CN104829542B - 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如式（Ⅰ）所示结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为VEGFR‑2抑制剂，在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物中的用途。

Description

苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为VEGFR-2抑制剂，在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶（RTKs）在调节许多细胞内信号传导途径中起着关键作用，可协调一系列下游细胞过程。受体酪氨酸激酶（RTKs）的过度表达、异常调节或不适当的激活可影响细胞的生存、增殖和运动并导致恶性肿瘤的发展、维持以及对癌症治疗产生耐药性（Baselga J.Science.2006；312(5777):1175-8.）。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所不能企及的。
血管新生（Angiogenesis），即从已经存在的血管中构建出来新的血管，是许多生理和病理进程发生的重要机理。正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期，创伤愈合期和女性的生理周期。病理条件下会出现异常的血管新生(Shibuya M.BMB.Rep.2008;41(4):278-86.)。当肿瘤直径大于2毫米时，需要有新生血管来提供营养物质和排泄代谢废物，内皮的增殖和新血管的形成促进实体瘤的增大。
调节内皮细胞增殖和迁移的关键信号系统是血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR-1,-2和-3）。正常生理性血管生长过程中，如胚胎形成、骨骼生长，VEGF信号具有重要的促进作用，病理情况下可出现VEGF的异常表达。在缺血性疾病中，缺氧可刺激VEGF表达上调，通过对内皮细胞强烈的促有丝分裂作用，促进新生血管形成，改善组织供血。在肿瘤组织中，肿瘤细胞、肿瘤浸润的巨噬细胞和肥大细胞能分泌高水平的 VEGF，以旁分泌的形式刺激肿瘤血管内皮细胞，促进其增殖和迁移，诱导血管形成，有利于肿瘤转移。VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，具有更高的亲和性和激酶活性，VEGF刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现。血管内皮生长因子受体（VEGFRs）在许多人类实体瘤中高水平表达，包括神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、胃肠道癌。
VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用，可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR-2信号通路抑制血管的新生，以达到控制肿瘤的生长的疗效。与传统的细胞毒性药物相比，以VEGF/VEGFR-2为靶标的抗肿瘤药物有很大的优势。在正常生理条件下，血管新生只在创伤愈合和月经周期等生理活动中起作用，所以使用抗血管生成药物治疗肿瘤，对人体毒性作用小，血管内皮细胞与血液直接接触，使药物更加容易到达作用位点。因此，许多小分子VEGFR-2抑制剂正被开发出来，其中有一些用于治疗血管生成失调相关的疾病如炎性疾病、视网膜病变等。
目前已有六个可有效抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂上市，用于治疗各种癌症。索拉非尼(Sorafenib，商品名Nexavar)，是拜耳公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于Raf-1、PDGFR-β、c-Kit、VEGFR-2、VEGFR-3，2005年12月经FDA批准作为治疗晚期肾癌（RCC）的一线药物上市，2007年又被批准用于治疗肝癌（HCC）。舒尼替尼（Sunitinib，商品名Sutent），是辉瑞公司开发的吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR-β及其它激酶，2006年被FDA批准用于治疗晚期肾癌和胃肠道间质瘤。阿西替尼(Axitinib，商品名Inlyta)，也是由辉瑞公司开发的吲唑类多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2012年1月获FDA批准上市，用于治疗对药物没有应答的晚期肾癌，其可抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-Kit。盐酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride，商品名为Votrient)，是葛兰素史克研发的一种口服VEGFR抑制剂，2009 年10月由FDA批准上市，用于晚期肾癌的治疗，2012年批准用于治疗软组织肉瘤，其是多靶点抑制剂，作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-Kit。凡德他尼（Vandetanib，商品名Caprelsa），是阿斯利康开发的一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点主要是VEGFR-2、VEGFR-3、EGFR和RET，2011年被批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌。瑞格非尼（Regorafenib，商品名Stivarga），是索拉非尼的氟取代衍生物，也是拜耳公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 PDGFR-β、c-Kit、Tie-2、RET和Raf-1，2012年9月被FDA批准用于治疗转移性直肠癌。本发明人设计合成了结构新颖的苯胺嘧啶类化合物，通过优化取代基，发现了在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂。
发明内容
本发明在现有技术的基础上，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子及细胞筛选模型对这些化合物进行筛选，发现这些化合物在分子水平能够明显抑制VEGFR-2的酶活，细胞水平对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖也具有显著的抑制作用。
本发明的一个目的在于提供具有下式（I）所示结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物：
本发明的另一个目的在于提供制备上述苯胺嘧啶类化合物的方法。
本发明的再一个目的在于提供包含治疗有效剂量的选自上述苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供选自上述苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其溶剂合物中的一种或多种或者上述药物组合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为VEGFR-2抑制剂在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关的疾病的药物中的用途。
本发明具体涉及具有通式(I)所示结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物：
其中：
X、Y中的一个为CH，另一个为N；
Z位于萘环上5-8位的任一位置且为–O–、–NR8–、–S–、–SO–或–SO2–；优选地，Z 连于萘环上5-8位的任一位置且为–O–、–NR8–；更优选地，Z位于萘环上6位上且为–O–、–NR8–；
R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、羟基、氨基、–OR8、–NR8R9、–SO2NR8R9、–SO2R10、–NR8SO2R10、–NR8COR10、–COR8、–CONR8R9、–(CH2)1-3SO2NR8R9、–(CH2)1-3SO2R10、–(CH2)1-3CONR8R9、–SOR10、–SONR8R9、–NR8SOR10、–(CH2)1-3SONR8R9和–(CH2)1-3SOR10；优选地，R1、R2、 R3、R4和R5彼此相同或不同，各自独立选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、–OR8、–NR8R9、–SO2NR8R9、–SO2R10、–NR8SO2R10、–NR8COR10、–COR8、–CONR8R9、–(CH2)1-3SO2NR8R9、–(CH2)1-3SO2R10和–(CH2)1-3CONR8R9；
或者，R1、R2、R3、R4和R5中任意两个相邻的基团彼此连接形成
R8、R9和R10彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-9元杂环基取代的C1-C6烷基；优选地，R8、R9和R10彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、含1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环基取代的C1-C3烷基；
R6位于萘环上1-8位上除了Z和之外的任一位置，为氢或卤素；优选地，R6位于萘环上的5位，为氢或卤素；
位于萘环上1-4的任一位置，优选位于1位，其中R7为由1、2或3个取代基所取代的或者未取代的芳香基或杂芳基，或者是C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、含 1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环基取代的C1-C3烷基或氢，所述的取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或者
优选所述芳香基可以是苯基；
优选所述杂芳基为含有1至5个选自N、O、S和P的杂原子的5-10元杂芳基团，优选地，为含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基团；更优选地，为含有1 至2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基团；最优选为吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基或吡咯基；
优选所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F、Cl或Br；
优选所述C3-C6环烷基为含有3-6个碳原子的饱和环状烷基，例如可以是环丙基、环丁基或环戊基。
优选所述C3-C6环烯基为在环上含有3-6个碳原子和1-2个双键的不饱和环状烯基，例如可以是环戊烯基。
在优选实施方式中，在本发明的具有通式(I)结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，X为N，Y为CH，Z为–O–；
在优选实施方式中，在本发明的具有通式(I)结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，X为N，Y为CH，Z为–NH–；
在优选实施方式中，在本发明的具有通式(I)结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，X为N，Y为CH，Z为–NMe–；
在优选实施方式中，在本发明的具有通式(I)结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，X为CH，Y为N，Z为–O–；
在优选实施方式中，在本发明的具有通式(I)结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或以下基团：
或者，R1、R2、R3、R4和R5中任意两个相邻的基团彼此连接形成R6为氢、氟或氯； R7为由1或2个取代基所取代或未取代的苯基、异噁唑基、吡啶基，或者是乙基、环丙基、环丁基、氢或所述取代基选自卤素、C1-C3烷基和三氟甲基。
在更优选实施方式中，本发明的苯胺嘧啶类化合物为下表1中的化合物：
表1
本发明化合物的药用盐的制备，可以采用化合物的游离碱，与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明还涉及具有通式(I)结构的苯胺嘧啶类化合物的制备方法，所述制备方法例如如下所示方法a或b：
方法a包括如下步骤：化合物1与二氯嘧啶2在碱性条件下发生取代反应，再与芳香胺在酸催化下发生取代反应，最后与相应的氨或胺R7NH2缩合得目标化合物；
或
方法b包括如下步骤：从化合物1出发，羧基酯化后，再将萘环上的羟基做成三氟甲磺酸酯，接着通过与二苯甲酮亚胺发生偶联反应、水解，引入氨基，再与二氯嘧啶2在碱性条件下发生取代反应得8（或进一步甲基化得9），再与芳香胺在酸催化下发生取代反应、水解，最后与相应的氨或胺R7NH2缩合得目标化合物。
其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如前所定义和优选。
具体的说，所述制备方法包括：
方法a：
化合物1与2，4-二氯嘧啶或4，6-二氯嘧啶在碳酸铯、氢氧化钠、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等碱性试剂存在下发生取代反应得化合物3；
化合物3与芳香胺在氯化氢催化下发生取代反应得化合物4；
化合物4与相应的氨或胺R7NH2在1-丙基磷酸酐或N,N'-羰基二咪唑等缩合剂存在下进行缩合得目标化合物I；
或
方法b：
从化合物1出发，在氯化亚砜作用下于甲醇中进行酯化得化合物5；
化合物5与三氟甲磺酸酐在碱性条件下反应生成化合物6；
化合物6先与二苯甲酮亚胺在钯催化剂的存在下发生偶联反应，再用盐酸进行水解得化合物7；
化合物7与2，4-二氯嘧啶或4，6-二氯嘧啶在碳酸铯、氢氧化钠、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等碱性试剂存在下发生取代反应得化合物8，化合物8可进一步用碘甲烷在碳酸铯存在下进行甲基化得化合物9；
化合物8或9与芳香胺在氯化氢催化下发生取代反应分别得化合物10或11；
化合物10或11用氢氧化钠或氢氧化锂进行水解分别得化合物12或13；；
化合物12或13与相应的氨或胺R7NH2在1-丙基磷酸酐或N,N'-羰基二咪唑等缩合剂存在下进行缩合得目标化合物I。
本发明还涉及一种用于预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自式(I)所示苯胺嘧啶类化合物及其药用盐、其前药、其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选的药学上可接受的辅料。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明还涉及选自式(I)所示苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药、其水合物和溶剂合物中的一种或多种或者上述包含治疗有效量的选自式(I)所示苯胺嘧啶类化合物及其药用盐、其前药、其水合物和溶剂合物中的一种或多种的药物组合物在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物中的用途，优选作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为VEGFR-2抑制剂。
其中，所述与异常血管新生相关疾病为肿瘤、风湿性关节炎、老年黄斑退变、或银屑病。
所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部癌症、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、鼻咽癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑液肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤等。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。除另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的情况下对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1：
N-苯基-6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-1)
步骤1：6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将2克6-羟基-1-萘甲酸和3.17克2，4-二氯嘧啶溶于30毫升二甲亚砜中，搅拌下滴加4.8 毫升1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，室温搅拌30分钟后，加入300毫升乙酸乙酯，反应液用2摩尔每升的氢氧化钠水溶液萃取，合并水相，先用乙酸乙酯洗，再用6摩尔每升的盐酸酸化，得到白色沉淀物，过滤，水洗，烘干得微粉红固体6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，重1.92克，收率：60%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.28(d,J=6.3Hz,1H),7.57(dd,J=9.6,2.4 Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.66(d,J=5.4Hz, 1H),8.97(d,J=9.3Hz,1H),13.25(br s,1H).
