KR102075697B1 - 피리미딘피롤 화합물, 그 제조 방법, 약학 조성물 및 그 응용 - Google Patents

피리미딘피롤 화합물, 그 제조 방법, 약학 조성물 및 그 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 및 그 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 종양을 예방하고 치료하는 약제 제조 용도에 관한 것이며, 상기 치환기 정의는 설명서를 참조한다.
Figure 112017119256781-pct00312

I

Description

피리미딘피롤 화합물, 그 제조 방법, 약학 조성물 및 그 응용
본 발명은 약학 영역에 관한 것이며, 구체적으로, ALK 및/또는 c-MET 선택적 억제 활성을 갖는 화합물, 그 제조 방법, 그 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 생체 내 역형성 림프종 키나아제와 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 약제 제조 용도, 및 혈관신생 또는 암 전이와 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 약제 제조 용도, 특히 종양 성장 및 전이를 예방하거나 치료하는 약제 제조 용도의 그 화합물에 관한 것이다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)는 일종의 수용체 티로신 카나아제로서, 인슐린 수용체 슈퍼 패밀리에 속한다. 단백질 구조는 N말단에서 C말단까지 순서대로 세포 외 수용체 도메인, 막 횡단 도메인과 세포 내 티로신 키나아제 도메인이다. 정상적 ALK 단백질은 주로 중추 신경계와 말초 신경계에서 발현되고, 인체에서 ALK 유전자의 발현은 뇌의 발달 정도에 따라 감소하는 경향을 나타내고 있으며, 특히 성숙한 뇌 조직에서는 매우 적다. 그러나 기타 시스템, 특히 조혈계에서 ALK가 아직 발현되지 않은 것은 그 발현 및 분포가 특정한 지역성을 가지고 있음을 증명한다.
정상적 상황 하에서, 인간의 ALK 유전자는 1602개의 아미노산, 200kDa의 I형 트랜스 멤브레인 단백질 ALK를 코딩할 수 있지만, 그 유전자는 보통 휴면 상태에 있다. 다른 유전자와 융합하는 상황 하에서, ALK유전자는 매우 강력한 종양 유전자가 될 수 있다. 현재 이미 발견된 ALK유전자와 융합할 수 있는 유전자로는 핵 인산환 단백질 유전자(NPM, 역형성 대세포 림프종 ALCL), 극피동물 미세소관 관련 단백질 유사 4유전자（EML4，비소세포 폐암 NSCLC），트로포미오신 3유전자（TPM3，염증성 근섬유 모세포종 IMT） 등이 있다（Nat. Rev. Cancer, 2008, 8, 11-23.；Nat. Rev. Cancer, 2013, 13, 685-700.；Expert Opin . Ther . Pat., 2014. 24(4): p. 417-42.）
비소세포 폐암 중에서, 주로 EML4유전자와 융합이 발생하며, 그 융합 유전자(EML4-ALK)의 NSCLC 중 발병율은 4%-7%이다. 분자 생물학에서 비소세포 폐암(NSCLC)에 대한 연구가 부단히 심화됨에 따라, 분자 표지자(biomarker)를 기반으로 하는 맞춤 치료는 이미 실험실에서 임상으로 나아가고 있으며, 말기 비소세포 폐암 환자의 치료에서 임상적으로도 비교적 큰 진전을 이루었다. 이는 NSCLC에 대해 전통적인 병리학적 분류 이외에도, 구체적 환자의 다른 분자 표지자의 서로 다른 발현 수준에 근거해서 분자 표현형 분류가 가능하다는 의미이다. NSCLC환자는 치료를 받기 전에 관련 분자 표지자 검사를 진행한다. 임상에서 의사가 그 종양 분자의 표현형 특성에 근거하여 표적 치료를 진행함에 따라, 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 이러한 배경 하에서, 종양의 형성, 발달과 밀접하게 관련된 구동 유전자 또는 그 단백질 코딩은 신약의 연구 개발을 타겟으로 하는 종양 억제 약물 연구에서 이미 뜨거운 이슈가 되었다.
현재, 미국 식품의약국은 이미 파이저(Pfizer)가 개발한 소분자 억제제 CrizotInib（J. Thorac . Oncol ., 2010. 5(12): p. 2044-6.）, 노바티스(Novartis)가 개발한 Ceritinib（J. Med . Chem ., 2013. 56(14): p. 5675-90.）의 출시를 승인했으며, Chugai PharmaceutICal이 개발한 Alectinib（Cancer Lett ., 2014. 351(2): p. 215-21.）역시 일본에서 출시를 승인받았다. 그러나, 임상 연구에서 일부 환자가 Crizotinib에 대해 내성을 보이는 것 역시 밝혀졌으며, 동시에 Crizotinib의 생체 이용률도 개선될 것으로 기대된다. Ceritinib는 Crizotinib에 대해 내성이나 불내성을 보이는 환자를 표적으로 할 수 있지만, Alectinib는 일본에서만 출시 승인을 받았으며, 유럽과 미국 지역에서는 아직 임상 시험 단계 중이다. 따라서, 임상 실습 중에서 그 대체 화합물이 매우 필요하다.
Figure 112017119256781-pct00001
본 발명자는 ALK 억제제를 찾기 위해 심도있는 광범위한 연구를 거쳐, 일련의 새로운 구조의 안전성이 높고, 다양한 티로신 키나아제(EGFR, PDGFR, c-Met등), 특히 ALK에 대해 비교적 높은 활성을 가진 다중치환 피로미도피롤(피롤(3,2-d) 유도체를 설계, 합성하였고, 그 새로운 유도체의 종양 억제 활성를 연구하였다.
화합물의 화학식 :
Figure 112017119256781-pct00002
I
그 중 치환기 및 기호의 정의는 아래에서 상세하게 설명한다.
본 발명의 목적은 ALK 및/또는 c-Met 선택적 억제 활성을 갖는 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 일종의 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 일종의 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체 내 역형성 림프종 키나아제와 관련된 비정상적 세포 증식, 형태 변화 및 운동 기능 항진 등을 동반하는 질병을 예방하거나 치료하는 약제의 제조 용도, 및 혈관신생이나 암 전이와 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 약제의 제조 용도, 특히 종양의 성장과 전이를 예방하거나 치료하는 약제 제조 용도의 상기 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 아래의 기술배경을 통해 구현된다.
한편으로, 본 발명은 아래 화학식 I로 표시되는 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 제공한다.
Figure 112017119256781-pct00003
에서,
I
그 중,
R'은 수소, 염소 또는 브롬이다.
R1은 다음에서 선택한다.
1) C1-C6 알킬, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 2-히드록시에틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 2-N,N-디이소프로필아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-(4-N-메틸피페라진)에틸, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 3-N,N-디에틸아미노프로필, 3-N,N-디이소프로필아미노프로필, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-N-메틸피페라진)프로필, 4-N,N-디메틸아미노시클로헥실, 4-N,N-디에틸아미노시클로헥실, N-메틸-4-피페리딜, N-에틸-4-피페리딜, N-이소프로필-4-피페리딜, 1,3-디메틸-5-피라졸일, 1-메틸-4-피라졸일, 3-메틸-5-이소옥사졸리닐, 1-(N-메틸-4-피페리딜)-4-피라졸일, 1-(N-tert-부톡시포르밀-4-피페리딜)-4-피라졸일.
2）
Figure 112017119256781-pct00004
에서，그 중, Z1，Z2，Z3，Z4，Z5는 각각 다음에서 독립적으로 선택한다.
(1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노.
(2) C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6옥시알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6플루오로알콕시, N-메틸-4-피페리딜.
(3) N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, 2-N,N-디메틸아미노 에틸아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 2-(4-N-메틸피페라지닐)에틸아미노, 3-N,N-디메틸아미노프로필아미노, 3-N,N-디에틸아미노프로필아미노, 3-N,N-디이소프로필아미노프로필아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 3-(4-N-메틸피페라지닐)프로필아미노, N-메틸피페리딘-4-일아미노, N-에틸피페리딘-4-일아미노, N-이소프로필피페리딘-4-일아미노.
(4) 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 2-N,N-디에틸아미노에톡시, 2-N,N-디이소프로필아미노에톡시, 2-(N-메틸피페라지닐)에톡시, 2-(N-아세틸피페라지닐)에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-티오모르폴리노에톡시, 2-피페리딜에톡시, 3-N,N-디메틸아미노프로폭시, 3-N,N-디에틸아미노프로폭시, 3-N,N-디이소프로필아미노프로폭시, 3-(N-메틸피페라지닐)프로폭시, 3-(N-아세틸피페라지닐)프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-티오모르폴리노에톡시, 3-피페리딜프로폭시, 2-피리딜프로폭시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 페닐메톡시, 모노할로겐-치환페닐메톡시, 젬-디할로겐 치환 페닐 메톡시, 헤테로-디할로겐 치환 페닐 메톡시.
(5) 피페리딜, 4-N,N-디메틸아미노피페리딜, 4-N,N-디에틸아미노피페리딜, 4-N,N-디이소프로필아미노피페리딜, 4-히드록시피페리딜, 모르폴리노, 3,5-디메틸모르폴리노，티오모르폴리노, 피롤리딘일, 3-N,N-디메틸피롤리딘일, 3-N,N-디에틸피롤리딘일, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-이소프로필피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-tert-부톡시포르밀피페라지닐, N-메틸설포닐피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, N-(2-시아노에틸)피페라지닐, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐, 2-옥소-피페라진-4-일, 이미다졸릴, 4-메틸이미다졸릴.
(6) 4-(N-메틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-에틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-이소프로필피페라지닐)피페리딜, 4-(N-아세틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-tert-부톡시포르밀)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-메틸설포닐피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-히드록시에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-시아노에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(3-히드록시프로필) 피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-N,N-디메틸에틸) 피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(3-N,N-디메틸 프로필)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐)피페리딜, 4-(피롤리딘일)피페리딜, 4-(3-N,N-디메틸피롤리딘일)피페리딜, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐, N-(N-에틸-4-피페리딜)피페라지닐.
(7) 히드록시설포닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, 프로필아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 시클로프로필아미노설포닐, 시클로부틸아미노설포닐, 시클로펜틸아미노설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-히드록시피페리딘-1-일설포닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일설포닐, 4-N,N-디에틸피페리딘-1-일설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일설포닐, 3-N,N-디에틸피롤리딘-1-일설포닐, N-메틸피페라진-1-일설포닐, N-에틸피페라진-1-일설포닐, N-아세틸피페라진-1-일설포닐, N-tert-부톡시포르밀피페라진-1-일설포닐, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일설포닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라진-1-일설포닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라진-1-일설포닐, 모르폴리노-1-설포닐, 3,5-디메틸모르폴리노-1-설포닐，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일설포닐, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일설포닐, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일설포닐, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일설포닐.
(8) 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디에틸피페리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디에틸피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸피페라진-1-일카르보닐, N-에틸피페라진-1-일카르보닐, N-아세틸피페라진-1-일카르보닐, N-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일카르보닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라진-1-일카르보닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라진-1-일카르보닐, 모르폴리노-1-카르보닐, 3,5-디메틸모르폴리노-1-카르보닐，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일카르보닐.
(9) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐.
(10) 아미노포름아미도, 메틸아미노포름아미도, 에틸아미노포름아미도, 프로필아미노포름아미도, 이소프로필아미노포름아미도, 시클로프로필아미노포름아미도, 시클로부틸아미노포름아미도, 시클로펜틸아미노포름아미도, 피페리딘-1-일포름아미도, 4-히드록시피페리딘-1-일포름아미도, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일포름아미도, 4-N,N-디에틸피레리딘-1-일포름아미도, 피롤리딘-1-일포름아미도, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일포름아미도, 3-N,N-디에틸피롤리딘-1-일포름아미도, N-메틸피페라진-1-일포름아미도, N-에틸피페라진-1-일포름아미도, N-아세틸 피페라진-1-일포름아미도, N-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일포름아미도, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일포름아미도, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라진-1-일포름아미도, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라진-1-일포름아미도, 모르폴리노-1-포름아미도, 3,5-디메틸모르폴리노-1-포름아미도4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일포름아미도, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일포름아미도, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일포름아미도, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일포름아미도, 또는,
(11) 아미노아세트아미도, N-tert-부톡시카르보닐아세트아미도, N-아세틸아미노아세트아미도, 아크릴아미도, 시클로프로피온아미도, 클로로아세트아미도, 피페리딜아세트아미도, 4-히드록시 피페리딜아세트아미도, 4-N,N-디메틸피페리딜아세트아미도, 4-N,N-디에틸피페리딜아세트아미도, 피롤리딘일아세트아미도, 3-N,N-디메틸피롤리딘일아세트아미도, 3-N,N-디에틸피롤리딘일아세트아미도, N-메틸피페라지닐아세트아미도, N-에틸피페라지닐아세트아미도, N-아세틸피페라지닐아세트아미도, N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐아세트아미도, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(2-시아노에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐 아세트아미도, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐아세트아미도, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐아세트아미도, 모르폴리노-1-아세트아미도, 3,5-디메틸모르폴리노아세트아미도，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딜아세트아미도, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딜아세트아미도, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딜아세트아미도, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐아세트아미도; 4-(피롤리딘-1-일)피페리딜아세트아미도, 2-메틸아미노아세트아미도, 2-(1-메틸에틸)아미노아세트아미도, N-벤질옥시카르보닐-2-메틸아미노아세트아미도.
(12) Z2와 Z3은 산소를 함유한 치환 또는 비치환된 5원자 고리 또는 6원자 고리를 형성할 수 있다. 치환기는 Z1과 동일한 상기 치환기에서 선택될 수 있다.
(13) Z2와 Z3은 질소를 함유한 치환 또는 비치환된 5원자 고리 또는 6원자 고리를 형성할 수 있다. 치환기는 Z1과 동일한 치환기에서 선택될 수 있다.
3）
Figure 112017119256781-pct00005
에서，그 중, Z2，Z3，Z4，Z5는 상기 2）의 정의와 동일하다.
4）
Figure 112017119256781-pct00006
에서，그 중, Z1，Z3，Z4，Z5는 상기 2）의 정의와 동일하다.
A는 직접 결합 또는 메틸렌이다.
X는 직접 결합, NH, S 또는 O원자이다.
R2는 다음에서 임의적으로 선택한다.
1）C1-C6알킬，C2-C6알케닐, C2-C6알키닐，C3-C6시클로 알킬.
2）
Figure 112017119256781-pct00007
에서，그 중, A1，A2，A3，A4，A5는 다음에서 독립적으로 선택한다.
(1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오도, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로.
(2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐.
3）
Figure 112017119256781-pct00008
또는
Figure 112017119256781-pct00009
에서，
그 중, Y는 NH，S 또는 O원자이다.
A6，A7，A8，A9，A10，A11는 다음에서 독립적으로 선택한다.
(1) 수소, 불소,염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로.
(2) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐.
4）
Figure 112017119256781-pct00010
에서,
그 중 A12는 다음에서 선택한다.
(1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로.
(2) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐.
Y2, Y3, Y4는 다음의 조합에서 선택한다.
Y2는 N，Y3은 N-A13，Y4는 CH 또는 N이다.
Y2는 N，Y3는 C-A13，Y4는 N，O 또는 S이다.
Y2는 O 또는 S，Y3는 N-A13，Y4는 CH이다.
Y2는 O 또는 S，Y3는 C-A13，Y4는 N이다. 및
Y2는 C，Y3는 N-A13，Y4는 O 또는 S이다.
그 중, A13은 수소，C1-C6 알킬，C2-C6 알케닐，C2-C6 알키닐，C3-C6 시클로알킬이다.
(5) 피페리딜, 4-N,N-디메틸아미노피페리딜, 4-N,N-디에틸아미노피페리딜, 4-N,N-디이소프로필아미노피페리딜, 4-히드록시피페리딜, 모르폴리노, 3,5-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘일, 3-N,N-디메틸피롤리딜, 3-N,N-디에틸피롤리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-이소프로필피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐, N-메틸설포닐피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, N-(2-시아노에틸)피페라지닐, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐, 4-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐.
R3은 수소，C1-C6 알킬，C2-C6 알케닐，C2-C6 알키닐，또는 C3-C6 시클로알킬이다.
특별한 설명이 없는 한, 상기 그룹과 치환기는 약학 분야의 일반적인 의미를 갖는다. 설명해야 할 점은, 산소 함유 알킬기는 메톡시에틸, 메톡시에톡시메틸과 같이 알킬기 골격 중간에 한 개 또는 다수의 산소 치환기가 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일종의 구체적 기술배경에 따라, 상기 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 화학식 II구조를 갖는다.
Figure 112017119256781-pct00011
에서
II
그 중,
W는 옥소, 티오, 또는 수소이다.
n = 0, 또는 1이다.
R4，R5，R6는 다음에서 독립적으로 선택한다.
(1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드. 니트로, 시아노.
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 옥시알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시.
R7은 다음에서 선택한다.
(1) 수소, C1-C6 알킬, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴.
