CN110790749A - 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，本发明还提供了包含其的药物组合物以及所述化合物、药物组合物的用途。本发明提供的化合物及其药物组合物能够显著抑制突变的EGFR和HER2，具有优异的生物活性和药代动力学性能，且能够透过血脑屏障。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含氮杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物、药物组合物的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR,epidermal growth factor receptor)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，其家族包括EGFR(HER1或ErbB-1)、HER2、HER3和HER4四个成员。
异常的EGFR活化与肿瘤密切相关，EGFR诱导癌症至少通过三种机制：EGFR配体的过表达、EGFR的扩增或EGFR的突变活化。在这三种机制中，EGFR的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学行为的最主要因素，这种异常活化能诱导并激活癌细胞增殖、存活和迁移的信号路径，促进正常细胞的恶性转化和转移，从而导致各种表皮癌(如皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、肠癌和膀胱癌等)的发生。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中发挥了重要作用，先后有多种小分子抑制剂上市，如最先上市的是第一代抑制剂如吉非替尼(易瑞沙)、埃罗替尼(特罗凯)、埃克替尼，第二代的不可逆抑制剂，如阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)，第三代的奥希替尼Osimertinib(AZD9291)。这些抑制剂对EGFR经典突变非小细胞肺癌患者，如EGFR 19号外显子缺失(EGFR 19del)或21号外显子突变(L858R)，以及服用第一代抑制剂耐药后发生在20号外显子的T790M突变的患者，有着良好的疗效，携带上述EGFR经典突变的非小细胞肺癌患者服用上述药物后客观缓解率超过60％。
然而，携带非典型突变的患者往往无法从EGFR靶向治疗中获益。非经典突变类型中，EGFR 20外显子插入突变是最重要的类型，约占EGFR突变的4-9.2％，在EGFR非主流突变人群中的比例高达48.15％，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与主流EGFR突变的临床及病理特征相同。在携有此类突变的患者中，大多数第一、二、三代EGFR抑制剂均表现出显著的耐药性，患者的客观缓解率(ORR)只有8％左右，无进展生存期(PFS)只有2个月。对于携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者来说，他们急需新的治疗选择。
HER2突变存在于约2-4％的非小细胞肺癌中，其中大于95％是外显子20的插入突变，目前尚无获批的药物用于外显子20的插入突变的HER2患者。这部分患者的治疗需求亟需解决。
胶质母细胞瘤(GBM)是脑胶质瘤中恶性程度最高的类型，平均中位生存期只有十几个月。最新研究发现，EGFR突变在该病中经常发生，近60％的病例中发现EGFR扩增。约百分之六的患者有EGFR-A289D/T/V突变，与其他队列相比，肿瘤浸润增加，总生存率只有6个月。这部分突变的临床需求也尚未得到满足。
目前，临床有报道的针对EGFR外显子20插入的抑制剂有三个，Poziotinib、EGF816和AP32788。其中，Poziotinib是一种口服广谱HER抑制剂，选择性较差，临床副作用大。新一代EGFR抑制剂EGF816和AP32788，选择性更高，两者均可以显著抑制带有包括20号外显子插入突变的肿瘤。2018年的ASCO会议上，公布了AP32788对18名EGFR Exon 20插入突变患者的临床试验结果，显示有6名部分缓解(其中3名待确认)，1名完全缓解，6名疾病稳定，客观有效率为39％，疾病控制率为94％。由此可见，这类抑制剂对几乎所有类型的EGFR突变，尤其是20外显子插入突变均有效。中国专利CN 106559991A公开了一系列化合物，对20号外显子插入突变显示出较好活性。
综上所述，开发新一代EGFR-HER2抑制剂，将使更多的EGFR及HER2肿瘤突变患者获益，解决尚未满足的临床需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新型的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其具备优异的生物活性及药代动力学性能。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
本发明的另一目的是提供新型化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药的用途。
本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，
其中，
X表示
X1表示-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-；X2表示N或CR7，X21表示N或CR71，X22表示N或CR72，X23表示N或CR73；Y表示N或CR8；Z表示N或CR9；
R1表示取代或未取代的氢或C1～8烷基；R2表示取代或未取代的C1～8烷基、C3～8环烷基或C1～8卤代烷基；
R3、R4各自独立地表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基，或者-NR3R4共同形成含有至少一个杂原子的取代或未取代的C3～8杂环基或C5～20杂芳基；
R5表示取代或未取代的氢或C1～8烷基；
R6表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基；
R7、R71、R72、R73各自独立地表示取代或未取代的氢、卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、酰胺基或氰基；
R8表示取代或未取代的C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6烷基磺酰基、(C1～6烷基)2磷酰基、C3～8环烷基酯基、C3～8环烷基酰基、C3～8环烷基磺酰基、(C3～8环烷基)2磷酰基或(C1～6烷基)(C3～8环烷基)磷酰基；
R9表示取代或未取代的氢、卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、酰胺基或氰基；
上述基团的可选取代基选自卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、酰胺基或氰基；
杂原子可选自O、N或S。
上述通式(Ⅰ)中，R1-R11以及其可选的取代基表示的基团包括但不限于：
氢可表示为-H，也可以替换为氘、氚等同位素。卤素可包括氟、氯、溴、碘。
C1～8烷基可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基等。
C1～8烷氧基可表示为-OC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义；例如，C1～8烷氧基可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
