CN1315822C - 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其盐，其中：G1、G2、G3、G4和G5当中的任何一个是氮，其它四个是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一条直接的键；Z连接在任一个G1、G2、G3和G4上；n是0-5的整数；m是0-3的整数；Ra代表氢或氟；Rb、R1和R2如本文所定义；制备这样的化合物的方法；含有式I化合物或其可药用盐作为活性组分的药物组合物；以及式I化合物在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用。式I化合物及其可药用盐能抑制VEGF的作用，该性质使得其可有价值地用于治疗包括癌症和类风湿性关节炎在内的多种病症。

Description

具有VEGF抑制活性的喹啉衍生物
本发明涉及喹啉衍生物，其制备方法，含有它们作为活性组分的药物组合物，治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的病症的方法，它们作为药物的应用，及其在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用。
正常的血管生成在多种过程，包括胚胎发育、伤口愈合和雌性生殖功能的几个成分中起重要作用。不良或病理性血管生成与疾病，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤(haemangioma)有关(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine1：27-31)。据信血管渗透性改变在正常和病理性生理过程中都起作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经确定了具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGFs相反，VEGF的生长因子活性对内皮细胞有较强的特异性。最近有证据表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管渗透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激质。通过用抗体螯合VEGF来拮抗VEGF作用可抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。碱性FGF(bFGF)是血管生成的有效刺激质(例如Hayek等人，1987，Biochem.Biophys.Res.Cominun.147：876-880)，并且已经在癌症患者的血清(Fujimoto等人，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180：386-392)和尿(Nguyen等人，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85：241-242)中发现了FGFs的水平增高。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在经由细胞浆膜的生化信号传导中起重要作用。这些跨膜分子的特征在于由细胞外配体结合域构成，细胞外配体结合域经由浆膜中的片断连接在细胞内酪氨酸激酶域上。配体与受体结合导致与受体有关的酪氨酸激酶活性受到刺激，从而导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基被磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化引发导致多种细胞反应的信号传导级联。迄今为止，已经鉴定出了至少19种由氨基酸序列同源性限定的不同RTK亚族。目前确定，其中一个亚族由fms状酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含有激酶插入域的受体、KDR(还称为Flk-1)、和另一fms状酪氨酸激酶受体Flt4构成。据表明两种这些有关RTKs，即Flt和KDR以高亲和力结合VEGF(DeVries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。已有人表明，VEGF和异种细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白酪氨酸磷酸化状态和钙流出量的变化有关。
本发明是基于发现了能令人惊奇地抑制VEGF的作用的化合物，该性质意味着这样的化合物可有价值地用于治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的病症，例如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、皮肤淋巴病、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼睛疾病。一般情况下，本发明化合物抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力高于抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶的效力。已测试过的本发明化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，这样它们可以以足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时证明了其没有抗EGF受体酪氨酸激酶的显著活性。除了具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性以外，本发明化合物还具有抗FGF R1受体酪氨酸激酶的活性。
依据本发明一个方面，提供了式I化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用：
Figure C0181390000111
其中：
G1、G2、G3、G4和G5当中的任何一个是氮，其它四个是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；
Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一条直接的键；Z连接在是自由碳原子的任一个G1、G2、G3和G4上；
n是0-5的整数；任何取代基R1可连接在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，这样的自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的3-位上；
m是0-3的整数；
Ra代表氢或氟；
Rb代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5链烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环A)，其中环A选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代，其中环A可携带一个或多个选自下列的取代基：C1-4烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、羟基、氧代基、卤素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4链烷酰基；
R1代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，并分别代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表一条直接的键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自下列22个基团中的一个：
1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分别代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，或具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可携带1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-4烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，并分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基(经由碳或氮连接)，所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R28(其中R28如上所定义)；
7)C2-5链烯基R28(其中R28如上所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳杂环基(经由碳或氮连接)，其中所述吡啶酮基、苯基或芳杂环基可携带最高达5个选自下列的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，并分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C2-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和53分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定义，q是0或1，r是0或1，且R54和R55分别独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，和具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可携带1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能是氢)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
依据本发明另一个方面，提供了式I1化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用：
Figure C0181390000151
其中：
Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一条直接的键；Z在吲哚基的4-、5-、6-或7-位的任何位置连接在吲哚基的苯环上；
n是0-5的整数；
任何取代基R1可连接在吲哚基的任何自由碳原子上，这样的自由碳原子可在吲哚基的2-、3-、4-、5-、6-、或7-位；
m是0-3的整数；
Ra代表氢或氟；
Rb代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环A)，其中环A选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；
R1代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，并分别代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表一条直接的键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自下列22个基团中的一个：
1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中13、R14和R15可相同或不同，并分别代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，或具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可携带1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，并分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基(经由碳或氮连接)，所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R28(其中R28如上所定义)；
7)C2-5链烯基R28(其中R28如上所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳杂环基(经由碳或氮连接)，其中所述吡啶酮基、苯基或芳杂环基可携带最高达5个选自下列的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，并分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C2-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定义，q是0或1，r是0或1，且R54和R55分别独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，和具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可携带1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能是氢)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
Z优选为-O-、-NH-、-S-或一条直接的键。
Z更优选为-O-、-NH-或-S-。
Z特别是-O-或-NH-，尤其是-O-。
Z优选在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的5-或6-位连接在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基上。
Z更优选在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的5-位连接在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基上。
Z优选在吲哚基的5-或6-位连接在吲哚基上。
Z更优选在吲哚基的5-位连接在吲哚基上。
Ra优选是氢。
Rb优选代表氢、C1-2烷基、C2-3链烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-4烷基(环A)，其中环A选自哌啶基和哌嗪基，其中环A可携带一个或多个选自下列的取代基：C1-2烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、羟基、氰基、氰基C1-2烷基、C1-2烷基磺酰基和C1-2链烷酰基。
Rb更优选代表氢、甲基、C2-3链烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-3烷基(环A)，其中环A选自4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、4-氰基哌嗪-1-基、4-氰基甲基哌嗪-1-基、4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基和4-羟基哌啶子基。
Rb特别是氢或甲基，尤其是氢。
R1有利地代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N-乙基哌嗪-1-基、吗啉代和硫代吗啉代。
R1特别代表甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
R1尤其代表甲基、氟、氯或溴，更尤其是甲基或氟。
n优选为0-3的整数。n更优选为0、1或2。
依据本发明的一个方面，G1是氮，且G2、G3、G4和G5是形成氮杂吲哚部分的-CH-，所述氮杂吲哚部分可携带一个或多个如上所定义的取代基R1。
依据本发明的另一方面，G5是氮，且G1、G2、G3和G4是形成吲唑部分的-CH-，所述吲唑部分可携带一个或多个如上所定义的取代基R1。
依据本发明的另一方面，G1、G2、G3、G4和G5都是形成可携带一个或多个如上所定义的取代基R1的吲哚部分的-CH-。
在一个本发明实施方案中，式II所示任选取代的吲哚、氮杂吲哚或吲唑部分：
其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5和n如上所定义；
选自下列吲哚部分：
4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基，
下列氮杂吲哚部分：
Figure C0181390000202
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，
和下述吲唑部分：
1H-吲唑-5-基。
相对于氮杂吲哚和吲唑部分，吲哚部分是优选的。
在一个本发明实施方案中，式II1所示任选取代的吲哚部分：
其中R1、Rb和n如上所定义；
选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基和吲哚-5-基。
式II任选取代的吲哚部分特别选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基和6-氟吲哚-5-基，更尤其选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基。
m优选为0-2的整数，更优选1或2，最优选2。
X1有利地代表一条直接的键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R9和R10分别独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1优选代表一条直接的键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-(其中R6和R9分别独立地代表氢或C1-2烷基)或NH。
X1更优选代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)或NH。
X1特别代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)，更特别是-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
依据本发明的另一方面，X1代表-O-或一条直接的键。
X2有利地代表-O-或NR12(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3有利地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17C(O)-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R20和R21分别独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3优选代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3更优选代表-O-或-NR21-(其中R21代表氢或C1-2烷基)。
依据本发明的另一方面，X3代表-O-、-SO2-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21分别独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利地，X4和X5可相同或不同，并分别代表-O-、S-、-SO-、-SO2-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选地，X4和X5可相同或不同，并分别代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选地，X4和X5可相同或不同，并分别代表-O-或-NH-。
X4和X5尤其分别代表-O-。
X6有利地代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X6优选代表-O-或-NR38-(其中R38代表氢或C1-2烷基)。
X6尤其代表-O-。
X7有利地代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X7优选代表-O-或-NR43-(其中R43代表氢或C1-2烷基)。
X8有利地代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X8优选代表-O-或-NR48-(其中R48代表氢或C1-2烷基)。
X9有利地代表-O-、-S-或-NR53-(其中R53代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X9优选代表-O-或-NR53-(其中R53代表氢或C1-2烷基)。
依据本发明的另一方面，X9代表-O-、-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53分别独立地代表氢或C1-2烷基)。
R28适当地为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
R28有利地为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代)。
在本发明一个实施方案中，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代)。
R28特别是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
依据本发明另一个方面，R28优选为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
当R29是5-6元芳杂环基时，其优选具有1或2个选自O、N和S的杂原子，杂原子中更优选的一个是N，并且可如上所定义那样被取代。
