WO2023011299A1 - 嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 Download PDF

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WO2023011299A1
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杨飞
杨舒群
喻红平
陈椎
徐耀昌
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to pyrimidine-4,6-diamine derivatives, their preparation methods and pharmaceutical applications.
  • Lung cancer is the malignant tumor with the highest mortality rate in the world, which seriously threatens human health, and non-small-cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 85% of the total number of lung cancers (Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians 68, 394-424, 2018).
  • NSCLC non-small-cell lung cancer
  • EGFR activating mutations mainly occur in exons 18-21, the deletion mutation of exon 19 (Del19) and the L858R point mutation of exon 21 are the most common mutation subtypes, accounting for more than 80% of all mutation types (Passaro ,A.et al.Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon,Non Exon 20 Insertions,EGFR Mutations.Journal of thoracic oncology:official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 16,764 -773, 2021). These mutations lead to ligand-independent receptor activation and promote tumor cell survival and proliferation.
  • first and second generation EGFR tyrosinase inhibitors (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) mainly target these two activating mutations.
  • first- and second-generation EGFR TKIs can significantly prolong progression-free survival (Rosell, R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet. Oncology 13, 239-246, 2012); (Sequist, LV et al.
  • the EGFR T790M mutation is the main mechanism of resistance to the first and second-generation EGFR TKIs, and subsequently, the third-generation EGFR TKI osimertinib was developed to selectively inhibit EGFR T790M and EGFR common mutations.
  • osimertinib showed superior efficacy compared with the first-generation EGFR TKI, significantly improving the progression-free survival (18.9 vs. 10.2 months) and overall survival (38.6 vs. 31.8 months) ( Soria, JCet al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine 378, 113-125, 2018), which also directly promotes Osimertinib's first-line treatment regimen.
  • Oncogene 40 1-11, 2021
  • a new generation of EGFR TKI with high activity and selectivity against the double mutation composed of Del19/L858R and C797S may be used as a new generation of treatment after the first-line treatment of osimertinib. the clinical needs of the patient.
  • the object of the present invention is to provide pyrimidine-4,6-diamine derivatives and their preparation methods and pharmaceutical applications.
  • the series of compounds of the present invention are effective against EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or EGFR Del19/C797S
  • the double mutant cytological activity has a strong inhibitory effect, and has high selectivity to EGFR wild type, and can be widely used in the preparation of treatment and/or prevention of at least part of the EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or Drugs for cancers, tumors or metastatic diseases related to EGFR Del19/C797S double mutations, especially drugs for the treatment of hyperproliferative diseases and diseases that induce cell death disorders, so it is expected to develop a new generation of EGFR inhibitors.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 and X 2 are each independently N or CR 7 ;
  • Z is N or CH
  • Each R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl .
  • _ _ 5-10 membered heteroaryloxy group and -NR 11 R 12 the above groups are independently optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 Alkoxyl group, C 3-12 cycloalkyl group, C 3-12 cycloalkoxy group, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic epoxy group, C 6-10 aryl group, C 6-10 aromatic group Oxygen, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -NR 11 R 12 are substituted by substituents;
  • Each R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3 -12-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, sulfinyl, sulfonyl, methanesulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino Sulfonyl, dimethylaminosulfonyl, amino, single C 1-10 alkylamino, di-C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkanoyl, the above groups are independently optionally further selected by one or more From deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, halogen substitute
  • R 11 and R 12 form a 4-10 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group together with their directly connected nitrogen atoms, and the 4-10 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group is optionally Further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1 -10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 3-12 cycloalkyl group, C 3-12 cycloalkoxy group, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6- 10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, amino, single C 1-10 alkylamino, two C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkanoyl substituents are substitute
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Each r is independently 0, 1 or 2.
  • X1 and X2 are each independently N or CR7 ;
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , m and r are as described in the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (II):
  • X 1 and X 2 are each independently N or CR 7 ;
  • Z is N or CH
  • Y is a bond, O, S, N (R 14 ) or C (R 15 R 16 );
  • the above-mentioned groups are independently optionally further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1- 4 alkyl
  • R 13a , R 13b , R 13c and R 13d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0 -4 Alkyl-SF 5 , -C 0-4 Alkyl-S(O) r R 8 , -C 0-4 Alkyl-OR 9 , -C 0-4 Alkyl-C(O)OR 9 , -C 0-4 Alkyl-C(O)OR 9 , -C 0-4 Alkyl-C(O)R 10 , -C 0-4 Alkyl-OC(O)R 10 , -C 0-4 Alkyl-NR 11 R
  • R 14 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group , -C 0-4 Alkyl-S(O) r R 8 , -C 0-4 Alkyl-OR 9 , -C 0-4 Alkyl-C(O)OR 9 , -C 0-4 Alkyl -C(O)R 10 and -C 0-4 alkyl-C(O)NR 11 R 12 ;
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and r are as described in the compound of formula (I).
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2 -4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 , the above
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and r are as described in the compound of formula (I).
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, allyl group, vinyl group, ethynyl group, C 3-6 cycloalkyl group, 3-6 membered heterocyclic group, hydroxyl group, C 1-4 alkoxy group, C 3-6 cycloalkoxy group and 3-6 membered heterocyclic group
  • the above-mentioned groups are optionally further independently selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy group, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic epoxy group, C 6-8 aryl group, C 6-8 aryloxy group, 5-8 membered heteroaryl group, 5- Substituted by 8-membered
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 Alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl and deuterium substituted C 1-4 alkyl;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, and deuterium substituted C 1-4 alkyl;
  • R 11 and R 12 are as described in the compound of formula (I).
  • R 13a , R 13b , R 13c and R 13d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl and C 2-4 alkynyl, or, R 13a and R 13b , R 13c and R 13d form C(O), C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group together with the carbon atoms directly connected to them;
  • R 14 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group , -S(O) r R 8 , -C 0-4 alkyl-OR 9 , -C(O)OR 9 , -C(O)R 10 and -C(O)NR 11 R 12 ;
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and r are as described in the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (III):
  • X 1 and X 2 are each independently N or CH;
  • Y is a bond, O, S, N (R 14 ) or C (R 15 R 16 );
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, allyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, morpholine, 3-6 membered oxa Cyclic group, 3-6 membered azacyclic group, hydroxyl group, methoxyl group, ethoxyl group, isopropoxyl group, cyclopropoxyl group, cyclobutoxyl group and 3-6 membered heterocyclic group group, the above groups are independent
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrazole Base, imidazolyl, oxazolyl and triazolyl, the above-mentioned groups are independently optionally further substituted by one or more selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, halogen substituted C 1 Substituents of -4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl ;
  • R 5a is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 14 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6-membered heterocyclyl, -S(O) r R 8 , -C 0-4 alkyl-OR 9 , -C(O)OR 9 , -C(O)R 10 and -C(O)NR 11 R 12 ;
  • R 15 and R 16 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 Cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group, or, R 15 and R 16 form a C(O), C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group together with the carbon atoms directly connected to each other, the above
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and r are as described in the compound of formula (I).
  • Each R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 heterocyclic, 3-6 heterocyclic, C 6-8 aryl, C 6-8 aryloxy, 5-8 heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy group and -NR 11 R 12 , the above groups are independently optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 Alkoxyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 heterocyclic, 3-6 heterocyclic, C 6-8 aryl, C 6-8 aryl Oxygen, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy and -NR 11 R 12 are substituted by substituents;
  • Each R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocyclic group, C 6-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group, sulfinyl group, sulfonyl group, methylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, cyclopropylsulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, amino group Sulfonyl, dimethylaminosulfonyl, amino, mono-C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino and C 1-4 alkanoyl, the above groups are independently optionally further selected by one or more From deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkyn
  • R 11 and R 12 form a 4-8 membered heterocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group together with the nitrogen atom directly connected to it, and the 4-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered heteroaryl group is optionally Further replaced by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1 -4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkoxy, 3-6 Heterocyclyl, 3-6 Heteroepoxy, C 6- 8 aryl, C 6-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy, amino, single C 1-4 alkylamino, two C 1-4 alkylamino and C Substituents of 1-4 alkanoyl.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl , isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl and triazolyl, the above groups are independently optionally further replaced by one or Multiple substituents selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl and dideuteriomethyl are substituted.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl Base, cyclopropyl, cyclobutyl, morpholine, 3-6 membered oxygen heterocyclyl, 3-6 membered nitrogen heterocyclyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy And cyclobutoxy, the above-mentioned groups are independently optionally further selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl , cyclobutyl and cyclopentyl substituents are substituted;
  • R 5a is hydrogen
  • R is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl and dideuteriomethyl.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteriomethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl and azetidinyl;
  • R and R are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxa Cyclobutyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl, or, R 15 and R 16 form a C(O), cyclopropyl together with their directly attached carbon atoms , cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl or azetidinyl, the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more of deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl , Propyl, Isopropyl, Trifluoromethyl, Difluoromethyl, Trideuteromethyl, Dideuteromethyl,
  • the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt includes but not limited to the following compounds:
  • the second aspect of the present invention provides a method for preparing a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • X is chlorine or bromine
  • X 1 , X 2 , Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and m are as described for the compound of formula (I).
