JP4890249B2 - 血管新生阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
環Cは、8、9、10、12又は13員の二環式又は三環式部分であって、該部分は、飽和でも不飽和でもよく、それは芳香族でも非芳香族でもよく、そしてそれは、O、N及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を随意に含有してよく;
Zは、−O−、−NH−又は−S−であり;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
mは、0、1、2又は3であり;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(ここで、R3とR4は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はC1−3アルキルを表す)、又はR5X1−を表し{ここで、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−又は−NR10−を表し(ここで、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R5は、以下の22の基:
1)水素、オキシラニルC1−4アルキル又はC1−5アルキル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される1以上の基で置換されてもよい);
2)C1−5アルキルX2C(O)R11(ここで、X2は、−O−又は−NR12−を表し(ここでR12は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R11は、C1−3アルキル、−NR13R14又は−OR15を表す(ここで、R13、R14及びR15は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−5アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す));
3)C1−5アルキルX3R16(ここで、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−又は−NR21−を表し(ここで、R17、R18、R19、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22(ここで、X4とX5は、同じでも異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−又は−NR27−であり(ここで、R23、R24、R25、R26及びR27は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R22は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す);
5)R28(ここで、R28は、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基(炭素又は窒素により連結する)であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
6)C1−5アルキルR28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
9)R29(ここで、R29は、ピリドン基、フェニル基、又はO、N及びSより選択される1〜3のヘテロ原子がある5〜6員の芳香族複素環式基(炭素又は窒素により連結する)を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここで、R30、R31、R32及びR33は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される5つまでの置換基を担う場合がある);
10)C1−5アルキルR29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX6R29(ここで、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−又は−NR38−を表し(ここで、R34、R35、R36、R37及びR38は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
14)C2−5アルケニルX7R29(ここで、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−又は−NR43−を表し(ここで、R39、R40、R41、R42及びR43は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
15)C2−5アルキニルX8R29(ここで、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−を表し(ここで、R44、R45、R46、R47及びR48は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29(ここで、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−を表し(ここで、R49、R50、R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28(ここで、X9とR28は、上記に定義される通りである);
18)C2−5アルケニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
19)C2−5アルキニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28(ここで、X9とR28は、上記に定義される通りである);
21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28(ここで、X9とR28は、上記に定義される通りである);並びに
22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55(ここで、X9は、上記に定義される通りであり、qは0又は1であり、rは0又は1であり、そしてR54とR55は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基より選択され、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある;但し、R54は、水素であり得ない)の1つより選択され;
そして追加的に、ここで、X1へ連結する、R5X1−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい};
R1は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシメチル、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルキル、シアノ、アミノ、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−3アルカノイルオキシ、ニトロ、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルスルファニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、N−(C1−4アルキルスルホニル)アミノ、N−(C1−4アルキルスルホニル)−N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−4アルキルスルホニル)アミノ、2つの環C炭素原子へ結合するC3−7アルキレン鎖、C1−4アルカノイルアミノC1−4アルキル、カルボキシ、又はR56X10基を表し{ここで、X10は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR57C(O)−、−C(O)NR58−、−SO2NR59−、−NR60SO2−又は−NR61−を表し(ここで、R57、R58、R59、R60及びR61は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R56は、以下の22の基:
1)水素、オキシラニルC1−4アルキル又はC1−5アルキル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される1以上の基で置換されてもよい);
2)C1−5アルキルX11C(O)R62(ここで、X11は、−O−又は−NR63−を表し(ここでR63は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R62は、C1−3アルキル、−NR64R65又は−OR66を表す(ここで、R64、R65及びR66は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−5アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す));
3)C1−5アルキルX12R67(ここで、X12は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR68C(O)−、−C(O)NR69−、−SO2NR70−、−NR71SO2−又は−NR72−を表し(ここで、R68、R69、R70、R71及びR72は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R67は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
4)C1−5アルキルX13C1−5アルキルX14R73(ここで、X13とX14は、同じでも異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR74C(O)−、−C(O)NR75−、−SO2NR76−、−NR77SO2−又は−NR78−であり(ここで、R74、R75、R76、R77及びR78は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R73は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す);
5)R79(ここで、R79は、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基(炭素又は窒素により連結する)であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
6)C1−5アルキルR79(ここで、R79は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR79(ここで、R79は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR79(ここで、R79は、上記に定義される通りである);
9)R80(ここで、R80は、ピリドン基、フェニル基、又はO、N及びSより選択される1〜3のヘテロ原子がある5〜6員の芳香族複素環式基(炭素又は窒素により連結する)を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR81R82、−NR83C(O)R84(ここで、R81、R82、R83及びR84は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される5つまでの置換基を担う場合がある);
10)C1−5アルキルR80(ここで、R80は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR80(ここで、R80は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR80(ここで、R80は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX15R80(ここで、X15は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR85C(O)−、−C(O)NR86−、−SO2NR87−、−NR88SO2−又は−NR89−を表し(ここで、R85、R86、R87、R88及びR89は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
