CN1863794B - 作为血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其盐：其中：环C为8、9、10、12或13-元双环或三环部分，该部分可为饱和或不饱和，可为芳族或非芳族，并且任选可含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；为-O-、-NH-或-S-；为0、1、2、3、4或5；为0、1、2或3；且R2和R1如本文所定义；其在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的药物中的用途；制备此类化合物的方法；含有式(I)化合物或其药学上可接受盐的药用组合物，及通过给予式I化合物或其药学上可接受的盐治疗涉及血管生成的疾病的方法。式(I)化合物抑制VEGF的作用，具有治疗一些包括癌症和类风湿性关节炎在内的疾病的价值。

Description

作为血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药用组合物、治疗与血管生成和/或增加的血管渗透性相关疾病的方法、其作为药物的用途及其在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的药物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和一些雌性生殖功能组件过程中起着重要的作用。与疾病相关的不需要或病理性血管生成包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波济氏肉瘤及血管瘤(haemangioma)(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管渗透性的改变认为在正常和病理生理过程中均扮演一定角色(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer and MetastasisReviews，12：303-324)。确定了几种具有体外内皮细胞生长促进作用的多肽，这些多肽包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF的相反，VEGF的生长因子活性对内皮细胞有相对特异性。最近的证据显示VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。由VEGF与抗体的螯合作用产生的VEGF的拮抗作用可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。碱性FGF(bFGF)是血管生成的有效刺激物(例如Hayek等，1987，Biochem.Biophys.Res.Commun.147：876-880)并在癌症患者的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180：386-392)和尿(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85：241-242)中发现了FGF的水平升高。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在生物化学信号的跨血浆细胞膜传输中是重要的。这些跨膜分子的特征在于由通过血浆膜片段与细胞内酪氨酸激酶区域连接的细胞外配体结合区域组成。配体与受体的结合导致刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发导致各种细胞反应的信号级联。迄今为止，至少确定了十九种通过氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚族。目前这些亚族之一由fms-样酪氨酸激酶受体-Flt-1、含激酶插入区域的受体-KDR(也称为Flk-1)及另一个fms-样酪氨酸激酶受体-Flt-4构成。这些相关的RTK、Flt-1和KDR中的两个，显示出对结合VEGF具有高亲合力(De Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状况及钙流出的变化有关。
本发明基于发现意外抑制VEGF作用的化合物，其在治疗与血管生成和/或增加的血管渗透性相关的疾病中有价值，例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和包括黄斑变性的视网膜血管增生性眼病。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，and Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，and Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.and Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996)。另外，VEGF诱导明显的血管渗透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，and Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.and Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进其特征在于病理性血管生成的高渗透性、不成熟血管网的形成。
已显示：单独激活KDR足以促进所有VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，及诱导血管渗透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，and Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.and Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gill，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
国际专利申请公布号WO 00/47212描述了VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。WO 00/47212的化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)活性，这使得它们可以足够抑制VEGF RTK同时显示对EGF RTK无明显活性的量使用。其VEGF RTK抑制活性归于抗KDR和抗Flt-1活性，但是通常它们抗KDR更有效。它们一般具有延长的血浆药代动力学。某些VEGF RTK抑制剂被发现起钾通道阻断剂的作用，并在hERG试验中呈阳性；该活性可引起体内ECG(心电图)变化。WO 00/47212的化合物突出地具有碱性侧链。
意外地是，我们现在发现本发明化合物是非常强的KDR抑制剂，但比WO 00/47212的化合物对Flt-1具有较小的活性、比WO 00/47212的化合物具有延长较小的血浆药代动力学及在hERG试验中无活性或仅有微弱的活性。本发明化合物突出地具有中性侧链。本发明化合物比WO 00/47212的化合物具有有益的毒理学特征。
根据本发明的一个方面，提供了式I化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备药物中的用途：
其中：
环C为8、9、10、12或13-元双环或三环部分，该部分可为饱和或不饱和，可为芳族或非芳族，并且其任选可含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；
Z为-O-、-NH-或-S-；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2或3；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表直键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自下列二十二组基团之一：
1)氢、可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代的环氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基：羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，及其中环状基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团(通过碳或氮连接)，该杂环基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定义)；
7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基团(通过碳或氮连接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族杂环基团可带有最多达5个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定义)；
11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；
14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；
18)C2-5烯基，其可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，其可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；及
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定义，q为0或1，r为0或1，且R54和R55各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，且其中环状基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能为氢)；
另外R5X1-中与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
R1代表氢、氧代基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷酰基、C1-4卤代烷基、氰基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷酰氧基、硝基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、N-(C1-4烷基磺酰基)氨基、N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基、与两个环C碳原子连接的C3-7亚烷基链、C1-4烷酰基氨基C1-4烷基、羧基或R56X10基团(其中X10代表直键，-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59-、-NR60SO2-或-NR61-(其中R57、R58、R59、R60和R61各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56选自下列二十二组基团之一：
1)氢、可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代的环氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基：羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R62代表C1-3烷基、-NR64R65或-OR66(其中R64、R65和R66可相同或不同，各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR68C(O)-、-C(O)NR69-、-SO2NR70-、-NR71SO2-或-NR72-(其中R68、R69、R70、R71和R72各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R67代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，及其中环状基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR74C(O)-、-C(O)NR75-、-SO2NR76-、-NR77SO2-或-NR78-(其中R74、R75、R76、R77和R78各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R73代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R79(其中R79为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团(通过碳或氮连接)，该杂环基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R79(其中R79如上文所定义)；
7)C2-5烯基R79(其中R79如上文所定义)；
8)C2-5炔基R79(其中R79如上文所定义)；
9)R80(其中R80代表吡啶酮基、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基团(通过碳或氮连接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族杂环基团可带有最多达5个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81、R82、R83和R84可相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R80(其中R80如上文所定义)；
11)C2-5烯基R80(其中R80如上文所定义)；
12)C2-5炔基R80(其中R80如上文所定义)；
13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR85C(O)-、-C(O)NR86-、-SO2NR87-、-NR88SO2-或-NR89-(其中R85、R86、R87、R88和R89各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定义)；
14)C2-5烯基X16R80(其中X16代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR90C(O)-、-C(O)NR91-、-SO2NR92-、-NR93SO2-或-NR94-(其中R90、R91、R92、R93和R94各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定义)；
15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR95C(O)-、-C(O)NR96-、-SO2NR97-、-NR98SO2-或-NR99-(其中R95、R96、R97、R98和R99各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定义)；
16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR100C(O)-、-C(O)NR101-、-SO2NR102-、-NR103SO2-或-NR104-(其中R100、R101、R102、R103和R104各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如上文所定义)；
17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定义)；
18)C2-5烯基，可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定义)；
21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定义)；和
22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上文所定义，x为0或1，y为0或1，且R105和R106各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，且其中环状基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R105不能为氢)；
另外，R56X10-中与X10连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素和氨基)；条件是一个或多个R1和/或一个或多个R2选自Q1X1-，其中X1如上文所定义，且Q1选自下列基团之一：
1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13为C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素及C1-4烷氧基，及其中环状基团或可带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，且Q14为含有至少一个氮原子及任选含有另外氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，其中Q14通过氮原子与C1-6烷酰基连接，且其中Q14任选或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
2)Q2(其中Q2为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并任选带有另外1或2个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基基)基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
3)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，且Q2如上文所定义；
4)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定义)；
5)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文所定义)；
6)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文所定义)；
7)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，且Q2如上文所定义)；
8)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
9)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
10)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如上文所定义，j为0或1，k为0或1，且Q15和Q16各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素及C1-4烷氧基，及其中环状基团或可带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q15不能为氢，且Q15和Q16之一或两者必须为如上文所定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并任选带有另外1或2个选自如上文所定义的取代基)；
11)C1-4烷基Q15C1-4烷酰基Q16n，其中Q15如上文所定义并且不为氢，且Q16n为含有至少一个氮原子及任选含有另外氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，其中Q16n通过氮原子与C1-6烷酰基连接，且其中Q16n或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；条件是Q15和Q16n之一或两者必须为如上文所定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并任选带有另外1或2个选自如上文所定义的取代基；另外Q1X1-中与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素和氨基)；
该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果。
根据本发明的一个方面，提供了式I化合物或其盐、或其前药例如酯或酰胺在制备药物中的用途：
其中：
C环为8、9、10、12或13-元双环或三环部分，该部分可为饱和或不饱和，可为芳族或非芳族，并且任选可含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；
Z为-O-、-NH-或-S-；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2或3；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表直键，-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自下列二十二组基团之一：
1)氢、可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代的环氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基：羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中可相同或不同的R13、R14和R15各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，及其中环状基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中可相同或不同的X4和X5各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团(通过碳或氮连接)，该杂环基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定义)；
7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基团(通过碳或氮连接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族杂环基团可带有最多达5个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定义)；
11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定义)；
14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R29如上文所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；
