CN111377923B - 吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用 - Google Patents

吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，公开了一类吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2‑cd]异吲哚酮类衍生物及其应用。该类化合物或其药学上可接受的盐具有通式（I）
Figure 27569DEST_PATH_IMAGE001
的化合物。与现有技术相比，本发明通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2‑cd]异吲哚酮类衍生物，该类衍生物具有良好的BET蛋白抑制活性，具有良好的应用前景。

Description

吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物 及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用，特别是作为BET蛋白抑制剂的用途。
背景技术
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。
表观遗传(Epigenetics)是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。基因表达的表观遗传调节是一个动态和可逆的过程，建立正常的细胞表型，有助于对人类疾病的了解。表观遗传学和表观遗传治疗现已迅速成为药物发现中最具潜力的领域之一。表观遗传的作用机制包括DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白翻译后修饰(post-translational modifications,PTMs)以及染色质重构等。组蛋白翻译后修饰在表观遗传调控中有着重要的地位，它建立并维持基因表达的顺序。在组蛋白尾部暴露的赖氨酸残基上甲基化和乙酰化是最主要的组蛋白修饰方式，其中组蛋白乙酰化可以精确调节细胞中染色质的结构和组蛋白结合基因的表达。该方式在不引起DNA碱基序列改变的情况下，使基因功能发生了可遗传的变化并最终导致表型的变化。组蛋白乙酰化状态主要受组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)调节。
Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。 BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于 BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对 BRDs蛋白及相关疾病的认知。
近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发。这些小分子抑制剂主要有两方面的应用：首先，这些分子可以作为化学探针，探索BRDs 蛋白在染色质信号通路及转录激活和沉默过程的生物学功能；其次，这些分子具有治疗各种人类疾病的潜力。BRDs小分子抑制剂的转化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人员正致力于开发高效和高选择性的BET抑制剂。新的 BET抑制剂的出现将推进对疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许多临床疾病，如癌症、炎症性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。
发明内容
本发明通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚酮类衍生物及其应用，药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，具有良好的应用前景。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：通式如下所示
Figure BDA0001927485280000021
其中，R1为氢或烷基；
A为单键、-CO-、-COO-、CONH-、-SO2-、-(CH2)1-10、-(CH2)1-10O(CH2)1-10-、 -(CH2)0-10C(CH3)(CH2)0-10-、-(CH2)0-10C(CH2CH2)(CH2)1-10-、-(CH2)1-10NH(CH2)0-10-、 -(CH2)0-10C(CH2CH2)(CH2)1-10-或-(CH2)1-10NH(CH2)0-10-；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；当为联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het时，可被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、 -OR5、OCF3-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR5 2、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、 -COOR5、-CONHR5、-CON(R5 2)、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)、-CONR5 2、-CON(R5 2)O、 -CONH(CH2)1-10N(R5 2)O、-CON(R5 2)NR5、-CON(R5 2)NCOOR5、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NR5或-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NCOOR5；
R3和R4均可为氢、卤素、羟基、氰基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基、Het、-NHR5、 -OR5、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-O(CH2)1-10OR5、 -NH(CH2)1-10NHR5、-O(CH2)1-10NHR5、-CONHR5、-NH(CH2)1-10NR5 2、-O(CH2)1-10NR5 2、 -CONHHet、-COOR5、-COOHet、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5或-NHCONHHet 中任一种；
R5表示氢或烷基；
所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯、或溴。
作为改进的是，上述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，通式(I)中R1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丁基、叔丁基或环戊基；
A为单键、-CO-、-COO-、CONH-、-SO2-、-(CH2)1-10、-(CH2)1-10O(CH2)1-10-、 -C(CH3)(CH2)0-10-或-C(CH2CH2)(CH2)1-10-；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；当为联苯、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het时，芳烷基、芳基或Het均可被以下基团取代：卤素、-CN、 -OH、-CF3、OCF3、-OR5、OCF3-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR5 2、-NHCOR5、-NHSO2R5、 -NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R5 2)、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)、-CONR5 2、 -CON(R5 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)O、-CON(R5 2)NR5、-CON(R5 2)NCOOR5、 -CONH(CH2)1-10N(R5 2)NR5或-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NCOOR5；
R3和R4表示氢、卤素、羟基、氰基、芳烷基、芳基、Het、-NHR5、-OR5、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-O(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NHR5、-O(CH2)1-10NHR5、 -CONHR5、-NH(CH2)1-10NR5 2、-O(CH2)1-10NR5 2、-CONHHet、-COOR5、-COOHet、-NHCOOR5、 -NHCOOHet、-NHCONHR5或-NHCONHHet；
R5表示氢或烷基；
所述芳基为含自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子均可任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯、或溴。
作为改进的是，上述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，通式(I)中
R1为氢、甲基、乙基或环丙基；
A为单键、-CH2-、-CO-、-C(CH3)-、-C(CH2CH2)-或-SO2-；
R2为氢、甲基、乙基、环己基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、3-甲基丁基-2-烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、对氯苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、间三氟甲基苯基、对腈基苯基、间腈基苯基、对磺酰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、喹啉-4-基、间硝基苯基、间氨基苯基、间乙氨基苯基、3-二乙氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-甲磺酰胺基苯基、3-(2- 乙氧基-2-氧代乙氨基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-(甲氧基碳基)苯基、3-(羟基碳基)苯基、3-((2- 吗啉基乙基)碳基)苯基、3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)碳基)苯基、3-((5-甲基-1H-吡唑基-3-基) 碳基)苯基、3-((5-甲基噻唑基-2-基)碳基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-碳基)苯基、3-(吗啉-4-碳基) 苯基、3-((1-甲基哌啶-4-基)碳基)苯基、3-(哌啶-1-碳基)苯基、3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1- 碳基)苯基、3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基-1-碳基)苯基、3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基-1-碳基)苯基、 3-((2-甲氧基乙基)碳基)苯基、3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)碳基)苯基，或3-((2-(哌啶-1-基)乙基) 碳基)苯基；
R3和R4为氢、氟、氯、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯氨基、乙酰氨基、四氢 -2H-吡喃-4-碳基氨基，或4-吗啉基苯氨基。
上述化合物或其药学上可接受的盐，具体为以下所示：
1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-1)、
1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-2)、
8-氯-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-3)、
1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-4)、
6-乙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-5)、
1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-6)、
5-((4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-7)、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)乙酰胺 (I-8)、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)四氢-2H- 吡喃-4-甲酰胺(I-9)、
1,6-二甲基-9-((4-吗琳基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-10)、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-5-基)乙酰胺 (I-11)、
1-甲基-6-(苯磺酰氯)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-12)、
1-甲基-6-(1-苯乙基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-13)、
6-苯甲酰基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-14)、
6-烯丙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-15)、
1-甲基-6-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-16)、
6-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-17)、
6-(环己基甲基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-18)、