(2) 글리실, 2-N,N-디메틸아세틸, 2-N,N-디에틸아세틸, 2-N,N-디이소프로필아세틸, 피페리딜아세틸, 4-히드록시피페리딜아세틸, 4-N,N-디메틸피페리딜아세틸, 4-N,N-디에틸피페리딜아세틸, 피롤리딘일아세틸, 3-N,N-디메틸피롤리딘일아세틸, 3-N,N-디에틸피롤리딘일아세틸, N-메틸피페라지닐아세틸, N-에틸피페라지닐아세틸, N-아세틸피페라지닐아세틸, N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐아세틸, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세틸, N-(2-시아노에틸)피페라지닐아세틸, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐아세틸, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐아세틸, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐아세틸, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐아세틸, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐아세틸, 모르폴리노아세틸, 3,5-디메틸모르폴리노아세틸，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딜아세틸, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딜아세틸, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딜아세틸, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐아세틸.
A，X，R2，R3는 상기 기술배경 중의 정의와 동일하다.
본 발명의 일종의 구체적 기술배경에 따라, 상기 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 화학식 III구조를 갖는다.
Figure 112017119256781-pct00012
에서,
III
그 중,
X ，R1，R2，R3는 화학식 I구조의 화합물 중의 정의와 동일하다. 화학식 I구조 표시에 해당되는 화합물 중의 A는 직접 결합이고, R'은 수소이다.
본 발명의 일종의 구체적 기술배경에 따라, 상기 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 화학식 IV구조를 갖는다.
Figure 112017119256781-pct00013
에서,
IV
그 중,
R1，R3는 화학식 I구조의 화합물 중의 정의와 동일하다.
R2는 다음에서 선택한다.
C1-C6알킬，C2-C6알케닐，C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬.
2）
Figure 112017119256781-pct00014
에서，그 중, A1，A2，A3，A4，A5는 다음에서 독립적으로 선택한다.
(1) 수소, 불소,염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로.
(2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐.
3）
Figure 112017119256781-pct00015
또는
Figure 112017119256781-pct00016
에서， 그 중, A6，A7，A8，A9，A10，A11,은 다음에서 독립적으로 선택한다.
(1) 수소, 불소,염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로.
(2) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐.
본 발명의 일종의 구체적 기술배경에 따라, 상기 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에서,
그 중, 최적화는 아래의 적어도 하나이다.
(1) R1 중에서 Z1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 트리플루오로메톡시에서 선택되고, 및/또는 Z3는 4-N,N-디메틸아미노피페리딜, 4-히드록시피페리딜, 모르폴리노, 피롤리딘일, 3-N,N-디메틸피롤리딘일, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, N-(2-시아노에틸)피페라지닐, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐, 4-(N-메틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-에틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-아세틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐)피페리딜,4-(N-(2-히드록시에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-시아노에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-피롤리딜피페리딜, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐, N-(N-에틸-4-피페리딜)피페라지닐, 아미노설포닐, 메트아미노설포닐, 시클로프로아미노설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-히드록시피페리딘-1-일설포닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일설포닐, 4-메틸피페라진-1-일설포닐, 4-에틸피페라진-1-일설포닐, 모르폴리노-1-설포닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸피페라진-1-일카르보닐, N-에틸피페라진-1-일카르보닐, N-아세틸피페라진-1-일카르보닐, 모르폴리노-1-카르보닐, 4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-에틸-1- 피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일카르보닐.
(2) R2는 2-메틸설포닐펜질, 2-에틸설포닐펜질, 2-이소프로필설포닐펜질, 2-메틸설포아미도페닐 또는 2-디메틸포스피닐페닐에서 선택한다.
(3) R3는 수소 또는 메틸에서 선택한다.
(4) 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이며, 그 중 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염 또는 유기산염이고, 그 중, 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 질산염, 황산염 또는 인산염이며, 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 벤조산염, 말레산염, 푸마르산염, 석신산염, 타타르산염, 시트르산염, 알킬설폰산염 또는 아릴설폰산염이다. 최적화로서, 상기 알킬설폰산염은 메틸설폰산염 또는 에틸설폰산염이다. 상기 아릴설폰산염은 벤젠설폰산염 또는 p-메틸벤젠설폰산염이다.
본 발명의 일종의 구체적 기술배경에 따라, 상기 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에서, 그 중 상기 화합물은 아래 실시예 중 상기 화합물의 하나이다.
또 다른 측면에서, 본 발명이 제공하는 일종의 약학 조성물은 상기 임의의 기술배경에서 설명한 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명이 또 제공하는 일종의 상기 임의의 기술배경에서 설명하는 화합물의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
Figure 112017119256781-pct00017
그 반응의 시재료는 시중에서 구할 수 있다.
Figure 112017119256781-pct00018
반응 조건 : (a) 알칼리성 조건(디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 포타슘 카르보네이트, 등) 또는 산성 조건(트리플루오로 아세트산, 염산 등)의 치환 반응. (b) 산성 조건(트리플루오로 아세트산, 염산 등) 또는 팔라듐 촉매화된 아민화 반응, 또는,
Figure 112017119256781-pct00019
반응 조건 : (a) 할로겐화 알킬, 알칼리성 조건(NaH 등) 치환 반응 또는 디메틸 설페이트의 메틸화. (b) 알칼리성 조건(디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 포타슘 카르보네이트 등) 또는 산성 조건(트리플루오로 아세트산, 염산 등)의 치환 반응. (c) 산성 조건(트리플루오로 아세트산, 염산 등) 또는 팔라듐 촉매화된 아민화 반응.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또 종양을 예방하고 치료하는 약제의 제조에 사용되는 일종의 상기 임의의 기술배경에서 설명하는 화합물, 그 입체 이성질체, 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 제공한다. 최적화로서, 그 중 상기 종양은 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유 모세포종, 비소세포 폐암, 신경모세포종, 소세포 폐암, 폐선암, 췌장암, 유선암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장 간질 종양, 백혈병, 조직세포 림프종, 비인두암 중 임의의 일종이다. 더욱 최적화로서, 그 중 상기 종양은 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유 모세포종, 비소세포 폐암이나 신경모세포종이다.
아래는 구체적 실시예를 통한 본 발명의 실시방식에 대한 상세한 설명이지만, 본 발명에 대한 제한으로 해석될 수는 없다.
Figure 112017119256781-pct00020
상기 화학식 화합물은 몇가지 합성 공정으로 분류된다.
화합물 I의 화학식.
Figure 112017119256781-pct00021
Figure 112017119256781-pct00022
Figure 112017119256781-pct00023
Figure 112017119256781-pct00024
Figure 112017119256781-pct00025
Figure 112017119256781-pct00026
Figure 112017119256781-pct00027
Figure 112017119256781-pct00028
Figure 112017119256781-pct00029
실시예 1
화합물 IA의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00030
화합물 3의 제조.
Figure 112017119256781-pct00031
화합물 1(200mg, 1.06mmol), 화합물 2(163mg, 1.17mmol)을 10 mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(0.393mL, 5.3mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 100℃로 예열된 오일 배스에 놓고 화합물 1이 완전히 반응할 때까지(LC-MS와 TLC 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산 나트륨 용액을 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)으로 화합물 3(백색 고체, 147.3mg, 수득률 47.8%)을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 291 [M+H]+.
화합물 IA의 제조.
Figure 112017119256781-pct00032
방법 A.
화합물 3(18.3mg, 0.063mmol), 아닐린(0.044mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(23.4μL, 0.32mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS와 TLC 추적) 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산 나트륨 용액을 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올)으로 화합물 IA를 얻는다.
방법 B.
화합물 3(18.3mg, 0.063mmol), 아닐린(0.044mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(23.4μL, 0.32mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS와 TLC 추적) 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IA를 얻는다.
화합물 IB, IC, ID, IE, IF는 모두 유사한 방법을 사용해 합성할 수 있다.
아래는 구체적 화합물 및 구조 확인 데이터이다.
화합물 IA-IF 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IA-1
Figure 112017119256781-pct00033
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.3411 (m, 2H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.34 (m, 1H), 6.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+.
IA-2
Figure 112017119256781-pct00034
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.83 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.71 (hept, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H), 2.77 (ddd, J = 12.6, 10.3, 2.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.6727 (dtd, J = 13.2, 9.7, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 447 [M+H]+.
IA-3
Figure 112017119256781-pct00035
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.6210 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+.
IB -1
Figure 112017119256781-pct00036
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.66 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
IB -2
Figure 112017119256781-pct00037
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 4.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.69 (ddd, J = 12.4, 10.4, 3.0 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 12.8, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (dtd, J = 13.0, 9.5, 3.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 475 [M+H]+.
IB -3
Figure 112017119256781-pct00038
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 - 11.21 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+.
IC-1
Figure 112017119256781-pct00039
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+.
IC-2
Figure 112017119256781-pct00040
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 3.12 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 591 [M+H]+.
IC-3
Figure 112017119256781-pct00041
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.08 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.83 (tt, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.0, 4.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (td, J = 10.5, 9.5, 4.5 Hz, 2H), 2.01 (dq, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H), 1.72 (ddt, J = 14.0, 9.3, 4.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+.
IC-4
Figure 112017119256781-pct00042
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (ddd, J = 11.3, 6.9, 1.8 Hz, 3H), 7.60 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 3H), 7.07 (s, 2H), 6.34 (dt, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 1.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
IC-5
Figure 112017119256781-pct00043
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.01 - 2.99 (m, 4H), 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+.
ID-1
Figure 112017119256781-pct00044
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.29 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.30 (hept, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+.
ID-2
Figure 112017119256781-pct00045
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.24 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+.
ID-3
Figure 112017119256781-pct00046
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.45 - 3.32 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 619 [M+H]+.
ID-4
Figure 112017119256781-pct00047
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.04 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01 (hept, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.8, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J = 12.0, 8.0, 3.6 Hz, 2H), 3.24 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.17 (ddt, J = 14.5, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.92 (dtd, J = 14.9, 7.7, 3.6 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+.
ID-5
Figure 112017119256781-pct00048
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H), 3.30 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
ID-6
Figure 112017119256781-pct00049
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.62 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.17 (td, J = 12.1, 4.6 Hz, 2H), 3.05 (hept, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.0718 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 577 [M+H]+.
ID-7
Figure 112017119256781-pct00050
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.02 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (dq, J = 10.5, 1.9 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.5, 3.4 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 549 [M+H]+.
ID-8
Figure 112017119256781-pct00051
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.03 (dq, J = 10.8, 5.6, 4.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+.
ID-9
Figure 112017119256781-pct00052
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.97 - 8.67 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 19.5, 8.5 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.61 (td, J = 12.2, 2.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 590 [M+H]+.
ID-10
Figure 112017119256781-pct00053
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.49 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+.
ID-11
Figure 112017119256781-pct00054
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.57 (td, J = 12.2, 2.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 564 [M+H]+.
ID-12
Figure 112017119256781-pct00055
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 13.7, 4.6 Hz, 2H), 3.90 (hept, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 11.8, 4.9, 2.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.55 (dtd, J = 13.1, 9.3, 3.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+.
ID-13
Figure 112017119256781-pct00056
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
ID-14
Figure 112017119256781-pct00057
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.33 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.09 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 564 [M+H]+.
ID-15
Figure 112017119256781-pct00058
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 - 11.29 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 3.32 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+
ID-16
Figure 112017119256781-pct00059