步骤2：6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
反应瓶中加入100毫克6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，91毫克3，4，5-三甲氧基苯胺，5毫升异丙醇，1滴浓盐酸，加热至回流搅拌10小时，冷却至室温，浓缩，残余物柱层析(醋酸：甲醇：二氯甲烷=0.2：2：98)，得类白色固体6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，重98毫克，收率：66%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.26(s,6H),3.49(s,3H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.87(s,2H),7.53(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),8.12-8.14(m,2H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),8.92(d,J=9.6Hz,1H).
步骤3：N-苯基-6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-1)
将20毫克6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸和6微升苯胺溶于 0.5毫升二甲基甲酰胺，依次加入89微升三乙胺、76微升1-丙基磷酸酐（50%的乙酸乙酯溶液)、3毫克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌5小时，加入10毫升水，析出白色固体，过滤，水洗，抽干得白色固体I-1，重19毫克，收率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.31(s,6H),3.50(s,3H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,2H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.51(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),9.44(s,1H),10.62(s,1H).
实施例2：
6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基氧)基)-N-苯基-1-萘甲酰胺（I-2)
步骤1：6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3,4-二甲氧基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得粉红色固体6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.29(s,3H),3.57(s,3H),6.43(s,1H),6.51(d,J=5.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.11(s,1H),7.56(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.37(d,J=5.6,1H),8.95(d,J=9.6Hz,1H),9.35(s,1H),13.26(br s,1H).
步骤2：6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基氧)基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-2)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得微黄色固体I-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.35(s,3H),3.59(s,3H),6.50(d,J=5.6Hz,1H),6.55-6.57(m,1H),6.99-6.70(m,1H),7.12-7.15(m,2H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.53(dd, J=8.8,2.4Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.90 (d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),9.36(s,1H),10.64(s,1H).
实施例3：
6-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-3)
步骤1：6-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3,5-二甲氧基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得棕黄色固体6-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.38(s,6H),5.96(s,1H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.76(s,2H),7.56(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.96(d,J=9.6Hz,1H),9.51(s,1H).
步骤2：6-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基氧)基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-3)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.42(s,6H),5.98(s,1H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.82(s,2H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.53(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.79(d,J=6.8Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),9.52(s,1H),10.62(s,1H)
实施例4：
6-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-4)
步骤1：6-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-甲氧基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得棕黄色固体6-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.17(s,3H),6.36(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.56(d,J=5.7Hz,1H),6.81(t,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.56(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),8.15-8.18(m,2H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.98(d,J=9.3Hz,1H),9.52(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基氧)基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-4)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得淡黄色固体I-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.45(s,3H),6.39(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.55(d,J=5.7Hz,1H),6.88(t,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H), 7.19(s,1H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.54(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.79(d, J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,2H),7.91(d,J=2.7Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H), 8.31(d,J=9.0Hz,1H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),9.53(s,1H),10.61(s,1H).
实施例5：
N-苯基-6-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-5)
步骤1：6-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得棕白色固体6-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.76(m,1H),6.88(m,2H),7.41-7.42(m,2H),7.59(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),8.17-8.20(m,2H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),8.99(d,J=9.2Hz,1H),9.57(s,1H).
步骤2：N-苯基-6-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-5)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.55(d,J=5.7Hz,1H),6.78(t,J=7.5Hz,1H),6.96(t,J=7.5Hz,2H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.46(m,2H),7.54(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.6Hz,1H),8.40(d,J=5.4Hz, 1H),9.56(s,1H),10.65(s,1H).
实施例6：
6-((2-((3-(乙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-6)
步骤1：1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯
反应瓶中加入628毫克乙基苯基砜，15毫升浓硫酸，559毫克硝酸钾，加热至90℃搅拌 1小时，冷却至室温，倒入冰中，析出黄色固体，过滤，水洗，烘干得黄色固体1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯，重794毫克，收率100%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.13(t,J=7.5Hz,3H),3.47(q,J=7.2Hz,2H),7.95-8.01(m,1H),8.32-8.36(m,1H),8.58-8.60(m,2H).
步骤2：3-(乙基磺酰基)苯胺
将500毫克1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯溶于15毫升甲醇中，加入50毫克钯碳(含10%钯)，室温下氢气还原1小时，过滤，浓缩干得棕色油状物3-(乙基磺酰基)苯胺，重430毫克，收率：100%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.07(t,J=7.2Hz,3H),3.14(q,J=7.8Hz,2H),3.60-5.87(br s,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),7.02(s,1H),7.22-7.27(m,1H).
步骤3：6-((2-((3-(乙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-(乙基磺酰基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(乙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.02(t,J=7.2Hz,3H),3.08(q,J=7.2Hz,2H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.14(m,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.59(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d J=2.4Hz,1H),7.59(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.85(d,J=8.0,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.17-8.19(m,2H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.98(d,J=9.2Hz,1H),9.95(s,1H),13.27(br s,1H).
步骤4：6-((2-((3-(乙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-6)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(乙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.03(t,J=7.2Hz,3H),3.10(q,J=7.2Hz,2H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.23(m,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.80-7.85(m,4H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.09-8.11(m,2H),8.32(d,J=9.2Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),9.95(s,1H),10.64(s,1H).
实施例7：
6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-7)
步骤1：6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-(甲磺酰基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.03(s,3H),6.64(d,J=6.0Hz,1H),7.10(m,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.59(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.10-8.21(m,3H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.98(d,J=9.2Hz,1H), 9.95(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-7)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲磺酰基) 苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.04(s,3H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),7.14(t,J =7.2Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.35-7.41(m,3H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.80-7.85(m,4H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.14(m,1H), 8.32(d,J=9.6Hz,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),9.96(s,1H),10.64(s,1H).
实施例8：
6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-8)
步骤1：6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-甲磺酰氨基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.93(s,3H),6.53(d,J=5.2Hz,1H),6.66-6.68(m,1H),6.79(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.57(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.92(d,J=2.8Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.39(d,J=5.6Hz,1H),8.97(d,J=9.2Hz,1H),9.58(s,1H),9.60(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-8)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.94(s,3H),6.53(d,J=5.6Hz,1H),6.67-6.69(m,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.41 (m,3H),7.54(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.92(d,J=2.8Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),8.39(d, J=5.6Hz,1H),9.59(s,1H),10.63(s,1H).
实施例9：
6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-9)
步骤1：6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-乙酰氨基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.98(s,3H),6.50(d,J=5.4Hz,1H),6.78(m,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.54-7.69(m,3H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),8.38(d,J=5.4Hz,1H),8.97(d,J=9.3Hz,1H),9.53(s,1H),9.77(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-9)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.98(s,3H),6.50(d,J=5.6Hz,1H),6.84(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,2H),7.19-7.21(m,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.54(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.78-7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=9.6Hz,1H),8.38(d,J=5.6Hz,1H),9.56(s,1H),9.80(s,1H),10.64(s,1H).
实施例10：
6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-10)
步骤1：6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成N-甲基-3-氨基苯磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.36(d,J=4.8Hz,3H),6.61(d,J=5.6Hz,1H),7.06(m,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.34(q,J=4.8Hz,1H),7.59(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.78(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.93(d,J=2.8Hz,1H),8.03(s,1H), 8.16-8.19(m,2H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.98(d,J=9.6Hz,1H),9.88(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-10)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.37(d,J=5.2Hz,3H),6.61(d,J=5.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.78-7.82(m,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),9.90(s,1H),10.66(s,1H).
实施例11：
6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-11)
步骤1：6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-氨基-N-甲基苯甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.71(d,J=4.5Hz,3H),6.56(d,J=5.4Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.58(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.61-7.66(m,2H),7.91-7.92(m,2H),8.15-8.17(m,2H),8.22(q,J=4.2Hz,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H),8.97(d,J=9.3Hz,1H),9.67(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-11)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-11。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.70(d,J=4.2Hz,3H),6.55(d,J=5.4Hz,1H),6.70(t,J=7.8Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz, 2H),7.55(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,2H),7.78-7.81(m,1H),7.84(d,J=7.8 Hz,2H),7.91-7.92(m,2H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),8.24-8.25(m,1H),8.30(d,J=9.3Hz, 1H),8.42(d,J=5.7Hz,1H),9.68(s,1H),10.65(s,1H).
实施例12：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-12)
步骤1：1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯
反应瓶中加入5.85克1-(溴甲基)-3-硝基苯，3.32克甲基磺酸钠，100毫升无水乙醇，在氩所氛下，加热回流4小时，冷却至室温，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯：石油醚=30：70)，得白色固体1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯，重4.95克，收率：85%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.96(s,3H),4.71(s,2H),7.69-7.75(m,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.31(s,1H).