14)C2−5アルケニルX16R80(ここで、X16は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR90C(O)−、−C(O)NR91−、−SO2NR92−、−NR93SO2−又は−NR94−を表し(ここで、R90、R91、R92、R93及びR94は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
15)C2−5アルキニルX17R80(ここで、X17は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR95C(O)−、−C(O)NR96−、−SO2NR97−、−NR98SO2−又は−NR99−を表し(ここで、R95、R96、R97、R98及びR99は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
16)C1−4アルキルX18C1−4アルキルR80(ここで、X18は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR100C(O)−、−C(O)NR101−、−SO2NR102−、−NR103SO2−又は−NR104−を表し(ここで、R100、R101、R102、R103及びR104は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
17)C1−4アルキルX18C1−4アルキルR79(ここで、X18とR79は、上記に定義される通りである);
18)C2−5アルケニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
19)C2−5アルキニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
20)C2−5アルケニルX18C1−4アルキルR79(ここで、X18とR79は、上記に定義される通りである);
21)C2−5アルキニルX18C1−4アルキルR79(ここで、X18とR79は、上記に定義される通りである);並びに
22)C1−4アルキルR105(C1−4アルキル)x(X18)yR106(ここで、X18は、上記に定義される通りであり、xは0又は1であり、yは0又は1であり、そしてR105とR106は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基より選択され、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある;但し、R105は、水素であり得ない)の1つより選択され;
そして追加的に、ここで、X10へ連結する、R56X10−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担う場合がある};
但し、1以上のR1及び/又は1以上のR2は、Q1X1−より選択され、ここでX1は、上記に定義される通りであり、Q1は、以下の基:
1)C1−4アルキル−Q13−C(O)−C1−4アルキル−Q14{ここで、Q13は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成しても、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルC1−6アルキル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1、2又は3の置換基を担ってもよく、そしてQ14は、少なくとも1つの窒素原子を含有して、さらなる窒素原子を随意に含有する5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、ここでQ14は、窒素原子を介してC1−6アルカノイルへ連結して、ここでQ14は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を随意に担って二環式環を形成するか、又はC2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルC1−6アルキル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う)より選択される1、2又は3の置換基を担う};
2)Q2{ここで、Q2は、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はC1−6アルカノイルC1−6アルキルより選択される少なくとも1つの置換基を担って、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルC1−6アルキル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択されるさらに1又は2の置換基を随意に担う};
3)C1−5アルキルW1Q2{ここで、W1は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NQ3C(O)−、−C(O)NQ4−、−SO2NQ5−、−NQ6SO2−又は−NQ7−を表し(ここで、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル又はC1−4ハロアルキルを表す)、Q2は、上記に定義される通りである};
4)C1−5アルキルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
5)C2−5アルケニルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
6)C2−5アルキニルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
7)C1−4アルキルW2C1−4アルキルQ2{ここで、W2は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NQ8C(O)−、−C(O)NQ9−、−SO2NQ10−、−NQ11SO2−又は−NQ12−を表し(ここで、Q8、Q9、Q10、Q11及びQ12は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル又はC1−4ハロアルキルを表す)、Q2は、上記に定義される通りである};
8)C2−5アルケニルW2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
9)C2−5アルキニルW2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
10)C1−4アルキルQ15(C1−4アルキル)j(W2)kQ16{ここで、W2は、上記に定義される通りであり、jは0又は1であり、kは0又は1であり、そしてQ15とQ16は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基より選択され、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成しても、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルC1−6アルキル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1、2又は3の置換基を担ってもよい;但し、Q15は水素であり得ず、Q15とQ16の一方又は両方は、上記に定義されるような5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、C1−6アルカノイルC1−6アルキルより選択される少なくとも1つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される1又は2のさらなる置換基を随意に担う};
11)C1−4アルキルQ15C1−4アルカノイルQ16n{ここで、Q15は、上記に定義される通りであって、水素ではなく、Q16nは、少なくとも1つの窒素原子を含有し、さらなる窒素原子を随意に含有する5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であって、ここでQ16nは、窒素原子によりC1−6アルカノイルへ連結し、ここでQ16nは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルC1−6アルキル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1、2又は3の置換基を担う;但し、Q15とQ16nの一方又は両方は、上記に定義されるような5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基でなければならず、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成するか、又は、C1−6アルカノイルC1−6アルキルより選択される少なくとも1つの置換基を担い、そして上記に定義される置換基より選択される1又は2のさらなる置換基を随意に担う}の1つより選択され;
そして追加的に、ここで、X1へ連結する、Q1X1−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい]の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、抗血管新生及び/又は血管透過性低下効果のヒトのような温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
環Cは、8、9、10、12又は13員の二環式又は三環式部分であって、該部分は、飽和でも不飽和でもよく、それは芳香族でも非芳香族でもよく、そしてそれは、O、N及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を随意に含有してよく;
Zは、−O−、−NH−又は−S−であり;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
mは、0、1、2又は3であり;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(ここで、R3とR4は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はC1−3アルキルを表す)、又はR5X1−を表し{ここで、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−又は−NR10−を表し(ここで、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R5は、以下の22の基:
1)水素、オキシラニルC1−4アルキル又はC1−5アルキル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される1以上の基で置換されてもよい);
2)C1−5アルキルX2C(O)R11(ここで、X2は、−O−又は−NR12−を表し(ここでR12は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R11は、C1−3アルキル、−NR13R14又は−OR15を表す(ここで、R13、R14及びR15は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−5アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す));