TFA Salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 - 12.17 (m, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (d, J = 49.5 Hz, 4H), 3.29 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 70.3 Hz, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.93 (d, J = 45.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 647 [M+H]+.
ID-17
Figure 112017119256781-pct00060
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 12.5, 10.3 Hz, 2H), 2.5517 (s, 1H), 2.48 (s, 4H), 2.4105 - 2.2923 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 673 [M+H]+
ID-18
Figure 112017119256781-pct00061

TFA Salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+.
ID-19
Figure 112017119256781-pct00062
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+.
ID-20
Figure 112017119256781-pct00063
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.74 (d, J = 0.5 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+.
ID-21
Figure 112017119256781-pct00064
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.27 (s, 8H), 1.77 (s, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 591 [M+H]+.
ID-22
Figure 112017119256781-pct00065
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.17 (d, J = 17.1 Hz, 8H), 2.55 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 19.8, 8.5 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 617 [M+H]+.
ID-23
Figure 112017119256781-pct00066
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.54 - 2.48 (m, 12H), 1.99 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 646 [M+H]+.
ID-24
Figure 112017119256781-pct00067

TFA Salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.78 (dtd, J = 12.2, 6.1, 4.2 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.81 - 0.74 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+.
ID-25
Figure 112017119256781-pct00068
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+.
ID-26
Figure 112017119256781-pct00069
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 580 [M+H]+.
ID-27
Figure 112017119256781-pct00070
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.53 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 4.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
ID-28
Figure 112017119256781-pct00071
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 17.6, 9.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+.
ID-29
Figure 112017119256781-pct00072
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 7.31 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 628 [M+H]+.
ID-30
Figure 112017119256781-pct00073
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.79 (d, J = 79.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
ID-31
Figure 112017119256781-pct00074
 MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
IE -1
Figure 112017119256781-pct00075
 MS (ESI) m/z: 606 [M+H]+.
IE -2
Figure 112017119256781-pct00076
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (tt, J = 4.2, 2.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
IE -3
Figure 112017119256781-pct00077
 MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+.
IE -4
Figure 112017119256781-pct00078
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+.
IE -5
Figure 112017119256781-pct00079
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.72 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.44 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (ddt, J = 7.3, 4.1, 1.9 Hz, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+.
IE -6
Figure 112017119256781-pct00080
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.76 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 510 [M+H]+.
IF-1
Figure 112017119256781-pct00081
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 13.9, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.59 (td, J = 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.52 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 589 [M+H]+ .
IF-2
Figure 112017119256781-pct00082
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 22.4, 8.2 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.24 - 6.20 (m, 1H), 3.59 (tt, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 1.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.55 - 1.48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+ .
IF-3
Figure 112017119256781-pct00083
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (d, J = 62.9 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 4H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+.
IF-4
Figure 112017119256781-pct00084
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (ddt, J = 8.6, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ .
IF-5
Figure 112017119256781-pct00085
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+.
IF-6
Figure 112017119256781-pct00086
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.7, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.61 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.53 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+.
실시예 2.
화합물 IG의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00087
화합물 4의 제조.
Figure 112017119256781-pct00088
화합물 1(435mg, 2.3mmol), 메틸 o-아미노벤조에이트(419mg, 2.7mmol)를 10mL의 tert-부탄올 속에 용해시킨 후, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(0.256mL, 3.45mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 화합물 1이 완전히 반을할 때까지(LC-MS 추적) 85℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 증지되면, 반응액에 포화 중탄산 나트륨 용액 40mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올=1/25)으로 화합물 4(백색 고체, 424mg, 수득률 61%)를 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+.
화합물 IG의 제조.
Figure 112017119256781-pct00089
방법 A.
화합물 4(30.3mg, 0.1mmol), 아닐린(0.1mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(45μL, 0.6mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산 나트륨 용액 10mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토 농축(디클로로메테인/메탄올)으로 화합물 IH를 얻는다.
방법 B.
화합물 4(10.0mg, 0.03mmol), 아닐린(0.03mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후, 그 용액 속에 4N HCL용액(16.5μL)을 첨가한다. 생성된 반응액을 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IH를 얻는다.
방법 C.
화합물 4(25.0mg, 0.08mmol), 아닐린(0.08mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(36.8μL, 0.24mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IH를 얻는다.
화합물 IH, II, IJ, IK는 모두 유사한 방법을 사용해 합성할 수 있다.
화합물 IG-IK 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IG-1
Figure 112017119256781-pct00090
 MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+.
IG-2
Figure 112017119256781-pct00091
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+.
IG-3
Figure 112017119256781-pct00092
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (dtd, J = 12.9, 9.7, 3.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
IG-4
Figure 112017119256781-pct00093
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 439 [M+H]+.
IG-5
Figure 112017119256781-pct00094
 1H-NMR (600 MHz, Acetone-d 6): δ 8.99 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J = 41.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.07 - 3.06 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.29 - 1.28 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+.
IG-6
Figure 112017119256781-pct00095
 MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+.
IG-7
Figure 112017119256781-pct00096
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 - 3.58 (m, 2H), 2.70 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 1.69-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+.
IG-8
Figure 112017119256781-pct00097
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+.
IG-9
Figure 112017119256781-pct00098
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.25-8.24 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.13 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+.
IG-10
Figure 112017119256781-pct00099
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+.
IG-11
Figure 112017119256781-pct00100
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J = 9.6, 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
IG-12
Figure 112017119256781-pct00101
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 7H), 2.90 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.62 (dtd, J = 3.0, 1.5, 0.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 599 [M+H]+.
IG-13
Figure 112017119256781-pct00102
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.23 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 3.98 (t, J = 0.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.16 - 3.14 (m, 2H), 3.00 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
IG-14
Figure 112017119256781-pct00103
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.24 (dd, J = 3.9, 3.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
IG-15
Figure 112017119256781-pct00104
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.06 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+.
IG-16
Figure 112017119256781-pct00105
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.30 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 475 [M+H]+.
IG-17
Figure 112017119256781-pct00106
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.12 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.56 - 3.51 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+.
IG-18
Figure 112017119256781-pct00107
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.20 - 8.08 (m, 3H), 7.80 (ddd, J = 18.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 18.2, 9.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 12.7, 4.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+.
IG-19
Figure 112017119256781-pct00108
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.34 - 8.33 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+.
IH-1
Figure 112017119256781-pct00109
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.30 - 8.28 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.80 (m, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.14 (dq, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 530 [M+H]+.
IH-2
Figure 112017119256781-pct00110
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.23 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.41 - 6.40 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 5H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
IH-3
Figure 112017119256781-pct00111
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.23 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.41 - 6.40 (m, 1H), 5.11 (qd, J = 6.2, 0.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 5H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 613 [M+H]+.
IH-4
Figure 112017119256781-pct00112
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.63 - 6.62 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.32 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 613 [M+H]+.
II-1
Figure 112017119256781-pct00113
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.32 (s, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 6.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+.
II-2
Figure 112017119256781-pct00114
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.55 (d, J = 0.5 Hz, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 21.4, 9.6 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 12.3, 0.5 Hz, 2H), 2.03 (tt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+.
II-3
Figure 112017119256781-pct00115
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 0.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.65 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 - 3.78 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
II-4
Figure 112017119256781-pct00116
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.29 (s, 1H), 8.04 - 8.03 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 5H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.13 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+.
II-5
Figure 112017119256781-pct00117
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (dt, J = 8.1, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.7 Hz, 7H), 3.27 (t, J = 4.6 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+.
II-6
Figure 112017119256781-pct00118
TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.29 (s, 1H), 7.85 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 20.2 Hz, 5H), 3.67 - 3.66 (m, 2H), 3.11 - 3.10 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+.
II-7
Figure 112017119256781-pct00119

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d4): δ 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+.
II-8
Figure 112017119256781-pct00120

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d4): δ 8.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (t, J = 4.7 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 475 [M+H]+.
IJ-1
Figure 112017119256781-pct00121
 MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+.
IJ-2
Figure 112017119256781-pct00122
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.51 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.62 (td, J = 12.2, 1.7 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 4H), 1.67 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+.
IJ-3
Figure 112017119256781-pct00123

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+.
IK -1
Figure 112017119256781-pct00124

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Aceton-d 6): δ 7.64-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
IK -2
Figure 112017119256781-pct00125

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Aceton-d6): δ 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 4H), 3.89 - 3.81 (m, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 11.4, 0.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 577 [M+H]+.
IK -3
Figure 112017119256781-pct00126

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 3H), 7.58-7.57 (m, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.08 (qt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 11.9, 8.0, 3.6 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 12.0, 8.0, 3.7 Hz, 2H), 2.24 (ddt, J = 13.9, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 2.00 (dtd, J = 14.3, 7.3, 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+.
IK -4
Figure 112017119256781-pct00127

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41-6.40 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.22 (t, J = 4.8 Hz, 4H).MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+.
IK -5
Figure 112017119256781-pct00128

TFA salt		 MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
IK -6
Figure 112017119256781-pct00129

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 3H), 2.94 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H).MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+.
IK -7
Figure 112017119256781-pct00130

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.07-8.06 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 29.9, 4.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+.
IK -8
Figure 112017119256781-pct00131

TFA salt		 MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+.
IK -9
Figure 112017119256781-pct00132

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.10-8.08 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.9, 1.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (tt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.90 (td, J = 12.5, 1.8 Hz, 2H), 2.25-2.23 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H).MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
IK -10
Figure 112017119256781-pct00133