18)C2-5烯基，其可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，其可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；及
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定义，q为0或1，r为0或1，R54和R55各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，其中环状基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能为氢)；
另外R5X1-中与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
R1代表氢、氧代基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷酰基、C1-4卤代烷基、氰基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷酰氧基、硝基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、N-(C1-4烷基磺酰基)氨基、N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基、与两个环C碳原子连接的C3-7亚烷基链、C1-4烷酰基氨基C1-4烷基、羧基或R56X10基团(其中X10代表直键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59-、-NR60SO2-或-NR61-(其中R57、R58、R59、R60和R61各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56选自下列二十二组基团之一：
1)氢、可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代的环氧乙基C1-4烷基或C1-5烷基：羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R62代表C1-3烷基、-NR64R65或-OR66(其中可相同或不同的R64、R65和R66各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR68C(O)-、-C(O)NR69-、-SO2NR70-、-NR71SO2-或-NR72-(其中R68、R69、R70、R71和R72各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R67代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，及其中环状基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中可相同或不同的X13和X14各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR74C(O)-、-C(O)NR75-、-SO2NR76-、-NR77SO2-或-NR78-(其中R74、R75、R76、R77和R78各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R73代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R79(其中R79为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团(通过碳或氮连接)，该杂环基团可带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R79(其中R79如上文所定义)；
7)C2-5烯基R79(其中R79如上文所定义)；
8)C2-5炔基R79(其中R79如上文所定义)；
9)R80(其中R80代表吡啶酮基、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基团(通过碳或氮连接)，其中吡啶酮基、苯基或芳族杂环基团可带有最多达5个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81、R82、R83和R84可相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R80(其中R80如上文所定义)；
11)C2-5烯基R80(其中R80如上文所定义)；
12)C2-5炔基R80(其中R80如上文所定义)；
13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR85C(O)-、-C(O)NR86-、-SO2NR87-、-NR88SO2-或-NR89-(其中R85、R86、R87、R88和R89各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R80如上文所定义)；
14)C2-5烯基X16R80(其中X16代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR90C(O)-、-C(O)NR91-、-SO2NR92-、-NR93SO2-或-NR94-(其中R90、R91、R92、R93和R94各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)及R80如上文所定义)；
15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR95C(O)-、-C(O)NR96-、-SO2NR97-、-NR98SO2-或-NR99-(其中R95、R96、R97、R98和R99各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R80如上文所定义)；
16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR100C(O)-、-C(O)NR101-、-SO2NR102-、-NR103SO2-或-NR104-(其中R100、R101、R102、R103和R104各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，及R80如上文所定义)；
17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定义)；
18)C2-5烯基，其可未取代或可被一个或多个选自以下的基因取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，其可未取代或可被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定义)；
21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上文所定义)；及
22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上文所定义，x为0或1，y为0或1，R105和R106各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，其中环状基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R105不能为氢)；
另外R56X10-中与X10连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；条件是一个或多个R1和/或一个或多个R2选自下列基团：
Q1X1-
其中X1如上文所定义，且Q1为
C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n，其中Q13n为C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，其中C1-3烷基可带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素及C1-4烷氧基的取代基，及其中环状基团可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，Q14n为含有至少一个氮原子及任选含有另外氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，其中Q14n通过氮原子与C1-6烷酰基连接，并且其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
另外Q1X1-中与X1连接的C1-4烷基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果。
根据本发明的一个方面，环C为可任选含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的9-10元芳族双环部分。
根据本发明的一个方面，环C为含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的9-10元杂芳族双环部分。
根据本发明的一个方面，环C为含有1或2个氮原子的9-10元杂芳族双环部分。
根据本发明的一个方面，环C为吲哚基、喹啉基、吲唑基或氮杂吲哚基。
根据本发明的一个方面，环C为吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基。
根据本发明的一个方面，环C为吲哚基或氮杂吲哚基。
根据本发明的一个方面，环C为氮杂吲哚基。
根据本发明的一个方面，环C为吲哚基。
根据本发明的一个方面，环C为吲唑基。
根据本发明的一个方面，Z为-O-或-S-。
根据本发明的一个方面，Z为-O-。
在本发明的一个实施方案中，X1代表直键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R9和R10各自独立代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，X1代表直键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-(其中R6和R9各自独立代表氢或C1-2烷基)或NH。
在本发明的一个实施方案中，X1代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)或NH。
在本发明的一个实施方案中，X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)。
在本发明的一个实施方案中，X1代表-O-或-NHC(O)-。
在本发明的一个实施方案中，X1代表-O-。
根据本发明的另一方面，X1代表-O-或直键。
在本发明的一个实施方案中，R1为Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义，和/或R1代表氧代基、羟基、C1-2烷氧基甲基、氨基、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C2-3烷酰基。
根据本发明的一个方面，R1代表甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
根据本发明的另一方面，R1代表甲基、氟、氯或溴。
根据本发明的另一方面，R1代表甲基或氟。
在本发明的一个实施方案中，n为3。
在本发明的一个实施方案中，n为2。
在本发明的一个实施方案中，n为1。
在本发明的一个实施方案中，n为0。
在本发明的一个实施方案中，n为0、1或2。
在本发明的一个实施方案中，m为1或2。
在本发明的一个实施方案中，m为1。
在本发明的一个实施方案中，m为2。
在本发明的一个实施方案中，X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR19-或-NR21-(其中R19和R21各自独立代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氢或C1-2烷基)。
在本发明的一个实施方案中，X3代表-O-。
在本发明的一个实施方案中，可相同或不同的X4和X5各自代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，可相同或不同的X4和X5各自代表-O-或-NH-。
在本发明的一个实施方案中，X4和X5各自代表-O-。
在本发明的一个实施方案中，X6代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氢或C1-2烷基)。
在本发明的一个实施方案中，X6代表-O-。
在本发明的一个实施方案中，X7代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氢或C1-2烷基)。
在本发明的一个实施方案中，X7代表-O-。
在本发明的一个实施方案中，X8代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氢或C1-2烷基)。
在本发明的一个实施方案中，X8代表-O-。
在本发明的一个实施方案中，X9代表-O-、-S-或-NR53-(其中R53代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个实施方案中，X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氢或C1-2烷基)。
在本发明的一个实施方案中，X9代表-O-。
在本发明的一个实施方案中，R28为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、吗啉代或硫代吗啉代，这类基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基及基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
在本发明的一个实施方案中，R28为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、吗啉代或硫代吗啉代，这类基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中，R29为苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，这类基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基及-NR32C(O)R33(其中R32和R3各自独立选自氢和C1-4烷基)。
在本发明的一个实施方案中，R54和R55各自选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉代和硫代吗啉代，这类基团可带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基及基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
在本发明的一个实施方案中，R2为
Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义；
和/或R2代表6，7-亚甲二氧基、6，7-亚乙二氧基、羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义，及R5代表甲基、乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(甲基哌啶-1-基)乙基、2-(乙基哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、(吡咯烷-2-基)甲基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代(1，1-dioxothiomorpholino))乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基]。
在本发明的一个实施方案中，R2为
Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义，
和/或R2代表6，7-亚甲二氧基、6，7-亚乙二氧基、羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1为-O-，及R5代表甲基、乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(甲基哌啶-1-基)乙基、2-(乙基哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶-1-基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、(吡咯烷-2-基)甲基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基]。
在本发明的一个实施方案中，R2取代基位于喹唑啉环的6-位和/或7-位。
在本发明的一个实施方案中，R2为Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义，和/或R2代表甲氧基。
根据本发明的另一方面，提供了式I化合物。
根据本发明的另一方面，提供了式Ia化合物及其盐、其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺：
Figure S04829079520060413D000321
其中：
环Ca为吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基；
R1a选自氧代基、羟基、C1-2烷氧基甲基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-3烷酰基及Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义；
R2如上文所定义；
ma为0、1、2或3；
Za为-O-或-S-；
及na为0、1或2；
条件是至少一个R2选自Q1X1，如上文在R2的定义中所定义，和/或R1a选自如上文所定义的Q1X1。
根据本发明的另一方面，提供了式II化合物及其盐、其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺：
其中：
环Ca为吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基；
R1a选自氧代基、羟基、C1-2烷氧基甲基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-3烷酰基及Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义；
R2a和R2b各自独立选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、-NR3aR4a(其中R3a和R4a可相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)及Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义；
Za为-O-或-S-；
及na为0、1或2；
条件是R2a和R2b中至少一个为Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的其中R2a和R2b中至少一个为Q1X1、其中Q1和X1如上文所定义的式IIa化合物。
在本发明的一个实施方案中，Za为-O-。
在本发明的一个实施方案中，Ca为吲哚-5-基、吲哚-6-基、7-氮杂吲哚-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基。
在本发明的一个实施方案中，Ca为吲哚-5-基、7-氮杂吲哚-5-基或吲唑-5-基。
在本发明的一个实施方案中，Ca为吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在本发明的一个实施方案中，Ca为吲哚-5-基。
在本发明的一个实施方案中，Ca为7-氮杂吲哚-5-基。
在本发明的一个实施方案中，R1a为卤素或C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1a为氟或甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2a为甲氧基，R2b为Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R2b为甲氧基，R2a为Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义。
根据本发明的另一方面，提供了式IIb化合物及其盐、其前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺：
其中：
M为-CH-或-N-；
nc为0、1或2；
R2c与5-元环的碳原子相连，并且选自氢和甲基；
R2d与6-元环的碳原子相连，并且选自氢和氟；
Za、R2a和R2b如上文所定义；
条件是R2a和R2b中至少一个为Q1X1，其中Q1和X1如上文所定义。
根据本发明的另一方面，提供了式IId化合物及其盐、前药例如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺：
Figure S04829079520060413D000351
[其中：
M为-CH-或-N-；
nc为0、1或2；
Za为-O-或-S-；
R2c与5-元环的碳原子相连，并且选自氢和甲基；
R2d与6-元环的碳原子相连，并且选自氢和氟；
R2a和R2b中一个为甲氧基，且另一个为Q1X1，其中X1如上文所定义，及
Q1选自下列基团之一：
1)C1-4-烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13如上文所定义，Q14选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure S04829079520060413D000352
和
Figure S04829079520060413D000353
其中Q14通过氮原子与C1-6烷酰基相连；
2)Q2(其中Q2为选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure S04829079520060413D000354
和
该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并且任选带有另外1或2个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
3)C1-5烷基W1Q2(其中W1和Q2如上文所定义)；
4)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定义)；
5)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文所定义)；
6)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文所定义)；
7)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
8)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