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to the preparation of the compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of treatment and/or prevention of at least part of the EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or EGFR Use in medicine for cancer, tumor or metastatic disease related to Del19/C797S double mutation.
  • the present invention also relates to the use of compounds of formula (I), their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of tumors, cancers and/or metastatic diseases caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders use in .
  • the present invention also relates to the aforementioned formula (I) compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of prevention and/or treatment at least partially related to EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or EGFR Del19 /C797S double mutation-related lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck cancer, Thoracic tumors, gastrointestinal tumors, endocrine tumors, breast and other gynecologic tumors, urologic tumors, skin tumors, sarcomas, sinonasal inverted papillomas, or sinonasal squamous cells associated with sinonasal inverted papillomas Use in cancer drugs.
  • the present invention also relates to the compound of the formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug thereof.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for the treatment and/or prevention of at least part of EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation Or the use of EGFR Del19/C797S double mutation-related cancer, tumor or metastatic disease.
  • the present invention also relates to said compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, for the prevention and/or treatment of tumors, cancers and/or metastasis caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders disease use.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for the treatment and/or prevention of at least part of EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation Or EGFR Del19/C797S double mutation-related lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck cancer Internal tumors, thoracic tumors, gastrointestinal tumors, endocrine tumors, breast and other gynecologic tumors, urologic tumors, skin tumors, sarcomas, sinonasal inverting papillomas or sinonasal inverting papillomas associated Uses for squamous cell carcinoma.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing cancer, tumor or metastatic disease at least partially related to EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or EGFR Del19/C797S double mutation, which comprises injecting A therapeutically effective amount of said compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need.
  • the present invention also relates to a method of preventing and/or treating tumors, cancers and/or metastatic diseases caused by hyperproliferative and induced cell death disorders, which comprises administering a therapeutically effective amount of said formula (I) to a patient in need thereof Compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer at least partially related to EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or EGFR Del19/C797S double mutation , ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck tumors, chest cavity tumors, gastrointestinal tumors, endocrine tumors, breast and other gynecological tumors, urology
  • a method for tumor, skin tumor, sarcoma, sinonasal inverted papilloma, or sinonasal inverted papilloma-associated sinonasal squamous cell carcinoma comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the formula ( I) Compounds, stereoisomers thereof
  • the series of compounds of the present invention can be widely used in the preparation of therapeutic and/or prophylactic Drugs for cancer, tumor, or metastatic disease at least partially associated with EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation, or EGFR Del19/C797S double mutation, especially for the treatment of hyperproliferative diseases and disorders that induce cell death Drugs are expected to be developed into a new generation of EGFR inhibitors. On this basis, the present invention has been accomplished.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably a straight-chain alkyl group and a branched-chain alkyl group comprising 1 to 10 or 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms, Including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methyl propyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2-ethyl
  • C 1-10 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain alkyl including 1 to 10 carbon atoms
  • C 1-4 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain including 1 to 4 carbon atoms Containing branched chain alkyl
  • C 0-8 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain containing 0 to 8 carbon atoms
  • C 0-4 alkyl refers to containing 0 to 4 carbon atoms straight-chain and branched-chain alkyl groups.
  • Cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, cycloalkyl is divided into monocyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, preferably including 3 to 12 or 3 to 8 or 3 A cycloalkyl group of up to 6 carbon atoms, for example, "C 3-12 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 12 carbon atoms, and “C 3-6 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms atom, “C 5-10 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group comprising 5 to 10 carbon atom
  • Monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cyclooctyl et al.
  • Multicyclic cycloalkyls include spiro, fused and bridged cycloalkyls.
  • “Spirocycloalkyl” refers to polycyclic groups in which single rings share one carbon atom (called a spiro atom), these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has A fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of spiro atoms shared between rings, spirocycloalkyl groups are divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, spirocycloalkyl includes but not limited to:
  • fused cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl groups, fused cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • Bridged cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms not directly attached, these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none The ring has a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups. Bridged cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl, tetrahydronaphthyl , Benzocycloheptyl, etc.
  • 3-6 membered heterocyclyl refers to a ring group comprising 3 to 6 ring atoms
  • 3-12 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 3 to 12 ring atoms
  • 4-8 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 4 to 8 ring atoms
  • 4-10 membered heterocyclic group “Group” refers to a ring group containing 4 to 10 ring atoms
  • “4-12 membered heterocyclic group” refers to a ring group containing 4 to 12 ring atoms
  • 5-6 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 5 to 6
  • 5-8 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 5 to 8 ring atoms
  • 5-10 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 5 to 10 ring atoms.
  • Monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiro, fused and bridged heterocyclyls.
  • spiroheterocyclyls are classified as single spiroheterocyclyls, double spiroheterocyclyls or polyspiroheterocyclyls.
  • Spiroheterocyclyls include, but are not limited to:
  • the fused heterocyclyl groups include but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, including but not limited to:
  • Aryl or "aromatic ring” means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings that share adjacent pairs of For ring) groups of carbon atoms, preferably a full-carbon aryl group containing 6-10 or 6-8 or 6 carbons, for example, “C 6-10 aryl” refers to a full-carbon aryl group containing 6-10 carbons Aryl, “C 6-8 aryl” refers to a full-carbon aryl group containing 6-8 carbons, including but not limited to phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms including nitrogen, oxygen and S(O)r (where r is the integer 0 , 1, 2) heteroatoms, preferably heteroaromatic systems containing 5-10 or 5-8 or 5-6 ring atoms, for example, "5-8 membered heteroaryl” means containing 5-8 A heteroaromatic system of ring atoms, "5-10 membered heteroaryl” refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkane Basepyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring bonded to the parent structure is a heteroary
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a straight chain or branched alkenyl group containing 2-10 or 2-4 carbons
  • C 2-10 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-4 carbons.
  • branched alkenyl Including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc.
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a straight-chain or branched-chain alkynyl group containing 2-10 or 2-4 carbons,
  • C 2-10 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-4 carbons.
  • Alkynyl Including but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, etc.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl, wherein the definition of alkyl is as above, for example, “C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, “C 1-4 "Alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-4 carbons, including but not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.
  • Cycloalkoxy refers to -O-cycloalkyl, wherein the definition of cycloalkyl is as above, for example, “C 3-12 cycloalkoxy” refers to cycloalkyloxy containing 3-12 carbons, “C 3-8 cycloalkoxy” refers to a cycloalkyloxy group containing 3-8 carbons, including but not limited to cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Heterocyclyloxy refers to -O-heterocyclyl, wherein the definition of heterocyclyl is as above, heterocyclyloxy, including but not limited to azetidinyloxy, oxetanyloxy, nitrogen Heterocyclopentyloxy, nitrogen, oxanyloxy and the like.
  • C 1-10 alkanoyl refers to the monovalent atomic group left after C 1-10 alkanoic acid removes the hydroxyl group, and is usually expressed as "C 0-9 alkyl-C(O)-", for example, “C 1 Alkyl-C(O)-” refers to acetyl; “C 2 alkyl-C(O)-” refers to propionyl; “C 3 alkyl-C(O)-” refers to butyryl or isobutyl Acyl.