步骤2：3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将3克1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯溶于110毫升乙醇中，加入7.46克氯化铵的60毫升水溶液、3.9克铁粉，加热至70℃搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得黄色固体3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺，重2.54克，收率：98%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.87(s,3H),4.27(s,2H),5.16(s,2H),6.51-6.58 (m,3H),7.01(t,J=7.5Hz,1H).
步骤3：6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得棕黄色固体6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.80(s,3H),4.10(s,2H),6.57(d,J=5.4Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,1H),6.87-6.94(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.58(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.92(d,J=2.7Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),9.98(d,J=9.6Hz,1H),9.66(s,1H).
步骤4：6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-12)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.97(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.48-7.50(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.84(d, J=8.0Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),9.68(s,1H),10.63(s,1H).
实施例13：
6-((2-((3-((N-甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-13)
步骤1：N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲磺酰胺
反应瓶中加入3毫升甲胺水溶液(25～30%)，冰浴搅拌下，滴加200毫克3-硝基苯基甲烷磺酰氯的2毫升四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜，次日加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得黄色油状物N-甲基-1-(3-硝基苯基) 甲磺酰胺，重110毫克，收率：56%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79(d,J=3.9Hz,3H),4.18(m,1H),4.35(s,2H),7.58-7.63(m,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),8.26-8.27(m,2H).
步骤2：1-(3-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
将1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯换成N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤2，得白色固体1-(3-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.54(s,3H),4.11(s,2H),5.11(s,2H),6.48-6.56 (m,3H),6.86(s,1H),6.96-7.01(m,1H).
步骤3：6-((2-((3-((N-甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成1-(3-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-((N-甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.47(s,3H),3.98(s,2H),6.56(d,J=5.7Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.44-7.48(m,2H),7.58(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.98(d,J=9.3Hz,1H),9.64(s,1H),13.25(br s,1H).
步骤4：6-((2-((3-((N-甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-13)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-((N-甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.51(s,3H),4.03(s,2H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),6.92(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H), 7.45-7.51(m,2H),7.54(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.84(d, J=8.0Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H), 8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.65(s,1H),10.65(s,1H).
实施例14：
6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-14)
步骤1：N-甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺
将300毫克3-硝基苯乙酸和200毫克甲胺盐酸盐溶于15毫升二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入476毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、336毫克1-羟基苯并三唑、0.7毫升三乙胺，室温搅拌过夜，次日加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得微黄色固体N-甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺，重301毫克，收率：94%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.59(d,J=4.2Hz,3H),3.58(s,2H),7.58-7.63(m,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),8.09-8.15(m,3H).
步骤2：2-(3-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺
将1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯换成N-甲基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤2，得无色油状物2-(3-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.55(d,J=4.4Hz,3H),3.20(s,2H),4.99(s,2H),6.36-6.41(m,2H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.88-6.92(m,1H),7.85(d,J=4.0Hz,1H).
步骤3：6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成2-(3-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.53(s,3H),3.05(s,2H),6.54(d,J=5.6Hz,1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.74-6.79(m,1H),7.30-7.32(m,2H),7.58(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.39(d, J=5.6Hz,1H),8.98(d,J=9.2Hz,1H),9.55(s,1H),13.26(br s,1H).
步骤4：6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-14)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.51(s,3H),3.08(s,2H),6.53(d,J=5.6Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),6.85(m,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.31-7.35(m,2H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),7.54(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.78-7.79(m,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H), 8.39(d,J=5.6Hz,1H),9.56(s,1H),10.65(s,1H).
实施例15：
6-((2-((4-甲基-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-15)
步骤1：1-甲基-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯
将乙基苯基砜换成1-甲烷磺酰基-2-甲苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6 中的步骤1，得棕黄色固体1-甲基-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.85(s,3H),3.16(s,3H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.91(d,J=2.4Hz,1H).
步骤2：4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成1-甲基-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得黄色固体4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.42(s,3H),3.10(s,3H),5.43(s,2H),6.74(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H).
步骤3：6-((2-((4-甲基-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((4-甲基-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.42(s,3H),3.05(s,3H),6.57(d,J=5.4Hz,1H),6.87(m,1H),7.55-7.69(m,3H),7.90(s,1H),8.09-8.17(m,3H),8.41(d,J=5.4Hz,1H),8.94(d,J=9.3Hz,1H),9.81(s,1H).
步骤4：6-((2-((4-甲基-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-15)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((4-甲基-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.46(s,3H),3.09(s,3H),6.59(d,J=5.2Hz,1H),6.99-7.01(m,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.09-8.13(m,2H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),9.86(s,1H),10.66(s,1H).
实施例16：
6-((2-((2-甲基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-16)
步骤1：2-甲基-5-(甲磺酰基)苯胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成2-硝基-4-甲砜基甲苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得类白色固体2-甲基-5-(甲磺酰基)苯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.12(s,3H),3.07(s,3H),5.42(s,2H),6.95(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.11(d,J=1.5Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H).
步骤2：6-((2-((2-甲基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成2-甲基-5-(甲磺酰基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((2-甲基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.24(s,3H),3.01(s,3H),6.46(d,J=5.7Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.62(m,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),8.91(d,J=9.3Hz,1H),9.02(s,1H).
步骤3：6-((2-((2-甲基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-16)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((2-甲基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.25(s,3H),3.02(s,3H),6.46(d,J=5.2Hz,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.37-7.42(m,3H),7.49-7.54(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.77(d, J=6.8Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.92(d,J=1.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),9.04(s,1H),10.60 (s,1H).
实施例17：
6-((2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-17)
步骤1：6-((2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成4-甲磺酰基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得淡黄色固体6-((2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.04(s,3H),6.70(d,J=6.0Hz,1H),7.44(d,J =8.7Hz,2H),7.59-7.70(m,4H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=7.8Hz,2H),8.50(d,J=5.7Hz,1H),9.01(d,J=9.3Hz,1H),10.10(s,1H),13.25(br s,1H).
步骤2：6-((2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-17)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.08(s,3H),6.68(d,J=5.6Hz,1H),7.14(t,J =7.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.52-7.58(m,3H),7.66-7.70(m,1H),7.73(d,J=8.8 Hz,2H),7.81-7.84(m,3H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.33(d,J=9.2 Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),10.11(s,1H),10.63(s,1H).
实施例18：
6-((2-((4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-18)
步骤1：1-((甲磺酰基)甲基)-4-硝基苯
将1-(溴甲基)-3-硝基苯换成1-(溴甲基)-4-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤1，得黄色固体1-((甲磺酰基)甲基)-4-硝基苯。
步骤2：4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成1-((甲磺酰基)甲基)-4-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得黄色固体4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.80(s,3H),4.20(s,2H),5.20(s,2H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H).
步骤3：6-((2-((4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.77(s,3H),4.26(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.58(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),8.17-8.18(m,2H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.98(d,J=9.6 Hz,1H),9.66(s,1H).
步骤4：6-((2-((4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-18)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.77(s,3H),4.27(s,2H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),7.51-7.56(m,3H),7.64-7.68(m,1H),7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),9.66(s,1H),10.63(s,1H).
实施例19：
6-((2-((3-氨基甲酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-19)
步骤1：6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-氯嘧啶-4-基) 氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得黄色固体6-((2- 氯嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.13(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.54(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.79-7.83(m,3H),7.94(d, J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),10.64(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-氨基甲酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-19)
反应瓶中加入40毫克6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺，16毫克3-氨基苯甲酰胺，5毫升异丙醇，1滴浓盐酸，加热至回流搅拌4小时，冷却至室温，浓缩，残余物柱层析(甲醇：二氯甲烷=1：25)，得白色固体I-19，重23毫克，收率：46%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.55(d,J=5.6Hz,1H),6.98(m,1H),7.14(t,J =7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.41(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.65-7.68(m,2H),7.79-7.80(m,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.92-7.94(m,2H), 8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),9.68(s,1H),10.67 (s,1H).
实施例20：
6-((2-((3-乙酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-20)
步骤1：6-((2-((3-乙酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成间氨基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-乙酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.34(s,3H),6.60(d,J=5.6Hz,1H),6.99(m,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.58(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J =8.0Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.16-8.18(m,2H),8.44(d,J=5.6Hz, 1H),8.97(d,J=9.6Hz,1H),9.75(s,1H),13.21(br s,1H).
步骤2：6-((2-((3-乙酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-20)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-乙酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.39(s,3H),6.59(d,J=5.6Hz,1H),7.08-7.16(m,2H),7.37-7.43(m,3H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,7.6Hz,1H), 7.78-7.81(m,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.08-8.10(m,2H),8.31(d, J=9.2Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),9.77(s,1H),10.65(s,1H).
实施例21：
6-((2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-21)
步骤1：6-((2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3,4-亚甲基二氧基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得微红色固体6-((2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶 -4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.81(s,2H),6.45-6.51(m,2H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.57(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=2.4 Hz,1H),8.14-8.17(m,2H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),8.96(d,J=9.3Hz,1H),9.42(s,1H).
步骤2：6-((2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-21)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-(苯并[d][1,3] 间二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.82(s,2H),6.49(d,J=5.6Hz,1H),6.53-6.55(m,1H),6.89-6.91(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.39(t,J=8.0,2H),7.54(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),9.44(s,1H),10.63 (s,1H).
实施例22：
6-((2-((3-(甲磺酰胺基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-22)
步骤1：N-(3-硝基苄基)甲磺酰胺
反应瓶中加入1克3-硝基苄胺盐酸盐，20毫升二氯甲烷，冰浴搅拌下加入4毫升三乙胺、 0.8毫升甲烷磺酰氯，0.5小时后升至室温搅拌过夜，次日加二氯甲烷稀释，用1摩尔每升的盐酸洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得黄色油状物N-(3-硝基苄基) 甲磺酰胺，重854毫克，收率：70%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.94(s,3H),4.32(d,J=6.3Hz,2H),7.64-7.69(m,1H),7.75-7.83(m,2H),8.14-8.17(m,1H),8.24(s,1H).
步骤2：N-(3-氨基苄基)甲磺酰胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成N-(3-硝基苄基)甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得淡黄色油状物N-(3-氨基苄基)甲磺酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.82(s,3H),3.98(d,J=6.3Hz,2H),5.07(s,2H),6.44-6.48(m,2H),6.54(m,1H),6.94-6.99(m,1H),7.42(t,J=6.3Hz,1H).