1-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-19)、
6-苄基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-20)、
6-苄基-1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-21)、
6-(4-氯苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-22)、
6-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-23)、
6-(2,4-二氟苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-24)、
1-甲基-6-(4-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-25)、
1-甲基-6-(3-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-26)、
1-甲基-6-(3-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-27)、
4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)苯甲腈(I-28)、
2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)苯甲腈(I-29)、
1-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-30)、
6-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-31)、
6-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-32)、
6-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-33)、
1-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-34)、
6-(2-溴-5-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-35)、
6-(3,5-二甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-36)、
1-甲基-6-(喹啉-4-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-37)、
1-甲基-6-(3-硝基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-38)、
6-(3-氨基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-39)、
6-(3-(二乙氨基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-40)、
6-(3-(乙氨基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-41)、
N-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基) 乙酰胺(I-42)、
N-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基) 甲磺酰胺(I-43)、
乙基(3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基)甘氨酸(I-44)、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酰胺(I-45)、
甲基3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酸酯(I-46)、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酸 (I-47)、
1-甲基-6-(3-(吗啉-4-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-48)、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-(4- 吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-49)、
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd] 异吲哚-6-基)甲基)苯甲酰胺(I-50)、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-51)、
1-甲基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚 -2-酮(I-52)、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-53)、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-54)、
1-甲基-6-(3-(哌啶-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-55)、
1-甲基-6-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-56)、
6-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-碳基)苯基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd] 异吲哚-2-酮(I-57)、
6-(3-(4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-58)、
N-(2-甲氧乙基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6- 基)甲基)苯酰胺(I-59)、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd] 异吲哚-6-基)甲基)苯酰胺(I-60)或
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(I-61)。
具体结构见表：
Figure BDA0001927485280000081
Figure BDA0001927485280000091
Figure BDA0001927485280000101
Figure BDA0001927485280000111
Figure BDA0001927485280000121
Figure BDA0001927485280000131
Figure BDA0001927485280000141
作为改进的是，上述药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸，或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐的无机碱反应形成酸式盐。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的具有通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
基于通式(Ⅰ)结构的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法中，中间体吡啶并[3',2':6,7] 吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮类衍生物(T-4)，将4-氨基-异同吲哚-1-酮衍生物、2-卤-3-吡啶甲醛衍生物、Pd2(dba)3/Pd(AcO)2、BINAP和Cs2CO3按照摩尔比为1：1.5：0.1：0.2：3 的混合后，溶于1,4-二氧六环，再在氮气保护条件下，加热到100℃反应20h-35h，反应完全后，用水和二氯甲烷混合溶液萃取反应液，合并有机层，加压蒸馏浓缩，用二氯甲烷为洗脱剂柱层析纯化，即可，其余步骤同常规制备方法。
上述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于预防或治疗与BRD有关的临床病症的药物中的用途。
上述中与所述BRD有关的疾病是类风湿关节炎、痛风关节炎黑色素瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、食管癌、结肠癌、卵巢癌、中线癌、非小细胞肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺、胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
上述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备抑制BRD4的药物中的用途。
由于本发明化合物或其药学上可接受的盐的通式中
Figure BDA0001927485280000142
取代基众多，合成技术方案可按如下反应式进行：
简要反应通式：
Figure BDA0001927485280000151
反应通式的制备过程：
T-2的制备过程：
在单口瓶中加入合适的甲基-2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯T-1(1equivalent)用THF溶解。缓慢的滴加恰当的烷基氨溶液(5equivalent)，室温搅拌5h后，加热到60℃ 3hTLC板检测反应完全。冷却室温旋转蒸发出去THF，在DCM和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤， Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到50％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。获得T-2白色固体，收率为65％～92％。
T-3的制备过程：
(1)称取的T-2(1equivalent)和Pd/C(10％mol)置于单口瓶中，用MeOH和THF溶解，氢气置换，在氢气气氛条件下室温反应8h，TLC检测反应完全，硅藻土抽滤，浓缩柱层析。获得4.9g白色固体T-3，收率60％～90％；
(2)或者称取的T-2(1equivalent)、还原铁粉(3equivalent)和NH4Cl(5equivalent)置于单口瓶中，用75％EtOH溶解，90℃加热回流58h，TLC检测反应完全，硅藻土趁热抽滤，浓缩柱层析。获得白色固体T-3，收率55％～90％。
T-4的制备过程：
在二颈瓶中分别加入T-3(1equivalent)、Pd-金属催化剂(0.02equivalent～0.1equivalent)、有机磷配体(0.02equivalent～0.1equivalent)、无机碱(3equivalent～5equivalent)以及恰当的 2-溴-3-吡啶甲醛(1equivalent～2equivalent)，用无水1,4-二氧六环溶剂溶解，N2保护加热到 80℃～130℃，反应时间未20h，TLC板检测反应完全。冷却至室温，加入水用稀盐酸中和反应液，DCM和水萃取，合并有机相减压浓缩。柱层析纯化，用50％到100％的DCM/PE 梯度洗脱。获得红色固体T-4，收率为20％～70％。
Pd-金属催化剂可采用：Pd2(dba)3或者Pd(AcO)2；
有机磷配体可采用：首选BINAP；其次XPhos；
无机碱可采用：首选Cs2CO3；其次KCO3、NaCO3、KOH或者NaOH；
溶剂可采用：首选无水1,4-二氧六环；其次无水四氢呋喃或者无水甲苯。
其中在一下具体反应式中的合成关键性母核骨架吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮，都采用该制备方法，在反应式包括I-1、I-6和I-h。
T-5的制备过程：
在单口瓶加入T-4(1equivalent)用20mL DMF溶解，置于冰水浴中搅拌，加入60％NaH (1.5equivalent)，15min后加入恰当的卤代物(1.2equivalent)，室温条件下继续反应0.5h，TLC 检测反应完全，用水和EA，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到60％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。到黄色固体T-5，收率30％～90％。
反应式1：
Figure BDA0001927485280000161
反应式2：
Figure BDA0001927485280000162
反应式3：
Figure BDA0001927485280000171
反应式4：
Figure BDA0001927485280000172
反应式5：
Figure BDA0001927485280000173
反应式6：
Figure BDA0001927485280000174
试剂和反应条件:
a)CH3NH2,THF,60℃,6h；
b)Pd/C,H2,THF,MeOH,rt；
c)2-bromonicotinaldehyde,Pd2(dba)3,BINAP,KOH,N2,Anhydrous 1,4-dioxane,100℃,20h；
d)CH3I,NaH,DMF,rt；e)NBS,AcOH,0℃；
f)1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole,1,4-dioxane,H2O, 100℃,10h；
g)Pd/C,H2,THF,MeOH,rt；
h)2-bromonicotinaldehyde,Pd2(dba)3,BINAP,KOH,N2,Anhydrous 1,4-dioxane,100℃,20 h；
i)H2SO4；KNO3；0℃～5℃；
j)Fe,NH4Cl,75％EtOH,reflux；
k)4-methoxy-3,5-dimethylaniline,Pd(AcO)2,BINAP,Cs2CO3,N2,Anhydrous 1,4-dioxane, 100℃,20h；
l)2-fluoro-5-nitronicotinaldehyde,Cs2CO3,Anhydrous 1,4-dioxane,N2,120℃,20h；
m)Fe,NH4Cl,75％EtOH,reflux；
n)CH3COCl,TEA,DCM；
o)Fe,NH4Cl,75％EtOH,reflux；
p)CH3CH2I,NaH,DMF,rt；
q)NaOH,CH3OH,rt；
r)KOH,MeOH,HCl,H2O；
s),morpholine,HATU,DIPEA,DMF,rt.
