PT98464B

PT98464B - Processo para a preparacao de derivados de ciclopentano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98464B
Application number: PT98464A
Authority: PT
Inventors: Helmut Vorbruggen; Ulrich Klar; Hartmut Rehwinkel; Karl-Heinz Thierauch; Peter Verhallen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-07-27
Filing date: 1991-07-26
Publication date: 1997-10-31
Also published as: EP0541594B1; AU8221291A; IE912654A1; ZA915905B; CA2088161A1; DE4191848D2; EP0541594A1; WO1992002495A1; DK0541594T3; JPH06502390A; PT98464A; DE4024347A1; IE67507B1; DE59105400D1; ES2074721T3; IL98970A0; ATE122036T1

Description

A presente invenção refere-se a derivados de ciclopentano, ao processo para a sua preparação, assim como à sua utilização como substâncias auxiliares para investigações farmacológicas e como medicamentos. Os derivados de ciclopentano foram estudados intensivamente nos últimos anos porque as prostaglandinas derivadas do sistema de ciclopentano, como, por exemplo, PGA^, PGBg, PGB^, 6-oxo-PGE^, PCH^, ’ ^^2 e os seus análogos possuem acções biológicas diferentes, por exemplo, sobre o aparelho circulatório, o sistema nervoso cen trai ou o sistema imunológico.

i.A.

- 1 Surpreendentemente, a Requerente descobriu que, por introdução de um átomo de flúor ou de um grupo hidroxi na posição 9 (indicação do número na prostaglandina) da estrutura de átomos de carbono de prostano em combinação com diferen tes características da estrutura na cadeia inferior, assim co. mo na posição 11, se podem obter análogos de prostaglandina química e metabolicamente estáveis que estão em posição de an tagonizar as propriedades farmacológicas do tromboxano-Ag (ΤΣΑ₂) ou RG-H₂ instáveis, assim como os seus análogos estáveis como, por exemplo, U46619 ou U44069 no receptor.

Os compostos de acordo com a presente invenção re presentam, por consequência, agentes auxiliares valiosos para a terapia seleotiva de doenças que se atribuem a um excesso de TXA₂ ou PSH₂.

A invenção refere-se a derivados de oiclopentano de fórmula geral I

(I), na qual

R¹· significa um dos grupos de fórmulas

000R⁵,

- 2 5 * em que R significa hidrogénio oti alquilo em eventualmente substituído por halogéneo, fenilo, alcóxi em C^G^ ^oudi-alquilo em C^-C^-amino, oiclo-alquilo em aralquilo em Cy-C-^g, fenacilo substituído por I ou arilo em 0g-C₁₂ ^ouum radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal com pelo menos um átomo de N, 0 ou S, ou -CONíffi7, em que R^ tem a significação de hidrogénio, alquilo em Ο^-Ο^θ, aril-sulfonilo em θ£“θ12> alcanoílo em °u alcano-sulfonilo em

X significa -(QHg) -CHg-O-, Z e A, independentemente um do

-ch₂-s-, outro, significam uma ligação directa ou (Z)-GH=GH-, (E)-CH=CH-_a, -G=G-, p é um número compreendido entre 0 e 5;

ΡΛ significa fluor ou OH;

n e r, independentemente um do outro, significam um número de 0 a 2;

R^ significa OR^ ou R^;

W significa uma ligação directa, um grupo -((CH^^-V) , um grupo -(CH₉) -V-(CH₉) -V-, um grupo hidroxi-metileno livre ou modificado funcionalmente, um grupo de fórmula

H„G OH

livre ou modificado funcionalmente, em que o grupo hidroxi pode estar respectivamente na posição alfa ou beta;

q significa 1 ou 2;

D significa uma ligação directa, um grupo alquileno com um a cinco átomos de G saturado de cadeia, linear, um grupo alqui leno saturado ramificado ou um grupo alquileno não saturado de cadeia linear ou ramificada, com dois a cinco átomos de carbono, que eventualmente podem ser substituídos por átomos de flúor, ou grupo de uma das fórmulas

-<^0Η2%\ Λ

X^S°2-,

Ο

Λ.

Η Η

-(0¾) η

V significa um atomo de 0 ou de S;

E significa uma ligação directa ou um grupo de uma das formuSS , las -CsO- ou -0H=0R em que R significa hidrogénio, alquilo em C^-G^, halogéneo ou trifluormetilo;

AV/DE, em conjunto, pode ser uma ligação directa;

AW, em conjunto, pode ser uma ligação directa;

DE, em conjunto, pode ser uma ligação directa;

significa alquilo em C^-Ο-^θ eventualmente substituído por Y, ciclo-alquilo em C^-Ο^θ ou

m significa 1 ou 2;

Yf e Yg são iguais ou diferentes e

Y significa hidrogénio, halogéneo, .Q00fí6 ou alquilo em significam Y;

K₅, OP^, OR⁶, W₂, NH₂

GR

- 5 6 t

R pode ser hidrogénio, alquilo em arilo em ^Gg-G]_2 ^e_ ventualmente substituído por halogéno ou aralquilo em 0„-0_Ί r ^z f e, se R significar hidrogénio, os seus sais derivados de bases fisiologicamente aceitáveis, assim como os respectivos al fa-ciclodextrina-clatratos, beta-ciclodextrina-clatratos ou gama-ciclodextrina-clatratos, assim como os compostos de formula geral I encapsulados com lipossomas.

A definição de radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal refere-se a heterociclos que contem pelo menos um hetero-átomo, de preferência, azoto, oxigénio ou enxofre e são monocíclicos ou bicíclicos. Podem mencionar-se, por exemplo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, quinolilo, isoquinolilo.

5 6

Como grupos alquilo R , R , R , Ξ e Ϊ, devem tomar-se em consideração grupos alquilo de cadaia linear ou ramificada com ura a dez átomos de 0, como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tércio-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.

5 6

Os grupos alquilo R , R , R , E e í podem ser substitúidos por átomos de halogéneo, grupos hidroxi, grupos alcoxi em C^-C^, grupos arilo em Cg-C-u?» P^od-^{em ser} substi tuidos por halogéneo, dialquilo em C^-C^-amina e trialquilo em Cj-C^-aménio. Preferem-se os grupos alquilo que são monossubstituidos.

Como substituintes, podem mencionar-se como exemplos átomos de flúor, cloro ou bromo, e grupos fenilo, dimetilamino, dietilamino, metoxi, etoxi.

Como grupos alquilo r5, ^6* -g θ y p_ref_erj.<ios, podem mencionar-se os grupos alquilo com um a cinco átomos de carbono, como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isobutilo butilo, neopentilo, tércio-butilo, cloro-etilo, 1-cloropropilo, 2-cloropropilo, hidroxi-etilo, 1-hidroxi-propilo e 2-hidro xi-propilo.

6

Como grupos arilo R e R , interessam, por exemplo, fenilo, difenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, que podem ser substituídos por um a trés átomos de halogéneo, um grupo feni lo, um a trés grupos alquilo cada um com respectivamente um a quatro átomos de C, um grupo clorometilo, fluormetilo, csrboxilo, alcoxi em C^-C^ ^ou hidroxi. Prefere-se a substituição na posição 3 e 4 do anel de fenilo, por exemplo, por flúor, cloro, alcoxi em C^-C^ ou trifluormetilo ou na posição 4 por hidroxi.

Os grupos cicloalquilo R podem possuir no anel trés a dez, de preferência, três a seis átomos de carbono. Os anéis podem ser substituídos por grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono. Como exemplos, podem mencionar-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, metil-ci clopentilo, metil-ciclo-bexilo.

Os grupos alquilo em mencionados na defini ção podem ser grupos alquilo de cadeia, linear ou ramificada, como já foi mencionado para os anteriormente referidos grupos alquilo,

3

Os grupos hidroxi em R , R , Y e W podem ser modi ficados funcionalmente, por exemplo, por eterificação ou por esterificação, casos em que os grupos hidroxi livres ou modificados em & e V podem estar na posição alfa ou na posição beta, sendo preferidos os grupos hidroxi livres.

Como radicais éter e acilo, interessam os radicais conhecidos pelos técnicos no assunto. Preferem-se os radicais éter facilmente elimináveis como, por exemplo, o radical tetra-hidropiranilo, tetra-bidrofur anilo, tércio-butil-di metil-sililo, tércio-butil-difenil-sililo, tribenzil-sililo.

Como radicais acilo, interessam, por exemplo, aoetilo, propio. nilo, butirilo, benzoílo.

z ~ 5 6 halogeneo nas definições para R , R , E e ϊ sig nifica fluor, cloro, bromo e iodo

Os radicais alcanoílo em θρ-θρθ” °u alcano-sulfonilo em θρ“^ρο para pJ correspondem aos grupos alquilo já mencionados com o mesmo comprimento, com a diferença de serem ligados a um grupo carboxilo ou sulfonilo. Preferem-se alcanoílo em Cp-C^ ou alcano-sulfonilo em C^-C^.

Para a formação de sais derivados dos ácidos livres (S³ - h), são apropriadas bases inorgânicas e orgânicas, como são conhecidas pelos peritos no assunto, para a formação de sais fisiologicamente aceitáveis. Como exemplos, mencionam -se hidróxidos de metais alcalino, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, como hidróxido de cálcio; amoníaco; aminas, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, E-metil-glucamina, morfolina, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc.

Preferem-se os compostos de fórmula geral I, em que

R¹ significa o grupo COOR³ ou CONHpJ,

R significa hidrogénio, hidroxilo, alquilo em C^-C^ eventual mente substituído por halogéneo, arilo em θ£-θρ2 ^{ou aral}“ quilo em Cy-Cpg,

R^ significa hidrogénio ou aralquilo em C^-C-^g eventualmente substituído por halogéneo, cicloalquilo em C^-Cg ou alquilo em ^cp-^GpQ ry

R significa alcanoílo em θρ“θγ> aril-sulfonilo em θ£“θρ2 alcano-sulfonilo em θρ-Ογ, p significa um número desde 0 até 4, e n e r, independentemente um do outro, significam 0 ou 1.

ou

São especialmente preferidos os compostos de fórmu la geral I, em que

5

R significa o grupo COOR , *

R significa hidrogénio, hidrozilo, fenilo ou feniletilo, *

R significa hidrogénio ou metilo,

R significa metano-sulfonilo, p significa um número desde O até 4, e n e r, independentemente um do outro, significam O ou 1.

Os compostos de formula geral I de acordo com o presente pedido de patente podem preparar-se como se descreve mais pormenorizadamente em seguida:

A.

(II) z \z

Hal-W-R⁴ (III)

a)

(I) nas quais

R¹, R², R³, Z, X e Z tem as significações acima mencionadas, Hal significa bromo ou cloro,

A e DS significam uma ligação directa, e ~ * 5

R tem a significação de um ester -GOOR .

na quais 2 *3 4R , R , R⁴”, A, E, X e Z possuem as significações acima referi das,

D significa um grupo alquileno eventualmente substituído por alquilo ou

* ? - 5

R significa um ester de formula, -COOR ,

Q z

R significa hidrogénio ou bromo,

W significa -GH(OH)-.

σ.

nas quais

R², 31¾ r\ Σ, Z e Hal possuem as significações acima mencionadas ,

AV e E significam uma ligação directa,

D tem a significação de

-(QH₂)_o-NH-SO₂-, e * * í?

R significa um ester de formula -CGOR .

D.

h) na quais

R^, R^, R⁴, Xe Z têm as significações acima referidas,

AV e E significam uma ligação directa, ~ t » 5

R tem a significação de um eter de formula -COOR ,

D significa (°^H2^n^x

R' ^n

-(CH_O) -RH-NH-S0_o-, á n 2

Ξ.

II

Hal-SO -Β⁴ (IX) OU

O=G=M⁴ (XII)

->

k)

υ^/Ε V

R.

(ι) na quais

3 4- ~

R , R , ír, X, Z e Hal possuem as significações acima referidas,

AW e E significam uma ligação directa,

D tem uma das seguintes significações

-(ch₂)_{1 x}

N lí

I I

Η H '

R significa um ester de , -(CHp-j-NH-SOg-, fórmula -OOOR^.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com a reivindicação 3, que corresponde às alternati vas de processo acima descritas. Os compostos de partida de fórmula geral II preparam-se procedendo de maneira correspondente às prescrições que se referem nos Exemplos lg - ln, 24a - 24g e 34a - 34b.

As condiçoes de realizaçao da reacçao das seguintes fases do processo são as seguintes:

a) II =^I (Processo A)

Em presença de soluções alcalinas ou alcalino-ter rosas ou com utilização de catalisadores de transferência de fases (como, por exemplo, hidrogeno-fosfato de tetrabutilamónio ou sulfato de tetrsbutilamónio), fazem-se reagir os compostos de fórmula geral II a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°0, durante uma a dezasseis horas, com o reagente de fórmula geral III sob a forma de fase orgânica ou de uma solução do composto de fórmula geral III num dissolvente orga nico inerte não miscível com agua, como se descreve no Exempio 1, introduz-se e elimina-se um átomo de flúor em ΙΓ ou um grupo hidroxi, como se descreve nos Exemplos 74 e 74a.

b) II IV (Processo B)

A oxidação de compostos de fórmula geral II reali za-se de acordo com processos em si conhecidos, por exemplo, de acordo com Svzern e Collins, assim como com utilização de dicrornato de piridínio ou de clorobromato de piridínio em dis solventes como diclorometano, eter dietílico, tetra-hidrofura no, benzeno ou tolueno, a temperaturas compreendidas entre -30 e -50° C (Svzern) ou ató +30° (nas outras oxidações), duran te dez minutos a oito horas.

c) IV VI (Processo B) d) VI=^1 (Processo B)

A reacção dos compostos de fórmula geral IV com os fosfonatos de fórmula geral V, assim como a subsequente re dução ou eliminação de HBr realizam-se de maneira análoga às condições mencionadas na memória descritiva da latente de Invenção Alemã publicada para inspecção pública DE-OS 2345770·

e) II =» VII (Irocesso 0)

A oxidação dos compostos de fórmula geral II realiza-se, de preferência, com reagente de Jones ou com clorocromato de piridínio de acordo com as condições reaccionais conhecidos pelos peritos no assunto. Sm seguida, faz-se reagir com cloreto de tionilo nas condições correntes para se ob ter o cloreto de acido, faz-se reagir com solução aquosa de azida de aódio em presença de um catalisador de transferência de fases e rearranja-se como se descreve no Exemplo lc de mofórmula geral VIII, hidrogenamúltipla G-G existente em Z ou como se descreve no Exemplo 1.

do a obter-se os compostos de -se eventualmente uma ligação introduz-se um átomo de flúor

f) VII =» VIII (Processo 0)

A reacção dos compostos de fórmula geral VII de maneira a obterem-se compostos de fórmula geral VIII realiza-se como se descreve no Exemplo lc.

g) VIII (Processo 0)

A reacção dos compostos de fórmula geral VIII com os compostos de fórmula geral IX ou XII realiza-se como se in dica nos Exemplos lb e 73.

h) IV =>I (Processo D)

A reacção realiza-se em analogia com o processo descrito na Patente de invenção da Organização Mundial da Pro priedade Industrial W0 90/02740 (Processo 0, página 16).

i) 11·==^ XIV (Processo E)

A reacção dos compostos de fórmula geral II com obtenção de compostos de fórmula geral XIV realiza-se como se descreve nos Exemplos 73a a 73c.

k) XIV ==> I (Processo E)

A reacção dos compostos de fórmula geral XIV com os compostos de fórmula geral IX ou XII realiza-se como se descreve nos Exemplos 1b e 78.