  • C 1-4 means “C 1-4 alkyl”
  • C 0-4 means “C 0-4 alkyl”
  • C 1-8 means C 1-8 alkyl,
  • C 0-8 refers to C 0-8 alkyl, as defined above.
  • Halogen substituted C 1-10 alkyl refers to 1-10 carbon alkyl groups whose hydrogen on the alkyl is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, including but not limited to difluoromethyl (-CHF 2 ), Dichloromethyl (-CHCl 2 ), Dibromomethyl (-CHBr 2 ), Trifluoromethyl (-CF 3 ), Trichloromethyl (-CCl 3 ), Tribromomethyl (-CBr 3 ) etc.
  • Halogen substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkoxy group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl is optionally replaced by a deuterium atom. Including but not limited to mono-deuteromethyl (-CH 2 D), dide-deuteromethyl (-CHD 2 ), tri-deuteromethyl (-CD 3 ) and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by a deuterium atom. Including, but not limited to, one-deuteromethoxy, dide-deuteromethoxy, three-deuteriomethoxy and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • EtOAc means ethyl acetate.
  • PE means petroleum ether.
  • DMF means dimethylformamide.
  • DMSO means dimethylsulfoxide.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes the occasion where the event or circumstance occurs or does not occur, that is, includes two situations of substitution or non-substitution .
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more "hydrogen atoms" in a group are independently substituted with the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, consistent with the valence bond theory in chemistry, and a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) that it is possible or impossible without undue effort of the replacement. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated bond such as an alkene.
  • Stepoisomer its English name is stereoisomer, refers to the isomer produced by the arrangement of atoms in the molecule in different ways in space, it can be divided into two kinds of cis-trans isomers and enantiomers, It can also be divided into two categories: enantiomers and diastereomers.
  • Stereoisomers due to the rotation of a single bond are called conformational stereo-isomers, sometimes also called rotamers.
  • Stereoisomers caused by bond length, bond angle, double bonds in the molecule, rings, etc. are called configuration isomers (configuration stereo-isomers), and configuration isomers are divided into two categories.
  • geometric isomers also known as cis-trans isomers (cis-trans isomers), which are divided into Z, E two configurations.
  • cis-2-butene and trans-2-butene are a pair of geometric isomers.
  • the compound of the present invention contains a double bond, if not specified, it can be understood as including E and/or Z type.
  • Stereoisomers with different optical properties due to the lack of anti-axis symmetry in the molecule are called optical isomers, which are divided into R and S configurations.
  • the "stereoisomer" mentioned in the present invention can be understood as including one or more of the above-mentioned enantiomers, configuration isomers and conformational isomers unless otherwise specified.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” in the present invention refers to pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts, including inorganic acid salts and organic acid salts, which can be prepared by methods known in the art.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the determination of NMR is to use Bruker AVANCE-400/500 nuclear magnetic apparatus, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (MeOH-d 4 ) and deuterated chloroform (CDCl 3 ). Labeled tetramethylsilane (TMS).
  • Agilent 6120 mass spectrometer was used for the determination of liquid chromatography-mass chromatography LC-MS.
  • the determination of HPLC used Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatography (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatography (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm column).
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • the first step the synthesis of 1-(1-(5-methoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the second step the synthesis of 2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the first step the synthesis of 2-methoxy-5-methyl-4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)aniline
  • the second step the synthesis of 2-methoxy-5-methyl-4-(4-morpholinopiperidin-1-yl)aniline
  • the first step the synthesis of 1-ethoxy-5-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene
  • the second step the synthesis of 1-(1-(5-ethoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the third step the synthesis of 2-ethoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the first step the synthesis of 1-(difluoromethoxy)-5-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene
  • the second step the synthesis of 1-(1-(5-(difluoromethoxy)-2-methyl-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the third step the synthesis of 2-(difluoromethoxy)-5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the first step Synthesis of 1-fluoro-2-methyl-4-nitro-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene
  • the first step the synthesis of 1-(1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the second step the synthesis of 1-(1-(5-methoxy-4-nitro-2-vinylphenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the third step the synthesis of 5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the second step the synthesis of 5-isopropyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the first step the synthesis of 1-(1-(2-cyclopropyl-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the second step the synthesis of 5-cyclopropyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the first step the synthesis of 4-(2-fluoro-4-methoxy-5-nitrophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole
  • the second step the synthesis of 4-(5-methoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-nitrophenyl)morpholine
  • the third step the synthesis of 2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-morpholinoaniline
  • the first step the synthesis of 1-(5-methoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-nitrophenyl)-4-methylpiperazine
  • the second step the synthesis of 2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline
  • the first step the synthesis of 4,5-difluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene
  • the second step the synthesis of 1-(1-(2-fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-4-methylpiperazine
  • the third step the synthesis of 5-fluoro-2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)hexahydropyridin-1-yl]aniline
  • the first step the synthesis of 2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-amine
  • the second step the synthesis of 6-chloro-N-(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine
  • 6-Chloro-N-(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine 50mg, 0.17mmol
  • 2-methoxy-5-methyl-4-(4- (4-Methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline 63.5 mg, 0.2 mmol
  • ethylene glycol monomethyl ether 3 mL
  • 4M HCl/dioxane solution (0.17 mL, 0.67 mmol
  • reaction solution was neutralized with NH 3 /MeOH solution, concentrated and separated by reverse phase column chromatography to obtain N 4 -(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)-N 6 -(2-methoxy -5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrimidine-4,6-diamine (21.5mg, yield: 22.9% ).
  • 6-Chloro-N-(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine (100mg, 0.33mmol) and 5-ethyl-2-methoxy-4-(4 -(4-Methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline (122 mg, 0.37 mmol), NaOtBu (63.9 mg, 0.67 mmol) and BrettPhos Pd-G3 (60.3 mg, 0.07 mmol) Place in toluene (10 mL) and stir overnight at 90°C under nitrogen protection.
  • Example 8 N 4 -(5-cyclopropyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)-N 6 Preparation of -(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine
  • 6-Chloro-N-(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine 100mg, 0.33mmol
  • 2-methoxy-5-(1-methyl-1H- Pyrazol-4-yl)-4-morpholinoaniline 106mg, 0.37mmol
  • NaO t Bu 64mg, 0.67mmol
  • BrettPhos Pd-G3 30mg, 0.03mmol
  • 6-Chloro-N-(2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-amine (62mg, 0.21mmol) and 2-methoxy-5-(1-methyl-1H- Pyrazol-4-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline (68 mg, 0.23 mmol), NaOtBu (40 mg, 0.41 mmol) and BrettPhos Pd-G3 (18 mg, 0.02 mmol) Place in toluene (10 mL), under nitrogen protection, heat at 90°C and stir overnight.
  • Example 12 N 4 -(5-(2-fluorophenyl)pyridin-3-yl)-N 6 -(2-methoxy-5-methyl-4-(4-(4-methylpiper Preparation of oxazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • the first step the synthesis of 5-(2-fluorophenyl)pyridin-3-amine
  • 6-Chloro-N-[2-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-amine (101.6mg, 0.338mmol) and 5-fluoro-2-methoxy-4-[4- (4-Methylpiperazin-1-yl)hexahydropyridin-1-yl]aniline (100 mg, 0.307 mmol) was dissolved in 2-butanol (2.0 mL), TFA (0.4 mL, 5.385 mmol) was added, N Under the protection of 2 , heat in a sealed tube at 130°C to react overnight.
  • Example 17 N 4 -(2,5-dichloro-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)-N 6 -(2-( Preparation of 2-fluorophenyl)pyridin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine
  • the cells were placed in a 96-well plate filled with drugs at a temperature of 37° C., 5% CO 2 and 95% humidity, and continued to culture for 72 hours, and then CTG analysis was performed.
  • Cell survival rate (%) (Lum test drug-Lum culture solution control)/(Lum cell control-Lum culture solution control) ⁇ 100%.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR L858R/C797S double mutation or EGFR Del19/C797S double mutation at the cellular level, and High selectivity for EGFR WT.