针对上述化合物对BRD4蛋白结合能力的实验研究
BRD4蛋白结合能力测试
AlphaScreen方法
1)实验材料及设备：BRD4蛋白；PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)； HEPES,NaCl,BSA，CHAPS；384低体积白板(Corning，USA)；枪头(Axygen，USA)；DMSO(Sigma，USA)
2)实验原理：所得到的化合物均采取Amplified luminscent proximityhomogeneous assay(AlphaScreen)法来检测BRD4蛋白的活性。供体珠和受体珠分别偶联了抗体针对蛋白多糖(aggrecan)的两个不同的抗体表位。当底物蛋白多糖结构完整的情况下,成对的珠子距离拉近,能产生光信号。当BRD4蛋白和小分子化合物存在的情况下,能打断蛋白多糖的完整结构, 光信号强度降低。从而来检测小分子与BRD4蛋白结合力，该方法具有快速、简单、高效、灵敏、技术路线可靠等优点。同传统的蛋白酶活性检测技术(例如,基于FRET的检测方法)比较,AlphaScreen优势在于能利用较大分子底物,尤是比较合适的BRD4抑制剂活性测试方法。
3)实验步骤和方法：Amplified luminscent proximity homogeneous assay(AlphaScreen)法，具体方法如下(以BRD4为例)：在pH值为7.4的室温条件下，每孔中配置50mM HEPES、 100mM NaCl、0.1％BSA和0.05％CHAPS的混合缓冲溶液。配体从150μM以1:2的比例连续稀释得到24个梯度的浓度，并在每孔中加入4μl HIS标记BRD4 250nM；孔板培养30分钟后加入4μl生物素化肽(H4K5KAc8KAc12KAc16ac)；再次培养30分钟后在弱光下加入25μg/mL的链霉亲和素包被的供体株4μl和25μg/mL的镍螯合物受体株4μl，然后在避光条件下培养60分钟后使用PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)设备读取光强，激发/发射光波长分别为680/570nm，化合物实验结果如下表所示。
Figure BDA0001927485280000191
目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
用MTT法测定对白血病细胞株MV4-11肿瘤细胞株的抑制作用。
MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO) 或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
目标化合物对结白血病细胞MV4-11的体外抗肿瘤活性结果如下：
Figure BDA0001927485280000201
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有BRD4抑制效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等，其中可以是由BRD4介导的癌症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
BRD4蛋白体外活性测试表明，本发明所提供的化合物具有显著的BRD4蛋白结合能力。由于BRD4在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外蛋白抑制活性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与BRD4抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是肿瘤的药物中。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet 2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
2-甲基-4-硝基异吲哚-1-酮(I-a)
在500mL单口瓶中加入20g甲基-2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(72.97mmol)用200 mL的THF溶解。缓慢的滴加30mL的40％甲氨水溶液(364.8mmol)，室温搅拌5h后，加热到60℃ 3h TLC板检测反应完全。冷却室温旋转蒸发出去THF，在DCM(3×150mL) 和水(300mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到50％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。获得I-a白色固体12.76g，收率为91.1％。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.42(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),4.89(s, 2H),3.13(s,3H).ESI-MS m/z:292.9[M+Na]+。
实施例2
4-氨基-2-甲基异吲哚-1-酮(I-b)
称取6.5g的1-a(33.85mmol)和700mg 10％Pd/C置于250mL的单口瓶中，用20mLMeOH和50mL THF溶解，氢气置换，在氢气气氛条件下室温反应8h，TLC检测反应完全，硅藻土抽滤，浓缩柱层析。获得4.9g白色固体I-b，收率89.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ＝7.17(d,J＝6.7,1H),6.89(d,J＝6.6,1H),6.79(d,J＝7.6,1H),5.42(s,2H),4.25(s,2H),3.09(s, 3H).ESI-MS m/z:163.1[M+H]+。
实施例3
6-溴-2-甲基-4-硝基异吲哚-1-酮(I-c)
称取Ⅰ-b 500mg(2.60mmol)加入100mL单口瓶中，用15mL H2SO4溶解，置于冰浴中搅拌，加入NBS 556mg(3.125mmol)，保持0℃至5℃条件下反应2h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入冰水(200mL)，用EA(4×100mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到60％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。到白色固体152.2mg，收率75.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.61(s,1H),4.30(s,2H),3.48(s,3H). ESI-MS m/z:271.2[M+H]+。
实施例4
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基异吲哚-1-酮(I-d)
称取I-c 200mg(0.74mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪酯231mg(1.11mmol)、Pd(PPh3)4 42mg(0.037mmol)以及K2CO3 306mg(2.22mmol)置于100mL二颈瓶中，用20mL的1,4-二氧六环和0.5mL H2O溶解。氮气保护，80℃加热搅拌8h，TLC检测反应完全，反应液冷却至室温。用EA(4×100mL)和H2O(200mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(10％到60％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。到白色固体598.8mg，收率85.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),8.32(s, 1H),4.31(s,2H),3.91(s,3H),3.18(s,3H).ESI-MS m/z:273.3[M+H]+。
实施例5
4-氨基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异吲哚-1-酮(I-e)
称取150mg的1-d(0.619mmol)和50mg 10％Pd/C置于100mL的单口瓶中，用5 mLMeOH和10mL THF溶解，氢气置换，在氢气气氛条件下室温反应2h，TLC检测反应完全，硅藻土抽滤，浓缩柱层析。获得136mg白色固体I-b，收率91.2％。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),8.32(s,1H),4.31(s,2H),3.91(s,3H),3.18(s, 3H).ESI-MS m/z:243.1[M+H]+。
实施例6
1,6-二甲基-5-硝基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-f)
在100mL茄形瓶中加入10mL的浓H2SO4以及KNO3(184mg,1.825mmol)，-40℃搅拌0.5h。缓慢的滴加I-2(400mg,1.52mmol)溶于5mL H2SO4溶液，-40℃条件下反应5h， TLC板检测反应完全。加反应液倒入冰水中，用DCM(3×100mL)萃取，合并有机相减压浓缩。柱层析纯化，用5％到40％的EA/PE梯度洗脱。获得359.5mg黄色固体I-f，收率为 76.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.12(d,J＝3.8Hz,1H),7.85–7.75(m,1H),7.32– 7.27(m,1H),6.85(s,1H),6.74–6.64(m,1H),5.80(s,1H),3.35(s,3H),3.31(s,3H).ESI-MS m/z:309.2[M+H]+。
实施例7
5-氨基-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-g)
分别称取I-f 340mg(1.10mmol)、铁粉247mg(4.42mmol)和氯化铵295mg(5.52mmol)，置于200mL茄形瓶中，用75％乙醇80mL溶解，加热回流5h，TLC检测反应完全，硅藻土趁热抽滤，滤液浓缩除去乙醇。用EA(4×100mL)和H2O(200mL)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(10％到50％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。得到I-g为棕色固体233mg，收率76.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.6 Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(t,J＝7.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.95(s, 2H),3.75(s,3H),3.37(s,3H).ESI-MS m/z:317.0[M+K]+。