A libertação dos grupos hidroxi modificados fun2 3 4 cionalmente R , R , R e V/ realiza-se de acordo com os procesi sos conhecidos pelos peritos no assunto. Ror exemplo, realiza -se a eliminação dos grupos.de protecção de éter numa solução aquosa de um ácido orgânico, como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, etc., ou numa solução aquosa de um ácido inorgânico, como por exemplo, ácido clorídrico, ou, no caso de eteres de tetra-hidropiranilo, com utilização de p-tolueno-sulfonato de piridínio, de preferência, no seio de álcoois como dissolventes ou com utilização de brometo de magnésio isento de água, de preferência, no seio de éter dietílico como dissolvente.

Para melhorar a solubilidade, no caso de se utili zarem condições de reacção aquoso-ácidas, adiciona-se convenientemente um dissolvente inerte miscível com água. Como apropriados, utilizam-se, por exemplo, álcoois como metanol e .e tanol ou éteres como dimetoxi-etano, dioxano e tetra-hidrofurano, em que de preferência se utiliza o tetra-hidrofurano.

A eliminação dos grupos de protecção de éter de sililo realiza-se, por exemplo, com fluoreto de tetrabutilamó nio, de acordo com métodos conhecidos pelos peritos no assunto. Como dissolventes, são apropriados, por exemplo, tetra-hi drofurano, éter dietílioo, dioxano, cloreto de metileno, etc. A eliminação realiza-se, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 20 e S0°0.

ÍM Z

A saponificaçao dos grupos acilo e do ester em

QOQír do derivado de ciclopentano realiza-se de acordo com me todos conhecidos pelos peritos no assunto, por exemplo, com catalisadores básicos como, por exemplo, com carbonatos ou hi droxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos no seio de um álcool ou de uma solução aquosa de um álcool. Como álcocis, interessam álcoois alifáticos como, por exemplo, metanol, eta nol, butanol, etc., no entanto, de preferencia, metanol. Como carbonatos e hidróxidos de metais alcalinos, mencionam-se os carbonatos e hidróxidos de lítio, sódio e potássio. Sao prefe ridos os derivados de lítio e de potássio. Como carbonatos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos, são apropriados, por exemplo, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio e carbonato de bário. A reacção realiza-se, geralmente, a temperaturas compreendidas entre -10 e +70°0, de preferencia, no entanto, a +25°C.

A introdução do grupo ester CO₉R em R ou de CO^R⁰ em Y, nos quais R³ ou R° representam um grupo alquilo com um a dez átomos de carbono, realiza-se de acordo com processos gerais conhecidos pelos peritos no assunto. Os compostas de carboxi (R^ _ h ou R^ = H) são feitos reagir, por exemplo, com diazo-hidrocarbonetos, procedendo de uma maneira em si co nhecida, A esterificação com diazo-hidrocarbonetos realiza-se, por exemplo, misturando uma solução de diazo-hidrocarboneto no seio de um dissolvente inerte, de preferencia, em èter die tílico, com o composto de carboxi dissolvido no mesmo ou em outro dissolvente igualmente inerte, como, por exemplo, clore to de metileno. Depois de a reacção terminar em um a sessenta minutos, elimina-se o dissolvente e purifica-se o ester proce dendo de acordo com uma maneira de proceder usual. Os diazo-alcanos são ou conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos (Org. Reactions, Vol. 3, páginas 539 - 594 (1954))·

A introdução do grupo éster CO₉K^ em R¹ ou CQ₉R⁶em Y, em que R³ ou R significam um grupo arilo substituído

ou nao substituído, realiza-se de acordo com processos conhecidos pelos peritos no assunto. Por exemplo, fazem-se reagir os compostos de 1-carboxi com os correspondentes compostos de aril-hidroxi com diciclo-hexil-carbodiimida em presença de uma base apropriada, como, por exemplo, piridina, DMAP, trieti lamina, no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, de preferencia, no entanto, no seio de clorofórmio. A reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre -30 e +50°C, de preferencia, a +1O°G.

Os derivados de ciclopentano de fórmula geral I,

6 * * em que R e R significam um atomo de hidrogénio, podem trans formar-se em sais por neutralização com quantidades apropriadas das correspondentes bases inorgânicas. Por exemplo, por dissolução dos correspondentes ácidos em água que contem as quantidades estequiomátricas da base, depois de se evaporar a água ou depois da adição de um dissolvente miscível com água, por exemplo, álcool ou acetona, obtém-se o sal inorgânico solido .

A preparaçao dos ãais de amina realiza-se de maneira semelhante. Para esse efeito, dissolve-se o ácido num dissolvente apropriado, como, por exemplo, etanol, acetona, éter dietílico ou benzeno, e adicionam-se a esta solução 1 a 5 equivalentes da amina respectiva. Restas condições, o sal precipita geralmente sob a forma sólida ou isola-se depois da vaporização do dissolvente de acordo com a maneira de proceder usual.

A modificação funcional dos grupos hidroxi livres realiza-se de acordo com processos conhecidos pelos peritos no assunto. Para a introdução dos grupos de protecção de éter, por exemplo, faz-se reagir com di-hidropirano ou com éter metil-vinílico no seio de cloreto de metileno ou de clorofórmio com utilização de quantidades catalíticas de um agente de con densação ácido, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfánico. Adicio na-se o respectivo enol-éter em excesso, de preferencia, em quantidades compreendidas entre 1,2 e 10 vezes a necessidade teórica. A reacção realiza-se normalmente a uma temperatura compreendida entre -10 até +30°0 e está terminada depois de dois a quarenta e cinco minutos.

Para a introdução dos grupos de protecção de éter de sililo, por exemplo, faz-se reagir com t-butil-di fenil-cio. ro-silano ou com 1-butil-dimetil-cloro-silano no seio de dime til-formamida com utilização de uma base, como, por exemplo, imidazol. Adioiona-se o correspondente cloreto de sililo em excesso, de preferência, numa quantidade compreendida entre 1,05 a 4 vezes a quantidade teórica. A reacção realiza-se nor malmente entre 0 e 50°0 e está terminada depois de uma a, vinte e quatro horas.

A introdução dos grupos de protecção de acilo rea liza-se fazendo reagir um composto de formula geral I procedendo de uma maneira em si conhecida com o derivado de ácido carboxílico, como, por exemplo, cloreto de ácido, anidrido de ácido, etc.

Obtêm-se os ciclodextrina-clatratos procedendo de maneira análoga à que se descreveu na Patente de Invenção da Organização Mundial da Propriedade Industrial V/0 37/05294.

Os lipossomas preparam-se de acordo com o processo de,preparação descrito em'Pharmazie in unserer Zeit 11, 93 (1932)'.'

Todas as formas estéreo-isoméricas pertencem igual mente ao âmbito da presente invenção.

Actividade biológica e domínio de utilização dos novos antago.

nistas de TXA^

Os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados na terapia de doenças do sistema cardiovascular, do estômago, do pâncreas, do fígado e dos rins. Actuam de maneira a diminuir a pressão sanguínea e como agentes bron codilatadores. Sao extremamente apropriados para a inibição da activação dos trombocitos. Por consequência, os novos anta gonistas de TXA₂ de fórmula geral I constituem substâncias a_ç tivas farmacêuticas valiosas. Alem disso, os compostos caracterizam-se por uma maior selectividade, uma actividade essencialmente mais demorada e uma maior estabilidade, em comparação com os antagonistas de TXAg semelhantes.

Os novos antagonistas de TXA₂ possuem as propriedades típicas desta classe de compostos como, por exemplo, di minuição da resistência dos vasos arteriais periféricos, coro nãrios e pulmonares, diminuição da pressão sanguínea pulmonar, diminuição da pressão do sangue sistémica sem diminuírem simul taneamente o volume dos batimentos do coração e o caudal do sangue através das coronárias, provocarem a diminuição do cau dal de sangue através dos rins e do caudal do sangue através de outros órgãos periféricos, a elevação do caudal do sangue através do cérebro, a inibição da activação de trombocitos e a dissolução de trombos, a inibição da constrição bronquica, a inibição da secreção do ácido do estômago, a citoprotecção do coração, da mucosa do estômago e dos intestinos e do fígado, a. citoprotecção do pâncreas e dos rins, assim como propriedades antialérgicas. Portanto, os novos antagonistas de ΪΧΑ₂ são, em princípio, apropriados para o tratamento da diminuição das pul sações, para a profilaxia e a terapia de doenças cardíacas co ronárias, por exemplo, da trombose coronária, para o tratamento do enfarte cardíaco, de doenças arteriais periféricas, para a profilaxia e a terapia de outras doenças trombo-embólicas e da arterosclerose, dos ataques isquémicos do sistema nervoso cen

trai e outras perturbações de passagem de sangue através do cé rebro, como, por exemplo, enxaqueca, para o tratamento da hipertonia e para o tratamento de doenças que estão associadas com o aumento da resistência dos vasos pulmonares, como, por exemplo, hipertonia pulmonar e para a terapia do choque, da asma e da rinite alérgica. Podem ainda ser utilizados para a inibição de dores do parto e para o tratamento de toxicoses da gravidez.

Os novos antagonistas de TXAg podem ser utilizados, além disso, para a melhoria da função dos orgãos depois de transplantações, por exemplo, no caso de transplantação de rins, para inibir as reacções à transplantação, em vez de heparina, ou como agente auxiliar de diálise ou da hemofiltração e na conservação do plasma sanguíneo, por exemplo, em plasma conservado com plaquetas do sangue.

Os novos antagonistas de possuem actividade antimetastática e propriedades antiproliferativas. São apropriados, em princípio, para o tratamento de neoplasias.

Os novos antagonistas de TXA^ podem ser utilizados em combinação com, por exemplo, carbaciclinas, prostaciclina e os seus análogos, 7-oxo-prostaciclinas, prostaglandinas e os seus derivados e derivados de 6-oxo-PGE^-prostaglandina e 6-oxo-9-fluor-prostaglandina, com inibidores de sintetase de TXA^, com inibidores de fosfo-diesterease, com antago, nistas e antagonistas dos receptores de diferentes agentes es timuladores de trombocitos (por exemplo, ALP, trombina, colagénio, pAP, adrenalina, serotonina, fibrinogénio), com antago nistas do cálcio, com agentes fibrinoliticos e trombolrticos, por exemplo, t-PÂ, estreptoquinase, com heparina e outros agentes anticoagulantes, com inibidores de ciclo-oxigenase, por exemplo, ácido acetil-salicílico, com inibidores de lipoxigenase, assim como antagonistas de produtos de lipoxigenase, com vasodilatadores, como por exemplo, derivados nitrados,

com anti-hipertensivos, como, por exemplo, bloqueadores beta ou com agentes diuréticos.

A dose dos compostos está compreendida entre 0,1 e 1000 miligramas por dia, de preferencia, entre 0,1 e 500 mg/ /dia, também em várias dosagens parciais, que são administradas a pacientes humanos. A dose unitária para os veículos far maceuticamente aceitáveis é igual a 0,1 a 100 mg. Para a admi nistração por via parentérica, utilizam-se soluções aquosas ou oleosas estéreis e injectáveis. Para a aplicação por via £ ral, são apropriados, por exemplo, comprimidos, drageias ou cápsulas.

A invenção refere-se também, portanto, a composições farmacéutioas a base dos compostos de formula geral I e das substâncias auxiliares e veiculares correntes.

As substancias activas de acordo com a presente invenção devem ser utilizadas com as substâncias auxiliares conhecidas e usuais na galénica, por exemplo, para a preparaçã) de composições para diminuir a pressão do sangue.

A gama de unidades de dosagem para ampolas está compreendida entre 0,1 e 100 mg e para os comprimidos também entre 0,1 e 100 miligramas.

Exemplo 1

7-/”(IR,2S,5R)-2-(4-Tolueno-sulfonilamino)- 5-fluo r-c iclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Dissolvem-se 55 mg (139 micromoles) do álcool pre parado de acordo com o Exemplo la em 2,5 ml de tolueno isento de água, mistura-se com 56 microlitros de piridina isenta de água, arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -60°0 e

mistura-se com 4-2 microlitros de trifluoreto de trietilamino-enxofre. Aquece-se a 0°C durante 3»5 horas, interrompe-se a reacção por adição de 1 ml de solução saturada de hidrogenooar bonato de sodio, dilui-se com água e extrai-se com diclorometano por várias vezes. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se o resíduo obtido por eliminação do dissolvente mediante cromatografia em quatro placas de cromatografia em camada fina analíticas. Como agente de escoamento, serve uma mistura de n-hexano e acetona e como agente eluente éter dietílico. Isolam-se 20 mg (53 micromoles, 33%) de 7-/”5(S)-(4-tolueno-sulfonilamino)-ci clopent-l-enil_7-5(Z)-heptenoato de metilo, assim como 16 mg (40 micromoles, 29%) do composto indicado em título, respecti vamente sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (KBr): 3430, 3310, 3θ5Ο, 3020, 2940, 2860, 1735, 1600, 1450, 1320, 1240, 1160, 1095, 920, 315, 670, 580 e 550 cm^-1.

Exemplo la

7-/~(IR,2S,5S)-2-(4-tolueno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopen til 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Mistura-se a solução de 140 mg (280 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lb em 1,5 ml de metanol com 20 mg de carboneto de potássio finamente pulverizado e aquece-se durante uma hora a 70 0. Depois de se arrefe cer, acidula-se com ácido cítrico saturado, dilui-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano, Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se o resíduo depois da eliminação do dissolvente por cromatografia em duas placas analíticas de cromatografia em camada fina. Como agente de escoamento, serve ume, mistura de n-hexano e acetato de etilo e, como agente eluente, íter dietílico. Isolam-se 96 mg (243 micromoles, 87%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600-3200, 3270, 2940, 2370, 1755, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 315 e 665 cm”¹.

