JP4890249B2 - 血管新生阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、キナゾリン誘導体、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連した疾患状態の治療の方法、医薬品としてのそれらの使用、並びに、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素が含まれる、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫及び血管腫が含まれる疾患状態に関連づけられてきた（Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の改変は、正常な生理学的プロセスと病理学的な生理学的プロセスの両方においてある役割を担うと考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が含まれる、in vitro 内皮細胞増殖促進活性のあるいくつかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の制限された発現により、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常及び病理学的な血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の両方の重要な刺激剤であることを示す。抗体でのＶＥＧＦの隔絶によりＶＥＧＦ作用に拮抗すると、腫瘍増殖の阻害をもたらす場合がある（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は、血管新生の強力な刺激剤であり（例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、上昇レベルのＦＧＦが担癌患者の血清（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）と尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242）に見出されている。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通した生化学シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中の切片を介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ連結する細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドがその受容体へ結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これがその受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。今日まで、アミノ酸配列相同性により明確化される、少なくとも１９の識別できるＲＴＫサブファミリーが同定されてきた。目下のところ、これらサブファミリーの１つは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ−１（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、及び、別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４からなる。これらの関連したＲＴＫ、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲの２つは、ＶＥＧＦへ高いアフィニティーで結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれらの受容体へＶＥＧＦが結合することは、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出における変化に関連づけられてきた。
本発明は、ＶＥＧＦの作用を驚くほどに阻害する化合物の発見に基づいていて、この特性は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び黄斑変性が含まれる、網膜血管増殖を伴う眼疾患といった、血管新生及び／又は増加した血管透過性に関連する疾患状態の治療に有用である。
ＶＥＧＦは、脈管形成及び血管新生の重要な刺激である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼの発現及び移動、そして後続の細胞の組織化を誘導して毛細管を形成することによって、血管出芽の表現型を誘導する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。さらに、ＶＥＧＦは、有意な血管透過性を誘導し（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病理学的な血管新生を特徴づける、超透過性の未熟な血管ネットワークの形成を促進する。
内皮細胞の増殖、遊走、及び生存が含まれる、ＶＥＧＦへの主要な表現型の応答と血管透過性の誘導のすべてを促進するには、ＫＤＲの活性化だけで十分であることが示された（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
国際特許出願公開公報番号ＷＯ００／４７２１２は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤について記載する。ＷＯ００／４７２１２の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に抗する活性を保有するので、それらは、ＥＧＦ ＲＴＫに抗する有意な活性を明示しない一方でＶＥＧＦ ＲＴＫを阻害するには十分な量で使用することができる。それらのＶＥＧＦ ＲＴＫ阻害活性は、ＫＤＲに抗する活性とＦｌｔ−１に抗する活性の両方によるが、それらは概してＫＤＲに対してより強力である。一般的に、それらは、延長された血漿薬物動態を有する。ＶＥＧＦ ＲＴＫ阻害剤の中には、カリウムチャネルブロッカーとして作用するものが見出され、それらはｈＥＲＧアッセイにおいて陽性であり、こうした活性は in vivo でＥＣＧ（心電図）変化を生じるかもしれない。ＷＯ００／４７２１２の化合物は、専ら塩基性の側鎖を有する。
驚くべきことに、今回我々は、本発明の化合物が非常に強力なＫＤＲ阻害剤でありながら、ＷＯ００／４７２１２の化合物よりもＦｌｔ−１に対して少ない活性を有し、ＷＯ００／４７２１２の化合物ほど延長されない血漿薬物動態を有し、ｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又はごく弱い活性であることを見出した。本発明の化合物は、専ら中性の側鎖を有する。本発明の化合物は、ＷＯ００／４７２１２の化合物に比較して有益な毒性学的プロフィールを有する。
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
Figure 0004890249
［式中：
環Ｃは、８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であって、該部分は、飽和でも不飽和でもよく、それは芳香族でも非芳香族でもよく、そしてそれは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を随意に含有してよく；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し｛ここで、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−又は−ＮＲ１０−を表し（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ５は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（ここでＲ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＯＲ１５を表す（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−又は−ＮＲ２１−を表し（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（ここで、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−又は−ＮＲ２７−であり（ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ２９（ここで、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される５つまでの置換基を担う場合がある）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（ここで、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−又は−ＮＲ３８−を表し（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−又は−ＮＲ４３−を表し（ここで、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９（ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−又は−ＮＲ４８−を表し（ここで、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９（ここで、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−又は−ＮＲ５３−を表し（ここで、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ここで、Ｘ９は、上記に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そしてＲ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある；但し、Ｒ５４は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そして追加的に、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｒ５Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい｝；
Ｒ１は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、２つの環Ｃ炭素原子へ結合するＣ３−７アルキレン鎖、Ｃ１−４アルカノイルアミノＣ１−４アルキル、カルボキシ、又はＲ５６Ｘ１０基を表し｛ここで、Ｘ１０は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８−、−ＳＯ２ＮＲ５９−、−ＮＲ６０ＳＯ２−又は−ＮＲ６１−を表し（ここで、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ５６は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ６２（ここで、Ｘ１１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６３−を表し（ここでＲ６３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６２は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ６４Ｒ６５又は−ＯＲ６６を表す（ここで、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６６は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ１２Ｒ６７（ここで、Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９−、−ＳＯ２ＮＲ７０−、−ＮＲ７１ＳＯ２−又は−ＮＲ７２−を表し（ここで、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１及びＲ７２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６７は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ１３Ｃ１−５アルキルＸ１４Ｒ７３（ここで、Ｘ１３とＸ１４は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７５−、−ＳＯ２ＮＲ７６−、−ＮＲ７７ＳＯ２−又は−ＮＲ７８−であり（ここで、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７及びＲ７８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ７３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ７９（ここで、Ｒ７９は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ８０（ここで、Ｒ８０は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８２、−ＮＲ８３Ｃ（Ｏ）Ｒ８４（ここで、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される５つまでの置換基を担う場合がある）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ１５Ｒ８０（ここで、Ｘ１５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８６−、−ＳＯ２ＮＲ８７−、−ＮＲ８８ＳＯ２−又は−ＮＲ８９−を表し（ここで、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８及びＲ８９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ１６Ｒ８０（ここで、Ｘ１６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１−、−ＳＯ２ＮＲ９２−、−ＮＲ９３ＳＯ２−又は−ＮＲ９４−を表し（ここで、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３及びＲ９４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ１７Ｒ８０（ここで、Ｘ１７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６−、−ＳＯ２ＮＲ９７−、−ＮＲ９８ＳＯ２−又は−ＮＲ９９−を表し（ここで、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８及びＲ９９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ８０（ここで、Ｘ１８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１−、−ＳＯ２ＮＲ１０２−、−ＮＲ１０３ＳＯ２−又は−ＮＲ１０４−を表し（ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ１０５（Ｃ１−４アルキル）ｘ（Ｘ１８）ｙＲ１０６（ここで、Ｘ１８は、上記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、そしてＲ１０５とＲ１０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある；但し、Ｒ１０５は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そして追加的に、ここで、Ｘ１０へ連結する、Ｒ５６Ｘ１０−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担う場合がある｝；
但し、１以上のＲ１及び／又は１以上のＲ２は、Ｑ１Ｘ１−より選択され、ここでＸ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ１は、以下の基：
１）Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４｛ここで、Ｑ１３は、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成しても、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよく、そしてＱ１４は、少なくとも１つの窒素原子を含有して、さらなる窒素原子を随意に含有する５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、ここでＱ１４は、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結して、ここでＱ１４は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を随意に担って二環式環を形成するか、又はＣ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う）より選択される１、２又は３の置換基を担う｝；
２）Ｑ２｛ここで、Ｑ２は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担って、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担う｝；
３）Ｃ１−５アルキルＷ１Ｑ２｛ここで、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＱ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ４−、−ＳＯ２ＮＱ５−、−ＮＱ６ＳＯ２−又は−ＮＱ７−を表し（ここで、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである｝；
４）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ２−５アルケニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ２−５アルキニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２｛ここで、Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＱ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ９−、−ＳＯ２ＮＱ１０−、−ＮＱ１１ＳＯ２−又は−ＮＱ１２−を表し（ここで、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１及びＱ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−３アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル又はＣ１−４ハロアルキルを表す）、Ｑ２は、上記に定義される通りである｝；
８）Ｃ２−５アルケニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｃ２−５アルキニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ１−４アルキルＱ１５（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１６｛ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１５とＱ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成しても、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；但し、Ｑ１５は水素であり得ず、Ｑ１５とＱ１６の一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う｝；
１１）Ｃ１−４アルキルＱ１５Ｃ１−４アルカノイルＱ１６ｎ｛ここで、Ｑ１５は、上記に定義される通りであって、水素ではなく、Ｑ１６ｎは、少なくとも１つの窒素原子を含有し、さらなる窒素原子を随意に含有する５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であって、ここでＱ１６ｎは、窒素原子によりＣ１−６アルカノイルへ連結し、ここでＱ１６ｎは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担う；但し、Ｑ１５とＱ１６ｎの一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う｝の１つより選択され；
そして追加的に、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果のヒトのような温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
Figure 0004890249
［式中：
環Ｃは、８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であって、該部分は、飽和でも不飽和でもよく、それは芳香族でも非芳香族でもよく、そしてそれは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を随意に含有してよく；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、又はＲ５Ｘ１−を表し｛ここで、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ９ＳＯ２−又は−ＮＲ１０−を表し（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ５は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｘ２は、−Ｏ−又は−ＮＲ１２−を表し（ここでＲ１２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４又は−ＯＲ１５を表す（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ１６（ここで、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−、−ＳＯ２ＮＲ１９−、−ＮＲ２０ＳＯ２−又は−ＮＲ２１−を表し（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（ここで、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４−、−ＳＯ２ＮＲ２５−、−ＮＲ２６ＳＯ２−又は−ＮＲ２７−であり（ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ２９（ここで、Ｒ２９は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される５つまでの置換基を担う場合がある）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ６Ｒ２９（ここで、Ｘ６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＳＯ２ＮＲ３６−、−ＮＲ３７ＳＯ２−又は−ＮＲ３８−を表し（ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ７Ｒ２９（ここで、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−、−ＳＯ２ＮＲ４１−、−ＮＲ４２ＳＯ２−又は−ＮＲ４３−を表し（ここで、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ８Ｒ２９（ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５−、−ＳＯ２ＮＲ４６−、−ＮＲ４７ＳＯ２−又は−ＮＲ４８−を表し（ここで、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２９（ここで、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０−、−ＳＯ２ＮＲ５１−、−ＮＲ５２ＳＯ２−又は−ＮＲ５３−を表し（ここで、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ９Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ９とＲ２８は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ここで、Ｘ９は、上記に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、そしてＲ５４とＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある；但し、Ｒ５４は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そして追加的に、ここで、Ｘ１へ連結する、Ｒ５Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい｝；
Ｒ１は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルファニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキルスルホニル）アミノ、２つの環Ｃ炭素原子へ結合するＣ３−７アルキレン鎖、Ｃ１−４アルカノイルアミノＣ１−４アルキル、カルボキシ、又はＲ５６Ｘ１０基を表し｛ここで、Ｘ１０は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８−、−ＳＯ２ＮＲ５９−、−ＮＲ６０ＳＯ２−又は−ＮＲ６１−を表し（ここで、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ５６は、以下の２２の基：