3)C1−5アルキルX3R16(ここで、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−又は−NR21−を表し(ここで、R17、R18、R19、R20及びR21は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22(ここで、X4とX5は、同じでも異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−又は−NR27−であり(ここで、R23、R24、R25、R26及びR27は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R22は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す);
5)R28(ここで、R28は、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基(炭素又は窒素により連結する)であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
6)C1−5アルキルR28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
9)R29(ここで、R29は、ピリドン基、フェニル基、又はO、N及びSより選択される1〜3のヘテロ原子がある5〜6員の芳香族複素環式基(炭素又は窒素により連結する)を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここで、R30、R31、R32及びR33は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される5つまでの置換基を担う場合がある);
10)C1−5アルキルR29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX6R29(ここで、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−又は−NR38−を表し(ここで、R34、R35、R36、R37及びR38は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
14)C2−5アルケニルX7R29(ここで、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−又は−NR43−を表し(ここで、R39、R40、R41、R42及びR43は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
15)C2−5アルキニルX8R29(ここで、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−を表し(ここで、R44、R45、R46、R47及びR48は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29(ここで、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−を表し(ここで、R49、R50、R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28(ここで、X9とR28は、上記に定義される通りである);
18)C2−5アルケニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
19)C2−5アルキニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28(ここで、X9とR28は、上記に定義される通りである);
21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28(ここで、X9とR28は、上記に定義される通りである);並びに
22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55(ここで、X9は、上記に定義される通りであり、qは0又は1であり、rは0又は1であり、そしてR54とR55は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基より選択され、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある;但し、R54は、水素であり得ない)の1つより選択され;
そして追加的に、ここで、X1へ連結する、R5X1−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい};
R1は、水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシメチル、C1−4アルカノイル、C1−4ハロアルキル、シアノ、アミノ、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−3アルカノイルオキシ、ニトロ、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルスルファニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、N−(C1−4アルキルスルホニル)アミノ、N−(C1−4アルキルスルホニル)−N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−4アルキルスルホニル)アミノ、2つの環C炭素原子へ結合するC3−7アルキレン鎖、C1−4アルカノイルアミノC1−4アルキル、カルボキシ、又はR56X10基を表し{ここで、X10は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR57C(O)−、−C(O)NR58−、−SO2NR59−、−NR60SO2−又は−NR61−を表し(ここで、R57、R58、R59、R60及びR61は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R56は、以下の22の基:
1)水素、オキシラニルC1−4アルキル又はC1−5アルキル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノより選択される1以上の基で置換されてもよい);
2)C1−5アルキルX11C(O)R62(ここで、X11は、−O−又は−NR63−を表し(ここでR63は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R62は、C1−3アルキル、−NR64R65又は−OR66を表す(ここで、R64、R65及びR66は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−5アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す));
3)C1−5アルキルX12R67(ここで、X12は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR68C(O)−、−C(O)NR69−、−SO2NR70−、−NR71SO2−又は−NR72−を表し(ここで、R68、R69、R70、R71及びR72は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R67は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
4)C1−5アルキルX13C1−5アルキルX14R73(ここで、X13とX14は、同じでも異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR74C(O)−、−C(O)NR75−、−SO2NR76−、−NR77SO2−又は−NR78−であり(ここで、R74、R75、R76、R77及びR78は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R73は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す);
5)R79(ここで、R79は、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基(炭素又は窒素により連結する)であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある);
6)C1−5アルキルR79(ここで、R79は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR79(ここで、R79は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR79(ここで、R79は、上記に定義される通りである);
9)R80(ここで、R80は、ピリドン基、フェニル基、又はO、N及びSより選択される1〜3のヘテロ原子がある5〜6員の芳香族複素環式基(炭素又は窒素により連結する)を表し、該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR81R82、−NR83C(O)R84(ここで、R81、R82、R83及びR84は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される5つまでの置換基を担う場合がある);
10)C1−5アルキルR80(ここで、R80は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR80(ここで、R80は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR80(ここで、R80は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX15R80(ここで、X15は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR85C(O)−、−C(O)NR86−、−SO2NR87−、−NR88SO2−又は−NR89−を表し(ここで、R85、R86、R87、R88及びR89は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
14)C2−5アルケニルX16R80(ここで、X16は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR90C(O)−、−C(O)NR91−、−SO2NR92−、−NR93SO2−又は−NR94−を表し(ここで、R90、R91、R92、R93及びR94は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
15)C2−5アルキニルX17R80(ここで、X17は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR95C(O)−、−C(O)NR96−、−SO2NR97−、−NR98SO2−又は−NR99−を表し(ここで、R95、R96、R97、R98及びR99は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
16)C1−4アルキルX18C1−4アルキルR80(ここで、X18は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR100C(O)−、−C(O)NR101−、−SO2NR102−、−NR103SO2−又は−NR104−を表し(ここで、R100、R101、R102、R103及びR104は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R80は、上記に定義される通りである);
17)C1−4アルキルX18C1−4アルキルR79(ここで、X18とR79は、上記に定義される通りである);
18)C2−5アルケニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
19)C2−5アルキニル(無置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル及びN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1以上の基で置換されてもよい);