Exemplo lb

7-/ (IR,2S,5S)-2-(4-Tolueno-sulfonilamino)-5-benzoiloxi-ciclo pentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Kistura-ae a solução de 340 mg (930 micromoles) da amina preparada de acordo com o Exemplo lc em 5-0 ml de diclorometano isento de água com 1,52 ml de trietilamina, 433 mg de cloreto de ácido p-tolueno-sulfónico e agita-se a 23°O durante 1,5 horas sob uma atmosfera, de árgon seco. Despeja-se sobre uma solução semiconcentrada de cloreto de sódio e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e pu rifica-se o resíduo obtido depois de eliminação do dissolvente mediante cromatografia em cerca de 70 ml de gel de sílica fino com um sistema em gradiente de n-hexano e aceta,to de eti lo. Isolam-se 330 mg (660 micromoles, 67%) do composto indica do em título com a forma de óleo amarelo.

Espectro de infravermelho (película);

3270, 2940, 2370, 1730, 1710, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1025, 905, 315, 710 e 665 cm¹.

Exemplo lc

7-/’ (IR,2S,5S)-2-Ámino-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5-(Z)-hepte no ato de metilo (A) e.

7-/~(IR,2S,5S)-2-triflúor-acetamido-5-benzoiloxi-ciclopentil_7 -5(Z)-heptenoato de metilo (B)

Mistura-se a solução obtida de acordo com o Exemplo Id em 1,47 ml de ácido trifluoracetico e aquece-se a reflu xo durante seis horas. Deixa-se repousar a 23°0 durante cator ze horas, concentra-se até à secura e purifica-se o resíduo por croma-to grafia em cerca de 250 ml de gel de sílica fino

com um sistema, em gradiente de diclorometano e etanol. Isolam -se 2 gramas (5»79 milimoles, 43% em relação ao produto obtido no Exemplo le) do composto indicado em título Á, assim como 1,53 gramas (3,47 milimoles, 26% em relação ao produto saí do do Exemplo le) do composto indicado em título B.

Espectro de infravermelhos (CHCl^) de A:

3500 - 2600, 2950, 2870, 1710, 1670, 1450, 1275, 1190, 1140 e 335 cm^-1.

Espectro de infravermelhos (película) de B:

3320, 2950, 2370, 1740 - 1690, 1600, 1550, 1450, 1435, 1270, 1210, 1130, 1110, 1070, 1025 e 710 cm^-1.

Exemplo Id /

1-Γ (lB.,2S,5S)-2-Azidocarbonil-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(2Q -heptenoato de metilo

Dissolve-se o resíduo obtido de acordo com o Exem pio le em 20 ml de diclorometano, arrefece-se até 3°0, mistura-se com 10 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamonio e com a solução de 1,04 gramas de azida de sódio em 3,5 ml de á gua. Agita-se durante 2,5 horas, dilui-se com diclorometano, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio recentemente calcinado. A solução obtida depois de filtraçao é imediatamente feita reagir.

Exemplo le

Ί-£ (11,2S,5S)-2-Clorocarbonil-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Mistura-se a solução de 5 gramas (13,4 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lf em 133 ml de diclorometano isento de água, sob arrefecimento em banho de gelo, com 2,13 ml de cloreto d_e tionilo recentemente destilado e agita-se à temperatura de 23° 0 durante vinte horas, sob uma. atmosfera de árgon seco. Concentra-se até à secura e utiliza-se o resíduo assim obtido na fase seguinte do processo reac25 -

cional sem purificação.

Exemplo lf

7-/ (lR,2S,5S)-2-Hidroxi-carbonil-5“benzoiloxi-ciclopentil__7_ -5(2)-heptenoato de metilo

Arrefece-se a solução de 30,2 gramas (83,9 milimo les) do álcool preparado de acordo com o Exemplo lg em 725 ml de acetona ate -15°G, mistura-se com 44 ml de uma solução cro mo-sulfurica estandardizada (reagente de Jones), agita-se a -10°C durante tres horas e decompõe-se o excesso do agente oxidante por adição de 13 ml de isopropanol. Dilui-se com água extrai-se várias vezes com éter dietílico, lavam-se com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sodio os extractos orgânicos depois de reunidos e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido por filtraçao e eliminação do dissolvente por cromatografia em cerca de 1 litro de gel de sílica grosseiro com um sistema em gradiente constituí do por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 29,3 gramas (78,3 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2500, 3060, 2950, 2860, 1740- 1690, 1600, 1580, 1450, 1435, 1360, 1310, 1270, 1170, 1110, 1070, 1025 e 710 cm¹.

Exemplo lg

7-/”(lR,2S, 5S )-2-Hidroximetil-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(Z_2 -heptenoato de metilo

Mistura-se a solução de 57,9 gramas (96,7 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo Ih em 124 ml de tetra-hidrofurano isento de água com 155 ml de uma solu ção aquosa 1 R de fluoreto de tetrabutilamánio em tetra-hidro furano e agita-se a 23°0 durante dezassete horas sob uma atmosfera de árgon seco. Mistura-se com água, extrai-se várias vezes com éter dietílico, la.va.-se com água, e com solução aquo

sa saturada de cloreto de sódio os extractos orgânicos depois de reunidos e secam-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da eliminação do dissol vente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseiro com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 50,2 gramas (35,3 milimoles, 37%) do composto indicado em título com a forma de éleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

5600 - 5200, 5060, 2940, 2860, 1755, 1710, 1600, 1530, 1560, 1310, 1275, 1170, 1110, 1070, 1025 e 715 cm”¹.

Exemplo lh

7-/^-(IR,2S,5S)-2-(TÓrcio butil-difenil-sililoxi-metil)-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(2)-heptenoato de metilo

Arrefece-se ate 50a solução de 47,9 gramas (96,7 milimoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo li em 212 ml de piridina isenta de água, sob uma atmosfera de árgon seco, mistura-se durante trinta minutos com 29 ml de cloreto de benzoílo e agita-se durante 1,5 horas a 23°0. Despeja-se sobre 600 ml de água com gelo, extrai-se várias vezes com éter dietílico, lavasse com ácido clorídrico 2 R, água e solução saturada de cloreto de sodio os extractos orgânicos depois de reunidos e secam-se sobre sulfato de magnésio. Puri fica-se o resíduo obtido depois da filtração e eliminação do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica fino com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 57,9 gramas (96,7 milimoles, 100%) do com posto indicado em título sob a forma de éleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

5070, 3040, 3000, 2950, 2930, 2350, 1735, 1710, 1600, 1450, 1425, 1360, 1310, I27O, 1110, 320, 740 e 705 cm”¹.

Exemplo li

7-/”(lR,2S,5S)-2-(lércio butil-difenil-sililoxi«metil)-5-hi- 27 droxi-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Mistura-se a solução de 154 gramas do produto bru to preparado de acordo com o Exemplo lj em 150 ml de acetona com 33,4 gramas de carbonato de potássio e com 41,2 gramas de iodeto de metilo e aquece-se a 30°0 durante seis horas. Goncentra-se a mistura ate à secura, retoma-se em 400 ml de diclorometano, lava-se com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Puri fica-se 0 resíduo obtido depois de filtração e de eliminação do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseiro com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 47,9 gramas (96,3 milimoles, 33% em relação ao produto obtido no Exemplo lj) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 3040, 3000, 2940, 2920, 2350, 1755, 1535, 1460, 1425, 1240, 1165, 1110, 1005, 320, 740 e 700 cm¹.

Exemplo lj ácido 7-/^_(lR,2S,53)-2-(fércio butil-difenil-sililoximetil)-5“hidroxi-ciclopentil 7“5(Z)-heptenáico

Ã emulsão constituída por 99,7 gramas de brometo de carboxibutil-trifenil-fosfcnio em 256 ml de tetra-hidrofurano isento de água e 600 ml de sulfáxido de dimetilo isento de água adiciona-se, durante uma hora, em várias porções, 0 total de 50 gramas de tércio butanolato de potássio finamente pulverizado. Ágita-se até se obter uma solução vermelha trans parente, adiciona-se gota a gota em condições de exposição ao ar livre a solução de 43,3 gramas (110 milimoles) do produto preparado de acordo com 0 Exemplo Ik em 130 ml de tetra-hidro furano isento de água e deixa-se reagir durante duas horas a 23°G sob uma atmosfera de árgon seco. Despeja-se a mistura re accional em água com gelo, regula-se a um valor de pH compreejndido entre 4 θ 5 por adiçao de solução saturada de acido cítrico e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura. Eaz-se reagir o resíduo assim obtido sem qualquer purificação posterior.

Exemplo Ik (IS,3RS,5R,6S)-3-Hidroxi-6-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-2-oxa-biciclo_J/^_3.3.0__7~octano.

Sob uma atmosfera de árgon seco, arrefece-se a -70° 0 a solução de 45,3 gramas (116 milimoles) do composto ob tido de acordo com o Exemplo 11 em 1,4 litros de tolueno isen to de água, adicionam-se gota a gota durante uma hora 202 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno e agita-se durante uma hora. Decompõe-se o excesso de agente redutor por adição de 13 ml de isopropanol. Deixa-se aquecer até 0°C, adicionam-se gota a gota 100 ml de água e agita-se a 23° C até se formar um precipitado fino. Separa-se por filtração sob sucção, lava-se com diclorometano e iso, lam-se, depois da eliminação do dissolvente, 43,3 gramas (110 milimoles, 95%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 3050, 2940, 1590, 1465, 1425, 1390, 1260, 1110, 1010, 940, 320, 740 e 700 cm^-1.

Exemplo 11 (13,5R,63)-3-Oxo-6-(tércio butil-difenil-sililoximetil)-2-oxa -biciclo/” 3.3.0 7octano

Mistura-se a solução de 67 gramas (119 milimoles) do tosilato preparado de acordo com 0 exemplo Im em 1,3 litros de dimetoxi-etano com 136 gramas de iodeto de sódio,

113 gramas de pó de zinco, 79 ml de água e aquece-se a reflu xo durante dezasseis horas. Depois de se arrefecer, separa-se

- 29 por filtração o resíduo não dissolvido, concentra-se o filtra do até perfazer cerca de 200 ml, mistura-se com égua e extrai -se várias vezes com éter dietílico. lavam-se com solução a 10% de hidrogeno-sulfato de sódio, água e solução aquosa satu rada de cloreto de sodio os extractos orgânicos depois de reu nidos e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resí duo obtido depois da filtração e da eliminação do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseifo com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 45,3 gramas (116 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3050, 2950, 2930, 2350, 1775, 1590, 1470, 1425, 1165, 1110, 1005, 320, 740 e 705 cm¹.

Exemplo Im (IS,5R.,6S,7S-)-3“Oxo-6-(tércio butil-difenil-sililoxi-metil)-7-tolueno-sulfoniloxi-2-oxabiciclo/~ 3-3.0_7octano

Mistura-se a solução de 67,3 gramas (164 milimoles) do álcool obtido de acordo com o Exemplo ln em 260 ml de piridina isenta de água com 62,3 gramas de cloreto de ácido p-tolueno-sulfónico e agita-se durante vinte e sete horas sob uma atmosfera de árgon seco a 50°C. Concentra-se até à secura mistura-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. lava-se com água e com solução de cloreto de sódio satura da e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e eliminação do dissolvente, por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseiro com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 67 gramas (119 milimoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelhos (OHCI^):

3070, 3030, 2960, 2930, 2360, 1770, 1600, 1470, 1425, 13.65, 1190, 1175, 1110, 1040, 930, 960, 395, 875, 820 e 700 cm¹.

Exemplo ln (13,5R, 6S,7R)-3-Oxo-6- (tércio-butil-difenil-sililoximetil)-7-hidroxi-2-oxabiciclo/^-3.3.G_7°^ctano

Mistura-se a solução de 129 gramas (251 milimoles) de (13,53.,63,7R)-3-oxo-6-(tércio butil-difenil-sililoximetil)-7-benzoiloxi-2-oxabiciclo/3.3.Q_7octano em 1 litro de metanol com 14,9 gramas de carbonato de potássio e agita-se a. 23°

G durante três horas sob uma atmosfera de árgon seco. Mistura -se com água, neutraliza-se por cuidadosa adição de ácido cio rídrico 2 E, concentra-se até à secura e extrai-se várias vezes com diclorometano. lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo, obtido depois de filtração e eliminação do dissolvente, por cromatografia em cerca. de 2 litros de gel de sílica fino com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 97 gramas (236 milimoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 3050, 2940, 2960, 1770, 1590, 1430, 1240, 1170, 1115, 1075, 325, 745, 705, 615 e 510 cm’¹.

Exemplo 2 ácido l-Γ (IR,23,5E )-2-(4-tolueno-sulfonilamino )-5-fluor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoico

Mistura-se a solução de 16 mg (44 micromoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo 1 em 1 ml de metanol com 0,5 ml de uma solução a 5% de hidróxido de lítio e agita-se durante 1,5 horas a 23°0. Acidula-se por adição de solução saturada de ácido cítrico, dilui-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo, obtido depois da filtração e da eliminação do dissolvente, por cromatografia numa placa de cromatografia em camada fina analítica. Como agente de espa- 31 -

lhamento, serve uma mistura de diclorometano e metanol e, como agente eluente, uma mistura de clorofórmio e isopropanol. Isolam-se 15,7 mg (41 micromoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de sólido incolor.

Espectro de infravermelho (EBr):

3600 - 2400, 3430, 3310, 3050, 3020, 2930, 2360, 1715, 1600, 1450, 1320, 1240, 1160, 1095, 920, 315, 670, 530 e 550 cm”¹.

Exemplo 3,

7-/ (1R,2S,5R)-2-(Benzeno-sulfonilamino)-5-fluor-ciclopentil_7 -5(Z)~heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 30 mg (210 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 3a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 23 mg (63 micromoles, 30%) de 7-/ 5(3)-(benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil_7-5(2)-heptenoato de metilo, assim como 26 mg (63 micromoles, 32%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3430, 3310, 3040, 3020, 2950, 2360, 1730, 1600, 1450, 1320, 1240, 1160, 1095, 930, 755, 720 e 690 cm^-1.

Exemplo 3a

7-/”(1R,2S,5S)-2-Benzeno-sulfonilamina-5-hidroxi-ciclopentil_7 -5 (Z-)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la, fazem-se reagir 270 mg (556 micromoles) do com posto preparado de acordo com 0 Exemplo 3b e, depois de processamento e purificação, isolam-se 212 mg (556 micromoles, 100%) do composto indicado em título sob a forma de óleo inco lor.