１）水素、オキシラニルＣ１−４アルキル又はＣ１−５アルキル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２）Ｃ１−５アルキルＸ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ６２（ここで、Ｘ１１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６３−を表し（ここでＲ６３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６２は、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ６４Ｒ６５又は−ＯＲ６６を表す（ここで、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６６は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す））；
３）Ｃ１−５アルキルＸ１２Ｒ６７（ここで、Ｘ１２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９−、−ＳＯ２ＮＲ７０−、−ＮＲ７１ＳＯ２−又は−ＮＲ７２−を表し（ここで、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１及びＲ７２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ６７は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基を表し、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
４）Ｃ１−５アルキルＸ１３Ｃ１−５アルキルＸ１４Ｒ７３（ここで、Ｘ１３とＸ１４は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７５−、−ＳＯ２ＮＲ７６−、−ＮＲ７７ＳＯ２−又は−ＮＲ７８−であり（ここで、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７及びＲ７８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ７３は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）；
５）Ｒ７９（ここで、Ｒ７９は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基（炭素又は窒素により連結する）であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある）；
６）Ｃ１−５アルキルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ２−５アルケニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルキニルＲ７９（ここで、Ｒ７９は、上記に定義される通りである）；
９）Ｒ８０（ここで、Ｒ８０は、ピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子がある５〜６員の芳香族複素環式基（炭素又は窒素により連結する）を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８２、−ＮＲ８３Ｃ（Ｏ）Ｒ８４（ここで、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される５つまでの置換基を担う場合がある）；
１０）Ｃ１−５アルキルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ２−５アルケニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ２−５アルキニルＲ８０（ここで、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ１−５アルキルＸ１５Ｒ８０（ここで、Ｘ１５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８６−、−ＳＯ２ＮＲ８７−、−ＮＲ８８ＳＯ２−又は−ＮＲ８９−を表し（ここで、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８及びＲ８９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ２−５アルケニルＸ１６Ｒ８０（ここで、Ｘ１６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１−、−ＳＯ２ＮＲ９２−、−ＮＲ９３ＳＯ２−又は−ＮＲ９４−を表し（ここで、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３及びＲ９４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ２−５アルキニルＸ１７Ｒ８０（ここで、Ｘ１７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６−、−ＳＯ２ＮＲ９７−、−ＮＲ９８ＳＯ２−又は−ＮＲ９９−を表し（ここで、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８及びＲ９９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ８０（ここで、Ｘ１８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１−、−ＳＯ２ＮＲ１０２−、−ＮＲ１０３ＳＯ２−又は−ＮＲ１０４−を表し（ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ８０は、上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ１−４アルキルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
１８）Ｃ２−５アルケニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
１９）Ｃ２−５アルキニル（無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルより選択される１以上の基で置換されてもよい）；
２０）Ｃ２−５アルケニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ２−５アルキニルＸ１８Ｃ１−４アルキルＲ７９（ここで、Ｘ１８とＲ７９は、上記に定義される通りである）；並びに
２２）Ｃ１−４アルキルＲ１０５（Ｃ１−４アルキル）ｘ（Ｘ１８）ｙＲ１０６（ここで、Ｘ１８は、上記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、そしてＲ１０５とＲ１０６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基より選択され、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある；但し、Ｒ１０５は、水素であり得ない）の１つより選択され；
そして追加的に、ここで、Ｘ１０へ連結する、Ｒ５６Ｘ１０−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担う場合がある｝；
但し、１以上のＲ１及び／又は１以上のＲ２は、以下の基：
Ｑ１Ｘ１−
｛ここでＸ１は上記に定義される通りであり、Ｑ１は、
Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４ｎであり、ここでＱ１３ｎは、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該Ｃ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシより選択される１又は２の置換基を担う場合があり、該環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担う場合があり、Ｑ１４ｎは、少なくとも１つの窒素原子を含有して、さらなる窒素原子を随意に含有する５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、ここでＱ１４ｎは、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結して、そしてここでＱ１４ｎは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う）より選択される１、２又は３の置換基を随意に担う｝より選択され；
そして追加的に、ここで、Ｑ１Ｘ１−中のＣ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担う場合がある］の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果のヒトのような温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を随意に含有し得る９〜１０員の芳香族二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２の窒素原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリル、キノリニル、インダゾリル又はアザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリル又はアザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、アザインドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インドリルである。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、インダゾリルである。
本発明の１つの側面によれば、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
本発明の１つの側面によれば、Ｚは、−Ｏ−である。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−又は−ＮＲ１０−を表す（ここで、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９ＳＯ２−（ここで、Ｒ６とＲ９は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−２アルキルを表す）又はＮＨを表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ６は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）又はＮＨを表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−を表す（ここでＲ６は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ１は、−Ｏ−を表す。
本発明の別の側面によれば、Ｘ１は、−Ｏ−又は直接結合を表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、Ｑ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）、及び／又はＲ１は、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ２−３アルカノイルを表す。
本発明の１つの側面によれば、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲノを表す。
本発明の別の側面によれば、Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロ又はブロモを表す。
本発明の別の側面によれば、Ｒ１は、メチル又はフルオロを表す。
本発明の１つの態様において、ｎは３である。
本発明の１つの態様において、ｎは２である。
本発明の１つの態様において、ｎは１である。
本発明の１つの態様において、ｎは０である。
本発明の１つの態様において、ｎは、０、１又は２である。
本発明の１つの態様において、ｍは、１又は２である。
本発明の１つの態様において、ｍは１である。
本発明の１つの態様において、ｍは２である。
本発明の１つの態様において、Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１９−又は−ＮＲ２１−を表す（ここで、Ｒ１９とＲ２１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ３は、−Ｏ−又は−ＮＲ２１−を表す（ここで、Ｒ２１は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ３は、−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ２７−を表す（ここで、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ４とＸ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ４とＸ５は、それぞれ−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ６は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ３８−を表す（ここで、Ｒ３８は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ６は、−Ｏ−又は−ＮＲ３８−を表す（ここで、Ｒ３８は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ６は、−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ７は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４３−を表す（ここで、Ｒ４３は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ７は、−Ｏ−又は−ＮＲ４３−を表す（ここで、Ｒ４３は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ７は−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４８−を表す（ここで、Ｒ４８は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ８は、−Ｏ−又は−ＮＲ４８−を表す（ここで、Ｒ４８は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ８は−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｘ９は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５３−を表す（ここで、Ｒ５３は、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシエチルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ９は、−Ｏ−又は−ＮＲ５３−を表す（ここで、Ｒ５３は、水素又はＣ１−２アルキルを表す）。
本発明の１つの態様において、Ｘ９は、−Ｏ−を表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−３アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノより選択される複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある。
本発明の１つの態様において、Ｒ２８は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル及びＣ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキルより選択される１又は２の置換基を担う場合がある。
本発明の１つの態様において、Ｒ２９は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基であり、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及び−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルより選択される）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある。
本発明の１つの態様において、Ｒ５４とＲ５５は、それぞれピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノより選択され、該基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−３アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノより選択される複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−３アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１又は２の置換基を担う場合がある。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、Ｑ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；及び／又はＲ２は、６，７−メチレンジオキシ、６，７−エチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ又はＲ５Ｘ１−を表す［ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、２−（メチルピペリジノ）エチル、２−（エチルピペリジノ）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、Ｑ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；及び／又は、Ｒ２は、６，７−メチレンジオキシ、６，７−エチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、アミノ又はＲ５Ｘ１−を表す［ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｒ５は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、２−（メチルピペリジノ）エチル、２−（エチルピペリジノ）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（５Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
本発明の１つの態様において、Ｒ２置換基は、キナゾリン環の６及び／又は７位にある。
本発明の１つの態様において、Ｒ２はＱ１Ｘ１である（ここでＱ１とＸ１は、上記に定義される通りである）、及び／又はＲ２はメトキシを表す。
本発明の別の側面によれば、式Ｉの化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、式Ｉａ：
Figure 0004890249
［式中：
環Ｃａは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり；
Ｒ１ａは、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルカノイル、及びＱ１Ｘ１（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）より選択され；
Ｒ２は、上記に定義される通りであり；
ｍａは、０、１、２又は３であり；
Ｚａは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
そしてｎａは、０、１又は２である；
但し、少なくとも１つのＲ２は、Ｒ２の定義において上記に定義されるＱ１Ｘ１より選択され、及び／又はＲ１ａは、上記に定義されるＱ１Ｘ１より選択される］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩ：
Figure 0004890249
［式中：
環Ｃａは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり；
Ｒ１ａは、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３アルカノイル、及びＱ１Ｘ１より選択され（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルファニル、−ＮＲ３ａＲ４ａ（ここで、Ｒ３ａとＲ４ａは、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルを表す）、及びＱ１Ｘ１より選択され（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）；
Ｚａは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
そしてｎａは、０、１又は２である；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つはＱ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つがＱ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）、上記に定義される式ＩＩａの化合物が提供される。
本発明の１つの態様において、Ｚａは−Ｏ−である。
本発明の１つの態様において、Ｃａは、インドール−５−イル、インドール−６−イル、７−アザインドール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａは、インドール−５−イル、７−アザインドール−５−イル又はインダゾール−５−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａは、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａはインドール−５−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｃａは７−アザインドール−５−イルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１ａは、ハロゲノ又はＣ１−３アルキルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１ａは、フルオロ又はメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａはメトキシであり、Ｒ２ｂはＱ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）。
本発明の別の態様において、Ｒ２ｂはメトキシであり、Ｒ２ａはＱ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｂ：
Figure 0004890249
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
ｎｃは、０、１又は２であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結して、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結して、水素及びフルオロより連結され；
Ｚａ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、上記に定義される通りである；
但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの少なくとも１つはＱ１Ｘ１である（ここで、Ｑ１とＸ１は、上記に定義される通りである）］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の別の側面によれば、式ＩＩｄ：
Figure 0004890249
［式中：
Ｍは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
ｎｃは、０、１又は２であり；
Ｚａは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ２ｃは、５員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され；
Ｒ２ｄは、６員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｑ１は、以下の基：
１）Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４（ここで、Ｑ１３は、上記に定義される通りであり、Ｑ１４は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択され、ここでＱ１４は、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結する）；
２）Ｑ２｛ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担って、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担う｝；
３）Ｃ１−５アルキルＷ１Ｑ２（ここで、Ｗ１とＱ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ２−５アルケニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ２−５アルキニルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
７）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
８）Ｃ２−５アルケニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
９）Ｃ２−５アルキニルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ１−４アルキルＱ１５（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１６｛ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１５とＱ１６は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基より選択され、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成しても、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；但し、Ｑ１５とＱ１６の一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う｝；