实施例8
1-甲基-9-硝基-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-h)
分别称取I-b 500mg(3.08mmol)和2-氟-5-硝基吡啶-3-甲醛785mg(4.62mmol)置于100 mL的厚壁耐压管中，用30mL的无水1,4-二氧六环溶解，120℃ 24h。LC检测反应完全，冷却至室温，用EA(5×200mL)和H2O(300mL)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析(0％到8％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化。得到红色固体407mg，收率45.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.3Hz,1H),8.51(s,1H),7.41(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.23(s,1H),6.15(s,1H),3.78(s,3H).ESI-MS m/z:295.2[M+H] +。
实施例9
5-氨基-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-i)
分别称取I-h 400mg(1.36mmol)、铁粉304mg(5.44mmol)和氯化铵360mg(6.80mmol)，置于250mL茄形瓶中，用75％乙醇100mL溶解，加热回流6h，TLC检测反应完全，硅藻土趁热抽滤，滤液浓缩除去乙醇。用DCM(4×100mL)和H2O(200mL)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(10％到100％DCM/PE 梯度洗脱)纯化。得到I-i为棕色固体261mg，收率72.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.38(s,1H),7.11(s,1H),6.75(s,2H),6.15(s,1H) 3.75(s,3H).ESI-MS m/z:265.5[M+H]+。
实施例10
1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-1)
在二颈瓶中分别加入I-b(500mg,3.08mmol)、5mol％Pd2dba3(140mg,0.154mmol)、10 mol％(+/-)-BINAP(196mg,0.316mmol)、KOH(0.517g,9.24mmol)以及2-溴-3-吡啶甲醛(687mg,3.696mmol)，用25mL无水1,4-二氧六环溶解，N2保护加热到100℃ 20h，TLC 板检测反应完全。冷却至室温，加入水用稀盐酸中和反应液中的KOH，DCM(3×200mL) 萃取，合并有机相减压浓缩。柱层析纯化，用50％到100％的DCM/PE梯度洗脱。获得347.5 mg红色固体I-1，收率为45.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.52(d,J＝4.8 Hz,1H),6.94–6.84(m,2H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),6.43(t,J＝7.4Hz,2H),5.33(s,1H),3.02(s, 3H).ESI-MS m/z:259.1[M+H]+。
实施例11
1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-2)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-2)，收率45.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.53(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(dd,J＝7.6,0.9Hz, 1H),6.74(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.40(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.15–6.03(m,2H),5.02(s,1H), 3.64(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:264.5[M+H]+。
实施例12
9-氯-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-3)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-3)，收率34.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),6.19(s,1H), 3.69(s,3H).ESI-MS m/z:306.2[M+Na]+。
实施例13
1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-4)
在200mL单口瓶加入Ⅰ-1 300mg(1.20mmol)用20mL DMF溶解，置于冰水浴中搅拌，加入60％NaH 72mg(1.807mmol)，15min后加入碘甲烷112μL(1.807mmol)，室温条件下继续反应0.5h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入氯化铵饱和溶液(200mL)，用水(300 mL)和EA(4×150mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到60％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。到黄色固体290.5mg，收率92.1％。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.92–6.79(m,2H), 6.09(s,1H),3.19(s,3H),3.15(s,3H).ESI-MS m/z:264.3[M+H]+。
实施例14
6-乙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-5)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-5)，收率62.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.33–7.24(m,2H), 6.57(t,J＝7.4Hz,1H),6.17(s,1H),3.68(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H). ESI-MS m/z:278.5[M+H]+。
实施例15
1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-6)
在二颈瓶中分别加入I-e(100mg,0.413mmol)、5mol％Pd2dba3(19mg,0.0206mmol)、10mol％(+/-)-BINAP(25mg,0.0412mmol)、KOH(69mg,1.239mmol)以及2-溴-3-吡啶甲醛(92mg,0.496mmol)，用10mL无水1,4-二氧六环溶解，N2保护加热到100℃ 20h TLC 板检测反应完全。冷却至室温，加入水用稀盐酸中和反应液中的KOH，DCM(3×100mL) 萃取，合并有机相减压浓缩。柱层析纯化，用10％到60％的EA/PE梯度洗脱。获得44.2mg 黄色固体I-6收率为32.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),8.22-8.19(m,3H), 7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.48–7.46(m,2H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),6.15(s,1H),3.96(s,3H), 3.65(s,3H).ESI-MS m/z:230.3[M+H]+。
实施例16
5-((4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-7)
分别称取I-g(100mg,0.359mmol)、10mol％Pd(AcO)2(8mg,0.0359mmol)、10mol％(+/-)-BINAP(22mg,0.0359mmol)、CsCO3(350mg,1.079mmol)以及4-甲氧基-3,5-二甲基苯胺(81mg,0.538mmol)，置于50mL的二颈瓶中，用15mL无水1,4-二氧六环溶解，N2保护加热到100℃ 20h，TLC检测反应完全，冷却至室温，用EA(3×100mL)和H2O(200mL) 萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析(10％到50％EtOAc/ PE梯度洗脱)纯化。到紫色固体69mg，收率46.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.04 (s,1H),7.78(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.87(s,2H),6.71(s,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H), 5.60(s,1H),3.73(s,3H),3.22(s,6H),2.29(s,6H).ESI-MS m/z:413.3[M+H]+。
实施例17
5-氨基-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-8)
分别称取I-i 50mg(0.189mmol)置于100mL茄形瓶中，用无水二氯甲烷20mL溶解，加入乙酸酐53μL(0.568mmol)，加热回流6h，TLC检测反应完全，硅藻土趁热抽滤，滤液浓缩除去乙醇。用DCM(4×100mL)和H2O(200mL)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(10％到100％DCM/PE梯度洗脱)纯化。获得I-8 为黄色固体52mg，收率90.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.17(s,1H),7.46 (s,1H),7.35–7.26(m,3H),6.17(s,1H),3.69(s,3H),3.35(s,3H),2.05(s,3H).ESI-MS