R29特别是吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或哒嗪基，所述基团可如上所定义被取代，更特别是吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，所述基团可如上所定义被取代。
在一个本发明实施方案中，R29代表吡啶酮、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳杂环基，所述基团可优选携带最高达2个、更优选最高达1个选自如上所定义的取代基的基团的取代基。
在R29的定义中，取代基适宜地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定义中，取代基更适宜地选自：氯、氟、甲基、乙基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代)。
依据本发明另一个实施方案，在R29的定义中，取代基适宜地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，取代基更适宜地选自：氯、氟、甲基和乙基。
R54和R55有利地分别独立地为具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
R54和R55优选分别选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
R54和R55更优选分别选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代)。
R54和R55特别分别选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代)。
R54和R55更特别分别选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述基团未被取代。
R2适宜地代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5选自下列22个基团中的一个：
1)环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯和溴，或C2-5烷基，所述烷基可以未取代或者可以被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分别是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，或具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可携带1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-5烷基R56(其中R56是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述杂环基经由碳原子连接在C1-5烷基上，并且所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是具有1-2个杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，所述杂原子有一个是N，其它杂原子可独立地选自O、S和N，所述杂环基经由氮原子连接在C2-5烷基上，并且所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
7)C3-4链烯基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C3-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)C4-5链烯基X7R29(其中X7和R29如上所定义)；
15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
R2有利地代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5选自下列22个基团中的一个：
1)C1-4烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯和溴，或可以未取代或可以被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分别是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，且R16是选自下列的基团：C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基，所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-2烷氧基，所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基或四氢吡喃基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-4烷基R59(其中R59是选自下列的基团：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮杂环丁烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团经由碳原子连接在C1-4烷基上，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2链烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60是选自下列的基团：吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2链烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基))；
7)C3-4链烯基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，R29经由碳原子连接在链烯基上)；
12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-炔-3-基时，R29经由碳原子连接在炔基上)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，所述链烯基可未取代或者可被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
R2优选代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5选自下列20个基团中的一个：
1)C1-3烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯和溴，或可以未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；
2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；
3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定义，且R16是选自下列的基团：C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基，所述基团经由碳原子与X3连接，所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素和C1-2烷氧基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基或四氢吡喃基可携带1个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，且R22代表氢或C1-2烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-3烷基R59(其中R59是选自下列的基团：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团经由碳原子连接在C1-3烷基上，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2链烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代))或C2-3烷基R60(其中R60是选自下列的基团：吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2链烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代))；
7)R29(其中R29如上所定义)；
8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义)；
10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义)；
11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
16)C2-5链烯基，所述链烯基可未取代或者可被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
17)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
18)C2-3链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
R2更优选代表羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5代表甲基、乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、(3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶子基)乙基、3-(4-羟基哌啶子基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2 H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化(oxido)吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
R2特别代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5代表乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶子基)乙基、3-(4-羟基哌啶子基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
R2更特别代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶子基)乙基、3-(4-羟基哌啶子基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
在另一个方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亚磺酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亚磺酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(-N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶子基)丙氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-异丙基哌啶-2-基甲氧基、1-异丙基哌啶-3-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氢-2 H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、3-吡啶基甲氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代吗啉代乙氧基、3-硫代吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亚磺酰基)丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亚磺酰基)丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧化吗啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基。
依据本发明的另一方面，R2适宜地代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5选自下列22个基团中的一个：
1)环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯和溴；或C2-5烷基，所述烷基可以未取代或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分别是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，或具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可携带1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基，所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-5烷基R56(其中R56是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述杂环基经由碳原子连接在C1-5烷基上，并且所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是具有1-2个杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，所述杂原子有一个是N，其它杂原子可独立地选自O、S和N，所述杂环基经由氮原子连接在C2-5烷基上，并且所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
7)C3-4链烯基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C3-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)C4-5链烯基X7R29(其中X7和R29如上所定义)；
15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
依据本发明另一个方面，R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5选自下列22个基团中的一个：
1)C1-4烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯和溴；或可以未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分别是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，且R16是选自下列的基团：C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基，所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-2烷氧基，所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基或四氢吡喃基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-4烷基R59(其中R59是选自下列的基团：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮杂环丁烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团经由碳原子连接在C1-4烷基上，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60是选自下列的基团：吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-3烷基的取代基))；
7)C3-4链烯基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，R29经由碳原子连接在链烯基上)；
12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-炔-3-基时，R29经由碳原子连接在炔基上)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，所述链烯基可未取代或者可以被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可以被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
依据本发明的另一方面，R2优选代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5选自下列20个基团中的一个：
1)C1-3烷基，所述基团可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代：氟、氯和溴；或可以未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；
2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；
3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定义，且R16是选自下列的基团：C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基，所述基团经由碳原子与X3连接，所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素和C1-2烷氧基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基或四氢吡喃基可携带1个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，且R22代表氢或C1-2烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-3烷基R59(其中R59是选自下列的基团：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团经由碳原子连接在C1-3烷基上，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代))或C2-3烷基R60(其中R60是选自下列的基团：吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代))；
7)R29(其中R29如上所定义)；
8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义)；
10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义)；
11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
16)C2-5链烯基，所述链烯基可未取代或者被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
17)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者被一个或多个氟原子或一个或两个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
18)C2-3链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
依据本发明的另一方面，R2更优选代表羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5代表甲基、乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(25)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
依据本发明的另一方面，R2特别代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5代表乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
依据本发明的另一个方面，R2更特别代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2 H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