Espectro de infravermelho (película):

• 3600 - 3200, 3260, 3060, 2930, 2350, 1725, 1445, 1320, 1265,

- 32 1160, 1090, 1020 e 735 cm¹.

Exemplo 3b

7-/~ (l.R,2S,5S)-2-Benzeno-sulfonilamino-5-benzoiloxi-ciclopentil_7^-5(2)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1b, fazem-se reagir 250 mg (724 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 1c com cloreto de áci do benzeno-sulfonico e, depois de processamento e purificação isolam-se 270 mg (556 micromoles, 77%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3270, 3060, 3000, 2950, 2860, 1730, 1715, 1600, 1535, 1450,

1330, 1315, 1270, 1160, 1110, 990, 1025, 910, 755, 715 e 690 cm

Exemplo 4 ácido 7-/ (IR, 2S, 5Ε·)-2-(benzeno-sulfonilamino )-5-fláor-ciclopentil 7-5(2)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 26 mg (63 micromoles) do compo.s to preparado de acordo com 0 Exemplo 3 e, depois de processamento e purificação, isolam-se 23,6 mg (64 micromoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^): ô = 1,5 - 2,2 (m, 11H), 2,34 (t, 2H), 3,3 - 3,45 (m, Ui),

4,7 (m, 1H), 5,1 (s, EH), 5,2 - 5,5 (m, 2H), 7,45 - 7,65 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).

Exemplo 5

7-/”(lR.,2S,5R)-2-(4-Eláor-benzeno-sulfonilamino )-5-fláor-ciclopentil .7-5(2) -heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu

no Exemplo 1, fazem-se reagir 34 mg (210 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5a e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 25 mg (66 micromoles, 31%) de 7-/ 5(S)-(4-flúor-benzil-sulfonilamino)-ciclopent-1-enil _7-5<Z) -heptenoato de metilo, assim como 26 mg (65 micro moles, 31%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3300, 3060, 3020, 2940, 2360, 1735, 1605, 1595, 1490, 1440, 1325, 1250, 1160, 335, 790, 735 e 700 cm^-1.

Exemplo 5a

7-/ (1R,2S,5S)-2-(4-Elúor-benzeno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ci clopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 240 mg (477 micromoles) do com posto preparado de acordo com 0 Exemplo 5b e, depois de procejs sarnento e purificação, isolam-se 175 mg (433 micromoles, 92%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3310, 3060, 3020, 2940, 2360, 173O, 1610, 1595, 1490, 1440, 1325, 1250, 1160, 335, 790, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 5b

7-/( IR,2S,5S)-2-(4-Elúor-benzeno-sulfonilamino)-5-benzoiloxi -ciclopentil_7-5(z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 250 mg (724 micromoles) do com posto preparado de acordo com 0 Exemplo 1c com cloreto de áci do 4-íluor-benzeno-sulfánico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 243 mg (433 micromoles, 67%) do compos, to indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3270, 3060, 3000, 2950, 2370, 1730, 1710, 1590, 1570, 1490,

- 34 Meten*

1450, 1335, 1270, 1165, USO, I090, 1025, 910, 715 e 670 cm¹.

Exemplo 6

Icido 7-/ (lR,2S,5R)-2-(4-fluor-benzeno-sulfonilamino)-5-fluor -ciclopentil_7-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 26 mg (65 mioromoles) do compos. to preparado de acordo com 0 Exemplo 5 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 22,5 mg (53 micromoles, 39%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (ODOl^):

δ - 1,5 - 2,2 (m, 11H), 2,35 (t, 2H), 3,3- 3,45 (m, 1H), 4,7 (rn, 1H), 5,15 (s, EH), 5,25 - 5,5 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,9 (m, 2'H).

Exemplo 7

7-Γ(1Η ,2S,5R )-2-(Quinon-3-il-sulfonilamino)-5-fluor-ciclopen til 7-5(2)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 74 mg (171 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 7a e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 29 mg (70 micromoles), 41%) de 7-/~5(3)-(quinon-8-il-sulfonilamino )-ciclopent-l-enil7 -5(Z)-lieptenoato de metilo, assim como 19 mg (44 micromoles, 25%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3270, 3060, 2950, 2360, 1730, 1610, 1595, 1365, 1490, 1435, 1330, 1265, 1160, 1145, 335, 790, 735 e 700 cm¹.

Exemplo 7a

7-/~(12, 23,5S )-2-(Quinon-3-il-sulfonilamino )-5-hidroxi-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

- 35 Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la, fazem-se reagir 539 mg (652 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 7b e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 259 mg (596 micromoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

5600 - 5200, 5230, 5060, 5000, 2940, 2360, 1750, 1665, 1610, 1595, 1565, 1490, 1455, 1525, 1215, 1165, 1145, 1090, 355 e 790 cm¹.

Exemplo 7b

7-/(IR,2S,5S)-2-(Quinon-3-il-sulfonilamino )-5-benzoiloxi-ciclopentil__7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1b, fazem-se reagir 250 mg (724 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo lc com cloreto de áci do quinon-8-il-sulfónico e, depois do processamento e da puri ficação, isolam-se 539 mg (632 micromoles, 37%) do composto indicado em título soh a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

5270, 5060, 2950, 2360, 1750, 1710, 1675, 1600, 1565, 1490, 1450, 1455, 1350, 1270, 1245, 1165, 1145, 1110, 1070, 1045, 1025, 900, 355, 790 e 715 cm^-1.

Exemplo 3

Acido 7-/~(lR,2S,5R)-2-(quinon-3-il-sulfonilamino )-5-flúor-ci clopentil 7-5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 19 mg (44 micromoles) do compo^ to preparado de acordo com o Exemplo 7 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 14 mg (53 micromoles, 77%) do composto indicado em título soh a forma de oleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

- 36 3600 - 2400, 3290, 3060, 2950, 2860, 1710, 1610, 1590, 1360, 1490, 1435, 1330, 1265, 1160, 1145, 335, 790, 735 e 700 cm¹.

Exemplo 9

7-/“(lR,2S,5R)-2-(Benzeno-sulfonilamino )-5-flúorciclopentilJ7 -hepts.noato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 109 mg (284 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 18 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 42 mg (115 micromoles, 40%) de 7-/”5(3)-(benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil_7“ -heptanoato de metilo, assim como 34 mg (33 micromoles, 31%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película)i

3370, 3060, 2930, 2860, 1725, 1440, 1325, 1160, 1090, 1070, 930, 755, 720 e 690 cm¹.

Exemplo 10 ácido 7-/”(lR,2S,5R)“2-(Benzeno-sulfonilamino)-5-fluor-eiclopentil/-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que ae descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 34 mg (33 micromoles) do compo.s to preparado de acordo com o Exemplo 9 e, depois do processamai to e da purificação, isolam^se 29 mg (78 micromoles, 89%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (GDGl^):

Ô = 1,0 - 1,35 (m, 7B), 1,5 - 2,05. (m, 3H), 2,35 (t, 2B),

3,3 - 3,45 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,93 (d, NH), 7,45 - 7,65 (m, 3H), 7,38 (m, 2H).

Exemplo 11

7-/(lR,2S,5R)-2-(4-Elúor-benzeno-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopentil_7-heptanoa.to de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 120 mg (299 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 19 e, depois do processa mento e da purificação, isolam-se 44 mg (115 micromoles, 33%) de 7-/ 5(S)-(4-fláor-benzil-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil_7-heptanoato de metilo, assim como 33 mg (82 micromoles, 27%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3370, 3070, 2930, 2860, 1730, 1665, 1595, 1490, 1450, 1435, 1330, 1290, 1230, 1160, 1090, 1115, 950, 925, 840 e 820 cm¹.

Exemplo 12 ácido 7-/(IR,2S,5R)-2-(4-flúor-henzeno-sulfonilamino)-5-flúor -ciclopentil__7-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 33 mg (82 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 11 e, depois do processa mento e de purificação, isolam-se 31 mg (80 micromoles, 97%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância, magnética nuclear protánica (ODOl^):

ô = 1,05 - 1,35 (m, 8Ξ), 1,5 - 2,05 (m, 7H), 2,35 (t, 2H), 3,33 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,95 (d, EH), 7,2 (t, 2H), 7,9 (m, 2H).

Exemplo 13

7-/“(lR,28,5R)-2-(Quinon-3-il-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopen til 7-keptanoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 78 mg (179 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 20 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 24 mg (57 micromoles, 32%) de 7-/”5(S)-(quinon-8-il-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil_7-heptanoato de metilo, assim como 19 mg (43 micromoles, 24%) do composto indicado em título sob a forma, de áleo inco- 33 lor.

Espectro de infravermelho (película):

3270, 3060, 2940, 2350, 1730, 1610, 1595, 1565, 1490, 1435, 1330, 1160, 1140, 335, 795, 735 e 680 cm¹.

Exemplo 14

Ácido 7-/^-(lR,28,5R)-2-(quinon-8-il-sulfonilamino)-5-flúor-ci clopentil 7-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 32 mg (73 micromoles) do compos. to preparado de acordo com o Exemplo 13 e, depois do processa mento e da purificação, isolam-se 26 mg (62 micromoles, 34%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2500, 3400, 3230, 2920, 2350, 1705, 1600, 1510, 1460, 1290, 1035, 1055, 1030 e 735 cm¹.

Exemplo 15 (IR, 2S,5R)-2-(4-Tolueno-sulfonilamino )-5-hidroxi-ciclopen til 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Lissolve-se a solução de 241 mg (612 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 15a em 3 ml de metanol isento de água, arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco até -30°0 e adiciona-se em várias porções o total de 69 gramas de boro-hidreto de sódio. Deixa-se reagir ainda durante trinta minutos, decompõe-se 0 excesso de agente redutor «w Z X por adiçao de 120 microlitros de acido acético, mistura-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com agua e com solução saturada de cloreto de sodio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo, obtido depois da filtração e da eliminação do dissolvente, por cromato grafia em doze placas de cromatografia em camada fina analíti cas. Como agente de espalhamento, serve uma mistura de n-hexaw e acetato de etilo e, como agente eluente, éter dietílico. I- 39 -

solam-se 103 mg (273 micromoles, 45%) do composto indicado em título como componente mais polar, assim como 43 mg (121 micromoles, 20%) do composto indicado em título no Exemplo la, como componente não polar.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 2950, 2920, 2350, 1730, 1600, 1450, 1325, 1155, 1090, 395, 315, 735 e 670 cm¹.

Exemplo 15a

7-/~(IR,2S)-2-(4-Tolueno-sulfonilamino )-5-oxo-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

De maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lf, oxidam-se 245 mg (619 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lae, depois do processamento, isolam -se 241 mg (612 micromoles, 99%) do composto indicado em títu lo sob a forma de áleo amarelo pálido.

Espectro de infravermelho (película):

3360, 2950, 2920, 2850, 1735, 1600, 1450, 1325, 1155, 1090, 900, 315, 735 e 665 cm¹.

Exemplo 16

7-/“(IR, 23,53 )-2-(4-'To lueno-sulfonilamino )-5-fluor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 103 mg (273 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 9 mg (24 micromoles, 9%) de 7-/ 5(S)-(4-tolueno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil_7“ -5(Z )-heptenoato de metilo, assim como 23 mg (60 micromoles, 22%) do composto indicado em título, cada um deles sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3250, 3010, 2960, 2930, 2370, 1730, 1600, 1450, 1330, 1325,

- 40 1305, 1290, 1240, 1160, 1095, 925, 910, 815 e 665 cm¹.

Exemplo 17

Ácido 7-/”(1R,2S,5S)-2-(4-tolueno-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopentil _7-5(Z) -heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificaram-se 30 mg (76 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 16 e, depois do processamento e da purificação, isolaram-se 14 mg (37 micromoles, 48%) do composto indicado em titulo sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3700 - 2400, 3260, 3010, 2960, 2930, 2870, 1710, 1600, 1450, 1405, 1330, 1325, 1305, 1290, 1240, 1160, 1095, 925, 910, 315, 665, 620 e 550 cm¹.

Exemplo 18

7-Γ(1Ε ,2S,5S)-2-(Benzeno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentii 7 -heptanoato de metilo

Dissolvem-se 132 mg (346 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 3a em 5 ml de acetato de etilo, mistura-se com 50 mg de Pd/C (a 5%) e hidrogena-se a 1 atmosfera atá se ter absorvido a quantidade teórica calculada de hidrogénio. Piltra-se, lava-se e concentra-se. Isolam-se 109 mg (284 micromoles, 82%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3260, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1095, 1020, 735 cm¹.

Exemplo 19

7-/”(lR,2S,5S)-2-(4-Plúor-benzeno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ci clopentil 7-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 13, hidrogenam-se 141 mg (355 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5a e, depois do processamento, isolam-se 120 mg (300 micromoles, 34%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3270, 2930, 2350, 1730, 1660, 1600, 1445, 1320, 1160, 1095, 1020, 925, 340 e 320 cm¹.

Exemplo 20

7-f(lB.,2S,53)-2-(Quinon-3-il-sulfonilamino )-5-hidroxi-ciclo pentil_7-heptanoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 13, hidrogenam-se 149 mg (344 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 7a e, depois do processamento, isolam-se 142 mg (327 micromoles, 95%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3520, 3410, 3230, 2940, 2350, 1725, 1665, 1595, 1490, 1455, 1430, 1320, 1160, 1140, 1020, 390, 340, 790, 735 e 675 cm¹.

Exemplo 21

Ácido 7-_J/^_(lH,2S,53)-2-(quinon-3-il-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil_7-heptanoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 30 mg (69 micromoles) do composto preparado de aoordo oom 0 Exemplo 20 e, depois do processa mento e da purificação, isolam-se 25 mg (59 micromoles, 36%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CBGl^):

$= 1,0 - 1,9 (m, 16H), 2,32 (t, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 6,27 (d, EH), 7,57 (dt, 1H), 7,66 (t, l'H), 3,06 • (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 9,03 (dd, 1Ή).

Exemplo 22 ácido 7-/~(1R,2S,5S)-2-(4-tolueno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ci clopentil .7- 5(2)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 47 mg (119 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lb e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 41 mg (107 micromoles, 90%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3470, 3260, 3000, 2940, 2870, 1710, 1600, 1455,

I 1320, 1160, 1095, 910, 310, 670, 570 e 550 cm^-1.

Exemplo 23 ácido 7-/ (1R,2S,5S)-2-(quinon-8-il-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil 7~5(2)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 19 mg (44 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 7b e, depois do processa mento e da purificação, isolam-se 16 mg (38 micromoles, 85%) do composto indicado em título sob a forma de solido com asped^ to de cera.

| Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDOl^): 3= 1,0 - 2,35 (m, 14H), 3,43 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,15 - 5,35 (m, 2H), 6,47 (d, NH), 7,52 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H),

8,04 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,03 (dd, 1H).