m/z:321.2[M+H]+。
实施例18
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)四氢-2H- 吡喃-4-甲酰胺(I-9)
以类似于制备I-8的方法，得淡黄色固体(I-9)，收率80.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.94(s,1H),8.13(s,1H),7.46(s,1H),7.37–7.26(m,3H),6.16(s,1H),3.78– 3.67(m,4H),3.67(s,3H),3.32(s,3H),2.55-2.52(m,1H),1.9 8–1.77(m,4H).ESI-MS m/z: 391.2[M+H]+。
实施例19
1,6-二甲基-9-((4-吗琳基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-10)
以类似于制备I-7和I-9的方法，得淡黄色固体(I-10)，收率76.5％。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.10(s,1H),7.05–6.99 (m,3H),6.79–6.77(m,2H),6.15(s,1H),3.75-3.72(m,4H),3.65(s,3H),3.32(s,3H),3.17-3.12 (m,4H).ESI-MS m/z:410.3[M+H]+。
实施例20
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-5-基)乙酰胺 (I-11)
以类似于制备I-7和I-8的方法，得淡黄色固体(I-11)，收率79.6％。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.07–6.99 (m,1H),6.73–6.56(m,2H),5.63(s,1H),3.20(d,J＝5.7Hz,6H),2.19(s,3H).ESI-MS m/z: 321.2[M+H]+。
实施例21
1-甲基-6-(苯磺酰氯)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-12)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-12)，收率47.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.83(m,3H),7.64–7.56(m,3H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.3 Hz,1H),7.29–7.26(m,2H),6.59(t,J＝7.4Hz,1H),6.16(s,1H),3.68(s,3H).ESI-MSm/z: 390.2[M+H]+。
实施例22
1-甲基-6-(1-苯乙基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-13)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-13)，收率78.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.26–7.35(m,8H),6.57(t,J＝7.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.08(q,J＝1.4Hz,1H),3.68(s,3H),1.42(d,J＝0.9Hz,3H).ESI-MS m/z:354.2[M+H]+。
实施例23
6-苯甲酰基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-14)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-14)，收率34.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d) δ7.99-7.94(m,3H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.66–7.45(m,6H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),6.15(s,1H),3.68(s, 3H).ESI-MS m/z:353.3[M+H]+。
实施例24
6-烯丙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-15)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-15)，收率65.1％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.01(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.28–7.18(m,1H),7.16–7.03(m,2H),6.80(d,J ＝8.0Hz,1H),6.72(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.00(ddt,J＝17.4,10.3,5.1Hz,1H),5.60(s,1H), 5.31(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.19(dq,J＝10.5,1.7Hz,1H),4.45(dt,J＝5.3,1.8Hz,2H),3.25 (s,3H).ESI-MS m/z:290.4[M+H]+。
实施例25
1-甲基-6-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-16)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-16)，收率78.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.01(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(ddd,J＝17.4,7.5,1.3 Hz,2H),6.75–6.64(m,2H),5.58(s,1H),5.28(tp,J＝5.5,1.3Hz,1H),4.36(dt,J＝5.7,1.4Hz, 2H),3.23(s,3H),1.73(s,3H),1.69(s,3H).ESI-MS m/z:318.4[M+H]+。
实施例26
6-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-17)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-17)，收率65.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.01(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.18–7.13(m,1H),7.09 (dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.99 (t,J＝6.0Hz,2H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.50(q,J＝7.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.18(t,J＝7.0 Hz,4H).ESI-MS m/z:356.6[M+K]+。
实施例27
6-(环己基甲基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-18)
以类似于制备I-4的方法，需要加热到90℃，得淡黄色固体(I-17)，收率31.7％。1HNMR (300MHz,Chloroform-d)δ8.01(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.13–7.01(m, 2H),6.75–6.64(m,2H),5.63(s,1H),3.68(d,J＝7.1Hz,2H),3.18(s,3H),1.80(d,J＝12.7Hz, 2H),1.54(td,J＝10.5,10.0,5.2Hz,4H),1.12–0.93(m,4H),0.86–0.73(m,3H).ESI-MS m/z: 345.7[M+H]+。
实施例28
1-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-19)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-19)，收率76.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.60–8.51(m,1H),7.86(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.56(td,J＝7.7,1.7Hz,1H), 7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.68(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),6.60–6.48(m,1H), 5.62(s,1H),5.14(s,2H),3.27(s,3H).ESI-MS m/z:341.4[M+H]+。
实施例29
6-苄基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-20)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-20)，收率80.9％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.91(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.20(m,2H),7.17(d, J＝7.2Hz,1H),7.12–7.03(m,3H),6.73–6.53(m,2H),5.63(s,1H),5.05(s,2H),3.25(s,3H). ESI-MS m/z:340.3[M+H]+.