TFA salt		 MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+.
IK -11
Figure 112017119256781-pct00134

TFA salt		 MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+.
IK -12
Figure 112017119256781-pct00135

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.26 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H).MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
IW -1
Figure 112017119256781-pct00136
 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 568 [M+H]+.
IW -2
Figure 112017119256781-pct00137
 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.4520 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 8H), 2.38 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.53 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 623 [M+H]+.
IW -3
Figure 112017119256781-pct00138
 MS (ESI) m/z: 540 [M+H]+
IW -4
Figure 112017119256781-pct00139
 MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+
실시예 3.
화합물 IL의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00140
화합물 5의 제조.
Figure 112017119256781-pct00141
화합물 1(170mg, 1.11mmol), 2-메틸티오벤질아민(224mg, 1.11mmol)을 10mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.55mL, 3.33mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 화합물 1이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액을 농축, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=2/5)로 화합물 5(백색 고체, 238mg, 수득률 70%)를 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+.
화합물 IL의 제조.
Figure 112017119256781-pct00142
방법 A.
화합물 5(45mg, 0.15mmol), 아닐린(0.12mmol)을 2mL의 sec-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(56μL, 0.75mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 화합물 5가 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산 나트륨 용액 10mL, 디클로로메테인 50ml를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 농축시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메테인/메탄올=5/2)로 화합물 IL을 얻는다.
방법 B.
화합물 5(59mg, 0.19mmol), 아닐린(0.15mmol)을 2mL의 sec-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(70μL, 0.95mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 마이크로파 반응기에 넣고 120℃에서 2시간 반응시킨다. 반응이 중지되면, 반응액 속에 포화 중탄산 나트륨 용액 10mL, 디클로로메테인 50mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IL을 얻는다.
방법 C.
화합물 5(45mg, 0.15mmol), 아닐린(0.12mmol)을 2mL의 sec-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(56μL, 0.75mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 화합물 2가 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액 속에 포화 중탄산 나트륨 용액 10mL, 디클로로메테인 50mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 농축시켜 역상 제조형 HLPC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IL을 얻는다.
화합물 IM, IN, IO, IP는 모두 유사한 방법을 사용해 합성할 수 있다.
화합물 IL-IP 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IL-1
Figure 112017119256781-pct00143
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.16 - 6.11 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+.
IL-2
Figure 112017119256781-pct00144

TFA salt		 MS (ESI) m/z: 573 [M+H]+.
IL-3
Figure 112017119256781-pct00145
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.12 (dd, J = 2.7, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+.
IL-4
Figure 112017119256781-pct00146

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.35 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+.
IM -1
Figure 112017119256781-pct00147
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+.
IM -2
Figure 112017119256781-pct00148
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.51 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.72 (hept, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 13.3, 6.5 Hz, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.95 (ddd, J = 12.5, 6.2, 2.9 Hz, 2H), 1.66 (dtd, J = 13.1, 9.8, 3.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+
IM -3
Figure 112017119256781-pct00149
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 0H), 7.44 - 7.41 (m, 0H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 0H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 0H), 4.94 (s, 1H), 3.43 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+
IN-1
Figure 112017119256781-pct00150
 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (d, J = 13.5 Hz, 7H), 2.56 - 2.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
IN-2
Figure 112017119256781-pct00151

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.71 - 3.34 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 605[M+H]+.
IN-3
Figure 112017119256781-pct00152

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 - 6.29 (m, 1H), 5.19 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.65 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+.
IN-4
Figure 112017119256781-pct00153
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.41 - 6.36 (m, 1H), 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 473[M+H]+.
IN-5
Figure 112017119256781-pct00154
 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 3.9 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 6.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+.
IO -1
Figure 112017119256781-pct00155
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.97 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.1921 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12 (t, 4H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+ .
IO -2
Figure 112017119256781-pct00156
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.19 - 6.15 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (hept, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 633 [M+H]+ .
IO -3
Figure 112017119256781-pct00157
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 3H), 2.68 (ddd, J = 12.7, 10.3, 2.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 13.2, 3.7 Hz, 2H), 1.48 (dtd, J = 12.9, 9.6, 3.7 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ .
IO -4
Figure 112017119256781-pct00158
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.98 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 4H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.2715 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+ .
IO -5
Figure 112017119256781-pct00159
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.41 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ .
IP-1
Figure 112017119256781-pct00160
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.94 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+.
IP-2
Figure 112017119256781-pct00161
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 2.8, 2.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz,2H), 2.58 (dd, J = 12.0, 10.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.27 (ddd, J = 11.2, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 596 [M+H]+ .
IP-3
Figure 112017119256781-pct00162
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+ .
IP-4
Figure 112017119256781-pct00163
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 39.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 75.0 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 483 [M+H]+ .
실시예 4.
화합물 IQ의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00164
화합물 6의 제조.
화합물 1(200mg, 1.06mmol), 메틸아민(33% wt IN EtoH, 2.34mmol)을 4mL의 tert-부탄올에 용해시킨다. 생성된 반응액을 화합물 1이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 45℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 농축, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메테인/메탄올=50/1)로 화합물 6(황색 고체, 165mg, 수득률 85.2%)을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+.
화합물 IQ의 제조.
Figure 112017119256781-pct00165
화합물 6(15.0mg, 0.08mmol), 아닐린(0.08mmol)을 1 mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(36.7μL, 0.49mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 아닐린이 완전 반응할 때까지(LC-MS 추적) 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산 나트륨 용액 10mL, 디클로로메테인 50mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올)으로 화합물 IQ를 얻는다.
화합물 IR, IS, IT는 모두 유사한 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
화합물 IQ-IT 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IQ-1
Figure 112017119256781-pct00166
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.02 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+.
IQ-2
Figure 112017119256781-pct00167
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 - 6.56 (m, 1H), 6.19 - 6.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.64 - 2.61 (m, 6H), 2.29 (s, 5H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+.
IQ-3
Figure 112017119256781-pct00168
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.73 (td, J = 8.8, 4.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 339 [M+H]+.
IQ-4
Figure 112017119256781-pct00169
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.88 (q, J = 11.4 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 319 [M+H]+.
IQ-5
Figure 112017119256781-pct00170
 MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+.
IQ-6
Figure 112017119256781-pct00171
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.31 (m, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 2H), 6.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.52 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+.
IQ-7
Figure 112017119256781-pct00172
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d4): δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.67 (d, J = 0.2 Hz, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+.
IQ-8
Figure 112017119256781-pct00173
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d4): δ 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+.
IR-1
Figure 112017119256781-pct00174
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 34.2 Hz, 5H), 3.68 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+.
IR-2
Figure 112017119256781-pct00175
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 5H), 2.78 (td, J = 25.0, 9.8 Hz, 6H), 2.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+.
IR-3
Figure 112017119256781-pct00176
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.38-7.35 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+.
IR-4
Figure 112017119256781-pct00177
 MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+.
IR-5
Figure 112017119256781-pct00178
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.65 - 3.33 (m, 8H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+.
IR-6
Figure 112017119256781-pct00179
 MS (ESI) m/z: 431 [M+H]+.
IR-7
Figure 112017119256781-pct00180
 MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+.
IR-8
Figure 112017119256781-pct00181
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 - 10.79 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.58 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 2.40 - 2.21 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.83 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+.
IR-9
Figure 112017119256781-pct00182
 MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+.
IS-1
Figure 112017119256781-pct00183

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.74 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+.
IS-2
Figure 112017119256781-pct00184

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.27 - 8.26 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.45 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 3H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.22 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.76 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+.
IS-3
Figure 112017119256781-pct00185

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 11.2, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 10.3, 3.8 Hz, 2H), 2.01 (dq, J = 10.6, 3.6 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.77 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+.
IS-4
Figure 112017119256781-pct00186
 MS (ESI) m/z: 345 [M+H]+.
IS-5
Figure 112017119256781-pct00187
 MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+.
IS-6
Figure 112017119256781-pct00188
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 4H), 2.93 (dq, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 5H), 2.61 (td, J = 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+.
IS-7
Figure 112017119256781-pct00189
 MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+.
IS-8
Figure 112017119256781-pct00190
 MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+.
IS-9
Figure 112017119256781-pct00191
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.93 (dq, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 4H), 2.38 - 2.21 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.52 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 0.84 (td, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+.
IS-10
Figure 112017119256781-pct00192
 MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+.
IT-1
Figure 112017119256781-pct00193
 MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+.
실시예 5.
화합물 IU의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00194
화합물 7의 제조.
Figure 112017119256781-pct00195
화합물 1(200mg, 1.06mmol), 메틸 티오살리실레이트(179 mg, 1.06mmol)를 4mL의 1,4- 다이옥산에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35mL, 2.12mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 50℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 10h 반응시킨 후 반응을 중지한다. 반응액에 포화 염화나트륨 용액 40mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올=5/1)으로 화합물 7(황색 고체, 299.6mg, 수득률 88.4%)을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 320[M+H]+.
화합물 IU의 제조.
Figure 112017119256781-pct00196
방법 A.
화합물 7(20.0mg, 0.06mmol), 아닐린(0.06mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(14μL, 0.18mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 36h 반응시킨 후 반응을 중지한다. 반응액에 포화 염화나트륨 용액 10mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올)으로 화합물 IU를 얻는다.
방법 B.
화합물 7(20.0mg, 0.06mmol), 아닐린(0.06mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(14μL, 0.18mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며 36h 반응시키고, 반응이 중지되면, 농축, 역상 제조형 HLPC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IU를 얻는다.
화합물 IU 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IU -1
Figure 112017119256781-pct00197

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 2H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 6.68 - 6.67 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 1.2, 0.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+.
IU -2
Figure 112017119256781-pct00198
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.01 - 8.00 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 9H), 2.33 - 2.32 (m, 5H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 588 [M+H]+.
IU -3
Figure 112017119256781-pct00199

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.07 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+.
IU -4
Figure 112017119256781-pct00200

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 3H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.7, 1.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+.
IU -5
Figure 112017119256781-pct00201
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 559 [M+H]+.
실시예 6.
화합물 IV의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00202
Figure 112017119256781-pct00203
화합물 8의 제조.
Figure 112017119256781-pct00204
아이스 배스 하에서, NaH(480mg, 20mmol, 60%), 화합물 1(940mg, 5mmol)을 10 mL의 건조된 디클로로메테인에 넣고, 아이스 배스에서 30분간 교반한다. 다시 생성된 반응액 속에 (Boc)2O(1.29mL, 6mmol)를 첨가한다. 생성된 반응액을 아이스 배스에 놓고 교반하고, 서서히 온도를 실온까지 상승시키며 4시간 반응시킨 후 반응을 중지한다. 반응액 속에 포화 염화암모늄 40mL, 디클로로메테인 20mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 농축으로 화합물 8(황색 고체, 1.41mg, 수득률 97.9%)을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 289[M+H]+.
화합물 9의 제조.
Figure 112017119256781-pct00205
화합물 8(300mg, 1.04mmol), 메틸 살리실레이트(237.6mg, 1.56mmol)를 5ml의 DMF에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 탄산세슘(1.02g, 3.12mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 60℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 16h 반응시킨 후 반응을 중지한다. 반응액에 포화 염화나트륨 용액 40mL, 에틸 아세테이트 20mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올=50/1)으로 화합물 9(황색 고체, 65mg, 수득률 20.5%)를 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 304[M+H]+.
화합물 IV의 제조.
Figure 112017119256781-pct00206
화합물 9(15.0mg, 0.05mmol), 아닐린(0.05mmol)을 1ml의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(11μL, 0.15mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 24h 반응시키고 반응이 중지되면, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고 (0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IV를 얻는다.
화합물 IV 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IV-1
Figure 112017119256781-pct00207

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.12 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+.
IV-2
Figure 112017119256781-pct00208

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.13 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.19 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.44 - 3.43 (m, 4H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.92 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 572 [M+H]+.
IV-3
Figure 112017119256781-pct00209

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.70 (d, J = 16.1 Hz, 5H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+.
IV-4
Figure 112017119256781-pct00210