9)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
10)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如上文所定义，j为0或1，k为0或1，Q15和Q16各自独立选自选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure S04829079520060413D000361
和
Figure S04829079520060413D000362
该杂环基团或可带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q15和Q16之一或两者必须为如上文所定义的5-6元杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并任选带有另外1或2个选自如上文所定义的取代基)；
11)C1-4烷基Q15C1-4烷酰基Q16n，其中Q15如上文所定义，且Q16n为选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
Figure S04829079520060413D000372
其中Q16n通过氮原子与C1-6烷酰基相连，并且其中Q16n或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；条件是Q15和Q16n之一或两者必须为如上文所定义的5-6元杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C1-6烷酰基C1-6烷基的取代基并且任选带有另外1或2个选自如上文所定义的取代基；
另外Q1X1-中与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
在本发明的一个实施方案中，R2a和R2b中一个为甲氧基，且另一个为Q1X1，其中X1为-O-，及Q1选自下列基团之一：
1)C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13和Q14各自独立选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
其中Q14通过氮原子与C1-6烷酰基相连；
2)Q2(其中Q2为选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
Figure S04829079520060413D000384
该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基并且任选带有另外1或2个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C2-4烷酰基C1-3烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该环状基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定义)；
4)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
5)C1-4烷基Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2如上文所定义，j为0或1，k为0或1，Q15和Q16各自独立选自选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
该杂环基团或可带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C2-4烷酰基C1-3烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q15和Q16之一或两者必须为如上文所定义的5-6元杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基并且任选带有另外1或2个选自如上文所定义的取代基)；
6)C1-4烷基Q15C1-4烷酰基Q16n，其中Q15如上文所定义，且Q16n为选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure S04829079520060413D000401
和
Figure S04829079520060413D000402
其中Q16n通过氮原子与C1-6烷酰基相连，并且其中Q16n或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、C2-4烷酰基C1-3烷基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基及基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q15和Q16n之一或两者必须为如上文所定义的5-6元杂环基团，该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有至少一个选自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基并且任选带有另外1或2个选自如上文所定义的取代基；
另外Q1X1-中与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
在本发明的一个实施方案中，R2a和R2b中一个为甲氧基，且另一个为Q1X1，其中X1为-O-，及Q1为
C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13和Q14各自独立选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
其中Q14通过氮原子与C1-6烷酰基相连。
在本发明的一个实施方案中，R2a和R2b中一个为甲氧基，且另一个为Q1X1，其中X1为-O-，及Q1选自下列基团之一：
1)Q2(其中Q2为选自以下的5-6元杂环基团：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
Figure S04829079520060413D000414
该杂环基团或带有一个选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的取代基以形成双环，或带有一个选自C2-4烷酰基C1-3烷基的取代基；及
2)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文所定义)。
在本发明的一个实施方案中，R2a为甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，R2a和R2b中一个为甲氧基，且另一个为Q1X1，其中X1为-O-，及Q1为
C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n
且Q13n和Q14n各自独立选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
Figure S04829079520060413D000422
该杂环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4氟代烷基、C1-4烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基；
条件是Q13n和Q14n中至少一个带有至少一个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4氟代烷基、C1-4烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟代烷基磺酰基)；
另外Q1X1-中与X1连接的任何C1-4烷基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
在本发明的一个实施方案中，R2a和R2b中一个为甲氧基，且另一个为Q1X1，其中X1为-O-，及Q1为
C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n
且Q13n和Q14n各自独立选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
和
这类杂环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4氟代烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基；
条件是Q13n和Q14n中至少一个带有至少一个选自以下的取代基：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷酰基、氨基C1-6烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷酰基、C1-6氟代烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟代烷基磺酰基)；
另外Q1X1-中与X1连接的任何C1-4烷基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
本发明化合物的实例包括
1)7-({1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
2)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
3)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
4)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
5)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，
6)(3S)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-7-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，
7)7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-喹唑啉，
及其盐。
本发明化合物的实例包括：
1)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
2)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉，
3)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
4)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
5)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
6)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
7)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，
8)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，
9)4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，
10)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，
11)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
12)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
13)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
14)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
15)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{2-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉，
16)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉，
17)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
18)7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
及其盐。
特别优选的本发明化合物包括：
1)4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉，
2)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
3)7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
及其盐。
为了避免疑问，应理解：在本说明书中当基团被‘上文所定义’或‘如上文所定义’限定时，所述基团包括首先出现和最广泛的定义，以及该基团每个和所有优选的定义。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是涉及到个别烷基例如“丙基”，仅特指直链型。类似惯例应用于其他一般术语。除非另外说明，否则术语“烷基”最好指具有1-6个碳原子的链，优选1-4个碳原子。本文中所使用的术语“烷氧基”，除非另外说明，否则包括“烷基”-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。本文中所使用的术语“芳基”，除非另外说明，否则包括指C6-10芳基，如果需要，该基团可带有一个或多个选自以下的取代基：卤素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如上文所定义)。本文中所使用的术语“芳氧基”，除非另外说明，否则包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”如上文所定义。本文中所使用的术语“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”如上文所定义。本文中所使用的术语“烷酰基”，除非另外说明，否则包括甲酰基和烷基C＝O基团，其中“烷基”如上文所定义，例如C2烷酰基为乙酰基且指CH3C＝O，C1烷酰基为甲酰基且指CHO。丁酰基指CH3-CH2-CH2-C(O)，异丁酰基指(CH3)2CH-C(O)。在本说明书中，除非另外说明，否则术语“烯基”包括直链和支链烯基，但是涉及到个别烯基例如2-丁烯基，仅特指直链型。除非另外说明，否则“烯基”最好指具有2-5个碳原子的链，优选3-4个碳原子。在本说明书中，除非另外说明，否则术语“炔基”包括直链和支链炔基，但是涉及到个别炔基例如2-丁炔基，仅特指直链型。除非另外说明，否则术语“炔基”最好指具有2-5个碳原子的链，优选3-4个碳原子。除非另外说明，否则术语“卤代烷基”指带有一个或多个卤基例如三氟甲基的如上文所定义的烷基。
在本说明书中，术语氮杂吲哚基指部分(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)，并且类似惯例适用于相似的基团。例如7-氮杂吲哚-5-基为(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)且该基团为：
Figure S04829079520060413D000461
在本发明内，应理解：式I化合物或其盐可存在互变异构现象，本说明书中的结构式图可仅代表可能的互变异构形式之一。应理解：本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，并且不仅仅限于结构式图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可仅代表可能的互变异构形式之一，并且应理解：本说明书包括所画出化合物所有可能的互变异构形式，而不只是本文中可能用图显示的那些形式。
将认识到：式I化合物或其盐可能具有不对称碳原子。该不对称碳原子也涉及上面所描述的互变异构现象，并且应理解：本发明包括任何手性形式(包括纯对映异构体、scalemic和外消旋混合物)以及任何抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的互变异构形式，并且不仅限于任何一种结构式图中所用到的互变异构形式或手性形式。应理解：本发明包括所有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的旋光异构体和非对映异构体。还应理解：以手性化合物(R，S)命名表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映异构体。在名称中没有(R，S)、(R)或(S)的情况下，应理解：该名称指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含任何相对比例的R和S对映异构体，而外消旋混合物含50∶50的R和S对映异构体。
也应理解：某些式I化合物及其盐可以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，例如水合物形式。应理解：本发明包括所有此类抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的溶剂化物形式。
为了避免任何疑问，应理解：当X1为例如式-NR6C(O)-基团时，是带有R6基团的氮原子与喹唑啉环相连，羰基(C(O))基团与R5连接，而当X1为例如式-C(O)NR7-基团时，是羰基与喹唑啉环相连，而带有R7基团的氮原子与R5相连。类似惯例适用于另两个原子X1连接基团例如-NR9SO2-和-SO2NR8-。当X1为-NR10-时，是带有R10基团的氮原子与喹唑啉环和与R5相连。类似惯例适用于其他基团。还应理解：当X1代表-NR10-及R10为C1-3烷氧基C2-3烷基时，是C2-3烷基部分与X1的氮原子相连，并且类似的惯例适用于其他基团。
为了避免任何疑问，应理解：在式I化合物中，当R5为例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29时，是末端C1-3烷基部分与X1相连，类似地当R5为例如式C2-5烯基R28基团时，是C2-5烯基部分与X1相连，并且类似惯例适用于其他基团。当R5为基团1-R29丙-1-烯-3-基时，是第一个碳与R29基团连接，且是第三个碳与X1相连，并且类似惯例适用于其他基团。
为了避免任何疑问，应理解：在式I化合物中，当R5为例如R28以及R28为带有基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D的吡咯烷基环时，是-O-或C1-4烷基与吡咯烷基环相连，除f和g均为0外，f和g均为0时是环D与吡咯烷基环相连，类似惯例适用于其他基团。
为了避免任何疑问，应理解：当R29带有C1-4氨基烷基取代基时，是C1-4烷基部分与R29连接，而当R29带有C1-4烷基氨基取代基时，是氨基部分与R29连接，并且类似惯例适用于其他基团。
为了避免任何疑问，应理解：当R28带有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基时，是C1-4烷基部分与R28连接，并且类似惯例适用于其他基团。
为了避免任何疑问，应理解：当R2为-X1-C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14时，是X1与喹唑啉环连接，Q13与C1-4烷基链及与羰基连接，该羰基也与末端C1-4烷基链连接，Q14与该末端C1-4烷基链连接。
C1-6烷酰基C1-6烷基的特定值为乙酰基甲基。
本发明涉及如上文所定义的式I化合物以及其盐。用于药用组合物的盐是药学上可接受的盐，但是其他盐可用于式I化合物及其药学上可接受盐的制备。本发明药学上可接受的盐例如可包括如上文所定义的式I化合物的酸加成盐，该类化合物具有足够的碱性以形成此类盐。此类酸加成盐包括例如与无机或有机酸形成的、提供药学上可接受阴离子的盐，例如与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)或与硫酸或磷酸、或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。另外，当式I化合物具有足够酸性时，可与提供药学上可接受阳离子的无机或有机碱形成药学上可接受的盐。此类与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
式I化合物或其盐及其他本发明化合物(如本文所定义)可通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。此类方法包括例如在国际专利申请号WO 00/47212和欧洲专利申请公布号0520722、0566226、0602851和0635498中举例说明的那些方法。此类方法也包括例如固相合成。此类方法提供了本发明进一步的特征，并将在下文中描述。必要的起始原料可通过有机化学的标准方法获得。此类起始原料的制备在随附的非限定性实例中描述。或者必要的起始原料可通过在所例举的有机化学技术人员常规技能范围内的类似方法获得。
因此，下列方法(a)-(f)和(i)-(vi)构成了本发明进一步的特征。
式I化合物的合成
(a)式I化合物及其盐可通过以下方法制备：式III化合物：
Figure S04829079520060413D000491
(其中R2和m如上文所定义，L1为可置换部分)，与式IV化合物：
(其中环C、R1、Z和n如上文所定义)反应获得式I化合物及其盐。方便的可置换部分L1为例如卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基烷基硫基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙基硫基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
该反应最好在碱的存在下进行。该碱为例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。或者该碱为，例如碱金属氢化物例如氢化钠，或碱金属或碱土金属氨化物，例如氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、氨基化钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳烃溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应方便地在例如10-150℃，优选在20-90℃温度范围内进行。
当R1或R2含有具有取代基的杂环时，可能在上述方法(a)后使用有机化学标准方法加取代基。因此，例如如上文所定义的但其中R2含有未取代杂环的式III化合物可与如上文所定义的式IV化合物反应，得到其中R2含有未取代杂环的中间体化合物。然后该中间体化合物可用标准有机化学技术在R2的杂环上取代，得到最终的式I化合物。
当需要获得酸式盐时，游离碱可用酸例如卤化氢例如盐酸、硫酸、磺酸例如甲磺酸，或羧酸例如乙酸或柠檬酸，用常规方法处理。