１１）Ｃ１−４アルキルＱ１５Ｃ１−４アルカノイルＱ１６ｎ｛ここで、Ｑ１５は、上記に定義される通りであって、Ｑ１６ｎは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基であり、ここでＱ１６ｎは、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結し、そしてここでＱ１６ｎは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担う；但し、Ｑ１５とＱ１６ｎの一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う｝の１つより選択され；
そして追加的に、ここでＸ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい］の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方はＱ１Ｘ１であり、ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は、以下の基：
１）Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４（ここで、Ｑ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択され、ここでＱ１４は、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結する）；
２）Ｑ２｛ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ２−４アルカノイルＣ１−３アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担って、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−４アルカノイルＣ１−３アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択されるさらに１又は２の置換基を随意に担う｝；
３）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｃ１−４アルキルＷ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｃ１−４アルキルＱ１５（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１６｛ここで、Ｗ２は、上記に定義される通りであり、ｊは０又は１であり、ｋは０又は１であり、そしてＱ１５とＱ１６は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基より選択され、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成しても、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−４アルカノイルＣ１−３アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担ってもよい；但し、Ｑ１５とＱ１６の一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ２−４アルカノイルＣ１−３アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う｝；
６）Ｃ１−４アルキルＱ１５Ｃ１−４アルカノイルＱ１６ｎ｛ここで、Ｑ１５は、上記に定義される通りであって、Ｑ１６ｎは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基であり、ここでＱ１６ｎは、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結し、そしてここでＱ１６ｎは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−４アルカノイルＣ１−３アルキル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄ（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、そして環Ｄは、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１〜２のヘテロ原子がある５〜６員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、Ｃ１−４アルキルより選択される１以上の置換基を担う場合がある）より選択される１、２又は３の置換基を担う；但し、Ｑ１５とＱ１６ｎの一方又は両方は、上記に定義されるような５〜６員の複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、Ｃ２−４アルカノイルＣ１−３アルキルより選択される少なくとも１つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される１又は２のさらなる置換基を随意に担う｝の１つより選択され、
そして追加的に、ここでＸ１へ連結する、Ｑ１Ｘ１−中のどのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル又はＣ２−５アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方はＱ１Ｘ１であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は：
Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４である（ここで、Ｑ１３とＱ１４は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択され、ここでＱ１４は、窒素原子を介してＣ１−６アルカノイルへ連結する）。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方はＱ１Ｘ１であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は以下の基：
１）Ｑ２（ここでＱ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択される５〜６員の複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ２−４アルカノイルＣ１−３アルキルより選択される１つの置換基を担う）；及び
２）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）の１つより選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａはメトキシである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方はＱ１Ｘ１であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は：
Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４ｎであり、
そしてＱ１３ｎとＱ１４ｎは、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担う場合がある；
但し、Ｑ１３ｎとＱ１４ｎの少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される１、２又は３の置換基を担う場合があり；
そして追加的に、ここでＸ１へ連結するＱ１Ｘ１−中のどのＣ１−４アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい。
本発明の１つの態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方はメトキシであり、他方はＱ１Ｘ１であり、ここでＸ１は−Ｏ−であり、Ｑ１は：
Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４ｎであり、
そしてＱ１３ｎとＱ１４ｎは、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
Figure 0004890249
より選択され、該複素環式基は、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される１、２又は３の置換基を担う場合がある；
但し、Ｑ１３ｎとＱ１４ｎの少なくとも１つは、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルカノイル、Ｃ１−６フルオロアルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及びＣ１−４フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも１つの置換基を担い；
そして追加的に、ここでＸ１へ連結するＱ１Ｘ１−中のどのＣ１−４アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される１以上の置換基を担ってよい。
本発明の化合物の例には：
７−（｛１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（ピペリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシ−７−（｛１−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イルアセチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）キナゾリン、
（３Ｓ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−７−（｛１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（｛１−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール）−５−イルオキシ］−６−メトキシ−キナゾリンとその塩が含まれる。
本発明の化合物の例には：
７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、 ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、 ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、 ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン、
７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンとその塩が含まれる。
本発明の特に好ましい化合物には：
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンとその塩が含まれる。
疑念の回避のために言えば、本明細書においてある基が「上記に定義される」により限定される場合、前記の基には、最初に出現して最も広い定義だけでなく、その基について好ましい定義のそれぞれ及びすべてが含まれると理解されたい。
本明細書において、他に述べなければ、用語「アルキル」には直鎖及び分岐鎖アルキル基が両方含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。類似の慣例が他の一般用語に適用される。他に述べなければ、用語「アルキル」は、有利には、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子のある鎖を意味する。本明細書に使用される用語「アルコキシ」には、他に述べなければ、「アルキル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。本明細書に使用される用語「アリール」には、他に述べなければ、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（ここで、アルキルとアルコキシは、上記に定義される通りである）より選択される１以上の置換基を、所望されるならば、担う場合があるＣ６−１０アリール基への言及が含まれる。本明細書に使用される用語「アリールオキシ」には、他に述べなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書に使用される用語「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「アルキル」及び「アリール」は、上記に定義される通りである。本明細書に使用される用語「アルカノイル」には、他に述べなければ、ホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りであり、例えば、Ｃ２アルカノイルはエタノイルであってＣＨ３Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ１アルカノイルはホルミルであってＣＨＯを意味する。ブタノイルは、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）を、イソブチリルは、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｃ（Ｏ）を意味する。本明細書において、他に述べなければ、用語「アルケニル」には直鎖及び分岐鎖アルケニル基が両方含まれるが、２−ブテニルのような個別のアルケニル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。他に述べなければ、用語「アルケニル」は、有利には、２〜５の炭素原子、好ましくは３〜４の炭素原子のある鎖を意味する。本明細書において、他に述べなければ、用語「アルキニル」には直鎖及び分岐鎖アルキニル基が両方含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。他に述べなければ、用語「アルキニル」は、有利には、２〜５の炭素原子、好ましくは３〜４の炭素原子のある鎖を意味する。他に述べなければ、用語「ハロアルキル」は、例えばトリフルオロメチルのように、１以上のハロゲノ基を担う、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。
本明細書において、用語「アザインドリル」は、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）部分を意味し、類似の慣例が同様の基へ適用される。例えば、７−アザインドール−５−イルは、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）であり、基：
Figure 0004890249
である。
本発明では、式Ｉの化合物又はその塩が互変異性の現象を明示し、本明細書内の式図は可能な互変異性型の１つだけを表し得ると理解されたい。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆる互変異性型が含まれ、式図に利用するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解すべきである。本明細書内の式図は、可能な互変異性型のただ１つを表し得るものであり、本明細書には、本明細書に図示的に示すことが可能である型だけではない、すべての可能な互変異性型の化合物が含まれると理解されたい。
式Ｉの化合物又はその塩は、不斉炭素原子を保有する場合があることを理解されよう。そうした不斉炭素原子も上記の互変異性に関与するので、本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する互変異性型だけでなく、あらゆるキラル型（純粋なエナンチオマー、スケール（scalemic）及びラセミ混合物が含まれる）が含まれ、式図に利用するどの１つの互変異性型にもキラル型にも限定されないと理解されたい。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆる光学異性体及びジアステレオマーが含まれると理解されたい。さらに、キラル化合物の名称において、（Ｒ）及び（Ｓ）がエナンチオマーを意味するのに対し、（Ｒ，Ｓ）はあらゆるスケール又はラセミ混合物を意味すると理解されたい。その名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）がない場合、その名称はあらゆるスケール又はラセミ混合物を意味し、ここでスケール混合物はあらゆる相対比率のＲ及びＳエナンチオマーを含有し、ラセミ混合物はＲ及びＳエナンチオマーを５０：５０の比で含有すると理解されたい。
また、式Ｉのある化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような，溶媒和型で存在する場合もあると理解すべきである。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するそのようなあらゆる溶媒和型が含まれると理解されたい。
疑念の回避のために言えば、Ｘ１が、例えば、式：−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−の基である場合、キナゾリン環へ付くのはＲ６基を担っている窒素原子であり、カルボニル（Ｃ（Ｏ））基がＲ５へ付くが、一方、Ｘ１が、例えば、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−の基である場合、キナゾリン環へ付くのはカルボニル基であり、Ｒ７基を担っている窒素原子はＲ５へ付くと理解すべきである。同様の慣例が−ＮＲ９ＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＲ８−のような他の２原子Ｘ１連結基へ適用される。Ｘ１が−ＮＲ１０−である場合、キナゾリン環とＲ５へ連結するのは、Ｒ１０基を担う窒素原子である。類似の慣例が他の基へ適用される。さらに、Ｘ１が−ＮＲ１０−を表し、Ｒ１０がＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである場合、Ｘ１の窒素原子へ連結するのはＣ２−３アルキル部分であると理解され、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えば、式：Ｃ１−３アルキルＸ９Ｃ１−３アルキルＲ２９の基である場合、Ｘ１へ連結するのは末端のＣ１−３アルキル部分であり、同様に、Ｒ５が、例えば、式：Ｃ２−５アルケニルＲ２８の基である場合、Ｘ１へ連結するのはＣ２−５アルケニル部分であると理解すべきであり、類似の慣例が他の基へ適用される。Ｒ５が、基：１−Ｒ２９プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ２９基へ付くのは第一の炭素であり、Ｘ１へ連結するのは第三の炭素であり、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、式Ｉの化合物において、Ｒ５が、例えばＲ２８であり、そしてＲ２８が基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１−４アルキル）ｇ環Ｄを担うピロリジニル環である場合、ピロリジニル環へ連結するのが環Ｄであるときにｆとｇがともに０でなければ、ピロリジニル環へ連結するのは、−Ｏ−又はＣ１−４アルキルであると理解すべきであり、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２９がＣ１−４アミノアルキル置換基を担う場合、Ｒ２９へ付くのはＣ１−４アルキル部分であり、一方、Ｒ２９がＣ１−４アルキルアミノ置換基を担う場合、Ｒ２９へ付くのはアミノ部分であると理解すべきであり、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２８がＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル置換基を担う場合、Ｒ２８へ付くのはＣ１−４アルキル部分であると理解すべきであり、類似の慣例が他の基へ適用される。
疑念の回避のために言えば、Ｒ２が−Ｘ１−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４である場合、キナゾリン環へ連結するのはＸ１であり、Ｑ１３は、Ｃ１−４アルキル鎖とカルボニル基へ連結して、このカルボニル基は、末端Ｃ１−４アルキル鎖へも連結して、Ｑ１４は、末端Ｃ１−４アルキル鎖へ連結すると理解すべきである。
Ｃ１−６アルカノイルＣ１−６アルキルの特別な意義は、アセチルメチルである。
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は医薬的に許容される塩であろうが、他の塩も式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の生成に有用であり得る。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生じるのに十分塩基性である、上記に定義される式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる場合がある。そのような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸又は臭酸で、このうち塩酸が特に好ましい）との塩、又は硫酸又はリン酸との塩、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との塩のような、医薬的に許容されるアニオンを提供する無機酸又は有機酸との塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容されるカチオンを提供する無機塩基又は有機塩基とともに生じる場合がある。このような無機塩基又は有機塩基との塩には、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
式Ｉの化合物又はその塩と本発明の他の化合物（上記に定義されるような）は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。こうした方法には、例えば、国際特許出願番号ＷＯ００／４７２１２とヨーロッパ特許出願公開公報番号０５２０７２２、０５６６２２６、０６０２８５１及び０６３５４９８に例示されるものが含まれる。こうした方法にはまた、例えば、固相合成が含まれる。こうした方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下に記載される通りである。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい。こうした出発材料の製造は、付帯の非限定的な実施例に記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示に類似の手順によって入手可能である。
このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）と（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物とその塩は、式ＩＩＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２とｍは、上記に定義される通りであり、Ｌ１は、置換可能部分である）の化合物の式ＩＶ：
Figure 0004890249
（式中、環Ｃ、Ｒ１、Ｚ及びｎは、上記に定義される通りである）の化合物との反応によって製造し、式Ｉの化合物とその塩を得ることができる。簡便な置換可能部分のＬ１は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルコキシアルキルスルファニル又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
この反応は、有利には、塩基の存在下に行う。このような塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。あるいは、こうした塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムであるか、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ましくは、不活性の溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜９０℃の範囲の温度で行う。
Ｒ１又はＲ２が置換基のある複素環式環を含有する場合、有機化学の標準手順を使用して、上記の方法（ａ）の後で置換基を加えることが可能である。従って、例えば、上記に定義されるが、Ｒ２が無置換の複素環式環を含有する式ＩＩＩの化合物を、上記のように定義される式ＩＶの化合物と反応させて、Ｒ２が無置換の複素環式環を含有する中間化合物を得ることができる。次いで、この中間化合物を、Ｒ２中の複素環式環において標準の有機化学技術を使用して置換し、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
酸塩を入手することが所望される場合、慣用法を使用して、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素）、硫酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）、又はカルボン酸（例えば、酢酸又はクエン酸）のような酸でフリー塩基を処理してよい。
（ｂ）少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１又はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｒ５、Ｑ１は、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物とその塩の生成は、簡便には塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、式Ｖ：
Figure 0004890249
（式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りであり、ｓは、０〜２の整数である）の化合物の式ＶＩａ〜ｂ：
Ｒ５−Ｌ１ （ＶＩａ）
Ｑ１−Ｌ１ （ＶＩｂ）