20)C2−5アルケニルX18C1−4アルキルR79(ここで、X18とR79は、上記に定義される通りである);
21)C2−5アルキニルX18C1−4アルキルR79(ここで、X18とR79は、上記に定義される通りである);並びに
22)C1−4アルキルR105(C1−4アルキル)x(X18)yR106(ここで、X18は、上記に定義される通りであり、xは0又は1であり、yは0又は1であり、そしてR105とR106は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基より選択され、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基であり、該環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1又は2の置換基を担う場合がある;但し、R105は、水素であり得ない)の1つより選択され;
そして追加的に、ここで、X10へ連結する、R56X10−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担う場合がある};
但し、1以上のR1及び/又は1以上のR2は、以下の基:
Q1X1−
{ここでX1は上記に定義される通りであり、Q1は、
C1−4アルキル−Q13n−C(O)−C1−4アルキル−Q14nであり、ここでQ13nは、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1又は2の置換基を担う場合があり、該環式基は、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う場合がある)より選択される1、2又は3の置換基を担う場合があり、Q14nは、少なくとも1つの窒素原子を含有して、さらなる窒素原子を随意に含有する5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、ここでQ14nは、窒素原子を介してC1−6アルカノイルへ連結して、そしてここでQ14nは、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルカノイル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシ、及び基:−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(ここで、fは0又は1であり、gは0又は1であり、そして環Dは、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和又は部分不飽和複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4アルキルより選択される1以上の置換基を担う)より選択される1、2又は3の置換基を随意に担う}より選択され;
そして追加的に、ここで、Q1X1−中のC1−4アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担う場合がある]の化合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ、例えばエステル又はアミドの、抗血管新生及び/又は血管透過性低下効果のヒトのような温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
本発明の1つの側面によれば、環Cは、O、N及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する9〜10員の複素芳香族二環式部分である。
本発明の1つの側面によれば、環Cは、インドリル、キノリニル、インダゾリル又はアザインドリルである。
本発明の1つの側面によれば、環Cは、インドリル又はアザインドリルである。
本発明の1つの側面によれば、環Cは、インドリルである。
本発明の1つの側面によれば、環Cは、インダゾリルである。
本発明の1つの側面によれば、Zは、−O−である。
本発明の1つの態様において、X1は、直接結合、−O−、−S−、−NR6C(O)−、−NR9SO2−又は−NR10−を表す(ここで、R6、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、C1−2アルキル又はC1−2アルコキシエチルを表す)。
本発明の1つの態様において、X1は、−O−又は−NR6C(O)−を表す(ここでR6は、水素又はC1−2アルキルを表す)。
本発明の1つの態様において、X1は、−O−を表す。
本発明の別の側面によれば、X1は、−O−又は直接結合を表す。
本発明の別の側面によれば、R1は、メチル、フルオロ、クロロ又はブロモを表す。
本発明の1つの態様において、nは3である。
本発明の1つの態様において、nは2である。
本発明の1つの態様において、nは0である。
本発明の1つの態様において、nは、0、1又は2である。
本発明の1つの態様において、mは1である。
本発明の1つの態様において、mは2である。
本発明の1つの態様において、X3は、−O−を表す。
本発明の1つの態様において、X4とX5は、それぞれ−O−を表す。
本発明の1つの態様において、X6は、−O−又は−NR38−を表す(ここで、R38は、水素又はC1−2アルキルを表す)。
本発明の1つの態様において、X7は、−O−、−S−又は−NR43−を表す(ここで、R43は、水素、C1−2アルキル又はC1−2アルコキシエチルを表す)。
本発明の1つの態様において、X7は−O−を表す。
本発明の1つの態様において、X8は、−O−又は−NR48−を表す(ここで、R48は、水素又はC1−2アルキルを表す)。
本発明の1つの態様において、X9は、−O−、−S−又は−NR53−を表す(ここで、R53は、水素、C1−2アルキル又はC1−2アルコキシエチルを表す)。
本発明の1つの態様において、X9は、−O−を表す。
本発明の1つの態様において、R2はQ1X1である(ここでQ1とX1は、上記に定義される通りである)、及び/又はR2はメトキシを表す。
本発明の別の側面によれば、式Ia:
環Caは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり;
R1aは、オキソ、ヒドロキシ、C1−2アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1−3アルカノイル、及びQ1X1(ここで、Q1とX1は、上記に定義される通りである)より選択され;
R2は、上記に定義される通りであり;
maは、0、1、2又は3であり;
Zaは、−O−又は−S−であり;
そしてnaは、0、1又は2である;
但し、少なくとも1つのR2は、R2の定義において上記に定義されるQ1X1より選択され、及び/又はR1aは、上記に定義されるQ1X1より選択される]の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
環Caは、インドリル、インダゾリル又はアザインドリルであり;
R1aは、オキソ、ヒドロキシ、C1−2アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1−3アルカノイル、及びQ1X1より選択され(ここで、Q1とX1は、上記に定義される通りである);
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3aR4a(ここで、R3aとR4aは、同じでも異なってもよく、それぞれ水素又はC1−3アルキルを表す)、及びQ1X1より選択され(ここで、Q1とX1は、上記に定義される通りである);
Zaは、−O−又は−S−であり;
そしてnaは、0、1又は2である;
但し、R2a及びR2bの少なくとも1つはQ1X1である(ここで、Q1とX1は、上記に定義される通りである)]の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の1つの態様において、Caは、インドール−5−イル、インドール−6−イル、7−アザインドール−5−イル、インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イルである。
本発明の1つの態様において、Caは、インドール−5−イル又はインドール−6−イルである。
本発明の1つの態様において、Caは7−アザインドール−5−イルである。
本発明の1つの態様において、R1aは、ハロゲノ又はC1−3アルキルである。
本発明の1つの態様において、R2aはメトキシであり、R2bはQ1X1である(ここで、Q1とX1は、上記に定義される通りである)。
本発明の別の側面によれば、式IIb:
Mは、−CH−又は−N−であり;
ncは、0、1又は2であり;
R2cは、5員環の炭素原子へ連結して、水素及びメチルより選択され;
R2dは、6員環の炭素原子へ連結して、水素及びフルオロより連結され;
Za、R2a及びR2bは、上記に定義される通りである;
但し、R2a及びR2bの少なくとも1つはQ1X1である(ここで、Q1とX1は、上記に定義される通りである)]の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
Mは、−CH−又は−N−であり;
ncは、0、1又は2であり;
Zaは、−O−又は−S−であり;
R2cは、5員環の炭素原子へ連結し、水素及びメチルより選択され;
R2dは、6員環の炭素原子へ連結し、水素及びフルオロより選択され;
R2a及びR2bの一方はメトキシであり、他方はQ1X1である{ここで、X1は、上記に定義される通りであり、Q1は、以下の基:
1)C1−4アルキル−Q13−C(O)−C1−4アルキル−Q14(ここで、Q13は、上記に定義される通りであり、Q14は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
2)Q2{ここで、Q2は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
3)C1−5アルキルW1Q2(ここで、W1とQ2は、上記に定義される通りである);
4)C1−5アルキルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
5)C2−5アルケニルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
6)C2−5アルキニルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
7)C1−4アルキルW2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルケニルW2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
9)C2−5アルキニルW2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
10)C1−4アルキルQ15(C1−4アルキル)j(W2)kQ16{ここで、W2は、上記に定義される通りであり、jは0又は1であり、kは0又は1であり、そしてQ15とQ16は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
11)C1−4アルキルQ15C1−4アルカノイルQ16n{ここで、Q15は、上記に定義される通りであって、Q16nは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
そして追加的に、ここでX1へ連結する、Q1X1−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい]の化合物とその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
1)C1−4アルキル−Q13−C(O)−C1−4アルキル−Q14(ここで、Q13とQ14は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
2)Q2{ここで、Q2は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
3)C1−5アルキルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