C1～8卤代烷基可表示为C1～8烷基中的任意个数、任意位置的氢原子被卤素(一种或多种)取代后的基团，其中的C1～8烷基、卤素包括的基团如前定义；例如，C1～8卤代烷基可包括-CF3、-CF2-CF3、-CH2-CF3等。
亚烷基是具有两个可取代键的二价官能团，可包括直链的亚烷基以及含有支链的亚烷基，亚烷基可以表示为-(CH2)m-，例如，可包括亚甲基、亚乙基等。
C2～8烯基可表示为C2～8烷基包含一个或多个双键形成的不饱和烃基取代基团，例如，乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。
C2～8炔基可表示为C2～8烷基包含一个或多个叁键形成的不饱和烃基取代基团，例如，乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。
C3～8环烷基可表示为非芳香的饱和碳环，包括单碳环(具有一个环)及双碳环(具有两个环)，例如，C3～8环烷基可包括
等。
C3～8杂环基可表示为C3～8环烷基中的任意个数的环原子被O、S、N、P、Si等杂原子取代后所得的基团，其中的C3～8环烷基包括的基团如前定义。例如，C3～8杂环基可包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂螺[3.3]庚基等。
C6～20芳基可包括单环芳基、双环芳基或更多环芳基，例如，可包括苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、薁基等。
C5～20杂芳基可表示含有任意个数的O、S、N、P、Si等杂原子作为环原子所得的不饱和基团。例如，C5～20杂芳基可包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
羟基可表示为-OH；巯基可表示为-SH；硝基可表示为-NO2；氰基可表示为-CN；羧基可表示为-COOH，羧基的H也可以被取代基取代形成相应的酯基，可表示为-COORa，Ra的定义可为通式(Ⅰ)中所述的取代基的定义，例如C1～8烷基取代的酯基，可表示为-COOC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
优选地，酯基为C1～6烷基酯基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
磺酰基可表示为-S(O)2Ra，Ra的定义可为通式(Ⅰ)中所述的取代基的定义，例如C1～8烷基取代的磺酰基，可表示为-S(O)2C1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。优选地，磺酰基为C1～6烷基磺酰基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
酰基可表示为-CORa，Ra的定义可为通式(Ⅰ)中所述的取代基的定义，例如C1～8烷基取代的酰基，可表示为-COC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。优选地，酰基为C1～6烷基酰基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
氨基可表示为-NH2、-NHRa或-N(Ra)2，Ra的定义可为通式(Ⅰ)中所述的取代基的定义，例如C1～8烷基取代的氨基，可表示为-NHC1～8烷基或-N(C1～8烷基)2，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。优选地，氨基为C1～6烷基氨基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
酰胺基可表示为-CO氨基，其中的氨基如前定义。磷酰基可表示为-PO(Ra)2，其中的两Ra可相同也可不同，各自独立地可为通式(Ⅰ)中所述的取代基的定义，例如C1～8烷基取代的磷酰基，可表示为-PO(C1～8烷基)2，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。优选地，磷酰基为C1～6烷基磷酰基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
前述定义中，当碳原子数变化时，上述定义仅根据碳原子数变化而变化，不影响基团种类的定义；例如，“C1～6烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。又例如，“C1～4烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-4的所有基团。
前述定义中，各基团中的原子，如C、H、O、N、S、P等，可各自独立地替换为其同位素，如氢可以替换为氘、氚等，又如，C1～8烷基可以替换为C1～8氘代烷基，包括不限于氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代异丙基、氘代正丁基、氘代异丁基、氘代仲丁基、氘代叔丁基等。
进一步地，上述通式(Ⅰ)中，各基团上可选的取代基包括但不限于：氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CN、-CF3、-CH2CF3、-NH2、-NH(C1～4烷基)、-N(C1～4烷基)2、-CO2C1～4烷基、-CO2H、-NHC(O)C1～4烷基、-SO2C1～4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～4烷基)、-C(O)N(C1～4烷基)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、三嗪基、呋喃基、硫代呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、萘基、二联苯基、三联苯基等。
在根据本发明的一个实施方式中，X表示
其中，X2各自独立地表示N或CR7，R7可如前述所定义。
在根据本发明的一个实施方式中，X可表示为以下基团：
其中，X3表示O或S；X2各自独立地表示CR7；R6可如前述所定义，也可表示氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C3～5环烷基、C1～4烷基磺酰基、C1～4烷基氨基、C1～4烷基酯基或C1～4烷基酰基；R7可如前述所定义，也可表示氢、卤素或C1～4烷基。
在根据本发明的一个优选的实施方式中，卤素可选自F、Cl或Br，C1～4烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
在根据本发明的一个实施方式中，Y可表示CR8，R8可如前述所定义，也可表示C1～4烷基酯基、C1～4烷基酰基、C1～4烷基磺酰基、(C1～4烷基)2磷酰基、C3～5环烷基酯基、C3～5环烷基酰基、C3～5环烷基磺酰基、(C3～5环烷基)2磷酰基或(C1～4烷基)(C3～5环烷基)磷酰基。在根据本发明的一个优选的实施方式中，其中的C1～4烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。在根据本发明的一个更优选的实施方式中，R8可表示为异丙酯基。
在根据本发明的一个实施方式中，R2可表示取代或未取代的C1～4烷基、C3～5环烷基或C1～4卤代烷基。在根据本发明的一个优选的实施方式中，R2可表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CH2CF3。
在根据本发明的一个实施方式中，-NR3R4可表示为取代或未取代的以下基团：