｛ここで、Ｒ５、Ｑ１、及びＬ１は、上記に定義される通りであり、Ｌ１は、置換可能部分、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はＬ１は、標準的な光延条件（「有機反応（Organic Reactions）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、１９９２年、第４２巻、第２章、David L Hughes）の下でアルコールより in situ で生成することができる｝の化合物の１つとの反応によって達成することができる。この反応は、好ましくは、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行う。
（ｃ）少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１又はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｒ５とＱ１は、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式Ｉの化合物とその塩は、式ＶＩＩ：
Figure 0004890249
の化合物の式ＶＩＩＩａ〜ｂ：
Ｒ５−Ｘ１−Ｈ （ＶＩＩＩａ）
Ｑ１−Ｘ１−Ｈ （ＶＩＩＩｂ）
（ここで、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｑ１、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りである）の化合物の１つとの反応によって製造することができる。この反応は、簡便には、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行うことができる。
（ｄ）少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１又はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−５アルキルＲ１１３であって、ここでＲ１１３は、以下の９の基：
１）Ｘ１９Ｃ１−３アルキル（ここで、Ｘ１９は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１４Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ１１５ＳＯ２−である（ここで、Ｒ１１４とＲ１１５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである））；
２）ＮＲ１１６Ｒ１１７（ここで、Ｒ１１６とＲ１１７は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）；
３）Ｘ２０Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ２２（ここで、Ｘ２０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１１８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１９ＳＯ２−又は−ＮＲ１２０−を表し（ここで、Ｒ１１８、Ｒ１１９、及びＲ１２０は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、Ｘ５とＲ２２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、上記に定義される通りである）；
５）Ｘ２１Ｒ２９（ここで、Ｘ２１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２２ＳＯ２−、又は−ＮＲ１２３−を表し（ここで、Ｒ１２１、Ｒ１２２、及びＲ１２３は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルである）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
６）Ｘ２２Ｃ１−３アルキルＲ２９（ここで、Ｘ２２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２５ＳＯ２−又は−ＮＲ１２６−を表し（ここで、Ｒ１２４、Ｒ１２５及びＲ１２６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
７）Ｒ２９（ここで、Ｒ２９は、上記に定義される通りである）；
８）Ｘ２２Ｃ１−４アルキルＲ２８（ここで、Ｘ２２とＲ２８は、上記に定義される通りである）；並びに
９）Ｒ５４（Ｃ１−４アルキル）ｑ（Ｘ９）ｒＲ５５（ここで、ｑ、ｒ、Ｘ９、Ｒ５４及びＲ５５は、上記に定義される通りである）の１つより選択され；
Ｑ１は、Ｃ１−５アルキルＱ２７であり、ここでＱ２７は、以下の６つの基：
１）Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルＱ１４（ここでＱ１３とＱ１４は、上記に定義される通りである）；
２）Ｗ１Ｑ２（ここで、Ｗ１とＱ２は、上記に定義される通りである）；
３）Ｑ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）；
４）Ｗ２Ｃ１−４アルキルＱ２（ここで、Ｗ２とＱ２は、上記に定義される通りである）；
５）Ｑ１５（Ｃ１−４アルキル）ｊ（Ｗ２）ｋＱ１６（ここで、Ｗ２、ｊ、ｋ、Ｑ１５及びＱ１６は、上記に定義される通りである）；
６）Ｑ１５Ｃ１−４アルカノイルＱ１６ｎ（ここで、Ｑ１５とＱ１６ｎは、上記に定義される通りである）の１つより選択される｝、式Ｉの化合物とその塩は、式ＩＸ：
Figure 0004890249
（ここで、Ｌ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｃ、Ｚ及びｎは、上記に定義される通りである）の化合物を式Ｘａ〜ｂ：
Ｒ１１３−Ｈ （Ｘａ）
Ｑ２７−Ｈ （Ｘｂ）
（ここで、Ｒ１１３とＱ２７は、上記に定義される通りである）の化合物の１つと反応させることによって製造して、式Ｉの化合物又はその塩を得ることができる。
この反応は、簡便には、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして、例えば０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約５０℃で行う。
Ｒ１又はＲ２が置換基のある複素環式環を含有する場合、有機化学の標準手順を使用して、上記の方法（ｄ）の後で置換基を加えることが可能である。従って、例えば、上記に定義されるが、Ｒ２が無置換の複素環式環を含有する式ＩＩＩの化合物を、上記に定義される式ＩＶの化合物と反応させて、Ｒ２が無置換の複素環式環を含有する中間化合物を得ることができる。次いで、この中間化合物を、Ｒ２中の複素環式環において標準の有機化学技術を使用して置換し、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
方法（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）は、方法（ｃ）より好ましい。
方法（ａ）及び（ｂ）がより好ましい。
方法（ｄ）も好ましい。
（ｅ）置換基（Ｒ２）ｍの１以上が−ＮＲ１２７Ｒ１２８により表される（ここでＲ１２７とＲ１２８の一方（そして、他方は水素である）又はその両方がＣ１−３アルキルである）式Ｉの化合物とその塩の生成は、好ましくは、上記に定義されるような塩基の存在下での、置換基（Ｒ２）ｍがアミノ基である式Ｉの化合物とアルキル化剤との反応により行うことができる。こうしたアルキル化剤は、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル、例えば塩化、臭化又はヨウ化Ｃ１−３アルキルのような、上記に定義される置換可能部分を担うＣ１−３アルキル部分である。この反応は、好ましくは、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして、例えば１０〜１００℃の範囲の温度で、簡便にはほぼ周囲温度で行う。置換基Ｒ２の１以上がアミノ基である、式Ｉの化合物とその塩の生成は、キナゾリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応化合物の還元によって行うことができる。還元は、簡便には、以下の方法（ｉ）に記載のように行ってよい。キナゾリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの化合物とその塩の生成は、キナゾリン基の対応位置にある置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物より選択される化合物を使用して、方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）において上記及び下記に記載の方法によって行うことができる。
（ｆ）Ｘ１が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式Ｉの化合物とその塩は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化によって製造することができる（最終生成物において求められるＸ１が−ＳＯ２−である場合）。こうした反応に慣用の酸化条件及び試薬は、熟練化学者によく知られている。
中間体の合成
（ｉ）Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２とｍは、上記に定義される通りである）の化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
慣用のハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行なっても、またこの反応は、溶媒の存在なしに行ってもよい。この反応は、簡便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度で行う。
式ＸＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２、ｓ及びＬ１は、上記に定義される通りである）の化合物を上記に定義される式ＶＩＩＩａ〜ｄの化合物の１つと反応させることによって製造することができる。この反応は、簡便には、塩基（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤（方法（ａ）において上記に定義されるような）の存在下に、有利には、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には約１００℃で行うことができる。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１又はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｒ５とＱ１は、上記に定義される通りであり、そしてここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式ＸＩの化合物とその塩も、例えば、式ＸＩＩＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義される式ＶＩａ〜ｄの化合物の１つとの反応により製造してよい。この反応は、例えば、上記の方法（ｂ）に記載のように行うことができる。次いで、生成物を、例えば、アンモニア水、水中のトリエチルアミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液のような塩基と、アルコール、例えばメタノール又はエタノールのような極性プロトン溶媒において反応させることによって、ピバロイルオキシメチル基を切断することができる。この反応は、簡便には２０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＩの化合物とその塩はまた、式ＸＩＶ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２とｍは、上記に定義される通りであり、Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ）又はアミノ基である）の化合物を環化することによって製造してもよく、それにより式ＸＩの化合物又はその塩を生じる。環化は、式ＸＩＶ（ここで、Ａ１は、ヒドロキシ又はアルコキシ基である）の化合物を、環化を引き起こすのに有効なホルムアミド又はその同等物と反応させることによって行うことができて、それにより、塩化［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムのような、式ＸＩの化合物又はその塩を入手する。環化は、簡便には、溶媒としてのホルムアミドの存在下に、又はエーテル、例えば１，４−ジオキサンのような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。環化は、簡便には、上昇温度で、好ましくは８０〜２００℃の範囲で行う。式ＸＩの化合物は、式ＸＩＶ（ここで、Ａ１は、アミノ基である）の化合物を、環化を引き起こすのに有効なギ酸又はその同等物とともに環化することによって製造してもよく、それにより式ＸＩの化合物又はその塩を入手する。環化を引き起こすのに有効なギ酸の同等物には、例えば、トリＣ１−４アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン及びトリメトキシメタンが含まれる。環化は、簡便には、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）のような触媒量の無水酸の存在下に、そして例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又は、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。環化は、簡便には、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で行う。
式ＸＩＶの化合物とその塩は、例えば、式ＸＶ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２、ｍ及びＡ１は、上記に定義される通りである）の化合物中のニトロ基の還元により製造して、上記に定義される式ＸＩＶの化合物を得ることができる。ニトロ基の還元は、簡便には、こうした変換について知られているどの方法で行ってもよい。還元は、例えば、ニトロ化合物の溶液を、上記に定義される不活性溶媒又は希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するのに有効なパラジウム又は白金のような金属の存在下に１〜４気圧の水素下で撹拌することによって行うことができる。さらなる還元剤は、例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉を洗浄することによって生成する）のような活性化金属である。このように、例えば、還元は、活性化金属と水及びアルコール（例、メタノール又はエタノール）の混合物のような溶媒又は希釈液の存在下に、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、簡便には約７０℃で、２気圧の水素下にニトロ化合物を加熱することによって行うことができる。
式ＸＶの化合物とその塩は、例えば、式ＸＶＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２、ｓ、Ｌ１及びＡ１は、上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義される式ＶＩＩＩａ〜ｄの化合物の１つとの反応によって製造して、式ＸＶの化合物を得ることができる。式ＸＶＩ及びＶＩＩＩａ〜ｂの化合物の反応は、簡便には、上記の方法（ｃ）に記載のような条件の下で行う。
少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１又はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｒ５とＱ１は、上記に定義される通りであり、そしてここでＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式ＸＶの化合物とその塩も、例えば、式ＸＶＩＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２、ｓ及びＡ１は、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義される式ＶＩａ〜ｂの化合物の１つとの反応により製造してもよい。式ＸＶＩＩ及びＶＩａ〜ｄの化合物の反応は、簡便には、上記の方法（ｂ）に記載のような条件の下で行う。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、Ｘ１は−ＣＨ２−である、式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば上記のように、式ＸＶ（ここでは、Ｒ２が−ＣＨ３である）又はＸＩＩＩ（ここでは、ＨＸ１−が−ＣＨ３である）の化合物より、ラジカルの臭素化又は塩素化によって製造し、−ＣＨ２Ｂｒ又は−ＣＨ２Ｃｌ基を得ることができて、次いでこれをそうした置換反応に標準的な条件の下で式：Ｒ５−Ｈの化合物と反応させることができる。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、Ｘ１は直接結合である、式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば上記のように、式ＸＩ（ここでは、式ＸＩの化合物を製造するために使用する中間化合物に、例えば、式ＸＶの化合物にＲ５基がすでに存在している）の化合物より製造して、式ＸＩの化合物を製造することができる。
少なくとも１つのＲ２がＲ５Ｘ１であり、Ｘ１は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ９ＳＯ２−である、式ＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、ＨＸ１−が−ＮＨＲ６−又は−ＮＨＲ９−基（例えば、ニトロ基の還元によりアミノ基より製造され、後に、必要ならば官能化される）である、式ＸＩＩＩの化合物より、これを式：Ｒ５ＣＯＣｌ又はＲ５ＳＯ２Ｃｌの酸クロリド又は塩化スルホニル化合物と反応させて、製造することができる。
少なくとも１つのＲ２が、Ｒ５Ｘ１又はＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｒ５とＱ１は、上記に定義される通りであり、そしてここでＸ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ８−又は−ＮＲ１０−である（ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）｝、式ＩＩＩの化合物とその塩も、例えば、式ＸＶＩＩＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２とｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、本節において上記に定義される通りであり、Ｌ２は、置換可能な保護部分を表す）の化合物を、上記に定義される式ＶＩａ〜ｄの化合物の１つと反応させることにより製造してよく、それによりＬ１がＬ２により表される式ＩＩＩの化合物を入手する。
Ｌ２がフェノキシ基を表し、所望されるならばハロゲノ、ニトロ及びシアノより選択される、５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を担う場合がある、式ＸＶＩＩＩの化合物を簡便にも使用する。この反応は、簡便には、上記の方法（ｂ）に記載のような条件の下で行うことができる。
式ＸＶＩＩＩの化合物とその塩は、例えば、式ＸＩＸ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２、ｓ及びＬ２は、上記に定義される通りであり、Ｐ１は保護基であり、Ｘ１は、式ＸＶＩＩＩの化合物を記載する節において上記に定義される通りである）の化合物を脱保護することによって製造することができる。保護基Ｐ１の選択は、有機化学者の標準的な知識、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T.W. Greene and R. G. M. Wuts, 第２版、ウィリー（１９９１）のような標準テキストに含まれる知識の範囲内にあり、Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及びアミノアセタール誘導体（例えば、ベンジルオキシメチル）が含まれる。こうした保護基の除去は、上記に示すような標準テキストに示される反応条件が含まれる、こうした変換について知られているどの手順によって行っても、関連する手順によって行ってもよい。脱保護化は、文献によく知られた技術により行なってよく、例えば、Ｐ１がベンジル基を表す場合、脱保護化は、水素化分解によるか又はトリフルオロ酢酸での処理により行ってよい。
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望されるならば、Ｌ１部分が異なる式ＩＩＩの別の化合物へ変換することができる。このように、例えば、Ｌ１がハロゲノ以外、例えば随意に置換されるフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ（ここで、Ｌ１はハロゲノ以外である）の化合物の加水分解により、Ｌ１がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へ変換して、上記に定義されるような式ＸＩの化合物を得て、引き続き、上記に定義されるようにして入手した、式ＸＩの化合物へハロゲン化物を導入し、Ｌ１がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
（ｉｉ）環Ｃがインドリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、「インドール、第Ｉ部（Indoles Part I）」、「インドール、第ＩＩ部（Indoles Part II）」（１９７２年）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社と「インドール、第ＩＩＩ部（Indoles Part III）」（１９７９年）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、W. J. Houlihan 監修に記載のような当該技術分野で知られたいずれの方法により製造してもよい。環Ｃがインドリルである式ＩＶの化合物とその塩は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３４３又はＷＯ００／４７２１２に記載される方法のいずれでも製造してよい。
環Ｃがキノリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、「複素環式化合物の化学：キノリン、第Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ部（The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III）」（1982年、インターサイエンス・パブリケーションズ）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、G. Jones 監修、と「複素環式化学総覧（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）」第ＩＩ巻、A. R. Katritzky 著（1984年）ペルガモン・プレス、A. J. Boulton and A McKillop 監修に記載のような、当該技術分野で知られた方法のいずれでも製造してよい。
環Ｃがインダゾリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、Petitcoles, Bull. Soc. Chim. Fr. 1950, 466 及び Davies, J. Chem. Soc. 1955, 2412 に記載のような、当該技術分野で知られた方法のいずれでも製造してよい。
環Ｃがアザインドリルである式ＩＶの化合物とその塩は、例えば、Heterocycles 50, (2), 1065-1080, 1999 に記載のような、当該技術分野で知られた方法のいずれでも製造してよい。
（ｉｉｉ）上記に定義される式Ｖの化合物とその塩は、式ＸＸ：
Figure 0004890249
（式中、Ｃ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、ｎ及びｓは、上記に定義される通りであり、Ｘ１は、式Ｖの化合物について記載する節において上記に定義される通りである）の化合物を、例えば上記（ｉ）に記載のような方法により脱保護することによって製造することができる。
式ＸＸの化合物とその塩は、上記に定義されるような式ＸＩＸ及びＩＶの化合物を上記の（ａ）に記載の条件の下で反応させることによって作製することができて、式ＸＸの化合物又はその塩を得る。
（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物とその塩は、式ＸＸＩ：
Figure 0004890249
（式中、Ｒ２、ｓと各Ｌ１は、上記に定義される通りであり、キナゾリン環の４位のＬ１とさらなる位置にある他のＬ１は、同じでも異なってもよい）の化合物を、上記に定義される式ＩＶの化合物と反応させることによって製造することができて、この反応は、例えば、上記の（ａ）に記載の方法によって行う。
（ｖ）上記に定義される式ＩＸの化合物とその塩は、例えば、上記に定義される式Ｖの化合物の式ＸＸＩＩ：
Ｌ１−Ｃ１−５アルキル−Ｌ１ （ＸＸＩＩ）
（式中、Ｌ１は上記に定義される通りである）の化合物との反応により作製することができて、式ＩＸの化合物又はその塩を得る。この反応は、例えば、上記の（ｂ）に記載の方法によって行うことができる。
（ｖｉ）Ｘ１が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である中間化合物は、Ｘ１が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化によって製造することができる（最終生成物において求められるＸ１が−ＳＯ２−である場合）。こうした反応に慣用の酸化条件及び試薬は、熟練化学者によく知られている。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩が求められる場合、それは、例えば、慣用法を使用する、例えば、医薬的に許容されるアニオンを有する酸と前記化合物の反応により入手することができる。
上記に定義される中間体の多くは新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。これらの化合物の製造は、本明細書に記載される通りである、及び／又は有機化学の技術分野の当業者によりよく知られた方法による。