Exemplo 24 ácido 7-/~(lR,2S,3RS,5R)-2-benziloxi-metil-3-fenil-5-fláor-ci clopentil 7-5(2)-heptenáico

Misturam-se 33 mg (99 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24a com 0,4 ml de uma solução • de KOH a 50%, 2-57 micro litros de cloreto de benzilo, 4 mg de

hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e agita-se intensamente durante dezoito horas a. 23°0. Despeja-se a mistura reaccional em água com gelo, extrai-se várias vezes com diclorometano, s_e ca-se a, fase orgânica sobre sulfato de magnésio e elimina-se o excesso de cloreto de benzilo por cromatografia em quatro cha pas de cromatografia em camada fina analíticas. Como agente de espalhamento, serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo e, como agente eluente, clorofórmio. Saponifica-se o resíduo assim obtido de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 15 mg (41 micromoles, 42%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2930, 2350, 1710, 1600, 1495, 1455, 1360, 1240, 1210, 1100, 970, 755, 735 e 700 cm¹.

Exemplo 24a

7-/~ (IR, 2S,3RS,5R)-2-Hidroximetil-3~fenil-5~í‘lúor-ciclopentil7 -5(E/Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lg, fazem-se reagir 305 mg (532 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 24b e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 176 mg (526 micromoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3030, 2920, 2850, 1730, 1450, 1435, 1370, 1150, 1045, 755 e 700 cm¹.

Exemplo 24b

1-f (IR,2S,3R3,5R)-2-(Tércio butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 742 mg (1,3 milimoles) do com- 44 posto preparado de acordo com o Exemplo 24c e, depois do processamento e purificação, isolam-se 294 mg (532 micromoles, 41%) de 7-/~(4E-S,5S)-4-fenil-5-(tércio butil-difenil-sililoxi metil)ciclopent-l-enil_7-5(E/2)-heptenoato de metilo, assim como 337 mg (533 micromoles, 45%) do composto indicado em títu lo sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3070, 3030, 2960, 2930, 2360, 1735, 1600, 1590, 1425, 1110,

320, 740 e 700 cm^-1.

Exemplo 24c

7-/ (IR,2S,3RS,5S)-2-(Tercio butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-hidroxi-ciclopentil_7-5(E/Z-)-heptenoato de metilo (A)

7-/(IR,2S,3RS,5R)-2-(Tercio butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-hidroxi-ciclopentil_7“5(E/S)-heptenoato de metilo (3)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 1,97 gramas (3,47 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24d e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 742 mg (1,3 mili moles, 37%) do composto A, indicado em título, assim como 925 mg (1,62 milimoles, 47%) do composto B indicado em título, oa da um deles sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) de A;

3600 - 3200, 3070, 3020, 2950, 2920, 2350, 1735, 1600, 1535, I45O ', 1425, 1110, 320, 760, 740 e 700 cm¹.

Espectro de infravermelho (película) de 3:

3600 - 3200, 3060, 3020, 2950, 2920, 2350, 1730, 1600, 1590, I45O, 1425, 1265, 1110, 1060, 320, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 24d

7-/(1R,2S,3RS)-2-(Tercio butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-oxo-ciclopentil_7-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Mistura-se a solução de 11,32 gramas (24.milimoles ) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24e em 120 ml de tetra-hidrofurano isento de água com 500 microgramas de acetato de cobre (II) e arrefece-se sob uma atmosfera, de árgon seco até -78°0. Adicionam-se 3,04 ml de trimetil-cloro-si lano e, em seguida, 12,3 ml de uma solução 5 molar de brometo de fenil-magnésio em éter dietílico. Depois de quarenta e cin co minutos, despeja-se a mistura reaccional em solução satura da de cloreto de amónio e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se 0 resíduo obtido depois da eliminação do dissolvente por cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica. Como a.gente eluente, utiliza-se um sistema em gradiente de n-hexa.no e acetato de etilo. Isolam-se 9,73 gramas (17,2 milimoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de éleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3030, 2950, 2930, 2350, 1735, 1600, 1465, 1450, 1425, 1110, 1055, 320, 730, 740 e 700 cm^-1.

Exemplo 24e

7-/~ (1R,2S )-2-(Tércio-butil-difenil-sililoximetil)-5-oxo-ciclopent-3-enil 7-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Sob uma atmosfera de árgon seco, arrefece-se até 3°G a solução de 5,34 gramas (11,5 milimoles) do composto pre parado de acordo com o Exemplo 24f em 52 ml de piridina isenta de água, adicionam-se gota a gota 2,17 ml de cloreto de ácido métano-sulfónieo e agita-se durante mais duas horas a 3°0. nistura-se com gelo, dilui-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se 0 resíduo, obtido depois de eliminação do dissolvente, por cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino. Gomo agen te eluente, serve um sistema em gradiente de n-hexano e aceta to de etilo. Isolam-se 4,93 gramas (10 milimoles, 37%) do com

posto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3040, 2950, 2930, 2350, 1735, 1705, 1535, 1425, 1110, 320, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 24f

7-/”(lR,2S,3R)-2-(Tércio hu±il-difenil-sililéximetil)-3-(tetra -hidropiran-2-iloxi)-5-oxo-ciclopentil_7-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo lf, fazem-se reagir 11,9 gramas (20 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24 g e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 9,39 gramas (15,3 milimoles, 79%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3040, 2940, 2350, 1740, 1590, 1425, 1110, 1075, 1030, 970, 320, 740, e 700 cm¹.

Exemplo 24g

7-/”(lR,2S,3R,5S)-2-(pércio butil-difenil-ãililoximetil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil_7-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lj, fazem-se reagir 22,4 gramas (47,3 milimoles) de (IS,3RS,5R,6S,7R)-7-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-6-(tercio butil-difenil-sililoximetil)-2-oxa-biciclo/^-3·3.0_7-octano-3-ol com utilização de tárcio bwtanolato de potássio contendo KOH e, depois do processamento e esterificação com uma solução etérea de diazometano, isolam-se após purificação por cro. matografia em cerca de 1,3 litros de gel de sílica fino com um sistema em gradiente formado por n-hexano e acetato de eti lo, 21,6 gramas (36,3 milimoles, 76%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 3200, 3070, 3040, 2940, 2350, 1730, 1595, 1425, 1110, 1075, 1025, 970, 320, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 25

Ácido 7-/”(IR,2S,3RS,5R)-2-(4-cian.ohenziloxi-metil)-3-fenil-5-fláor-ciclopentil 7-5(E/Z )-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 23 mg (34 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24a, com utilização de brometo de 4-cianobenzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 14 miligramas (32 micromoles, 33%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película ):

3600 - 2400, 3060, 3015, 1930, 2860, 2230, 1705, 1600, 1455,

1435, 1360, 1290, 1240, 1150, 1110, 1090, 970, 795, 700 _e 635 cm

Exemplo 26

Ácido 7-f(lR,2S,3RS,5R)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-3-fenil-5-fláor-ciclopentil T-5(E/Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 27 mg (31 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24a, com utilização de brometo de 3-metilbenzilo e, depois de processamento e de purfi cação, isolam-se 23 mg (54 micromoles, 67%) do composto indicado em titulo sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) :

3600 - 2400, 3060, 3O3O, 2930, 2860, 1705, 1600, 1450, 1360, 1245, 1160, 1105, 1090, 970, 730, 755 e 700 cm¹.

Exemplo 27

Ácido 1-fJ (IR, 2S, 3RS, 5R )-2- (3,5-bis-trifluormetil-benziloxi-metil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7-5(E/%)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 29 mg (37 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 24a, com utilização de brometo de 3,5-bis-(trifluormetil)-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 23 mg (51 micromoles, 59%) do composto em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 293O, 2370, I7IO, 1625, 1600, 1455,

1330, 1355, 1280, 1175, 1135, 970, 835, 340, 760, 700 e 630 cm .

Exemplo 23

Ácido 7-/ (lR,2S,3R3,5R)-2-(l-naftil-metoximetil)-3-fenil-5fláor-ciclopentil 7-5(3/Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 29 mg (37 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 24a, com utilização de 1-bromometil-naftaleno e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 26 mg (56 micromoles, 65%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3600 - 2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2360, 1705, 1600, 1455, 1240, 1165, 1100, 970,

300, 790, 775, 755 e 700 cm¹.

Exemplo 29

Ácido 7-/ (lS,2R,3RS,5S)-2-/^-2-(4-fláor-fenoxi)-etoximetil_7“ -3-fenil-5-fláor-ciclopenti]J-5(E/Z)-heptenQico

Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 29a, com utilização de l-bromo-2-(4-fláor-fenoxi)-etano e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 12 mg (26 micromoles, 29%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2370, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, II30, 100, 1050, 830, 760, 745 e 700 cm¹.

Exemplo 29a

Xcido 7-/”(lS,2E,3B.S,5S)-2-hidroxi-metil-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7~ 5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lg, fazem-se reagir 2,36 gramas (4,12 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 29b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 1,24 gramas (3,71 milimoles, 90%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3020, 2920, 2350, 1730, 1600, 1450, 1435, 1330, 1150, 1045, 965, 755 e 700 cm¹.

Exemplo 29b

Acido 7-2~(10,2B.,3R.S,53)-2-(tércio butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu nos Exemplos 24b a 24g, a partir de (lR,3RS,5S,7S)-7-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-6-(tércio-butil-difenil-sililoxi-metil)-2-oxa-biciclo/3.3.0_7octano-3-ol, prepara-se 7-/”(4RS,5R)-4-fenil-5-(tércio butil-difenil-sililoximetil)-ciclopent-l-enil__7-5(Z)-heptenoato de metilo, assim como 0 composto indi cado em título. Por utilização de tércio butanolato de potássio recentemente sublimado (veja-se 0 Exemplo 24g), obtám-se apenas 0 isámero Z relativamente à ligação dupla na posição 5·

Exemplo 30 ácido j-Γ(lS,2R,3RS,5S)-2-benziloximetil-3-fenil-5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenóico

- 50 Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 46 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 29a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 25 mg (61 micromoles, 47%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

5600 - 2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2360, 1710, 1600, 1495, 1455, 1360, 1240, 1210, 1100, 755, 735 e 700 cm^-1.

Exemplo 31 ácido 7-/”(lS ,2R,3RS,5S)-2-(4-cianobenziloxi-metil)-3~fenil-5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 29a, com utilização de brometo de 4-cianobenzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 31 mg (71 micromoles, 55%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3060, 3030, 2940, 2360, 2230, 1710, 1610, 1450, 1235, 1220, 1130, 1100, 320, 760 e 700 cm^-1.

Exemplo 32 ácido 7-/~(1S,2R,3RS,53)-2-(3-metil-benziloximetil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 29a, com utilização de brometo de 3-metil-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 26 mg (61 micromoles, 47%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3600 - 2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 2360, 1710, 1600, 1495, 1455, 1560, 1250, 1160,

1105, 1090, 780, 760 e 700 cm^-1.

Exemplo 55

Xeido 7-/ (l,3,2K,3RS,5S)-2-(3-ciano-benziloximetil)-3-fenil-5-fluor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 29a, com utilização de brometo de 3-cianobenzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 36 mg (83 micromoles, 64%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2930, 2860, 2230, 1710, 1600, 1495,

1455, 1435, 1360, 1240, 1150, 1105, 1090, 795, 760, 700 e 635 cm

Exemplo54

Ácido 7-{(lR,2S,3RS,5S)-2-/”~2-(4-fluor-fenoxi)-etoximetil_7“ -3-fenil-5-flúor-ciclopentil}-5(E/Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 33 mg (99 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34b com utilização de l-bromo-2-(4-flúor-fenoxi)etano e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 17 mg (37 micromoles, 37%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3600 - 2400, 3060, 3030, 3000, 2930, 2370, 2850, I7IO, 1600, I505- 1455, 1250, 1210, 1140, 995, 1050, 825, 760, 745 e 700 cm¹.

Procedendo de maneira análoga, à que se descreveu

Exemplo 34a

7-/~ (1R,2S,3-R.S,5S )-2-hidroximetil-3-fenil-5-fluor-ciclopentil7

-5(E/Z)-heptenoato de metilo

- 52 no Exemplo lg, fazem-se reagir 536 mg (1,02 milimoles) do com posto preparado de acordo comoo Exemplo 34b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 335 mg (l milimole,

98%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3600 - 3200, 3060, 3030, 3000, 2940, 2370, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1245, 1175, 1065, 1045, 1030, 945, 365, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 34b j-J_ (IR,2S,3RS,5S)-2-(Tercio butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-flóor-ciclopentil 7-5(E/Z )-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 925 mg (1,62 milimoles) do composto mais polar B preparado de acordo com o Exemplo 24c e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 93 mg (165 micromoles, 10%) de 7-/^-(4RS,53)-4-fenil-5-(tárcio butil -difenil-sililoximetil)-ciclopent-l-enil_7-5(E/2)-heptenoato de metilo, assim como 586 mg (1,04 milimoles, 64%) do comporto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3020, 3000, 295O, 2930, 2350, 1735, 1600, 1535, 1490, 1465, 1450, 1425, 1360, 1110, 1005, 965, 870, 820, 760, 740 700 cm .

Exemplo 35

Ácido 7-/~(IR,2S,3RS,5S)-2-benziloxi-metil-3-fenil-5-fluor-ci clopentil_7-5(E/Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 31 mg (93 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 34 a, com utilização de cloreto de benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 14 mg (34 micromoles, 37%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3020, 2930, 2850, 1705, 1600, 1490, 1465, 1100, 1070, 1030, 950, 760, 735 e 700 cm¹.

Exemplo 56

Ácido 7-/ (lR,2S,3RS,5S)-2-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7“5(E/Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga, à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 25 mg (75 micromoles) do composto preparado.de acordo com 0 Exemplo 34a, com utilização de brometo de 3,5-bis-(trifluormetil)-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 27 mg (49 micromoles, 66%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3070, 3030, 2940, 2860, 1710, 1610, 1600, 1360, 1280, 1180, II40, 700 e 680 cm¹.