步骤3：6-((2-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成N-(3-氨基苄基)甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得淡黄色固体6-((2-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.79(s,3H),3.80(d,J=6.0Hz,2H),6.55(d,J =5.6Hz,1H),6.79(d,J=7.2Hz,1H),6.85(m,1H),7.36-7.45(m,3H),7.58(dd,J=9.6,2.8 Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.40(d,J=5.6 Hz,1H),8.99(d,J=9.2Hz,1H),9.61(s,1H).
步骤4：6-((2-((3-(甲磺酰胺基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-22)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤3，得白色固体I-22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.80(s,3H),3.88(d,J=6.0Hz,2H),6.54(d,J =6.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.93(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.37-7.47(m, 5H),7.54(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.80(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),7.84(d,J =8.0Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.40 (d,J=5.6Hz,1H),9.61(s,1H),10.65(s,1H).
实施例23：
6-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-23)
步骤1：N-(2-吗啉代乙基)-3-硝基苯甲酰胺
将1.11克间硝基苯甲酰氯溶于25毫升四氢呋喃中，搅拌下滴加931毫克N-(2-氨基乙基) 吗啉的5毫升四氢呋喃溶液、2.5毫升三乙胺，室温搅拌过夜，次日加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得黄色固体N-(2-吗啉代乙基)-3-硝基苯甲酰胺，重1.51克，收率：91%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.54(t,J=4.5Hz,4H),2.65(t,J=5.7Hz,2H),3.57-3.63(m,2H),3.75(t,J=4.5Hz,4H),6.96-6.99(m,1H),7.67(t,J=8.1Hz,1H), 8.15-8.18(m,1H),8.35-8.39(m,1H),8.63(t,J=2.1Hz,1H).
步骤2：3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
将1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯换成N-(2-吗啉代乙基)-3-硝基苯甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤2，得棕色固体3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.38-2.45(m,6H),3.30-3.32(m,2H),3.57(t,J=4.5Hz,4H),5.22(s,2H),6.66-6.69(m,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.00(t,J=1.8Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),8.11-8.15(m,1H).
步骤3：6-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得黄色固体6-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基) 氨基)嘧啶-4-基)氧)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.57-2.73(m,6H),3.60-3.71(m,6H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),6.88-6.89(m,1H),7.28(d,J=6.8Hz,1H),7.59(dd,J=9.2,1.6Hz,1H), 7.62-7.66(m,2H),7.93(s,2H),8.16-8.18(m,2H),8.32-8.43(m,2H),8.98(d,J=9.2Hz,1H),9.69(s,1H),11.54-12.46(br s,1H).
步骤4：6-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-23)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.39-2.41(m,6H),3.29-3.32(m,2H),3.54-3.55(m,4H),6.55(d,J=5.6Hz,1H),7.00(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz, 1H),7.37-7.41(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.79(d,J=7.2Hz, 1H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.92(m,2H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.21-8.22(m,1H),8.30(d, J=9.6Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),9.70(s,1H),10.66(s,1H).
实施例24：
6-((2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-24)
步骤1：N-(2-吗啉代乙基)-3-硝基苯磺酰胺
将间硝基苯甲酰氯换成间硝基苯磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例23 中的步骤1，得黄色油状物N-(2-吗啉代乙基)-3-硝基苯磺酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.35(t,J=4.8Hz,4H),2.45-2.89(m,2H), 3.08-3.11(m,2H),3.65(t,J=4.8Hz,4H),7.31-7.78(m,1H),8.20-8.24(m,1H),8.42-8.46(m,1H),8.71-8.72(m,1H).
步骤2：3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成N-(2-吗啉代乙基)-3-硝基苯磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得黄色油状物3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.25-2.31(m,6H),2.83(q,J=6.6Hz,2H),3.51(t,J=4.8Hz,4H),5.56(s,2H),6.72-6.76(m,1H),6.87-6.89(m,1H),6.97-6.98(m,1H),7.18 (t,J=8.1Hz,1H),7.26-7.30(m,1H).
步骤3：6-((2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得黄色固体6-((2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.22-2.29(m,6H),2.80-2.87(m,2H),3.45-3.53(m,4H),6.60(d,J=5.4Hz,1H),7.05(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.45(m,1H), 7.58(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.92(d,J=2.7Hz,1H), 8.05(s,1H),8.16-8.18(m,2H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),8.99(d,J=9.3Hz,1H),9.87(s,1H).
步骤4：6-((2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-24)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.23-2.26(m,6H),2.83-2.84(m,2H),3.46-3.51(m,4H),6.60(d,J=5.6Hz,1H),7.14(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.41(m,1H), 7.45(m,1H),7.55(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.76-7.78(m,1H), 7.80-7.85(m,2H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J= 9.2Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),9.89(s,1H),10.66(s,1H).
实施例25：
6-((2-((3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-25)
步骤1：6-((2-((3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得黄色固体6-((2-((3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基) 氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.77-3.80(m,6H),3.71-3.77(m,4H),4.02(t,J=7.2Hz,2H),6.43-6.46(m,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),6.82(m,1H),7.09(d,J=7.6Hz, 1H),7.22(s,1H),7.58(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz, 1H),8.17-8.19(m,2H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.97(d,J=9.2Hz,1H),9.57(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-25)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.39(t,J=4.0Hz,4H),2.53(t,J=5.6Hz,2H),3.54(t,J=4.4Hz,4H),3.85(t,J=5.2Hz,2H),6.41(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.54(d,J=5.6Hz,1H),6.86(t,J=8.0Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),7.20(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.54(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.79(d,J=6.4Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H), 9.52(s,1H),10.63(s,1H).
实施例26：
6-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-26)
步骤1：6-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-氨基-N-环丙基苯甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.49-0.54(m,2H),0.62-0.69(m,2H),2.77-2.82(m,1H),6.56(d,J=5.4Hz,1H),6.85(m,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.57-7.67(m,3H), 7.86(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.16-8.18(m,2H),8.25(d,J=4.2Hz,1H),8.41(d,J= 5.7Hz,1H),8.98(d,J=9.3Hz,1H),9.65(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-26)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(环丙氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-26。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.50-0.52(m,2H),0.61-0.65(m,2H),2.75-2.78(m,1H),6.55(d,J=5.7Hz,1H),6.98(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.55(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.78-7.92(m,5H),8.09(d, J=8.4Hz,1H),8.26-8.32(m,2H),8.42(d,J=5.4Hz,1H),9.67(s,1H),10.66(s,1H).
实施例27：
N-苯基-6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-27)
步骤1：6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-氨基苯磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):6.60(d,J=5.6Hz,1H),7.03(m,1H), 7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.59(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.16-8.19(m,2H),8.44(d,J=5.6Hz,1H), 8.97(d,J=9.2Hz,1H).
步骤2：N-苯基-6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-27)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.59(d,J=5.6Hz,1H),7.09-7.16(m,2H), 7.28-7.30(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.55(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.72 (dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.80(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.93(d,J= 2.8Hz,1H),8.07-8.12(m,2H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),9.88(s,1H), 10.66(s,1H).
实施例28：
6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-28)
步骤1：6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得黄色固体6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶 -4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.96(t,J=7.2Hz,3H),2.91(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),6.57(d,J=5.7Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.54(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),7.60-7.65(m,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),8.14-8.16(m,2H),8.26(s,1H),8.40-8.44(m,2H),8.94(d,J=9.3Hz,1H).
步骤2：6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-28)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.98(t,J=7.2Hz,3H),2.96(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H), 7.37-7.41(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.64-7.68(m,1H),7.78-7.83(m,3H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.26-8.29(m,2H),8.42-8.44(m,2H),10.60(s,1H).
实施例29：
6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-29)
步骤1：4-(乙基磺酰基)-1-甲基-2-硝基苯
反应瓶中加入623毫克1-(乙基磺酰基)-4-甲基苯，3毫升浓盐酸，冰盐浴搅拌下缓慢滴加0.6毫升浓硝酸，并保持内温低于-5℃，滴完将反应液倒入冰中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯：石油醚=30：70)，得黄色固体4-(乙基磺酰基)-1-甲基-2-硝基苯，重331毫克，收率：43%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.12(t,J=7.2Hz,3H),2.63(s,3H),3.42(q,J =7.5Hz,2H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),8.12(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H).
步骤2：5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯胺
将1-(乙基磺酰基)-3-硝基苯换成4-(乙基磺酰基)-1-甲基-2-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤2，得黄色油状物5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.08(t,J=6.9Hz,3H),2.12(s,3H),3.12(q,J =7.5Hz,2H),5.39(s,2H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),7.08(s,1H),7.16(d,J=7.5Hz,1H).
步骤3：6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4- 基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.00(t,J=7.2Hz,3H),2.25(s,3H),3.04(q,J =7.8Hz,2H),6.46(d,J=5.7Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.45(dd,J=8.1,2.1Hz,1H), 7.53(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.59-7.65(m,1H),7.86-7.87(m,2H),8.12-8.15(m,2H),8.32(d, J=5.4Hz,1H),8.90(d,J=9.6Hz,1H),9.03(s,1H).
步骤4：6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-29)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((5-(乙基磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.01(t,J=7.2Hz,3H),2.25(s,3H),3.08(q,J =7.2Hz,2H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.13(m,1H),7.36-7.41(m,3H),7.46-7.50(m,2H),7.65-7.66(m,1H),7.76-7.87(m,5H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=9.2Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),9.05(s,1H),10.60(s,1H).
实施例30：
6-((2-((2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-30)
步骤1：1-甲基-4-((甲磺酰基)甲基)-2-硝基苯
将1-(溴甲基)-3-硝基苯换成3-硝基-4-甲基氯苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤1，得黄色固体1-甲基-4-((甲磺酰基)甲基)-2-硝基苯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.54(s,3H),2.94(s,3H),4.62(s,2H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),8.06(s,1H).
步骤2：2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成1-甲基-4-((甲磺酰基)甲基)-2-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得黄色固体2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.04(s,3H),2.84(s,3H),4.23(s,2H),4.91(s,2H),6.48-6.51(m,1H),6.62(d,J=1.2Hz,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H).
