7.85-7.80(m，1H， ArH)，7.68-7.60(m，1H，ArH)，3.87(s，3H，O＝C-O-CH3)，2.60(s，3H，O＝C-CH3)，2.52(s，3H， -CH3)，2.40(s，3H，-CH3)。
实施例46
1-[2，4-二甲基-5-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-12)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：342.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H， -NH)，7.72-7.67(m，2H，ArH)，7.50-7.47(m，1H，ArH)，7.25-7.18(m，5H，ArH)，6.91(d，J＝7.8Hz， 1H，ArH)，2.58(s，3H，O＝C-CH3)，2.48(s，3H，-CH3)，2.37(s，3H，-CH3)。
实施例47
1-[2，4-二甲基-5-[1-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-13)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：356.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：11.03(s，1H， -NH)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.20-7.16(m，4H，ArH)，7.09(s，4H，ArH)，5.84(q，J＝7.2Hz， 1H，-CH-)，2.55(s，3H，O＝C-CH3)，2.42(s，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，1.96(d，J＝7.1Hz，3H， CH-CH3)。
实施例48
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-14)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：356.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H， -NH)，7.70-7.63(m，1H，ArH)，7.48-7.43(m，1H，ArH)，7.22-7.19(m，2H，ArH)，7.03-7.00(d，J＝ 7.9Hz，2H，ArH)，6.82-6.80(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，5.37(s，2H，-CH2-)，2.38(s，3H，O＝C-CH3)，2.20(s，3H，-CH3)，2.18(s，3H，-CH3)，1.30(s，3H，-CH3)。
实施例49
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-15)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：360.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ：10.70(s，1H， -NH)，7.63-7.62(m，1H，ArH)，7.26-7.21(m，3H，ArH)，6.84-6.82(m，2H，ArH)，6.82-6.80(m，2H， ArH)，5.36(s，2H，-CH2-)，2.60(s，3H，O＝C-CH3)，2.49(s，3H，-CH3)，2.35(s，3H，-CH3)。
实施例50
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-16)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：376.1[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.81(s，1H， -NH)，7.70-7.67(m，1H，ArH)，7.50-7.48(m，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.49Hz，2H，ArH)，7.24-7.20 (m，2H，ArH)，6.93-6.90(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，5.42(s，2H，-CH2-)，2.38(s，3H，O＝C-CH3)，2.18 (s，3H，-CH3)，2.06(s，3H，-CH3)。
实施例51
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-17)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：372.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H，-NH)，7.68-7.65(m，1H，ArH)，7.52-7.49(m，1H，ArH)，7.22-7.19(m，2H，ArH)，6.88-6.85(d，J ＝8.7Hz，2H，ArH)，6.78-6.75(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.34(s，2H，-CH2-)，3.65(s，3H，-O-CH3)， 2.51(s，3H，O＝C-CH3)，2.39(s，3H，-CH3)，2.21(s，3H，-CH3)。
实施例52
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲酸甲酯基苄基)-1H-苯并[d}咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-18)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：401.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H， -NH)，7.82(d，J＝6.7Hz，2H，ArH)，7.71(t，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.46(d，J＝6.5Hz，1H，ArH)， 7.22-7.20(m，2H，
Figure BSA0000152801420000321
7.01(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.51(s，2H，-CH2-)，2.45(s，3H，O＝C-CH3)， 2.27(s，3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3)。
实施例53
1-[2，4-二甲基-5-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮
(I-20)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：343.1[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.42(s，1H， -NH)，8.53(d，J＝4.0Hz，1H，ArH)，7.80-7.78(m，1H，ArH)，7.69-7.66(m，1H，ArH)，7.53-7.48(m， 1H，ArH)，7.29-7.27(m，2H，ArH)，7.22-7.19(m，2H，ArH)，4.50(s，2H，-CH2-)，2.57(s，3H， O＝C-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3)，2.28(s，3H，-CH3)。
实施例54
1-[2，4-二甲基-5-(1-环丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-21)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：308.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.73(s，1H，-NH)，7.72-7.66(m，2H，ArH)，7.31-7.23(m，2H，ArH)，4.08-4.02(s，2H，-CH2-)，2.43(s，3H， O＝C-CH3)，2.39(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3)，0.95-0.83(m，1H，-CH-)，0.36-0.30(m，2H， -CH2-)，0.09-0.06(m，2H，-CH2-)。
实施例55