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.62-7.61 (m, 3H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.68 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+.
2. 화합물 II의 화학식.
Figure 112017119256781-pct00211
Figure 112017119256781-pct00212
Figure 112017119256781-pct00213
Figure 112017119256781-pct00214
Figure 112017119256781-pct00215
실시예 7.
화합물 IIA의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00216
Figure 112017119256781-pct00217
화합물 10의 제조.
Figure 112017119256781-pct00218
화합물 1(100mg, 0.53mmol), 탄산세슘(350mg, 1.06mmol)을 1ml의 DMF에 용해시킨 후에, 질소 분위기에서 그 용액 속에 디메틸 설페이트(1mL)를 첨가한다. 생성된 반응액을 실온에서 5h동안 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 물 50mL를 천천히 첨가하고, 시스템이 냉각되면 에틸 아세테이트를 첨가하고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)으로 화합물 10(백색 고체, 76.3mg, 수득률 70%)을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 203 [M+H]+.
화합물 11의 제조.
Figure 112017119256781-pct00219
화합물 10(101mg. 0.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 수소화나트륨(60mg, 2.5mmol)을 넣고 5-10min동안 교반한 후, 2-메틸티오아닐린(69.6mg, 0.5mmol)을 첨가하여 실온 하에서 교반하며, 밤새 반응시킨다. 화합물 10이 완전히 반응하면(LC-MS 추적) 반응을 중지한다. 시스템에 얼음을 첨가하여 수소화나트륨을 담금질하며, 에틸 아세테이트를 넣고 액체를 분리한다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)으로 화합물 11(고체, 64.7 mg, 수득률 42.5%)를 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+.
화합물 IIA의 제조.
Figure 112017119256781-pct00220
방법 A.
화합물 11(30.0mg, 0.09mmol), 아닐린(0.072mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(7.7mg, 0.016mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9.9mg, 0.011mmol), 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소 분위기에서, 생성된 반응액을 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 아닐린이 완전히 반응하면(LC-MS 및 TLC 추적) 반응을 중지한다. 반응액에 메탄올과 디클로로메테인을 첨가하고, 시스템을 여과하며, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올)으로 화합물 IIA를 얻는다.
방법 B.
화합물 11(30.0mg, 0.09mmol), 아닐린(0.072mmol)을 1ml의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(7.7mg, 0.016mmol), 트리스(디벤질아세톤)디팔라듐(9.9mg, 0.011mmol), 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소 분위기에서, 생성된 반응액을 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 아닐린이 완전히 반응하면(LC-MS 및 TLC 추적) 반응을 중지한다. 반응액에 메탄올과 디클로로메테인을 첨가하고, 시스템을 여과, 직접 농축시키며, 역상 제조형. HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IIA를 얻는다.
화합물 IIB , IIC, IID , IIE , IIF는 모두 유사한 방법을 사용해 합성한다.
화합물 IIA-IIF 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IIA -1
Figure 112017119256781-pct00221
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 2H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 4H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+.
IIA -2
Figure 112017119256781-pct00222
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.68 (td, J = 12.3, 2.5 Hz, 6H), 2.56 (s, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.25 (d, J = 1.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 573 [M+H]+.
IIA -3
Figure 112017119256781-pct00223
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.2454 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.3433 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.57 (tq, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.69 (ddd, J = 12.6, 10.2, 2.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (dtd, J = 13.0, 9.6, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+.
IIA -4
Figure 112017119256781-pct00224
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 3H), 7.42 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.20 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+.
IIA -5
Figure 112017119256781-pct00225
 MS (ESI) m/z: 615 [M+H]+.
IIA -6
Figure 112017119256781-pct00226
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+.
IIB -1
Figure 112017119256781-pct00227
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.65 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.58 - 6.51 (m, 2H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.19 (q, J = 6.2, 5.6 Hz, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+.
IIB -2
Figure 112017119256781-pct00228
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.3, 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.57 - 6.52 (m, 2H), 6.30 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.18 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 10H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.74 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.7, 0.9 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 601 [M+H]+.
IIB -3
Figure 112017119256781-pct00229
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 - 8.61 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.82 (dt, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 10.2, 4.6 Hz, 2H), 3.16 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 12.6, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 2.01 (dq, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+.
IIB -4
Figure 112017119256781-pct00230
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.23 (s, 2H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
IIB -5
Figure 112017119256781-pct00231
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 6.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 39.1, 28.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (d, J = 13.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 643 [M+H]+.
IIC-1
Figure 112017119256781-pct00232
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+.
IIC-2
Figure 112017119256781-pct00233
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (ddd, J = 11.5, 7.9, 3.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.72 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 605 [M+H]+.
IIC-3
Figure 112017119256781-pct00234
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 3H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (hept, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 12.6, 9.1, 3.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 13.1, 9.5, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+.
IIC-4
Figure 112017119256781-pct00235
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.
IIC-5
Figure 112017119256781-pct00236
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 7.20 (td, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 6.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 4H), 2.42 - 2.30 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+.
IIC-6
Figure 112017119256781-pct00237
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (hept, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 10.6, 4.7 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 13.0, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 537 [M+H]+.
IID -1
Figure 112017119256781-pct00238
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+.
IID -2
Figure 112017119256781-pct00239
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.24 (h, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.95 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.72 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 633 [M+H]+.
IID -3
Figure 112017119256781-pct00240
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.31 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.81 (hept, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 10.9, 9.7, 2.9 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.72 (dtd, J = 13.0, 9.4, 3.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+.
IID -4
Figure 112017119256781-pct00241
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.51 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
IID -5
Figure 112017119256781-pct00242
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (ddt, J = 8.2, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.23 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.61 - 2.58 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+.
IID -6
Figure 112017119256781-pct00243
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.4369 - 6.37 (m, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.07 (m, 5H), 3.83 (dq, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 565 [M+H]+.
IID -7
Figure 112017119256781-pct00244
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.35 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.24 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 6H), 1.90 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 675 [M+H]+.
IID -8
Figure 112017119256781-pct00245
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.37 (hept, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (td, J = 11.1, 10.0, 3.4 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 591 [M+H]+.
IID -9
Figure 112017119256781-pct00246
TFA salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.8, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (dt, J = 15.5, 11.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+.
IIE -1
Figure 112017119256781-pct00247
 MS (ESI) m/z: 620[M+H]+.
IIF -1
Figure 112017119256781-pct00248
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 14.0, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.55 - 3.27 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 520[M+H]+.
IIF -2
Figure 112017119256781-pct00249
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 14.0, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (td, J = 7.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (td, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.62 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.59 (s, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 603[M+H]+.
IIF -3
Figure 112017119256781-pct00250
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dq, J = 11.5, 7.1, 5.8 Hz, 4H), 2.72 (ddd, J = 12.6, 10.3, 3.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.51 (dtd, J = 13.0, 9.6, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 491[M+H]+.
IIF -4
Figure 112017119256781-pct00251
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (tdd, J = 7.4, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 490[M+H]+.
IIF -5
Figure 112017119256781-pct00252
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (tt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 2.88 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 479[M+H]+.
실시예 8.
화합물 IIG의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00253
화합물 12의 제조.
Figure 112017119256781-pct00254
화합물 10(76.3mg, 0.38mmol), 메틸 o-아미노벤조에이트(62.7mg, 0.42mmol)를 3ml의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(0.085mL, 1.14mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 85℃로 예열된 오일 배스에 놓고 화합물 10이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산나트륨 용액 40mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올=1/25)으로 화합물 12(백색 고체, 43.2mg, 수득률 56.2%)를 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+.
화합물 IIG의 제조.
Figure 112017119256781-pct00255
방법 A.
화합물 12(20.0mg, 0.06mmol), 아닐린(0.06mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(28μL, 0.36mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액에 포화 중탄산나트륨 용액 10mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 농축(디클로로메테인/메탄올)으로 화합물 IIG를 얻는다.
방법 B.
화합물 12(20.0mg, 0.06mmol), 아닐린(0.06mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(28μL, 0.36mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IIG를 얻는다.
화합물 IIH는 유사한 방법을 사용해 합성한다.
화합물 IIG, IIH 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IIG -1
Figure 112017119256781-pct00256
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.74 - 8.73 (m, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.24 - 3.23 (m, 2H), 2.72 - 2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+.
IIG -2
Figure 112017119256781-pct00257
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.75 - 8.74 (m, 1H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.72 - 6.71 (m, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.89 - 3.88 (m, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 8H), 2.49 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.07 - 2.04 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 585 [M+H]+.
IIG -3
Figure 112017119256781-pct00258
 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.88 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 26.7, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 2H), 6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 4.5, 0.5 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.
IIG -4
Figure 112017119256781-pct00259

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 2H), 2.99 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.63 - 1.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 613 [M+H]+.
IIH -1
Figure 112017119256781-pct00260

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.18 (t, J = 0.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.38 - 6.36 (m, 1H), 6.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.92 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+.
IIH -2
Figure 112017119256781-pct00261

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.
실시예 9.
화합물 III의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00262
화합물 13의 제조.
Figure 112017119256781-pct00263
화합물 10(66mg, 0.33mmol), 2-메틸티오벤질아민(50mg, 0.33mmol)을 2mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.74mL, 4.47mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 화합물 10이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/1)로 화합물 13(백색 고체, 60mg, 수득률 57%)을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 319 [M+H]+.
화합물 III의 제조.
Figure 112017119256781-pct00264
방법 A.
화합물 13(20mg, 0.06mmol), 아닐린(0.05mmol)을 2ml의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(9.6mg, 0.05mmol), 트리스(디벤질아세톤)디팔라듐(5.1mg, 0.01mmol), 탄산칼륨(24.8mg, 0.18mmol)을 첨가하고, N2 보호 조건 하에서 생성된 반응액을 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 화합물 13이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 1섹션 실리카 겔 칼럼 여과, 농축, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메테인/메탄올=20/3)로 화합물 III을 얻는다.
방법 B.
화합물 13(20mg, 0.06mmol), 아닐린(0.05mmol)을 2mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(9.6mg, 0.05mmol), 트리스(디벤질아세톤)디팔라듐(5.1mg, 0.01mmol), 탄산칼륨(24.8mg, 0.18mmol)을 첨가하고, N2 보호 조건 하에서 생성된 반응액을 120℃로 예열된 오일 배스에 놓고 화합물 13이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 1섹션 실리카 겔 칼럼 여과, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정제를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축을 거쳐 화합물 III를 얻는다.
화합물 IIJ , IIK , IIL은 모두 유사한 방법을 사용해 제조한다.
화합물 III-IIL 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
III-1
Figure 112017119256781-pct00265
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+.
III-2
Figure 112017119256781-pct00266

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 475 [M+H]+.
III-3
Figure 112017119256781-pct00267
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+.
III-4
Figure 112017119256781-pct00268

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.4, 6.0, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.55 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+.
IIJ -1
Figure 112017119256781-pct00269
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 2H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 4.90 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+
IIJ -2
Figure 112017119256781-pct00270
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.5159 - 7.4561 (m, 2H), 7.4310 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.3607 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.2340 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.1533 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.9567 (s, H), 6.9303 - 6.8705 (m, 2H), 6.8482 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.1661 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.6661 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.8590 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.9275 (s, 3H), 3.7948 (hept, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.4661 - 3.4135 (m, 3H), 2.8242 (ddd, J = 12.6, 10.1, 3.0 Hz, 2H), 1.9955 (dqd, J = 12.6, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 1.7077 (dtd, J = 13.1, 9.4, 3.8 Hz, 2H), 1.3208 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+
IIJ -3
Figure 112017119256781-pct00271
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 6.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.54 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 483 [M+H]+
IIK -1
Figure 112017119256781-pct00272
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (dd, J = 11.6, 10.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 4H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+.
IIK -2
Figure 112017119256781-pct00273
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.41 - 2.20 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 619 [M+H]+.
IIK -3
Figure 112017119256781-pct00274
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.28 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 1.80 (dq, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+.
IIK -4
Figure 112017119256781-pct00275
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 4H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
IIK -5
Figure 112017119256781-pct00276
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+.
IIK -6
Figure 112017119256781-pct00277
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.48 - 2.24 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.34 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 647 [M+H]+.
IIK -7
Figure 112017119256781-pct00278
 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (tt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 15.2, 5.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 551 [M+H]+.
IIL -1
Figure 112017119256781-pct00279
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 564 [M+H]+
IIL -2
Figure 112017119256781-pct00280

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.01 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 10.0, 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.49 (h, J = 6.8 Hz, 5H), 3.31 (s, 2H), 3.17 (dtd, J = 26.3, 11.8, 11.2, 4.9 Hz, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.99 (qd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 647 [M+H]+
IIL -3
Figure 112017119256781-pct00281
 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (hept, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.29 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 12.7, 10.0, 3.0 Hz, 2H), 1.99 (dtd, J = 11.2, 3.7, 1.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+
IIL -4
Figure 112017119256781-pct00282