Exemplo 37

Ácido 7-/“(lR,2S,3RS,5S)-2-(l-naftil-metoxi-metil)-3-fenil-5-fláor-ciclopentil_7“5(E/S)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 23 mg (69 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 34a, com utilização de 1-bromometil-naftaleno e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 13 mg (28 micromoles, 41%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 24OO, 3060, 3020, 3000, 2930, 2850, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1220, 1100, 950, 800, 790, 730, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 38

Ácido l-Γ (iR, 2S,3RS,5S)-2-(4-cianobenziloxi-metil)-3-fenil- 54

Procedendo de maneira análoga, à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 20 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34a, com utilização de brometo de 4-cianobenzilo e, depois de processamento e de puri ficação, isolam-se 10 mg (24 micromoles, 44%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3060, 3030, 2930, 2350, 2220, 1710, 1605, 1505, I495, 1455, 1415, 1130, 1100, 950, 320, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 39

Ácido 7-já(IR,23,3RS,53)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-3-fenil-5“fláor-ciclopentil__7-5(E/Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 20 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 34a, com utilização de brometo de 3-metil-benzilo e, depois de processamento e purificação, isolam-se 16 mg (33 micromoles, 63%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2930, 2350, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1240, 1155, 1100, 1090, 950, 760 e 700 cm”¹.

Exemplo 40

Ácido 7-/~(lR,2S,3RS,5S)-2-(3-cianobenziloxi-metil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7-5(E/Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 20 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 34a, com utilização de brometo de 3-cianobenzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 17 mg (39 micromoles, 65%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

- 55 Espectro de infravermelho (película):

3600 -2400, 3060, 3030, 2930, 2360, 2230, 1710, 1600, 1535, 1455, 1435, 1355, 1235, 1200, 1150, 1105, 1035, 795, 760, 700 e 685 cm^-1.

Exemplo 41

Ácido 7—[(IS,2R,3RS,5R)-2-/~2-(4-flúor-fenoxi)-etoxi-metil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentil}-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (128 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 41a, com utilização de brometo de 4-fláor-fenoxietilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 12 mg (26 micromoles, 20%) do com posto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3070, 3030, 2930, 2870, 17IO, 1600, 1505, 1455, I25O, 1210, II40, 1100, 1055, 33O, 760, 750 e 700 cm^-1.

Exemplo 41a

Ácido 7-/”(lS,2R,3RS,5R)-2-hidroxi-metil-3-fenil-5-flúor-ciclopenti1_7~5(2)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ig, fazem-se reagir 3,63 gramas (6,34 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 41b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 2,05 gramas (2,04 milimoles, 95%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3030, 3000, 2940, 2870, 1735, 1600, 1490, I45O, 1435, 1245, 1220, 1170, 1150, 1070, 1045, 945, 370, 760 e 700 cm^-1.

Exemplo 41b

Ácido ,2R,3RS,5R)-2-(tárcio butil-difenil-sililoxi-metil)-3“fenil-5-flúor-ciclopentilJ7-5(2)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 6,15 gramas (10,8 milimoles) de 7-/”(lS,2R,3RS,5S)-2-(tércio butil-difenil-sililoxi-metil)-3-fenil-5-hidroxi-ciclopentil_7--5(Z)-heptenoato de metilo que foi obtido no decurso da síntese descrita no Exemplo 29b, pro cedendo de maneira análoga à do Exemplo 24c, e, depois de pro cessamento e de purificação isolam-se 610 mg (1,1 milimoles, 10%) de l-Γ(4RS,5R)-4-fenil-5-(tércio butil-difenil-sililoxi metil)-ciclopent-l-enil_7-5(Z)-heptenoato de metilo, assim co. mo 3,63 gramas (6,34 milimoles, 59%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3020, 2950, 2930, 2350, 1735, 1600, 1535, 1425, 1110, 320, 760, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 42 ácido 7-/~(lS,2R,3RS,5R)-2-benziloxi-metil-3-fenil-5-fláor-ci clopentil 7-5 (Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 41a, com utilização de cloreto de benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 23 mg (56 micromoles, 43%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2940, 2860, 1710, 1600, 1495, 1450, 1100, 760, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 43 ácido 7-/^-(lS,2R,3RS,5R)-2-(4-eianobenziloxi-metil)-3-fenil—5-flúor-ciclopentil 7~5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu

no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 41a, com utilização de brometo de 4-cianobenzilo e, depois de processamento e purE cação, isolam-se 21 mg (43 micromoles, 37%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2940, 2360, 2230, 1710, 1610, 1455, 1275, 1130, 1100, 320, 730, e 700 cm¹.

Exemplo 44

Ácido 7-/”(lS,2R,3RS,5R)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-3-fenil-5~flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 41a, com utilização de brometo de 3-metil-benzilo e depois de processamento e de purificação, isolam-se 21 mg (49 micromoles, 33%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2930, 2350, 1710, 1600, 1455, 1240, 1160, 1100, 950, 730, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 45

Ácido 7-/”(IS,2R,3RS,5R)-2-(3-cianobenziloxi-metil)-3-fenil-5-fláor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 43 mg (129 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 41a, com utilização de brometo de 3-cianobenzilo e, depois de processamento e de purificação, isola,m-se 41 mg (94 micromoles, 73%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2940, 2360, 2230, 1710, 1600, 1530, 1450, 1430, 1360, 1240, 1150, 1110, 1090, 950, 793, 760, 700

- 53 e 690 cm

Exemplo 46 ácido 7-/^-(IR,2S,3RS,53)-2-(2,4-bis-trifluormetil-benziloxi-metil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7-5-(E/2)-heptenóieo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 20 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34a, com utilização de brometo de 2,4-bis-(trifluormetil)-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 20 mg (37 micromoles 61%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3030, 3000, 2920, 2850, 1710, 1630, 1600, 1455, 1345, 1275, 1170, 1130, 1055, 910, 860, 840, 760, e 700 cm¹.

Exemplo47 ácido 7-/~(1R,2S,3R3,53)-2-(metil-benziloxi-metil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil 7-5(E/Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 20 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34a, com utilização de brometo de 4-metil-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 15 mg (35 micromoles, 59%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3020, 3000, 2920, 2850, 1705, 1600, 1455, 1100, 1085, 1070, 950, SOO, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 43 ácido 7-/ (1R,2‘3,3RS,5S)-2-(2-naftil-metoxi-metil)-3-fenil-5--fluor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenóico (A) e ácido 7-/~(1R,2S,3RS,53)-2-(2-naftil-metoxi-metil)-3-fenil-559 -

-flúor-ciclopentil 7-5(E)-heptenoico (B)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 20 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34a, com utilização de 2-brorao-metil-naftaleno e, depois de processamento e purificação, isolam-se 15 mg (33 micromoles, 50%) do composto A indicado em titulo, assim como 7 mg (14 micromoles, 21%) do composto B indicado em titulo, ambos sob a forma de oleo inc£ lor.

Espectro de infravermelho (película) de A: 3600 - 2400, 3060, 3020, 2930, 2350, 1705, 1600, 1490, 1455, 1435, 1410, 1345, I24O, 1270, 1125, 1100, 950, 355, S20, 755, e 700 cm¹.

Espectro de infravermelho (película) de B: 3600 - 2400, 3060, 3030, 2930, 2350, 1705, 1600, 1455, 1435, 1410, 1345, 1125, 1100, 1090, 1070, 970, 950, 355, 315, 755 e 700 cm¹.

Exemplo 49 ácido 7-{(IR,23,3RS,5R)-2-/“2-(4-fluor-feno xi)-e toxime til_7-3-fenil-5-fláor-ciclopentil}-5 (E/Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24, fazem-se reagir 31 mg (93 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 24a, com utilização de l-bromo-2-(4-flúor-fenoxi)-etano e, depois de processamento e purificação, isolam-se 15 mg (32 mioromoles, 35%) do com posto indicado em título sob a. forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) = 3660 - 2460, 3060, 3O3O, 2930, 2370, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1130, 325, 760, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 50

7-{(IR,23,3RS,5S)-2-/^--(3RS,43)-3-Hidroxi-4-metil-non-l(E)-en-6-inil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopent±l}-5(E) heptenoato de metilo (A) e

7-^(lR,2S,3RS,5S)-2-/ (3RS,43)-3-hidroxi-4-metil-non-l(E)-en-6-inil_7-3-fenil-5-fláor-ciclopentiÍ^ -5 (B)-heptenoato de metilo (B)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 41 mg (91 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a e, depois de processamento e purificação, isolam-se 21 mg (46 micromoles, 51%) do composto indicado em título A, assim como 15 mg (33 micromoles, 36%) do composto indicado em título B, ambos sob a for ma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3030, 2970, 2930, 2350, 1735, 1600, 1495, 1450, 1240, 1125, 970, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 50a

7- {(IR,2S,3RS,5S)-2-/ 3-Oxo-43-me ti1-non-1 (E )-en-6-ini1_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentil} -5(E/2)-heptenoato de metilo

Sobre a suspensão de 3 mg da dispersão de hidreto de sodio (a 55%) em 410 microlitros de tetra-hidrof urano isento de água, adicionam-se gota a gota, sob uma atmosfera de árgon seco, a solução de 45 mg de (2-oxo-3S-metil-oct-5-inil)-fosfo nato de dimetilo em 330 microlitros de .tetra-hidrofurano e agita-se a 23 0 durante vinte minutos. Arrefece-se ate -30 G, adiciona-se gota a gota a solução de 70 mg (164 micromoles) do aldeído preparado de acordo com o Exemplo 50b em 490 micro litros de tetra-hidrofurano e agita-se a -l5 0 durante catorze horas. Aistura-se com ácido acético e extrai-se várias vezes com éter dietílico. lavam-se com solução diluída de hidro geno-carbonato de sodio os extractos orgânicos depois de reu nidos, seca-se sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resí duo obtido depois da libertação do dissolvente por cromatogra fia em cinco placas de camada fina analítica. Gomo agente de espalhamento, serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo e, como agente eluente, éter dietílico. Isolam-se 41 mg

(91 micromoles, 55%) do composto indicado em título sob a for ma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3030, 3000, 2970, 2930, 2370, 1735, 1695, 1665, 1625, 1450, 1435, 1170, 1040, 930, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 50b

7-/ (IR,23,3RS,5S)-2-Pormil-3-fenil-5-fluor-ciclopentil_7-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Sobre a solução colocada sob uma atmosfera de árgon seco a -60°C de 34 microlitros de cloreto de oxalilo recentemente destilado em 690 microlitros de diclorometano isen to de água, adiciona-se gota a gota a solução de 63 microlitros de sulfóxido de dimetilo em 230 microlitros de diclorome tano, deixa-se reagir durante quinze minutos e, em seguida, mistura-se com 3, solução de 114 mg (341 micromoles) do álcool preparado de acordo com 0 Exemplo 34a no seio de 690 microlitros de diclorometano. Deixa-se reagir durante quatro horas, mistura-se com 107 microlitros de trietilamina, despeja-se em água com gelo e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos. Paz-se reagir sem qualquer purificação posterior 0 resíduo obtido por filtração e eliminação do dissolvente .

Exemplo 51

Ácido 7-{(lR,2S,3RS,5S)-2-/“(3R ou 33,4S)-3-hidroxi-4-metil-non-l(E )-en-6-inil_7-3-fen.il-5-fláor-ciclopentilj—5(E)-hepte nóico (A) e

Procedendo de maneira análoga â que se descreveu

7-^(lR,2S,3RS,5S)-2-/^-(3S ou 3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-non-l(E)-en-6-inil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentiiy-5(E)-heptenoato de metilo (B)

no Exemplo 2, fazem-se reagir 15 mg (33 micromoles) do eompos to B preparado de acordo com o Exemplo 50 e, depois de process sarnento e de purificação, isolam-se 5 mg (11 micromoles, 33%) de um componente não polar, que corresponde à estrutura do com posto indicado em título A, assim como 5,3 mg (12 micromoles, 36%) de um componente polar, que corresponde à estrutura do composto indicado em título B, ambos sob a forma de óleo inco lor.

Espectro de infravermelho (película) de A·

3600 - 2400, 3060, 3030, 2970, 2930, 2350, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1240, 1130, 970, 760 e 700 cm¹.

Espectro de infravermelho de B:

3600 - 2400, 3060, 3030, 2970, 2930, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1335, 1240, 1070, 1030, 1015, 970, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 52 ácido 7-{(IR,2S,3RS,53)-2-/(3RS,43)-3-hidroxi-4-metil-non-l(E)-en-6-inil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentilj-5(2)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga, à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se rea.gir 21 mg (46 micromoles) do eompos, to A preparado de acordo com o Exemplo 50 e, depois de proces sarnento e de purificação, isolam-se 17 mg (39 micromoles, 34%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3030, 3060, 3030, 3000, 2970, 2930, 2370, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1405, 1345, 1320, 1240, 1035, 1010, 970, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 53

7- J (IR, 2 S, 3RS, 5 3)- 2-/“3 (RS )-Hi dr oxi- o c t-1 (E )- e ni 1__7- 3- f eni 1-5-flúor-ciclopentil^-5(E)-heptenoato de metilo (A) e

7-{(lR, 2S, 3RS, 5S )-2-/“ 3 (RS )-hidroxi-oct-l(E)-enil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentil}-5(Z)-beptenoato de metil (3)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 61 mg (142 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 53a e, depois de processamento e purificação, isolam-se 47 mg (109 micromoles, 77%) do composto indicado em título A, assim como 12 mg (23 micromoles, 20%) do composto indicado em título B, ambos sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película;

3600 - 3200, 3030, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1450, 1435, 1245, 1170, 1070, 1030, 970, 755 e 700 cm-1.

Exemplo 53a

7- {(IR,2S,3RS,5S)-2-/^-3-Gxo-oct-l(E)-enil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentil|-5(E/Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 50a, fazem-se reagir 70 mg (163 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 50b, com utilização de (2-oxo-heptil)-fosfonato de dimetilo e, depois de processa mento e purificação, isolam-se 61 mg (142 micromoles, 77%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (pelicula); 3030, 2950, 2930, 2350, 1730, 1690, 1670, 1625, 1450, 1430, 1165, 1070, 980, 760 e 700 cm ,

Exemplo 54

Ácido 7- (lR,2S,3RS,5S)-2-/^-(3S ou 3R)-3-hidroxi-oct-l(E)-enil 7-3-fenil-5-flúor-ciclopentil -5(E)-heptenóico (A) e ácido 7- (lR,2S,3RS,5S)-2-/”(3R ou 3S)-3-hidroxi-oct-l(E)-enil 7”3-fenil-5-flúor-ciclopentil -5(E)-heptenóico (B)

Procedendo de maneira, análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 12 mg (27 micromoles) do compos to A preparado de acordo com o Exemplo 53 e, depois de proces sarnento e purificação, isolam-se 5,3 mg (13 micromoles, 47%)

de um componente não polar que corresponde à estrutura do com posto indicado em título A, assim como 4,9 mg (12 micromoles, 44%) de um componente polar que corresponde à estrutura do composto indicado em título B, ambos sob a forma de óleo inco. lor.

Espectro de infravermelho (película) de A:

3600 - 2400, 3030, 3060, 3030, 2950, 2950, 2360, 1690, 1600, 1495, 1455, 1305, 1260, 1035, 965, 755 e 700 cm¹.