4)C1−4アルキルW2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
5)C1−4アルキルQ15(C1−4アルキル)j(W2)kQ16{ここで、W2は、上記に定義される通りであり、jは0又は1であり、kは0又は1であり、そしてQ15とQ16は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
6)C1−4アルキルQ15C1−4アルカノイルQ16n{ここで、Q15は、上記に定義される通りであって、Q16nは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
そして追加的に、ここでX1へ連結する、Q1X1−中のどのC1−5アルキル、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい。
C1−4アルキル−Q13−C(O)−C1−4アルキル−Q14である(ここで、Q13とQ14は、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
本発明の1つの態様において、R2a及びR2bの一方はメトキシであり、他方はQ1X1であり、ここでX1は−O−であり、Q1は以下の基:
1)Q2(ここでQ2は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
2)C1−5アルキルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである)の1つより選択される。
本発明の1つの態様において、R2a及びR2bの一方はメトキシであり、他方はQ1X1であり、ここでX1は−O−であり、Q1は:
C1−4アルキル−Q13n−C(O)−C1−4アルキル−Q14nであり、
そしてQ13nとQ14nは、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
但し、Q13nとQ14nの少なくとも1つは、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルカノイル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルスルホニル、及びC1−4フルオロアルキルスルホニルより選択される1、2又は3の置換基を担う場合があり;
そして追加的に、ここでX1へ連結するQ1X1−中のどのC1−4アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい。
C1−4アルキル−Q13n−C(O)−C1−4アルキル−Q14nであり、
そしてQ13nとQ14nは、それぞれ独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
但し、Q13nとQ14nの少なくとも1つは、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C1−4アルカノイル、アミノC1−6アルカノイル、C1−4アルキルアミノC1−6アルカノイル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルカノイル、C1−6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルカルバモイルC1−6アルキル、ジ(C1−4アルキル)カルバモイルC1−6アルキル、C1−4アルキルスルホニル、及びC1−4フルオロアルキルスルホニルより選択される少なくとも1つの置換基を担い;
そして追加的に、ここでX1へ連結するQ1X1−中のどのC1−4アルキル基も、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノより選択される1以上の置換基を担ってよい。
7−({1−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−6−メトキシキナゾリン、
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−6−メトキシ−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−6−メトキシ−7−{[1−(ピペリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−6−メトキシ−7−{[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−6−メトキシ−7−({1−[(3aR,6aS)−テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イルアセチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)キナゾリン、
(3S)−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−7−({1−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−6−メトキシキナゾリン、
7−({1−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール)−5−イルオキシ]−6−メトキシ−キナゾリンとその塩が含まれる。
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−6−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、 6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−6−イル)オキシ]−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、 6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、 6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシ−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシ−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン、
6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−{2−[4−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−6−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリンとその塩が含まれる。
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシ−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリンとその塩が含まれる。
本発明では、式Iの化合物又はその塩が互変異性の現象を明示し、本明細書内の式図は可能な互変異性型の1つだけを表し得ると理解されたい。本発明には、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆる互変異性型が含まれ、式図に利用するどの1つの互変異性型にも限定されないと理解すべきである。本明細書内の式図は、可能な互変異性型のただ1つを表し得るものであり、本明細書には、本明細書に図示的に示すことが可能である型だけではない、すべての可能な互変異性型の化合物が含まれると理解されたい。
本発明は、上記に定義される式(I)の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は医薬的に許容される塩であろうが、他の塩も式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩の生成に有用であり得る。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生じるのに十分塩基性である、上記に定義される式Iの化合物の酸付加塩が含まれる場合がある。そのような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素(特に、塩酸又は臭酸で、このうち塩酸が特に好ましい)との塩、又は硫酸又はリン酸との塩、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との塩のような、医薬的に許容されるアニオンを提供する無機酸又は有機酸との塩が含まれる。さらに、式(I)の化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容されるカチオンを提供する無機塩基又は有機塩基とともに生じる場合がある。このような無機塩基又は有機塩基との塩には、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が含まれる。
式Iの化合物の合成
(a)式Iの化合物とその塩は、式III:
R5−L1 (VIa)
Q1−L1 (VIb)
{ここで、R5、Q1、及びL1は、上記に定義される通りであり、L1は、置換可能部分、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はL1は、標準的な光延条件(「有機反応(Organic Reactions)」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、1992年、第42巻、第2章、David L Hughes)の下でアルコールより in situ で生成することができる}の化合物の1つとの反応によって達成することができる。この反応は、好ましくは、塩基(方法(a)において上記に定義されるような)の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤(方法(a)において上記に定義されるような)の存在下に、有利には、例えば10〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃で行う。
R5−X1−H (VIIIa)
Q1−X1−H (VIIIb)
(ここで、L1、R1、R2、R5、Q1、環C、Z、n及びsは、上記に定義される通りであり、X1は、本節において上記に定義される通りである)の化合物の1つとの反応によって製造することができる。この反応は、簡便には、塩基(方法(a)において上記に定義されるような)の存在下に、そして有利には、不活性溶媒又は希釈剤(方法(a)において上記に定義されるような)の存在下に、有利には、例えば10〜150℃の範囲の温度で、簡便には約100℃で行うことができる。
1)X19C1−3アルキル(ここで、X19は、−O−、−S−、−SO2−、−NR114C(O)−又は−NR115SO2−である(ここで、R114とR115は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルである));
2)NR116R117(ここで、R116とR117は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
3)X20C1−5アルキルX5R22(ここで、X20は、−O−、−S−、−SO2−、−NR118C(O)−、−NR119SO2−又は−NR120−を表し(ここで、R118、R119、及びR120は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルである)、X5とR22は、上記に定義される通りである);
4)R28(ここで、R28は、上記に定義される通りである);
5)X21R29(ここで、X21は、−O−、−S−、−SO2−、−NR121C(O)−、−NR122SO2−、又は−NR123−を表し(ここで、R121、R122、及びR123は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルである)、R29は、上記に定義される通りである);