步骤3：6-((2-((2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得白色固体6-((2-((2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基) 氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.15(s,3H),2.83(s,3H),4.16(s,2H),6.40(d,J=5.4Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.54(d,J=9.0 Hz,1H),7.60-7.65(m,1H),7.86(s,1H),8.13-8.15(m,2H),8.27(d,J=5.7Hz,1H),8.84(s,1H),8.93(d,J=9.3Hz,1H).
步骤4：6-((2-((2-甲基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-30)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((2-甲基 -5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.15(s,3H),2.84(s,3H),4.21(s,2H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),7.01(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),7.34(d,J=1.6Hz,1H), 7.37-7.41(m,2H),7.51(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.77(dd,J= 7.2,1.2Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H), 8.24-8.27(m,2H),8.87(s,1H),10.62(s,1H).
实施例31：
6-((2-((3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-31)
步骤1：6-((2-((3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成N-异丙基-3-氨基苯磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得淡黄色固体6-((2-((3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶 -4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.92(d,J=6.9Hz,6H),3.17-3.25(m,1H), 6.59-6.62(m,1H),7.06(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.59(dd,J =9.6,2.7Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),8.09(s, 1H),8.16-8.19(m,2H),8.44-8.46(m,1H),8.89(d,J=9.3Hz,1H),9.86(s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-31)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤3，得白色固体I-31。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.93(d,J=6.6Hz,6H),3.17-3.28(m,1H),6.60(d,J=5.4Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.74-7.85(m,4H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),8.32(d,J=9.0Hz,1H),8.44(d,J=5.4Hz,1H),9.88(s,1H),10.64(s,1H).
实施例32：
6-((2-((3-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-32)
步骤1：6-((2-((3-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将3，4，5-三甲氧基苯胺换成3-(异丙基磺酰基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤2，得黄色固体6-((2-((3-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.07(d,J=6.6Hz,6H),3.19(m,1H),6.64(d,J =5.7Hz,1H),7.15(m,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.59(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.66(d,J =7.8Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.17-8.19(m, 2H),8.47(d,J=5.7Hz,1H),8.99(d,J=9.3Hz,1H),9.93(s,1H),13.24(br s,1H).
步骤2：6-((2-((3-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-32)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得黄色固体I-32。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.09(d,J=6.6Hz,6H),3.20-3.29(m,1H),6.63(d,J=5.4Hz,1H),7.14-7.30(m,3H),7.37-7.42(m,2H),7.55(dd,J=9.0,2.1Hz,1H), 7.65-7.70(m,1H),7.80-7.85(m,3H),7.88-7.94(m,2H),8.09-8.12(m,2H),8.32(d,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=5.7Hz,1H),9.94(s,1H),10.63(s,1H).
实施例33：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(间甲苯基)-1-萘甲酰胺 (I-33)
将苯胺换成间甲苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.33(s,3H),2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.95-6.97(m,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.71(s,1H),7.78(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J =9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.69(s,1H),10.57(s,1H).
实施例34：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(对甲苯基)-1-萘甲酰胺(I-34)
将苯胺换成对甲苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.30(s,3H),2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.97(m,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.50(m, 2H),7.54(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.78(dd,J= 6.8,0.8Hz,1H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H), 8.40(d,J=5.6Hz,1H),9.68(s,1H),10.55(s,1H).
实施例35：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1-萘甲酰胺
将苯胺换成间三氟甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.96(m,1H),7.48-7.52(m,3H),7.56(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.62-7.71(m,2H),7.86(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.34-8.36(m,2H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.69(s,1H),10.97(s,1H).
实施例36：
N-(2-氟苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-36)
将苯胺换成2-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.82(s,3H),4.16(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),6.96(m,1H),7.25-7.37(m,3H),7.48-7.50(m,2H),7.56(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.78-7.85(m,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.37(d,J=9.6Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.68(s,1H),10.43(s,1H).
实施例37：
N-(3-氟苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-37)
将苯胺换成3-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.2Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),6.96-7.00(m,2H),7.40-7.50(m,3H),7.54-7.59(m,2H), 7.66-7.70(m,1H),7.81-7.84(m,2H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d, J=9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.69(s,1H),10.85(s,1H).
实施例38：
N-(4-氟苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-38)
将苯胺换成4-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-38。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.81(s,3H),4.16(s,2H),6.54(d,J=5.7Hz,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),6.95(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.46-7.48(m,2H),7.53(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.78-7.86(m,3H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),9.66(s,1H),10.67(s,1H).
实施例39：
N-(3-氯苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-39)
将苯胺换成3-氯苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.95-6.96(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.82(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.06(t,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=9.2 Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.69(s,1H),10.83(s,1H).
实施例40：
N-(4-氯苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-40)
将苯胺换成4-氯苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.56(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.96(m,1H),7.45-7.50(m,4H),7.55(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.81(d,J=6.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.6Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.68(s,1H),10.78 (s,1H).
实施例41：
N-(3-溴苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-41)
将苯胺换成3-溴苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.96(m,1H),7.35-7.39(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.75-7.76(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.32(d,J=9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz, 1H),9.69(s,1H),10.81(s,1H).
实施例42：
N-(2,4-二氟苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-42)
将苯胺换成2，4-二氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.82(s,3H),4.16(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.96(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.48-7.51(m, 2H),7.57(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.75-7.81(m,1H),7.85(d,J=6.8 Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.37(d,J=9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.68(s,1H),10.43(s,1H).
实施例43：
N-(3,5-二氟苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-43)
将苯胺换成3，5-二氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-43。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.4Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),6.93-7.05(m,2H),7.48(s,2H),7.55-7.60(m,3H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=6.9Hz,1H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d, J=9.3Hz,1H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),9.68(s,1H),11.02(s,1H).
实施例44：
N-(3,5-二氯苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-44)
将苯胺换成3，5-二氯苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.17(s,2H),6.57(d,J=6.0Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.94-6.96(m,1H),7.39(t,J=2.0Hz,1H),7.48-7.49(m,2H),7.56(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),7.85(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.93-7.94(m,3H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),9.69(s,1H),10.99(s,1H).
实施例45：
N-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-45)
将苯胺换成3-氨基-5-甲基异噁唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.45(s,3H),2.83(s,3H),4.15(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.84-6.86(m,2H),6.93-6.97(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.82(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.6Hz,1H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),9.67(s,1H),11.59(s,1H).
实施例46：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺 (I-46)
将苯胺换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.96(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.56(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz, 1H),8.27-8.29(m,1H),8.34-8.36(m,2H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),8.97(s,1H),9.69(s,1H),10.86(s,1H).
实施例47：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基)-1-萘甲酰胺 (I-47)
将苯胺换成4-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.18(s,2H),6.57(d,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.94-6.96(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.57(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),7.81-7.83(m,2H),7.86(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),8.52-8.53(m,2H),9.69(s,1H),11.04(s,1H).
实施例48：
N-乙基-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-48)
将苯胺换成乙胺(2摩尔每升的四氢呋喃溶液)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):1.19(t,J=7.2Hz,3H),2.82(s,3H), 3.34-3.47(m,2H),4.13(s,2H),6.55(d,J=5.6Hz,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),6.95(m,1H), 7.45-7.47(m,2H),7.50(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.56-7.61(m,2H),7.85(d,J=2.4Hz,1H), 8.02(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),8.39(d,J=5.6Hz,1H),8.61(t,J=5.2 Hz,1H)
实施例49：
N-环丙基-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-49)
将苯胺换成环丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-49。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.57-0.62(m,2H),0.71-0.77(m,2H),2.92-2.98(m,4H),4.39(s,2H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=8.1Hz,1H),7.40(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.67-7.71(m,2H),7.85-7.92(m,2H),8.08-8.14(m,2H),8.56(d,J=4.5Hz,1H),8.62(s,1H),9.39(s,1H),9.69(s,1H).
实施例50：
N-环丁基-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-50)
将苯胺换成环丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.68-1.74(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.28-2.30(m,2H),2.84(s,3H),4.16(s,2H),4.49-4.53(m,1H),6.55(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),6.96(m,1H),7.47-7.53(m,3H),7.56-7.62(m,2H),7.86(d,J=2.0Hz,1H), 8.01-8.03(m,1H),8.28(d,J=9.2Hz,1H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),8.85(d,J=7.6Hz,1H), 9.67(s,1H).
实施例51：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-51)
将20毫克6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(例12中的步骤3)溶于0.5毫升二甲基甲酰胺，加入9毫克N，N'-羰基二咪唑，加热至60℃搅拌0.5小时，冷却至室温，加入0.2毫升浓氨水(25～28%)，室温搅拌过夜，次日浓缩干，加入1毫升甲醇，超声、过滤、少量甲醇洗，烘干得白色固体I-51，重15毫克，收率：75%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.14(s,2H),6.55(d,J=5.6Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.95(m,1H),7.46-7.53(m,3H),7.58(t,J=8.0Hz,1H), 7.67-7.68(m,2H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.40-8.44(m, 2H),9.67(s,1H).
实施例52：
(S)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-52)
步骤1：(S)-1-甲基-2-((3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷
将2.57克三苯基磷溶于20毫升四氢呋喃中，冰浴搅拌下滴加1.54毫升偶氮二甲酸二乙酯，再加入1克间硝基苯酚，室温搅拌10分钟后，加入753毫克N-甲基-L-脯氨醇，室温搅拌24小时，浓缩，残余物柱层析(氨水：甲醇：二氯甲烷=0.2：2：98)，得淡黄油状物(S)-1- 甲基-2-((3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷，重392毫克，收率：25%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74-1.88(m,3H),2.02-2.08(m,1H),2.29-2.35(m, 1H),2.50(s,3H),2.67-2.72(m,1H),3.13(m,1H),3.95-4.06(m,2H),7.22-7.25(m,1H),7.42 (t,J=8.1Hz,1H),7.75(t,J=2.1Hz,1H),7.80-7.83(m,1H).
步骤2：(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯胺
将1-((甲磺酰基)甲基)-3-硝基苯换成(S)-1-甲基-2-((3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤2，得淡黄油状物(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2- 基)甲氧基)苯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.61-1.70(m,1H),1.76-1.81(m,2H),2.02-2.08(m,1H),2.57-2.62(m,4H),2.92-3.25(m,2H),3.89-3.98(m,2H),5.05(s,2H),6.07-6.11(m, 1H),6.14-6.18(m,2H),6.87-6.92(m,1H).