(b)其中至少一个R2为R5X1或Q1X1的式I化合物及其盐，其中R5、Q1如上文所定义，且X1为-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，可通过以下反应实现制备：方便地在碱(如上文方法(a)中所定义)的存在下，式V化合物：
Figure S04829079520060413D000501
(其中环C、Z、R1、R2和n如上文所定义，X1如该部分中上文所定义，且s为0-2的整数)与式VIa-b化合物之一反应：
R5-L1    (VIa)
Q1-L1    (VIb)
(其中R5、Q1和L1如上文所定义)，L1为可置换部分例如卤素或磺酰氧基例如溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，或L1可由醇在标准Mitsunobu条件下原位生成(″Organic Reactions″，John Wiley & Sons Inc，1992，vol 42，第2章，David L Hughes)。该反应优选在碱(如上文方法(a)中所定义)的存在下，并且最好在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中所定义)的存在下，最好在例如10-150℃、方便地在约50℃的温度范围内进行。
(c)其中至少一个R2为R5X1或Q1X1的式I化合物及其盐，其中R5和Q1如上文所定义，且X1为-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，可通过式VII化合物：
Figure S04829079520060413D000511
与式VIIIa-b化合物之一反应制备：
R5-X1-H    (VIIIa)
Q1-X1-H    (VIIIb)
(其中L1、R1、R2、R5、Q1环C、Z、n和s均如上文所定义，X1如该部分中上文所定义)。该反应可方便地在碱(如上文方法(a)中所定义)的存在下，并且最好在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中所定义)的存在下，最好在例如10-150℃、方便地在约100℃的温度范围内进行。
(d)其中至少一个R2为R5X1或Q1X1的式I化合物及其盐，其中X1如上文所定义，R5为C1-5烷基R113，其中R113选自下列九种基团之一：
1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-、-S-、-SO2-、-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中可相同或不同的R114和R115各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
2)NR116R117(其中可相同或不同的R116和R117各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-、-S-、-SO2-、-NR118C(O)-、-NR119SO2-或-NR120-(其中可相同或不同的R118、R119和R120各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上文所定义)；
4)R28(其中R28如上文所定义)；
5)X21R29(其中X21代表-O-、-S-、-SO2-、-NR121C(O)-、-NR122SO2-或-NR123-(其中可相同或不同的R121、R122和R123各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；及
6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-、-S-、-SO2-、-NR124C(O)-、-NR125SO2-或-NR126-(其中R124、R125和R126各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；
7)R29(其中R29如上文所定义)；
8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如上文所定义)；及
9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如上文所定义)；
Q1为C1-5烷基Q27，其中Q27选自下列六种基团之一：
1)Q13-C(O)-C1-4烷基Q14(其中Q13和Q14如上文所定义)；
2)W1Q2(其中W1和Q2如上文所定义)；
3)Q2(其中Q2如上文所定义)；
4)W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文所定义)；
5)Q15(C1-4烷基)j(W2)kQ16(其中W2、j、k、Q15和Q16如上文所定义)；
6)Q15C1-4烷酰基Q16n(其中Q15和Q16n如上文所定义)；
可通过式IX化合物：
Figure S04829079520060413D000531
(其中L1、X1、R1、R2、环C、Z、n和s均如上文所定义)与式Xa-b化合物之一反应制备：
R113-H    (Xa)
Q27-H     (Xb)
(其中R113和Q27如上文所定义)得到式I化合物或其盐。该反应方便地在碱(如上文方法(a)中所定义)的存在下，并且最好在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中所定义)的存在下，在例如0-150℃、方便地在约50℃的温度范围内进行。
当R1或R2含有具有取代基的杂环时，可能在上述方法(d)后使用有机化学标准方法加取代基。因此，例如如上文所定义的但其中R2含有未取代杂环的式III化合物可与如上文所定义的式IV化合物反应，得到其中R2含有未取代杂环的中间体化合物。然后该中间体化合物可用标准有机化学技术在R2的杂环上取代，得到最终的式I化合物。
方法(a)、(b)和(d)比方法(c)优选。
方法(a)和(b)更优选。
方法(d)也优选。
(e)其中一个或多个取代基(R2)m由-NR127R128代表的式I化合物及其盐，其中R127和R128之一(另一个为氢)或两者为C1-3烷基，可通过其中取代基(R2)m为氨基的式I化合物与烷基化试剂反应，优选在如上文所定义的碱存在下反应制备。此类烷基化试剂为带有如上文所定义的可置换部分的C1-3烷基部分，例如C1-3烷基卤化物如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中所定义)的存在下，在例如10-100℃、方便地在约室温的温度范围内进行。其中一个或多个取代基R2为氨基的式I化合物及其盐的制备，可通过还原其中喹唑啉基团的相应位置上取代基为硝基的相应式I化合物进行。该还原反应可方便地按下文方法(i)中的描述进行。其中喹唑啉基团的相应位置上取代基为硝基的式I化合物及其盐的制备，可按照上下文中方法(a-d)和(i-v)描述的方法，用选自其中喹唑啉基团的相应位置上取代基为硝基的式(I-XXII)化合物的化合物进行。
(f)其中X1为-SO-或-SO2-的式I化合物及其盐可通过其中X1为-S-或-SO-(当在最终产物中要求X1为-SO2-时)的相应化合物的氧化反应制备。此类反应的常规氧化条件和试剂对熟练的化学技术人员而言是众所周知的。
中间体的合成
(i)其中L1为卤素的式III化合物及其盐，例如可通过卤化式XI化合物制备：
Figure S04829079520060413D000541
其中R2和m如上文所定义)。
方便的卤化剂包括无机酸卤化物，例如亚硫酰氯、氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和氯化磷(V)。卤化反应可在惰性溶剂或稀释剂例如卤化溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烃溶剂例如苯或甲苯的存在下进行，或该反应可在无溶剂存在下进行。该反应方便地在例如10-150℃、优选在40-100℃的温度范围内进行。
式XI化合物及其盐，例如可通过将式XII化合物：
Figure S04829079520060413D000551
(其中R2、s和L1如上文所定义)与如上文所定义的式VIIIa-d化合物之一反应制备。该反应可方便地在碱(如上文方法(a)中所定义)的存在下，并且最好在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中所定义)的存在下，最好在例如10-150℃、方便地在约100℃的温度范围内进行。
其中至少一个R2为R5X1或Q1X1的式XI化合物及其盐，其中R5和Q1如上文所定义，及其中X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，例如可通过式XIII化合物：
Figure S04829079520060413D000552
(其中R2和s如上文所定义，X1如该部分中上文所定义)与如上文所定义的式VIa-b化合物之一反应制备。该反应例如可按上文方法(b)所描述的进行。然后新戊酰氧基甲基可通过将该产物与碱例如氨水、三乙胺/水、碱金属或碱土金属氢氧化物或醇化物，优选氨水、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，在极性质子溶剂例如醇，例如甲醇或乙醇中反应裂解。该反应方便地在20-100℃，优选在20-50℃的温度范围内进行。
式XI化合物及其盐也可通过式XIV化合物的环化制备：
Figure S04829079520060413D000561
(其中R2和m如上文所定义，A1为羟基、烷氧基(优选C1-4烷氧基)或氨基)，由此形成式XI化合物或其盐。环化反应可通过将其中A1为羟基或烷氧基的式XIV化合物，与甲酰胺或其等同物反应有效地引起环化反应，从而获得式XI化合物或其盐，例如[3-(二甲基氨基)-2-氮杂亚丙-2-烯基]二甲基氯化铵。该环化反应方便地在甲酰胺溶剂的存在下，或在惰性溶剂或稀释剂如醚例如1，4-二氧六环的存在下进行。该环化反应方便地在提高的温度，优选在80-200℃的范围内进行。式XI化合物也可通过用甲酸或其等同物有效地引起环化反应，将其中A1为氨基的式XIV化合物环化制备，从而获得式XI化合物或其盐。有效地引起环化反应的甲酸等同物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。环化反应方便地在催化量的无水酸，例如磺酸如对-甲苯磺酸的存在下，及在惰性溶剂或稀释剂例如卤化溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚例如乙醚或四氢呋喃，或芳烃溶剂例如甲苯的存在下进行。环化反应方便地在例如10-100℃，优选在20-50℃的温度范围内进行。
式XIV化合物及其盐例如可通过还原式XV化合物中的硝基制备：
(其中R2、m和A1如上文所定义)得到如上文所定义的式XIV化合物。硝基的还原可方便地通过任何用于该转化的已知方法进行。该还原反应例如可通过在氢中、在1-4个大气压下，在如上文所定义的惰性溶剂或稀释剂的存在下，在有效地催化氢化反应的金属例如钯或铂的存在下，搅拌硝基化合物溶液进行。另外的还原剂例如有活化金属例如活化铁(例如通过用酸的稀溶液例如盐酸洗涤铁粉制备)。因此，例如，该还原反应可通过在氢中、在2个大气压下，在活化金属及溶剂或稀释剂例如水和醇例如甲醇或乙醇的混合物存在下，在例如50-150℃，方便地在约70℃的温度范围内加热硝基化合物进行。
式XV化合物及其盐例如可通过式XVI化合物：
Figure S04829079520060413D000572
(其中R2、s、L1和A1如上文所定义)与如上文所定义的式VIIIa-d化合物之一反应制备，得到式XV化合物。式XVI和VIIIa-b化合物的反应可方便地在上文方法(c)所描述的条件下进行。
其中至少一个R2为R5X1或Q1X1的式XV化合物及其盐，其中R5和Q1如上文所定义，及其中X1为-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，例如也可通过式XVII化合物：
Figure S04829079520060413D000581
(其中R2、s和A1如上文所定义，及X1如该部分中上文所定义)与如上文所定义的式VIa-b化合物之一反应制备，得到如上文所定义的式XV化合物。式XVII和VIa-d化合物的反应可方便地在上文方法(b)所描述的条件下进行。
其中至少一个R2为R5X1及其中X1为-CH2-的式III化合物及其盐例如可按上述方法制备，由式XV化合物(其中R2为-CH3)或XIII(其中HX1-为-CH3)，通过自由基溴化反应或氯化反应，得到-CH2Br或-CH2Cl基团，然后该基团在该取代反应标准条件下可与式R5-H化合物反应。
其中至少一个R2为R5X1及其中X1为直键的式III化合物及其盐例如可按上述方法，由其中在用于制备式XI化合物的中间体化合物中已经有R5基团存在(例如在式XV化合物中)的式XI化合物制备。
其中至少一个R2为R5X1及其中X1为-NR6C(O)-或-NR9SO2-的式III化合物及其盐，例如可由其中HX1-为-NHR6-或-NHR9-基团的式XIII化合物(例如由通过硝基还原的氨基(如果必要随后官能化)制备)，与式R5COCl或R5SO2Cl的酰氯或磺酰氯化合物反应制备。
其中至少一个R2为R5X1或Q1X1的式III化合物及其盐，其中R5和Q1如上文所定义，及其中X1为-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，例如也可通过式XVIII化合物：
(其中R2和s如上文所定义，X1如该部分中上文所定义及L2代表可置换的保护部分)与如上文所定义的式VIa-b化合物之一反应制备，从而获得其中L1由L2代表的式III化合物。
式XVIII化合物可方便地使用，其中L2代表苯氧基，如果需要该苯氧基可带有最多达5个，优选最多达2个选自卤素、硝基和氰基的取代基。该反应可方便地在上文方法(b)所描述的条件下进行。
式XVIII化合物及其盐例如可通过式XIX化合物的脱保护制备：
(其中R2、s及L2如上文所定义，P1为保护基团，X1如上文在描述式XVIII化合物的部分中所定义)。保护基团P1的选择在有机化学技术人员标准知识范围内，例如在″Protective Groups in Organic Synthesis″T.W.Greene and R.G.M.Wuts，第2版.Wiley 1991的标准文本中所包括的那些保护基团，包括N-磺酰基衍生物(例如对-甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基酯)、N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、苄基衍生物)及氨基缩醛衍生物(例如苄氧基甲基衍生物)。该保护基团的除去可通过任何用于此转化的已知方法，包括那些在标准教材中所描述的反应条件，例如上文中所描述的那些条件，或通过相关方法进行。脱保护可通过文献中众所周知的技术进行，例如当P1代表苄基时，脱保护可通过氢解或通过用三氟乙酸处理进行。
如果需要，一个式III化合物可转化成另一个其中L1部分不同的式III化合物。因此，例如其中L1不为卤素例如为任选取代苯氧基的式III化合物，可通过式III化合物(其中L1不为卤素)的水解转化成其中L1为卤素的式III化合物，得到如上文所定义的式XI化合物，接着向式XI化合物引入卤化物，因此获得如上文所定义的卤化物，得到其中L1代表卤素的式III化合物。
(ii)其中环C为吲哚基的式IV化合物及其盐可通过本领域任何已知的方法制备，例如″Indoles Part I″、″Indoles Part II″，1972 John Wiley &Sons Ltd and″Indoles Part III″1979，John Wiley & Sons Ltd，W.J.Houlihan编辑中描述的那些方法。其中环C为吲哚基的式IV化合物及其盐可通过国际专利申请No.PCT/GB03/00343或WO 00/47212中描述的任何方法制备。
其中环C为喹啉基的式IV化合物及其盐可通过本领域任何已知的方法制备，例如″The Chemistry of Heterocyclic Compounds：QuinolinesParts I，II and III″，1982(Interscience publications)John Wiley & Sons Ltd，G.Jones编辑，及″Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A.R.Katritzky″，1984 Pergamon Press，A.J.Boulton and A McKillop编辑中描述的那些方法。
其中环C为吲唑基的式IV化合物及其盐可通过本领域任何已知的方法制备，例如Petitcoles，Bull.Soc.Chim.Fr.1950，466及Davies，J.Chem.Soc.1955，2412中描述的那些方法。
其中环C为氮杂吲哚基的式IV化合物及其盐可通过本领域任何已知的方法制备，例如Heterocycles 50，(2)，1065-1080，1999中描述的方法。
(iii)如上文所定义的式V化合物及其盐可按例如上述(i)中描述的方法通过式XX化合物脱保护制备：
Figure S04829079520060413D000611
(其中环C、Z、R1、R2、P1、n和s如上文所定义，X1如上文描述式V化合物的部分中所定义)。
式XX化合物及其盐可通过将式XIX化合物与如上文所定义的IV化合物，在上文(a)中描述的条件下反应制备，得到式XX化合物或其盐。
(iv)式VII化合物及其盐可通过将式XXI化合物：
Figure S04829079520060413D000612
(其中R2、s和各L1如上文所定义，4-位的L1和喹唑啉环其他位置的其他L1可相同或不同)与如上文所定义的式IV化合物反应制备，该反应例如可按照上述(a)中描述的方法进行。
(v)如上文所定义的式IX化合物及其盐例如可通过如上文所定义的式V化合物与式XXII化合物反应制备：
L1-C1-5烷基-L1             (XXII)
(其中L1如上文所定义)得到式IX化合物或其盐。该反应例如可通过如上述(b)中描述的方法进行。
(vi)其中X1为-SO-或-SO2-的中间体化合物可通过由其中X1为-S-或-SO-(当在最终产物中要求X1为-SO2-时)的相应化合物氧化制备。此类反应的常规氧化条件和试剂对熟练的化学技术人员而言是众所周知的。
当需要式I化合物的药学上可接受的盐时，例如，可通过所述化合物与例如酸用常规方法反应获得，该酸具有药学上可接受的阴离子。
许多本文所定义的中间体是新化合物并且作为本发明进一步特征提供。这些化合物的制备如本文所描述和/或通过有机化学领域技术人员众所周知的方法制备。
期望鉴定的化合物抑制血管生成和/或增加的血管渗透性、有效抑制与VEGF受体KDR相关的酪氨酸激酶活性及对KDR比Flt-1具选择性，具有较小延长的血浆药代动力学及在hERG试验中无活性或仅有微弱活性，这也是本发明的主题。
这些性质例如可用一个或多个下列方法评价：
(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验
该试验确定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。编码VEGF、FGF或EGF受体胞质域的DNA可通过全基因合成(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通过克隆获得。然后它们可以在合适的表达系统中表达以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如发现通过昆虫细胞重组蛋白表达获得的VEGF、FGF和EGF受体胞质域显示内在的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体Flt-1的情况(Genbank保藏号X51602)，从cDNA中分离出Shibuya等(Oncogene，1990，5：519-524)描述的从蛋氨酸783开始并包括终止密码子的编码大多数胞质域的1.7kb DNA片段，并且克隆入杆状病毒置换型载体(例如pAcYM1(参见The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(得自Invitrogen Corporation))。该重组构件共转染至具有病毒DNA的昆虫细胞(例如草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)21(Sf21))(例如Pharmingen BaculoGold)以制备重组杆状病毒。(重组DNA分子的装配方法及重组杆状病毒的制备和使用的详细内容可查阅标准教材例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press及O′Reilly等，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman andCo，New York)。对用于试验的其他酪氨酸激酶而言，由蛋氨酸806(KDR，Genbank保藏号L04947)、蛋氨酸668(EGF受体，Genbank保藏号X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受体，Genbank保藏号X51803)起始的胞质片段可以类似的方式克隆和表达。
为表达cFlt-1酪氨酸激酶活性，Sf21细胞用噬斑纯cFlt-1重组病毒，以3的感染复数感染并于48小时之后收获。所收获的细胞用冰冷却的磷酸缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后再悬浮在冰冷却的HNTG/PMSF中(20mMHepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Triton×100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-双(β氨基乙醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲磺酰氟)；在使用之前从用每1千万个细胞1ml HNTG/PMSF新鲜配制的100mM甲醇溶液加入PMSF。该悬浮液以13,000rpm、于4℃离心10分钟，移去上清液(酶储液)并于-70℃以等分试样储存。在该试验中各新批次的储存酶用酶稀释剂(100mM Hepes pH 7.4，0.2mM邻钒酸钠，0.1％v/v Triton×100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释的稀释液滴定。对典型的批次而言，储存酶用酶稀释剂稀释2000倍，各试验孔使用50μl的稀释酶。
底物溶液的储液由含酪氨酸的无规共聚物制备，例如聚(谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸)6∶3∶1(Sigma P3899)，以1mg/ml PBS储液储存于-20℃，并用PBS稀释500倍用于板涂覆。
试验的前一天，将100μl稀释的底物溶液分配到所有试验板的孔中(Nunc maxisorp 96-孔免疫板)，密封并于4℃放置过夜。
试验当天，弃去底物溶液并用PBST(含0.05％v/v吐温20的PBS)洗涤该试验板各孔一次，及用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