TFA salt		 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 10.1 Hz, 4H), 7.18 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+
IIL -5
Figure 112017119256781-pct00283
 1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.14 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+
실시예 10.
화합물 IIM의 합성 화학식.
Figure 112017119256781-pct00284
화합물 14의 제조
Figure 112017119256781-pct00285
화합물 10(150mg, 0.74mmol), 2,6-디클로로벤질아민(130mg, 0.74mmol)을 5 mL의 DMF에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 탄산칼륨(308mg, 2.23mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 60℃로 예열된 오일 배스에 놓고 가열 교반하며, 16h 반응시킨 후 반응을 중지하고, 반응액 속에 포화 염화나트륨 용액 40mL, 에틸 아세테이트 20mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 농축하여 화합물 14(황색 고체, 175.3mg, 수득률 74.3%)를 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+.
화합물 IIM의 제조.
Figure 112017119256781-pct00286
방법 A.
화합물 14(25.0mg, 0.08mmol), 아닐린(0.08mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(35μL, 0.47mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 반응액 속에 포화 염화나트룸 용액 40mL, 에틸 아세테이트 20mL를 넣고 액체를 분리하며, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척, 무수 황산나트륨 건조, 농축시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메테인/메탄올=40/1)로 화합물 IIM을 얻는다.
방법 B.
화합물 14(25.0mg, 0.08mmol), 아닐린(0.08mmol)을 1mL의 tert-부탄올에 용해시킨 후에, 그 용액 속에 트리플루오로 아세트산(35μL, 0.47mmol)을 첨가한다. 생성된 반응액을 110℃로 예열된 오일 배스에 놓고 아닐린이 완전히 반응할 때까지(LC-MS 추적) 가열 교반한다. 반응이 중지되면, 농축시켜 역상 제조형 HPLC 정화를 거치고(0.35% 트리플루오로 아세트산을 포함한 수용액과 메탄올이 이동상), 진공 농축시켜 화합물 IIM을 얻는다.
화합물 IIM-IIN 구조 및 특성
번호 구조 핵 자기 공명 분광법 및/또는 질량 분석 데이터
IIM -1
Figure 112017119256781-pct00287
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.46 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 527[M+H]+
IIM -2
Figure 112017119256781-pct00288
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.57 (dd, J = 11.9, 10.3 Hz, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (qd, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 610[M+H]+
IIM -3
Figure 112017119256781-pct00289
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.26 - 5.96 (m, 1H), 4.92 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s,3H). MS (ESI) m/z: 498[M+H]+
IIM -4
Figure 112017119256781-pct00290
 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 497[M+H]+
IIN -1
Figure 112017119256781-pct00291

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.15 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.72-6.72 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 2H), 3.83-3.83 (m, 3H), 3.76-3.75 (m, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+.
IIN -2
Figure 112017119256781-pct00292

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.86 (s, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (td, J = 1.3, 0.6 Hz, 4H), 3.42-3.40 (m, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.14 (d, J = 0.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 586 [M+H]+.
IIN -3
Figure 112017119256781-pct00293

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.19-8.18 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.75-3.71 (m, 5H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 474 [M+H]+.
IIN -4
Figure 112017119256781-pct00294

TFA salt		 1H-NMR (600 MHz; Methanol-d 4): δ 8.19 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+.
시험예.
생체 활성 테스트.
키나아제 변형 세포주의 성장 억제에 대한 화합물의 활성
ALK 키나아제에 대한 화합물의 활성은 키나아제 변형 세포주 EML4-ALK-BaF3, EML4-ALK (L1196M)-BaF3, NPM-ALK-BaF3, 및 야생형 BaF3의 성장을 억제함으로써 평가를 진행한다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2006, 103, 3153-8.). 키나아제 변형 세포주 EML4-ALK-BaF3, EML4-ALK(L1196M)-BaF3과 NPM-ALK-BaF3의 성장은 그 키나아제의 활성에 의존하며, 화합물이 만약 키나아제 ALK 지체 활성을 억제할 수 있다면, ALK신호 경로의 활성이 그 형질전환된 BaF3 세포의 성장을 억제할 수 있다. 야생형 BaF3의 세포 성장은 ALK와 ALK 신호 경로의 활성에 의존하지 않으며, 야생형 BaF3 세포의 성장에 대한 화합물의 영향을 측정하면 그 광범위한 스펙트럼 독성을 평가할 수 있다. 따라서 화합물의 야생형 BaF3과 키나아제 형질전환된 EML4-ALK-BaF3, EML4-ALK (L1196M)-BaF3, NPM-ALK-BaF3 사이에 대한 IC50비율이 클수록 우수한 표적성을 갖는다.
구체적 시험 방법은 다음과 같다.
1) 배지 : DMEM(Dulbecco's modified eagle medium) 또는 RPMI1640(10% 소태아혈청, 100μg/mL 암피실린，100μg/mL 스트렙토마이신 포함).
2) 시약 : MTS 반응액(2 mg/mL의 MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 분자 내 염 포함). 100μg/mL의 PES (페나진 메토설페이트)).
3) 화합물 시험 : 형질전환된 키나아제 세포(EML4-ALK-BaF3 또는 EML4-ALK(L1196M)-BaF3 또는 NPM-ALK-BaF3) (2x104/well)를 세포액 체적 90μL로 96-웰 플레이트에 분주한 후, 각 구배 농도 화합물 10μL(최고 농도 10μM, 순서대로 1/3 단계에 따라 희석, 총 8개 농도점 설정, 시스템 중 0.1% DMSO(디메틸 설폭시드) 포함)을 첨가한다. 화합물의 세포를 골고루 혼합해서 세포 배양기(37℃, 5% CO2)에서 48h동안 배양한 후, 다시 20μL의 MTS 반응액을 첨가하여 골고루 혼합하고 세포 배양기(37℃, 5% CO2)에서 1-4h동안 배양한다. 마이크로플레이트 리더(VARIOSKAN FLASH, Thermo)로 490nm 파장에서의 OD값을 측정한다. 각 그룹에 3개 평행선을 설정하고, 최종 농도 0.1% DMSO를 음성 대조군, 세포 및 화합물을 함유하지 않은 배지를 무시약 대조군으로 사용한다. 세포 성장 억제율은 다음의 공식으로 계산한다.
세포 억제율%=1- (OD 실험 그룹-OD 무시약 그룹) / (OD 음성 그룹-OD 무시약 그룹) *100%.
4) IC50값 계산 : 측정된 세포 억제율에 따라 GradPad Prism 5 소프트웨어를 사용해 세포에 작용되는 화합물의 반 억제 농도를 계산한다.
키나아제 형질전환 세포주의 성장 억제에 대한 화합물 I 계열의 활성
Cmpd ID EML4 - ALK
(IC 50 nM) 		EML4 - ALK (L1196M) (IC 50 nM) NPM - ALK
(IC 50 nM) 		BaF3
(IC 50 nM)
IA-1 1369 1804 703.4 ~ 2788
IA-2 648.7 760.6 1028 1523
IA-3 2423 6632 12882 7712
IB -1 ~ 894.7 ~ 2411 1447 ~ 2799
IB -2 785.6 1738 1768 1925
IB -3 4220 8704 8833 >10000
IC-1 3927 ~ 7247 ~ 4557 >10000
IC-2 3678 ~ 6859 ~ 4913 ~ 8766
IC-3 >10000 >10000 >10000 >10000
IC-4 >10000 >10000 >10000 >10000
IC-5 4082 ~ 3345 5258 4592
ID-1 476.9 737.5 796 ~ 8392
ID-2 1171 2032 ~ 2848 ~ 8307
ID-3 14.92 168 302.5 1013
ID-4 2856 6151 ~ 8935 >10000
ID-5 >10000 >10000 >10000 >10000
ID-6 1505 ~ 2649 1024 ~ 2841
ID-7 544.5 ~ 1080 ~ 1166 ~ 2957
ID-8 5173 5675 >10000 >10000
IG-1 1467 1160 1797 2338
IG-10 9798 >10000 19612 >10000
IG-11 4674 5620 >10000 >10000
IG-11 1505 1341 1686 ~ 2787
IG-12 6495 4128 4083 ~ 7738
IG-13 >10000 >10000 >10000 >10000
IG-14 ~ 1262 884.1 1393 ~ 2548
IG-15 ~ 1127 ~ 937.1 ~ 1044 ~ 2489
IG-16 1371 1391 1738 2354
IG-17 7613 ~ 9462 7675 9387
IG-18 4676 4366 8760 >10000
IG-2 1201 1191 1430 1804
IG-3 2722 5043 6930 6866
IG-4 5112 4940 6103 8512
IG-5 7796 >10000 >10000 >10000
IG-6 1366 1521 1737 ~ 3145
IG-7 285.8 408.6 1206 ~ 994.3
IG-8 1831 1534 1673 3865
IG-9 >10000 >10000 >10000 >10000
IH-1 1118 915.5 1556 2066
IH-2 >10000 40377 >10000 >10000
IH-3 ~ 446.2 502.2 ~ 858.5 ~ 949.4
IH-4 ~ 1405 ~ 974.5 ~ 2762 ~ 889.3
II-1 1488 ~ 2631 1640 ~ 2713
II-2 1813 ~ 2563 ~ 2598 ~ 3033
II-3 7474 6164 4909 9613
II-4 1565 1675 1938 ~ 2549
II-5 237.8 488.5 1291 1055
II-6 4959 ~ 7403 6721 ~ 8218
IJ-1 4272 3936 4661 5009
IJ-2 ~ 8706 4112 ~ 8358 ~ 11667
IJ-3 >10000 >10000 >10000 >10000
IK -1 ~ 2578 1548 1779 1825
IK -2 668.5 451.3 ~ 822.5 ~ 912.8
IL-1 1323 1615 ~ 929.1 ~ 2821
IL-2 ~ 2567 2002 ~ 7724 ~ 7842
IL-3 3500 5024 5180 5184
IL-4 9508 >10000 >10000 >10000
IM -1 ~ 300.1 587.1 572.4 ~ 866.7
IM -2 1244 1310 1624 2899
IM -3 7525 >10000 >10000 >10000
IN-1 >10000 >10000 >10000 >10000
IN-2 >10000 >10000 >10000 >10000
IN-3 >10000 >10000 >10000 >10000
IN-4 >10000 >10000 >10000 >10000
IN-5 >10000 >10000 >10000 1206000
IO -1 1719 3397 4828 4081
IO -2 4423 5075 6634 ~ 7813
IO -3 >10000 >10000 >10000 >10000
IO -4 >10000 >10000 >10000 >10000
IO -5 4874 5205 5032 1912
IQ-1 >10000 >10000 >10000 >10000
IQ-2 >10000 >10000 >10000 >10000
IQ-3 >10000 >10000 >10000 >10000
IQ-4 >10000 >10000 >10000 >10000
IQ-5 >10000 >10000 >10000 >10000
IQ-6 >10000 >10000 >10000 >10000
IR-1 >10000 >10000 >10000 >10000
IR-2 >10000 >10000 >10000 >10000
IR-3 >10000 >10000 >10000 >10000
IS-1 ~ 2552 1696 1790 5333
IS-2 >10000 5034 >10000 >10000
IS-3 4485 9711 >10000 11817
IS-4 >10000 >10000 >10000 >10000
IU -1 >10000 >10000 >10000 >10000
IU -2 4578 2666 4905 ~ 8339
IU -3 4901 4183 8272 6518
IU -4 9111 5987 >10000 >10000
IU -5 ~ 2877 ~ 2512 ~ 2850 ~ 7724
IV-1 6900 7306 >10000 >10000
IV-2 ~ 8984 3956 ~ 9138 ~ 8454
IV-3 4553 4339 8153 8915
IV-4 >10000 >10000 >10000 >10000
Crizotinib 54.92 741.73 ND 1077.33
*Crizotinib(크리조티닙)은 양성 대조군이며, ND는 측정되지 않았음을 의미한다.
키나아제 형질전환 세포주의 성장 억제에 대한 화합물 II계열의 활성
Cmpd ID EML4 - ALK
(IC 50 nM) 		L1196M
(IC 50 nM) 		NPM - ALK
(IC 50 nM) 		BaF3
(IC 50 nM)
IIA -1 ~ 909.2 ~ 2560 512.5 1547
IIA -2 ~ 1113 1620 1398 ~ 883.2
IIA -3 320.7 161.2 456.2 376.5
IIA -4 1298 1320 2696 2572
IIA -5 ~ 876.8 ~ 883.0 519.2 ~ 336.5
IIA -6 643.9 977.7 536.2 1372
IIB -1 1719 ~ 2796 ~ 2509 1934
IIB -2 ~ 949.0 ~ 852.9 ~ 939.5 605.9
IIB -3 488.9 916.8 653.4 1040
IIB -4 3018 4207 4568 4876
IIB -5 ~ 2721 ~ 2784 ~ 1372 ~ 2869
IIC-1 3530 ~ 5890 5122 ~ 8674
IIC-2 1510 ~ 3512 ~ 3462 5048
IIC-3 8292 8994 11814 ~ 10639
IIC-4 >10000 28193 >10000 >10000
IIC-5 ~ 3240 4410 3785 ~ 7727
IIC-6 >10000 >10000 >10000 >10000
IID -1 546.2 ~ 2955 2264 ~ 8176
IID -2 329.8 390.6 828.9 2907
IID -3 2156 6647 6988 >10000
IID -4 ~ 3286 ~ 6442 ~ 6354 7543
IID -5 ~ 1127 ~ 1116 ~ 2578 ~ 7935
IID -6 1599 ~ 3004 ~ 3130 >10000
IID -7 782.8 ~ 2781 ~ 981.7 ~ 2580
IID -8 1756 4770 ~ 3464 ~ 8378
IID -9 2241 ~ 2882 4736 ~ 8299
IIG -1 2372 3442 4871 5168
IIG -2 ~ 3882 3726 4894 ~ 7941
IIG -3 4255 2787 3180 5043
IIG -4 ~ 1333 3950 4211 4871
IIH -1 1618 1844 1748 4941
IIH -2 1972 1809 4469 2832
III-1 ~ 1359 1692 ~ 2744 ~ 2784
III-2 >10000 >10000 >10000 >10000
III-3 3202 4000 3711 ~ 3335
III-4 >10000 >10000 >10000 >10000
IIJ -1 ~ 865.4 544.4 626.6 ~ 910.6
IIJ -2 1710 1610 1609 ~ 2865
IIJ -3 >10000 9697 >10000 >10000
IIK -1 ~ 2702 2098 1978 3275
IIK -2 ~ 3150 ~ 2951 ~ 3420 ~ 2947
IIK -3 >10000 >10000 >10000 >10000
IIK -4 >10000 >10000 1777000 >10000
IIK -5 1429 ~ 2559 1878 ~ 2870
IIK -6 >10000 >10000 >10000 >10000
IIK -7 >10000 >10000 >10000 >10000
IIL -1 1298 1595 1346 ~ 2607
IIL -2 627.3 1420 1823 2616
IIL -3 >10000 >10000 7442 >10000
IIL -4 >10000 >10000 >10000 >10000
IIL -5 1143 1531 847.6 ~ 2761
IIN -1 ~ 5746 6467 >10000 ~ 9964
IIN -2 ~ 2593 2225 2327 5626
IIN -3 >10000 >10000 >10000 >10000
IIN -4 >10000 >10000 >10000 >10000
Crizotinib 54.92 741.73 ND 1077.33
*Crizotinib(크리조티닙)은 양성 대조군이며, ND는 측정되지 않았음을 의미한다.
이상 활성 데이터를 통해, 활성이 비교적 우수한 ID-3, II-5, IID-2, IIL-2와 같은 화합물은 모두 비교적 우수한 표적 선택성을 가짐을 알 수 있다.
종양 세포의 성장 억제에 대한 화합물의 활성
테스트 하려는 종양 세포가 현탁 세포이면, 상기 (1)의 방법을 참조하여 측정을 진행한다.
테스트 하려는 종양 세포가 부착 세포이면, 1000-10000세포/웰을 96-웰 플레이트에 첨가하고, 부착 세포로 배양한 후 화합물을 첨가한다. 기타는 상기 (1)의 방법을 참조하여 진행한다.
화합물 ID-3은 폐암 세포 H3122, A549, DFCI076(크리조티닙 약물 내성 종양 세포주), 흑색종 A375, 간암 HepG2, 유선암 MCF7에 대해 모두 우수한 성장 억제 활성을 가지며, 그 중 키나아제 ALK 양성 폐암 세포주 H3122와 DFCI076에 대해 가장 민감하다.
종양 세포에 대한 화합물 ID-3의 성장 억제 활성
Cmpd ID H3122
(IC 50 nM) 		A549
(IC 50 nM) 		DFCI076 (IC 50 nM) A375
(IC 50 nM) 		HepG2 (IC 50 nM) MCF7
(IC 50 nM)
ID-3 61.14 2724 735 3758 3445 2835
Crizotinib 185.23 2404 1655 ND ND ND
이상 상기 설명은 본 발명의 실시방식일 뿐이다. 본 영역의 일반적 기술자라면 본 발명의 개념을 벗어나지 않는 전제 하에서 약간의 변형과 수정을 가할 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. 화학식 I:
    Figure 112019093703950-pct00295