其中，R10、R11各自独立地表示取代或未取代的氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C3～5环烷基、C3～6杂环基，或者-NR10R11共同形成含有至少一个杂原子的取代或未取代的C3～6杂环基，L可表示C1～10的直链或支链亚烷基。此处所述基团种类及取代基种类可如前所定义。
在根据本发明的一个优选的实施方式中，-NR10R11表示为含有至少一个N的取代或未取代的五元或六元杂环基，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等，其基团上可选的取代基可以如前所定义，如氟、氯、溴等卤素、甲基、乙基、异丙基等烷基、烷氧基、卤代烷基等。在根据本发明的另一个优选的实施方式中，L可表示C2～5的直链或支链亚烷基，如-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-等基团。
在根据本发明的一个实施方式中，-NR3R4可表示为含有至少一个N的取代或未取代的五元或六元杂环基，除N原子外，杂环中还可选地包括至少一个O、N或S的杂原子作为环原子。该五元或六元杂环基例如可以为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等，其基团上可选的取代基可以如前所定义，如氟、氯、溴等卤素、甲基、乙基、异丙基等烷基、烷氧基、卤代烷基等。
在根据本发明的一个实施方式中，所述化合物选自以下结构：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含以上技术方案任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，以及药学可接受的载体。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方式中，药物组合物可以为口服剂型、注射剂型等常见的任意剂型。包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型、直肠给药剂型等。例如，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏、乳膏、凝胶剂等，或者用于直肠给药的栓剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述的药物组合物的用途。该用途为制备外显子20结构域中具有一个或多个突变的EGFR或HER2引发疾病的药物中的用途；或可以为作为外显子20结构域中具有一个或多个突变的EGFR或HER2抑制剂的用途。
相对于野生型EGFR，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及本发明的药物组合物可选择性抑制突变EGFR，例如具有一个或多个外显子20突变的EGFR，又例如具有外显子20突变以及外显子19或外显子21突变的EGFR，其中的突变可以为插入突变或缺失突变。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及本发明的药物组合物还可选择性抑制突变HER2，例如具有一个或多个外显子20突变的HER2，其中的突变可以为插入突变或缺失突变。
上述的突变EGFR或HER2可引发的疾病主要为肿瘤，包括但不限于肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、脑瘤等。尤其为EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌，以及EGFR-A289D/T/V突变的脑瘤。
相对于现有的化合物，本发明的化合物及药物组合物具有优异的生物活性和药代动力学性能，且能够透过血脑屏障，对EGFR或HER2外显子20插入突变的效果比第三代EGFR抑制剂如奥希替尼(AZD9291)更加优越。
详述
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本文发明主题做任何限制。在本申请中，必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的“AdvancedOrganic Chemistry 4th Ed,Vol A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学等化学上的相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。标准技术可以用于化学合成，化学分析，药物制备，制剂，递药和患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA，寡核苷酸合成，以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质传染法)。举例来说，可以使用附有生厂商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法，或者按照本发明表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献或更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本发明中被引用和讨论。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本文所用Cm～n指该部分中具有m～n个碳原子。举例而言，所述“C1～6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子……6个碳原子。因此，举例而言“C1～6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基……等。本文中的数字范围，例如“1-6”是指给定范围中的各个整数，例如“1-6个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“元”是指构成环的骨架原子的个数。例如吡啶是六元环，吡咯是五元环。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。除特别指示外，本发明中的盐可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、富马酸、杏仁酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“溶剂化物”是指本发明中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水(H2O)分子为溶剂的溶剂化物。本发明中的一个或多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。溶剂化物的制备众所周知。例如M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的溶剂化物的制备，即用乙酸乙酯和水制备。E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),article12(2004)；和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)中也描述了溶剂化物、水合物的类似制备方法。一种典型的、非限制性的制备过程是在高于常温的温度时将发明的化合物溶解于所需要量的理想溶剂中(有机溶剂或水或它们的混合溶剂)，降温，放置析晶，然后用标准的方法分离挑出晶体。用I.R.光谱学分析技术可以证实结晶中形成溶剂化物(水合物)的溶剂(水)的存在。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物；术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物；术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本发明化合物。例如本发明的化合物中的同位素可包括H,C,N,O,P,F,S等元素的各种同位素,如2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F和36S。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明化合物含有不对称或手性中心、双键等结构，因此，本发明的化合物可能包括光学异构体、几何异构体、互变异构体、阻转异构体等多种异构体形式，这些异构体及其单一异构体、外消旋体等等都包括在本发明的范围之内。例如，对于光学异构体而言，可以通过手性拆分、手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。例如，可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。再例如，还可通过色谱柱进行分离。