受试化合物用10％二甲基亚砜(DMSO)稀释并将25μl稀释的化合物转移至洗过的试验板各孔中。“所有”对照孔含10％DMSO替代化合物。将二十五微升40mM含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的氯化锰(II)加入到所有试验孔中，除了不含ATP的氯化锰(II)“空白”对照孔外。为了引发该反应，向各孔中加入50μl新鲜稀释的酶并将板于室温温育20分钟。然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。向各孔中加入一百微升用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释6000倍的小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.产品05-321)，板在室温下温育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。加入一百微升用含0.5％w/v BSA的PBST稀释500倍的辣根过氧化物酶(HRP)-结合的羊抗小鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)，板在室温下温育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。向各孔中加入一百微升用一片50mg ABTS(Boehringer 1204 521)溶于50ml新鲜配制的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(用1粒含过硼酸钠(PCSB)的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液胶囊(Sigma P4922)/100ml蒸馏水制备)新鲜配制的2，2′-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液。然后板室温温育20-60分钟，直到用板阅读分光光度计于405nm测定的“所有”对照孔的光密度值大约为1.0。用“空白”(无ATP)和“所有”(无化合物)对照值确定产生50％酶活性抑制的受试化合物的稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖试验
该试验确定受试化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长因子刺激增殖的能力。
HUVEC细胞从MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离，并用MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松以1000细胞/孔的浓度接种到96孔板(2-8代)。最少4小时后，给予它们适当的生长因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)和化合物。然后该培养物于37℃和7.5％CO2温育4天。在第4天，培养物用1μCi/孔的氚代胸苷(Amersham产品TRA 61)脉冲并温育4小时。细胞用96孔板收获仪(Tomtek)收获，然后β板计数器测定氚的结合。使用以cpm表示的细胞放射性结合测定化合物对生长因子刺激细胞增殖的抑制。
(c)体内实体瘤疾病模型
该试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
在雌性无胸腺Swiss nu/nu小鼠的胁腹，通过皮下注射100μ1 50％(v/v)无血清培养基Matrigel溶液的1×106 CaLu-6细胞/小鼠，建立CaLu-6肿瘤异种移植模型。细胞移植十天后，将小鼠分组，一组8-10只，以便可以比较组平均体积。用游标卡尺测量肿瘤，按公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)计算体积，其中长度为最长直径，宽度为垂直于最长直径的直径。受试化合物每天经口给药一次，连续至最少21天，对照动物接受化合物稀释剂。肿瘤每周测量两次。通过比较对照组和治疗组的平均肿瘤体积，计算生长抑制的水平，采用Students T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum检验。当p＜0.05时，认为化合物治疗的抑制作用有显著性差异。
(d)hERG-编码的钾通道抑制试验
本试验测定受试化合物对流经人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-编码钾通道的尾电流的抑制能力。
使表达hERG-编码通道的人胚肾(HEK)细胞生长于Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich目录编号M2279)中，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清补充物(Egg Technologies；产品编号70916)及0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。各试验前一天或两天，用Accutase(TCS Biologicals)以标准组织培养方法从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于放在12孔板孔中的玻璃盖玻片上，并用2ml生长培养基覆盖。
对各细胞记录，将含细胞的玻璃盖玻片于室温(～20℃)置于含浴液(见下)的Perspex室的底部。将该室固定于反转的相差显微镜台上。将盖玻片置于该室之后，立即将浴液从重力进料储器中以～2ml/min的速率灌注进该室2分钟。之后，停止灌注。
用移液管溶液(见下文)充满用P-97微量移液管拉出器(SutterInstrument Co.)由硼硅酸盐玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制备的膜片移液管。将移液管与膜片钳放大器顶台(Axopatch 200B，AxonInstruments)通过银/氯化银丝连接。该顶台基与地电极连接。这由植入含0.85％氯化钠的3％琼脂的银/氯化银丝组成。
以膜片钳术的全细胞构型记录细胞。在-80mV的维持电压(由放大器设置)下完成“插入(break-in)”及适当调节串联电阻和电容控制器后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置维持电压(-80mV)及传送电压方案。该方案每15秒应用一次，由1秒至+40mV步幅和其后的1秒至-50mV步幅组成。响应各施加电压方案的电流由放大器以1kHz低通滤波。然后获得过滤的信号，在线用模拟-数字转化器将来自放大器的模拟信号数字化。然后在运行Clampex软件(AxonInstruments)的计算机上捕获该数字化信号。在维持电压和间距至+40mV期间，电流以1kHz采样。然后对剩余电压方案将采样速率设置为5kHz。
浴液和移液管溶液的组成、pH和摩尔渗透压浓度列表如下。
    盐     移液管溶液(mM)     浴液(mM)
    NaCl     -     137
    KCl     130     4
    MgCl2     1     1
    CaCl2     -     1.8
    HEPES     10     10
    葡萄糖     -     10
    Na2ATP     5     -
    EGTA     5     -
    参数     移液管溶液     浴液
    pH     7.18-7.22     7.40
    pH调节     1M KOH     1M NaOH
    摩尔渗透压浓度(mOsm)     275-285     285-295
用Clampex软件(Axon Instruments)在线记录在+40mV至-50mV步幅之后的hERG-编码钾通道尾电流振幅。尾电流振幅稳定之后，将含受试物质载体的浴液应用于细胞。如果载体的应用对尾电流振幅无明显影响，就建立该化合物的累积浓度效应曲线。
在特定浓度的受试化合物存在下，通过将由尾电流振幅表达为在载体存在下的百分比，定量各浓度受试化合物的作用。
通过使用标准数据拟合软件包，将构成浓度-效应曲线的抑制百分比值拟合至四参数Hill方程，确定受试化合物的效力(IC50)。如果在最高试验浓度所观察的抑制水平未超过50％，就未产生效力，因此引用该浓度下的抑制百分比值。
虽然式I化合物的药理性质随结构变化而变化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在上述试验(a)、(b)和(c)中的一个或多个中以下列浓度或剂量证明：
试验(a)：-IC50，例如在＜5μM范围内；
试验(b)：-  IC50，例如在0.001-5μM范围内；
试验(c)：-  活性，例如在0.1-100mg/kg范围内；
本申请的实施例11化合物在抗KDR的酶试验(a)中的IC50值为0.104μM。
本申请的实施例11化合物在hERG试验(d)中的IC50为10.1μM。
通过测定体内血浆半衰期评估血浆药代动力学。体内血浆半衰期越长，血浆药代动力学延续越长。
本发明化合物比WO 00/47212中的化合物具有较小范围的血浆药代动力学。本发明化合物比WO 00/47212中的化合物具有较短的体内半衰期。
体内血浆半衰期可通过血浆药代动力学领域中众所周知的标准方法确定。可使用任何物种并且通过标准方法学确定血浆半衰期，例如血浆半衰期可用大鼠、犬、猴或人测定。
根据本发明的再一方面，提供了包含如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，与组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物。
组合物可为适用于口服给药的形式，例如为片剂或胶囊剂，肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注)形式例如无菌溶液、混悬液或乳剂，局部给药形式例如软膏剂或乳膏剂，或直肠给药形式例如栓剂。通常上述组合物可用常规赋形剂，以常规方法制备。
本发明组合物最好以单位剂型存在。正常地化合物将以每平方米动物体表面积5-5000mg范围内的单位剂量，即约0.1-100mg/kg给予温血动物。单位剂量预期在例如1-100mg/kg范围内，优选1-50mg/kg，这通常提供了治疗有效剂量。单位剂型例如片剂或胶囊剂通常含例如1-250mg活性成分。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体治疗方法中的用途。
我们发现本发明化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因此目的在于其抗血管生成作用和/或其引起血管渗透性降低的能力。
本发明进一步的特征是用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐，合适地讲，是用作在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。
因此根据本发明的再一方面，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果。
根据本发明的进一步特征，提供了在有此治疗需要的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，必要时治疗或预防特定疾病所需的剂量大小将随治疗的宿主、给药途径和治疗疾病的严重程度变化。优选采用日剂量范围在0.1-50mg/kg。然而必要时日剂量将随治疗宿主、特定的给药途径和治疗疾病的严重程度变化。因此可由治疗任何特定患者的从业医师确定最佳剂量。
如上文所定义的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗可作为单独的疗法应用，或除了本发明化合物外还包括一种或多种其他物质和/或疗法应用。该联合治疗可通过同时、序贯或分别给予该治疗的各组分来实现。在医疗肿瘤学领域，使用不同形式疗法的组合治疗每个癌症患者是正常的实践。在医疗肿瘤学中，除了如上文所定义的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗外，该联合治疗的其他组分可为：手术、放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括三个主要类别的治疗药物：
(i)其他抗血管生成药物例如抑制血管内皮生长因子作用的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，通过与上文所定义的那些不同机理起作用的那些药物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、razoxin、沙利度胺)，及包括血管靶向药物(例如磷酸考布他汀及在国际专利中请WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物，及在国际专利申请公布号WO 99/02166中描述的血管破坏剂，其中文件所公开的全部内容通过引用结合到本文中，(例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯))；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素药物、抗雄激素剂(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)，LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林)，5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)，抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)及生长因子功能抑制剂(此类生长因子包括例如血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子)，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及
(iii)如用于内科肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂例如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、替加氟、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如安慈拉环素类如阿霉素、争光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨及紫杉醇(taxoids)如泰素、泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安丫啶、托泊替康、喜树碱及伊立替康)；也包括酶类(例如天冬酰胺酶)；及胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞)；及另外类型的化学治疗药物包括：
(iv)生物反应修饰剂(例如干扰素)；
(v)抗体(例如依决可单抗)；
(vi)反义疗法，例如直接作用于如上所列靶的那些疗法，例如抗-ras反义药物ISIS 2503；
(vii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及
(viii)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗基因型抗体的方法。
例如，该联合治疗可通过同时、序贯或分别给予如上文所定义的式I化合物及WO 99/02166中描述的血管靶向剂例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯(WO 99/02166的实施例1)来实现。
从WO 01/74360可知，抗血管生成剂可与抗高血压药组合。本发明化合物也可与抗高血压药联合给药。抗高血压药是降低血压的药物，参见WO 01/74360，其通过引用结合到本文中。
因此根据本发明，提供了治疗与血管生成相关疾病的方法，该方法包括给予温血动物例如人类有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗高血压药的组合。
根据本发明的进一步特征，提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗高血压药的组合，在制备治疗温血动物例如人类与血管生成相关疾病的药物中的用途。
根据本发明的进一步特征，提供了治疗温血动物例如人类与血管生成相关疾病的药用组合物，该组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗高血压药。
根据本发明的再一方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗高血压药的组合。
根据本发明的再一方面，提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗高血压药的组合在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性效果。
优选的抗高血压药有钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)、利尿剂、β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)、血管舒张药和α-肾上腺素能受体阻断剂(α-阻断剂)。特定的抗高血压药有钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)和β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)，尤其是钙通道阻断剂。
如上所示，本发明中所定义化合物的目的在于其抗血管生成和/或血管渗透性降低作用。此类本发明化合物预期可用于广泛的疾病，包括癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病包括与年龄有关的黄斑变性。癌症可感染任何组织并包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。特别是此类本发明化合物预期有利地减慢例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤的生长。更特别是，此类本发明化合物预期可抑制与VEGF相关的任何形式癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如抑制与VEGF相关的那些原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是那些其生长和扩散明显依赖于VEGF的那些肿瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
除了在治疗药物中的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐也用作开发中的药理工具，和作为新治疗药物研究的一部分，用实验室动物例如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠评价VEGF受体酪氨酸激酶活性作用的体外和体内测试系统的标准。
应理解，无论本说明书中何处使用到术语“醚”，均指乙醚。
本发明现通过下列非限定性实施例举例说明，其中除非另外规定，否则：
(i)蒸发用旋转蒸发真空进行，并且后处理步骤在过滤除去残留固体例如干燥剂后进行；
(ii)操作在室温下，即温度在18-25℃范围内并在惰性气体例如氩气氛中进行；
(iii)柱层析(用闪式方法)和中压液相色谱(MPLC)用E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行；
(iv)产率仅示例性给出，并且不必是最高可达到的产率；
(v)熔点未经校正，并且用Mettler SP62自动熔点测定仪、油浴测定仪或Koffler热板测定仪测定。
(vi)式I终产物的结构用核磁共振(NMR)(通常是质子)和质谱技术确证；质子磁共振化学位移值以δ刻度测定，峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重烽；
(vii)中间体通常不全部表征，并且纯度通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析估计；
(viii)HPLC按2种不同条件进行：
1)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，20-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脱5分钟。流速1.4ml/分。
检测：U.V.254nm及光散射检测；
2)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，0-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脱7分钟。流速1.4ml/分。
检测：U.V.254nm及光散射检测。
(ix)石油醚指沸点在40-60℃的组分
(x)使用下列缩写：
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
TFA    三氟乙酸
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
LC-MS  HPLC连接的质谱
注：以下实施例中，Mass Spectrum：质谱；NMR Spectrum：核磁共振图谱；and：和。
实施例1
将6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.2g)、氯丙酮(0.046ml)、碳酸钾(0.1g)和DMF(6ml)的混合物搅拌并加热至70℃，保持1小时。将该混合物冷却至室温，过滤除去沉淀，真空蒸发除去溶剂，并用硅胶柱层析纯化残留物，使用逐渐增加极性的溶剂混合物洗脱，开始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/甲醇(93/7)。蒸发溶剂得到泡沫状物，用乙醚/戊烷(70/30)研磨得到固体，该固体经过滤收集并真空干燥，得到7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.074g)。
Mass Spectrum：M+H+ 475
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(m，2H)，1.80(m，3H)，2.05(m，5H)，2.25(s，3H)，2.80(d，2H)，3.15(s，2H)，4.0(s，3H)，4.10(d，2H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值C 68.38；H 6.59；N 11.68；
C27H30N4O4：  理论值C 68.34；H 6.37；N 11.81％；
按下法制备起始原料：
Figure S04829079520060413D000751
将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)，(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)及Gold试剂(7.4g，0.05mol)和二氧六环(100ml)的混合物搅拌并回流加热24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，并再加热3小时。蒸发混合物，向残留物中加水，固体滤出，用水洗涤并干燥(MgSO4)。乙酸重结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