Landscapes

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Abstract

涉及嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用。特别地，涉及一种具有式(I)结构的嘧啶-4,6-二胺衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFRDel19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用。
背景技术
肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，其中非小细胞肺癌(Non-small-cell Lung Cancer,NSCLC)约占肺癌总数的85％(Bray,F.et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA:a cancer journal for clinicians 68,394-424,2018)。目前多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC发病相关，其中EGFR是主要的驱动基因。全球NSCLC患者中EGFR激活突变频率约为17％(Hirsch,F.R.et al.Lung cancer:current therapies and new targeted treatments.Lancet 389,299-311,2017)，东亚人群较为敏感，突变频率约为50％(Passaro,A.,
Figure PCTCN2022108432-appb-000001
P.A.,Mok,T.et al.Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.Nat Cancer 2,377–391,2021)。EGFR激活突变主要发生在18-21号外显子，19号外显子的缺失突变(Del19)和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的80％以上(Passaro,A.et al.Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon,Non Exon 20 Insertions,EGFR Mutations.Journal of thoracic oncology:official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 16,764-773,2021)。这些突变能够导致配体非依赖性的受体激活，并且促进肿瘤细胞的存活和增殖。第一和第二代EGFR酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)就是主要针对这两种激活突变。与铂类化疗相比，第一和第二代EGFR TKI能够较显著地延长无进展生存期(Rosell,R.et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC):a multicentre,open-label,randomised phase 3 trial.The Lancet.Oncology 13,239-246,2012)；(Sequist,L.V.et al.Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology 31,3327-3334,2013)，但在用药10-12个月后往往会出现耐药(Mitsudomi,T.et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor(WJTOG3405):an open label,randomised phase 3 trial.The Lancet.Oncology 11,121-128,2010)；(Park,K.et al.Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(LUX-Lung 7):a  phase 2B,open-label,randomised controlled trial.The Lancet.Oncology 17,577-589,2016)。EGFR T790M突变是第一和第二代EGFR TKI耐药的主要机制，随后，第三代EGFR TKI奥西替尼被开发用于选择性地抑制EGFR T790M和EGFR常见突变。在三期临床FLAURA的研究结果中，奥西替尼比一代EGFR TKI显示出更优越的疗效，显著改善了无进展生存期(18.9对10.2个月)和总生存率(38.6对31.8个月)(Soria,J.C.et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.The New England journal of medicine 378,113-125,2018)，这也直接推动奥西替尼登上一线治疗方案的队列。
尽管奥西替尼的疗效显著，但耐药不可避免地出现，并导致疾病进展。在临床前和临床研究中都报道了几种EGFR依赖性(on-target)和非依赖性(off-target)的耐药机制(Passaro,A.,
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P.A.,Mok,T.et al.Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.Nat Cancer 2,377–391,2021)。三期临床FLAURA的研究分析显示，奥西替尼一线治疗晚期NSCLC，约10-15％的患者表现为EGFR依赖性耐药，其中20号外显子上的C797S是最主要的非依赖性突变，可占7％(Ramalingam,S.S.et al.LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib:preliminary data from the phase III FLAURA study.Ann.Oncol.2018)。C797S突变位于EGFR的酪氨酸激酶区，使奥西替尼无法在EGFR的ATP结合域内形成共价键，从而产生耐药。此外，没有证据表明，一线使用奥西替尼的患者会产生EGFR T790M的获得性突变(Ramalingam,S.S.et al.LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib:preliminary data from the phase III FLAURA study.Ann.Oncol.2018)。因此，由Del19/L858R和C797S组成的双突变可能是奥西替尼一线治疗耐药的重要机制之一(Tumbrink,H.L.,Heimsoeth,A.&Sos,M.L.The next tier of EGFR resistance mutations in lung cancer.Oncogene 40,1-11,2021)，而针对Del19/L858R和C797S组成的双突变具有高度活性和选择性的新一代EGFR TKI有可能作为奥西替尼一线治疗耐药后的新一代治疗手段，满足这部分病人的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用，本发明系列化合物对EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变细胞学活性具有很强的抑制作用，并对EGFR野生型具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
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其中，X 1和X 2各自独立地为N或CR 7；
Z为N或CH；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、-SF 5、-S(O) rR 8、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，R 3和R 4与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤 素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
每个R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，当m≥2时，其中2个相邻R 5与其直接相连的部分一起形成一个C 5-10环烷基、5-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，两个R 7与其直接相连的部分一起形成一个C 5-10环烷基、5-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯 基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
每个R 8独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
每个R 9独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
每个R 10选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代，
或者，R 11和R 12与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3、4或5；且
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，X 1和X 2各自独立地为N或CR 7；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、羟基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳氧基、-SF 5、-S(O) rR 8、-C(O)OR 9、-C(O)R 10和-O-C(O)R 10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 3和R 4与其直接相连的氮原子一起形成4-12元单环杂环基或多环杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
每个R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4 烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，当m≥2时，其中2个相邻R 5与其直接相连的部分一起形成一个C 5-8环烷基、5-8元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，两个R 7与其直接相连的部分一起形成一个C 5-8环烷基、5-8元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、m和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
Figure PCTCN2022108432-appb-000004
其中，X 1和X 2各自独立地为N或CR 7；
Z为N或CH；
Y为键、O、S、N(R 14)或C(R 15R 16)；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、羟基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳氧基和5-8元杂芳氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
R 5a、R 5b、R 5c、R 5d和R 5e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10；
每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂 环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10；
R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，R 13a和R 13b、R 13c和R 13d与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
R 14选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10和-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12；
R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF 5，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷氧基和3-6元杂环氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
R 5a、R 5b、R 5c、R 5d和R 5e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤 取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
其中，R 11和R 12如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基和C 2-4链炔基，或者，R 13a和R 13b、R 13c和R 13d与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
R 14选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10和-C(O)NR 11R 12；
R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
Figure PCTCN2022108432-appb-000005
其中，X 1和X 2各自独立地为N或CH；
Y为键、O、S、N(R 14)或C(R 15R 16)；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、吗啉、3-6元氧杂环基、3-6元氮杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基和3-6元杂环氧基，上述基团独立地任选 进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、氨基、单C 1-4烷基氨基和二C 1-4烷基氨基的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和三氮唑基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 5e选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
R 14选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10和-C(O)NR 11R 12；
R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和＝O的取代基所取代；
其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R 8独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
每个R 9独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
每个R 10选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代，
或者，R 11和R 12与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 2选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和三氮唑基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、吗啉、3-6元氧杂环基、3-6元氮杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环丁氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基所取代；
R 5a为氢；
R 5e选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 14选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和＝O的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2022108432-appb-000006
Figure PCTCN2022108432-appb-000007
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022108432-appb-000008
其中，X为氯或溴，X 1、X 2、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和m如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、 EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其作用药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的嘧啶-4,6-二胺衍生物，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C 1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C 3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C 3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，“C 5-10环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基，“C 5-8环烷基”指包括5至8个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000009
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000010
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000011
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原 子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至12个或3至8个或3至6个或5至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的环基，“4-12元杂环基”指包含4至12个环原子的环基，“5-6元杂环基”指包含5至6个环原子的环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的环基，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000012
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000013
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000014
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000015