Espectro de infravermelho)(película) de b:

3600 - 2400, 3030, 3060, 3030, 2950, 2930, 2360, 1700, 1600, 1495, 1455, 1340, 1325, 1260, 1135, 1070, 1015, 965, 755 e 700 cm ¹.

Exemplo 55 ácido 7-{(lR,2S,3RS,5S)-2-/”3(RS)-hidroxi-oct-(l(E)-enil_7-3-f enil-5-f lúor-eiclopentil} -5 (2 )-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, fazem-se reagir 33 mg (77 micromoles) do compoes to B preparado de acordo com o Exemplo 53 e, depois de proce_s sarnento e purificação, isolam-se 17 mg (41 micromoles, 55%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de infra, verme lho (película) :

3600 - 2400, 3030, 3060, 3030, 3000, 2950, 2930, 2360, 1710, 1600, 1495, 1465, 1405, 1345, 1240, 1035, 970, 760 e 700 cm¹.

Ecemplo 56

7- {(IS, 2R, 3RS, 5R )-2-/“ (3RS, 4S )-3-Hidroxi-4-metil-non-l(E)-en-6-inil_7-3-fenil-5-fláor-ciclopentil^-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 133 mg (404 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 56a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 134 mg (404 micromoles,

100%) do composto indicado em título sob a forma de óleo inco lor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3030, 2960, 2920, 2370, 1735, 1450, 1435, 1245, 1170, 1145, 1025, 970, 760 e 700 cm”¹.

Exemplo 56a

7-^(1S,2R,3RS,5R)-2-2, 3-0xo-4S-metil-non-l(E)-en-6-inil_7-3-fenil~5-flúor-ciclopentil}-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 50a, fazem-se reagir 274 mg (561 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 56b e, depois de processamento e purificação, isolam-se 133 mg (404 micromoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3060, 3030, 3000, 2970, 2930, 2870, 1735, 1690, 1670, 1625, 1450, 1430, 1370, 1170, 1040, 970, 760 e 700 cm”¹.

Exemplo 56b

7-2”(1S,2R,3RS,5R)-2-Pormil-3-fenil-5-flúor-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 50b, fazem-se reagir 500 mg (1,5 milimoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 41a e, depois de processamento, isolam-se 500 mg (1,5 milimoles, 100%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor, que se faz reagir em seguida sem qualquer purificação.

Exemplo 57 ácido 7-{(IS,2R,3RS,5R)-2£“(3RS,4S)-3-hidroxi-4-meti1-non-l(E)-en-ó-inil_7-3-fenil-5-fláor-ciclopentiiy-5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 134 mg (404 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 56 e, depois de processamento e purificação, isolam-se 132 mg (300 micromoles, 74%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2970, 2950, 1710, 1600, 1455, 1240, 970,, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 53

7-{(lS , 2R, 3RS, 5R)- 2-/ 3 (RS )-Hidroxi-o c t-1 (E)- eniij-3-feni 1-5-flúor-oiclopentil^-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 293 mg (695 micromoles) do com posto preparado de acordo com 0 Exemplo 53a e, depois de proces sarnento e purificação, isolam-se 260 mg (603 micromoles, 37%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3030, 3000, 2950, 2930, 2350, 1735, 1600, 1450, 1435, 1245, 1170, 1070, 1030, 970, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 5Sa

7-í(lS,2R,3R.S,5R)-2-/~3-0xo-oct-l(E)-enil 7-3-fenil-5-flúorΛ-. —

-ciclopentil}-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 56a, fazem-se reagir 270 mg (748 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 56b, com utilização de (2-oxo-heptil)-fosfonato de dimetilo e, depois de processamento e de purif icaçã.o, isolam-se 293 mg (695 micromoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolcr Espectro de infravermelho (película) :

3030, 2950, 2920, 2350, 1730, 1690, 1670, 1625, 1450, 1430, 1240, 1165, 930, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 59

Ácido 7- { (13,2R,3RS,5R)-2-/^_3(RS)-hidr oxi-o c t-1(E)-enil_7-3-fenil-5-fláor-ciclopentil)--5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificamAse 260 mg (604 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 53, e depois de processamento e purificação, isolam-se 235 mg (564 micromoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 2960, 2920, 2350, 1710, 1600, 1450, 1270,, 970, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 60

7- {(IS,2R,3RS,5R)-2-/(3RS,43)-3-Hidroxi-4-fenil-pent-l(E)-enil_7-3-fenil“5-flúor-ciclopentiÍ|-5(S)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 172 mg (372 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 60a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 170 mg (366 micromoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3030, 2960, 2940, 1730, 1600, 1495, 1450, 1240, 1020, 970, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 60a

7- {(13,2R,3RS,5R)-2-/3-Oxo-4RS-feni1-pent-1(Ξ)-eni1_7-3-fenil-5-fláor-ciclopentil}-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 56a, fazem-se reagir 274 mg (561 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 56b, com utiliza63 ção, de (2-oxo-3-fenil-butil)-fosfonato de dimetilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 172 mg (372 micro, moles, 66%) do composto indicado em titulo sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3060, 3030, 2950, 2930, 2S50, 1735, 1690, 1670, 1625, 1490, 1450, 1430, 1370, 1245, 1165, 1070, 1030, 930, 760 e 700 cm’¹.

Exemplo 61

Ácido 7“{(lS,2E.,3RS,5R)-2-/”(3R ou 3â,4RS)-3-hidroxi-4-fenil-pent-l(E)-enil_7“3“fenil-5-flúor-eielopentiiy-5(Z)-heptenóico (A) e

7-{(lS,2R,3RS,5R)-2-/”(33 ou 3R,4R3)-3-hidroxi-4-fenil-pent-l(B)-enil_7-3-fenil-5-flúor-ciclopentiiy-5(Z)-heptenoato de metilo (B)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 170 mg (366 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 60 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 24 mg (53 micromoles, 15%) de um componente não polar que corresponde à estrutura do composto A indicado em título, assim como 45 mg (100 micro moles, 27%) de um composto polar que corresponde à estrutura do composto B indicado em título, ambos sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) de A:

3600 - 2400, 3060, 3030, 2960, 2940, 1710, 1600, 1500, 1450, 1240, 1020, 970, 760 e 700 cm¹.

Espectro de infravermelho (película) de B:

3600 - 2400, 3060, 3030, 2960, 2950, 1710, 1600, 1495, 1455, 1240, 1030, 1010, 930, 760 e 700 cm¹.

Exemplo 62

Ácido 7-{(lS,2B.,3R,5B-)-2-/”((E/Z)-difenil-metoxiiminometil_7- 69 -3,5-di-hidroxi-ciclopentil}-5(Z)-heptenáico

Misturam-se 108 mg (207 micromole) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62a com 1,2 ml de uma mistu ra de ácido acético, água e tetra-hidrofurano (65 : 35 10) e agita-se à temperatura de 23°0 durante quinze horas. Ooncen tra-se, elimina-se o ácido acético restante por destilação azeotrápica repetida com tolueno e purifica-se o resíduo por cromatografia em cerca de 20 ml de gel de sílica fino. Isolam -se 75 mg (171 micromoles, 83%) do composto indicado em título soh a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3700 - 2400, 3O9C, 3060, 3030, 3010, 2940, 1710, 1490, 1450, 1245, 1035, 1020, 940,

745 e 700 cm¹.

Exemplo 62a ácido 7-{(IS,2R,3R,5R)-2-/ (Ξ/Z)-difenil-metoxiiminometi1_7-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi )-5-hidroxi-ciclopentil}^,-5(Z)-he£ tenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 1,18 gramas (í,84 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62b e, depois de processamento e purificação, isolam-se 943 mg (1,81 milimoles, 98%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) :

3600 - 2400, 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1710, 1600, 1495, 1450, 1240, 1130, 1115, 1035, 1020, 935, 920, 370, 315, 745 e 705 cm¹.

Exemplo 62b

7-{(IS,2R,3R,5R)-2-/^_(E/Z)-difenil-metoxiimino-metil_7-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil|-5(Z)-heptenoato de metilo

Mistura-se a solução incolor de 1,0 grama (2,13 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62c no seio de 16 ml de etanol isento de água com 0,4 ml de piridina isenta de água, 533 mg de difenil-metoxiamina e aquece-se a 5θ°0 durante 5,5 horas sob uma atmosfera de árgon seco, Ooncentra-se, retoma-se o resíduo em diclorometano, lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sádio e purifica-se o resíduo obtido, depois de sacagem sobre sulfato de mag násio, filtração e concentração até à secura, por cromatografia em cerca de 50 ml de gel de sílica com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,13 mg (1,34 milimoles, 35%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) :

3070, 3030, 3010, 2950, 2370, 1740, 1715, 1605, 1535, 1495, 1450, 1360, 1275, 1115, 1025, 940, 920, 370, 315, 745, 715 e 705 cm^-1.

Exemplo 62c

7-/^- (1S,2R,3R,5R)-2-Pormil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi )-5-ben zoiloxi-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 50b, fazem-se reagir 9 gramas (Í9,5 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 62b e, depois de processemiento, isolam-se 9 gramas (19,5 milimoles, 100%) do composto indicado em título, que se faz reagir posteriormente sem sofrer qualquer purificação.

Exemplo 62d

7-/“(lS,2R,3R,5R)-2-Hidroxi-metil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(Z)”heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ig, fazem-se reagir 22,4 gramas ’(32 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 62e e, depois de

- 71 processamento e de purificação, isolam-se 13,7 gramas (29,7 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 2950, 2370, 1740, 1720, 1605, 1535, 1450, 1370, 1315, 1275, 1245, 1115, 1075, 1030, 370, 310 e 715 cm¹

Exemplo 62e

Ί-Γ (IS, 21,3R, 5R)-2-(Tercio butil-difenil-sililoxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ih, fazem-se reagir 19,3 gramas (33,4 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 62f e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 22,4 gramas (32 milimoles, 96%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3050, 3010, 2940, 2360, 1740, 1720, 1605, 1590, 1455, 1430, 1275, 1115, 1070, 1025, 740 e 710 cm¹.

Exemplo 62f

7-/”(IS,2R,3R,53.)-2-(Tercio butil-difenil-sililoxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo li, fazem-se reagir 25,8 gramas (44,4 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62g e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19,9 gramas (33,4 milimoles, 75%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 3050, 3010, 2940, 2360, 1740, 1590, 1430, 1200, 1110, 1075, 1020, 1000, 370, 325, 740 e 705 cm¹.

Exemplo 62g

Ácido 7-/~(lS,2R,3R,5R)-2-(tercio butil-difenil-sililoxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5--hidroxi-ciclopentilJ7”5“ (Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ij, fazem-se reagir 23,3 gramas (47,9 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62h e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 25,3 gramas (44,4 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3700 - 2400, 3070, 3050, 2940, 2360, 1710, 1590, 1430, 1390,

1260, 1200, 1110, 1075, 1045, 1020, 995, 330, 325, 740 e 705 cm .

Exemplo 62h (1R,3SS,5S,6R,7B.)-3-Hidroxi-6-(táreio butil-difenil-sililoxi-metil)-7-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2-oxa-biciclo2~3·3·0_7octa.no

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ik, fazem-se reagir 23,8 gramas (43,1 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62i e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 23,3 gramas (47,9 milimoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 3O5O, 2940, 2360, 1740, 1590, 1430, 1390, 1375, 1355, 1240, 1110, 1075, 1020, 370, 320, 740 e 705 cm¹.

Exemplo 62i (1R,5S,6R,7R)-5-Oxo-6-(tércio butil-difenil-sililoxi-metil)-7-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2-oxa-biciclo/”3,3.0j7octano

À temperatura de 0°G, mistura-se a solução de 20,7 gramas (50,4 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62j no seio de 400 ml de diclorometano isento de água com 6,33 ml de di-hidropirano, 135 miligramas de ácido p-tolueno-sulfánico e agita-se durante 1,5 horas sob uma atmosfera de árgon seco. Dilui-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de hidrogeno-earbonato de sodio e com -solução saturada de cloreto de sodio e seoa-se sobre sulfato de magne sio. Purifioa-se o resíduo, obtido depois de filtração e eliminação do dissolvente, por cromatografia em cerca de 300 ml de gel de sílica fino, Tsolam-se 23,3 mg (43,1 milimoles, 95%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película): 3070, 3050, 2940, 2360, 1730, 1740, 1590, 1470, 1430, 1390, 1375, 1355, 1245, 1170, 1110, 1075, 1035, 370, 325, 745 e 705 cm¹.

Exemplo 62 j (IR,5S,6R,7R)-3-0xo-6-(tercio butil-difenil-sililoxi-metil)-7-hidroxi-2-oxabiciclo/ 3 .3.G_7octano

Mistura-se a solução de 1,5 gramas (2,66 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62k no seio de 74 ml de dimetil-formamida isenta de água com 3,32 gramas de nitrito de potássio e aquece-se a 35°0 durante dezas seis horas sob atmosfera de árgon seco. Ooncentra-se até à se, cura, dilui-se com água·, e extrai-se várias vezes com diclorometano. lavam-se com solução saturada de cloreto de sodio os extractos orgânicos depois de reunidos, secam-se sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo, obtido depois da eliminação do dissolvente, por cromato grafia, em cerca de 100 ml de gel de sílica fino. Isolam-se 700 mg )1,7 milimoles, 64%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película): 3600 - 3200, 3070, 3050, 2940, 2960, 1770, 1590, 1430, 1240, 1170, 1115, 1075, 325,. 745, 705, 615 e 510 cm¹.

- 74 Exemplo 62k (1R,5S,6R,73)-3-Oxo-6-(tárcio butil-difenil-sililoxi-metil)-7-tolueno-sulfoniloxi-2-oxabiciclo/’ 3.3.0 7octano

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Im, fazem-se reagir 2,37 gramas (5,77 milimoles) de (lPu,5S,6R,7S)-3-oxo-6-(tárcio-butil-difenil-sililoxi-metil) -7“hidroxi-2-oxabiciclo/ 3.3.0_7octano e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 2,9 gramas (5,17 milimoles, 9θ%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (OHCíl₇):

3070, 3050, 3030, 3000, 2960, 2360, 2930, 1770, 1600, 1425,

1365, 1190, 1175, 1110, 1040, 930, 960, 395, 375, 320 θ 700 cm

Exemplo 63 ácido 7-^(lS,2B.,3R,5R)-2-/^-(E/Z)-fenil-ureido-iminometil_7-3,5-di-hidroxi-ciclopentil|-5(2)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 99,5 mg (210 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 63a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 77 mg (193 micromoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3330, 3260, 3010, 2950, 2360, 1710, 1670, 1600, 1590, 1500, 1450, 1240, 750 e 690 cm^-1.