实施例30
6-苄基-1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-21)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-21)，收率79.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.91(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H), 7.18(d,J＝7.1Hz,1H),7.09(t,J＝5.0Hz,3H),6.65(ddd,J＝19.1,8.2,4.6Hz,2H),5.66(s,1H), 5.06(s,2H),3.81(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:353.4[M+H]+。
实施例31
6-(4-氯苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-22)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-22)，收率83.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H), 7.06–6.96(m,3H),6.61(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.49(t,J＝4.5Hz,1H),5.57(s,1H),4.92(s, 2H),3.19(s,3H).ESI-MS m/z:374.8[M+H]+。
实施例32
6-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-23)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-23)，收率78.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.03(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.28–7.19(m,1H),7.11(dt,J＝8.0,4.1Hz,3H), 6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.69(m,3H),5.66(s,1H),5.17(s,2H),3.24(s,3H).ESI-MS m/z: 376.3[M+H]+。
实施例33
6-(2,4-二氟苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-24)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-24)，收率77.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.34–7.21(m,1H),7.12–6.97(m,3H),6.75–6.59(m,3H),6.52(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),5.56(s,1H),4.96(s,2H),3.19(s,3H).ESI-MSm/z: 376.3[M+H]+。
实施例34
1-甲基-6-(4-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-25)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-25)，收率69.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,2H),7.03–6.95(m,5H),6.65– 6.47(m,2H),5.56(s,1H),4.94(s,2H),3.18(s,3H),2.20(s,3H).ESI-MS m/z:353.2[M+H]+。
实施例35
1-甲基-6-(3-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-26)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-26)，收率72.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.10–7.01(m,3H),7.00–6.94(m,3H),6.89(dd, J＝6.8,1.7Hz,1H),6.63–6.41(m,2H),5.52(s,1H),4.92(s,2H),3.16(s,3H),2.21(s,3H). ESI-MS m/z:353.2[M+H]+。
实施例36
1-甲基-6-(3-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-27)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-27)，收率75.9％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.59–7.45(m,2H),7.33(dd,J＝18.5,7.7Hz,2H), 7.09–6.98(m,3H),6.62(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.51(p,J＝4.0Hz,1H),5.59(s,1H),5.01(s, 2H),3.21(s,3H).ESI-MS m/z:408.3[M+H]+。
实施例37
4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)苯甲腈(I-28)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-28)，收率67.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.50–7.38(m,4H),7.11–6.99(m,3H),6.63(dd, J＝7.5,4.8Hz,1H),6.44(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H),5.59(s,1H),4.99(s,2H),3.20(s,3H).ESI-MS m/z:365.2[M+H]+。
实施例38
2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)苯甲腈(I-29)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-29)，收率68.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.87(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.71–7.57(m,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.37 (t,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.07(m,3H),6.71(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),6.54(p,J＝4.0Hz,1H), 5.68(s,1H),5.04(s,2H),3.29(s,3H).ESI-MS m/z:365.2[M+H]+。
实施例39
1-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-30)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-30)，收率68.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.79(m,3H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.18–7.07(m,3H),6.71(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),6.59–6.47(m,1H),5.67(s,1H),5.11(s,2H),3.29(s,3H),3.04(s,3H).ESI-MS m/z:417.5[M+H]+。
实施例40
6-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-31)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-31)，收率68.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.13–7.07(m,3H),6.81–6.75(m,2H),6.70(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.64(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),5.66(s,1H),5.01(s, 2H),3.75(s,3H),3.27(s,3H).ESI-MS m/z:370.3[M+H]+。
实施例41
6-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2- 酮(I-32)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-32)，收率65.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.27–7.18(m,1H),7.13–7.06(m,1H),6.99–6.88(m,3H),6.84–6.64(m,2H),6.50(ddd,J＝31.6,8.2,4.7Hz,2H),5.47(s,1H),4.94(s,2H), 3.79(s,3H),3.17(s,3H),0.84(dt,J＝24.4,7.4Hz,1H).ESI-MS m/z:370.3[M+H]+。
实施例42
6-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-33)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-33)，收率63.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.79(m,1H),7.14–6.96(m,5H),6.92–6.84(m,2H),6.65–6.50(m,2H), 5.55(s,1H),4.94(s,2H),3.66(s,3H),3.17(s,3H).ESI-MS m/z:370.3[M+H]+。
实施例43
1-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-34)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-34)，收率67.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81(dt,J＝4.3,1.9Hz,1H),7.25–7.12(m,3H),7.08–6.97(m,3H),6.93(d,J ＝7.7Hz,1H),6.66–6.55(m,1H),6.54–6.45(m,1H),5.58(d,J＝2.2Hz,1H),4.95(d,J＝1.9 Hz,2H),3.18(s,3H).ESI-MS m/z:424.2[M+H]+。
实施例44
6-(2-溴-5-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-35)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-35)，收率75.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.93(m,3H),6.90 (d,J＝3.1Hz,1H),6.62–6.50(m,2H),6.41–6.31(m,1H),5.48(s,1H),4.89(s,2H),3.59(s, 3H),3.16(s,3H).ESI-MS m/z:448.1[M+H]+。
实施例45
6-(3,5-二甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-36)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-36)，收率72.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.83(dt,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.07–6.92(m,3H),6.64–6.49(m,2H),6.46(d,J ＝2.2Hz,2H),6.19(t,J＝2.3Hz,1H),5.52(d,J＝1.4Hz,1H),4.89(s,2H),3.63(s,6H),3.15(s, 3H).ESI-MS m/z:400.3[M+H]+。
实施例46
1-甲基-6-(喹啉-4-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-37)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-37)，收率76.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.59–8.50(m,1H),8.13–8.08(m,2H),7.85(d,J＝7.8,1H),7.73–7.65(m,3H), 7.54–7.48(m,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),6.56–6.50(m,1H),5.17(s,1H),4.85(s,2H),3.63(s, 3H).ESI-MS m/z:413.4[M+Na]+。
实施例47
1-甲基-6-(3-硝基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-38)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-38)，收率83.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝4.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz, 1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.18–7.07(m,3H),6.71(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),6.57(p,J＝3.5Hz, 1H),5.68(s,1H),5.11(s,2H),3.29(s,3H).ESI-MS m/z:385.3[M+H]+。
实施例48
6-(3-氨基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-39)
分别称取I-38 500mg(1.30mmol)、铁粉291mg(5.21mmol)和氯化铵345mg(6.51mmol)，置于250mL茄形瓶中，用75％乙醇100mL溶解，加热回流5h，TLC检测反应完全，硅藻土趁热抽滤，滤液浓缩除去乙醇。用DCM(3×150mL)和H2O(200mL)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(10％到60％EA/PE梯度洗脱)纯化。获得I-39棕色固体360mg，收率78.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝4.7Hz,1H),7.07–6.91(m,4H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H), 6.53(dt,J＝7.2,3.7Hz,1H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.54(s,1H),4.90(s,2H),3.19(s,3H). ESI-MS m/z:355.2[M+H]+.ESI-MS m/z:393.2[M+K]+。
实施例49
6-(3-(二乙氨基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-40)
称取Ⅰ-39 80mg(0.225mmol)置于100mL单口瓶中，用15mL DMF溶解，冰水浴条件下搅拌，加入60％NaH 19mg(0.450mmol)，15min后加入碘乙烷71μL(0.896mmol)，室温条件下继续反应2h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入氯化铵饱和溶液(100mL)，用水(100mL)和EA(3×100mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到60％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。获得I-40黄色固体58mg，产率63.4％。1H NMR (300MHz,Chloroform-d)δ7.81(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.13–6.98(m,3H),6.93–6.84(m,2H), 6.65–6.47(m,4H),6.34(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),5.48(s,1H),4.89(s,2H),3.20(s,3H),2.97(q, J＝7.1Hz,4H),0.95(t,6H).ESI-MS m/z:411.3[M+H]+。