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个或6个碳的全碳芳基，例如，“C 6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，“C 6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000016
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2022108432-appb-000017
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C 2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C 2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯 基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C 2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C 2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C 1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C 3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基 -O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“杂环氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代。
“C 1-10烷酰基”指C 1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-9烷基-C(O)-”，例如，“C 1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C 2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C 3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C 1-4”是指“C 1-4烷基”，“C 0-4”是指“C 0-4烷基”，“C 1-8”是指C 1-8烷基，“C 0-8”是指C 0-8烷基，定义如前所述。
“-C 0-8烷基-S(O) rR 8”指-S(O) rR 8中的硫原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-O-R 9”指-O-R 9中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)OR 9”指-C(O)OR 9中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)R 10”指-C(O)R 10中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-O-C(O)R 10”指-O-C(O)R 10中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-NR 11R 12”指-NR 11R 12中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10”指-C(＝NR 11)R 10中的碳原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10”指-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12”指-C(O)NR 11R 12中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10”指-N(R 11)-C(O)R 10中的氮原子连接在C 0-8烷基上， C 0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基(-CHF 2)、二氯甲基(-CHCl 2)、二溴甲基(-CHBr 2)、三氟甲基(-CF 3)、三氯甲基(-CCl 3)、三溴甲基(-CBr 3)等。
“卤取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基(-CH 2D)、二氘甲基(-CHD 2)、三氘甲基(-CD 3)等。
“氘取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“EtOAc”指乙酸乙酯。“PE”指石油醚。“DMF”指二甲基甲酰胺。“DMSO”指二甲基亚砜。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(MeOH-d 4)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000018
第一步：1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000019
将1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(1.2g，6.48mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.43g，7.77mmol)和K 2CO 3(1.79g，12.96mmol)置于DMSO(25mL)中，氮气保护下，80℃搅拌过夜。反应液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后柱层析分离得到1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2.15g，收率：95.2％)。MS m/z(ESI):349.2[M+H] +。
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000020
1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(1g，2.87mmol)和Pd/C(50mg，10％)置于甲醇(30mL)中，氢气置换气，然后在常压氢气氛围下，室温搅拌1小时。反应完全，过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(900mg，收率：98.5％)。MS m/z(ESI):319.2[M+H] +。
中间体2：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000021
第一步：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000022
1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.73g，3.94mmol)加入DMSO(20mL)中，再加入K 2CO 3(1.09g，7.89mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(0.81g，4.73mmol)，80℃反应过夜，再升温110℃反应5小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷和水进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗品柱层析分离[展开剂：CH 2Cl 2/MeOH(+1％氨水)＝0～10％]得到4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉(1.23g，收率：80.9％)。MS m/z(ESI):336.0[M+H] +。
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000023
4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉(1.23g，3.18mmol)溶于甲醇(10mL)中，再加入Pd/C(0.10g，10％)，氢气置换3次后，常压氢气氛围下室温反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后所得粗品经柱层析分离[展开剂：CH 2Cl 2/MeOH(+1％氨水)＝0～10％]得到2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺(0.81g，收率：80.2％)。MS m/z(ESI):306.2[M+H] +。
中间体3：2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000024
第一步：1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000025
5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(400mg，2.34mmol)溶于DMF(10mL)中，然后加入K 2CO 3(969.16mg，7.01mmol)和碘乙烷(0.37mL，4.68mmol)，搅拌过夜。反应完毕后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得到1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(420mg，收率：90.2％)。MS m/z(ESI):200[M+H] +。
第二步：1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000026
将1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(420mg，2.11mmol)溶于DMSO(10mL)中，然后加入K 2CO 3(582mg，4.22mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(580mg，3.16mmol)，90℃下搅拌过夜。反应完毕后反应液用水稀释，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(700mg，收率：91.6％)。MS m/z(ESI):363[M+H] +。
第三步：2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000027
将1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(700mg，1.93mmol)溶于甲醇(20mL)和水(5mL)中，然后加入NH 4Cl(1.03g，19.31mmol)和Fe粉(1.08g，19.31mmol)，85℃下搅拌2小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩。粗品经柱层析分离得到2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(610mg，收率：95％)。MS m/z(ESI):333.2[M+H] +。
中间体4：2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000028
第一步：1-(二氟甲氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000029
5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(400mg，2.34mmol)溶于DMF(10mL)中，加入Na 2CO 3(743mg，7.01mmol)，将反应液加热到90℃，再加入ClCF 2CO 2Na(1247mg，8.18mmol)，反应在90℃下搅拌3小时。反应完毕后冷却至室温，加水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到1-(二氟甲氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(480mg，收率：92.9％)。MS m/z(ESI):222.0[M+H] +。
第二步：1-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000030
1-(二氟甲氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(480mg，2.17mmol)溶于DMSO(10mL)中，然后加入K 2CO 3(750mg，5.43mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(597mg，3.26mmol)，90℃搅拌过夜。反应完毕后加水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到1-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(760mg，收率：91.1％)。MS m/z(ESI):385.0[M+H] +。
第三步：2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000031
1-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(760mg，1.98mmol)溶于甲醇(20mL)和水(5mL)中，然后加入NH 4Cl(1057mg，19.77mmol)和Fe粉(1104mg，19.77mmol)，85℃下搅拌2小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩后经柱层析分离，得到2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(310mg，收率：44.2％)。MS m/z(ESI):355.0[M+H] +。
中间体5：5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000032
第一步：1-氟-2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000033
5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(400mg，2.34mmol)溶于DMF(15mL)中，然后加入K 2CO 3(969mg，7.01mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.67mL，4.68mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后加水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到1-氟-2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(560mg，收率：94.6％)。MS m/z(ESI):254.0[M+H] +。
第二步：1-甲基-4-(1-(2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000034
将1-氟-2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(580mg，2.29mmol)溶于DMSO(15mL)中，加入K 2CO 3(792mg，5.73mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(630mg，3.44mmol)，90℃下搅拌6小时。反应完毕后加水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到1-甲基-4-(1-(2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪(900mg，收率：94.3％)。MS m/z(ESI):417.0[M+H] +。
第三步：5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000035
将1-甲基-4-(1-(2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪(900mg，2.16mmol)溶于甲醇(20mL)和水(5mL)中，然后加入NH 4Cl(1156mg，21.61mmol)和Fe粉(1207mg，21.61mmol)，85℃下搅拌2小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩。粗品经柱层析分离得到5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(780mg，收率：93.4％)。MS m/z(ESI):387.0[M+H] +。
中间体6：5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000036
第一步：1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000037
1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1.40g，5.60mmol)溶于二甲胺(10.0mL)，再加入K 2CO 3(1.55g，11.20mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.54g，8.40mmol)，氮气保护下加热100℃反应2小时。冷却至室温，反应液中加入二氯甲烷和水进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。粗品经柱层析分离得到1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2.20g，收率：92.9％)。MS m/z(ESI):413.0，415.0[M+H] +。
第二步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000038
将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(400mg，0.97mmol)溶于1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)中，然后加入乙烯基三氟硼酸钾(259mg，1.94mmol)、Na 2CO 3(308mg，2.90mmol)和Pd(dppf)Cl 2(70.8mg，0.10mmol)，氮气保护下90℃搅拌2小时。反应完毕后反应液浓缩，粗品用柱层析分离得到1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(300mg，收率：86.0％)。MS m/z(ESI):361.0[M+H] +。
第三步：5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000039
将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(300mg，0.83mmol)溶于甲醇(20mL)中，然后加入Pd/C(30mg，10％)，常压氢气氛围下室温搅拌2小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(200mg，收率：72.3％)。MS m/z(ESI):333.2[M+H] +。
中间体7：5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000040
第一步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000041