步骤3：(S)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基) 氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-52)
将苯胺换成(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤4，得白色固体I-52。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.68-2.10(m,5H),2.54-2.77(m,4H),2.83(s,3H),4.07-4.18(m,4H),6.57(d,J=5.7Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),6.96(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.55(dd,J=9.3,2.4Hz,1H), 7.64-7.69(m,2H),7.79(d,J=6.6Hz,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H), 8.31(d,J=9.6Hz,1H),8.41(d,J=5.4Hz,1H),9.68(s,1H),10.64(s,1H).
实施例53：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(2-吗啉代乙基)-1-萘甲酰胺(I-53)
将苯胺换成3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12 中的步骤4，得白色固体I-53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.46(s,4H),2.54(d,J=6.4Hz,2H),2.82(s,3H),3.35-3.50(m,2H),3.59(t,J=4.4Hz,4H),4.14(s,2H),6.56(d,J=6.0Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.94-6.98(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.51(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),8.01-8.03(m,1H),8.37-8.41(m,2H),8.51-8.54(m,1H),9.68(s,1H).
实施例54：
N-环丙基-6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-54)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例27中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-54。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.61-0.76(m,4H),2.96-3.04(m,4H),6.62(d,J=4.8Hz,1H),7.19(m,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.50-7.58(m,3H),7.81-7.87(m,2H),8.02(s,1H),8.15(s,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),8.64(s,1H),9.95(s,1H).
实施例55：
N-环丙基-6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-55)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3,4,5- 三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例1中的步骤2)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-55。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.58-0.64(m,2H),0.72-0.76(m,2H),2.93-2.97(m,1H),3.28(s,6H),3.50(s,3H),6.56(d,J=5.7Hz,1H),6.91(s,2H),7.46-7.50(m,1H),7.55-7.58(m,2H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.41(d,J=5.4Hz,1H),8.64(d,J=4.5Hz,1H),9.44(s,1H).
实施例56：
N-环丙基-6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-56)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例11中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-56。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.59-0.64(m,2H),0.72-0.78(m,2H),2.71(d,J=4.8Hz,3H),2.93-2.98(m,1H),6.54(d,J=5.4Hz,1H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.52(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.99-8.02(m,1H),8.23-8.31(m,2H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.65(d,J=4.2Hz,1H),9.67(s,1H).
实施例57：
6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺(I-57)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例9中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-57。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.58-0.63(m,2H),0.72-0.78(m,2H),1.99(s,3H),2.94-2.98(m,1H),6.49(d,J=5.4Hz,1H),6.80-6.85(m,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.51(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.56-7.57(m,2H),7.68(s,1H),7.85(d,J=2.1Hz,1H),7.99-8.02(m,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.64(d,J =4.2Hz,1H),9.53(s,1H),9.79(s,1H).
实施例58：
N-环丙基-6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-58)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例7中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-58。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.61-0.76(m,4H),2.96-3.04(m,4H),6.62(d,J=4.8Hz,1H),7.19(m,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.50-7.58(m,3H),7.81-7.87(m,2H),8.02(s,1H),8.15(s,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),8.64(s,1H),9.95(s,1H).
实施例59：
N-环丙基-6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-59)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例8中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-59。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.60-0.63(m,2H),0.72-0.76(m,2H),2.94-2.97(m,4H),6.52(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),6.67(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),6.85(m,1H),7.31(d,J =8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.50(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.85(d,J=2.1 Hz,1H),8.01(t,J=4.8Hz,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.39(dd,J=5.7,1.8Hz,1H),8.64 (d,J=4.5Hz,1H),9.58-9.61(m,2H).
实施例60：
N-环丙基-6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-60)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例14中的步骤3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-60。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.59-0.63(m,2H),0.73-0.78(m,2H),2.52(d,J=4.8Hz,3H),2.93-2.98(m,1H),3.07(s,2H),6.52(d,J=5.6Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz, 1H),6.84(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.51(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.56-7.58(m,2H), 7.77-7.79(m,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.99-8.01(m,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),8.38(d, J=5.6Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),9.54(s,1H).
实施例61：
N-环丙基-6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-61)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例2中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-61。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.59-0.62(m,2H),0.72-0.77(m,2H),2.93-2.98(m,1H),3.35(s,3H),3.60(s,3H),6.49(d,J=5.2Hz,1H),6.55(m,1H),6.98-6.99(m,1H),7.14(s,1H),7.49(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.83(d,J=2.4Hz,1H), 7.99-8.01(m,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),8.64(d,J=4.4Hz,1H), 9.36(s,1H).
实施例62：
N-环丙基-6-((2-((3-((N-甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺 (I-62)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-((N- 甲基氨磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例13中的步骤3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-62。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.59-0.63(m,2H),0.73-0.76(m,2H),2.95-2.98(m,1H),3.99(s,2H),6.55(d,J=5.6Hz,1H),6.80-6.91(m,3H),7.44-7.48(m,2H),7.51(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.57-7.59(m,2H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),8.00-8.02(m,1H),8.30(d,J =9.2Hz,1H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),9.64(s,1H).
实施例63：
N-环丙基-6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-63)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(N- 甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例10中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-63。
实施例64：
N-环丙基-6-((2-((3-(甲磺酰胺基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧)-1-萘甲酰胺(I-64)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例22中的步骤3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例49，得白色固体I-64。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.58-0.64(m,2H),0.72-0.76(m,2H),2.81(s,3H),2.94-2.97(m,1H),3.86(d,J=6.0Hz,2H),6.53(d,J=6.0Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),7.38-7.47(m,3H),7.51(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),8.00-8.03(m,1H),8.31(d,J=9.3Hz,1H),8.40(d,J=5.7Hz,1H),8.65(d,J=4.5Hz,1H),9.60(s,1H).
实施例65：
6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺(I-65)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例2中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-65。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.33(s,3H),3.59(s,3H),6.51(d,J=5.7Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.54(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.85(d,J=6.3Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),8.26-8.29(m,1H),8.32-8.38(m,3H),8.97(d,J=2.4Hz,1H),9.37(s,1H),10.85(s,1H).
实施例66：
N-(吡啶-3-基)-6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-66)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3,4,5- 三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例1中的步骤2)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-66。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.29(s,6H),3.49(s,3H),6.57(d,J=5.7Hz,1H),6.91(s,2H),7.42-7.46(m,1H),7.52(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.85(d, J=7.2Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),8.26-8.36(m,3H),8.42(d,J =5.4Hz,1H),8.97(d,J=2.1Hz,1H),9.45(s,1H),10.84(s,1H).
实施例67：
6-((2-((3-(甲磺酰胺基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺 (I-67)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例22中的步骤3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-67。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.79(s,3H),3.88(d,J=6.0Hz,2H),6.54(d,J =5.4Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.40-7.46(m,4H),7.55(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.65-7.71(m,1H),7.86(d,J=6.3Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=8.1 Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.33-8.36(m,2H),8.40(d,J=5.4Hz,1H),8.97(d,J=2.7 Hz,1H),9.61(s,1H),10.85(s,1H).
实施例68：
6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺 (I-68)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例11中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-68。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.70(d,J=4.2Hz,3H),6.56(d,J=5.4Hz,1H),6.96-7.01(m,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.42-7.47(m,1H),7.56(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.85(d,J=6.6Hz,1H),7.93(s,2H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),8.24-8.36(m,4H),8.42(d,J=5.4Hz,1H),8.97(d,J=1.5Hz,1H),9.69(s,1H),10.87(s,1H).
实施例69：
6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺(I-69)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例14中的步骤3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-69。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.51(d,J=4.8Hz,3H),3.08(s,2H),6.54(d,J =5.4Hz,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.84(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.42-7.47(m,1H), 7.55(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.76-7.77(m,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H), 7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.33-8.41(m,3H), 8.97(d,J=1.8Hz,1H),9.55(s,1H),10.85(s,1H).
实施例70：
6-((2-((3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺 (I-70)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(N- 甲基氨磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例10中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-70。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.37(d,J=4.8Hz,3H),6.61(d,J=6.0Hz,1H),7.12(m,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.37(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.56(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=6.8Hz,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),8.03(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.34-8.36(m,2H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),8.97(d,J=2.0Hz,1H),9.90(s,1H),10.88(s,1H).
实施例71：
6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺(I-71)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-乙酰氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例9中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-71。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.96(s,3H),6.49(d,J=5.4Hz,1H),6.81(m,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),7.17(d,J=9.3Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.53(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.90(d,J=2.1Hz,1H),8.10(d,J=8.7 Hz,1H),8.24-8.38(m,4H),8.95(d,J=2.1Hz,1H),9.53(s,1H),9.77(s,1H),10.84(s,1H).
实施例72：
6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)-1-萘甲酰胺(I-72)
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸(实施例7中的步骤1)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得白色固体I-72。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.02(s,3H),6.62(d,J=5.4Hz,1H),7.18(m,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.54(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.93(d,J=2.7Hz,1H),8.10-8.12(m,2H),8.24-8.27(m,1H),8.32-8.35(m,2H),8.46(d,J=5.4Hz,1H),8.95(d,J=2.7Hz,1H),9.94(s,1H),10.84(s,1H).
实施例73：
6-((6-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-73)
步骤1：6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸
将2，4-二氯嘧啶换成4，6-二氯嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤1，得类白色固体6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.53(d,J=0.8Hz,1H),7.57(dd,J=9.6,2.8 Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.67(d,J=0.8Hz, 1H),8.98(d,J=9.2Hz,1H),13.30(br s,1H).
步骤2：6-((6-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤3，得淡黄色固体6-((6-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.93(s,3H),4.48(s,2H),6.24(s,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),7.53(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,3H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),8.15-8.19(m,2H),8.38(s,1H),8.96(d,J=9.2Hz,1H),9.72(s,1H),13.25(brs, 1H).
步骤3：6-((6-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-73)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((6-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-73。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.93(s,3H),4.48(s,2H),6.26(s,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.33-7.41(m,3H),7.48(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.64-7.69(m,2H),7.77-7.78(m,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=9.2Hz,1H),8.37(s,1H),9.73(s,1H),10.64(s,1H).