在另一个方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亚磺酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亚磺酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-异丙基哌啶-2-基甲氧基、1-异丙基哌啶-3-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氢-2 H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代吗啉代乙氧基、3-硫代吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亚磺酰基)丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亚磺酰基)丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧化吗啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基。
当一个R2取代基是R5X1-时，取代基R5X1-优选在喹啉环的5-位或7-位，更优选在喹啉环的7-位。
当一个R2取代基在喹啉环的6-位时，其优选为氢、卤素、C1-3烷基、三氟甲基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR3R4(其中R3和R4如上所定义)。
当一个R2取代基在喹啉环的6-位时，其更优选为氢、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-3烷硫基、氟、氯、溴或硝基。
当一个R2取代基在喹啉环的6-位时，其特别是氢、甲氧基或氰基，尤其是氰基。
在本发明的另一方面，提供了式Ia化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用：
Figure C0181390000601
其中
Ra、Rb、R1、R2、n和m如上所定义，且Za代表-O-、-NH-或-S-。
在本发明的另一方面，提供了式Ib化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用：
其中
Ra、Rb、R1、R2、n和m如上所定义，且Zb代表-O-或-NH-。
在本发明的另一方面，提供了如上所定义的Ib化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用，条件是：在喹啉环7-位的R2不能是选自氢、甲基、甲氧基和氯的任何基团。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式I化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式I1化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式Ia化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式Ib化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式I化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺，条件是：在喹啉环7-位的R2不能是选自氢、甲基、甲氧基和氯的任何基团。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式I1化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺，条件是：在喹啉环7-位的R2不能是选自氢、甲基、甲氧基和氯的任何基团。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式Ia化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺，条件是：在喹啉环7-位的R2不能是选自氢、甲基、甲氧基和氯的任何基团。
依据本发明的另一方面，本发明提供了如上所定义的式Ib化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺，条件是：在喹啉环7-位的R2不能是选自氢、甲基、甲氧基和氯的任何基团。
依据本发明的一个方面，优选的化合物是：
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉，
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉，和
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉，
和它们的盐。
依据本发明的另一方面，优选的化合物是6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹啉及其盐。
依据本发明另一方面，更优选的化合物是：
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和
6-氰基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
和它们的盐。
另一更优选的本发明化合物是：6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉及其盐。
优选的本发明化合物包括
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
和它们的盐。
另一优选的本发明化合物是：
6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉及其盐。
为了避免疑问，应当理解，在本说明书中，当用“如上所定义”或“定义如上”限制一个基团时，所述基团包括第一次给出的最广的定义以及关于该基团的每一以及所有优选的定义。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是当提及单独的烷基例如“丙基”时，其仅特定地指直链变型。类似约定适用于其它一般术语。除非另有说明，否则术语“烷基”有利地指具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。除非另有说明，否则本文所用术语“烷氧基”包括“烷基”-O-基团，其中“烷8基”如上所定义。除非另有说明，否则本文所用术语“芳基”包括C6-C10芳基，如果需要的话，其可携带一个或多个选自下列的取代基：卤素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如上所定义)。除非另有说明，否则本文所用术语“芳氧基”包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”如上所定义。本文所用术语“磺酰基氧基”是指烷基磺酰基氧基和芳基磺酰基氧基，其中“烷基”和“芳基”如上所定义。除非另有说明，否则本文所用术语“链烷酰基”包括甲酰基和烷基C＝O基团，其中“烷基”如上所定义，例如C2链烷酰基是乙酰基，并称为CH3C＝O，C1链烷酰基是甲酰基，并称为CHO。在本说明书中，除非另有说明，否则术语“链烯基”包括直链和支链链烯基，但是当提及单独的链烯基例如2-丁烯基时，其仅特定地指直链变型。除非另有说明，否则术语“链烯基”有利地指具有2-5个碳原子、优选3-4个碳原子的链。在本说明书中，除非另有说明，否则术语“炔基”包括直链和支链炔基，但是当提及单独的炔基例如2-丁炔基时，其仅特定地指直链变型。除非另有说明，否则术语“炔基”有利地指具有2-5个碳原子、优选3-4个碳原子的链。除非另有说明，否则术语“卤代烷基”是指携带一个或多个卤素的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。
为了避免任何疑问，当R2是取代或未取代的C1-5烷基时，R2已选自C1-3烷基或基团R5X1，其中X1是一条直接的键或-CH2-，且R5是可以未取代或者可以被一个或多个选自下列的基团取代的C1-5烷基：羟基、氟、氯、溴和氨基。
在本发明内，应当理解，式I化合物或其盐可表现出互变异构现象，并且在说明书中的结构式可仅代表一种可能的互变异构形式。应当理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，并且不仅限于任一种在结构式中使用的互变异构形式。在本说明书中的结构式可仅代表一种可能的互变异构形式，并且应当理解，说明书包括结构式所示化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅是已能够以结构式表示的那些形式。
应当理解，式I化合物或其盐可具有不对称碳原子。这样的不对称碳原子也涉及在上述互变异构现象中，并且应当理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何手性形式(包括纯的对映体、scalemic和外消旋混合物)以及任何互变异构形式，并且不仅限于任一种在结构式中使用的互变异构形式或手性形式。应当理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的所有旋光和非对映体。还应当理解，在手性化合物的命名中，(R，S)是指任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)是指对映体。应当理解，当命名中没有给出(R，S)、(R)或(S)时，该命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物含有比例为50∶50的R和S对映体。
还应当理解，一些式I化合物及其盐可以以溶剂化和未溶剂化的形式例如水合形式存在。应当理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的所有这样的溶剂化形式。
为了避免任何疑问，应当理解，当X1是例如式-NR6C(O)-所示基团时，是携带R6基的氮原子连接在喹啉环，并且羰基(C(O))连接在R5上，而当X1是例如式-C(O)NR7-所示基团时，是羰基连接在喹啉环上，携带R7的氮原子连接在R5上。类似约定适用于其它双原子X1连接基团例如-NR9SO2-和-SO2NR8-。当X1是-NR10-时，是携带R10基的氮原子连接在喹啉环和R5。类似约定适用于其它基团。还应当理解，当X1代表-NR10-，且R10是C1-3烷氧基C2-3烷基时，是C2-3烷基部分连接在X1的氮原子上，类似的约定适用于其他基团。
为了避免任何疑问，应当理解，在式I化合物中，当R5是例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29所示基团时，是末端C1-3烷基部分连接在X1上，类似地，当R5是例如式C2-5链烯基R28所示基团时，是C2-5链烯基部分连接在X1上，类似约定适用于其它基团。当R5是基团1-R29丙-1-烯-3-基时，R29连接在第一个碳上，第三个碳连接在X1上，类似约定适用于其它基团。
为了避免任何疑问，应当理解，在式I化合物中，当R5是例如R28，且R28是携带基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D的吡咯烷基环时，除非f和g都是0时环D连接到吡咯烷基环上，否则是-O-或C1-4烷基连接在吡咯烷基环上，类似约定适用于其它基团。
为了避免任何疑问，应当理解，当R29携带C1-4氨基烷基取代基时，是C1-4烷基部分连接在R29上，而当R29携带C1-4烷基氨基取代基时，是氨基部分连接在R29上，且类似约定适用于其它基团。
为了避免任何疑问，应当理解，当R28携带C1-4烷氧基C1-4烷基取代基时，是C1-4烷基部分连接在R28上，类似约定适用于其它基团。
为了避免任何疑问，应当理解，当R1是-C1-5烷基(环B)时，是烷基链连接在吲哚基上，环B连接在烷基链上，类似约定适用于其它基团。
为了避免任何疑问，应当理解，当Rb是C2-5链烯基氨基C1-4烷基时，是C1-4烷基连接在5元环的氮原子上，类似约定适用于其它基团。
本发明涉及如上文所定义的式I化合物及其盐。用于药物组合物的盐应当是可药用盐，但是其它盐可用于制备式I化合物及其可药用盐。本发明可药用盐可例如包括具有足够碱性以形成这样的盐的如上文所定义的式I化合物的酸加成盐。这样的酸加成盐包括例如与给予可药用阴离子的无机酸或有机酸形成的盐，这样的酸有例如氢卤酸(尤其是盐酸或氢溴酸，其中盐酸是特别优选的)，或硫酸或磷酸，或三氟乙酸，柠檬酸或马来酸。此外，当式I化合物具有足够强的酸性时，可以与给予可药用阳离子的无机碱或有机碱形成可药用盐。与无机碱或有机碱形成的这样的盐包括例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
式I化合物或其盐以及其它本发明化合物(如本文所定义的)可通过适用于制备化学相关化合物的任何已知方法制得。这样的方法包括例如在国际专利申请公开物WO 98/13350和国际专利申请公开物WO00/47212(申请号为PCT/GB00/00373)中描述的那些。这样的方法还包括例如固相合成。提供这样的方法作为本发明进一步的特征，并如下所述。必需的起始物质可通过标准有机化学方法获得。这样的原料的制备描述在所附的非限制性实施例中。或者，必需的起始物质可通过与所列举的方法类似的方法获得这些都在有机化学家的普通技术范围内。
因此，下述方法(a)-(f)和(i)-(vi)构成了本发明进一步的特征。
合成式I化合物
(a)式I化合物及其盐可这样制得：将式III化合物
(其中Ra、R2和m如上所定义，且L1是可置换部分)，
与式IV化合物反应：
Figure C0181390000692
(其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如上所定义)，
以获得式I化合物及其盐。适当的可置换部分L1是例如卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氧基烷硫基或磺酰基氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
该反应在碱存在下有利地进行。当Z是-O-时，这样的碱是例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这样的碱是例如碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属或碱土金属氨基化物例如氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、氨基化钾、或二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂例如醚如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳烃溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜的存在下进行。该反应在例如10-150℃、优选20-100℃的温度下方便地进行。
当Z是-NH-时，该反应在酸或碱存在下有利地进行。这样的酸是例如无水无机酸例如盐酸，并且在质子溶剂或稀释剂例如醇或酯例如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-戊醇存在下。
当需要获得酸式盐时，可通过常规方法用酸处理游离碱，所述酸是例如氢卤酸如盐酸，硫酸，磺酸例如甲磺酸，或羧酸例如乙酸或柠檬酸。
(b)其中至少一个R2是R5X1，R5如上所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐的制备可这样进行：适当地在碱(如在上文方法(a)中描述的碱)存在下，将式V化合物：
Figure C0181390000701
(其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如上所定义，X1如上文该节中所定义，且s是0-2的整数)与式VI化合物反应：
R5-L1    (VI)
(其中R5和L1如上所定义)，L1是可置换部分例如卤素或磺酰基氧基，例如溴、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基，或者L1可在标准Mitsunobu条件下(″有机反应″，John Wiley & Sons Inc，1992，vol42，第2章，David L Hughes)条件下在原位由醇生成。该反应优选在碱(如在上文方法(a)中描述的碱)存在下，有利起见在惰性溶剂或稀释剂(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起见于例如10-150℃、适当地在约50℃的温度下进行。
(c)其中至少一个R2是R5X1，R5如上所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐可这样制得：将式VII化合物：
Figure C0181390000711
与VIII化合物反应：
R5-X1-H    (VIII)
(其中L1、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s都如上所定义，且X1如上文该节中所定义)。该反应可适当地在碱(如在上文方法(a)中描述的碱)存在下，有利起见在惰性溶剂或稀释剂(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起见于例如10-150℃、适当地在约100℃的温度下进行。
(d)定义如下的式I化合物及其盐：其中至少一个R2是R5X1，X1如上所定义，且R5是C1-5烷基R62，其中R62选自下列9个基团中的一个：
1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
2)NR65R66(其中R65和R66可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或-NR69-(其中R67、R68、和R69可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上所定义)；
4)R28(其中R28如上所定义)；
5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR72-(其中R70、R71、和R72可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；和
6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、-NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；
7)R29(其中R29如上所定义)；
8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如上所定义)；和
9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如上所定义)；可这样制得：将式IX化合物：
Figure C0181390000721
(其中L1、X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s都如上所定义)
与式X化合物反应：
R62-H    (X)
(其中R62如上所定义)
以生成式I化合物或其盐。该反应可适当地在碱(如在上文方法(a)中描述的碱)存在下，有利起见在惰性溶剂或稀释剂(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起见于例如0-150℃、适当地在约50℃的温度下进行。
方法(a)和(b)相对于方法(c)和(d)是优选的。
方法(a)相对于方法(b)、(c)和(d)是优选的。
(e)其中一个或多个取代基(R2)m由-NR76R77代表，且R76和R77当中有一个(另一个是氢)或两个都是C1-3烷基的式I化合物及其盐的制备可这样进行：将其中取代基(R2)m是氨基的式I化合物与烷基化剂反应，优选在如上所定义的碱存在下反应。这样的烷基化剂是携带如上所定义的可置换部分例如C1-3烷基卤化物如C1-3烷基氯、溴或碘的C1-3烷基部分。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起见于例如10-100℃温度下、适当地在约室温进行。其中一个或多个取代基R2是氨基的式I化合物及其盐的制备可通过将其中在喹啉基的相应位置上的取代基是硝基的相应式I化合物还原来进行。硝基的还原可通过用于这样的转化的任何已知方法方便地进行。还原可这样进行：例如在如上所述的惰性溶剂或稀释剂存在下，在能有效地催化氢化反应的金属例如钯或铂存在下，将硝基化合物的溶液氢化。其它还原剂是例如活化的金属例如活化的铁(通过例如用酸如盐酸的稀溶液洗涤铁粉制得的)。因此，例如，还原可通过将在溶剂或稀释剂例如水与醇如甲醇或乙醇的混合物存在下，将硝基化合物与活化的金属加热至例如50-150℃、适当地约70℃来进行。其中在喹啉基的相应位置上的取代基是硝基的式I化合物及其盐的制备可通过上下文在方法(a-d)和(i-v)中描述的方法，使用选自其中在喹啉基的相应位置上的取代基是硝基的式(I-XX)化合物进行。
(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物及其盐可通过由氧化其中X1是-S-或-SO-(当在终产物中需要X1是-SO2-时)的相应化合物制得。用于这样的反应的常规氧化条件和试剂是化学领域技术人员众所周知的。
合成中间体
(i)其中L1是卤素的式III化合物及其盐可例如通过将式XI化合物卤化来制得：
其中Ra、R2和m如上所定义)。
适宜的卤化剂包括无机酸卤化物例如亚硫酰氯、氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和氯化磷(V)。卤化反应可在惰性溶剂或稀释剂例如卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烃溶剂例如苯或甲苯存在下进行，或者，反应可在没有溶剂存在的情况下进行。该反应在例如10-150℃、优选40-100℃的温度下适当地进行。
式XI化合物及其盐可例如这样制得：将式XII化合物：
(其中Ra、R2、s和L1如上所定义)
与如上所定义的式VIII化合物反应。该反应可适当地在碱(如在上文方法(a)中描述的碱)存在下，有利起见在惰性溶剂或稀释剂(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起见于例如10-150℃、适当地在约100℃进行。