6)X22C1−3アルキルR29(ここで、X22は、−O−、−S−、−SO2−、−NR124C(O)−、−NR125SO2−又は−NR126−を表し(ここで、R124、R125及びR126は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、R29は、上記に定義される通りである);
7)R29(ここで、R29は、上記に定義される通りである);
8)X22C1−4アルキルR28(ここで、X22とR28は、上記に定義される通りである);並びに
9)R54(C1−4アルキル)q(X9)rR55(ここで、q、r、X9、R54及びR55は、上記に定義される通りである)の1つより選択され;
Q1は、C1−5アルキルQ27であり、ここでQ27は、以下の6つの基:
1)Q13−C(O)−C1−4アルキルQ14(ここでQ13とQ14は、上記に定義される通りである);
2)W1Q2(ここで、W1とQ2は、上記に定義される通りである);
3)Q2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである);
4)W2C1−4アルキルQ2(ここで、W2とQ2は、上記に定義される通りである);
5)Q15(C1−4アルキル)j(W2)kQ16(ここで、W2、j、k、Q15及びQ16は、上記に定義される通りである);
6)Q15C1−4アルカノイルQ16n(ここで、Q15とQ16nは、上記に定義される通りである)の1つより選択される}、式Iの化合物とその塩は、式IX:
R113−H (Xa)
Q27−H (Xb)
(ここで、R113とQ27は、上記に定義される通りである)の化合物の1つと反応させることによって製造して、式Iの化合物又はその塩を得ることができる。
方法(a)及び(b)がより好ましい。
方法(d)も好ましい。
(i)L1がハロゲノである式IIIの化合物とその塩は、例えば、式XI:
慣用のハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)及び塩化リン(V)が含まれる。ハロゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行なっても、またこの反応は、溶媒の存在なしに行ってもよい。この反応は、簡便には、例えば10〜150℃の範囲、好ましくは40〜100℃の範囲の温度で行う。
L1−C1−5アルキル−L1 (XXII)
(式中、L1は上記に定義される通りである)の化合物との反応により作製することができて、式IXの化合物又はその塩を得る。この反応は、例えば、上記の(b)に記載の方法によって行うことができる。
(a)in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
本アッセイは、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。VEGF、FGF又はEGF受容体の細胞質ドメインをコードするDNAは、全遺伝子合成(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987)によって、又はクローニングによって入手してよい。次いで、これらを好適な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。例えば、組換えタンパク質の昆虫細胞における発現によって入手した、VEGF、FGF及びEGF受容体の細胞質ドメインは、本来のチロシンキナーゼ活性を表示することが見出された。VEGF受容体Flt−1(Genbank受入れ番号 X51602)の場合、Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524) に記載される、メチオニン783で始まって、終止コドンが含まれる、細胞質ドメインのほとんどをコードする1.7kbDNA断片をcDNAより単離し、バキュロウイルス転位(transplacement)ベクター(例えば、pAcYM1(「バキュロウイルス発現系:実験ガイド(The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide)」L. A. King and R. D. Possee, チャップマン・アンド・ホール(1992年)を参照のこと)又はpAc630又はpBlueBacHis(Invitrogen社より入手可能))へクローニングした。この組換え構築体をウイルスDNA(例、Pharmingen BaculoGold)とともに昆虫細胞(例えば、Spodoptera frugiperda 21(Sf21)へ同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを調製した(組換えDNA分子の組立ての方法とこの組換えバキュロウイルスの調製及び使用に関する詳細は、標準的なテキスト、例えば Sambrook et al, 1989「分子クローニング−実験マニュアル(Molecular cloning - A Laboratory Manual)」第2版、コールドスプリングハーバーラボラトリー・プレス、及び O'Reilly et al, 1992「バキュロウイルス発現ベクター:実験マニュアル(Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual)」W.H.フリーマン社、ニューヨーク、に見出すことができる)。アッセイに使用の他のチロシンキナーゼについては、メチオニン806(KDR,Genbank受入れ番号 L04947)、メチオニン668(EGF受容体、Genbank受入れ番号 X00588)及びメチオニン399(FGF R1受容体、Genbank受入れ番号 X51803)より始まる細胞質断片を類似のやり方でクローニングして発現させることができる。
このアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖因子刺激性増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
この試験は、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
各マウスにつき1x106個のCaLu−6細胞を無血清培養基中のMatrigel 50%(v/v)溶液の100μlにおいて皮下注射することによって、CaLu−6腫瘍異種移植片を雌性無胸腺スイス(nu/nu)マウスの脇腹に定着させた。細胞移植から10日後、比較可能な群平均量をもたらすように、マウスを8〜10匹の群へ振り分けた。ノギスを使用して腫瘍を測定し、(lxw)x√(lxw)x(π/6)(ここで、「l」は最長の直径であり、「w」はその最長の長さに垂直な直径である)として体積を計算した。試験化合物は、少なくとも21日間毎日1回経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を与えた。腫瘍を週2回測定した。対照群と処理群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントのt検定及び/又はMann−Whitneyの順位和検定を使用して、増殖阻害のレベルを算出した。化合物処理の阻害効果は、p<0.05であるとき有意とみなした。
このアッセイは、ヒトのether−a−go−go関連遺伝子(hERG)によりコードされるカリウムチャネルを通して流れる末尾電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。
標準的なデータ適合パッケージを使用する4変数Hill式へ濃度−効果を構成する阻害百分率値を適合させることによって、試験化合物の効力(IC50)を決定した。最高の試験濃度で見られる阻害のレベルが50%を超えない場合、効力値を求めず、その濃度での阻害百分率値を引用した。
試験(b):例えば、0.001〜5μMの範囲のIC50;
試験(c):例えば、0.1〜100mg/kgの範囲の活性;
本出願の実施例11は、酵素アッセイ(a)においてKDRに抗して0.104μMのIC50値を有する。
血漿薬物動態は、in vivo 血漿半減期を測定することによって評価することができる。in vivo 血漿半減期が長いほど、血漿薬物動態はより延長される。
本組成物は、経口投与(例えば、錠剤又はカプセル剤として)、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入が含まれる。例えば、無菌の溶液剤、懸濁液剤又は乳液剤として)、局所投与(例えば、軟膏剤又はクリーム剤として)又は直腸投与(例えば、坐剤として)に適した形態であってよい。一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。
我々は、本発明の化合物がVEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、故に、その抗血管新生効果及び/又は血管透過性の低下を引き起こすその能力が興味深いことを見出した。
(i)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような他の抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ[AvastinTM])と、上記に定義される機序とは異なる機序により作用するもの(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、並びに血管標的指向剤(例えば、リン酸コンブレスタチンと、国際特許出願WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示される化合物、及び、その文献の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開公報WO99/02166号に記載の血管傷害剤(例えば、N−アセチルコルキノール−O−リン酸塩));
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRLアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン)、5α−レダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)、並びに増殖因子機能の阻害剤{こうした増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子と肝細胞増殖因子が含まれ、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体、トラスツマブ[HerceptinTM]と抗erbb1抗体、セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる}といった、細胞増殖抑止剤;並びに
(iii)代謝拮抗剤(例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン、及びまたイリノテカン);さらに、酵素(例えば、アスパラギナーゼ);並びにチミジル酸シンターゼ阻害剤(例えば、ラルチトレキセド)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とその組合せ。
(iv)生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロン);
(v)抗体(例えば、エドレコロマブ(edrecolomab));
(vi)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(vii)例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(viii)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
これから本発明を以下の非限定的な「実施例」において例示するが、ここでは、他に述べなければ:
(i)蒸発操作は真空でのロータリーエバポレーションによって行い、後処理手順は、乾燥剤のような残留固形物を濾過により除去した後で行なった;