实施例74：
N-环丙基-6-((6-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酰胺(I-74)
将苯胺换成环丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例73中的步骤3，得白色固体I-74。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.58-0.62(m,2H),0.72-0.77(m,2H),2.93-2.98(m,4H),4.47(s,2H),6.22(d,J=0.4Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.45(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.54-7.57(m,2H),7.59(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),7.99-8.03(m,1H),8.27(d,J=9.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.64(d,J=4.4Hz,1H),9.71(s,1H).
实施例75：
6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-75)
步骤1：6-(三氟甲基磺酰氧基)-1-萘甲酸甲酯
将5克6-羟基-1-萘甲酸溶于200毫升甲醇中，搅拌下滴加2.8毫升氯化亚砜，加热回流2 小时，冷却至室温，减压浓缩干得棕黄色固体6-羟基-1-萘甲酸甲酯，直接投入下步反应；将2.5克6-羟基-1-萘甲酸甲酯溶于150毫升二氯甲烷中，于-78℃搅拌下，滴加6.5毫升二异丙基乙基胺，3毫升三氟甲烷磺酸酐，在此温度下搅拌1小时后，倒入100毫升饱和氯化铵水溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯：石油醚=5：95)，得棕黄色固体6-(三氟甲基磺酰氧基)-1-萘甲酸甲酯，重3.85克，收率：93%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.97(s,3H),7.74-7.81(m,2H),8.27(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.30(d,J=3.0Hz,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.94(d,J=9.3Hz,1H).
步骤2：6-氨基-1-萘甲酸甲酯
反应瓶中加入1克6-(三氟甲基磺酰氧基)-1-萘甲酸甲酯，0.65毫升二苯甲酮亚胺，274 毫克三(二亚苄基丙酮)二钯，105毫克2-(二环己基膦基)联苯，953毫克醋酸钾和10毫升乙二醇二甲醚，在氩气氛下加热至90℃搅拌3小时，冷却至室温，加入5毫升2摩尔每升的盐酸，室温搅拌0.5小时，再加入20毫升乙酸乙酯，混合液用2摩尔每升的氢氧化钠水溶液碱化，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯：石油醚=30：70)，得淡黄油状物6-氨基-1-萘甲酸甲酯，
重460毫克，收率：76%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.89(s,3H),5.54(s,2H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),7.06(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.69(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),8.42(d,J=9.6Hz,1H).
步骤3：6-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯
反应瓶中加入300毫克6-氨基-1-萘甲酸甲酯，443毫克2，4-二氯嘧啶，0.7毫升二异丙基乙基胺，10毫升异丙醇，加热至回流搅拌21小时，冷却至室温，浓缩，残余物柱层析(甲醇：二氯甲烷=2：98)，得黄色固体6-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯，重346克，收率： 74%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.95(s,3H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.78(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),8.05(dd,J=7.2,0.9Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=6.0Hz,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.74(d,J=9.6Hz,1H),10.40(s,1H).
步骤4：6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯
反应瓶中加入100毫克6-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯，71毫克3-((甲基磺酰基) 甲基)苯胺(实施例12中的步骤2)，5毫升异丙醇，1滴浓盐酸，加热至回流搅拌2.5小时，冷却至室温，浓缩，残余物柱层析(甲醇：二氯甲烷=5：95)，得白色固体6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯，重111毫克，收率：75%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.91(s,3H),3.95(s,3H),4.39(s,2H),6.36(d,J=5.7Hz,1H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.72(s, 1H),7.81(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.88-7.92(m,1H),7.99(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.06(d,J =8.1Hz,1H),8.10(d,J=5.4Hz,1H),8.76(d,J=2.1Hz,1H),8.71(d,J=9.3Hz,1H),9.38 (s,1H),9.74(s,1H).
步骤5：6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸
将91毫克6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯溶于5 毫升二甲基甲酰胺，再加入1毫升6摩尔每升的氢氧化钠水溶液，加热至80℃搅拌0.5小时，冷却至室温，浓缩干，加入5毫升水，用6摩尔每升的盐酸调至PH为3-4，得棕色沉淀，过滤，水洗，烘干得棕色固体6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸，重76毫克，收率：86%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.89(s,3H),4.43(s,2H),6.58(d,J=6.9Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.35-7.41(m,1H),7.54-7.60(m,2H),7.75(s,1H),7.79(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.06-8.08(m,2H),8.48(s,1H),8.84(d,J=9.6Hz,1H),10.47(s,1H),10.96(s,1H).
步骤6：6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-75)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1 中的步骤3，得白色固体I-75。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.92(s,3H),4.40(s,2H),6.35(d,J=5.6Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=7.6 Hz,2H),7.57-7.61(m,2H),7.71(s,2H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.91-7.95(m,2H),8.09-8.14(m,2H),8.72(s,1H),9.42(s,1H),9.74(s,1H),10.58(s,1H).
实施例76：
N-环丙基-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酰胺(I-76)
将苯胺换成环丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例75中的步骤6，得白色固体I-76。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.57-0.62(m,2H),0.71-0.77(m,2H),2.92-2.98(m,4H),4.39(s,2H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=8.1Hz,1H),7.40(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.67-7.71(m,2H),7.85-7.92(m,2H),8.08-8.14(m,2H),8.56(d,J=4.5Hz,1H),8.62(s,1H),9.39(s,1H),9.69(s,1H).
实施例77：
6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-77)
步骤1：6-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸甲酯
将322毫克6-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯(实施例75中的步骤3)溶于5毫升二甲基甲酰胺，室温搅拌下依次加入669毫克碳酸铯、77微升碘甲烷，室温搅拌过夜，次日加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得黄色固体6-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸甲酯，重319毫克，收率：95%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.50(s,3H),3.96(s,3H),6.47(d,J=6.0Hz,1H),7.65-7.70(m,2H),8.03(d,J=6.3Hz,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),8.17-8.22(m,2H),8.85(d,J=9.0Hz,1H).
步骤2：6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯
将6-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-1-萘甲酸甲酯换成6-((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-1-萘甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例75中的步骤4，得白色固体6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.87(s,3H),3.55(s,3H),3.96(s,3H),4.29(s,2H),6.01(d,J=6.3Hz,1H),6.89(d,J=7.5Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),7.62-.7.70(m,3H),7.79(s,1H),7.94(d,J=6.0Hz,1H),8.04(d,J=1.8Hz,1H),8.15-8.22(m,2H),8.82(d,J=9.3Hz,1H),9.35(s,1H).
步骤3：6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸
将6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯换成6-(甲基 (2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例75中的步骤5，得白色固体6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.88(s,3H),3.57(s,3H),4.32(s,2H),6.02(d,J=6.6Hz,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.61-7.67(m,3H),7.78(s,1H),7.94(d,J=6.0Hz,1H),8.04(s,1H),8.14-8.19(s,2H),8.96(d,J=9.0,1H),9.51(s,1H),13.22(br s,1H).
步骤4：6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-77)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-(甲基(2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-77。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.89(s,3H),3.56(s,3H),4.33(s,2H),5.98(d,J=6.0Hz,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.58-7.70(m,3H),7.77-7.84(m,4H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),8.02(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=8.1 Hz,1H),8.27(d,J=9.3Hz,1H),9.31(s,1H),10.61(s,1H).
实施例78：
5-氟-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-78)
步骤1：5-氟-6-羟基-1-萘甲酸甲酯
将1克6-羟基-1-萘甲酸甲酯溶于10毫升乙腈中，加入1.92克1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，加热至85℃搅拌24小时。冷却至室温，浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷)，得黄色固体5-氟-6-羟基-1-萘甲酸甲酯，重593毫克，收率：54%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.92(s,3H),7.40(t,J=9.0Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.43(d,J=9.3Hz,1H),10.34(s, 1H).
步骤2：5-氟-6-羟基-1-萘甲酸
将500毫克5-氟-6-羟基-1-萘甲酸甲酯溶于7毫升四氢呋喃和7毫升水中，搅拌下加入381毫克氢氧化锂，室温搅拌12小时，加10毫升水，用2摩尔每升的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得黄色固体 5-氟-6-羟基-1-萘甲酸，重461毫克，收率：98%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.37(t,J=9.3Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),8.54(d,J=9.3Hz,1H),10.26(s,1H),13.16(br s,1H).
步骤3：6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-5-氟-1-萘甲酸
将6-羟基-1-萘甲酸换成5-氟-6-羟基-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤1，得类白色固体6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-5-氟-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.45(d,J=5.4Hz,1H),7.70-7.81(m,2H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.74(d,J=5.4Hz,1H),8.80(d,J=9.3Hz,1H),13.50(br s,1H).
步骤4：5-氟-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-5-氟-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤3，得类白色固体5-氟-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.81(s,3H),4.07(s,2H),6.69-6.82(m,3H),7.35-7.41(m,2H),7.69-7.80(m,2H),8.26-8.34(m,2H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.82(d,J=9.3Hz,1H),9.70(s,1H).
步骤5：5-氟-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-78)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成5-氟-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-78。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.84(s,3H),4.16(s,2H),6.69(d,J=5.7Hz,1H),6.83(s,2H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.37-7.42(m,4H),7.68(t,J=8.7Hz,1H), 7.77-7.84(m,3H),7.92(d,J=6.9Hz,1H),8.15(d,J=9.3Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H), 8.45(d,J=5.7Hz,1H),9.71(s,1H),10.70(s,1H).
实施例79：
5-氯-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺 (I-79)
步骤1：5-氯-6-羟基-1-萘甲酸甲酯
将1克6-羟基-1-萘甲酸甲酯和762毫克N-氯代丁二酰亚胺溶于100毫升四氢呋喃中，室温搅拌5小时，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯：石油醚=10：90)，得白色固体5-氯-6-羟基-1-萘甲酸甲酯，重1.17克，收率：100%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.93(s,3H),7.43(d,J=9.3Hz,1H),7.67(dd,J =8.1,7.2Hz,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.57(d,J=9.3Hz,1H), 10.73(s,1H).
步骤2：5-氯-6-羟基-1-萘甲酸
将5-氟-6-羟基-1-萘甲酸甲酯换成5-氯-6-羟基-1-萘甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例78中的步骤2，得白色固体5-氯-6-羟基-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.42(d,J=9.3Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.98(d,J=6.3Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=9.6Hz,1H),10.66(s,1H),13.21(br s,1H).