1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.40g，0.95mmol)置于1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，再加入Na 2CO 3(0.30g，2.83mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.03g，0.05mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(0.20mL，1.04mmol)，氮气保护下加热90℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水进行萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤，浓缩后粗品用柱层析分离得到1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.26g，收率：61.0％)。MS m/z(ESI):375.2[M+H] +。
第二步：5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000042
1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.26g，0.57mmol)溶于甲醇(10mL)，再加入Pd/C(0.05g，10％)，常压氢气氛围下室温反应3小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后所得粗品用柱层析分离[展开剂：CH 2Cl 2/MeOH(+1％氨水)＝0～10％)]得到5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.14g，收率：67.7％)。MS m/z(ESI):347.2[M+H] +。
中间体8：5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000043
第一步：1-(1-(2-环丙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000044
在1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.40g，0.95mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入K 3PO 4(0.60g，2.83mmol)和三环己基膦(0.079g，0.28mmol)、Pd(OAc) 2(0.03g，0.14mmol)以及环丙基硼酸(0.24g，2.83mmol)，氮气保护下加热120℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水进行萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品用柱层析分离得到1-(1-(2-环丙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.28g，收率：68.5％)。MS m/z(ESI):375.2[M+H] +。
第二步：5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000045
1-(1-(2-环丙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.28g，0.65mmol)溶于甲醇(8mL)和水(2mL)混合液中，再加入Fe粉(0.18g，3.23mmol)和NH 4Cl(0.35g，6.47mmol)，氮气保护下加热70℃反应2小时。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩后所得粗品用柱层析分离得到5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.21g，收率：89.2％)。MS m/z(ESI):345.2[M+H] +。
中间体9：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000046
第一步：4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000047
将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(900mg，3.6mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.12g，5.4mmol)、K 2CO 3(1.49g，10.8mmol)以及Pd(dppf)Cl 2(263mg，0.36mmol)置于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中，氮气保护下，加热100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(900mg，收率：99.5％)。MS m/z(ESI):252.1[M+H] +。
第二步：4-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)吗啉的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000048
4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(150mg，0.60mmol)和K 2CO 3(247.6mg，1.80mmol)以及吗啡啉(104mg，1.19mmol)置于DMSO(10mL)中，氮气保护下，加热100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离，得到4-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)吗啉(160mg，收率：84.2％)。MS m/z(ESI):319.1[M+H] +。
第三步：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000049
4-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)吗啉(160mg，0.52mmol)，置于甲醇(10mL)中，再加入10％Pd/C(20mg)，常压氢气氛围下室温搅拌30分钟。反应液过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯胺(106mg，收率：68.3％)。MS m/z(ESI):289.1[M+H] +。
中间体10：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000050
第一步：1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000051
4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(150mg，0.60mmol)和K 2CO 3(248mg，1.80mmol)以及N-甲基哌嗪(119mg，1.19mmol)置于DMSO(10mL)中，氮气保护下加热100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用再饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(150mg，收率：75.8％)。MS m/z(ESI):332.1[M+H] +。
第二步：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000052
1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(150mg，0.45mmol)置于甲醇(10mL)中，再加入10％Pd/C(20mg)，常压氢气氛围下室温搅拌30分钟。反应液过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(68mg，收率：50.3％)。MS m/z(ESI):302.1[M+H] +。
中间体11：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000053
第一步：1-(1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000054
4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.30g，1.19mmol)溶于二甲胺(5mL)中，再加入K 2CO 3(0.50g，3.58mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(0.88g，4.78mmol)，氮气保护下加热100℃反应3小时。反应液冷却至室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到1-(1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.23g，收率：44.7％)。MS m/z(ESI):415.2[M+H] +。
第二步：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000055
1-(1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪 (0.23g，0.53mmol)置于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(0.10g)，氢气置换气，保持常压氢气氛围下室温反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.16g，收率：72.7％)。MS m/z(ESI):385.2[M+H] +。
中间体12：5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氢吡啶-1-基]苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000056
第一步：4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000057
冰水浴冷却下，往0℃浓H 2SO 4(6.81g，69.39mmol)中加入1,2-二氟-4-甲氧基苯(1.626mL，13.88mmol)，再缓慢滴加浓HNO 3(1.37g，15.27mmol)，加完后室温反应3小时。反应完全后，将反应液倒入冰水中，用EtOAc萃取，有机相用饱和NaHCO 3水溶液和饱和NaCl溶液洗涤。合并有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离，得到4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.14g，6.00mmol，收率：43.3％)。
第二步：1-(1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000058
向4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.14g，6.00mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.10g，6.00mmol)和DIPEA(1.94g，14.99mmol)，N 2保护下加热100℃搅拌反应2小时。反应完全，冷却至室温。反应液浓缩后，得到粗品1-[1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]-4-甲基哌嗪，直接用于下步反应。
第三步：5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氢吡啶-1-基]苯胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000059
上述1-[1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]-4-甲基哌嗪粗品(2.26g，5.99mmol)中加入甲醇(8mL)和水(2mL)，随后加入Fe粉(1.67g，29.95mmol)和NH 4Cl(3.20g，59.90mmol)。N 2保护下，加热75℃搅拌3小时。反应完 全后，冷却至室温，用硅藻土过滤。滤液浓缩，残留物加入氨水，然后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥。过滤，滤液浓缩，并用硅胶柱色谱分离，得到5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氢吡啶-1-基]苯胺(1.44g，4.42mmol，收率：73.9％)。MS m/z(ESI):323.2[M+H] +。
中间体13：5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000060
参照中间体12的制备方法由1-氯-2-氟-4-甲氧基苯进行合成。MS m/z(ESI):339.2[M+H] +。
中间体14：2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000061
参照中间体12的制备方法由1,4-二氯-2-氟苯进行制备。MS m/z(ESI):343.2[M+H] +。
中间体15：2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000062
参照中间体1的制备方法由1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯进行制备。MS m/z(ESI):323.2[M+H] +。
中间体16：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000063
参照中间体1的制备方法进行制备。MS m/z(ESI):333.2[M+H] +。
二、具体实施例的制备
实施例1：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000064
第一步：2-(2-氟苯基)吡啶-4-胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000065
2-溴吡啶-4-胺(10g，57.80mmol)和(2-氟苯基)硼酸(9.70g，69.36mmol)溶于1,4-二氧六环(170mL)中，再加入Na 2CO 3水溶液(2M，86.7mL，173.40mmol)和Pd(PPh 3) 4(1.34g，1.16mmol)。反应液氮气置换三次后，升温至90℃搅拌18小时。反应完成后冷却至室温，加入饱和食盐水(600mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。粗产品经柱层析分离[洗脱剂:EtOAc/PE＝0～50％]得到2-(2-氟苯基)吡啶-4-胺(10.0g，收率：92％)。MS m/z(ESI):189.0[M+H] +。
第二步：6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000066
2-(2-氟苯基)吡啶-4-胺(5g，26.57mmol)置于DMF(50mL)中，冰水浴冷却下加入60％NaH(1.59g，39.85mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，再在冰水浴冷却下加入4,6-二氯嘧啶(4.75g，31.88mmol)，然后在室温下搅拌过夜。反应液加入乙醇淬灭，浓缩。粗品经柱层析分离得到6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(1g，收率：12.5％)。MS m/z(ESI):301.2[M+H] +。
第三步：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000067
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.17mmol)和2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(63.5mg，0.2mmol)加入乙二醇单甲醚(3mL)中，再加入4M HCl/dioxane溶液(0.17mL，0.67mmol)，混合物在120℃搅拌过夜。反应液用NH 3/MeOH溶液中和，浓缩后用反相柱层析分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(21.5mg，收率：22.9％)。MS m/z(ESI):583.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ8.27(d,J＝5.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.82(s,1H),7.64-6.59(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.66(s,1H),5.95(s,1H),3.72(s,3H),3.08(d,J＝11.9Hz,2H),2.65-2.53(m,6H),2.48-2.41(m,4H),2.31-2.5(m,1H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.65-1.56(m,2H)。
实施例2：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000068
2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺(0.24g，0.76mmol)和6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.20g，0.64mmol)置于叔丁醇(10mL)中，再加入对甲苯磺酸一水合物(0.60g，3.18mmol)，加热100℃反应36小时。反应液冷却至室温，加入氨水中和，浓缩后粗品用柱层析分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(80mg，收率：41.1％)。MS m/z(ESI):570.2[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.59(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.36-7.26(m,2H),7.21(s,1H),6.72(s,1H),5.90(s,1H),3.76(s,3H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.11(d,J＝11.5Hz,2H),2.92(s,2H),2.64(t,J＝11.5Hz,2H),2.35-2.21(m,2H),2.17(s,3H),1.99(dt,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.89(d,J＝11.6Hz,2H),1.64-1.49(m,2H)。
实施例3：N 4-(2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000069