式XI化合物及其盐也可这样制得：将式XIII化合物环合：
(其中R2和m如上所定义)
以由此形成式XI化合物或其盐。该环合可通过在惰性溶剂或稀释剂例如醚如二苯基醚存在下将式XIII化合物于高温下、优选在200-300℃加热来进行。
式XIII化合物可例如这样制得：将式XIV化合物
Figure C0181390000751
与式XV化合物反应：
(其中R2和m如上所定义，且A1是烷氧基(优选C1-4烷氧基))。该反应可在醇溶剂例如乙醇存在下，有利起见在例如20-100℃、优选50-100℃温度下适当地进行。
其中至少一个R2是R5X1，且X1是-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其盐也可例如这样制得：将式XVI化合物
(其中Ra、R2和s如上所定义，X1如上文该节中所定义，且L2代表可置换保护基)
与如上所定义的式VI化合物反应，以获得其中L1由L2代表的式III化合物。
适当地使用其中L2代表氯或如果需要的话可携带最高达5个、优选最高达2个选自卤素、硝基和氰基的取代基的苯氧基的式XVI化合物。该反应可在上文方法(b)中所述的条件下适当地进行。
式XVI化合物及其盐可例如通过将式XVII化合物脱保护来制得：
(其中Ra、R2、s和L2如上所定义，P1是保护基，且X1如上文描述式XVI化合物的节中所定义)。保护基P1的选择在有机化学领域技术人员的标准知识范围内，例如在标准教科书如“有机合成中的保护基”T.W.Greene和R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991中描述的那些，包括N-磺酰基衍生物(例如对甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、苄基)和氨基醛缩醇衍生物(例如苄氧基甲基)。除去这样的保护基可通过用于这样的转化的任何已知方法来进行，包括在标准教科书如上述教科书中描述的那些反应条件，或通过相关方法进行。脱保护可通过文献中众所周知的技术进行，例如当P1代表苄基时，脱保护可通过氢解或通过用三氟乙酸处理来进行。
如果需要的话，可将一种式III化合物转化成其中部分L1不同的另一式III化合物。因此，例如可通过下述方法将其中L1不是卤素例如是任选取代的苯氧基的式III化合物转化成其中L1是卤素的式III化合物：将式III化合物(其中L1不是卤素)水解，以生成如上所定义的式XI化合物，然后向由此获得的如上所定义的式XI化合物中引入卤化物，以获得其中L1代表卤素的式III化合物。
(ii)式IV化合物可通过本领域中的任何已知方法，例如在下述文献中描述的方法制得：″Indoles Part I″，″Indoles Part II″，1972John Wiley & Sons Ltd和″Indoles Part III″1979，John Wiley& Sons Ltd，由W.J.Houlihan编写。式IV化合物可通过在下文实施例中给出的方法制得。式IV化合物可通过在国际专利申请出版物WO00/47212(该文献全文引入本发明以作参考)中描述的任何方法，特别是在WO 00/47212的实施例48、182、237、242、250和291中描述的方法制得。例如，氮杂吲哚2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚可依据在下文参考实施例1中描述的方法制得。
(iii)如上所定义的式V化合物及其盐可通过使用例如在上文(i)中描述的方法将式XVIII化合物脱保护来制得：
Figure C0181390000771
(其中Z、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4，G5、P1、n和s如上所定义，且X1如上描述式V化合物的节中所定义)。
式XVIII化合物及其盐可这样制得：将如上所定义的式XVII和IV化合物在上文(a)中描述的条件下反应，以生成式XVIII化合物或其盐。
(iv)式VII化合物及其盐可通过将式XIX化合物
Figure C0181390000772
(其中R2、s和每个L1如上所定义，且在4-位的L1以及在喹啉环的另外位置上的其它L1可相同或不同)
与如上所定义的式IV化合物反应，该反应可例如通过在上文(a)中描述的方法来进行。
(v)如上所定义的式IX化合物及其盐例如可这样制得：将如上所定义的式V化合物与式XX化合物反应：
L1-C1-5烷基-L1    (XX)
(其中L1如上所定义)
以生成式IX化合物或其盐。该反应可例如通过在上文(b)中描述的方法来进行。
(vi)其中X1是-SO-或-SO2-的中间体化合物可通过由氧化其中X1是-S-或-SO-(当在终产物中需要X1是-SO2-时)的相应化合物制得。用于这样的反应的常规氧化条件和试剂是化学领域技术人员众所周知的。
当需要式I化合物的可药用盐时，其可例如通过使用常规方法将所述化合物与酸例如具有可药用阴离子的酸反应来获得。
许多本文所定义的中间体例如式IV、V、VII、IX和XVIII中间体是新的，并作为本发明另外的特征提供。这些化合物的制备如本文所述和/或通过有机化学领域技术人员众所周知的方法进行。
能有效地抑制与VEGF受体例如Flt和/或KDR有关的酪氨酸激酶活性，并抑制血管生成和/或血管渗透性增强的化合物的鉴定是所希望的，并且其是本发明主题。这些性质可例如使用一种或多种下述方法进行评价：
(a)体外受体酪氨酸激酶抑制测试
该分析是测定测试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。编码VEGF、FGF或EGF受体胞质域的DNA可通过全基因合成(Edwards M，International Biotechnology Lab5(3)，19-25，1987)或通过克隆来获得。之后可在合适的表达系统中表达这些DNA以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，经发现，通过在昆虫细胞中表达重组蛋白而获得的VEGF、FGF和EGF受体胞质域表现出内在的酪氨酸激酶活性。对于VEGF受体Flt(Genbank登记号X51602)，从cDNA中分离出Shibuya等人描述的(Oncogene，1990，5：519-524)、编码大部分胞质域、从蛋氨酸783开始、并包括终止密码子的1.7kb DNA片断，并克隆到杆状病毒置换型载体(例如pAcYMl(参见The BaculovirusExpression System：A Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(得自Invitrogen Corporation))内。将该重组构建物与病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共转染到昆虫细胞(例如SpodopteRafrugiperda 21(Sf21))内以制备重组杆状病毒。(装配重组DNA分子的方法以及重组杆状病毒的制备和应用的详细内容可参见标准教科书例如Sambrook等人，1989，Molecular cloning-A LaboratoryManual，2nd edition，Cold Spring Harbour Laboratory Press和O′Reilly等人，1992，Baculovirus Expression Vectors-ALaboratory Manual，W.H.Freeman和Co，New York)。对于用于该测定的其它酪氨酸激酶，可克隆并以类似方法表达从蛋氨酸806(KDR，Genbank登记号L04947)、蛋氨酸668(EGF受体，Genbank登记号X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受体，Genbank登记号X51803)的胞质片断。
为了表达cFlt酪氨酸激酶活性，用噬斑纯的cFlt重组病毒以感染复数3感染Sf21细胞，48小时后收获细胞。将收获的细胞用冰冷的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后重悬在冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-二(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)；临用前从新制备的100mM甲醇溶液中加入PMSF)，以1ml HNTG/PMSF/1千万个细胞的比例重悬。将该悬浮液以13,000rpm在4℃离心10分钟，取出上清液(酶贮备液)，并以等分试样在-70℃贮藏。在该测定中通过加入酶稀释液(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v Triton X100，0.2mM二硫苏糖醇)来滴定每批新的酶贮备液。对于典型批量，用酶稀释剂将酶贮备液作1∶2000稀释，每个测定孔使用50μl稀释的酶。
用含有酪氨酸的无规共聚物例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)制备底物贮备液，以1mg/ml贮备液在PBS中于-20℃贮藏，并用用于平板包被的PBS作1∶500稀释。
在测定的前一天，将100μl稀释的底物溶液分配到测定平板(Nuncmaxisorp 96-孔免疫平板)的所有孔中，密封并在4℃放置过夜。
在测定的当天，弃去底物溶液，将测定平板的孔用PBST(含有0.05％v/v吐温20的PBS)洗涤一次，用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
将测试化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释，将25μl稀释的化合物转移到洗涤过的测定平板的孔中。“完全”对照孔含有10％DMSO以代替化合物。向除了“空白”对照孔以外的所有测试孔中加入含有8μM腺苷-5′-三磷酸(ATP)的25微升40mM氯化锰(II)，“空白”对照孔含有不包含ATP的氯化锰(II)。为了开始反应，将50μl新稀释的酶加到各个孔中，将平板在室温培养20分钟。然后弃去液体，用PBST将孔洗涤2次。将在含有0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST中作1∶6000稀释的100微升鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗体(UpstateBiotechnology Inc.product 05-321)加到各个孔中，平板在室温培养1小时，然后弃去液体，并用PBST将孔洗涤2次。加入在含有0.5％w/v BSA的PBST中作1∶500稀释的100微升辣根过氧化物酶(HRP)-交联的绵羊抗-鼠Ig抗体(Amersham product NXA 931)，平板在室温培养1小时，然后弃去液体，并用PBST将孔洗涤2次。向每个孔中加入使用1个50mg ABTS片(Boehringer 1204 521)在50ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(用1粒具有过硼酸钠(PCSB)的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂的胶囊(SigmaP4922)/100ml蒸馏水制备的)新制备的100微升2，2′-连氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液。然后将平板在室温培养20-60分钟直至使用平板读数分光光度计在405nm测定的“完全”对照孔的光密度值约为1.0。使用“空白”(不含ATP)和“完全”(不含化合物)对照值来测定将酶活性抑制50％的测试化合物的稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖测定
该测定是测定测试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞，并在96孔平板中以1000个细胞/孔的浓度铺在(在2-8代)MCDB131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中。最少4小时后，向其中加入合适的生长因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后将培养物在37℃、7.5％CO2下培养4天。在第4天，用1μCi/孔的滴定的胸腺嘧啶核苷(Amershamproduct TRA 61)脉冲培养物，并培养4小时。使用96孔平板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β平板计数器测定掺入的氚。使用以cpm表示的掺入到细胞内的放射性来度量化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制作用。
(c)体内实体瘤疾病模型
该测定是测试化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射在100μl 50％(v/v)Matrigel在不含血清的培养基内的溶液中的1×106 CaLu-6个细胞/小鼠来在雌性无胸腺Swissnu/nu小鼠的侧腹中建立CaLu-6肿瘤异种皮移植物。细胞植入10天后，将小鼠分配到8-10个组中，以获得相差不大的组平均体积。使用游标卡尺测定肿瘤，并如下所示计算体积：(1×w)×√(1×w)×(π/6)，其中1是最长直径，且w是对最长直径垂直的直径。将测试化合物每天口服给药1次，给药最少21天，对照动物接受化合物稀释剂。每周测定2次肿瘤。通过使用Student T检验和/或Mann-Whitney RankSum检验比较对照组与治疗组的平均肿瘤体积来计算生长抑制水平。当p＜0.05时，化合物治疗的抑制作用视为显著。
依据本发明另一个方面，提供了药物组合物，其中包含如上所定义的式I化合物或其可药用盐和与之结合的可药用赋形剂或载体。
组合物可以呈适于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊，适于非胃肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如作为无菌溶液、悬浮液或乳剂，适于局部给药的形式，例如膏剂或霜剂，或适于直肠给药的形式，例如栓剂。上述组合物一般可通过使用常用赋形剂以常规方法制得。
本发明组合物以单位剂型呈递是有利的。化合物通常以5-5000mg/平方米动物身体面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量对温血动物给药。范围在例如1-100mg/kg、优选1-50mg/kg的单位剂量是合适的，并且通常能提供治疗有效剂量。单位剂型例如片剂或胶囊通常含有例如1-250mg活性组分。
依据本发明另一个方面，提供了通过治疗法用于人或动物体治疗方法的如上所定义的式I化合物或其可药用盐。
我们已经发现，本发明化合物能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，并因此由于其抗血管生成作用和/或引起血管渗透性下降的能力而具有意义。
本发明的另一方面是用作药物的式I化合物或其可药用盐，适当地，用作在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物的式I化合物或其可药用盐。
因此，依据本发明另一方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用。
依据本发明另一特征，提供了用于在需要这样的治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的如上所定义的式I化合物或其可药用盐。
如上所述，治疗或预防性治疗特定病症所需的剂量大小必须根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病严重程度而变。优选采用1-50mg/kg的日剂量。然而，日剂量必须根据所治疗的宿主、具体给药途径和所治疗的疾病严重程度而变。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的医师确定。
上文所定义的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗可作为唯一的治疗施用，或者除了本发明化合物以外，还涉及一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、依次或分隔地施用各个治疗组分来进行。在肿瘤医学领域，通常联合使用不同形式的治疗来治疗各癌症患者。在肿瘤医学领域，除了如上所述的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗以外，这样的联合治疗的其它组成部分可以是：手术、放疗和化疗。这样的化疗可包括下述3类主要的治疗剂：
(i)通过与上文定义的机制不同的机制作用的其它抗血管生成剂(例如linomide、αvβ3功能整联蛋白抑制剂、angiostatin、亚丙胺、沙利度胺)，并包括血管靶向剂(例如combretastatin phosphate和在国际专利申请出版物WO 99/02166(该文献全文引入本发明以作参考)和国际专利申请出版物WO 00/40529(该文献全文引入本发明以作参考)中描述的血管破坏剂(例如N-乙酰基秋水仙醇(colchinol)-O-磷酸酯))；
(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素类药物(例如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，孕激素类药物(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、伏氯唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素类药物、抗雄激素类药物(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活质受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)用于肿瘤医学的抗增殖/抗肿瘤药物及其联合形式，例如抗代谢物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、柔毛霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、硝基脲、噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱和紫杉醇类如紫杉醇、taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(例如epipodophyllotoxins如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪、以及伊立替康)；和酶(例如天冬酰胺酶)；和胸苷酸合成酶抑制剂(例如raltitrexed)；
其它类化疗剂包括：
(iv)生物反应调节剂(例如干扰素)；和
(v)抗体(例如edrecolomab)。
例如，这样的联合治疗可通过同时、依次或分隔地施用如上所定义的式I化合物和在WO 99/02166中描述的血管靶向剂例如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(WO 99/02166的实施例1)来进行。
如上所述，本发明化合物值得关注之处在于其抗血管生成和/或血管渗透性降低作用。可期望这样的本发明化合物可用于宽范围的疾病状态，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、皮肤淋巴病、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼睛疾病。特别是可望本发明化合物能有利地减缓原发性和复发性实体瘤，例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的肿瘤的生长。更特别是可望本发明化合物能抑制与VEGF有关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散显著依赖于VEGF的那些肿瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的一些肿瘤的生长。
除了用于治疗医药以外，式I化合物及其可药用盐还可在体外和体内测试系统的开发和标准化中用作药理工具，以作为研究新治疗剂的一部分在实验室动物例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中评价VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂的作用。
应当理解，无论在本说明书的何处使用，所用术语“醚”是指乙醚。
现在在下述非限制性实施例中举例说明本发明，其中除非另有说明，否则：-
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行的，并且后处理步骤是在除去残余固体例如通过过滤除去干燥剂后进行；
(ii)操作是在室温，即18-25℃和惰性气体例如氩气氛下进行的；
(iii)柱色谱(通过快速操作)和中压液相色谱(MPLC)是在得自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅上进行的；
(iv)给出产率仅是为了举例说明，并不必然是可达到的最大产率；
(v)熔点未校正，并且是用Mettler SP62自动熔点装置—一种油浴装置或Koffler热板装置测定的；
(vi)式I终产物的结构是通过核(一般是质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实的；质子磁共振化学位移值是以δ标度测出的，并且峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(vii)一般没有对中间体进行完全的特征确定，并且纯度是通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱法(IR)或NMR分析测定的；