    I
    의 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
    식 중,
    R'은 수소, 염소 또는 브롬이며;
    R1은 다음으로 이루어지는 군으로부터 임의적으로 선택하며,
    1) C1-C6 알킬, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 2-히드록시에틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 2-N,N-디이소프로필아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-(4-N-메틸피페라진)에틸, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 3-N,N-디에틸아미노프로필, 3-N,N-디이소프로필아미노프로필, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-N-메틸피페라진)프로필, 4-N,N-디메틸아미노시클로헥실, 4-N,N-디에틸아미노시클로헥실, N-메틸-4-피페리딜, N-에틸-4-피페리딜, N-이소프로필-4-피페리딜, 1,3-디메틸-5-피라졸일, 1-메틸-4-피라졸일, 3-메틸-5-이소옥사졸리닐, 1-(N-메틸-4-피페리딜)-4-피라졸일, 1-(N-tert-부톡시포르밀-4-피페리딜)-4-피라졸일;
    2）
    Figure 112019093703950-pct00296
    , 식 중, Z1，Z2，Z3，Z4，Z5는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 옥시알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, N-메틸-4-피페리딜;
    (3) N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, 2-N,N-디메틸아미노 에틸아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 2-(4-N-메틸피페라지닐)에틸아미노, 3-N,N-디메틸아미노프로필아미노, 3-N,N-디에틸아미노프로필아미노, 3-N,N-디이소프로필아미노프로필아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 3-(4-N-메틸피페라지닐)프로필아미노, N-메틸피페리딘-4-일아미노, N-에틸피페리딘-4-일아미노, N-이소프로필피페리딘-4-일아미노;
    (4) 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 2-N,N-디에틸아미노에톡시, 2-N,N-디이소프로필아미노에톡시, 2-(N-메틸피페라지닐)에톡시, 2-(N-아세틸피페라지닐)에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-티오모르폴리노에톡시, 2-피페리딜에톡시, 3-N,N-디메틸아미노프로폭시, 3-N,N-디에틸아미노프로폭시, 3-N,N-디이소프로필아미노프로폭시, 3-(N-메틸피페라지닐)프로폭시, 3-(N-아세틸피페라지닐)프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-티오모르폴리노에톡시, 3-피페리딜프로폭시, 2-피리딜프로폭시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 페닐메톡시, 모노할로겐-치환페닐메톡시, 젬-디할로겐 치환 페닐 메톡시, 헤테로-디할로겐 치환 페닐 메톡시;
    (5) 피페리딜, 4-N,N-디메틸아미노피페리딜, 4-N,N-디에틸아미노피페리딜, 4-N,N-디이소프로필아미노피페리딜, 4-히드록시피페리딜, 모르폴리노, 3,5-디메틸모르폴리노，티오모르폴리노, 피롤리딘일, 3-N,N-디메틸피롤리딘일, 3-N,N-디에틸피롤리딘일, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-이소프로필피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-tert-부톡시포르밀피페라지닐, N-메틸설포닐피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, N-(2-시아노에틸)피페라지닐, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐, 2-옥소-피페라진-4-일, 이미다졸릴, 4-메틸이미다졸릴;
    (6) 4-(N-메틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-에틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-이소프로필피페라지닐)피페리딜, 4-(N-아세틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-tert-부톡시포르밀)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-메틸설포닐피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-히드록시에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-시아노에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(3-히드록시프로필) 피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-N,N-디메틸에틸) 피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(3-N,N-디메틸 프로필)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐)피페리딜, 4-(피롤리딘일)피페리딜, 4-(3-N,N-디메틸피롤리딘일)피페리딜, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐, N-(N-에틸-4-피페리딜)피페라지닐;
    (7) 히드록시설포닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, 프로필아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 시클로프로필아미노설포닐, 시클로부틸아미노설포닐, 시클로펜틸아미노설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-히드록시피페리딘-1-일설포닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일설포닐, 4-N,N-디에틸피페리딘-1-일설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일설포닐, 3-N,N-디에틸피롤리딘-1-일설포닐, N-메틸피페라진-1-일설포닐, N-에틸피페라진-1-일설포닐, N-아세틸피페라진-1-일설포닐, N-tert-부톡시포르밀피페라진-1-일설포닐, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라진-1-일설포닐, N-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일설포닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라진-1-일설포닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라진-1-일설포닐, 모르폴리노-1-설포닐, 3,5-디메틸모르폴리노-1-설포닐，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일설포닐, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일설포닐, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일설포닐, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일설포닐;
    (8) 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디에틸피페리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디에틸피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸피페라진-1-일카르보닐, N-에틸피페라진-1-일카르보닐, N-아세틸피페라진-1-일카르보닐, N-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라진-1-일카르보닐, N-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일카르보닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라진-1-일카르보닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라진-1-일카르보닐, 모르폴리노-1-카르보닐, 3,5-디메틸모르폴리노-1-카르보닐，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일카르보닐;
    (9) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐;
    (10) 아미노포름아미도, 메틸아미노포름아미도, 에틸아미노포름아미도, 프로필아미노포름아미도, 이소프로필아미노포름아미도, 시클로프로필아미노포름아미도, 시클로부틸아미노포름아미도, 시클로펜틸아미노포름아미도, 피페리딘-1-일포름아미도, 4-히드록시피페리딘-1-일포름아미도, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일포름아미도, 4-N,N-디에틸피레리딘-1-일포름아미도, 피롤리딘-1-일포름아미도, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일포름아미도, 3-N,N-디에틸피롤리딘-1-일포름아미도, N-메틸피페라진-1-일포름아미도, N-에틸피페라진-1-일포름아미도, N-아세틸 피페라진-1-일포름아미도, N-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일포름아미도, N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(2-시아노에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라진-1-일포름아미도, N-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일포름아미도, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라진-1-일포름아미도, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라진-1-일포름아미도, 모르폴리노-1-포름아미도, 3,5-디메틸모르폴리노-1-포름아미도4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일포름아미도, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일포름아미도, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일포름아미도, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일포름아미도;
    (11) 아미노아세트아미도, N-tert-부톡시카르보닐아세트아미도, N-아세틸아미노아세트아미도, 아크릴아미도, 시클로프로피온아미도, 클로로아세트아미도, 피페리딜아세트아미도, 4-히드록시 피페리딜아세트아미도, 4-N,N-디메틸피페리딜아세트아미도, 4-N,N-디에틸피페리딜아세트아미도, 피롤리딘일아세트아미도, 3-N,N-디메틸피롤리딘일아세트아미도, 3-N,N-디에틸피롤리딘일아세트아미도, N-메틸피페라지닐아세트아미도, N-에틸피페라지닐아세트아미도, N-아세틸피페라지닐아세트아미도, N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐아세트아미도, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(2-시아노에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐아세트아미도, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐 아세트아미도, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐아세트아미도, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐아세트아미도, 모르폴리노-1-아세트아미도, 3,5-디메틸모르폴리노아세트아미도，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딜아세트아미도, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딜아세트아미도, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딜아세트아미도, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐아세트아미도, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딜아세트아미도; 2-메틸아미노아세트아미도, 2-(1-메틸에틸)아미노아세트아미도; N-벤질옥시카르보닐-2-메틸아미노아세트아미도;
    (12) Z2와 Z3은 산소를 함유한 치환 또는 비치환된 5원자 고리 또는 6원자 고리를 형성할 수 있으며; 치환기는 Z1과 동일한 상기 치환기에서 선택될 수 있으며;
    (13) Z2와 Z3은 질소를 함유한 치환 또는 비치환된 5원자 고리 또는 6원자 고리를 형성할 수 있으며; 치환기는 Z1과 동일한 치환기에서 선택될 수 있으며;
    3）
    Figure 112019093703950-pct00297
    ，식 중, Z2，Z3，Z4，Z5는 항목 2）에서 정의한 바와 같으며;
    4）
    Figure 112019093703950-pct00298
    ， 식 중, Z1，Z3，Z4，Z5는 항목 2）에서 정의한 바와 같으며;
    A는 직접 결합 또는 메틸렌이며;
    X는 NH, S 또는 O원자이며;
    R2는 R1과 상이하고, R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 임의적으로 선택하며;
    1）C1-C6 알킬，C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐，C3-C6 시클로 알킬;
    2）
    Figure 112019093703950-pct00299
    ，식 중, A1는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐;
    식 중, A3는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐;
    식 중, A2，A4，A5는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐;
    3）
    Figure 112019093703950-pct00300
    또는
    Figure 112019093703950-pct00301
    ,
    식 중, Y는 NH，S 또는 O원자이며,
    A6，A7，A8，A9，A10，A11는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소,염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐;
    4）
    Figure 112019093703950-pct00302
    ,
    식 중, A12는 다음으로 이루어지는 군으로부터 임의적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소,염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐;
    Y2, Y3, Y4는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택하며,
    Y2는 N，Y3는 N-A13，Y4는 CH 또는 N이며;
    Y2는 N，Y3는 C-A13，Y4는 N，O 또는 S이며;
    Y2는 O 또는 S，Y3는 N-A13，Y4는 CH이며;
    Y2는 O 또는 S，Y3는 C-A13，Y4는 N이며; 및
    Y2는 C，Y3는 N-A13，Y4는 O 또는 S이며;
    식 중, A13은 수소，C1-C6 알킬，C2-C6 알케닐，C2-C6 알키닐，C3-C6 시클로알킬이며;
    5) 피페리딜, 4-N,N-디메틸아미노피페리딜, 4-N,N-디에틸아미노피페리딜, 4-N,N-디이소프로필아미노피페리딜, 4-히드록시피페리딜, 모르폴리노, 3,5-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘일, 3-N,N-디메틸피롤리딜, 3-N,N-디에틸피롤리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-이소프로필피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐, N-메틸설포닐피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, N-(2-시아노에틸)피페라지닐, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐, 4-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐;
    R3은 수소，C1-C6 알킬，C2-C6 알케닐，C2-C6 알키닐，또는 C3-C6 시클로알킬이다.
  2. 화학식 II:
    Figure 112019093703950-pct00303