将10％钯碳(8.3g)在氮气下加入到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(50g，0.177mol)的二甲基甲酰胺(800ml)悬浮液中。然后在5分钟内分批加入甲酸铵(111.8g，1.77mol)。室温搅拌该反应混合物一小时，然后加热至80℃，再保持一小时。将反应混合物趁热经硅藻土过滤，并用二甲基甲酰胺洗涤残留物。然后浓缩滤液，并将残留物悬浮于水中。pH用2M氢氧化钠调节至7.0，并室温搅拌所得混合物一小时。固体过滤，用水洗涤并用五氧化二磷干燥，得到白色固体7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.52g，60％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)3.85(s，3H)，6.95(s，1H)，7.40(s，1H)，7.85(s，1H)
MS-ESI：193[M+H]+
将吡啶(20ml)加入到7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.5g，107mmol)和乙酐(150ml，1.6mol)的悬浮液中。该反应混合物加热至120℃，保持三小时，其间固体溶解。使反应混合物冷却，然后倾入到冰水(900ml)中。反应混合物搅拌一小时，然后滤去固体并用五氧化二磷干燥，得到白色固体7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.98g，84％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.85(s，3H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.00(s，1H)
MS-ESI：235[M+H]+
将7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1g，4.3mmol)悬浮于氯化亚砜(10.5ml)中。加入一滴二甲基甲酰胺并将该反应物于80℃加热两小时，其间固体溶解。将反应混合物冷却并真空除去氯化亚砜。残留物与甲苯共沸，然后悬浮于二氯甲烷中。加入10％氨/甲醇(40ml)溶液，并将该反应混合物于80℃加热15分钟。冷却后，真空除去溶剂，残留物再溶于水(10ml)，并用2M盐酸调节pH至7.0。将所得固体过滤，用水洗涤，并用五氧化二磷干燥，得到白色固体4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(680mg，7 5％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，8.75(s，1H)
MS-ESI：211-213[M+H]+
在温度维持在0-5℃范围内的同时，向于5℃冷却下的4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中，分批加入二碳酸二叔丁基酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液。室温搅拌48小时后，将该混合物倾入水(300ml)中。分离有机层，依次用水(200ml)、0.1N盐酸水溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR Spectrum：(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H)
向于0℃冷却下的4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)的无水THF(180ml)溶液中，分批加入1M氢化锂铝的THF(133ml，0.133mol)溶液。于0℃搅拌2小时后，加入水(30ml)，接着加入2N氢氧化钠(10ml)。沉淀经硅藻土过滤除去，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-(羟甲基)哌啶(36.3g，89％)。
向4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(10g)的二氯甲烷(250ml)悬浮液中依次加入：三苯基膦(18.7g)、1-(叔丁氧基羰基)-4-(羟甲基)哌啶(12.2g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(16.4g)。反应混合物室温搅拌18小时。浓缩该混合物至三分之一，并用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(3/7)混合物为洗脱剂。蒸发除去溶剂，得到米黄色固体7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(14g)。
质谱：M+H+408和410
Figure S04829079520060413D000771
搅拌7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.6g)、5-羟基-3-甲基吲哚(2g)、(Journal of Organic Chemistry 1993，58，3757)、碳酸钾(3.1g)和DMF(20ml)的混合物，并于90℃加热2小时。过滤除去固体，用乙腈洗涤，并真空浓缩合并的滤液至干。所得产物用乙醚/石油醚(8/2)研磨，过滤收集，干燥，得到7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(5.8g)。
质谱：M+H+519
将7-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(5.8g)悬浮于二氯甲烷(40ml)中，并用冰浴冷却。加入TFA(17ml)，并在该温度下搅拌反应混合物1小时。真空除去挥发性物质，并用水和二氯甲烷研磨残留物。用30％氢氧化钠水溶液使pH呈碱性至12.5，同时用冰浴冷却。用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。合并的萃取液依次用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物用乙醚研磨，过滤，干燥，得到6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(3.6g)。
Mass Spectrum：M+H+419
1H NMR Spectrum：(DMSOd6 and CF3CO2D)1.50(m，2H)，2.0(m，2H)，2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.95(m，2H)，2.40(m，2H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，7.05(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)
实施例2
用类似于实施例1中所描述的方法，将6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.2g)与氯丙酮(0.046ml)反应，后处理及纯化后，得到固体7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.155g)。
Mass Spectrum：M+H+475
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(m，2H)，1.80(m，3H)，2.05(m，5H)，2.40(s，3H)，2.80(d，2H)，3.15(s，2H)，3.95(s，3H)，4.10(d，2H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.15(s，1H)，7.35(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：          实测值  C 67.52；H 6.55；N 11.75；
C27H30N4O40.2H2O：  理论值  C 68.34；H 6.37；N 11.81％；
用类似于实施例1中所描述的方法制备起始原料，只是用6-羟基-2-甲基吲哚代替5-羟基-3-甲基吲哚(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)。因此，由7-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.6g)和6-羟基-2-甲基吲哚(2g)偶合和脱保护后，得到2.6g 6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉。
Mass Spectrum：M+H+ 419
1H NMR Spectrum：(DMSOd6 and CF3CO2D)1.55(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(s，3H)，2.95(m，2H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，6.20(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.80(s，1H)，8.95(s，1H)
实施例3
用类似于实施例1中所描述的方法，将6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.25g)与氯丙酮(0.057ml)反应，后处理及纯化后，得到固体7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.207g)。
Mass Spectrum：M+H+ 475
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(m，2H)，1.80(m，3H)，2.05(m，5H)，2.40(s，3H)，2.80(d，2H)，3.15(s，2H)，3.95(s，3H)，4.10(d，2H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.20(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值C 67.56；H 6.44；N 11.66；
C27H30N4O40.3H2O0.01乙醚：
              理论值C 68.34；H 6.37；N 11.81％；
用类似于实施例1中所描述的方法制备起始原料，只是用5-羟基-2-甲基吲哚代替5-羟基-3-甲基吲哚。因此，由7-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g)和5-羟基-2-甲基吲哚(1.3g)偶合和脱保护后，得到1.7g 6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉。
Mass Spectrum：M+H+419
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.55(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(s，3H)，2.95(m，2H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，6.20(s，1H)，6.95(d，1H)，7.35(m，2H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.95(s，1H)
实施例4
将7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.118g)、吡咯烷(0.059ml)、碘化钾(0.01g)和DMF(3ml)的混合物搅拌，并于80℃加热40分钟。将该混合物冷却至室温，真空蒸发除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用逐渐增加极性的溶剂混合物洗脱，开始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/氨饱和的甲醇(3.5M)(94/6)。蒸发溶剂，得到泡沫状物，用乙醚/戊烷(70/30)研磨后，得到固体，过滤收集该固体，真空干燥，得到6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(0.096g)。
Mass Spectrum：M+H+530
1H NMR Spectrum：(DMSOd6 and CF3CO2D)1.25(m，1H)，1.40(m，1H)，1.90(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，4H)，2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，3.15(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05(s，3H)，4.15(d，2H)，4.40(m，3H)，7.0(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)
元素分析：    实测值C 67.31；H 7.01；N 12.94；
C30H35N5O40.3H2O0.1乙醚：
        理论值C 67.31；H 6.80；N 12.91％；
按以下方法制备起始原料：
Figure S04829079520060413D000811
将按实施例1中描述的起始原料制备方法制备的6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.4g)溶于二氯甲烷(15ml)。加入PS-DIEA树脂(0.6g；4mmol/g)，接着加入氯乙酰氯(0.091ml)。室温搅拌该反应混合物3小时，然后用甲醇稀释，并滤去树脂。真空蒸发除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用逐渐增加极性的溶剂混合物洗脱，开始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/甲醇(92/8)。蒸发除去溶剂，得到固体泡沫状7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.237g)。
Mass Spectrum：M+H+495 and 497
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.20(m，1H)，1.40(m，1H)，1.85(m，2H)，2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.75(m，1H)，3.15(m，1H)，3.90(m，1H)，4.0(s，3H)，4.10(d，2H)，4.40(m，3H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.40(m，2H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例5
用类似于实施例4中所描述的方法，将7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.116g)与吡咯烷(0.059ml)反应，后处理及纯化后，得到固体6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(0.087g)。
Mass Spectrum：M+H+ 530
1H NMR Spectrum：(DMSOd6 and CF3CO2D)1.25(m，1H)，1.40(m，1H)，1.90(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.40(s，3H)，2.80(t，1H)，3.05(m，2H)，3.15(t，1H)，3.6(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05(s，3H)，4.15(d，2H)，4.35(s，1H)，4.45(d，2H)，6.20(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(m，2H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)
元素分析：    实测值  C 66.64；H 6.73；N 12.98；
C30H35N5O40.5H2O0.05乙醚：
              理论值  C 66.88；H 6.78；N 12.91％；
Figure S04829079520060413D000821
用类似于实施例1和4中所描述的方法制备起始原料，只是用6-羟基-2-甲基吲哚代替5-羟基-3-甲基吲哚(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)。因此，由6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.4g)，得到7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.233g)。
Mass Spectrum：M+H+ 495 and 497
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.20(m，1H)，1.40(m，1H)，1.85(m，2H)，2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.70(m，1H)，3.15(m，1H)，3.90(m，1H)，4.0(s，3H)，4.10(d，2H)，4.40(m，3H)，6.15(s，1H)，6.80(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(s，1H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例6
Figure S04829079520060413D000822
用类似于实施例4中所描述的方法，将7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.157g)与吡咯烷(0.077ml)反应，后处理及纯化后，得到固体6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(0.130g)。
Mass Spectrum：M+H+530
1H NMR Spectrum：(DMSOd6 and CF3CO2D)1.25(m，1H)，1.40(m，1H)，1.90(m，4H)，2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.45(s，3H)，2.80(t，1H)，3.10(m，2H)，3.15(t，1H)，3.6(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05(s，3H)，4.20(d，2H)，4.35(s，1H)，4.45(d，2H)，6.20(s，1H)，6.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.90(s，1H)
元素分析：    实测值  C 65.38；H 6.62；N 13.56；
C30H35N5O40.7H2O0.4DMF：
              理论值  C 65.57；H 6.91；N 13.23％；
Figure S04829079520060413D000831
用类似于实施例1和4中所描述的方法制备起始原料，只是用5-羟基-2-甲基吲哚代替5-羟基-3-甲基吲哚。因此，由6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(0.42g)，得到7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.315g)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.20(m，1H)，1.40(m，1H)，1.85(m，2H)，2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.70(m，1H)，3.15(m，1H)，3.90(m，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，2H)，4.40(m，3H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例7
Figure S04829079520060413D000832
将7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.15g)、四氢-3aH-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯盐酸盐(0.10g)、碳酸钾(0.09g)和碘化钾(0.1g)的DMA(1.5ml)混合物搅拌，并于80℃加热12小时。该混合物用DMF(0.8ml)稀释，过滤，并用制备LCMS纯化(Hypersil C18-β-碱性柱，梯度洗脱溶剂由乙腈和用5％碳酸铵溶液缓冲的水组成(100g/L，pH 8.9)。真空蒸发除去溶剂，并用乙醚研磨残留物，过滤，干燥，得到浅黄色固体6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.10g)。
Mass Spectrum：M+H+463
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.30(d，2H)，2.40(s，3H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.60(s，2H)，4.80(s，1H)，4.95(s，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值  C 62.51；H 5.64；N 11.63；
C25H26N4O5    理论值  C 62.53；H 5.99；N 11.48％；
按以下方法制备起始原料：
Figure S04829079520060413D000841
用类似于实施例1中所描述的方法，将4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(4.0g)与5-羟基-2-甲基吲哚(2.8g)和碳酸钾(3.3g)反应，后处理及纯化后，得到米黄色固体7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(4.8g)。
Mass Spectrum：M+H+ 384 and 386
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，4.50(t，2H)，6.15(s，1H)，7.00(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉按以下方法制备：
Figure S04829079520060413D000851