(viii)HPLC是在2种不同条件下进行的：
1)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用20-100％甲醇在水中的混合物(含有1％乙酸)梯度洗脱5分钟。流速为1.4ml/分钟。检测：U.V.在254nm，和光散射检测；
2)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用0-100％甲醇在水中的混合物(含有1％乙酸)梯度洗脱7分钟。流速为1.4ml/分钟。检测：U.V.在254nm，和光散射检测；
(ix)石油醚是指沸点为40-60℃的馏份；
(x)使用下列缩写：
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
TFA       三氟乙酸
NMP       1-甲基-2-吡咯烷酮
THF       四氢呋喃
HMDS      1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷
HPLC RT   HPLC保留时间
DEAD      偶氮二甲酸二乙酯
DMA       二甲基乙酰胺
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
实施例1
Figure C0181390000851
将4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(80mg，0.21mmol)和5-氨基吲哚(33mg，0.25mmol)在含有6.2N HCl异丙醇溶液(40μl)的2-戊醇(2.5ml)中的溶液于120℃加热3小时。冷却后，通过过滤收集固体，依次用异丙醇和乙醚洗涤，并真空干燥，获得了6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉盐酸盐(104mg，90％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.45(m，2H)；3.52(m，2H)；3.7(brs，4H)；3.9(brs，4H)；4.42(m，2H)；6.55(d，1H)；6.7(d，1H)；7.1(m，1H)；7.5(m，2H)；7.65(m，2H)；8.45(dd，1H)；9.3(s，1H)
MS-ESI：476[MH]+
起始原料是如下所述制得的：
将3-氨基-1-丙醇(650μl，8.4mmol)和乙烯基砜(1g，8.4mmol)的混合物在110℃加热45分钟。将该混合物冷却，通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙-1-醇(800mg，90％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)；2.73(t，2H)；3.06(brs，8H)；3.25(s，1H)；3.78(t，2H)
MS-ESI：194[MH]+
将4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(26.7g，122mmol)(通过类似于国际专利申请出版物WO 98/13350(该文献全文引入本发明以作参考)的实施例1中描述的用于原料的方法，但是使用甲醇代替2-甲氧基乙醇制得的)和三氯化铝(50g，372mmol)在苯(600ml)中的悬浮液加热回流40分钟。冷却后，真空除去挥发物，将残余物溶解在乙酸乙酯(1.51)中，并倒入冰/水混合物(1/1，750ml)中。分离出有机层。用2N NaOH将水层调节至pH4.3，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚研制残余物，通过过滤收集，并真空干燥，获得了4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(20.5g，82％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)7.5(s，1H)；7.65(d，1H)；8.6(s，1H)；8.8(d，1H)
质谱：227[M+Na]+
将3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙-1-醇(283mg，1.46mmol)加到4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(200mg，0.97mmol)在二氯甲烷(30ml)内的悬浮液中，然后分批加入三苯基膦(512mg，1.95mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(310μl，1.95mmol)在二氯甲烷(700μl)中的溶液。
在室温搅拌5分钟后，真空除去挥发物。通过柱色谱法纯化残余物，用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(5/50/45)混合物洗脱。将含有预期产物的级分合并后，真空除去溶剂，用甲醇研制残余物，通过过滤收集，用甲醇洗涤并真空干燥，获得了4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(321mg，87％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.12(m，2H)；2.8(t，2H)；3.1(s，8H)；4.3(t，2H)；7.48(d，1H)；7.58(s，1H)；8.55(s，1H)；8.8(s，1H)
实施例2-3
使用类似于实施例1所述的方法，将合适的氨基吲哚类化合物与4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉反应，获得了如表I所示的相应化合物：
表I
Figure C0181390000872
a)将4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉与5-氨基-2-甲基吲哚(37mg)反应，获得了6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹啉盐酸盐。
1HNMR光谱：(DMSOd6，CF3COOD)2.4(s，3H)；2.3-2.45(m，2H)；3.5(t，2H)；3.7(brs，4H)；3.85(brs，4H)；4.42(brs，2H)；6.22(0.5H，部分交换的)；6.65(d，1H)；7.02(dd，1H)；7.45(m，2H)；7.5(s，1H)；8.4(d，1H)；9.3(s，1H)
b)将4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉与5-氨基-2，3-二甲基吲哚(40mg)反应，获得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉盐酸盐。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)；2.35(s，3H)；3.35-3.9(m，10H)；4.42(t，2H)；6.62(d，1H)；7.02(d，1H)；7.4(d，1H)；7.42(s，1H)；7.58(s，1H)；8.4(s，1H)；9.35(s，1H)；11.03(s，1H)；11.2(s，1H)
实施例4
Figure C0181390000881
使用类似于实施例1中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(60mg，0.2mmol)与5-氨基吲哚(32mg，0.25mmol)反应，获得了6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(74mg，86％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)4.76(t，2H)；5.0(t，2H)；6.55(s，1H)；6.65(d，1H)；7.12(d，1H)；7.5(m，2H)；7.6(d，1H)；7.65(s，1H)；7.82(s，1H)；8.22(s，1H)；8.4(d，1H)；9.3(s，1H)；10.12(s，1H)；10.42(s，1H)
MS-ESI：396[MH]+
起始原料是如下所述制得的：
将偶氮二甲酸二乙酯(1.15ml，7.3mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液分批加到4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(1g，4.9mmol)，(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙-1-醇(663mg，5.9mmol)(J.Antib.1993，46，177)和三苯基膦(1.92g，7.3mmol)在二氯甲烷(150ml)内的悬浮液中。在室温搅拌10分钟后，加入三苯基膦(256mg，0.98mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(154μl，0.98mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，真空除去挥发物，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(45/50/5)洗脱。合并含有预期产物的级分，并真空蒸发。用乙醚研制残余物，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，获得了4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(470mg，32％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)4.76(t，2H)；4.95(t，2H)；7.6-7.8(m，3H)，8.2(s，1H)；8.7(s，1H)；8.9(d，1H)
实施例5-6
使用类似于实施例4中描述的方法，将合适的氨基吲哚类化合物与4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉反应，获得了表II所述的相应化合物：
Figure C0181390000891
表II
a)将4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉与5-氨基-2-甲基吲哚(35mg)反应，获得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉盐酸盐。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.42(s，3H)；4.75(t，2H)；5.02(t，2H)；6.25(s，1H)；6.62(d，1H)；7.02(d，1H)；7.5(m，3H)；7.8(s，1H)；8.2(s，1H)；8.4(d，1H)；9.3(s，1H)；11.1(s，1H)；11.3(s，1H)
b)将4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉与5-氨基-2，3-二甲基吲哚(38mg)反应，获得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉盐酸盐。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；4.75(t，2H)；5.0(t，2H)；6.6(d，1H)；7.0(d，1H)；7.4(m，2H)；7.5(s，1H)；7.8(s，1H)；8.2(s，1H)；8.4(d，1H)；9.3(s，1H)；11.0(s，1H)；11.2(s，1H)
实施例7
将4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(100mg，0.26mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、5-羟基吲哚(42mg，0.32mmol)和碳酸铯(129mg，0.39mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液于室温搅拌10分钟，然后在70℃搅拌1.5小时。冷却后，加入水(5ml)。过滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥。通过柱色谱法纯化固体，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5/45/50)洗脱，获得了6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉(28mg，22％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.05(m，2H)；2.75(m，2H)；2.95(brs，4H)；3.15(brs，4H)；4.4(t，2H)；6.48(d，1H)；6.5(s，1H)；7.02(d，1H)；7.5(br s，2H)；7.55(d，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)；11.35(s，1H)
MS-ESI：477[MH]+
实施例8
Figure C0181390000911
使用类似于实施例7中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(100mg，0.26mmol)与2，3-二甲基-5-羟基吲哚(51mg，0.32mmol)  (Arch.Pharm.1972，305，159)反应，获得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(85mg，64％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.05(t，2H)；2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；2.75(t，2H)；2.95(brs，4H)；3.15(br s，4H)；4.4(t，2H)；6.45(d，1H)；6.9(d，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)；10.9(s，1H)
MS-ESI：505[MH]+
实施例9
将4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(100mg，0.26mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、5-羟基-2-甲基吲哚(46mg，0.32mmol)和碳酸铯(129mg，0.39mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液于室温搅拌10分钟，然后在70℃搅拌1.5小时。冷却后，加入水(5ml)。用乙酸乙酯萃取该混合物。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5/45/50)洗脱，获得了6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹啉(30mg，23％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.9(brs，4H)；3.1(brs，4H)；4.35(t，2H)；6.15(s，1H)；6.4(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.6(s，1H)；8.65(d，1H)；8.8(s，1H)；11.12(s，1H)
MS-ESI：491[MH]+
实施例10
Figure C0181390000921
将4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(852mg，4.2mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、和5-氨基-2，3-二甲基吲哚(800mg，5mmol)在含有6.2N HCl异丙醇溶液的异丙醇(25ml)中的溶液于80℃加热2小时。冷却后，通过过滤收集固体，依次用异丙醇和乙醚洗涤，并真空干燥。将固体在乙腈/乙酸乙酯(1/1)与水之间分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和1N柠檬酸将水层的pH调节至7-8。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基喹啉(650mg，47％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；6.25(brs，1H)；6.9(d，1H)；7.3(m，2H)；8.05(brs，1H)；8.8(brs，1H)；9.3-9.7(brs，1H)；10.8(brs，1H)
MS-ESI：329[MH]+
实施例11
将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(500mg，1.58mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(314mg，1.9mmol)和碳酸铯(775mg，2.38mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液于95℃加热2小时。通过真空蒸发除去挥发物后，将残余物溶解在二氯甲烷中，倒入二氧化硅柱上，依次用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物和二氯甲烷/甲醇/用氨饱和的甲醇(88/10/2)洗脱。合并含有预期产物的级分，蒸发，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(558mg，79％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55(s，4H)；2.65(t，2H)；4.38(t，2H)；6.3(s，1H)；6.48(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.62(s，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)
MS-ESI：445[MH]+
起始原料是如下所述制得的：
将吡咯烷(50g，700mmol)、3-氯丙醇(58.5ml，700mmol)和碳酸钾(145g，1.05mol)在乙腈(11)中回流20小时。冷却至室温后，过滤出沉淀，并用乙腈洗涤。将溶剂蒸发，通过真空蒸馏纯化残余的油状物，获得了3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(62.1g，69％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.75(m，6H)；2.55(m，4H)；2.75(t，2H)；3.85(t，2H)；5.50(brs，1H)
向4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(10.22g，50mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(8.1ml，60mmol)和三苯基膦(26.2g，100mmol)在二氯甲烷(200ml)内的悬浮液中分批加入偶氮二甲酸二乙酯(16.4ml，100mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时后，真空除去挥发物，通过柱色谱法纯化残余物，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5、之后是1/0/9)和用氨饱和的甲醇/二氯甲烷(1/9、之后是2/8)洗脱。合并含有预期产物的级分，真空除去挥发物。用乙醚研制残余物，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，获得了4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(14.3g，90％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；3.05-3.2(m，2H)；3.35-3.45(t，2H)，3.68(m，2H)；4.45(t，2H)；7.74(s，1H)；7.77(d，1H)；8.73(s，1H)；8.96(d，1H)
向2-氟-4-硝基苯甲醚(9.9g，58mmol)和4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)在DMF(50ml)内的冷却至-15℃的溶液中加入在DMF(124ml)中的叔丁醇钾(14.3g，127mmol)。在-15℃搅拌30分钟后，将该混合物倒入冷的1N盐酸中。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用1N氢氧化钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。合并含有预期产物的级分，并蒸发。将残余物溶解在含有10％披钯炭(600mg)的乙醇(180ml)和乙酸(24ml)中，将该混合物在3个大气压下氢化2小时。将该混合物过滤，并真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了比例为1/2的4-氟-5-甲氧基吲哚与6-氟-5-甲氧基吲哚(5.64g，59％)的混合物。
1HNMR光谱：(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H)