血管新生及び／又は増加した血管透過性を阻害し、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲに関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害して、Ｆｌｔ−１よりもＫＤＲに対して選択的であり、より延長されない血漿薬物動態を有し、そしてｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるかごく弱く活性である化合物を同定することが望ましく、それが本発明の主題である。
これらの特性は、例えば、以下に示す方法の１以上を使用して評価することができる。
（ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
本アッセイは、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987）によって、又はクローニングによって入手してよい。次いで、これらを好適な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。例えば、組換えタンパク質の昆虫細胞における発現によって入手した、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＥＧＦ受容体の細胞質ドメインは、本来のチロシンキナーゼ活性を表示することが見出された。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ−１（Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｘ５１６０２）の場合、Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524) に記載される、メチオニン７８３で始まって、終止コドンが含まれる、細胞質ドメインのほとんどをコードする１．７ｋｂＤＮＡ断片をｃＤＮＡより単離し、バキュロウイルス転位（transplacement）ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（「バキュロウイルス発現系：実験ガイド（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide）」L. A. King and R. D. Possee, チャップマン・アンド・ホール（１９９２年）を参照のこと）又はｐＡｃ６３０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より入手可能））へクローニングした。この組換え構築体をウイルスＤＮＡ（例、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）とともに昆虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda 21（Ｓｆ２１）へ同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子の組立ての方法とこの組換えバキュロウイルスの調製及び使用に関する詳細は、標準的なテキスト、例えば Sambrook et al, 1989「分子クローニング−実験マニュアル（Molecular cloning - A Laboratory Manual）」第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリー・プレス、及び O'Reilly et al, 1992「バキュロウイルス発現ベクター：実験マニュアル（Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual）」Ｗ．Ｈ．フリーマン社、ニューヨーク、に見出すことができる）。アッセイに使用の他のチロシンキナーゼについては、メチオニン８０６（ＫＤＲ，Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９（ＦＧＦ Ｒ１受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号 Ｘ５１８０３）より始まる細胞質断片を類似のやり方でクローニングして発現させることができる。
ｃＦｌｔ−１チロシン受容体キナーゼ活性の発現には、Ｓｆ２１細胞をプラークピュア（plaque-pure）ｃＦｌｔ−１組換えウイルスで、３の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。採取した細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ 塩化ナトリウム、２．７ｍＭ 塩化カリウム）で洗浄してから、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５），１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００，１．５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰＭＳＦは、用時調製した１００ｍＭメタノール溶液より、使用直前に加える）に再懸濁した（１０００万個の細胞につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用する）。この懸濁液を１３，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清（酵素ストック）を取り出し、アリコートで−７０℃に保存した。ストック酵素のそれぞれの新たなバッチを、酵素希釈液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４），０．２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００，０．２ｍＭ ジチオスレイトール）での希釈によりアッセイ中で力価検定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で２０００倍に希釈し、それぞれのアッセイウェルにつき５０μｌの希釈酵素を使用する。
チロシンを含有するランダム共重合体、例えばポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ Ｐ３８９９）より基質溶液のストックを調製し、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのストックとして−２０℃で保存し、プレートコーティングのためにＰＢＳで５００倍希釈した。
アッセイの前日、１００μｌの希釈基質溶液をアッセイプレート（Ｎｕｎｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェル免疫プレート）のすべてのウェルへ分配し、これを密封し、４℃で一晩放置した。
アッセイの当日、基質溶液を捨て、アッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ）で１回、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。
試験化合物を１０％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、２５μｌの希釈化合物を、洗浄済みのアッセイプレート中のウェルへ移した。「全体」対照ウェルは、化合物の代わりに１０％ ＤＭＳＯを含有した。８μＭのアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ 塩化マンガン（ＩＩ）の２５マイクロリットルを、「ブランク」対照ウェル（ＡＴＰなしで、塩化マンガン（ＩＩ）を含有する）を除くすべての試験ウェルへ加えた。反応を開始するために、５０μｌの新鮮希釈酵素を各ウェルへ加え、このプレートを周囲温度で２０分間インキュベートした。次いで、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで６０００倍希釈した、１００マイクロリットルのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（アップステート・バイオテクノロジー社、製品０５−３２１）を各ウェルへ加え、このプレートを周囲温度で１時間インキュベートしてから、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで５００倍希釈した、１００マイクロリットルの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（アマーシャム製品、ＮＸＡ９３１）を加え、プレートを周囲温度で１時間インキュベートしてから、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。５０ｍｌの用時調製５０ｍＭ リン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）＋０．０３％ 過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌの蒸留水につき過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（シグマ Ｐ４９２２）入りの１ｍｌリン酸−クエン酸緩衝液で調製）中に１つの５０ｍｇ ＡＢＴＳ錠（ベーリンガー １２０４ ５２１）を使用して用時調製した、１００マイクロリットルの２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液を各ウェルへ加えた。次いで、プレート読取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定した「全体」対照ウェルの吸光度値がほぼ１．０になるまで、プレートを周囲温度で２０〜６０分間インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰなし）及び「全体」（化合物なし）対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
（ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子刺激性増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）中に単離し、９６ウェルプレート中１０００細胞／ウェルの濃度で、ＭＣＤＢ １３１＋２％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌ ヘパリン＋１μｇ／ｍｌ ヒドロコーチゾンにおいてプレート培養した（２〜８の継代）。少なくとも４時間の後で、それらに適切な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ，ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ又はｂ−ＦＧＦ ０．３ｎｇ／ｍｌ）と化合物を投薬した。次いで、この培養物を７．５％ ＣＯ２とともに３７℃で４日間インキュベートした。４日目に、培養物を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（アマーシャム製品 ＴＲＡ６１）でパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレートハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取してから、β−プレートカウンターでトリチウムの取込みをアッセイした。ｃｐｍとして表現される、放射活性の細胞への取込みを使用して、増殖因子刺激性細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
（ｃ）In vivo 固形腫瘍疾患モデル
この試験は、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
各マウスにつき１ｘ１０６個のＣａＬｕ−６細胞を無血清培養基中のＭａｔｒｉｇｅｌ ５０％（ｖ／ｖ）溶液の１００μｌにおいて皮下注射することによって、ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を雌性無胸腺スイス（ｎｕ／ｎｕ）マウスの脇腹に定着させた。細胞移植から１０日後、比較可能な群平均量をもたらすように、マウスを８〜１０匹の群へ振り分けた。ノギスを使用して腫瘍を測定し、（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）（ここで、「ｌ」は最長の直径であり、「ｗ」はその最長の長さに垂直な直径である）として体積を計算した。試験化合物は、少なくとも２１日間毎日１回経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を与えた。腫瘍を週２回測定した。対照群と処理群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントのｔ検定及び／又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの順位和検定を使用して、増殖阻害のレベルを算出した。化合物処理の阻害効果は、ｐ＜０．０５であるとき有意とみなした。
（ｄ）ｈＥＲＧコードカリウムチャネル阻害試験
このアッセイは、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされるカリウムチャネルを通して流れる末尾電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ｈＥＲＧコードチャネルを発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％胎仔ウシ血清（ラブテック・インターナショナル；製品番号４−１０１−５００）、１０％ Ｍ１ 無血清サプリメント（エッグ・テクノロジーズ；製品番号７０９１６）及び０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｇ４１８（シグマ・アルドリッチ；カタログ番号 Ｇ７０３４）を補充した、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ；シグマ・アルドリッチ カタログ番号 Ｍ２２７９）において増殖させた。各実験の１又は２日前に、標準的な組織培養法を使用して、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＴＣＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で組織培養フラスコよりこの細胞を剥離した。次いで、１２穴プレートのウェル中にあるカバーガラス上にそれを置き、２ｍｌの増殖培地でカバーした。
それぞれの細胞を記録するために、細胞を含有するカバーガラスを、バス（bath）溶液（以下参照）を含有するＰｅｒｓｐｅｘチャンバの底に周囲温度（〜２０℃）で置いた。このチャンバを反転位相差顕微鏡のステージへ固定した。カバーガラスをチャンバ中に置いた直後に、バス溶液を重力供給リザバーよりチャンバへ、約２ｍｌ／分の速度で２分間灌流した。この時間の後で、灌流を止めた。
Ｐ−９７マイクロピペットプーラ（puller）（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）を使用してホウケイ酸塩のガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）より作製したパッチピペットをピペット溶液（下記参照）で満たした。このピペットをパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のヘッドステージへ銀／塩化銀ワイヤーにより接続した。ヘッドステージ基部を接地電極へ接続した。これは、０．８５％塩化ナトリウムを補充した３％寒天中に埋め込まれた銀／塩化銀ワイヤーより構成された。
パッチクランプ技術の全体細胞配置において細胞を記録した。−８０ｍＶ（増幅器により設定する）の保持電位で行う「試運転（break-in）」と、直列抵抗及び電気容量の適正な調整に続き、電気生理学ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ，Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して保持電位（-８０ｍＶ）を設定し、電圧プロトコルを送達した。このプロトコルは１５秒ごとに適用し、「＋４０ｍＶへの１秒ステップに続けて−５０ｍＶへの１秒ステップ」で構成された。それぞれの強制電圧プロトコルへの電流応答を、増幅器により１ｋＨｚで低域通過のフィルターにかけた。次いで、フィルター選択されたシグナルを、アナログ増幅器からのこのアナログシグナルをデジタル変換器へデジタル化することによってオンラインで獲得した。次いで、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を動かすコンピュータで、デジタル化シグナルを捕捉した。保持電位と＋４０ｍＶへのステップの間、１ｋＨｚで電流をサンプリングした。次いで、残りの電圧プロトコルの間、サンプリング速度を５ｋＨｚへ設定した。
バス溶液及びピペット溶液の組成、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を以下に作表する。
Figure 0004890249
Figure 0004890249
＋４０ｍＶから−５０ｍＶへのステップに続くｈＥＲＧコードカリウムチャネルの末尾電流の振幅をＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によりオンラインで記録した。末尾電流の振幅の安定化に続き、試験化合物の担体を含有するバス溶液を細胞へ適用した。担体適用を提供しても末尾電流の振幅に有意な効果を及ぼさなかったので、化合物に対する累積濃度−効果曲線を作成した。
ある所与濃度の試験化合物の存在下での末尾電流振幅を担体の存在下でのその比率として表現することによって、各濃度の試験化合物の効果を定量化した。
標準的なデータ適合パッケージを使用する４変数Ｈｉｌｌ式へ濃度−効果を構成する阻害百分率値を適合させることによって、試験化合物の効力（ＩＣ５０）を決定した。最高の試験濃度で見られる阻害のレベルが５０％を超えない場合、効力値を求めず、その濃度での阻害百分率値を引用した。
式Ｉの化合物の薬理特性は構造変化に伴って変動するが、一般に、式Ｉの化合物が保有する活性は、上記の試験（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の１以上において以下の濃度又は用量で実証することができる。
試験（ａ）：例えば、＜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性；
本出願の実施例１１は、酵素アッセイ（ａ）においてＫＤＲに抗して０．１０４μＭのＩＣ５０値を有する。
本出願の実施例１１は、ｈＥＲＧアッセイ（ｄ）において１０．１μＭのＩＣ５０を有する。
血漿薬物動態は、in vivo 血漿半減期を測定することによって評価することができる。in vivo 血漿半減期が長いほど、血漿薬物動態はより延長される。
本発明の化合物は、ＷＯ００／４７２１２の化合物ほど延長されていない血漿薬物動態を有する。本発明の化合物は、ＷＯ００／４７２１２の化合物より短い in vivo 半減期を有する。
血漿 in vivo 半減期は、血漿薬物動態の技術分野でよく知られている標準法を使用して決定することができる。どの種を使用してもよく、血漿半減期は標準の方法論により決定することができて、例えば、血漿半減期は、ラット、イヌ、サル又はヒトにおいて測定してよい。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入が含まれる。例えば、無菌の溶液剤、懸濁液剤又は乳液剤として）、局所投与（例えば、軟膏剤又はクリーム剤として）又は直腸投与（例えば、坐剤として）に適した形態であってよい。一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。
本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提示される。本化合物は、通常、温血動物へ、その動物の体表面積（平方メートル）につき５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量、即ち、ほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これが通常は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。
本発明のさらなる側面によれば、ヒト又は動物の身体の療法による治療法に使用の上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、故に、その抗血管新生効果及び／又は血管透過性の低下を引き起こすその能力が興味深いことを見出した。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、簡便には、ヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をもたらすための医薬品として使用の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果の産生に使用の医薬品の製造における、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果を産生する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
上記のように、特別な疾患状態の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、並びに治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、並びに治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。故に、至適投与量は、特定の患者を治療する医療実施者が決定してよい。
上記に定義される抗血管新生及び／又は血管透過性低下治療は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療法を伴ってもよい。そうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又は分離の投与により達成することができる。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに異なる治療法の形態の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、上記に定義される抗血管新生及び／又は血管透過性低下治療へ加えるこうした併用療法の他の要素は、外科、放射線療法又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、３つの主要カテゴリーの治療薬が含まれる場合がある：
（ｉ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような他の抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］）と、上記に定義される機序とは異なる機序により作用するもの（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、並びに血管標的指向剤（例えば、リン酸コンブレスタチンと、国際特許出願ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物、及び、その文献の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開公報ＷＯ９９／０２１６６号に記載の血管傷害剤（例えば、Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸塩））；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン）、５α−レダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、並びに増殖因子機能の阻害剤｛こうした増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子と肝細胞増殖因子が含まれ、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体、トラスツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体、セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる｝といった、細胞増殖抑止剤；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン、及びまたイリノテカン）；さらに、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；並びにチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。
そして、化学療法剤の追加の種類には、以下が含まれる：
（ｉｖ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（ｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；
（ｖｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｖｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
例えば、そのような併用治療は、上記に定義される式Ｉの化合物と、Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸塩（ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）のようなＷＯ９９／０２１６６に記載の血管標的指向剤との同時、連続又は分離の投与により達成することができる。
ＷＯ０１／７４３５０からは、抗血管新生剤を降圧薬と組み合わせてよいことがわかる。本発明の化合物も降圧薬と組み合わせて投与してよい。降圧薬は、血圧を下げる薬剤である（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０１／７４３６０を参照のこと）。