本文的“药物组合物”可按药剂领域中熟知的方式制备，并可通过多种途径给予或施用它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。本文的药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
本文的药物组合物可按单位剂型配制，每一剂量可含约0.1～1000mg，通常约5～1000mg活性成分，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物载体混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
附图说明
图1、2为实施例化合物与对照组化合物对EGFR外显子20插入突变稳定转染细胞系的生长抑制作用的图表。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步描述本发明的示例性实施例的技术方案。
本发明可以通过下述方法制备本发明所述的化合物。以下方法和实施例是为了说明这些方法。这些流程和实施例不应以任何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
本发明实施例的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
可按照本领域中已知的任何合适的方法监测本文中所述的反应。例如，可通过广谱方法例如核磁共振波谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定(例如UV-可见光)、质谱等，或通过色谱例如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析(TLC)监测产物形成。
本发明的部分化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下流程用本领域的标准方法来制备：
由式I和II化合物出发，在碱的作用下生成化合物III，化合物III经过合环反应生成化合物IV，化合物IV经过取代反应生成化合物V，化合物V与取代苯胺反应得到化合物VI，化合物VI上的F原子经过反应生成化合物VII，化合物VII经过还原得到化合物VIII，化合物VIII经过处理得到氨基取代的化合物IX。
部分化合物也可由有机合成领域技术人员通过以下流程用本领域的标准方法来制备：
由式I化合物与N-甲基吲哚发生反应生成式X化合物，后续流程与上述制备式IX化合物类似，具体见实施例。
实施例1 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基
苯基)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
步骤A：2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯
将15g(96mmol,1.0eq)尿嘧啶-5羧酸溶解在100mL三氯氧磷中，室温下分批次加入70g(336mmol,3.5eq)五氯化磷，加毕将反应体系升温，回流过夜。减压将溶剂蒸干，向残余物加入200mL甲苯，过滤，将滤饼用甲苯淋洗2遍，收集滤液，将滤液减压蒸干得产物浅黄色油状物直接用于下一步(21g,收率＝100％)。
步骤B：2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯
将21g(100mmol,1.0eq)2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯溶解在150mL无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加13.2g(110mmol,2.2eq)异丙醇，加毕将反应体系升至室温过夜。减压将溶剂蒸干，将残余物经过硅胶柱层析纯化得产物(18.3g,收率＝81％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),5.37-5.24(m,1H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。
步骤C：4-((2-氨基苯基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯
将2.0g(18.3mmol,1.0eq)邻苯二胺与4.75g(36.6mmol,2.0eq)N,N-二异丙基乙基胺溶解在100mL异丙醇中，冰浴下缓慢滴加溶有4.3g(18.3mmol,1.0eq)2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯的异丙醇溶液，加毕将反应体系升至室温过夜。减压将溶剂蒸干，向残余物加入150mL水，将悬浊液过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，鼓风干燥得产物(5.2g,收率＝93％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.79(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.0Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),5.30(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.73(s,2H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。
步骤D：2-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯
将4.9g(16.0mmol,1.0eq)4-((2-氨基苯基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯与4.85g(48.0mmol,3.0eq)三乙胺溶解在100mL无水二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加溶有1.9g(6.4mmol,0.4eq)三光气的二氯甲烷溶液，加毕将反应体系升至室温反应3小时。向反应体系加入200mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相通过无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸干，将残余物经过硅胶柱层析纯化得产物(3.2g,收率＝60％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),9.10(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),5.07(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤E：2-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯
将1.0g(3.0mmol,1.0eq)2-氯-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶解在15mL的N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下分批次加入145mg(3.6mmol,1.2eq)60％氢化钠，加毕将反应体系升至室温反应0.5小时，将470mg(3.6mmol，1.2eq)碘甲烷加入到反应体系中，加毕室温反应1小时。100mL水淬灭反应，将悬浊液过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，鼓风干燥得产物(625mg,收率＝60％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.23(m,3H),5.09(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),3.41(s,3H),1.20(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤F：2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯
将1.0g(2.9mmol,1.0eq)2-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯、565mg(3.04mmol,1.05eq)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与660mg(3.5mmol,1.2eq)一水合对甲苯磺酸溶解在20mL异丙醇中，将反应体系升温，回流反应过夜。冷却至室温，向反应体系加入100mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相通过无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸干，将残余物经过硅胶柱层析纯化得产物(715mg,收率＝50％)。
步骤G：2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯
将500mg(1.0mmol,1.0eq)2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯、115mg(1.1mmol,1.1eq)N,N,N'-三甲基乙二胺与420mg(3.0mmol,3.0eq)无水碳酸钾粉末悬浊在20mL乙腈中，将反应体系升温回流反应1小时。冷却至室温，向反应体系加入100mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相通过无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸干，将残余物经过硅胶柱层析纯化得产物(466mg,收率＝80％)。
步骤H：2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯
将125mg(0.22mmol,1.0eq)2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯、71mg(1.1mmol,5.0eq)锌粉与60mg(1.1mmol,5.0eq)氯化铵悬浊在10mL丙酮与5mL水的混合液中，室温搅拌反应1小时，向反应体系加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，将有机相通过无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸干得产物(120mg,收率＝100％)直接用于下一步。
步骤I：2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
将120mg(0.22mmol,1.0eq)2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯、30mg(0.44mmol,2.0eq)丙烯酸、85mg(0.44mmol,2.0eq)EDCI和145mg(1.1mmol,5.0eq)N,N-二异丙基乙基胺溶解在10mL二氯甲烷中，室温搅拌反应过夜，向反应体系加入50mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相通过无水硫酸钠干燥，减压将溶剂蒸干，将残余物经过硅胶柱层析纯化得产物(40mg,收率＝30％)。
LC-MS：m/z＝603[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.54-9.20(brs,1H),9.09(s,1H),7.76(s,1H),7.69-7.53(m,1H),7.18-7.04(m,2H),6.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.49-6.22(m,2H),5.70(d,J＝9.8Hz,1H),5.23-5.03(m,1H),3.85(s,3H),3.41(s,3H),2.87(s,2H),2.70(s,3H),2.40-2.14(m,8H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H)。
以下实施例通过类似方法进行制备：
效果评估
1.对EGFR外显子20插入突变细胞系的生长抑制作用
细胞系：Ba/F3EGFR H773_V774insNPH和Ba/F3EGFR D770_N771insSVD细胞系是Ba/F3稳定表达EGFR外显子20插入突变的细胞系，分别用RPMI-1640+10％FBS培养基置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养。
试剂和耗材：胎牛血清FBS(GBICO)，CellTiter-
Luminescent CellViability Assay(Promega)，96孔透明平底黑壁板
细胞培养和接种：收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整细胞浓度；分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
药物稀释和加药：配制10倍药物溶液，最高浓度为100μM，9个浓度，3.16倍稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔。将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。
终点读板：融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟，每孔加入等体积的CTG溶液，在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解，将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号，读取冷光值。
数据处理：使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％.