将比例为1/2的4-氟-5-甲氧基吲哚与6-氟-5-甲氧基吲哚(496mg，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(720mg，3.3mmol)在含有DMAP(18mg，0.15mmol)的乙腈(12ml)中的溶液于室温搅拌24小时。真空除去挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用1N盐酸、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了比例为1/2的4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚与6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚的混合物(702mg，88％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟)
向比例为1/2的4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚与6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)内的在-65℃冷却的溶液中加入叔丁基锂(1.7M)(23ml，35.7mmol)。在-70℃搅拌4小时后，加入甲基碘(8.66g，61mmol)，并将该混合物温热至室温。加入水，用乙醚萃取该混合物。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，直接用于下一步骤中。
将粗产物溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入TFA(25ml)。在室温搅拌1小时后，真空除去挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机层依次用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚：
MS-ESI：180[MH]+
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)
4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚：
MS-ESI：180[MH]+
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)
向4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)在二氯甲烷(9ml)内的冷却至-30℃的溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。在室温搅拌1小时后，将该混合物倒入水中，并用二氯甲烷稀释。将水层的pH调节至6。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。
MS-ESI：166[MH]+
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)
13CNMR光普：(DMSOd6)13.5；94，0；106，0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)
或者，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚可如下所述值得：
向氢化钠(5.42g，226mmol)(用戊烷预洗涤的)在THF(100ml)内的在10℃冷却的悬浮液中加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)，同时将温度保持在15℃以下。加入完全后，将该混合物再搅拌15分钟，并冷却至5℃。加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)在THF(150ml)中的溶液，同时将温度保持在5℃以下。然后将该混合物温热至室温，并搅拌24小时。真空除去挥发物，将残余物在乙酸乙酯与2N盐酸水溶液之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解在浓盐酸(650ml)和乙酸(600ml)中，并将该混合物回流15小时。冷却后，真空除去挥发物，将残余物在碳酸氢钠水溶液(5％)与乙酸乙酯之间分配。将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脱，获得了3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)
将3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)在含有蒙脱石K10(1g)和原甲酸三甲酯(5ml)的二氯甲烷(5ml)中的溶液于室温搅拌24小时。过滤出固体，用二氯甲烷洗涤，并将滤液蒸发，获得了1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)
向苯甲醇(221mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)内的溶液中加入60％氢化钠(82mg，2.05mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用1N盐酸(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发，把残余物溶解在THF(2ml)中，加入6N盐酸(0.3ml)。将该混合物在室温搅拌1小时，真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚研制固体，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，获得了3-乙酰基甲基-1-苄基氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)
将3-乙酰基甲基-1-苄基氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)在含有10％披钯炭(30mg)的乙醇(10ml)和乙酸(1ml)中的溶液在2个大气压下氢化2小时。将该混合物过滤，并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并蒸发，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。
分析数据如上。
或者，4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚可如下所述制得：
将甲醇钠溶液(由钠(1.71g)和甲醇(35ml)新制备的)加到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制得的)在甲醇(200ml)内的在5℃冷却的溶液中。将该混合物温热至室温，并搅拌3天。真空除去挥发物，将残余物在乙酸乙酯与2N盐酸(1ml)之间分配。将有机层浓缩至总体积为100ml，并加入THF(100ml)和6N盐酸(25ml)。将该混合物在室温搅拌1小时。真空除去挥发物，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。
MS-ESI：250[MNa]+
1HNMR光谱：(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)
向3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)在丙酮(200ml)内的溶液中加入4M乙酸铵水溶液(700ml)，然后滴加三氯化钛溶液(15％水溶液，340ml)。将该混合物在室温搅拌10分钟，用乙醚萃取该混合物。将有机层依次用0.5N氢氧化钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去挥发物。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。
1HNMR光谱：(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)
如上所述用三溴化硼将4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚裂解，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。
实施例12
使用类似于实施例11中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(500mg，1.45mmol)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(287mg，1.74mmol)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)在DMF(1ml)中反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(304mg，44％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)；2.4(s，3H)；2.97(s，3H)；3.3-4.1(m，8H)；3.5(m，2H)；4.5(m，2H)；6.3(s，0.5H，部分交换的)；7.02(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.82(s，1H)；9.1(d，1H)；9.22(s，1H)
MS-ESI：474[MH]+
起始原料是如下所述制得的：
使用类似于制备4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉的所述的方法(实施例11中的起始原料)，将4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(8.2g，40mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)与1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(7.6g，48mmol)反应，获得了4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(12.4g，90％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6，CF3COOD)2.3(m，2H)；2.9(s，3H)；3.45(t，2H)；3.2-3.9(m，10H)；4.42(t，2H)；7.75(m，2H)；8.69(s，1H)；8.92(d，1H)
MS-ESI：345-347[MH]+
将3-溴丙-1-醇(20ml，20mmol)滴加到1-甲基哌嗪(29ml，26mmol)在乙醇(200ml)内的溶液中。加入碳酸钾(83g，60mmol)，并将混合物回流20小时。冷却后，过滤出固体，并将滤液蒸发。用乙醚研制残余物，过滤并蒸发。将残余物在约0.2mm Hg压力下于约60-70℃蒸馏，获得了1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(17g，53％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.72(m，2H)；2.3(s，3H)；2.2-2.8(m，8H)；2.6(t，2H)；3.8(t，2H)；5.3(brs，1H)
实施例13
Figure C0181390000991
使用类似于实施例12中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(200mg，0.76mmol)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(150mg，0.91mmol)(按照实施例11所述制备原料的方法制得的)在DMF(6ml)中反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(170mg，57％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.4(s，3H)；3.82(t，2H)；4.48(t，2H)；6.3(s，1H)；6.48(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.7(s，1H)；8.72(d，1H)；8.87(s，1H)
MS-ESI：392[MH]+
实施例14
将4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(200mg，0.91mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(181mg，1.1mmol)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)、和碳酸铯(444mg，1.36mmol)在DMF(6ml)中的悬浮液于95℃加热2.5小时。冷却后，将该混合物过滤，将滤液真空蒸发，通过柱色谱法纯化残余物，依次用二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(2/10/88、之后是5/15/80)洗脱，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹啉(111mg，35％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.1(s，3H)；6.3(s，1H)；6.48(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.62(s，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)
MS-ESI：348[MH]+
实施例15-19
使用类似于实施例14中描述的方法，将4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚与合适的氯喹啉反应，获得了表III所示的相应化合物：
Figure C0181390001001
表III
a)将4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(119mg)与4-氯-6-氰基-7-(2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹啉(200mg)反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.4-1.55(m，2H)；1.85-1.97(m，2H)；2.45(s，3H)；3.4(m，2H)；3.7(m，1H)；3.85(td，2H)；3.92(m，2H)；4.45(t，2H)；6.3(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H).7.7(s，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)
起始原料是如下所述制得的：
在氩气氛下将四氢吡喃-4-醇(19.72g；0.193mol)滴加(快速加入)到氢化钠(8.5g；0.213mol)在DMF(200ml)内的悬浮液中。将该混合物在50℃加热40分钟，然后冷却至室温。滴加2-叔丁氧基乙基溴(35g，0.193mol)(J.Med.Chem.1966，361)，然后加入碘化钠(约1g)和15-冠-5(20滴)。将该混合物在105℃加热1小时。冷却至室温后，将该混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取(2×11)。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发，获得了4-(2-叔丁氧基乙氧基)四氢吡喃(25g，64％)，为浅棕色油状物。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.20(s，9H)；1.60(m，2H)；1.90(m，2H)；3.50(m，7H)；3.95(m，2H)
将4-(2-叔丁氧基乙氧基)四氢吡喃(24 g，0.12mol)在二氯甲烷/三氟乙酸(150ml/150ml)混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余的三氟乙酸与甲苯共沸。通过快速色谱法纯化该粗的油状物，依次用石油醚、石油醚/二氯甲烷(1/1)和二氯甲烷洗脱。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将溶剂蒸发后获得了4-(2-三氟乙酰氧基乙氧基)四氢吡喃，用碳酸氢钾(48g，0.48mol)在甲醇(700ml)和水(300ml)中于室温将其水解3小时。将该溶液中和至pH7，并将溶剂蒸发。用乙酸乙酯萃取残余物，将有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发，获得了4-(2-羟基乙氧基)四氢吡喃(6g，35％)，为浅棕色油状物。
1HNMR光谱：(CDCl3，乙酸)1.60(m，2H)；1.95(m，2H)；3.45(m，2H)；3.55(m，1H)；3.60(t，2H)；3.75(t，2H)；3.95(m，2H)
向4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(400mg，1.95mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)、4-(2-羟基乙氧基)四氢吡喃(371mg，2.54mmol)和三苯基膦(820mg，3.12mmol)在二氯甲烷(15ml)内的悬浮液中分批加入偶氮二甲酸二乙酯(492ul，3.12mmol)。搅拌30分钟后，加入三苯基膦(512mg，1.95mmol)、4-(2-羟基乙氧基)-四氢吡喃(142mg，0.98mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(308μl，1.95mmol)。真空除去挥发物，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/40/0，之后依次是50/50/0、40/60/0、60/39/1、60/38/2和50/46/4)洗脱，获得了4-氯-6-氰基-7-(2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹啉(519mg，65％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.6-1.75(m，2H)；1.9-2.05(m，2H)；3.5(dt，2H)；3.65-3.75(m，1H)；3.9-4.1(m，4H)；4.4(t，2H)；7.45(d，1H)；7.55(s，1H)；8.55(s，1H)；8.8(d，1H)
MS-ESI：333[MH]+
b)将4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(122mg)与4-氯-6-氰基-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹啉(200mg)反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)：2.25-2.4(m，2H)；2.45(s，3H)；3.1(s，3H)；4.48(t，2H)；6.3(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.65(s，1H)；8.75(d，1H)；8.9(s，1H)
起始原料是如下所述制得的：
使用类似于实施例15中描述的制备起始原料的方法(参见上文注解a))，将4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(300mg，1.46mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)与3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(263mg，1.9mmol)反应，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)-(2/8)的梯度纯化粗产物，获得了4-氯-6-氰基-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹啉(428mg，90％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.5(m，2H)；3.02(s，3H)；3.35(t，2H)；4.4(m，2H)；7.45(d，1H)；7.52(s，1H)；8.52(s，1H)；8.82(d，1H)
MS-ESI：347-349[MNa]+
将3-(甲硫基)-1-丙醇(5.3g，50mmol)在甲醇(500ml)中的溶液加到OXONE(E.I.du Pont de Nemours & Co.，Inc的商标)(30g)在水(150ml)内的溶液中，并将该混合物在室温搅拌24小时。通过过滤除去沉淀出的固体，通过蒸发将甲醇从滤液中除去。用氯化钠将该含水残余物饱和，用二氯甲烷(4×25ml)萃取。然后用氯化铵将含水残余物饱和，用乙酸乙酯(4×5ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，通过蒸发除去溶剂，获得了3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(610mg，9％)，为油状物。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.10(m，2H)；2.96(s，3H)；3.20(t，2H)；3.80(t，2H)