このように、本発明によれば、血管新生に関連した疾患状態の治療の方法が提供され、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と降圧剤の組合せの有効量をヒトのような温血動物へすること投与を含む。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における血管新生に関連した疾患状態の治療用医薬品の製造に使用される、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と降圧剤の組合せの使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における血管新生に関連した疾患状態の治療用の、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と降圧剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をヒトのような温血動物において産生する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と降圧剤の組合せの有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面によれば、抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果をヒトのような温血動物において産生する医薬品の製造への、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と降圧剤の組合せの使用が提供される。
好ましい降圧剤は、カルシウムチャネルブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）、利尿剤、β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（β−ブロッカー）、血管拡張薬及びα−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（α−ブロッカー）である。特別な降圧剤は、カルシウムチャネルブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）及びβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（β−ブロッカー）、特にカルシウムチャネルブロッカーである。
上記のように、本発明に定義される化合物は、その抗血管新生及び／又は血管透過性低下効果が興味深い。本発明のそうした化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能異常性の子宮出血、及び加齢関連の黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の疾患状態に有用であることが期待される。癌にはあらゆる組織が罹患する場合があり、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫が含まれる。特に、本発明のそうした化合物は、有利には、原発性及び再発性の固形腫瘍、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の腫瘍の増殖を遅延させることが期待される。より特別には、本発明のそうした化合物は、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫が含まれる、ＶＥＧＦに関連したあらゆる型の癌を阻害し、また、例えば、ＶＥＧＦに関連した原発性及び再発性の固形腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部及び皮膚のある腫瘍が含まれる、その増殖及び拡張をＶＥＧＦに有意に依存するそれらの腫瘍の増殖を阻害すると期待される。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩はまた、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
用語「エーテル」が本明細書において随所に使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると理解されたい。
これから本発明を以下の非限定的な「実施例」において例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空でのロータリーエバポレーションによって行い、後処理手順は、乾燥剤のような残留固形物を濾過により除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、１８〜２５℃の範囲である周囲温度で、そしてアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行なった；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．メルク（ダルムシュタット、ドイツ）より入手される、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（商品番号９３８５）又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（商品番号９３０３）逆相シリカで実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない。
（ｖ）融点は補正せず、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を使用して決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖｉｉ）中間体は必ずしも完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析法により純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは、２つの異なる条件の下で操作した：
１）ＴＳＫ Ｇｅｌ スーパーＯＤＳ ２μＭ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラムで、水（１％酢酸含有）中２０〜１００％のメタノール勾配液で５分以内に溶出。流速１．４ｍｌ／分。検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）及び光散乱検出；
２）ＴＳＫ Ｇｅｌ スーパーＯＤＳ ２μＭ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラムで、水（１％酢酸含有）中０〜１００％のメタノール勾配液で７分以内に溶出。流速１．４ｍｌ／分。検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）及び光散乱検出。
（ｉｘ）石油エーテルは、４０〜６０℃の間で沸騰する分画を意味する；
（ｘ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＬＣ／ＭＳ 質量分析法連動型ＨＰＬＣ
実施例１
Figure 0004890249
６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．２ｇ）、クロロアセトン（０．０４６ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）、及びＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物を撹拌して、７０℃まで１時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、沈殿を濾過により除去し、溶媒を真空での蒸発により除去して、ジクロロメタンより始めてジクロロメタン／メタノール（９３／７）で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒の蒸発によりフォームを得て、これをエーテル／ペンタン（７０／３０）で摩砕して固形物を得て、これを濾過により採取して、真空で乾燥させて、７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．０７４ｇ）を得た。
質量スペクトル：M+H+ 475。
1 H NMR スペクトル：(DMSOd6) 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.80 (d, 2H),3.15 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析： 実測値 Ｃ ６８．３８；Ｈ ６．５９；Ｎ １１．６８；
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４ 理論値 Ｃ ６８．３４；Ｈ ６．３７；Ｎ １１．８１％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．０４モル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149）、及びＧｏｌｄ試薬（７．４ｇ，０．０５モル）の混合物を撹拌して、還流で２４時間加熱した。この反応混合物へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７モル）と酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加えて、これをさらに３時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣へ水を加え、固形物を濾過して取り、水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。酢酸からの再結晶により、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５０ｇ，０．１７７モル）のジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）懸濁液へ窒素下に１０％パラジウム担持カーボン（８．３ｇ）を加えた。次いで、ギ酸アンモニウム（１１１．８ｇ，１．７７モル）を５分にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、８０℃までさらに１時間加熱した。この反応混合物を熱いまま珪藻土に通して濾過して、残渣をジメチルホルムアミドで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して、残渣を水に懸濁させた。２Ｍ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを７．０へ調整して、生じる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．５２ｇ，６０％）を白い固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)。
MS-ESI: 193 [M+H]＋。
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．５ｇ，１０７ミリモル）の無水酢酸（１５０ｍｌ，１．６モル）懸濁液へピリジン（２０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃まで３時間加熱すると、この時間の間に固形物が溶けた。この反応混合物を冷やしてから、氷水（９００ｍｌ）へ注いだ。この反応混合物を１時間撹拌してから、固形物を濾過により取り出して、五酸化リンで乾燥させて、７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．９８ｇ，８４％）を白い固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)。
MS-ESI: 235 [M+H]＋。
７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ，４．３ミリモル）を塩化チオニル（１０．５ｍｌ）に懸濁させた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、この反応物を８０℃まで２時間加熱すると、この時間の間に固形物が溶けた。この反応混合物を冷やして、塩化チオニルを真空で除去した。残渣をトルエンと共沸させた後で、塩化メチレンに懸濁させた。１０％アンモニアのメタノール（４０ｍｌ）溶液を加えて、この反応混合物を８０℃まで１５分間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）に再び溶かして、２Ｍ塩酸でｐＨを７．０へ調整した。生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８０ｍｇ，７５％）を白い固形物として得た。
1 H NMR スペクトル：(DMSOd6) 4.00 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)。
MS-ESI: 211-213 [M+H]+。
温度を０〜５℃の範囲に維持しながら、５℃に冷やした４−ピペリジンカルボン酸エチル（３０ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を少量ずつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、この混合物を水（３００ｍｌ）へ注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）、及び塩水（２００ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，９８％）を得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d, 2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15 (q, 2H)。
０℃に冷やした４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，０．１９モル）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液へ１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１３３ｍｌ，０．１３３モル）を少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌後、水（３０ｍｌ）に続き２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈殿を珪藻土に通した濾過により除去して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を得た。
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１０ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）懸濁液へ：トリフェニルホスフィン（１８．７ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１２．２ｇ）、及びアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｇ）を順に加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を１／３まで濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）の混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発による除去によって、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１４ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+408 及び 410。
Figure 0004890249
７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．６ｇ）、５−ヒドロキシ−３−メチルインドール（２ｇ）、（Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757）、炭酸カリウム（３．１ｇ）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を撹拌して、９０℃まで２時間加熱した。固形物を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄して、合わせた濾液を真空で濃縮乾固させた。このように入手した生成物をエーテル／石油エーテル（８／２）で摩砕し、濾過により採取し、乾燥させて、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（５．８ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+519。
Figure 0004890249
７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（５．８ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁させて、氷浴で冷やした。ＴＦＡ（１７ｍｌ）を加え、この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。揮発物質を真空で除去して、残渣を水とジクロロメタンで摩砕した。氷浴で冷やしながら、水酸化ナトリウムの３０％水溶液でｐＨを１２．５まで塩基性にした。ジクロロメタン及びメタノールの混合物で抽出を行った。合わせた抽出物を水と塩水で交互に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（３．６ｇ）を得た。
質量スペクトル：M+H+419。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.50 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
実施例２
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．２ｇ）をクロロアセトン（０．０４６ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン（０．１５５ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 475。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (d, 2H),3.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６７．５２；Ｈ ６．５５；Ｎ １１．７５；
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ：理論値 Ｃ ６８．３４；Ｈ ６．３７；Ｎ １１．８１％。
出発材料は、５−ヒドロキシ−３−メチルインドールを６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187）で置き換えること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、製造した。このようにして、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．６ｇ）と６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２ｇ）より、カップリングと脱保護の後で、２．６ｇの６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリンを得た。
質量スペクトル: M+H+419。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.55 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。
実施例３
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．２５ｇ）をクロロアセトン（０．０５７ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．２０７ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 475。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (d, 2H),3.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６７．５６；Ｈ ６．４４；Ｎ １１．６６；
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ・０．０１エーテル：理論値 Ｃ ６８．３４；Ｈ ６．３７；Ｎ １１．８１％。
出発材料は、５−ヒドロキシ−３−メチルインドールを５−ヒドロキシ−２−メチルインドールで置き換えること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、製造した。このようにして、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（３ｇ）と５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１．３ｇ）より、カップリングと脱保護の後で、１．７ｇの６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリンを得た。
質量スペクトル: M+H+419。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。
実施例４
Figure 0004890249
７−｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１１８ｇ）、ピロリジン（０．０５９ｍｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌して、８０℃まで４０分間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、溶媒を真空での蒸発により除去して、ジクロロメタンより始めてアンモニアで飽和したジクロロメタン／メタノール（３．５Ｍ）（９４／６）で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒の蒸発によりフォームを得て、これをエーテル／ペンタン（７０／３０）で摩砕して固形物を得て、これを濾過により採取し、真空で乾燥させて、６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン（０．０９６ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+530。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd 6 及び CF 3 CO 2 D) 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６７．３１；Ｈ ７．０１；Ｎ １２．９４；
Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ・０．１エーテル：理論値 Ｃ ６７．３１；Ｈ ６．８０；Ｎ １２．９１％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１の出発材料についての記載のように製造した、６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．４ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした。ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（０．６ｇ；４ミリモル／ｇ）に続き塩化クロロアセチル（０．０９１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌してから、メタノールで希釈して、樹脂を濾過により除去した。溶媒を真空で蒸発させて、ジクロロメタンより始めてジクロロメタン／メタノール（９２／８）で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒の蒸発による除去によって、７−｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．２３７ｇ）を固形フォームとして得た。
質量スペクトル: M+H+495 及び 497。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例５
Figure 0004890249
実施例４の記載に類似した手順を使用して、７−｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン（０．１１６ｇ）をピロリジン（０．０５９ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン（０．０８７ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 530。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６６．６４；Ｈ ６．７３；Ｎ １２．９８；
Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ・０．０５エーテル：理論値 Ｃ ６６．８８；Ｈ ６．７８；Ｎ １２．９１％。
Figure 0004890249
出発材料は、５−ヒドロキシ−３−メチルインドールを６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187）で置き換えること以外は実施例１及び４の記載に類似した手順を使用して製造した。このようにして、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．４ｇ）より、７−｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン（０．２３３ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+495 及び 497。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例６
Figure 0004890249
実施例４の記載に類似した手順を使用して、７−｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１５７ｇ）をピロリジン（０．０７７ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン（０．１３０ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 530。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.15 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６５．３８；Ｈ ６．６２；Ｎ １３．５６；
Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏ・０．４ＤＭＦ：理論値 Ｃ ６５．５７；Ｈ ６．９１；Ｎ １３．２３％。
Figure 0004890249
出発材料は、５−ヒドロキシ−３−メチルインドールを５−ヒドロキシ−２−メチルインドールで置き換えること以外は実施例１及び４の記載に類似した手順を使用して製造した。このようにして、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．４２ｇ）より、７−｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．３１５ｇ）を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例７
Figure 0004890249
ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中の７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１５ｇ）、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩（０．１０ｇ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１ｇ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌して加熱した。この混合物をＤＭＦ（０．８ｍｌ）で希釈し、濾過して、分取用ＬＣＭＳ（アセトニトリルと５％炭酸アンモニウム溶液（１００ｇ／Ｌ，ｐＨ８．９）で緩衝化した水からなる溶媒勾配を使用する、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８−β−Ｂａｓｉｃカラム）により精製した。溶媒を真空での蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン（０．１０ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+463。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.30 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６２．５１；Ｈ ５．６４；Ｎ １１．６３；
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５：理論値 Ｃ ６２．５３；Ｈ ５．９９；Ｎ １１．４８％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（４．０ｇ）を５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２．８ｇ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（４．８ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 384 及び 386。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンは、以下のように製造した：
Figure 0004890249
ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，４０ミリモル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149）及びＧｏｌｄ試薬（７．４ｇ，５０ミリモル）の混合物を還流で２４時間撹拌して加熱した。この反応混合物へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，３７ミリモル）と酢酸（１．６５ｍＬ，２９ミリモル）を加え、これをさらに３時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣へ水を加え、固形物を濾過により採取し、水で洗浄して、乾燥させた。酢酸からの再結晶により、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ，３０ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液の１．４４ｇ、３６ミリモル）を２０分にわたり少量ずつ加え、この混合物を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ミリモル）を滴下して、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、氷／水（４００ｍＬ）と２Ｍ塩酸（４ｍＬ）上へ注いだ。有機層を分離して水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテル及び石油エーテルの混合物で摩砕し、固形物を濾過により採取し、真空で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.11(s, 9H), 3.89(s, 3H), 5.3(s, 2H), 5.9(s, 2H), 7.27(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.47(t, 2H), 7.49(d, 2H), 7.51(s, 1H), 8.34(s, 1H)。 酢酸エチル（２５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（０．７ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭触媒（７００ｍｇ）の混合物を水素下に大気圧で４０分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発により濾液から除去した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過により採取し、真空で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.1(s, 9H), 3.89(s, 3H), 5.89(s, 2H), 7.0(s, 1H), 7.48(s, 1H), 8.5(s, 1H)。
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８５ｇ，２７０ミリモル、数バッチを一緒にプールする）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（７７ｇ，５５０ミリモル）とジクロロエタン（４００ｍＬ，５１３０ミリモル）を加えて、この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去して、ＤＭＦで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そのように入手した固形物を水で洗浄して、５０℃で、Ｐ２Ｏ５で乾燥させた。ジクロロメタン／酢酸エチル（８５／１５〜７５／２５まで）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。溶媒の蒸発により、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６５．６ｇ，６６％）を白い固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.2 (s, 9H), 3.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H)。
質量スペクトル: M+H+369 及び 371。
アンモニアガスで飽和したメタノール（１．６Ｌ）に７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６５ｇ）を懸濁させて、周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を約１／４まで濃縮して、沈殿を濾過により採取し、エーテルで洗浄して、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４４ｇ，１００％）を白い固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H)。
質量スペクトル: M+H+255 及び 257。
７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ，１９ミリモル）を塩化チオニル（２８ｍＬ）に懸濁させて、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加えた。この混合物を無水条件下に８０℃で１．５時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発させて除去し、トルエンを加えて、共沸蒸留（２回繰り返す）により最後の痕跡を除去した。固形物を氷水に懸濁させて、はじめは２Ｎ水酸化ナトリウム、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７．５へ調整した。固形物を濾過により採取し、水、エーテルで洗浄して、真空にＰ２Ｏ５で乾燥させた。ジクロロメタン／アセトニトリル（９５／５〜９０／１０まで）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製した。溶媒の蒸発により、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．０６ｇ，５９％）を得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 3.95 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)。
質量スペクトル: M+H+273 及び 275。
テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩は、以下のように作製した：
Figure 0004890249
３−ピロリン（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール）（２５ｇ；０．３６モル；純度６５％、ピロリジンを含有する）と酢酸エチル（１２５ｍＬ）の混合物を０℃へ冷やし、温度を５℃と１０℃の間に保ちながら、Ｂｏｃ２Ｏ（７８．９５ｇ；０．３６モル）の酢酸エチル（１２５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、この反応混合物を一晩放置して、周囲温度へ上昇させた。有機相を水、０．１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の濾過と蒸発により、所望される２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｇ，ピロリンとピロリジンの両方の変換に基づけば１００％）に加えて３７％のピロリジン−Ｂｏｃを含有する無色のオイル（６２ｇ）を得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (s, 9H),4.1 (d, 4H), 6.75 (m, 2H)。
ピロリドン−Ｂｏｃ: 1.50 (s, 9H), 1.80 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H)。
粗製２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル混合物（５７．５ｇ；０．２２モル）のアセトン（５００ｍＬ）溶液を、温度を２５℃未満に保ちながら、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２８．４５ｇ；０．２４３モル）、四酸化オスミウム（１．０ｇ；０．００４モル）及び水（５００ｍＬ）の混合物へ滴下した。次いで、この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。アセトンを蒸発させて除去し、有機相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で交互に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）より始めて純粋な酢酸エチルで終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。メタノール／ジクロロメタン（２／９８）より始めてメタノール／ジクロロメタン（５／９５）で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用する第二のフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶媒の蒸発により、（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．６ｇ；７７％）を茶褐色のオイルとして得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 2H)。
（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．６ｇ；０．１７モル）をアルゴン下にＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし、０〜５℃へ冷やした。水素化ナトリウム（１５ｇ；０．３７５モル）を少量ずつ加えた。この反応混合物は、撹拌することが困難であるフォームを生じた。５℃で１時間後、ジブロモメタン（１５．６ｍＬ；０．２２モル）を加えた。同じ温度で追加の３０分後、この反応混合物を放置して周囲温度へ上昇させた。温度は３５℃まで上昇し、一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発させて除去して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を最少量のジクロロメタンに溶かして、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発により、テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．７７ｇ；５４％）を無色のオイルとして得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (s, 1H)。
テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．７７ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かして、氷浴で冷やした。ＨＣｌの冷イソプロパノール（冷蔵庫より）溶液（１５０ｍＬ；５Ｎ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去して、残渣をエーテルで摩砕した。沈殿を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩（１３．１８ｇ；９５％）をベージュ色の固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H)。
実施例８
Figure 0004890249
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例７に記載のように製造したテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩（０．１８ｇ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）、及びヨウ化カリウム（０．１３ｇ）と７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１５ｇ）を反応させて、後処理と精製の後で、６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン（０．０７ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+463。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 2.30 (d, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６４．２４；Ｈ ５．８９；Ｎ １１．９４；
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５：理論値 Ｃ ６４．３０；Ｈ ５．７８；Ｎ １１．９０％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、実施例７に記載のように製造した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１ｇ）を５−ヒドロキシ−３−メチルインドール（０．６５ｇ）（Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757）及び炭酸カリウム（０．７６ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．８１ｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 384 及び 386。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例９
Figure 0004890249
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例７に記載のように製造したテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩（０．２３ｇ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ）及びヨウ化カリウム（０．０９ｇ）と７−（２−クロロエトキシ）−４−［（２，３−ジメチル１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１５ｇ）を反応させて、後処理と精製の後で、４−［（２，３−ジメチル１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン（０．０３ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+477。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.25 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６４．４５；Ｈ ６．１２；Ｎ １１．２２；
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５：理論値 Ｃ ６４．６３；Ｈ ５．８６；Ｎ １１．５５％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の、実施例７に記載のように製造した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ）、２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（３．５ｇ）（Arch. Pharm. 1972, 305, 159）、及び炭酸カリウム（４．０ｇ）の混合物を９０℃で３時間撹拌して加熱した。この混合物を濾過し、真空での蒸発により溶媒を除去した。ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（５０／４８／２）の溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒を真空で蒸発させて、７−（２−クロロエトキシ）−４−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（４．９ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+398 及び 400。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１０
Figure 0004890249
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例７に記載のように製造したテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール塩酸塩（０．１０ｇ）と７−（２−クロロエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１５ｇ）を反応させて、後処理と精製の後で、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン（０．０９ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+481。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.30 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、実施例７に記載のように製造した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（４．０ｇ）の混合物を、ＷＯ００／４７２１２に記載の方法（特に、その実施例２３７を参照のこと）のいずれかにより製造した４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（３．１ｇ）、及び炭酸カリウム（３．３ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−（２−クロロエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 402 及び 404。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１１
Figure 0004890249
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例９に記載のように製造した７−（２−クロロエトキシ）−４−［（２，３−ジメチル１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１４ｇ）を１−（アセチルメチル）ピペラジン（０．２１ｇ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ）及びヨウ化カリウム（０．０９ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（２，３−ジメチル１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．０３ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+504。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６４．８６；Ｈ ６．３２；Ｎ １３．８０；
Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４：理論値 Ｃ ６５．０６；Ｈ ６．４９；Ｎ １３．４１％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（４．１ｍｌ）、クロロメチルアセトン（１．８ｍｌ）及び炭酸カリウム（８．８ｇ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、この溶液をジエチルエーテルと水の間に分画した。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。アンモニア（３．５Ｍ）で飽和したジクロロメタン／メタノール（９８／２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒の蒸発により、４−（アセチルメチル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（３．７ｇ，６３％）を黄色いオイルとして得た。
質量スペクトル: M+H+277。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
４−（アセチルメチル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（３．７ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液へ１０％パラジウム担持活性炭触媒（０．３ｇ）を加えた。この反応混合物を３気圧の水素下に１．５時間撹拌した。触媒を濾過により除去して、溶媒を蒸発により濾液から除去した。アンモニア（３．５Ｍ）で飽和したジクロロメタン／メタノール（９７／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒の蒸発により、１−（アセチルメチル）ピペラジン（１．５ｇ，８０％）を黄色いオイルとして得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.10 (s, 2H)。
実施例１２
Figure 0004890249
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例８に記載のように製造した７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１５ｇ）を１−（アセチルメチル）ピペラジン（０．１７ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１３ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．０３ｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+490。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６４．７７；Ｈ ６．６４；Ｎ １３．９２；
Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４：理論値 Ｃ ６４．９６；Ｈ ６．４８；Ｎ １３．９８％。
実施例１３
Figure 0004890249