1-[2，4-二甲基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-22)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：310.2[M-H]-。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.60(s，1H， -NH)，7.65(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.29-7.21(m，2H，ArH)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H，-CH2-)，3.53(t， J＝5.1Hz，2H，-CH2-)，3.04(s，3H，-O-CH3)，2.50(s，3H，O＝C-CH3)，2.40(s，3H，-CH3)，2.23(s， 3H，-CH3)。
实施例56
1-[2，4-二甲基-5-[1-苄基-6-(N-叔丁氧羰基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮 (I-24)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：526.3[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.81(s，1H，-NH)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.24-7.17(m，3H，ArH)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.90(d，J＝7.0Hz，2H，ArH)，5.36(s，2H，-CH2)，3.47(s，4H，-CH2)， 3.04(s，4H，-CH2)，2.37(s，3H，O＝C-CH3)，2.18(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，1.41(s，9H， -(CH3)3)。
实施例57
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-6-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-25)
制备方法同I-23，ESI-MS m/z：526.3[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H，-NH)，7.78(d，J＝9.7Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝4.2Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝9.8Hz，1H，ArH)，7.40(d，J＝8.25Hz，1H，ArH)，7.35-7.28(m，2H，ArH)，7.17-7.14(m，1H，ArH)，3.81-3.74 (m，4H，-CH2)，3.20-3.13(m，4H，-CH2)，2.52(s，3H，O＝C-CH3)，2.41(s，3H，-CH3)，2.29(s，3H， -CH3)，2.08(s，3H，-CH3)。
实施例58
1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-27)
制备方法同I-26，ESI-MS m/z：277.2[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.12(s， 1H，-NH)，7.77-7.71(m，2H，ArH)，7.35-7.41(m，2H，ArH)，2.47(s，3H，O＝C-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3).
实施例59
1-(2，4-二甲基-5-(5-((三氟甲基)磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-28)
制备方法同I-1，ESI-MS m/z：386.07[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.83(s，1H，-NH)，11.35(s，1H，-NH)，7.92(s，1H，ArH)，7.57(s，2H，ArH)，2.52(s，3H，O＝C-CH3)，2.49(s， 3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3).
实施例60
1-(5-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-29)
制备方法同I-1，ESI-MS m/z：322.3[M+K]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.82(s，1H， -NH)，11.35(s，1H，-NH)，7.59-7.53(d，1H，ArH)，7.14(s，1H，ArH)，6.96-6.90(d，1H，ArH)，3.88 (s，3H，-OCH3)，2.52(s，3H，O＝C-CH3)，2.49(s，3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3).
实施例61
1-(5-(5-二甲氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-31)
制备方法同I-1，ESI-MS m/z：319.3[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.80(s，1H，-NH)，11.33(s，1H，-NH)，7.42-7.36(d，1H，ArH)，7.04(s，1H，ArH)，6.62-6.56(d，1H，ArH)， 3.09(s，6H，-CH3)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.45(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3).
实施例62
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(I-32)
制备方法同I-1，ESI-MS m/z：279.3[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.84(s，1H， -NH)，11.30(s，1H，-NH)，7.99(s，1H，ArH)，7.78-7.72(d，1H，ArH)，7.54-7.48(d，1H，ArH)，2.47 (s，3H，O＝C-CH3)，2.44(s，3H，-CH3)，2.15(s，3H，-CH3).
实施例63
N--2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(I-34)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：349.3[M+K]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.78(s，1H，-NH)，11.36(s，1H，-NH)，9.93(s，1H，-NH)，7.99(s，1H，ArH)，7.70-7.64(d，1H，ArH)，7.55-7.47(d，1H，ArH)，2.49(s，3H，O＝C-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3)，2.03(s，3H， -CH3).
实施例64
1-(5-(6-(乙磺酰基-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-35)(N9)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：346.8[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.11(s，1H，-NH)，11.68(s，1H，-NH)，7.90(s，1H，ArH)，7.57-7.51(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)，3.52-3.47(q，2H，-CH2-)2.57(s，3H，O＝C-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，1.29-1.24(t，3H，-CH3)，
实施例65
1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基-1H-苯基并[d]咪唑-6-磺酰胺(I-37)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：401.5[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.78(s， 1H，-NH)，10.97(s，1H，-NH)，8.13(s，1H，ArH)，7.61-7.53(d，J＝7.1Hz，2H，ArH)，2.42(s，3H， O＝C-CH3)，2.43(s，3H，-CH3)，3.29-3.24(q，4H，-CH2-)2.06(s，3H，-CH3)，1.08-1.03(t，3H，-CH3).