MS-ESI：139[MH]+
或者，3-(甲基磺酰基)-1-丙醇可如下所述制得：
将间氯过苯甲酸(67％，25g，97.2mmol)分批加到3-(甲硫基)-1-丙醇(5ml，48.6mmol)的二氯甲烷溶液中。通过过滤除去沉淀出的某些间氯苯甲酸。将滤液蒸发，在矾土上纯化残余物，依次使用二氯甲烷(100％)和二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(4.18g，62％)，为油状物。
c)将4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(99mg)与4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(150mg)(按照实施例4所述制备起始原料的方法制得的)反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.8(t，2H)；4.97(t，2H)；6.3(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(s，1H)；8.22(s，1H)；8.75(d，1H)；8.85(s，1H)
d)将4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(47mg)与4-氯-6-氰基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉(75mg)反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.45(s，3H)；2.45-2.5(m，2H)；4.32(t，2H)；4.68(t，2H)；6.32(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(d，1H)；8.9(s，1H)
起始原料是如下所述制得的：
使用类似于实施例15中描述的制备起始原料的方法(参见上文注解a))，将4-氯-6-氰基-7-羟基喹啉(300mg，1.46mmol)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)与3-(1，2，3-三唑-1-基)丙-1-醇(242mg，1.9mmol)反应，获得了4-氯-6-氰基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉(349mg，86％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.6(m，2H)；4.2(t，2H)；4.75(t，2H)；7.45(d，1H)；7.45(s，1H)；7.65(s，1H)；7.7(s，1H)；8.6(s，1H)；8.8(d，1H)
MS-ESI：314-316[MH]+
将1，2，3-三唑(5g，72.4mmol)与含有吡啶(50滴)的丙烯酸乙酯(7.8ml，72.4mmol)的混合物在90℃加热4小时。冷却后，真空除去挥发物，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/乙醚洗脱，获得了(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，73％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.25(t，3H)；2.95(t，2H)；4.15(q，2H)；4.7(t，2H)；7.65(s，1H)；7.7(s，1H)
将(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，53mmol)在THF(50ml)中的溶液滴加到氢化锂铝(3g，79mmol)在THF(250ml)内的在0℃冷却的悬浮液中。在5℃搅拌1小时后，将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，滴加4N氢氧化钠(30ml)。将该混合物过滤，依次用THF和乙酸乙酯洗涤固体。将滤液干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脱，获得了3-(1，2，3-三唑-1-基)丙-1-醇(6.2g，92％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)：2.1-2.2(m，3H)；3.65(m，2H)；4.6(t，2H)；7.6(s，1H)；7.72(s，1H)
e)将4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(29mg)与4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉(55mg)(按照实施例1所述制备起始原料的方法制得的)反应，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0-2.1(m，2H)；2.42(s，3H)；2.72(t，2H)；2.95(brs，4H)；3.15(brs，4H)；4.38(t，2H)；6.3(s，1H)；6.45(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)
实施例20
Figure C0181390001051
将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(150mg，0.48mmol)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)、5-羟基-2-甲基吲哚(84mg，0.57mmol)和碳酸铯(200mg，0.72mmol)在DMF(6ml)中的悬浮液于95℃加热2小时。冷却后，将该混合物过滤，并将滤液减压蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇/二氯甲烷(1/9)、用氨饱和的二氯甲烷/甲醇(9/1、之后是85/15)洗脱，获得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(112mg，46％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.02(m，2H)；2.4(s，3H)；2.45(brs，4H)；2.62(t，2H)；4.35(t，2H)；6.18(s，1H)；6.45(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.6(s，1H)；8.68(d，1H)；8.8(s，1H)
实施例21-26
使用类似于实施例20中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与合适的羟基吲哚反应，获得了如表IV所示的相应化合物：
Figure C0181390001052
表IV
Figure C0181390001053
a)将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与6-羟基-2-甲基吲哚(84mg)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)反应，获得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.4(s，3H)；2.48(brs，4H)；2.62(t，2H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；6.48(d，1H)；6.85(d，1H)；7.2(s，1H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)
b)将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与5-羟基吲哚(76mg)反应，获得了6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.45(brs，4H)；2.6(t，2H)；4.35(t，2H)；6.45(d，1H)；6.5(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.48(brs，2H)；7.55(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)
c)将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与2，3-二甲基-5-羟基吲哚(92mg)(Arch.Pharm.1972，305，159)反应，获得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.02(m，2H)；2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；2.48(brs，4H)；2.65(t，2H)；4.35(t，2H)；6.45(d，1H)；6.9(d，1H)；7.28(s，1H)；7.35(d，1H)；7.6(s，1H)；8.68(d，1H)；8.8(s，1H)
d)将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与1，2-二甲基-5-羟基吲哚(92mg)(Tetrahedron 1994，50，13433)反应，获得了6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.02(m，2H)；2.45(s，3H)；2.5(brs，4H)；2.65(t，2H)；3.7(s，3H)；4.35(t，2H)；6.28(s，1H)；6.42(d，1H)；7.0(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.52(d，1H)；7.6(s，1H)；8.68(d，1H)；8.8(s，1H)
e)将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与4-氟-5-羟基吲哚(86mg)反应。通过柱色谱法纯化后，通过制备性LC-MS再纯化残余物，使用水/用氨饱和的甲醇/乙腈(65/5/30-0/5/95)进行梯度洗脱，合并含有预期产物的级分，除去挥发物，获得了6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.5(brs，4H)；2.6(t，2H)；4.35(t，2H)；6.5(d，1H)；6.6(s，1H)；7.15(dd，1H)；7.4(d，1H)；7.52(s，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)
起始原料是如下所述制得的：
将2-氟-4-硝基苯酚(15g，95.5mmol)与苄基溴(18g，105mmol)在含有碳酸钾(26.5g，190mmol)的丙酮(125ml)中的混合物回流2小时。除去挥发物，将残余物在2N盐酸与乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去挥发物。用石油醚研制固体，获得了2-氟-4-硝基-苄基氧基苯(23g，97％)。
1HNMR光谱：(CDCl3)5.3(s，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H)
向叔丁醇钾(1.72g，15.4mmol)在DMF(15ml)内的在-30℃冷却的溶液中滴加2-氟-4-硝基-苄基氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)的溶液，同时将温度保持在-25℃以下。加入完成后，将该混合物在-20搅拌30分钟，然后倒入1N盐酸与乙醚的冷混合物中。分离出有机层，依次用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去挥发物，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脱，获得了3-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄基氧基苯与5-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄基氧基苯的混合物(1.2g，60％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基异构体)；4.3(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.32(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.36(s，2H，3-氰基甲基异构体)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基异构体)；8.2(d，1H，5-氰基甲基异构体)
将3-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄基氧基苯与5-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄基氧基苯的混合物(23g，80.4mmol)在含有10％披钯炭(600mg)的乙醇(220ml)和乙酸(30ml)中的溶液在3个大气压下氢化直至不再摄取氢气。将该混合物过滤，将滤液真空蒸发。使用Prochrom装置通过柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脱，获得了4-氟-5-羟基吲哚(2.48g)和6-氟-5-羟基吲哚(3.5g)。
4-氟-5-羟基引哚：
1HNMR光谱：(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(brs，1H)；11.05(brs，1H)
6-氟-5-羟基吲哚：
1HNMR光谱：(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(brs，1H)
f)将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉与6-氟-5-羟基吲哚(86mg)(按照实施例25中描述的制备起始原料的方法制得的)反应。如实施例25合成中所述方法纯化粗产物，获得了6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.5(brs，4H)；2.65(t，2H)；4.35(t，2H)；6.5(d，1H)；6.55(s，1H)；7.48(s，1H)；7.5(d，1H)；7.62(s，1H)；7.65(d，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)
实施例27
使用类似于实施例20中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(150mg，0.44mmol)(按照实施例12所述制备起始原料的方法制得的)与2，3-二甲基-5-羟基吲哚(84mg，0.52mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)反应，获得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(146mg，60％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.13(s，3H)；2.17(s，3H)；2.33(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.35(t，2H)；6.42(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.28(s，1H)；7.35(d，1H)；7.58(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)
实施例28-32
使用类似于实施例27中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉与合适的羟基吲哚类化合物反应，获得了如表V所示的相应化合物：
Figure C0181390001092
表V
Figure C0181390001101
a)将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉与5-羟基-2-甲基吲哚(77mg)反应，获得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；2.45(s，3H)；4.32(t，2H)；6.2(s，1H)；6.45(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.58(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)
b)将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉与6-羟基-2-甲基吲哚(77mg)  (Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)反应，获得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；2.4(s，3H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；6.48(d，1H)；6.85(d，1H)；7.2(s，1H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)
c)将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉与1，2-二甲基-5-羟基吲哚(84mg)(Tetrahedron 1994，50，13433)反应，获得了6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.45(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；3.71(s，3H)；4.35(t，2H)；6.28(s，1H)；6.4(d，1H)；6.98(d，1H)；7.33(s，1H)；7.52(d，1H)；7.58(s，1H)；8.66(d，1H)；8.79(s，1H)
d)将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉与6-氟-5-羟基吲哚(79mg)(按照实施例25所述制备起始原料的方法制得的)反应。如实施例25所述纯化产物，获得了6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.35(t，2H)；6.5(d，1H)；6.52(s，1H)；7.5(m，2H)；7.62(s，1H)；7.65(d，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)
e)将4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉与5-羟基吲哚(70mg)反应，如实施例25所述纯化产物，获得了6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.35(t，2H)；6.45(d，1H)；6.5(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.5(m，2H)；7.55(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)
实施例33
Figure C0181390001111
将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基))喹啉(100mg，0.31mmol)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)、和5-氨基-4-氟-2-甲基吲哚(57mg，0.35mmol)在含有2N HCl异丙醇溶液(58μl)的2-戊醇(4ml)中的悬浮液在120℃加热1.5小时。冷却后，过滤出固体，用乙醚洗涤并真空干燥，获得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉盐酸盐(118mg，72％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.9-2.1(m，4H)；2.35(m，2H)；2.45(s，3H)；3.05(m，2H)；3.6(m，3H)；4.45(t，2H)；6.35(s，1H)；6.4(d，1H)；7.01(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.65(s，1H)；8.45(d，1H)；9.42(s，1H)
MS-ESI：444[MH]+
起始原料是如下所述制得的：
向邻苯二甲酰亚胺(4.4g；30mmol)在无水DMF(40ml)内的冷却至0℃的溶液中加入氢化钠(1.29g，32mmol，60％油悬浮液)。将该混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(6g，23mmol)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)。在氩气氛下将该反应混合物在100℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入冰/水(200ml)中，通过过滤收集所形成的沉淀，用水和乙醚洗涤。通过快速色谱纯化固体，使用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱。将溶剂蒸发，获得了2-(2，2-二甲氧基丙基)-3-氟-4-邻苯二甲酰亚氨基硝基苯(5.6g，63％)，为黄色固体。