(ii)各種操作は、18〜25℃の範囲である周囲温度で、そしてアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行なった;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)と中速液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E.メルク(ダルムシュタット、ドイツ)より入手される、Merck Kieselgelシリカ(商品番号9385)又はMerck Lichroprep RP−18(商品番号9303)逆相シリカで実施した;
(iv)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない。
(vi)式Iの最終生成物の構造は、核(一般に、プロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術によって確定した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;t,三重項;m,多重項;br,ブロード;q,四重項;quin,五重項;
(vii)中間体は必ずしも完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)又はNMR分析法により純度を評価した;
(viii)HPLCは、2つの異なる条件の下で操作した:
1)TSK Gel スーパーODS 2μM 4.6mmx5cmカラムで、水(1%酢酸含有)中20〜100%のメタノール勾配液で5分以内に溶出。流速1.4ml/分。検出:UV(254nm)及び光散乱検出;
2)TSK Gel スーパーODS 2μM 4.6mmx5cmカラムで、水(1%酢酸含有)中0〜100%のメタノール勾配液で7分以内に溶出。流速1.4ml/分。検出:UV(254nm)及び光散乱検出。
(x)以下の略号を使用した:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
DMA ジメチルアセトアミド
LC/MS 質量分析法連動型HPLC
実施例1
1 H NMR スペクトル:(DMSOd6) 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.80 (d, 2H),3.15 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C27H30N4O4 理論値 C 68.34;H 6.37;N 11.81%。
出発材料は、以下のように製造した:
MS-ESI: 193 [M+H]+。
MS-ESI: 235 [M+H]+。
MS-ESI: 211-213 [M+H]+。
0℃に冷やした4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g,0.19モル)の乾燥THF(180ml)溶液へ1M水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(133ml,0.133モル)を少量ずつ加えた。0℃で2時間撹拌後、水(30ml)に続き2N水酸化ナトリウム(10ml)を加えた。沈殿を珪藻土に通した濾過により除去して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(36.3g,89%)を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.50 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (d, 2H),3.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C27H30N4O4・0.2H2O:理論値 C 68.34;H 6.37;N 11.81%。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.55 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (d, 2H),3.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C27H30N4O4・0.3H2O・0.01エーテル:理論値 C 68.34;H 6.37;N 11.81%。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd 6 及び CF 3 CO 2 D) 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
C30H35N5O4・0.3H2O・0.1エーテル:理論値 C 67.31;H 6.80;N 12.91%。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
C30H35N5O4・0.5H2O・0.05エーテル:理論値 C 66.88;H 6.78;N 12.91%。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.15 (t, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
C30H35N5O4・0.7H2O・0.4DMF:理論値 C 65.57;H 6.91;N 13.23%。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.30 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C25H26N4O5:理論値 C 62.53;H 5.99;N 11.48%。
出発材料は、以下のように製造した:
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(85g,270ミリモル、数バッチを一緒にプールする)をDMF(400mL)に溶かし、炭酸カリウム(77g,550ミリモル)とジクロロエタン(400mL,5130ミリモル)を加えて、この反応混合物を70℃で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去して、DMFで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そのように入手した固形物を水で洗浄して、50℃で、P2O5で乾燥させた。ジクロロメタン/酢酸エチル(85/15〜75/25まで)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。溶媒の蒸発により、7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(65.6g,66%)を白い固形物として得た。
質量スペクトル: M+H+369 及び 371。
質量スペクトル: M+H+255 及び 257。
質量スペクトル: M+H+273 及び 275。
ピロリドン−Boc: 1.50 (s, 9H), 1.80 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H)。
粗製2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル混合物(57.5g;0.22モル)のアセトン(500mL)溶液を、温度を25℃未満に保ちながら、N−メチルモルホリン−N−オキシド(28.45g;0.243モル)、四酸化オスミウム(1.0g;0.004モル)及び水(500mL)の混合物へ滴下した。次いで、この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。アセトンを蒸発させて除去し、有機相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で交互に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)より始めて純粋な酢酸エチルで終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。メタノール/ジクロロメタン(2/98)より始めてメタノール/ジクロロメタン(5/95)で終わる、極性が増加する溶媒混合物を使用する第二のフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶媒の蒸発により、(3R,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(34.6g;77%)を茶褐色のオイルとして得た。
(3R,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(34.6g;0.17モル)をアルゴン下にDMF(400mL)に溶かし、0〜5℃へ冷やした。水素化ナトリウム(15g;0.375モル)を少量ずつ加えた。この反応混合物は、撹拌することが困難であるフォームを生じた。5℃で1時間後、ジブロモメタン(15.6mL;0.22モル)を加えた。同じ温度で追加の30分後、この反応混合物を放置して周囲温度へ上昇させた。温度は35℃まで上昇し、一晩撹拌した。DMFを蒸発させて除去して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を最少量のジクロロメタンに溶かして、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発により、テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−カルボン酸tert−ブチル(19.77g;54%)を無色のオイルとして得た。
テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−カルボン酸tert−ブチル(19.77g)をジクロロメタン(500mL)に溶かして、氷浴で冷やした。HClの冷イソプロパノール(冷蔵庫より)溶液(150mL;5N)を加えて、この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去して、残渣をエーテルで摩砕した。沈殿を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール塩酸塩(13.18g;95%)をベージュ色の固形物として得た。
実施例8
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 2.30 (d, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C25H26N4O5:理論値 C 64.30;H 5.78;N 11.90%。
出発材料は、以下のように製造した:
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.25 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C26H28N4O5:理論値 C 64.63;H 5.86;N 11.55%。
出発材料は、以下のように製造した:
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.30 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C28H33N5O4:理論値 C 65.06;H 6.49;N 13.41%。
出発材料は、以下のように製造した:
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
実施例12
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C28H33N5O4:理論値 C 64.96;H 6.48;N 13.98%。
実施例13