实施例67
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6-基)丙酰胺(I-38)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：325.4[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H，-NH)，11.05(s，1H，-NH)，10.14(s，1H，-NH)，7.86(s，1H，ArH)，7.68-7.62(d，J＝7.1Hz，1H， ArH)，7.51-7.48(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.57(s，3H，O＝C-CH3)，2.40(s，3H，-CH3)，3.33-3.27(q， 4H，-CH2-)2.07(s，3H，-CH3)，1.02-0.96(t，3H，-CH3).
实施例68
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6)乙基磺酰胺(I-39)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：361.4[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.01(s，1H，-NH)，10.45(s，1H，-NH)，10.11(s，1H，-NH)，7.55-7.47(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.13(s，1H， ArH)，6.63-6.57(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，2.61(s，3H，O＝C-CH3)，2.54(s，3H，-CH3)，3.45-3.36 (q，2H，-CH2-)，2.16(s，3H，-CH3)，1.20-1.14(t，3H，-CH3).
实施例69
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6)甲基磺酰胺(I-40)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：369.4[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.48(s， 1H，-NH)，10.53(s，1H，-NH)，10.18(s，1H，-NH)，7.51-7.46(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.08(s，1H， ArH)，6.60-6.53(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，2.67(s，3H，O＝C-CH3)，2.60(s，3H，-CH3)，2.23(s，3H， -CH3)，2.10(s，3H，-CH3).
实施例70
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6-基)环丙甲基酰胺(I-41)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：375.4[M+K]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.81(s，1H，-NH)，10.65(s，1H，-NH)，10.21(s，1H，-NH)，8.04(s，1H，ArH)，7.73-7.68(d，J＝8.4Hz，1H， ArH)，7.43-7.36(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，2.51(s，3H，O＝C-CH3)，2.45(s，3H，-CH3)，2.25(s， 3H，-CH3)，1.41-1.29(m，1H，-COCH-)，0.96-0.83(m，2H，-CH2-)，0.63-0.46(m，2H，-CH2-).
实施例71
1-(5-(1-苯基-6-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-43)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：543.6[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.35(s，1H，-NH)，9.20(s，1H，-NH)，8.45-8.39(m，1H，ArH)，8.30-8.24(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.60-7.45(m，4H，ArH)，7.40-7.31(m，4H，ArH)，7.28-7.14(m，4H，ArH)，5.63(s，2H，-CH2-)，3.76(s，3H，-OCH3)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.47(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3).
实施例72
1-(2，4-二甲基-5-(6-((4-苯基嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮 (I-44)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：445.5[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.87(s， 1H，-NH)，10.69(s，1H，-NH)，9.24(s，1H，-NH)，8.11-8.06(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.92-7.87 (m，2H，ArH)，7.53-7.40(m，5H，ArH)，7.21-7.17(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.03-6.96(d，J＝7.8Hz， 1H，ArH)，2.44(s，3H，O＝C-CH3)，2.37(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3).
实施例73
1-(2，4-二甲基-5-(6-((4-(吡啶-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基) 乙酮(I-45)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：424.5[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.46(s，1H，-NH)，10.33(s，1H，-NH)，9.43(s，1H，-NH)，9.17(s，2H，ArH)，8.74-8.70(m，2H，ArH)，8.41-8.36(m，1H，ArH)，7.56-7.54(m，3H，ArH)，7.37-7.31(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.05-6.99(d，J ＝8.1Hz，1H，ArH)，2.43(s，3H，O＝C-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.18(s，3H，-CH3).
实施例74
1-(2，4-二甲基-5-(6-((6-苯基嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮 (I-46)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：423.5[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.13(s，1H，-NH)，10.75(s，1H，-NH)，8.73(s，1H，ArH)，8.15-8.09(m，2H，ArH)，7.62-7.52(m，5H，ArH)， 7.13(s，1H，ArH)，7.08-7.01(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.45(s，1H，-NH)，2.48(s，3H，O＝C-CH3)， 2.42(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3).