实施例50
6-(3-(乙氨基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-41)
以类似于制备I-40的方法，得淡黄色固体(I-41)，收率50.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.07–6.87(m,5H),6.66–6.49(m,4H),6.36(dd, J＝8.1,2.3Hz,1H),5.53(s,1H),4.90(s,2H),3.17(s,3H),3.01(q,J＝7.1Hz,2H),0.76(t,3H). ESI-MS m/z:383.4[M+H]+。
实施例51
N-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基) 乙酰胺(I-42)
以类似于制备I-40和I-8的方法，得淡黄色固体(I-42)，收率66.5％。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.50–7.35(m,3H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.14– 7.01(m,4H),6.71–6.50(m,2H),5.60(s,1H),5.01(s,2H),3.24(s,3H),2.11(s,3H).ESI-MS m/z: 397.2[M+H]+。
实施例52
N-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基) 甲磺酰胺(I-43)
以类似于制备I-40的方法，得淡黄色固体(I-43)，收率57.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.83(m,3H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(dd,J＝12.3,7.6Hz,4H),7.19(t,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝5.1Hz,1H),6.10 (s,1H),5.05(s,2H),3.21(s,3H).ESI-MS m/z:455.3[M+Na]+。
实施例53
乙基(3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基)甘氨酸(I-44)
以类似于制备I-40的方法，得淡黄色固体(I-44)，收率56.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝4.6Hz,1H),7.11–6.99(m,4H),6.76(t,J＝9.4Hz,1H),6.65(d,J＝ 8.4Hz,2H),6.61–6.54(m,1H),6.48–6.34(m,1H),5.60(s,1H),4.96(s,2H),4.23–4.05(m, 4H),3.24(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS m/z:441.4[M+H]+。
实施例54
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酰胺(I-45)
称取Ⅰ-29 100mg(0.274mmol)置于100mL单口瓶中，用15mL甲醇溶解，加入1mL 2MNaOH水溶液，加热搅拌回流5h。TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入氯化铵饱和溶液(100mL)，用水(100mL)和DCM(3×150mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(5％到60％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。获得I-45黄色固体62mg，产率59.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.83(m,2H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d, J＝7.1Hz,1H),7.36(dd,J＝12.3,7.6Hz,4H),7.19(t,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H), 6.84(d,J＝5.1Hz,1H),6.10(s,1H),5.05(s,2H),3.21(s,3H).ESI-MS m/z:383.3[M+H]+。
实施例55
甲基3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酸酯(I-46)
以类似于制备I-4的方法，得淡黄色固体(I-46)，收率84.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝4.3Hz,1H),7.24–7.10(m,3H),7.13–6.99(m,3H),6.83(d,J＝7.7 Hz,1H),6.80–6.65(m,1H),6.56–6.49(m,1H),5.98(s,1H),4.95(d,J＝1.9Hz,2H),3.42(s, 3H),3.19(s,3H).ESI-MS m/z:398.3[M+H]+。
实施例56
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酸 (I-47)
称取Ⅰ-46 500mg(1.259mmol)置于100mL单口瓶中，用50mL甲醇溶解，加入2mL 2MNaOH水溶液，室温搅拌5h。TLC检测反应完全，减压浓缩除去甲醇，用EA(200mL) 和水(3×100mL)萃取，合并水相用稀盐酸调PH至酸性。再用EA(3×150mL)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，真空干燥箱干燥。获得I-47黄色固体 462mg，产率95.8％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ12.19(s,1H).7.90(d,J＝4.1Hz,1H), 7.23–7.15(m,3H),7.12–7.01(m,3H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.79–6.63(m,1H),6.56–6.48 (m,1H),5.97(s,1H),4.94(d,J＝1.9Hz,2H),3.20(s,3H).ESI-MS m/z:407.3[M+Na]+。
实施例57
1-甲基-6-(3-(吗啉-4-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-48)
称取Ⅰ-47 100mg(0.261mmol)置于100mL单口瓶中，用15mL无水DMF溶解，冰水浴搅拌，分别加入HATU 148mg(0.391mmol)和DIPEA 64μL(0.391mmol)，30mins后加入吗啉41μL(0.522mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中(100mL)，用EA(4×10mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(10％到60％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。到黄色固体75mg，产率63.9％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d) δ7.86(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.49–7.31(m,3H),7.27(s,1H),7.16–7.03(m,3H),6.69(dd,J＝ 7.4,4.8Hz,1H),6.63–6.51(m,1H),5.65(s,1H),5.06(s,2H),3.85–3.06(m,8H),3.28(s,3H).ESI-MS m/z:453.3[M+H]+。
实施例58
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-(4- 吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-49)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-49)，收率67.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.84(m,4H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),7.36(dd,J＝7.3,2.5Hz,2H),6.50(t,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.85(s,2H),3.31(t,J＝1.36Hz,2H)3.20(s,3H) 2.45–2.39(m,2H)2.37–2.21(m,8H)2.17(s,3H).ESI-MS m/z:509.4[M+H]+。
实施例59
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd] 异吲哚-6-基)甲基)苯甲酰胺(I-50)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-50)，收率67.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.89–7.78(m,4H),7.66–7.61(m,2H),7.45–7.36(m,3H),7.32(dd,J＝7.2,2.4Hz,2H),6.49(t,J＝7.2Hz,1H),6.10(s,1H),5.10(s,2H),3.29(s,3H),2.30(s,3H). ESI-MS m/z:509.4[M+H]+.ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
实施例60
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-51)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-51)，收率80.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89–7.78(m,3H),7.74(s,1H),7.67–7.59(m,3H),7.57–7.51(m,2H),6.55(t,J＝7.2Hz,1H),5.66(s,1H),5.10(s,2H),3.25(s,3H),2.07(s,3H).ESI-MS m/z:502.3[M+Na]+。
实施例61
1-甲基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚 -2-酮(I-52)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-52)，收率78.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.15– 7.04(m,3H),6.73–6.54(m,2H),5.67(s,1H),5.07(s,2H),3.88–3.13(m,4H),3.28(s,3H),2.58 –2.13(m,4H),2.30(s,3H).ESI-MS m/z:488.5[M+Na]+。
实施例62
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-53)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-53)，收率78.3％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.52–7.49(m,3H),7.18–7.04(m, 3H),6.78(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.61(p,J＝4.0Hz,1H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,1H), 5.10(s,2H),3.41–3.31(m,6H),3.32(s,3H),2.61–2.31(m,6H).ESI-MS m/z:496.4[M+H]+。
实施例63
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-54)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-54)，收率74.6％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz, 1H),7.18–7.04(m,3H),6.69(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.59(p,J＝4.0Hz,1H),6.18(d,J＝8.0 Hz,1H),5.67(s,1H),5.08(s,2H),4.08–3.94(m,1H),3.28(s,3H),2.38(s,3H),2.34(m,4H), 2.03(m,2H),1.79–1.63(m,2H).ESI-MS m/z:480.4[M+Na]+。
实施例64
1-甲基-6-(3-(哌啶-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮 (I-55)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-55)，收率78.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.22 (d,J＝7.5Hz,1H),7.09(dd,J＝6.5,2.9Hz,3H),6.63(dd,8.2,4.6Hz,2H),5.65(s,1H),5.06(s, 2H),3.65(s,2H),3.27(s,3H),3.14(s,2H),1.69–1.53(m,4H),1.41–1.31(m,2H).ESI-MS m/z: 451.2[M+H]+。
实施例66
1-甲基-6-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-56)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-56)，收率70.3％。11H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(t,J＝5.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(s, 1H),7.09(d,J＝4.7Hz,3H),6.70(d,J＝6.6Hz,1H),6.58(s,1H),5.74–5.60(m,1H),5.06(s, 2H),3.74(s,3H),3.24-3.10(m,4H),2.65-2.45(m,4H),2.42–2.31(m,2H),2.30(s,3H). ESI-MS m/z:480.2[M+H]+。
实施例66
6-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-碳基)苯基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd] 异吲哚-2-酮(I-57)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-57)，收率67.0％。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(dd,J＝18.9,11.3Hz,2H),7.11(q,J＝7.1 Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝6.9Hz,1H),6.42(d,J＝9.8Hz,2H),5.96(s,1H), 4.94(s,2H),3.69–3.62(m,2H),3.31(s,3H),3.04(s,2H),2.66–2.45(m,4H),1.26(s,2H),1.05 –0.77(m,2H).ESI-MS m/z:496.2[M+H]+。
实施例66