将6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(180mg，0.60mmol)和2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(219mg，0.66mmol)、NaO tBu(115mg，1.20mmol)以及BrettPhos Pd-G3(109mg，0.12mmol)置于甲苯(10mL)中，氮气保护下，加热90℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩后用柱层析分离得到粗品。粗品再经过制备柱分离得到N 4-(2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(65mg，收率：18.0％)。MS m/z(ESI):597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(s,1H),8.43(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝15.0Hz,2H),7.99(s,1H),7.91(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.17(s,1H),6.70(s,1H),5.91(s,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),3.09(d,J＝11.4Hz,2H),2.61(t,J＝11.5Hz,4H),2.39-2.26(m,5H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),1.85(d,J＝11.8Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例4：N 4-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000070
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(200mg，0.67mmol)和2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(259mg，0.73mmol)、NaO tBu(128mg，1.33mmol)以及BrettPhos Pd-G3(121mg，0.13mmol)置于甲苯(10mL)中，氮气保护下，90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用柱层析分离，得到粗品。再用制备柱分离得到N 4-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(25mg，收率：6.1％)。MS m/z(ESI):619.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(s,1H),8.65(s,1H),8.44(d,J＝5.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.91(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.26(m,3H),7.21(s,0.25H),7.03(s,0.5H),6.84(d,J＝3.2Hz,1.25H),5.98(s,1H),3.11(d,J＝11.4Hz,2H),2.59(td,J＝11.9,2.2Hz,4H),2.41-2.26(m,5H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.86(d,J＝11.0Hz,2H),1.64-1.52(m,2H)。
实施例5：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000071
将6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(53mg，0.18mmol)和5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(68mg，0.18mmol)、NaO tBu(34mg，0.35mmol)以及BrettPhos Pd-G3(16mg，0.02mmol)置于甲苯(10mL)中，氮气保护下，90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用柱层析离得到粗品，再用制备柱分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(1.2mg，收率：1％)。MS m/z(ESI):651.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(s,1H),8.43(t,J＝2.8Hz,2H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.46(td,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.31(dd,J＝9.3,6.9Hz,2H),7.16(s,1H),6.84(s,1H),5.88(s,1H),4.68(q,J＝8.9Hz,2H),3.11(d,J＝11.5Hz,2H),2.92(s,2H),2.68-2.60(m,3H),2.39-2.27(m,6H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.86(d,J＝12.1Hz,2H),1.64-1.53(m,2H)。
实施例6：N 4-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000072
将6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.33mmol)和5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(122mg，0.37mmol)、NaO tBu(63.9mg，0.67mmol)以及BrettPhos Pd-G3(60.3mg，0.07mmol)置于甲苯(10mL)中，氮气保护下，90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用柱层析分离得到粗品，粗品再用制备柱分离得到N 4-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(38mg，收率：19.2％)。MS m/z(ESI):597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.59(s,1H),8.47-8.36(m,2H),8.26(s,1H),7.98(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.23(s,1H),6.78(s,1H),5.90(s,1H),3.76(s,3H),3.29-3.23(m,2H),3.03(d,J＝11.3Hz,2H),2.71-2.64(m,2H),2.57(q,J＝7.5Hz,4H),2.38-2.25(m,5H),2.15(s,3H),1.85(d,J＝11.7Hz,2H),1.61-1.51(m,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例7：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000073
5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.14g，0.39mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.39mmol)、BrettPhos Pd-G3(0.04g，0.04mmol)以及NaO tBu(0.07g，0.77mmol)，氮气保护下加热80℃反应过夜。反应液冷却至室温，浓缩后用柱层析分离，所得粗品再用制备柱分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(50.5mg，收率：21.3％)。MS m/z(ESI):611.4[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.60(s,1H),8.43(d,J＝4.6Hz,2H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.91(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝4.4Hz,1H),7.46(q,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.26(s,1H),6.81(s,1H),5.88(s,1H),3.76(s,3H),2.98(d,J＝11.1Hz,2H),2.71(t,J＝11.6Hz,2H),2.32(s,5H),2.15(s,3H),1.85(d,J＝11.9Hz,2H),1.64-1.50(m,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例8：N 4-(5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000074
5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.20g，0.55mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.16g，0.49mmol)、BrettPhos Pd-G3(0.05g，0.06mmol)以及NaO tBu(0.11g，1.10mmol)，氮气保护下加热80℃反应过夜。反应液冷却至室温，浓缩后用柱层析分离，所得粗品再用制备柱分离得到N 4-(5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(96.8mg，收率：28.8％)。MS m/z(ESI):609.4[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(s,1H),8.42(d,J＝5.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝0.9Hz,1H),7.98(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.46(tdd,J＝7.7,5.1,1.9Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),5.83(s,1H),3.75(s,3H),2.67(t,J＝11.2Hz,2H),2.41-2.23(m,5H),2.19-2.07(m,4H),1.87(d,J＝11.7Hz,2H),1.67-1.54(m,2H),0.97-0.87(m,2H),0.63-0.54(m,2H)。
实施例9：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000075
2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.16g，0.39mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.39mmol)、BrettPhos Pd-G3(0.06g，0.07mmol)以及NaO tBu(0.07g，0.78mmol)，氮气保护下加热80℃反应过夜。反应液冷却至室温，浓缩后用柱层析分离，所得粗品再用制备柱分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(65mg，收率：25.2％)。MS m/z(ESI):649.4[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.60(s,1H),8.45-8.39(m,2H),8.26(d,J＝0.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(td,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.36-7.25(m,2H),6.80(s,1H),5.93(s,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.12(d,J＝11.1Hz,2H),2.63-2.53(m,4H),2.39-2.27(m,4H),2.26-2.19(m,1H),2.15(s,3H),1.82(d,J＝11.5Hz,2H),1.61-1.48(m,2H)。
实施例10：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000076
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.33mmol)和2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯胺(106mg，0.37mmol)、NaO tBu(64mg，0.67mmol)以及BrettPhos Pd-G3(30mg，0.03mmol)置于甲苯(15mL)中，氮气保护下，加热90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用柱层析分离得到粗品，再用制备柱分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)嘧啶-4,6-二胺(40.5mg，收率：22.0％)。MS m/z(ESI):553.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.62(s,1H),8.46(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),8.00(t,J＝2.0Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.75-7.73(dd, J＝5.7,2.1Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.34-7.28(m,2H),6.83(s,1H),5.96(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.75-3.72(m,4H),2.87-2.83(m,4H)。
实施例11：N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000077
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(62mg，0.21mmol)和2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(68mg，0.23mmol)、NaO tBu(40mg，0.41mmol)以及BrettPhos Pd-G3(18mg，0.02mmol)置于甲苯(10mL)中，氮气保护下，加热90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用柱层析分离得到粗品，再用制备柱分离得到N 4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(25.5mg，收率：21.9％)。MS m/z(ESI):566.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.61(s,1H),8.47-8.40(m,2H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.99(t,J＝2.0Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74-7.72(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.33-7.28(m,2H),6.81(s,1H),5.94(s,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),2.88-2.84(m,4H),2.48-2.41(m,4H),2.24(s,3H)。
实施例12：N 4-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000078
第一步：5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000079
参照实施例1第一步操作。
第二步：N 4-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1- 基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
Figure PCTCN2022108432-appb-000080
将4,6-二氯嘧啶(60mg，0.40mmol)、5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(76mg，0.40mmol)以及2-甲氧基-5-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(130mg，0.40mmol)溶于无水1,4-二氧六环(8mL)中，氮气保护下加入BrettPhos Pd-G3(37mg，0.04mmol)和NaO tBu(77mg，0.81mmol)，加热85℃反应过夜。反应液冷却至室温，浓缩后柱层析分离，得到粗品再经高效液相色谱柱分离得到N 4-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-N 6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(14mg，收率：6.1％)。MS m/z(ESI):583.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.32(s,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.30-8.26(m,2H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.57(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.44-7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.70(s,1H),5.85(s,1H),3.75(s,3H),3.09(d,J＝11.3Hz,2H),2.63(t,J＝11.4Hz,3H),2.37-2.25(m,5H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),1.86(d,J＝11.9Hz,2H),1.67-1.47(m,2H)。
实施例13：N 4-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000081
6-氯-N-[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺(101.6mg，0.338mmol)和5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氢吡啶-1-基]苯胺(100mg，0.307mmol)溶于2-丁醇(2.0mL)中，加入TFA(0.4mL，5.385mmol)，N 2保护下，于封管中加热130℃反应过夜。冷却至室温，浓缩反应液，残余物用硅胶柱色谱分离得到N 4-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(35.0mg，0.060mmol，收率：19.3％)。MS m/z(ESI):587.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.55(s,1H),8.45(d,J＝5.7Hz, 1H),8.31(d,J＝0.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),7.57–7.39(m,2H),7.37–7.27(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.14(s,1H),3.80(s,3H),3.39(d,J＝11.7Hz,2H),2.68(t,J＝11.5Hz,2H),2.29(dd,J＝13.7,8.9Hz,5H),2.14(s,3H),1.85(d,J＝12.3Hz,2H),1.55(dd,J＝13.1,9.4Hz,2H).