结果与讨论：实验结果(表1，图1)显示，实施例化合物对Ba/F3EGFR H773_V774insNPH和Ba/F3EGFR D770_N771insSVD细胞系的增殖均有很强的抑制作用，明显优于第三代EGFR抑制剂AZD9291，并且与EGFR外显子20插入突变抑制剂中国专利CN 106559991A中的化合物作用效果相当。
表1.对EGFR外显子20插入突变稳定转染细胞系的生长抑制作用
2.药代动力学实验
将雄性SD大鼠分组，每组3只，分别口服单次灌胃给予实施例33、41、42、43、44化合物(10mg/kg)，静脉注射实施例化合物(1mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。口服组给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采血，静脉注射组注射后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。药代动力学实验结果显示本发明的实施例化合物具有优异的药代动力学性能。
3.血脑分布实验
将雄性SD大鼠分组，每组12只，分别口服单次灌胃给予实施例化合物(10mg/kg)，动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。每组大鼠给药后0.5、1、4和12小时处死并采血及脑组织，样品处理后于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析，血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。分析结果表明本发明的实施例化合物26、36能够穿透血脑屏障，进入脑组织。
虽然为了说明本发明，已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离权利要求书所限定的本发明构思和范围的情况下，可以对本发明做出各种修改、添加和替换。
Claims (10)
1.一种如通式(Ⅰ)所示的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，
其中，
X表示
X1表示-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2表示N或CR7，X21表示N或CR71，X22表示N或CR72，X23表示N或CR73；
Y表示N或CR8；
Z表示N或CR9；
R1表示取代或未取代的氢或C1～8烷基；
R2表示取代或未取代的C1～8烷基、C3～8环烷基或C1～8卤代烷基；
R3、R4各自独立地表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基，或者-NR3R4共同形成含有至少一个杂原子的取代或未取代的C3～8杂环基或C5～20杂芳基；
R5表示取代或未取代的氢或C1～8烷基；
R6表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基；
R7、R71、R72、R73各自独立地表示取代或未取代的氢、卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、酰胺基或氰基；
R8表示取代或未取代的C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6烷基磺酰基、(C1～6烷基)2磷酰基、C3～8环烷基酯基、C3～8环烷基酰基、C3～8环烷基磺酰基、(C3～8环烷基)2磷酰基或(C1～6烷基)(C3～8环烷基)磷酰基；
R9表示取代或未取代的氢、卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C5～20杂芳基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、酰胺基或氰基；
上述基团的可选取代基选自卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C5～20杂芳基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、酰胺基或氰基；
杂原子可选自O、N或S。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，X表示
X3表示O或S；
X2表示CR7，X21表示CR71，X22表示CR72，X23表示CR73；
R6表示氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C3～5环烷基、C1～4烷基磺酰基、C1～4烷基氨基、C1～4烷基酯基或C1～4烷基酰基；
R7、R71、R72、R73各自独立地表示氢、卤素或C1～4烷基；
优选地，卤素选自F、Cl或Br，C1～4烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，Y表示CR8，R8表示C1～4烷基酯基、C1～4烷基酰基、C1～4烷基磺酰基、(C1～4烷基)2磷酰基、C3～5环烷基酯基、C3～5环烷基酰基、C3～5环烷基磺酰基、(C3～5环烷基)2磷酰基或(C1～4烷基)(C3～5环烷基)磷酰基；
优选地，C1～4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，所述R2表示取代或未取代的C1～4烷基、C3～5环烷基或C1～4卤代烷基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，所述-NR3R4表示为取代或未取代的以下基团：
R10、R11各自独立地表示取代或未取代的氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C3～5环烷基、C3～6杂环基，或者-NR10R11共同形成含有至少一个杂原子的取代或未取代的C3～6杂环基；优选地，所述-NR10R11表示为含有至少一个N的取代或未取代的五元或六元杂环基；
L表示C1～10的直链或支链亚烷基；优选表示C2～5的直链或支链亚烷基。
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，所述-NR3R4表示为含有至少一个N的取代或未取代的五元或六元杂环基；优选地，所述五元或六元杂环基中还包括至少一个O、N或S的杂原子。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，选自以下结构：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，以及药学可接受的载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，以及权利要求8所述的药物组合物在制备外显子20结构域中具有一个或多个插入或缺失突变的EGFR或HER2引发疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述疾病包括肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、脑瘤。
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