６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（０．１５ｇ）、クロロアセトン（０．０３６ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０５ｇ）及びＤＭＡ（１．３ｍｌ）の混合物を７０℃まで１．５時間撹拌して加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、沈殿を濾過して除き、残渣を分取用ＬＣＭＳ（５％炭酸アンモニウム溶液（１００ｇ／Ｌ，ｐＨ８．９）で緩衝化した、アセトニトリル及び水からなる溶媒勾配を使用するＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８−β−Ｂａｓｉｃカラム）により精製した。溶媒の蒸発により、７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１０ｇ）を薄黄色の固形物として得て、これを真空で乾燥させた。
質量スペクトル: M+H+490。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例７に記載のように製造した７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（２．５ｇ）を１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６ｇ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ）と反応させて、後処理とシリカ（ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（５０／４８／２））での精製の後で、７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（２．７ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+534。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（２．７５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液へ０℃でＴＦＡ（８ｍｌ）を加えて、この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後で、冷浴（〜２０℃）において真空で濃縮した。残渣へ冷水を加えて、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０．５へ調整した。ジクロロメタンで数回の抽出後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（１．８ｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+434。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１４
Figure 0004890249
実施例１３の記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（０．１５ｇ）をクロロアセトン（０．０３４ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１０ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+508。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例７の記載に類似した手順を使用して、実施例１０に記載のように製造した７−（２−クロロエトキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（２．５ｇ）を１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６ｇ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（３．０ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 552。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１３の記載に類似した手順を使用して、７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（３．０ｇ）をＴＦＡ（８．５ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（１．８ｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+452。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１５
Figure 0004890249
７−｛２−［４−（クロロアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．１３０ｇ）、ピロリジン（０．０４ｍｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）及びＤＭＦ（３．５ｍｌ）の混合物を８０℃まで１時間撹拌して加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、溶媒を真空で蒸発させて、ジクロロメタンより始めてアンモニア（３．５Ｍ）で飽和したジクロロメタン／メタノール（９５／５）で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒の蒸発によりフォームを得て、これをエーテルで摩砕して、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン（０．０９ｇ）を薄黄色の固形物として得て、これを濾過により採取して、真空で乾燥させた。
質量スペクトル: M+H+545。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.80 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
出発材料は、以下のように製造した：
実施例１３に記載のように製造した６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（０．４５ｇ）とＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（０．６６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液へ塩化クロロアセチル（０．０９ｍｌ）を滴下した。周囲温度で１時間後、メタノールを加えて、この反応混合物を濾過した。溶媒を真空での蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、７−｛２−［４−（クロロアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．３６ｇ）を固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+510 及び 512。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例１６
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（０．２５ｇ）をクロロアセトン（０．０５４ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン（０．２１ｇ）を白い固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+ 461。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６７．７４；Ｈ ６．２８；Ｎ １１．６６；
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・０．１エーテル：理論値 Ｃ ６７．７６；Ｈ ６．２５；Ｎ １１．９７％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１に記載のように製造した４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１１．５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）懸濁液をトリフェニルホスフィン（２１．５ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１３．２ｇ）、及びアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ）で処理し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を１／３へ濃縮して、シリカカラム上にロードして、酢酸エチル／石油エーテル（３５／６５）を溶媒として使用して溶出させた。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２０ｇ）を白い固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
Figure 0004890249
７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした。６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２．３ｇ）（Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187）と炭酸カリウム（２．６ｇ）を加えて、この混合物を９０℃で３時間加熱した。固形物を濾過により除去して、濾液を真空で濃縮乾固させた。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）より出発して（７５／２５）で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒の蒸発により、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン（５．４ｇ）を黄色いフォームとして得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
Figure 0004890249
７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン（１ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かして、氷浴に冷やした。ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加え、この反応混合物をこの温度で３５分間撹拌した。揮発物質を濾過により除去して、残渣を氷冷水へ取った。２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２へ調整して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で交互に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（０．７６５ｇ）を固形のフォームとして得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
実施例１７
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（０．２５ｇ）をクロロアセトン（０．０５４ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（０．２１６ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+ 461。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６７．７９；Ｈ ５．９９；Ｎ １２．０７；
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：理論値 Ｃ ６７．８１；Ｈ ６．１３；Ｎ １２．１７％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１６の記載に類似した手順を使用して、実施例１６に記載のように製造した７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（５ｇ）を５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（２．３ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（２．３ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+505。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
Figure 0004890249
実施例１６の記載に類似した手順を使用して、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン（２．３ｇ）をＴＦＡ（７ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（１．６ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+405。
実施例１８
Figure 0004890249
実施例１の記載に類似した手順を使用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（０．１８ｇ）をクロロアセトン（０．０３８ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（０．１４ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+479。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
元素分析：実測値 Ｃ ６５．０４；Ｈ ５．５５；Ｎ １１．５３；
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｆ：理論値 Ｃ ６５．２６；Ｈ ５．６９；Ｎ １１．７１％。
出発材料は、以下のように製造した：
Figure 0004890249
実施例１６の記載に類似した手順を使用して、実施例１６に記載のように製造した７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（３ｇ）を、ＷＯ００／４７２１２に記載の方法（特に、その実施例２３７を参照のこと）のいずれかにより製造した４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１．４ｇ）と反応させて、後処理と精製の後で、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１．７６ｇ）を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
Figure 0004890249
実施例１６の記載に類似した手順を使用して、７−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（１．７ｇ）をＴＦＡ（５ｍｌ）と反応させて、後処理と精製の後で、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（１．２ｇ）を得た。
質量スペクトル: M+H+423。
実施例１９
以下に、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトにおいて治療又は予防に使用される、代表的な医薬剤形を例示する：
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物Ｘ １００
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％（ｗ／ｖ）ペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ ５０
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン（５％（ｗ／ｖ）ペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ １．０
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％（ｗ／ｖ）ペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
（ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ １０
乳糖Ｐｈ．Ｅｕｒ ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
（ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ ５．０％（ｗ／ｖ）
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％（ｖ／ｖ）
０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６へ調整）
ポリエチレングリコール４００ ４．５％（ｗ／ｖ）
注射水で１００％へ
（ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ １．０％（ｗ／ｖ）
リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％（ｗ／ｖ）
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％（ｖ／ｖ）
注射水で１００％へ
（ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６へ緩衝化）
化合物Ｘ ０．１％（ｗ／ｖ）
リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％（ｗ／ｖ）
クエン酸 ０．３８％（ｗ／ｖ）
ポリエチレングリコール４００ ３．５％（ｗ／ｖ）
注射水で１００％へ
註
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られた慣用手順によって入手することができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用の手段によって腸溶外皮化して、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供してよい。

Claims (9)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 0004890249
    ［式中：
    環Ｃａは、インドリルであり；
    ｎａは、１又は２であり；
    Ｚａは、−Ｏ−であり；
    Ｒ１ａは、フルオロ又はメチルであり；
    Ｒ２ａは、メトキシであり；および
    Ｒ２ｂは、Ｑ１Ｘ１より選択され；
    ここで、Ｘ１は−Ｏ−であり；
    Ｑ１は、下記の基から選択される；
    １）Ｃ１−４アルキル−Ｑ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｑ１４（ここで、Ｑ１３およびＱ１４は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルより選択され、ここでＱ１４は、窒素原子を介してＣ１−５アルカノイルへ連結する）；
    ２）Ｑ２｛ここで、Ｑ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルより選択される５〜６員の複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか１つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はＣ２−４アルカノイルＣ１−３アルキルより選択される１つの置換基を担う｝；および
    ３）Ｃ１−５アルキルＱ２（ここで、Ｑ２は、上記に定義される通りである）］
    の化合物、又はその塩。
  2. ７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
    ６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、 ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、 ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、 ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
    ６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
    ４−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
    ４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［２−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）エトキシ］キナゾリン、
    ７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−｛２−［４−（アセチルメチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
    ６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン、
    ７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
    ７−｛［１−（アセチルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン
    より選択される請求項１に記載の化合物、又はその塩。
  3. 医薬的に許容される塩の形態である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    （ａ）式ＩＩＩ：
    Figure 0004890249
    （式中、（Ｒ２）ｍは請求項１に定義されるＲ２ａおよびＲ２ｂであり、Ｌ１は置換可能部分である）の化合物の式ＩＶ：
    Figure 0004890249
    （式中、環Ｃは請求項１に定義される環Ｃａであり、Ｒ１は請求項１に定義されるＲ１ａであり、Ｚは請求項１に定義されるＺａであり、及びｎは、請求項１に定義されるｎａである）の化合物との反応（その後さらにＲ１又はＲ２の複素環式環の置換基の追加を行ってもよい）を含み；
    そして、式ＩＩの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。
  5. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    （ｂ）Ｒ ２ｂ がＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｑ１は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は−Ｏ−である｝式ＩＩの化合物又はその塩について、式Ｖ：
    Figure 0004890249
    （式中、環Ｃは請求項１に定義される環Ｃａであり、Ｚは請求項１に定義されるＺａであり、Ｒ１は請求項１に定義されるＲ１ａであり、Ｒ ２ は請求項１に定義されるＲ ２ａ であり、ｎは請求項１に定義されるｎａであり、ｓは１である）の化合物の式ＶＩｂ：
    Ｑ１−Ｌ１ （ＶＩｂ）
    （ここで、Ｑ１は請求項１に定義される通りであり、Ｌ１は置換可能部分である）の化合物との反応を含み；
    そして、式ＩＩの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。
  6. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    （ｃ）Ｒ ２ｂ がＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｑ１は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は−Ｏ−である｝、式ＩＩの化合物とその塩について、式ＶＩＩ：
    Figure 0004890249
    の化合物の式ＶＩＩＩｂ：
    Ｑ１−Ｘ１−Ｈ （ＶＩＩＩｂ）
    （式中、Ｒ１は請求項１に定義されるＲ１ａであり、Ｒ ２ は請求項１に定義されるＲ ２ａ であり、Ｑ１は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１は−Ｏ−であり、環Ｃは請求項１に定義される環Ｃａであり、Ｚは請求項１に定義されるＺａであり、ｎは請求項１に定義されるｎａであり、Ｌ１は置換可能部分であり、ｓは１である）の化合物との反応を含み；
    そして、式ＩＩの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。
  7. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩の製造の方法であって：
    （ｄ）Ｒ ２ｂ がＱ１Ｘ１である｛ここで、Ｘ１は、請求項１に定義される通りであり、Ｑ１はＣ１−４アルキルＱ２７であり、Ｑ２７はＱ１３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルＱ１４（ここでＱ１３とＱ１４は、請求項１に定義される通りである）より選択される｝、式ＩＩの化合物とその塩について、式ＩＸ：
    Figure 0004890249
    （ここで、Ｘ１は請求項１に定義される通りであり、Ｒ１は請求項１に定義されるＲ１ａであり、Ｒ ２ は請求項１に定義されるＲ ２ａ であり、環Ｃは請求項１に定義される環Ｃａであり、Ｚは請求項１に定義されるＺａであり、ｎは請求項１に定義されるｎａであり、Ｌ１は置換可能部分であり、ｓは１である）の化合物の式Ｘｂ：
    Ｑ２７−Ｈ （Ｘｂ）
    （ここで、Ｑ２７は、上記に定義される通りである）の化合物との反応（その後さらに、Ｒ２ｂの複素環式環の置換基の追加を行ってもよい）を含み；
    そして、式ＩＩの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。
  8. 請求項１に定義される式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
  9. 請求項１に定義される式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の処置に使用の医薬品の製造における使用。
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