实施例14：N 4-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000082
参照实施例13制备方法合成。MS m/z(ESI):603.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(d,J＝0.9Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.78–7.66(m,2H),7.46(ddd,J＝7.6,5.3,1.9Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),6.80(s,1H),6.12(s,1H),3.83(s,3H),2.73–2.62(m,2H),2.37–2.24(m,5H),2.14(s,3H),1.86(d,J＝12.1Hz,2H),1.65–1.51(m,2H).
实施例15：N 4-(5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000083
参照实施例3制备方法合成。MS m/z(ESI):647.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.72(s,1H),8.63(s,1H),8.45(d,J＝5.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.96–7.86(m,2H),7.75(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.36–7.28(m,2H),6.83(s,1H),6.12(s,1H),3.83(s,3H),3.28(t,2H),2.94(t,2H),2.71–2.64(m,2H),2.32(m,5H),2.15(s,3H),2.00(q,J＝7.0Hz,2H),1.86(d,J＝11.9Hz,2H),1.59(q,J＝11.0Hz,2H).
实施例16：N 4-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000084
参照实施例3制备方法合成。MS m/z(ESI):597.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.59(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.46(tdd,J＝7.5,5.1,1.9Hz,1H),7.42–7.27(m,2H),7.20(s,1H),6.72(s,1H),5.90(s,1H),3.76(s,3H),3.10(d,J＝11.3Hz,2H),2.69–2.59(m,2H),2.37(brs,4H),2.29(q,J＝7.4Hz,2H),2.16(s,3H),1.97–1.78(m,2H),1.66–1.48(m,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例17：N 4-(2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000085
参照实施例13制备方法合成。MS m/z(ESI):607.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),8.96(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.92(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.47(tdd,J＝7.3,5.0,1.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(s,1H),6.07(s,1H),2.71–2.61(m,2H),2.37–2.25(m,4H),2.14(s,3H),1.90–1.82(m,2H),1.57(dd,J＝11.9,3.6Hz,2H).
实施例18：N 4-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的制备
Figure PCTCN2022108432-appb-000086
参照实施例13制备方法合成。MS m/z(ESI):587.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),8.82(s,1H),8.44(d,J＝5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.4,5.2,2.1Hz,1H),7.37–7.23(m,3H),7.08(s,1H),5.87(s,1H),3.10(d,J＝11.3Hz,2H),2.60(t,J＝11.6Hz,2H),2.30(tt,J＝11.0,3.4Hz,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.56(tt,J＝11.8,5.9Hz,2H).
生物学测试评价
(细胞增殖实验)
(一)试剂和耗材
DMEM培养基(Gibco,11965118)
RPMI1640培养基(Gibco,11875119)
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)
Figure PCTCN2022108432-appb-000087
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)
黑色透明平底96孔板(
Figure PCTCN2022108432-appb-000088
Cat#3603)
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱，KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
No. 细胞系 细胞培养基 细胞密度
1 A431 DMEM+15％FBS 5000
2 Ba/F3EGFR-L858R-C797S RPMI1640+10％FBS 3000
3 Ba/F3EGFR-Del19-C797S RPMI1640+10％FBS 3000
4 Ba/F3EGFR-L858R RPMI1640+10％FBS 3000
5 Ba/F3EGFR-Del19 RPMI1640+10％FBS 3000
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到所需的最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO 2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0荧光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO 2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、荧光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定荧光信号。
(5)读取荧光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC 50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
Figure PCTCN2022108432-appb-000089
Figure PCTCN2022108432-appb-000090
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变都具有很强的抑制作用，且对EGFR WT具有很高的选择性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022108432-appb-100001
    其中，X 1和X 2各自独立地为N或CR 7；
    Z为N或CH；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、-SF 5、-S(O) rR 8、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，R 3和R 4与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、 -C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    每个R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，当m≥2时，其中2个相邻R 5与其直接相连的部分一起形成一个C 5-10环烷基、5-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或 者，两个R 7与其直接相连的部分一起形成一个C 5-10环烷基、5-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 8、-C 0-8烷基-O-R 9、-C 0-8烷基-C(O)OR 9、-C 0-8烷基-C(O)R 10、-C 0-8烷基-O-C(O)R 10、-C 0-8烷基-NR 11R 12、-C 0-8烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-8烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-8烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-8烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    每个R 8独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    每个R 9独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    每个R 10选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代，
    或者，R 11和R 12与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、 二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    m为0、1、2、3、4或5；且
    每个r各自独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X 1和X 2各自独立地为N或CR 7；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、羟基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳氧基、-SF 5、-S(O) rR 8、-C(O)OR 9、-C(O)R 10和-O-C(O)R 10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 3和R 4与其直接相连的氮原子一起形成4-12元单环杂环基或多环杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    每个R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，当m≥2时，其中2个相邻R 5与其直接相连的部分一起形成一个C 5-8环烷基、5-8元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，两个R 7与其直接相连的部分一起形成一个C 5-8环烷基、5-8元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、m和r如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
    Figure PCTCN2022108432-appb-100002
    其中，X 1和X 2各自独立地为N或CR 7；
    Z为N或CH；
    Y为键、O、S、N(R 14)或C(R 15R 16)；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、羟基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳氧基和5-8元杂芳氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10和-C(O)NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    R 5a、R 5b、R 5c、R 5d和R 5e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、 -C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10；
    每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10；
    R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10、-C 0-4烷基-O-C(O)R 10、-C 0-4烷基-NR 11R 12、-C 0-4烷基-C(＝NR 11)R 10、-C 0-4烷基-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12和-C 0-4烷基-N(R 11)-C(O)R 10，或者，R 13a和R 13b、R 13c和R 13d与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
    R 14选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C 0-4烷基-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C 0-4烷基-C(O)OR 9、-C 0-4烷基-C(O)R 10和-C 0-4烷基-C(O)NR 11R 12；
    R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF 5，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐， 其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷氧基和3-6元杂环氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    R 5a、R 5b、R 5c、R 5d和R 5e各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    其中，R 11和R 12如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基和C 2-4链炔基，或者，R 13a和R 13b、R 13c和R 13d与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
    R 14选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10和-C(O)NR 11R 12；
    R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 8、-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10、-O-C(O)R 10、-NR 11R 12、-C(＝NR 11)R 10、-N(R 11)-C(＝NR 12)R 10、-C(O)NR 11R 12和-N(R 11)-C(O)R 10的取代基所取代；
    其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
    Figure PCTCN2022108432-appb-100003
    其中，X 1和X 2各自独立地为N或CH；
    Y为键、O、S、N(R 14)或C(R 15R 16)；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、吗啉、3-6元氧杂环基、3-6元氮杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基和3-6元杂环氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、氨基、单C 1-4烷基氨基和二C 1-4烷基氨基的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和三氮唑基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R 5a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 5e选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和C 3-6环烷基；
    R 14选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O) rR 8、-C 0-4烷基-O-R 9、-C(O)OR 9、-C(O)R 10和-C(O)NR 11R 12；
    R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和＝O的取代基所取代；
    其中，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和r如权利要求1中所定义。
  8. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 8独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、 3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    每个R 9独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    每个R 10选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 11R 12的取代基所取代；
    每个R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代，
    或者，R 11和R 12与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和三氮唑基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基的取代基所取代。
  10. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁 基、吗啉、3-6元氧杂环基、3-6元氮杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环丁氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基所取代；
    R 5a为氢；
    R 5e选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基。
  11. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 14选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
    R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，或者，R 15和R 16与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和＝O的取代基所取代。
  12. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2022108432-appb-100004
    Figure PCTCN2022108432-appb-100005
  13. 一种根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022108432-appb-100006
    其中，X为氯或溴，X 1、X 2、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和m如权利要求1中所定义。
  14. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  15. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
  16. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
  18. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR Del19突变、EGFR L858R突变、EGFR L858R/C797S双突变或EGFR Del19/C797S双突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
PCT/CN2022/108432 2021-08-02 2022-07-28 嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 WO2023011299A1 (zh)

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