实施例75
1-(5-(6-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮 (I-47)
制备方法同I-42，ESI-MS m/z：493.5[M+Na]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.71(s，1H，-NH)，11.31(s，1H，-NH)，9.46(s，1H，-NH)，8.24-8.19(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.26-8.21(d，J ＝8.1Hz，1H，ArH)，7.56-7.33(m，5H，ArH)，7.24-7.17(m，2H，ArH)，7.09-7.04(d，J＝7.9Hz，1H， ArH)，3.83(s，3H，-OCH3)，2.55(s，3H，O＝C-CH3)，2.50(s，3H，-CH3)，2.07(s，3H，-CH3).
实施例76
1-(2，4-二甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-2)
制备方法同II-3，ESI-MS m/z：253.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H，-NH)，11.07(s，1H，-NH)，7.39-7.32(m，2H，ArH)，7.23(dd，J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.48(s，1H，ArCH＝)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3).
实施例77
1-(2，4-二甲基-5-(5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-4)
制备方法同II-3，ESI-MS m/z：437.2[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.35(s，1H，-NH)，11.01(s，1H，-NH)，8.47(d，J＝6.3Hz，1H，ArH＝N)，7.88(d，J＝8.8，7.5Hz，1H，ArH)，7.73 (s，1H，ArH)，7.63(d，J＝5.8Hz，2H，ArH)，7.57(dd，J＝7.3，5.8Hz，2H，ArH)，3.79-3.63(m， 4H，-CH2-)，3.79-3.63(m，4H，-CH2-)，3.48-3.41(m，4H，-CH2-)，2.51(s，3H，O＝C-CH3)，2.39(s， 3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3).
实施例78
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-氟苯(II-6)
制备方法同II-5，ESI-MS m/z：390.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.33(s，1H，-NH)， 11.10(s，1H，-NH)，9.76(s，1H，-NH)，8.06(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H，ArH)，7.35(t，J＝8.6Hz，4H， ArH)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.05-6.94(m，1H，ArH)，2.48(s，3H，O＝C-CH3)，2.33(s，3H， -CH3)，2.14(s，3H，-CH3).
实施例79
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺(II-7)
制备方法同II-5，ESI-MS m/z：394.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.33(s，1H，-NH)，11.09(s，1H，-NH)，9.73(s，1H，-NH)，8.03-7.94(m，2H，ArH)，7.60-7.47(m，3H，ArH)，7.36 (t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.16-7.08(m，1H，ArH)，7.04-6.96(m，1H，ArH)，2.48(s，3H，O＝C-CH3)， 2.33(s，3H，-CH3)，2.16(m，3H，-CH3).
实施例80
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷甲酰胺(II-8)
制备方法同II-5，ESI-MS m/z：378.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.16(s，1H，-NH)，10.98(s，1H，-NH)，9.07(s，1H，-NH)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.97(s，1H，ArH)，2.36(s，3H，O＝C-CH3)，2.16(s，3H，-CH3)，1.8(s，4H， -CH2-)，1.67(s，2H，-CH2-)，1.47(m，2H，-CH2-)，1.24(s，3H，-CH3).
实施例81
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷甲酰胺(II-9)
制备方法同II-5，ESI-MS m/z：336.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(s，1H，-NH)，11.09(s，1H，-NH)，9.55(s，1H，-NH)，7.39(s，2H，ArH)，7.22-7.14(m，1H，ArH)，7.06(s， 1H，ArH)，2.46(s，3H，O＝C-CH3)，2.26(s，3H，-CH3)，1.99(s，3H，-CH3)，1.32(s，1H，-CH＝)，1.13 (s，2H，-CH2-)，0.87(s，2H，-CH2-).
实施例82
1-(2，4-二甲基-5-(3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-13)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：345.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.33(s，1H)， 11.09(s，1H)，9.28(s，1H)，8.03-7.64(m，2H，ArH)，7.64-7.55(m，2H，ArH)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H， ArH)，7.08(m，1H，ArH)，7.04-6.96(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.42(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.48(s， 3H，O＝C-CH3)，2.33(s，3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3).