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例7の記載に類似した手順を使用して、実施例7に記載のように製造した7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン(2.5g)を1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(2.4g)、ヨウ化カリウム(1.6g)及び炭酸カリウム(0.4g)と反応させて、後処理とシリカ(ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール(50/48/2))での精製の後で、7−{2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン(2.7g)を薄黄色の固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例7の記載に類似した手順を使用して、実施例10に記載のように製造した7−(2−クロロエトキシ)−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン(2.5g)を1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(2.3g)、ヨウ化カリウム(1.6g)及び炭酸カリウム(0.4g)と反応させて、後処理と精製の後で、7−{2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン(3.0g)を固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.80 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例13に記載のように製造した6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン(0.45g)とPS−DIEA樹脂(0.66g)のジクロロメタン(15ml)溶液へ塩化クロロアセチル(0.09ml)を滴下した。周囲温度で1時間後、メタノールを加えて、この反応混合物を濾過した。溶媒を真空での蒸発により除去して、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、7−{2−[4−(クロロアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン(0.36g)を固形物として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.40 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C26H28N4O4・0.1エーテル:理論値 C 67.76;H 6.25;N 11.97%。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C26H28N4O4:理論値 C 67.81;H 6.13;N 12.17%。
出発材料は、以下のように製造した:
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
実施例18
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
C26H27N4O4F:理論値 C 65.26;H 5.69;N 11.71%。
実施例19
以下に、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩(以下、化合物X)を含有する、ヒトにおいて治療又は予防に使用される、代表的な医薬剤形を例示する:
(a)錠剤I mg/錠
化合物X 100
乳糖Ph.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5%(w/v)ペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b)錠剤II mg/錠
化合物X 50
乳糖Ph.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5%(w/v)ペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(c)錠剤III mg/錠
化合物X 1.0
乳糖Ph.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5%(w/v)ペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
(d)カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X 10
乳糖Ph.Eur 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
(e)注射剤I (50mg/ml)
化合物X 5.0%(w/v)
1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%(v/v)
0.1M塩酸(pHを7.6へ調整)
ポリエチレングリコール400 4.5%(w/v)
注射水で100%へ
(f)注射剤II (10mg/ml)
化合物X 1.0%(w/v)
リン酸ナトリウムBP 3.6%(w/v)
0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%(v/v)
注射水で100%へ
(g)注射剤III (1mg/ml,pH6へ緩衝化)
化合物X 0.1%(w/v)
リン酸ナトリウムBP 2.26%(w/v)
クエン酸 0.38%(w/v)
ポリエチレングリコール400 3.5%(w/v)
注射水で100%へ
註
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られた慣用手順によって入手することができる。錠剤(a)〜(c)は、慣用の手段によって腸溶外皮化して、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供してよい。
Claims (9)
- 式II:
環Caは、インドリルであり;
naは、1又は2であり;
Zaは、−O−であり;
R1aは、フルオロ又はメチルであり;
R2aは、メトキシであり;および
R2bは、Q1X1より選択され;
ここで、X1は−O−であり;
Q1は、下記の基から選択される;
1)C1−4アルキル−Q13−C(O)−C1−4アルキル−Q14(ここで、Q13およびQ14は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルより選択され、ここでQ14は、窒素原子を介してC1−5アルカノイルへ連結する);
2)Q2{ここで、Q2は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルより選択される5〜6員の複素環式基であり、該複素環式基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択されるいずれか1つの置換基を担って二環式環を形成するか、又はC2−4アルカノイルC1−3アルキルより選択される1つの置換基を担う};および
3)C1−5アルキルQ2(ここで、Q2は、上記に定義される通りである)]
の化合物、又はその塩。 - 7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−6−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、 6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−6−イル)オキシ]−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、 6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−{[1−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}キナゾリン、 6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシ−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシ−7−[2−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)エトキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(3−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{2−[4−(アセチルメチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン、
6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−7−{2−[4−(ピロリジン−1−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−6−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−6−メトキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]キナゾリン、
7−{[1−(アセチルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−[(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ]−6−メトキシキナゾリン
より選択される請求項1に記載の化合物、又はその塩。 - 医薬的に許容される塩の形態である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式IIの化合物又はその塩の製造の方法であって:
(b)R 2b がQ1X1である{ここで、Q1は請求項1に定義される通りであり、X1は−O−である}式IIの化合物又はその塩について、式V:
Q1−L1 (VIb)
(ここで、Q1は請求項1に定義される通りであり、L1は置換可能部分である)の化合物との反応を含み;
そして、式IIの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。 - 請求項1に記載の式IIの化合物又はその塩の製造の方法であって:
(c)R 2b がQ1X1である{ここで、Q1は請求項1に定義される通りであり、X1は−O−である}、式IIの化合物とその塩について、式VII:
Q1−X1−H (VIIIb)
(式中、R1は請求項1に定義されるR1aであり、R 2 は請求項1に定義されるR 2a であり、Q1は請求項1に定義される通りであり、X1は−O−であり、環Cは請求項1に定義される環Caであり、Zは請求項1に定義されるZaであり、nは請求項1に定義されるnaであり、L1は置換可能部分であり、sは1である)の化合物との反応を含み;
そして、式IIの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。 - 請求項1に記載の式IIの化合物又はその塩の製造の方法であって:
(d)R 2b がQ1X1である{ここで、X1は、請求項1に定義される通りであり、Q1はC1−4アルキルQ27であり、Q27はQ13−C(O)−C1−4アルキルQ14(ここでQ13とQ14は、請求項1に定義される通りである)より選択される}、式IIの化合物とその塩について、式IX:
Q27−H (Xb)
(ここで、Q27は、上記に定義される通りである)の化合物との反応(その後さらに、R2bの複素環式環の置換基の追加を行ってもよい)を含み;
そして、式IIの化合物の塩が必要とされるときは、得られた化合物の酸又は塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む、前記方法。 - 請求項1に定義される式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
- 請求項1に定義される式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌の処置に使用の医薬品の製造における使用。
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