    II
    의 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
    식 중,
    W는 옥소, 티오, 또는 수소이며;
    n = 0, 또는 1이며;
    R4，R5，R6는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드. 니트로, 시아노;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 옥시알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시;
    R7은 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, C1-C6 알킬, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴;
    (2) 글리실, 2-N,N-디메틸아세틸, 2-N,N-디에틸아세틸, 2-N,N-디이소프로필아세틸, 피페리딜아세틸, 4-히드록시피페리딜아세틸, 4-N,N-디메틸피페리딜아세틸, 4-N,N-디에틸피페리딜아세틸, 피롤리딘일아세틸, 3-N,N-디메틸피롤리딘일아세틸, 3-N,N-디에틸피롤리딘일아세틸, N-메틸피페라지닐아세틸, N-에틸피페라지닐아세틸, N-아세틸피페라지닐아세틸, N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐아세틸, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세틸, N-(2-시아노에틸)피페라지닐아세틸, N-(2-N,N-디메틸에틸)피페라지닐아세틸, N-(2-N,N-디에틸에틸)피페라지닐아세틸, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐아세틸, N-(3-N,N-디메틸프로필)피페라지닐아세틸, N-(3-N,N-디에틸프로필)피페라지닐아세틸, 모르폴리노아세틸, 3,5-디메틸모르폴리노아세틸，4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딜아세틸, 4-(N-에틸-1-피페라지닐)피페리딜아세틸, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딜아세틸, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐아세틸;
    A，X，R2，R3는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 화학식 III:
    Figure 112019093703950-pct00304

    III
    의 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
    식 중,
    X, R1, R2, R3는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  4. 화학식 IV:
    Figure 112019093703950-pct00305

    IV
    의 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
    식 중,
    R1，R3는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며,
    R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 임의적으로 선택하며,
    1) C1-C6 알킬，C2-C6 알케닐，C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬,
    2）
    Figure 112019093703950-pct00306
    ，식 중, A1은 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐;
    식 중，A2，A3，A4，A5는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    (1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설포닐아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 디메틸포스피닐, 디에틸포스피닐, 디이소프로필포스피닐;
    3）
    Figure 112019093703950-pct00307
    또는
    Figure 112019093703950-pct00308
    ，
    식 중, Y는 NH, S 또는 O이고,
    식 중, A6，A7，A8，A9，A10은 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택한다.
    (1) 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로;
    (2) 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐.
  5. 다음으로 이루어지는 군 중 적어도 하나로부터 선택하는 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
    (1) R1 중에서 Z1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 트리플루오로메톡시에서 선택되고, 및/또는 Z3는 4-N,N-디메틸아미노피페리딜, 4-히드록시피페리딜, 모르폴리노, 피롤리딘일, 3-N,N-디메틸피롤리딘일, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, N-(2-시아노에틸)피페라지닐, N-(3-히드록시프로필)피페라지닐, 4-(N-메틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-에틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-아세틸피페라지닐)피페리딜, 4-(N-tert-부톡시카르보닐피페라지닐)피페리딜,4-(N-(2-히드록시에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-(N-(2-시아노에틸)피페라지닐)피페리딜, 4-피롤리딜피페리딜, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라지닐, N-(N-에틸-4-피페리딜)피페라지닐, 아미노설포닐, 메트아미노설포닐, 시클로프로아미노설포닐, 피페리딘-1-일설포닐, 4-히드록시피페리딘-1-일설포닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일설포닐, 피롤리딘-1-일설포닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일설포닐, N-메틸피페라진-1-일설포닐, N-에틸피페라진-1-일설포닐, 모르폴리노-1-설포닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐, 4-N,N-디메틸피페리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 3-N,N-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐, N-메틸피페라진-1-일카르보닐, N-에틸피페라진-1-일카르보닐, N-아세틸피페라진-1-일카르보닐, 모르폴리노-1-카르보닐, 4-(N-메틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-에틸-1- 피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(N-아세틸-1-피페라지닐)피페리딘-1-일카르보닐, N-(N-메틸-4-피페리딜)피페라진-1-일카르보닐이며;
    (2) R2는 2-메틸설포닐페닐, 2-에틸설포닐페닐, 2-이소프로필설포닐페닐, 2-메틸설포아미도페닐 또는 2-디메틸포스피닐페닐에서 선택하며;
    (3) R3는 수소 또는 메틸에서 선택하며;
    (4) 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염 또는 유기산염이고, 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 질산염, 황산염 또는 인산염이며, 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 벤조산염, 말레산염, 푸마르산염, 석신산염, 타타르산염, 시트르산염, 알킬설폰산염 또는 아릴설폰산염이다.
  6. 이하의 화합물:
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-이소프로폭시-5-메틸-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-5-메틸-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸일-4-일-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(피리딘-2-메톡시)페닐-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(N-(2-N,N-디메틸아미노아세틸)-5-메톡시인돌린-6-일)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-one-6-일)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일카르보닐)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-트리플루오로메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-아크릴아미도페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-모르폴리노아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-(4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(시클로프로페인카르복사미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-아미노페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-tert-부톡시포름아미도아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-아세트아미노아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(3-(2-아미노아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-N2 -(3-(2-벤즈옥시포름아미도-2-메틸아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-N2 -(3-(2-메틸-2-아미노아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-N2 -(3-(2-이소프로필-2-아미노아세트아미도)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-메톡시포르밀)페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-이소프로폭시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일설포닐)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일설포닐)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리드-2-일)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노포르밀페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N4 -(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-모르폴리노페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-모르폴리노-5-피리딜)-N4 -(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-(4-모르폴린-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(N-메틸아미노프로밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(N-메틸아미노프로밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(N-메틸아미노프로밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(N,N-디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-이소프로폭시-5-메틸-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(N-(2-N,N-디메틸아미노아세틸)-5-메톡시인돌린-6-일)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-)4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐-N 4-(3-이소프로필설폰-1-일메틸-1H-피라졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(N-(2-N,N-디메틸아미노아세틸)-5-메톡시인돌린-6-일)-N 4-(3-이소프로필설폰-1-일메틸-1H-피라졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐-N 4-(3-이소프로필설폰-1-일메틸-1H-피라졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-이소프로필설폰-1-일메틸-1H-피라졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐 )-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노포르밀페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노포르밀페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-브로모-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-브로모-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-브로모-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-브로모-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-브로모-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-브로모-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-클로로-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(4-(4-히드록시피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(4-아미노설포닐페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민, 5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐페닐)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설폰아미도)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N 4-(2-(디메틸포스피닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2,6-디클로로벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 중 어느 하나인 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, ALK 키나아제에 의해 매개되는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 하기 단계:
    Figure 112019093703950-pct00313

    Figure 112019093703950-pct00310

    반응조건: (a) 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서의 치환 반응; (b) 산성 조건 하, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 아민화 반응; 또는
    Figure 112019093703950-pct00311

    반응조건: (a) 알칼리성 조건 하에서의 할로겐화 알킬에 의한 치환 반응 또는 디메틸 설페이트의 메틸화; (b) 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서의 치환 반응; (c) 산성 조건 하, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 아민화 반응을 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법.
  9. ALK 키나아제에 의해 매개되는 종양을 예방 또는 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 종양은 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유 모세포종, 비소세포 폐암, 신경모세포종, 소세포 폐암, 폐선암, 췌장암, 유선암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장 간질 종양, 백혈병, 조직세포 림프종, 비인두암 중의 임의의 일종인, 조성물.
  11. 청구항 5에 있어서,
    상기 알킬설폰산염은 메틸설폰산염 또는 에틸설폰산염이며; 상기 아릴설폰산염은 벤젠설폰산염 또는 p-메틸벤젠설폰산염인, 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
  12. 청구항 6에 있어서,
    상기 화합물은 이하의 화합물:
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-이소프로폭시-5-메틸-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-5-메틸-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸일-4-일-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-메톡시포르밀)페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-이소프로폭시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일설포닐)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리드-2-일)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노포르밀페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N4 -(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-이소부톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-모르폴리노페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(N-메틸아미노프로밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(N-메틸아미노프로밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(N-메틸아미노프로밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)티엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-모르폴리노포르밀페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-에틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일포르밀)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-시클로프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)티오)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(4-(4-히드록시피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-N 2-(4-아미노설포닐페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N4 -(2-(이소프로필티오)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N4 -(2-(이소프로필설포닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐) 페닐 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N 4-(2-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(3-(메톡시포르밀)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4 -(2-(메틸티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필티오)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(4-아미노설포닐페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일포르밀)페닐)-N4 -(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N2 -(2-에톡시-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(메틸설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-아미노설포닐페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    5-메틸-N 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N 4-(2-(이소프로필설포닐)벤질)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((2-(메톡시포르밀)페닐)옥시)-5-메틸-N 2-(4-아미노설포닐페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 중 어느 하나인, 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물.
  13. 청구항 10에 있어서,
    상기 종양은 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유 모세포종, 비소세포 폐암이나 신경모세포종인, 조성물.
  14. 청구항 8에 있어서,
    상기 알칼리성 조건은 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 포타슘 카르보네이트, 또는 NaH에 의해 형성되고, 상기 산성 조건은 트리플루오로 아세트산 또는 염산에 의해 형성되는, 제조 방법.
  15. 청구항 5에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, ALK 키나아제에 의해 매개되는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  16. 청구항 6에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, ALK 키나아제에 의해 매개되는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  17. 하기 단계:
    Figure 112019093703950-pct00314

    Figure 112019093703950-pct00315

    반응조건: (a) 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서의 치환 반응; (b) 산성 조건 하, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 아민화 반응; 또는
    Figure 112019093703950-pct00316

    반응조건: (a) 알칼리성 조건 하에서의 할로겐화 알킬에 의한 치환 반응 또는 디메틸 설페이트의 메틸화; (b) 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서의 치환 반응; (c) 산성 조건 하, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 아민화 반응을 포함하는, 청구항 5에 기재된 화합물의 제조 방법.
  18. 하기 단계:
    Figure 112019093703950-pct00317

    Figure 112019093703950-pct00318

    반응조건: (a) 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서의 치환 반응; (b) 산성 조건 하, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 아민화 반응; 또는
    Figure 112019093703950-pct00319

    반응조건: (a) 알칼리성 조건 하에서의 할로겐화 알킬에 의한 치환 반응 또는 디메틸 설페이트의 메틸화; (b) 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서의 치환 반응; (c) 산성 조건 하, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 아민화 반응을 포함하는, 청구항 6에 기재된 화합물의 제조 방법.
  19. ALK 키나아제에 의해 매개되는 종양을 예방 또는 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 청구항 5에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 조성물.
  20. ALK 키나아제에 의해 매개되는 종양을 예방 또는 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한, 청구항 6에 기재된 화합물, 그 입체 이성질체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 조성물.
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