步骤3：5-氯-6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将6-羟基-1-萘甲酸换成5-氯-6-羟基-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤1，得黄色固体5-氯-6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43(d,J=6.0Hz,1H),7.76(d,J=9.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),8.27-8.29(m,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.74(d,J=5.7Hz,1H),8.97(d,J=9.3Hz,1H),13.53(br s,1H).
步骤4：5-氯-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸
将6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成5-氯-6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12中的步骤3，得白色固体5-氯-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.81(s,3H),4.09(s,2H),6.68(d,J=5.7Hz,1H),6.74-6.82(m,2H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.75(d,J=9.3Hz,1H), 7.81-7.86(m,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H), 8.97(d,J=9.6Hz,1H),9.67(s,1H),13.45(br s,1H).
步骤5：5-氯-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-N-苯基-1-萘甲酰胺(I-79)
将6-((2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸换成5-氯-6-((2-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-1-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得白色固体I-79。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.83(s,3H),4.17(s,2H),6.68(d,J=5.4Hz,1H),6.83(s,2H),7.13-7.17(m,1H),7.37-7.42(m,4H),7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.82-7.88(m, 3H),7.94(d,J=6.9Hz,1H),8.31(d,J=9.3Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),9.69(s,1H),10.72(s,1H).
实施例80：
化合物在分子水平对VEGFR-2酶活的影响
1、实验方法
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS（10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4）稀释成20μg/ml，125ml/孔包被酶标板，置37°C反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200ml/孔的T-PBS（含0.1%Tween-20的PBS）洗板三次，每次5 分钟。于37°C烘箱中干燥酶标板1-2小时。每孔加入用反应缓冲液（50mM HEPES，pH 7.4，50mM MgCl2，5mMMnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT）稀释的ATP溶液50mL，终浓度5μM。药物用1%DMSO稀释成合适的浓度，10μl/孔，再加入用40μl反应缓冲液稀释的VEGFR-2酪氨酸激酶蛋白。置37°C摇床（100rpm）反应1小时。T-PBS洗板三次。（每次实验需设无酶对照孔三孔及相应DMSO浓度的对照孔）。加入一抗PY99100 ml/孔（p-Tyr（PY99），Cell Signaling Technology，抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1:1000 稀释），37°C摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG100ml/孔（抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1:2000稀释），37°C摇床反应0.5小时。 T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100ml/孔（用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（pH=5.4）稀释），25°C避光反应1-10分钟。（OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用）。加入2M H2SO450ml/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRAMAX190测定吸光度OD值，波长为490nm。
化合物的抑制率通过下列公式求得：
IC50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
2、实验结果
分子水平的酶活性测试表明，本发明的苯胺嘧啶类化合物在浓度为纳摩尔水平时对 VEGFR-2酪氨酸激酶有很好的抑制效果，部分化合物对VEGFR-2的半数抑制浓度在1 nM左右，强于阳性对照化合物SU11248，是一类强效的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。
表2:本发明化合物对受体酪氨酸激酶VEGFR-2的半数抑制浓度
化合物 IC50（nM） 化合物 IC50（nM）
SU11248a 7.4 I-40 26.1
I-1 0.9 I-41 2.1
I-2 0.9 I-42 2.9
I-3 4.92 I-43 6.0
I-4 5.2 I-44 3.0
I-5 19.2 I-45 2.0
I-6 2.0 I-46 0.5
I-7 1.6 I-47 1.7
I-8 1.3 I-48 7.2
I-9 0.69 I-49 0.6
I-10 4.1 I-50 7.6
I-11 1.75 I-51 2.1
I-12 0.5 I-52 0.8
I-13 1.10 I-53 2.4
I-14 1.04 I-54 3.1
I-15 2.2 I-55 2.5
I-16 2.3 I-56 1.9
I-17 3.2 I-57 0.9
I-18 1.3 I-58 4.8
I-19 5.9 I-59 4.0
I-20 7.9 I-60 4.7
I-21 6.59 I-61 3.7
I-22 2.5 I-62 2.5
I-23 2.33 I-63 5.7
I-24 1.68 I-64 1.9
I-25 1.62 I-65 7.0
I-26 2.25 I-66 6.0
I-27 1.3 I-67 5.3
I-28 3.0 I-68 18.7
I-29 2.0 I-69 5.0
I-30 9.2 I-70 5.7
I-31 3.66 I-71 2.0
I-32 3.06 I-72 8.5
I-33 8.8 I-73 6.2
I-34 3.0 I-74 3.0
I-35 3.7 I-75 2.5
I-36 2.0 I-76 2.0
I-37 1.2 I-77 2.2
I-38 1.4 I-78 1.7
I-39 19.8
aSU11248作为阳性对照（Mendel,D.B.等人;Clin.Cancer Res.2003;9(1):327-37.）
实施例81：
化合物在细胞水平对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖的影响
1、实验方法
接种处于5-15个倍增数之前的原代HUVEC细胞5000-8000/孔培养于96孔培养板中，每孔90 μl，培养过夜后用不含血清的基础培养基90 μl/孔饥饿细胞24小时，饥饿后每孔分别加入10 μl不同浓度的化合物，设置5个浓度，每个浓度3复孔，加药后2小时添加VEGF生长刺激因子100 ng/mL。作用48小时后，弃去培养液，用预冷的10% TCA在4°C 固定1小时，蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后每孔加入由1%冰醋酸配制的4 mg/ml 的磺酰罗单明B（sulforodamine B，SRB）溶液100 μl，室温染色15分钟，弃去染色液， 1%冰醋酸洗涤5次，空气中自然干燥。最后每孔中加入150 μl Tris-HCl溶液（10 mM Tris, pH 10.0），酶标仪560 nm波长下测定吸光度OD值。检测化合物对HUVEC细胞增殖抑制率，反映化合物对VEGF介导的增殖抑制作用。
化合物的抑制率通过下列公式求得：
IC50 值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
2、 实验结果
从表3的数据可知，本发明的苯胺嘧啶类化合物中，绝大部分化合物对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖的半数抑制浓度都在纳摩尔水平，有些化合物的半数抑制浓度更是小于1 nM。
表3: 本发明部分化合物对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖的半数抑制浓度
化合物 IC50（nM） 化合物 IC50（nM）
ABT869a 2.32 I-35 7.66
I-1 32.22 I-36 10.62
I-2 41.82 I-37 3.31
I-3 9.24 I-38 25.62
I-4 14.84 I-40 4.17
I-5 5.71 I-41 6.83
I-7 26.00 I-42 31.51
I-8 3.29 I-43 33.15
I-9 3.87 I-44 26.03
I-10 9.32 I-45 0.77
I-11 2.19 I-46 1.63
I-12 9.83 I-47 8.21
I-13 2.20 I-48 0.16
I-14 2.32 I-49 1.21
I-15 19.05 I-50 13.67
I-16 19.48 I-51 2.45
I-17 9.33 I-52 4.28
I-18 1.63 I-73 2.39
I-33 92.43 I-75 2.03
I-34 1.92
aABT869作为阳性对照（Dai,Y.等人J.Med.Chem.2007;50(7):1584-97.）

Claims (15)

1.通式(I)所示结构的化合物或其药用盐：
其中：
X、Y中的一个为CH，另一个为N；
Z位于萘环上5-8位的任一位置且为–O–或–NR8–；
R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，各自独立选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、–OR8、–NR8R9、–SO2NR8R9、–SO2R10、–NR8SO2R10、–NR8COR10、–COR8、–CONR8R9、–(CH2)1- 3SO2NR8R9、–(CH2)1-3SO2R10和–(CH2)1-3CONR8R9；
或者，R1、R2、R3、R4和R5中任意两个相邻的基团彼此连接形成
R8、R9和R10彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、含1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环基取代的C1-C3烷基；
R6位于萘环上的5位，为氢或卤素；
位于萘环上1位，其中R7为由1、2或3个取代基所取代的或者未取代的C6-C12芳基或5-10元杂芳基，或者是C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或含1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环基取代的C1-C3烷基，所述的取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或者
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中，所述5-10元杂芳基为含有1至5个选自N、O、S和P的杂原子的5-10元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中，
R7为由1、2或3个取代基所取代的或者未取代的C6-C10芳基或5-8元杂芳基，或者是C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、或含1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环基取代的C1-C3烷基，所述的取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或者
4.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中，
所述C6-C10芳基是苯基；
所述5-8元杂芳基为环上含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基；
所述卤素为F、Cl或Br；
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；和/或
所述C3-C6环烯基为环戊烯基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中，
Z位于萘环上6位上。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中，
所述芳基是苯基；和/或
所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基或吡咯基；和/或
所述卤素为F、Cl或Br；和/或
所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；和/或
所述C3-C6环烯基为环戊烯基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，
X为N，Y为CH，Z为–O–，或者
X为N，Y为CH，Z为–NH–，或者
X为N，Y为CH，Z为–NMe–，或者
X为CH，Y为N，Z为–O–。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，
R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或以下基团：
或者，R1、R2、R3、R4和R5中任意两个相邻的基团彼此连接形成
R6为氢、氟或氯；
R7为由1或2个取代基所取代或未取代的苯基、异噁唑基、吡啶基，或者是环丙基、环丁基、或所述取代基选自卤素、C1-C3烷基和三氟甲基。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，所述化合物选自如下化合物：
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和其药用盐中的一种或多种以及任选的药学上可接受的辅料。
11.选自根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和其药用盐中的一种或多种或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，所述与异常血管新生相关疾病选自肿瘤、风湿性关节炎、老年黄斑退变和银屑病。
13.根据权利要求12所述的用途，所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部癌症、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、鼻咽癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑液肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、骨髓瘤和淋巴瘤。
14.选自根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和其药用盐中的一种或多种或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
15.选自根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和其药用盐中的一种或多种或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备作为VEGFR-2抑制剂的药物中的用途。
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以VEGFR为靶点的小分子抗肿瘤药物的研究进展;胡国栋，等;《中国药物化学杂志》;20101031;第20卷(第5期);434-441 *

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