实施例83
1-(2，4-二甲基-5-(3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-14)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：366.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(s，1H)， 11.08(s，1H)，9.18(s，1H)，8.08-7.94(m，2H，ArH)，7.69-7.58(m，2H，ArH)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.08(m，1H，ArH)，7.04-6.86(d，J＝9.4Hz，2H，ArH)，6.42(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.48(s， 3H，O＝C-CH3)，2.43(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3).
实施例84
1-(2，4-二甲基-5-(3-(对甲苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-15)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：358.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)， 11.08(s，1H)，9.34(s，1H)，8.03-7.94(m，1H，ArH)，7.69-7.58(m，2H，ArH)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H， ArH)，7.08(m，1H，ArH)，7.04-6.86(d，J＝9.4Hz，2H，ArH)，6.42(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.48(s， 3H，O＝C-CH3)，2.43(s，3H，-CH3)，2.32(s，3H，Ar-CH3)，2.19(s，3H，-CH3).
实施例85
1-(5-(3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-16)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：378.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(s，1H)， 11.08(s，1H)，9.28(s，1H)，8.38-7.94(m，2H，ArH)，7.69-7.58(m，2H，ArH)，7.52(t，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.38(m，1H，ArH)，7.24-6.86(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.42(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.49(s， 3H，O＝C-CH3)，2.44(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3).
实施例86
1-(5-(3-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-17)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：418.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(s，1H)， 11.08(s，1H)，9.28(s，1H)，8.48-8.34(m，2H，ArH)，8.19-7.98(m，1H，ArH)，7.72(t，J＝8.9Hz，1H， ArH)，7.58(m，1H，ArH)，7.34-6.96(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，2.49(s， 3H，O＝C-CH3)，2.34(s，3H，-CH3)，2.21(s，3H，-CH3).
实施例87
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-18)
制备方法同Ⅱ-22，ESI-MS m/z：380.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)， 11.02(s，1H)，9.48(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.72(m， 1H，ArH)，7.58(m，1H，ArH)，7.34-6.96(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)， 2.49(s，3H，O＝C-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3).
实施例88
1-(5-(3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-19)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：374.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)， 11.04(s，1H)，9.15(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.62(m， 1H，ArH)，7.48(m，1H，ArH)，7.34-6.96(d，J＝9.8Hz，2H，ArH)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)， 3.74(s，3H，O-CH3)，2.49(s，3H，O＝C-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3).
实施例89
1-(5-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-20)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：396.1[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，11.04(s，1H)，9.35(s，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.62(m， 1H，ArH)，7.58(m，1H，ArH)，7.44-7.26(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)， 3.86(s，3H，O-CH3)，2.49(s，3H，O＝C-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3).
实施例90
2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基(-3-((2，4-二氟苯基)氨基)-N-乙基-1H-吲哚-5-磺酰胺 (II-21)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：487.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)， 11.04(s，1H)，9.35(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.62(m，1H，ArH)，7.58(m，1H，ArH)，7.44(m，1H，ArH)，7.24-7.16(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，3.32(m，2H， -CH2-)，2.49(s，3H，O＝C-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3)，0.97(s，3H，-CH3).
实施例91
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-23)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：467.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.34(s，1H)， 11.18(s，1H)，9.48(s，1H)，8.48-7.94(m，1H，ArH)，7.79-7.64(s，2H，ArH)，7.43(t，J＝8.9Hz，1H， ArH)，7.15(m，1H，ArH)，7.04-6.97(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.73(m，4H，-CH2-)，3.27(m，4H， -CH2-)，2.51(s，3H，O＝C-CH3)，2.23(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3).
实施例92
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-24)
制备方法同Ⅱ-22，ESI-MS m/z：465.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.14(s，1H)， 10.98(s，1H)，9.28(s，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.34(m，1H，ArH)， 7.02-6.89(d，J＝9.4Hz，2H，ArH)，3.82(m，4H，-CH2-)，3.32(m，4H，-CH2-)，2.49(s，3H， O＝C-CH3)，2.30(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3).
实施例93
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-5-基)丙酰胺(II-25)
制备方法同II-22，ESI-MS m/z：449.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)， 10.94(s，1H)，9.34(s，1H)，8.16(d，J＝6.7Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝9.3Hz，2H，ArH)，7.73(m， 1H，ArH)，7.64(m，1H，ArH)，7.32(m，1H，ArH)，7.34-7.24(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，2.50(s，3H， O＝C-CH3)，3.35(m，2H，-CH2-)，2.23(s，3H，-CH3)，2.19(s，3H，-CH3)，1.12(s，3H，-CH3).