7-(3-(4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并 [4,3,2-cd]异吲哚-2-酮(I-58)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-58)，收率73.2％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝3.3,1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.54(t,J＝9.0Hz,2H),7.34(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.12–7.07(m,2H),6.86(s,1H),6.72–6.64(m,1H),6.58(td,J＝4.8,2.3Hz,1H), 5.64(s,1H),5.08(s,2H),3.53(q,J＝5.7Hz,2H),3.33–3.20(m,3H),2.64–2.49(m,5H),2.44 (s,3H),2.33–2.22(m,5H).ESI-MS m/z:510.2[M+H]+。
实施例66
N-(2-甲氧乙基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6- 基)甲基)苯酰胺(I-59)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-59)，收率63.8％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89 (dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(dd,J＝10.0,5.4Hz,2H),7.34–7.25(m,2H),7.09(dd, J＝7.7,2.7Hz,3H),6.68(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.58(p,J＝3.9Hz,1H),5.65(s,1H),5.08(s, 2H),3.60–3.50(m,4H),3.34(s,3H),3.27(s,3H).ESI-MSm/z:510.2[M+H]+。
实施例66
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd] 异吲哚-6-基)甲基)苯酰胺(I-60)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-60)，收率55.3％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 10.38(s,1H),7.99(s,1H),7.95–7.90(m,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H), 7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝7.4,4.8Hz, 1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.13(s,1H),5.09(s,2H),3.81(s,3H),3.22(s,3H).ESI-MS m/z: 463.1[M+H]+。
实施例66
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(I-61)
以类似于制备I-48的方法，得淡黄色固体(I-61)，收率80.2％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.31(t,J＝5.4Hz,1H),7.90(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.49 (d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(dd, J＝7.4,4.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.11(s,1H),5.06(s,2H),3.21(s,3H),2.53–2.48(m, 8H),1.46(d,J＝4.8Hz,4H),1.37(d,J＝5.3Hz,2H).ESI-MS m/z:494.2[M+H]+。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式如下所示
Figure FDF0000020997120000011
其中，R1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丁基、叔丁基或环戊基；
A为单键、-CO-、-COO-、CONH-、-SO2-、-(CH2)1-10、-(CH2)1-10O(CH2)1-10-、-C(CH3)(CH2)0-10-或-C(CH2CH2)(CH2)1-10-；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、联苯、芳烷基、芳基或Het；当为联苯、芳烷基、芳基或Het时，芳烷基、芳基或Het均可被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR5、OCF3-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR5 2、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R5 2)、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)、-CONR5 2、-CON(R5 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)O、-CON(R5 2)NR5、-CON(R5 2)NCOOR5、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NR5或-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NCOOR5；
R3和R4表示氢、卤素、羟基、氰基、芳烷基、芳基、Het、-NHR5、-OR5、-NH(CH2)1-10Het、-O(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-O(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NHR5、-O(CH2)1-10NHR5、-CONHR5、-NH(CH2)1-10NR5 2、-O(CH2)1-10NR5 2、-CONHHet、-COOR5、-COOHet、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5或-NHCONHHet；
R5表示氢或烷基；
所述芳基为苯基；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基；或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；各杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子均可任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯、或溴。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氢、甲基、乙基或环丙基；
A为单键、-CH2-、-CO-、-C(CH3)-、-C(CH2CH2)-或-SO2-；
R2为氢、甲基、乙基、环己基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、3-甲基丁基-2-烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、对氯苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、间三氟甲基苯基、对腈基苯基、间腈基苯基、对磺酰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、喹啉-4-基、间硝基苯基、间氨基苯基、间乙氨基苯基、3-二乙氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-甲磺酰胺基苯基、3-(2-乙氧基-2-氧代乙氨基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-(甲氧基碳基)苯基、3-(羟基碳基)苯基、3-((2-吗啉基乙基)碳基)苯基、3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)碳基)苯基、3-((5-甲基-1H-吡唑基-3-基)碳基)苯基、3-((5-甲基噻唑基-2-基)碳基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-碳基)苯基、3-(吗啉-4-碳基)苯基、3-((1-甲基哌啶-4-基)碳基)苯基、3-(哌啶-1-碳基)苯基、3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-碳基)苯基、3-(4-(2-羟乙基)哌嗪基-1-碳基)苯基、3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基-1-碳基)苯基、3-((2-甲氧基乙基)碳基)苯基、3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)碳基)苯基，或3-((2-(哌啶-1-基)乙基)碳基)苯基；
R3和R4为氢、氟、氯、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯氨基、乙酰氨基、四氢-2H-吡喃-4-碳基氨基，或4-吗啉基苯氨基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
8-氯-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-乙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
5-((4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)乙酰胺、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-9-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
1,6-二甲基-9-((4-吗琳基苯基)氨基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
N-(1,6-二甲基-2-氧代-2,6-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-5-基)乙酰胺、
1-甲基-6-(苯磺酰氯)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(1-苯乙基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-苯甲酰基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-烯丙基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(3-甲基丁基-2-烯-1-基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(环己基甲基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-苄基-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-苄基-1-乙基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(4-氯苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(2,4-二氟苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(4-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(3-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(3-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)苯甲腈、
2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)苯甲腈、
1-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(2-溴-5-甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3,5-二甲氧基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(喹啉-4-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(3-硝基苄基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3-氨基苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3-(二乙氨基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3-(乙氨基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
N-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基)乙酰胺、
N-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基)甲磺酰胺、
乙基(3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯基)甘氨酸、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酰胺、
甲基3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酸酯、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酸、
1-甲基-6-(3-(吗啉-4-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-(4-吗啉基乙基)苯甲酰胺、
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯甲酰胺、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺、
1-甲基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺、
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
1-甲基-6-(3-(哌啶-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
1-甲基-6-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-碳基)苯基)-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-碳基)苯基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
6-(3-(4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1-甲基-1,6-二氢-2H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮、
N-(2-甲氧乙基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯酰胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)苯酰胺或
3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-6H-吡啶并[3’,2’:6,7]吖庚因并[4,3,2-cd]异吲哚-6-基)甲基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐，为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸，或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐的无机碱形成碱式盐。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与BRD4有关的临床病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述与BRD4有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
8.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备抑制BRD4的药物中的应用。
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