将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，40mmol)(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)及Gold试剂(7.4g，50mmol)的二氧六环(100mL)混合物搅拌，并加热回流24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，37mmol)和乙酸(1.65mL，29mmol)，并再加热3小时。蒸发除去挥发性物质，向残留物中加入水，过滤收集固体，用水洗涤，干燥。乙酸重结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
用20分钟向7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.46g，30mmol)的DMF(70mL)溶液中，分批加入氢化钠(1.44g，60％矿物油悬浮液，36mmol)，并搅拌该混合物1.5小时。滴加入新戊酸氯甲酯(5.65g，37.5mmol)，并室温搅拌该混合物2小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，倾入冰/水(400mL)和2M盐酸(4mL)中。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层，合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂。残留物用乙醚和石油醚的混合物研磨，过滤收集固体，并真空干燥，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10g，84％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.11(s，9H)，3.89(s，3H)，5.3(s，2H)，5.9(s，2H)，7.27(s，1H)，7.35(m，1H)，7.47(t，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，8.34(s，1H)
在氢气中、于大气压下，搅拌7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7g，17.7mmol)和10％钯碳催化剂(700mg)与乙酸乙酯(250mL)、DMF(50mL)、甲醇(50mL)和乙酸(0.7mL)的混合物40分钟。过滤除去催化剂，并蒸发除去滤液中的溶剂。残留物用乙醚研磨，过滤收集，并真空干燥，得到7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36g，80％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.1(s，9H)，3.89(s，3H)，5.89(s，2H)，7.0(s，1H)，7.48(s，1H)，8.5(s，1H)
将7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(85g，270mmol，将数批合并在一起)溶于DMF(400mL)，加入碳酸钾(77g，550mmol)和二氯乙烷(400mL，5130mmol)，于70℃搅拌反应混合物过夜。过滤除去固体，并用DMF洗涤。蒸发溶剂，所得固体用水洗涤，并于50℃、用P2O5干燥。粗产物经闪式层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(85/15最高达75/25)洗脱。蒸发溶剂，得到白色固体7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(65.6g，66％)。
1H NMR Spectrum：(CDCl3)1.2(s，9H)，3.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，5.95(s，2H)，7.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)
Mass Spectrum：M+H+369 and 371
将7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(65g)悬浮于氨气饱和的甲醇(1.6L)中，并室温搅拌2天。将溶剂浓缩至约四分之一，过滤收集沉淀，并用乙醚洗涤，得到白色固体7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(44g，100％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)
Mass Spectrum：M+H+255 and 257
将7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g，19mmol)悬浮于亚硫酰氯(28mL)中，并加入DMF(0.7mL)。该混合物在无水条件下，于80℃加热1.5小时。蒸发除去过量的亚硫酰氯，并加入甲苯共沸蒸馏以除去最后痕量的亚硫酰氯(重复两次)。将固体悬浮于冰水中，并首先用2N氢氧化钠、然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.5。过滤收集固体，用水、乙醚洗涤，P2O5真空干燥。粗产物经闪式层析纯化，用二氯甲烷/乙腈(95/5最高达90/10)洗脱。蒸发溶剂，得到4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.06g，59％)。
1H NMR Spectrum：(CDCl3)3.95(t，2H)，4.1(s，3H)，4.5(t，2H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，8.9(s，1H)
Mass Spectrum：M+H+ 273 and 275
四氢-3aH-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯盐酸盐按以下方法制备：
Figure S04829079520060413D000871
将3-吡咯啉(2，5-二氢-1H-吡咯)(25g；0.36mole；含吡咯烷65％纯)及乙酸乙酯(125mL)的混合物冷却至0℃，滴加入Boc2O(78.95g；0.36mol)的乙酸乙酯(125mL)溶液，同时维持温度在5-10℃之间。然后使该反应混合物升至室温过夜。有机层依次用水、0.1N HCl、水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤，并蒸发溶剂，得到除了所需的2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(62g，100％基于吡咯啉和吡咯烷的转化)外，还含37％吡咯烷-Boc的无色油状物(62g)。
1H NMR Spectrum：(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)吡咯烷酮-Boc：1.50(s，9H)，1.80(br s，4H)，3.3(br s，4H)
将粗2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯混合物(57.5g；0.22mol)的丙酮(500mL)溶液逐滴加入到N-甲基吗啉-N-氧化物(28.45g；0.243mol)、四氧化锇(1.0g；0.004mol)和水(500mL)的混合物中，同时保持温度在25℃以下。然后室温搅拌该反应混合物5小时。蒸发除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取有机层。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用逐渐增加极性的溶剂混合物洗脱，开始用乙酸乙酯/石油醚(1/1)，最后用纯乙酸乙酯。第二次闪式层析用逐渐增加极性的溶剂混合物洗脱，开始用甲醇/二氯甲烷(2/98)，最后用甲醇/二氯甲烷(5/95)。蒸发溶剂，得到棕色油状(3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g；77％)。
1H NMR Spectrum：(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)
将(3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g；0.17mol)在氩气下溶于DMF(400mL)，并冷却至0-5℃。分批加入氢化钠(15g；0.375mol)。该反应混合物形成难于搅拌的泡沫。于5℃1小时后，加入二溴甲烷(15.6mL；0.22mol)。在相同温度再搅拌30分钟后，使反应混合物升至室温。温度升至35℃，并搅拌过夜。蒸发除去DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发。将残留物溶于最小量的二氯甲烷，并用闪式层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱。蒸发溶剂，得到无色油状四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-甲酸叔丁基酯(19.77g；54％)。
1H NMR Spectrum：(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)
将四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-甲酸叔丁基酯(19.77g)溶于二氯甲烷(500mL)中，并在冰浴中冷却。加入冷(来自冰箱)HCl/异丙醇(150mL；5N)溶液，并室温搅拌反应混合物4小时。蒸发除去溶剂，并用乙醚研磨残留物。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到米黄色固体四氢-3aH-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯盐酸盐(13.18g；95％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)
实施例8
Figure S04829079520060413D000891
用类似于实施例7中所描述的方法，将7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.15g)与按实施例7中的描述制备的四氢-3aH-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯盐酸盐(0.18g)、碳酸钾(0.16g)和碘化钾(0.13g)反应，后处理及纯化后，得到浅黄色固体6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.07g)。
Mass Spectrum：M+H+ 463
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.25(s，3H)，2.30(d，2H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.55(s，2H)，4.80(s，1H)，4.95(s，1H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值  C 64.24；H 5.89；N 11.94；
C25H26N4O5    理论值  C 64.30；H 5.78；N 11.90％；
起始原料按下法制备：
用类似于实施例1中所描述的方法，将按实施例7中的描述制备的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1g)与5-羟基-3-甲基吲哚(0.65g)(Journal of Organic Chemistry 1993，58，3757)和碳酸钾(0.76g)反应，后处理及纯化后，得到白色固体7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.81g)。
Mass Spectrum：M+H+384 and 386
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.25(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，4.50(t，2H)，7.00(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(s，tH)，7.40(d，1H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例9
用类似于实施例7中所描述的方法，将7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.15g)与按实施例7中的描述制备的四氢-3aH-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯盐酸盐(0.23g)、碳酸钾(0.26g)和碘化钾(0.09g)反应，后处理及纯化后，得到浅黄色固体4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.03g)。
Mass Spectrum：M+H+477
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.25(d，2H)，2.35(s，3H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.55(s，2H)，4.80(s，1H)，5.00(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值C 64.45；H 6.12；N 11.22；
C26H28N4O5    理论值C 64.63；H 5.86；N 11.55％；
起始原料按下法制备：
Figure S04829079520060413D000902
搅拌按实施例7中的描述制备的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(5.0g)、2，3-二甲基-5-羟基吲哚(3.5g)(Arch.Pharm.1972，305，159)及碳酸钾(4.0g)的DMF(70ml)混合物，并于90℃加热3小时。将该混合物过滤，并真空蒸发除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用溶剂混合物二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(50/48/2)洗脱。真空蒸发溶剂，得到米黄色固体7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(4.9g)。
Mass Spectrum：M+H+398 and 400
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10(t，2H)，4.50(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例10
Figure S04829079520060413D000911
用类似于实施例7中所描述的方法，将7-(2-氯乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.15g)与按实施例7中的描述制备的四氢-3aH-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯盐酸盐(0.10g)反应，后处理及纯化后，得到米黄色固体4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-5-基)乙氧基]喹唑啉(0.09g)。
Mass Spectrum：M+H+481
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.30(d，2H)，2.40(s，3H)，2.80(t，2H)，3.15(d，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.55(s，2H)，4.80(s，1H)，4.95(s，1H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
起始原料按下法制备：
用类似于实施例1中所描述的方法，将按实施例7中的描述制备的4-氯-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉混合物(4.0g)，与由WO00/47212中描述的任何方法(特别参见其中的实施例237)制备的4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(3.1g)及碳酸钾(3.3g)反应，后处理及纯化后，得到固体7-(2-氯乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(5.0g)。
Mass Spectrum：M+H+402 and 404
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，4.50(t，2H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例11
用类似于实施例7中所描述的方法，将按实施例9中的描述制备的7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.14g)与1-(乙酰基甲基)哌嗪(0.21g)、碳酸钾(0.15g)及碘化钾(0.09g)反应，后处理及纯化后，得到固体7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.03g)。
Mass Spectrum：M+H+504
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(m，4H)，2.65(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值  C 64.86；H 6.32；N 13.80；
C28H33N5O4    理论值  C 65.06；H 6.49；N 13.41％；
起始原料按下法制备：
室温搅拌1-哌嗪甲酸苄酯(4.1ml)、氯甲基丙酮(1.8ml)及碳酸钾(8.8g)的乙腈(40ml)混合物过夜。反应混合物用乙醚稀释，该溶液在乙醚和水之间分配。水相用乙醚萃取，合并有机相，并用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。残留物经闪式层析纯化，用二氯甲烷/氨饱和的甲醇(3.5M)(98/2)洗脱。蒸发溶剂，得到黄色油状4-(乙酰基甲基)-1-哌嗪甲酸苄酯(3.7g，63％)。
Mass Spectrum：M+H+277
1HNMR Spectrum：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.40(m，4H)，3.20(s，2H)，3.40(m，4H)，5.05(s，2H)，7.35(m，5H)
将10％钯碳催化剂(0.3g)加入到4-(乙酰基甲基)-1-哌嗪甲酸苄酯(3.7g)的乙醇(45ml)溶液中。在氢气中、于3个大气压下搅拌该反应混合物1.5小时。过滤除去催化剂，并蒸发除去滤液中的溶剂。残留物经闪式层析纯化，用二氯甲烷/氨饱和的甲醇(3.5M)(97/3)洗脱。蒸发溶剂，得到黄色油状1-(乙酰基甲基)哌嗪(1.5g，80％)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.07(s，3H)，2.35(m，4H)，2.65(m，4H)，3.10(s，2H)
实施例12
Figure S04829079520060413D000931
用类似于实施例7中所描述的方法，将按实施例8中的描述制备的7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.15g)与1-(乙酰基甲基)哌嗪(0.17g)及碘化钾(0.13g)反应，后处理及纯化后，得到白色固体7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.03g)。
Mass Spectrum：M+H+490
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，2.45(m，4H)，2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.95(d，1H)，7.20(s，1H)，7.35(s，1H)，7.40(m，2H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值  C 64.77；H 6.64；N 13.92；
C28H33N5O4    理论值  C 64.96；H 6.48；N 13.98％；
实施例13
Figure S04829079520060413D000941
搅拌6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(0.15g)、氯丙酮(0.036ml)、碳酸钾(0.05g)和DMA(1.3ml)的混合物，并于70℃加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，将沉淀滤出，残留物经制备LCMS纯化(Hypersil C18-β-碱性柱，用乙腈和5％碳酸铵溶液缓冲的水(100g/L，pH 8.9)组成的溶剂梯度洗脱)。蒸发溶剂，并真空干燥，得到浅黄色固体7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.10g)。
Mass Spectrum：M+H+490
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
起始原料按下法制备：
用类似于实施例7中所描述的方法，将按实施例7中的描述制备的7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.5g)与1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.4g)、碘化钾(1.6g)和碳酸钾(0.4g)反应，后处理及硅胶纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(50/48/2))后，得到浅黄色固体7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.7g)。
Mass Spectrum：M+H+ 534
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(s，9H)，2.40(s，3H)，2.50(m，4H)，2.80(m，2H)， 3.35(m，4H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)， 6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
于0℃将TFA(8ml)加入到7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.75g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并在该温度下搅拌反应混合物1小时，然后在冷浴(～20℃)中真空浓缩。向残留物中加入冷水，并用1N氢氧化钠调节pH至10.5。用二氯甲烷萃取几次后，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到白色固体6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(1.8g)。