Claims (5)

1.请求保护下面的化合物
1-[2，4-二甲基-5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-1)
1-[2，4-二甲基-5-(6-哌啶-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-2)
1-[2，4-二甲基-5-(6-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-3)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(二乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-4)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-甲基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-5)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-叔丁氧羰基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-6)
1-[2，4-二甲基-5-[6-[[甲基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-7)
1-[2，4-二甲基-5-[6-[(N-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-8)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-9)
1-[2，4-二甲基-5-[6-(N-甲基哌嗪-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-10)
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-11)
1-[2，4-二甲基-5-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-12)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-13)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-14)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-15)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-16)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-17)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲酸甲酯基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-18)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-19)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-20)
1-[2，4-二甲基-5-(1-环丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-21)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-22)
1-[2，4-二甲基-5-(1-苄基-5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-23)
1-[2，4-二甲基-5-[1-苄基-6-(N-叔丁氧羰基哌嗪)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-24)
1-[2，4-二甲基-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-6-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-25)
1-[2，4-二甲基-5-(1H-苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮(I-26)
1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-27)
1-(2，4-二甲基-5-(5-((三氟甲基)磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-28)
1-(5-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-29)
1-(5-(1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-30)
1-(5-(5-二甲氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-31)
2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(I-32)
1-(1，2，4-三甲基-5-(1-甲基-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-33)
N-2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(I-34)
1-(5-(6-(乙磺酰基-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-35)
1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-乙基-1H-苯基并[d]咪唑-6-磺酰胺(I-36)
1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N，N-二乙基-1H-苯基并[d]咪唑-6-磺酰胺(I-37)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6-基)丙酰胺(I-38)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6)乙基磺酰胺(I-39)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6)甲基磺酰胺(I-40)
N-(2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯基并[d]咪唑-6-基)环丙甲基酰胺(I-41)
1-(5-(6-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-42)
1-(5-(1-苯基-6-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-43)
1-(2，4-二甲基-5-(6-((4-苯基嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-44)
1-(2，4-二甲基-5-(6-((4-(吡啶-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-45)
1-(2，4-二甲基-5-(6-((6-苯基嘧啶基-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-46)
1-(5-(6-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-苯基并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(I-47)
1-(2，4-二甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-1)
1-(2，4-二甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-2)
1-(2，4-二甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-3)
1-(2，4-二甲基-5-(5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-4)
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-5)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-氟苯(II-6)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺(II-7)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷甲酰胺(II-8)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷甲酰胺(II-9)
N-(2-(3，5-二甲-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(II-10)
1-(1，2，4-三甲基-5-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-11)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-12)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-13)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-14)
1-(2，4-二甲基-5-(3-(对甲苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-15)
1-(5-(3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-16)
1-(5-(3-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-17)
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-18)
1-(5-(3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-19)
1-(5-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-20)
2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基(-3-((2，4-二氟苯基)氨基)-N-乙基-1H-吲哚-5-磺酰胺(II-21)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-22)
1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉代-3-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-23)
1-(5-(3-((2，4-二氟苯基)氨基)-5-吗啉代-1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮(II-24)
N-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-5-基)丙酰胺(II-25)。
2.权利要求1任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括权利要求1中化合物与下列酸形成的酸加成盐：氢溴酸、盐酸、苯磺酸、乳酸、硫酸、磷酸、硼酸盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、杏仁酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸。
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1-2任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求3任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与BRD有关的临床病症的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中与BRD有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、急性髓性细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性白血病、淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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Studies in the field of 2-heteroarylbenzimidazole chemistry: IX. Acylation of 1-methyl-2-(1-methyl-2-pyrrolyl)benzimidazole;El"chaninov, M. M.等;《Russian Journal of Organic Chemistry》;20001231;第36卷(第11期);第 1683-1685页 *
Synthesis of aldehydes and ketones of 1-methyl-2-(5-methyl-2-heteroaryl)-1H-benzimidazole series;El"chaninov, M. M.等;《Russian Journal of General Chemistry》;20151231;第85卷(第4期);第841-843页 *

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CN107739370A (zh) 2018-02-27

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