1HNMR光谱：(CDCl3)1.25(s，3H)；3.15(s，6H)；3.50(s，2H)；7.40(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.85(dd，2H)；8.0(dd，1H)
将2-(2，2-二甲氧基丙基)-3-氟-4-邻苯二甲酰亚氨基硝基苯(5.5g，14mmol)悬浮在THF(200ml)与甲醇(100ml)的混合物中。加入HCl 2N(1ml)，将该混合物在室温搅拌30分钟。将溶剂蒸发，把残余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在戊烷中研制，通过过滤收集，获得了2-(乙酰基甲基)-3-氟-4-邻苯二甲酰亚氨基硝基苯(4.8g，100％)，为浅黄色固体。
1HNMR光谱：(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；7.55(dd，1H)；7.85(dd，2H)；8.0(dd，2H)；8.05(dd，1H)
将2-(乙酰基甲基)-3-氟-4-邻苯二甲酰亚氨基硝基苯(4.7g，14mmol)溶解在丙酮(80ml)中。加入乙酸铵(210ml新制备的4M水溶液)，然后加入三氯化钛(140ml，140mmol，15％水溶液)。将该混合物剧烈搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用碳酸氢盐溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用0.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。将溶剂蒸发，获得了4-氟-2-甲基-5-邻苯二甲酰亚氨基吲哚(1.27g；31％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.45(s，3H)；6.35(s，1H)；7.05(t，1H)；7.25(d，1H)；8.0(m，4H)；11.5(brs，1H)
将4-氟-2-甲基-5-邻苯二甲酰亚氨基吲哚(1.2，4mmol)溶解在甲醇(30ml)中。加入肼一水合物(260μl，5.3mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，把残余物置于二氯甲烷中。通过过滤除去邻苯二甲酰肼副产物，通过快速色谱纯化滤液，使用0.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。将溶剂蒸发，获得了含量微量邻苯二甲酰肼的白色固体。如下所述进一步纯化：将其溶解在乙酸乙酯中，将有机相用NaOH 2N和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂旋转蒸发，获得了5-氨基-4-氟-2-甲基吲哚(500mg，76％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；4.30(s，2H)；5.95(s，1H)；6.55(t，1H)；6.85(d，1H)；10.70(brs，1H)
MS(ESI)：165[MH]+
实施例34
Figure C0181390001141
使用类似于实施例33中描述的方法，将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(100mg)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)与5-氨基-2-甲基吲哚(51mg)反应，获得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉盐酸盐(58mg，37％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)1.85-2.1(m，4H)；2.32(m，2H)；2.42(s，3H)；3.05(m，2H)；3.62(m，2H)；4.42(t，2H)；6.22(s，1H)；6.61(d，1H)；7.02(d，1H)；7.45(d，1H)；7.47(s，1H)；7.6(s，1H)；8.4(d，1H)；9.38(s，1H)
质谱：426[MH]+
实施例35
将4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(200mg，0.63mmol)(按照实施例11所述制备起始原料的方法制得的)、碳酸钾(131mg，0.95mmol)和3-甲基-5-羟基吲哚(102.5mg，0.69mmol)(Can.J.Chem.1964，42，514)在DMF(6ml)中的溶液于95℃搅拌2小时。冷却后，加入二氧化硅，真空除去挥发物。依次用二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯(含有20％甲醇)(9/1、之后是8/2)、二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(9/1、之后是8/2)洗脱产物。合并含有预期产物的级分，并蒸发。用乙醚研制残余物，过滤并真空干燥，获得了6-氰基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(151mg，56％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6，CF3COOD)1.9(m，2H)；2.1(m，2H)；2.25(s，3H)；2.35 (m，2H)；3.12(m，2H)；3.4(m，2H)；3.7(m，2H)；4.5(m，2H)；6.95(d，1H)；7.08(d，1H)；7.3(s，1H)；7.5(d，1H)；7.55(d，1H)；7.8(s，1H)；9.05(d，1H)；9.15(s，1H)
MS：427.5[M+H]+
实施例36
下面举例说明了用于在人中治疗或预防使用的含有式I化合物或其可药用盐(下文中化合物X)的代表性药物剂型：
(a)片剂I                                         mg/片
化合物X.......................................   100
乳糖Ph.Eur....................................   182.75
交联羧甲基纤维素钠............................   12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)..........................   2.25
硬脂酸镁......................................   3.0
(b)片剂II                                        mg/片
化合物X.......................................   50
乳糖Ph.Eur....................................   223.75
交联羧甲基纤维素钠............................   6.0
玉米淀粉......................................   15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)......................   2.25
硬脂酸镁......................................   3.0
(c)片剂III                                       mg/片
化合物X.......................................   1.0
乳糖Ph.Eur....................................   93.25
交联羧甲基纤维素钠............................   4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)..........................   0.75
硬脂酸镁......................................   1.0
(d)胶囊                                          mg/胶囊
化合物X.......................................   10
乳糖Ph.Eur................................... 488.5
硬脂酸镁......................................1.5
(e)注射剂I                                    (50mg/ml)
化合物X...................................... 5.0％w/v
1N氢氧化钠溶液............................... 15.0％v/v
0.1N盐酸(以将pH调节至7.6)
聚乙二醇400.................................. 4.5％w/v
注射用水至100％
(f)注射剂II                                   (10mg/ml)
化合物X...................................... 1.0％w/v
磷酸钠BP..................................... 3.6％w/v
0.1N氢氧化钠溶液............................. 15.0％v/v
注射用水至100％
(g)注射剂III                                  (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X.....................................  0.1％w/v
磷酸钠BP....................................  2.26％w/v
柠檬酸......................................  0.38％w/v
聚乙二醇400.................................  3.5％w/v
注射用水至100％
注解
上述制剂可通过药物领域众所周知的常规方法获得。可通过常规方法给片剂(a)-(c)包肠溶衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
参考实施例1
2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚
向5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(920mg，6.2mmol)(Heterocycles 50，(2)1065-1080，1999)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中加入苄基三乙基氯化铵(37mg，0.16mmol)，然后加入氢氧化钠粉末(771mg，19.2mmol)。将该混合物冷却至0℃，滴加苄基磺酰氯(991μl，7.77mmol)。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌2小时。将该混合物经由硅藻土过滤，将滤液真空蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(20/80、之后是30/70)洗脱。合并含有预期产物的级分，并蒸发，获得了5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.69g；94％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)3.86(s，3H)；6.78(d，1H)；7.6-7.7(m，3H)；7.72(dd，1H)；7.88(d，1H)；8.02-8.12(m，3H)
MS：289.47[MH]+
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(900mg，3.12mmol)在THF(22.5ml)中的溶液滴加到在-25℃冷却的二异丙基氨基化锂(由nBu-Li制得的(2.5M己烷溶液)；2.5ml)和二异丙基胺(874μl)在THF(13.5ml)中的溶液)中，并将该混合物搅拌30分钟。然后滴加在THF(9ml)中的甲基碘(215μl，3.44mmol)，并将该混合物在-25℃搅拌10分钟，温热至室温，并搅拌15分钟。然后将该混合物倒入冰/水上。用乙酸乙酯萃取该混合物。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(20/80、之后是30/70)洗脱，合并含有预期产物的级分，并蒸发，获得了5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(805mg，85％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.7(s，3H)；3.82(s，3H)；6.51(d，1H)；7.49(d，1H)；7.59(dd，2H)；7.7(m，1H)；8.0-8.1(m，3H)
MS：303.5[M+H]+
将5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(950mg，3.14mmol)和40％氢氧化钠水溶液(106ml)在甲醇(160ml)中的溶液加热回流30分钟。冷却后，将该混合物倒入冷却水上，并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。合并含有预期产物的级分，并蒸发，获得了5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(462mg，91％)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.38(s，3H)；3.8(s，3H)；6.06(d，1H)；7.39(d，1H)；7.82(d，1H)
MS：163.3[M+H]+
将三溴化硼(64μl，0.68mmol)在二氯甲烷(200μl)中的溶液加到5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.308mmol)在二氯甲烷(4ml)内的在-30℃冷却的溶液中。将该混合物温热至室温，再搅拌3小时。将该混合物倒入冰上。依次用6N氢氧化钠水溶液和2N氯化氢水溶液将pH调节至6.2。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层依次用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤并将滤液蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(98/2、之后是95/5)洗脱。合并含有预期产物的级分，并蒸发，获得了2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚(45mg，定量产率)。
1HNMR光谱：(DMSOd6)2.4(s，3H)；5.96(s，1H)；7.12(d，1H)；7.69(d，1H)；8.9(s，1H)；11.07(brs，1H)
MS：149.2[M+H]+

Claims (14)

1.式I化合物或其盐：
Figure C018139000002C1
其中：
Z是-O-或-NH-；
m是1或2；
Ra代表氢；
G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-，形成式II的吲哚部分，其中式II的吲哚部分：
选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基和6-氟吲哚-5-基；
R2代表氰基、或R5X1-，其中X1代表-O-，且R5是
C1-5烷基R28，其中R28-是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，经由碳或氮连接，所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D，其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自0、S和N的杂原子的4-元、5-元或6-元饱和杂环基，所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基。
2.权利要求1的化合物，其中式II所示的吲哚部分：
Figure C018139000003C1
是4-氟-2-甲基吲哚-5-基。
3.前述权利要求1的化合物，其中
R2代表氰基或R5X1-，其中X1如权利要求1所定义，且R5是C1-3烷基R59，其中R59是选自下列的基团：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团经由碳原子连接在C1-3烷基上，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2链烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D，其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，或C2-3烷基R60，其中R60是选自下列的基团：吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团可携带1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2链烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D，其中f是0或1，g是0或1，且环D是选自下列的杂环基：吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代；
此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基。
4.权利要求1或2的化合物，其中一个R2取代基是R5X1-，其中R5和X1如权利要求1所定义，并且取代基R5X1-在喹啉环的7-位。
5.权利要求3的化合物，其中一个R2取代基是R5X1-，其中R5和X1如权利要求3所定义，并且取代基R5X1-在喹啉环的7-位。
6.权利要求4的化合物，其中在喹啉环6-位上的R2取代基是氰基。
7.权利要求5的化合物，其中在喹啉环6-位上的R2取代基是氰基。
8.选自下列的化合物：
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和
6-氰基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，
或它们的盐。
9.选自6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉的化合物或其盐。
10.权利要求1的化合物，其呈可药用盐形式。
11.制备权利要求1的化合物或其盐的方法，该方法包含：
(a)将式III化合物
其中Ra、R2和m如权利要求1所定义，且L1是可置换的部分，与式IV化合物反应：
其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如权利要求1所定义；
(b)其中至少一个R2是R5X1，其中R5如权利要求1所定义，且X1是-O-、的式I化合物或其盐可这样制得：将式V化合物：
Figure C018139000006C3
其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如权利要求1所定义，
X1是-O-，且s是1或2，
与式VI化合物反应：
                 R5-L1                (VI)
其中R5如权利要求1中所定义，L1是可置换的部分；
(c)其中至少一个R2是R5X1，其中R5如权利要求1所定义，且X1是-O-的式I化合物或其盐可这样制得：将式VII化合物：
Figure C018139000007C1
与VIII化合物反应：
          R5-X1-H                    (VIII)
其中Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n都如权利要求1所定义，L1是可置换的部分，s是1或2，且X1是-O-；
(d)定义如下的式I化合物或其盐：其中至少一个R2是R5X1，X1如权利要求1所定义，且R5是C1-5烷基R62，其中R62是R28，其中R28如权利要求1所定义；
可这样制得：将式IX化合物：
其中X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n都如权利要求1所定义，且L1是可置换的部分，和s是1或2，
与式X化合物反应：
                 R62-H              (X)
其中R62是R28，其中R28如权利要求1中所定义；
并且当需要式I化合物的盐时，将所得化合物与酸或碱反应，以由此获得所需的盐。
12.药物组合物，其中包含如权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐以及与之结合的可药用赋形剂或载体。
13.权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的应用。
14.权利要求13的用途，其中所述温血动物是人。
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