Mass Spectrum：M+H+434
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.70(m，4H)，2.75(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例14
Figure S04829079520060413D000951
用类似于实施例13中所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(0.15g)与氯丙酮(0.034ml)反应，后处理及纯化后，得到米黄色固体7-{2-[4-(乙酰基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.10g)。
Mass Spectrum：M+H+508
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，2.40(m，4H)，2.55(m，4H)，2.80(t，2H)，3.15(s，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.20(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
起始原料按下法制备：
用类似于实施例7中所描述的方法，将按实施例10中的描述制备的7-(2-氯乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(2.5g)与1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.3g)、碘化钾(1.6g)和碳酸钾(0.4g)反应，后处理及纯化后，得到固体7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(3.0g)。
Mass Spectrum：M+H+552
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(s，9H)，2.40(s，3H)， 2.50(m，4H)，2.85(t，2H)，3.35(m，4H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
用类似于实施例13中所描述的方法，将7-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(3.0g)与TFA(8.5ml)反应，后处理及纯化后，得到白色固体4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(1.8g)。
Mass Spectrum：M+H+452
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.70(m，4H)，2.75(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.25(s，1H)，7.00(t，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7，60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例15
搅拌7-{2-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.130g)、吡咯烷(0.04ml)、碘化钾(0.01g)和DMF(3.5ml)的混合物，并于80℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的溶剂混合物洗脱，开始用二氯甲烷，最后用二氯甲烷/氨饱和的甲醇(3.5M)(95/5)。蒸发溶剂，得到泡沫状物，用乙醚研磨，得到浅黄色固体6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{2-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉(0.09g)，过滤收集，真空干燥。
Mass Spectrum：M+H+545
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.70(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50(m，8H)，2.80(t，2H)，3.25(s，2H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
起始原料按下法制备：
将氯乙酰氯(0.09ml)滴加到按实施例13中的描述制备的6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(0.45g)和PS-DIEA树脂(0.66g)的二氯甲烷(15ml)溶液中。室温1小时后，加入甲醇，并过滤反应混合物。真空蒸发除去溶剂，残留物用乙醚研磨，过滤，干燥，得到固体7-{2-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.36g)。
Mass Spectrum：M+H+510 and 512
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.55(m，2H)，2.60(m，2H)，2.85(t，2H)，3.50(m，4H)，4.00(s，3H)，4.35(t，2H)，4.40(s，2H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
实施例16
用类似于实施例1中所描述的方法，将6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.25g)与氯丙酮(0.054ml)反应，后处理及纯化后，得到白色固体7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(0.21g)。
Mass Spectrum：M+H+ 461
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.75(m，2H)，3.20(s，2H)，3.95(s，3H)，4.75(s，1H)，6.15(s，1H)，6.8(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.6(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：           实测值C 67.74；H 6.28；N 11.66；
C26H28N4O40.1乙醚    理论值C 67.76；H 6.25；N 11.97％；
起始原料按下法制备：
Figure S04829079520060413D000981
将按实施例1中的描述制备的4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(11.5g)的二氯甲烷(250ml)悬浮液用三苯基膦(21.5g)、1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶(13.2g)及偶氮二甲酸二叔丁酯(19g)处理，并室温搅拌该混合物过夜。将粗反应混合物浓缩至三分之一，并上硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(35/65)为溶剂洗脱。合并相关组分，并真空蒸发，得到白色固体7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(20g)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，3.2(m，2H)，3.70(m，2H)，4.0(s，3H)，4.95(m，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.90(s，1H)
将7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(5g)溶于DMF(100ml)。加入6-羟基-2-甲基吲哚(2.3g)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)及碳酸钾(2.6g)，该混合物于90℃加热3小时。过滤除去固体，滤液真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的溶剂混合物洗脱，开始用乙酸乙酯/石油醚(1/1)，最后用(75/25)。蒸发溶剂，得到黄色泡沫状7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(5.4g)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，2.30(s，3H)，3.20(m，2H)，3.70(m，2H)，4.0(s，3H)，4.90(s，1H)，6.20(s，1H)，6.85(d，1H)，7.15(s，1H)，7.40(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
Figure S04829079520060413D000991
将7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]喹唑啉(1g)溶于二氯甲烷(5ml)中，并在冰浴中冷却。加入TFA(2.5ml)，并在该温度下搅拌反应混合物35分钟。过滤除去挥发性物质，并将残留物溶于冰冷却的水中。用2N氢氧化钠调节pH至12，并用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到固体泡沫状6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.765g)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.55(m，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，4.0(s，3H)，4.75(m，1H)，6.15(s，1H)，6.80(d，1H)，7.15(s，1H)，7.45(m，2H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)
实施例17
用类似于实施例1中所描述的方法，将6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.25g)与氯丙酮(0.054ml)反应，后处理及纯化后，得到7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(0.216g)。
Mass Spectrum：M+H+ 461
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.75(m，2H)，3.20(s，2H)，3.95(s，3H)，4.70(m，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：    实测值  C 67.79；H 5.99；N 12.07；
C26H28N4O4    理论值  C 67.81；H 6.13；N 12.17％；
起始原料按下法制备：
Figure S04829079520060413D001001
用类似于实施例16中所描述的方法，将按实施例16中的描述制备的7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(5g)与5-羟基-2-甲基吲哚(2.3g)反应，后处理及纯化后，得到7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.3g)。
Mass Spectrum：M+H+505
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，3.20(m，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.90(s，1H)，6.15(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
Figure S04829079520060413D001002
用类似于实施例16中所描述的方法，将7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(2.3g)与TFA(7ml)反应，后处理及纯化后，得到6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(1.6g)。
质谱：M+H+405
实施例18
用类似于实施例1中所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(0.18g)与氯丙酮(0.038ml)反应，后处理及纯化后，得到7-{[1-(乙酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.14g)。
Mass Spectrum：M+H+479
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(m，2H)，3.40(s，3H)，2.70(m，2H)，3.20(s，3H)，4.0(s，3H)，4.70(m，1H)，6.20(s，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)
元素分析：       实测值C 65.04；H 5.55；N 11.53；
C26H27N4O4F：    理论值C 65.26；H 5.69；N 11.71％；
起始原料按下法制备：
用类似于实施例16中所描述的方法，将按实施例16中的描述制备的7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g)，与按WO 00/47212中描述的任何方法(特别参见其中的实施例237)制备的4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1.4g)反应，后处理及纯化后，得到7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(1.76g)。
1H NMR Spectrum：(DMSOd6)1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，3.20(m，2H)，3.70(m，2H)，4.0(s，3H)，4.90(m，1H)，6.25(s，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(s，1H)，8.50(s，1H)
Figure S04829079520060413D001021
用类似于实施例1 6中所描述的方法，将7-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(1.7g)与TFA(5ml)反应，后处理及纯化后，得到4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(1.2g)。
质谱：M+H+423
实施例19
下面举例说明在人中用于治疗或预防的、含式I化合物或其药学上可接受盐(下文中的化合物X)的代表性药物剂型：
(a)片剂I                 mg/片
   化合物X               100
   乳糖Ph.Eur            182.75
   交联羧甲基纤维素钠    12.0
   玉米淀粉浆(5％w/v浆)  2.25
   硬脂酸镁              3.0
(b)片剂II                mg/片
   化合物X               50
   乳糖Ph.Eur            223.75
   交联羧甲基纤维素钠    6.0
   玉米淀粉              15.0
   聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v浆)  2.25
   硬脂酸镁                  3.0
 c)片剂III                   mg/片
   化合物X                   1.0
   乳糖Ph.Eur                93.25
   交联羧甲基纤维素钠        4.0
   玉米淀粉浆(5％w/v浆)      0.75
   硬脂酸镁                  1.0
(d)胶囊剂                    mg/胶囊
   化合物X                   10
   乳糖Ph.Eur                488.5
   硬脂酸镁                  1.5
(e)注射剂I                   (50mg/ml)
   化合物X                   5.0％w/v
   1M氢氧化钠溶液            15.0％v/v
   0.1M盐酸
   (调节pH至7.6)
   聚乙二醇400               4.5％w/v
   加注射用水至100％
(f)注射剂II                  (10mg/ml)
   化合物X                   1.0％w/v
   磷酸钠BP                  3.6％w/v
   0.1M氢氧化钠溶液          15.0％v/v
   加注射用水至100％
(g)注射剂III       (1mg/ml，缓冲至pH6)
   化合物X         0.1％w/v
   磷酸钠BP        2.26％w/v
   柠檬酸          0.38％w/v
   聚乙二醇400     3.5％w/v
   加注射用水至100％
注
上述制剂可通过制药领域众所周知的常规方法获得。片剂(a)-(c)可通过常规方法包肠溶衣，例如提供邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣。

Claims (8)

1.一种式II化合物或其盐：
其中：
环Ca为吲哚基；
R1a为卤素或C1-3烷基；
R2a和R2b各自独立选自C1-3烷氧基及Q1X1，其中X1代表-O-，Q1为C1-4烷基-Q13n-C(O)-C1-4烷基-Q14n，其中Q13n为具有1-2个氮原子的5-6元饱和杂环基团，Q14n为含有至少一个氮原子及任选含有另外氮原子的5-6元饱和或不饱和杂环基团；
Za为-O-；
和na为0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物为式IIb化合物：
Figure FSB00000660879300012
其中：
M为-CH-；
nc为0、1或2；
Za为-O-；
R2c与5-元环的碳原子相连，并且选自氢和甲基；
R2d与6-元环的碳原子相连，并且选自氢和氟；
R2a和R2b之一为甲氧基，另外一个为Q1X1，其中X1为-O-，Q1为C1-4烷基-Q13-C(O)-C1-4烷基-Q14，其中Q13选自吡咯烷基、哌啶基、和哌嗪基，Q14选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
3.权利要求1或2的化合物，其中R2a为甲氧基。
4.权利要求1或2的化合物或其盐，所述化合物选自：
1)6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
2)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
3)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
4)6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{2-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉。
5.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为药学上可接受的盐形式。
6.一种制备权利要求1的式II化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)使式III化合物：
Figure FSB00000660879300031
其中(R2)m是如权利要求1所定义的R2a和R2b，且L1为可置换部分
与式IV化合物反应：
Figure FSB00000660879300032
其中环C是如权利要求1所定义的Ca、R1如权利要求1所定义的R1a、Z是如权利要求1所定义的Za和n是如权利要求1所定义的na，
任选随后在R2a或R2b的杂环上加取代基；
(b)对于其中R2a和R2b中至少一个为Q1X1的式II化合物及其盐，其中Q1如权利要求1所定义，且X1为-O-，
式V化合物：
其中环C是如权利要求1所定义的环Ca、Z是如权利要求1所定义的Za、R1是如权利要求1所定义的R1a、R2是如权利要求1所定义的R2a或R2b和n是如权利要求1所定义的na，且s为1，
与式VIb化合物反应：
Q1-L1                (VIb)
其中Q1如权利要求1所定义，且L1如(a)部分中所定义；
(c)对于其中R2a和R2b中至少一个为Q1X1的式II化合物及其盐，其中Q1如权利要求1所定义，且X1为-O-，式VII化合物：
与式VIIIb化合物反应：
Q1-X1-H    (VIIIb)
其中R1是如权利要求1所定义的R1a、R2是如权利要求1所定义的R2a或R2b、Q1如权利要求1所定义、环C是如权利要求1所定义的环Ca、Z是如权利要求1所定义的Za和n是如权利要求1所定义的na，L1如(a)部分中所定义，和s如(b)部分中所定义；
(d)对于其中R2a和R2b中至少一个为Q1X1的式II化合物及其盐，其中X1如权利要求1所定义，
Q1为C1-4烷基Q27，其中Q27选自：
1)Q13-C(O)-C1-4烷基Q14，其中Q13和Q14如权利要求1所定义；
式IX化合物：
Figure FSB00000660879300051
其中X1如权利要求1所定义、R1是如权利要求1所定义的R1a、R2是如权利要求1所定义的R2a或R2b、环C是如权利要求1所定义的环Ca、Z是如权利要求1所定义的Za和n是如权利要求1所定义的na，且L1如(a)部分中所定义，和s如(b)部分中所定义，与式Xb化合物反应：
Q27-H        (Xb)
其中Q27如(d)部分中所定义，任选随后在R2a或R2b的杂环上加取代基；
且当需要式II化合物的盐时，将所得化合物与酸或碱反应，由此得到所需要的盐。
7.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1所定义的式II化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
8.权利要求1所定义的式II化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
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