Exemplo 63 a

Ácido 7-{(lS,2R,3B.,5R)-2-/”(E/S)-fenil-ureído-iminometil_T-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil}-5(S)-hepte noico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu

- 75 no Exemplo 2, saponificam-se 345 mg (533 micromoles) do composto preparado de acflrdo com o Exemplo 63b e,depois de proces sarnento e de purificação, isolam-se 243 mg (418 micromoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor .

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3330, 3220, 3100, 3010, 2940, 2370, 1710, 1690, 1590, 1535, 1450, 1320, 1230, 1115, 1030, 1020, 935, 370, 810, 755 e 690 cm¹.

Exemplo 63b

7-Ç(IS,2R,3R,5R)-2-/ (B/Z)-fenil-ureído-iminometil_7“3-(tetra -hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil^-5(2)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 600 mg (1,31 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 62c, com utilização de 4-fenil-semicarbazida e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 775 mg (1,31 milimoles, 100%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3330, 3200, 3100, 2950, 2370, 1715, 1690, 1595, 1535, 1450, 1275, 1225, 1115, 1035, 1025, 930, 370, 315, 760, 715 e 695 cm ¹.

Exemplo 64 ácido 7-/~(IS,2R,3R,5R)-2-(2-fluor-benziloxi-metil)-3,5-di-hi droxi-ciclopentil 7-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira.análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 50,6 mg (112 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 64a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 34,9 mg (95 micromo les, 85%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2930, 2370, 1710, 1620, 1595, 1495, 1455, 1230, 1110, 1035, 1020, 995 e 760 cm¹.

Exemplo 64a

Acido 7-/”(1S,2R,3R,5R)-2-(2-flúor-benziloxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi )-5-hidroxi-ciclopentil__7-5(Z )-heptenéico

Procedendo de maneira análoga è, que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 127 mg (224 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 64b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 69 mg (153 micromoles, 69%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2930, 2370, 1710, 1620, 1590, 1495, 1455, 1235, 1115, 1035, 1020, 995, 370, 310 e 760 cm¹.

Exemplo 64b

1-Γ (13,2R, 3R, 5R)- 2- (2-Eláor-benziloxi-me til )-3- (tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-oiclopentil_7-5(2)-heptenoato de metilo

Mistura.-se a solução de 500 mg (1,09 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 62d no seio de 3,5 ml de tolueno com 3,5 ml de uma solução aquosa de hidroxi do de sádio a 25%, 50 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamonio, 1,03 gramas de brometo de 2-fláor-benzilo e agita-se 0 sistema bifásico a 23°G durante dois dias. Dilui-se com água, regula-se ao valor de pH igual a. 5 por adição de solução satu rada de ácido cítrico e extrai-se várias vezes com éter dietí lico. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se 0 resíduo, obtido por eliminação do dissolvente, mediante cromatografia em cerca de 100 ml de gel de sílica com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 137 mg (241 micromoles, 22%), do composto

indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3070, 3010, 2950, 2370, 1740, 1720, 1620, 1605, 1590, 1495, 1455, 1365, 1315, 1275, 1H5, 1025, 370, 315, 760 e 715 cm¹.

Exemplo 65

Ácido 7-2”(13,2R,3R,5R)-2-benziloxi-metil-3,5-di-hidroxi-ciclopentil 7~5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 57,5 mg (133 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 65a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 40 mg (115 micromoles, 36%) do composto ind.ics.do em título sob s„ forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3700 - 2400, 3O7O, 3030, 3010, 2930, 2370, 1710, 1450, 1240, 110C, 1070, 740 e 700 cm”¹.

Exemplo 65a

Ácido 7-/~(1S,2B.,3R,5B.)-2-benziloxi-metil~3-(tetra-hidropiran -2-iloxi)-5—hidroxi-ciclopentil 7-5(2)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga, à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 126 mg (229 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 65b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 77 mg (173 micromoles, 73%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 2370, 1710, 1455, 1365,

1260, 1240, 1200, 1115, 1075, 1020, 995, 370, 310, 740 e 700 cm

Exemplo 65b

7-2” (1S,2R,3R,5R )-2-benziloxi-metil-3-(tetra-hidropiran-2-ilo

- 73 xi)-5-benzoiloxi-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 64b, fazem-se reagir 500 mg (1,09 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62d, com utilização de brometo de benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 134 mg (243 micromoles, 22%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3070, 3030, 3010, 2940, 2360, 1735, 1720, 1605, 1535, 1450, 1365, 1275, 1115, 1075, 1025, 370, 315, 740, 715 e 700 cm¹.

Exemplo 66

Icido 7-/”(1S,2Pl,3R,5R)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-3,5-di-hi droxi-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira, analoga a que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 36,3 mg (31 micromoles) do com posto preparado de acordo com 0 Exemplo 62 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 23 mg (63 micromoles, 73%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2930, 2370, 1710, 1610, 1410, 1245, 1155, 1035, 335, 735, 745 e 700 cm¹.

66a ácido 7-7 (IS,2R,3R,5R)-2-(3-me til-benziloxi-me til )-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi )-5-hidroxi-ciclopentil_<it7“5(Z )-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 63,7 mg (122 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 66b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 41,4 mg (93 micromoles, 76%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2940, 2370, 1710, 1610, 1455, 1440, 1355, 1200, 1160, 1115, 1075, 1020, 995, 870, 730, 740 e 695 cm^-1.

Exemplo 66b

7-/”(13,2R,3R,5R)-2-(3-%etiienoxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil__7-5(S)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 64b, fazem-se reagir 1,3 gramas (2,32 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62h, com utilização de brometo de 3-metil-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 424 mg (751 micromoles, 27%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3060, 3010, 2940, 2360, 1740, 1720, 1605, 1535, 1450, 1560, 1315, 1275, 1115, 1075, 1025, 730 e 715 cm¹.

Exemplo 67 ácido 7-/ (IS,2R,35-,55-)-2-(4-fluor-benziloxi-metil)-3,5-di-hi droxi-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 66,8 mg (143 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 67a, e, depois de pro cessamento e de purificação, isolam-se 39,2 mg (107 micromoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2940, 2370, 1710, 1605, 1510, 1225, 1090, 355 e 325 cm¹.

Exemplo 67a ácido 7-/^_(13,2R,3R,5R)-2-(4-fluor-benziloxi-metil)-3-(tetra30 -hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil_7“5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 136 mg (238 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 67b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 37,5 mg (194 micromoles, 31%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3010, 2940, 2870, 1710, 1605, 1510, 1225, 1115, 1075, 1020, 995, 355 e 325 cm¹.

Exemplo 67b

7-/ (13,2R,3R,5R)-2-(4-Eláor-benziloxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(S)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 64b, fazem-se reagir 5θ0 mg (l,Ô9 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 62d, com utilização de brometo de 4-flúor-benzilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 144 mg (253 micromoles,23%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3070, 3010, 2950, 2870, 1740, 1715, 1605, 1510, 1450, 1365, 1315, 1275, 1225, 1115, 1025, 1000, 825 e 715 cm¹.

Exemplo 68

7--(( 13,2R, 3S, 5S )-2-/™(E/2 )-Difenil-m.etoximino-metil_7-3-h.idro xi-5-flúor-ciclopenti3}-5(2)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira snáloga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 72 mg (134 micromoles) do composto A preparado de acordo com o Exemplo 68a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 46 mg (101 micromoles 76%) do composto indicado em título sob a forma de áleo inco81 -

lor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3030, 3010, 2940, 2370, 1730, 1600, 1495, 1455, 1240, 1020, 935, 745 e 700 cm¹.

Exemplo 63a

7- {(IS, 2h, 3S, 5S )-2-/^- (E/S )-Bif enil-metoxirnino-metil_7-3- (tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-flúor-ciclopentiiy-5(h)-heptenoato de metilo (A) e

7-{(5R,4S )-5-/~ (S/Z)-difenil-metoximino-metil_7-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-ciclopent-l-ení3^-5-(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 252 mg (471 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 6Sh e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 72 mg (134 micromoles, 28%) do composto indicado em título À, assim como 53 mg (112 micromoles, 24%) do composto indicado em título B, ambos sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3030, 3010, 2940, 2370, 1730, 1600, 1455, 1245, 1020, 935, 370, 820, 745 e 700 cm¹.

Exemplo 63b

- {(IS, 2R, 3 S, 5B-) - 2-/~ (S/Z )- Dif eni 1-me to ximino me t i 1/7 - 3- (t e tr a -hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil|-5(Z)-heptenoato de metilo

Mistura-se a solução de 257 mg (493 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 63 c no seio de 10 ml de diclorometano com a solução etérea de diazometano e, depois de terminada a reacção, concentra-se até à secura. Is£ lam-se 262 mg (439 micromoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3070, 3030, 3010, 2950, 2370, 174-0, 1455, 1440,

1350, 1200, 1130, 1030, 1025, 975, 910, 370, 315, 745 e 705 cm .

Exemplo 63c ácido 7·^(IS, 2R, 3S, 5R)-2-/(E/Z )-dif enil-metoximinome til__73-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentiiy-5 (Z)-hepte nóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2,saponificam-se 569 mg (339 micromoles) do eompos to preparado de acordo com o Exemplo 63d e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 399 mg (765 micromoles, 36%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3070, 3030, 3010, 2940, 270, 1730, 1710, 1605, 1495, 1455, 1345, 1245, 1205, 1135, 1130, 1030, 1020, 975, 920, 870, 310, 745 e 705 cm¹.

Exemplo 63d

7-|(13,2R,3S,5R)-2-/-(E/Z)-Difenil-metoximino-metil_7-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentilj-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 300 mg (654 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 63e e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 263 mg (453 micromo les, 69%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3330, 3210, 3100, 3010,

2950, 2370, 1735, 1715, 1690, 1600, 1535, 1450, 1360, 1320,

1275, 1115, 1070, 1030, 970, 370, 815, 760, 715 e 695 cm¹.

Exemplo 6-Se

7-2 (lS,2R,3S,5R)-2-Pormil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-ben zoiloxi-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 50b, fazem-se reagir 1,2-gramas (2,61 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 63f e, depois de processamento, isolam-se 1,2 gramas (2,61 milimoles, 100%) do composto indicado em título que se faz reagir seguidamente sem qualquer purificação.

Exemplo 68f

7-/”(IS,2R,3S,5R)-2-Hidroxi-metil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxiJ -5-benzoiloxi-ciclopentil_7-5(Z)-beptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lg, fazem-se reagir 2,16 gramas (3,09 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 63 g e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 1,2 gramas (2,61 milimoles, 35%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3060, 3000, 2940, 2360, 1735, 1710, 1600, 1585, 1450, 1355, 1310, 1270, 1110, IO7O, 1025, 365, 310 e 710 cm^-1

Exemplo 63g

7-2”(18,2R,3S,5R)-2-(Tercio butil-difenil-sililoxi-metil)-3- (t e tra-hi dro pir an- 2- i lo xi)- 5- benzo i lo xi- c i c lo pent i 1__7- 5(2)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ih, fazem-se reagir 59,4 gramas (99,9 milimoles) do composto 7-2(lS,2R,3S,5R)-2-tércio butil-difenil-sililoxi-me til)- 3- (te tra-hidro pir an- 2- i loxi)- 5-hidroxi- c i c lopentil7-5(Z )-heptenoato de metilo preparado de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 29b e, depois de processamento e de

-84purificação, isolam-se 62,5 gramas (39,4 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película): 3070, 3050, 3010, 2950, 2360, 1740, 1715, 1600, 1535, 1450, 1425, 1275, 1110, 1025, 970, 370, 325, 790, 710, 690, 610 e 500 cm¹.

Exemplo 69 ácido 7-f(lS,2R.,3S,53)-2-/ (E/Z)-difenil-metoximino-metil_7-3-hidroxi-5-flúor-ciclopenti3y-5(Z)-hepteROico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 46 mg (101 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 63 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 29 mg (66 micromoles, 65%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 2370, 1710, 1600, 1495, 1455, 1240, 1020, 935, 745, e 700 cm^-1.

Exemplo 70 ácido 7-{(13,22,33,52)-2-/^-(E/Z)-difenil-metoximino-metil__7” -3,5-di-hidroxi-ciclopentil}-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 123 mg (244 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 63c e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 34 mg (192 micromoles, 73%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3600 - 2400, 3060,

3030, 3010, 2940, 1710, 1605, 1495, 1450, 1375, 1245, 1045, 1020, 935, 920, 745 e 700 cm¹.

Exemplo 71 ácido 7-{(13,22,32,5S)-2-/“/E/Z )-fenil-ur eido-iminometil_7- 35 -

-3,5-di-hidroxi-ciclopentil^-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 137,6 mg (271 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 71a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 93,3 mg (241 micromoles, 89%) do composto indicado em titulo sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3370, 3010, 2940, 1730 - 1630, 1600, 1540, 1450, 1375, 1240, 1115, 1045, 760 e 695 cm¹.

Exemplo 71a

7-{(lS,2R,3'R,53)-2-/(E/Z)-Penil-ureído-iminometil_7-3-hidroxi-5-benzoiloxi-ciclopentiiy-5(Z-)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 243 mg (419 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 71b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 149 mg (294 micromoles, 70%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3330, 3070, 3010, 2950, 2370, 1740 - 1630, 1600, 1540, 1450, 1360, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1030, 940,

760, 715 e 695 cm¹

Exemplo 71b

7-{(lS,2R,3R, 5S )-2-/” (E/Z )-Eenil-ureído-iminometil__7-3-(tetra -hidropiran-2-iloxi )-5-benzoiloxi-ciclopentilJ -5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 300 mg (654 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 63e e, depois de pm cessamento e de purificação, isolam-se 263 mg (453 micromoles,

- 86 69%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3330, 3210, 3100, 3010, 2950, 2360, 1735, 1715, 1690, 1595, 1530, 1450, 1315, 1275, 1115, 1025, 970, 370, 310, 755, 715 e 695 cm^-1.

Exemplo 72

7-/ (IS,2R,3S,5S)-2-(3-hetil-benziloxi-metil)-3-hidroxi-5-flúor-ciclopentil_7“5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 201 mg (435 micromoles) do com posto preparado de acordo com o Exemplo 72a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 39 mg (235 micromoles) 54%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de.infravermelho (película):

3600 - 3200, 3010, 2940, 2360, 1735, 1610, 1440, 1360, 1250, 1220, 1155, 1100, 1090, 730, 745 e 695 cm¹.

Exemplo 72a

7-/~(1S,2R,33,5S)-2-(3-Metil-benziloxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-flúor-cielopentil_7-5(£/-heptenoato de metilo (A) e

7-/(5R,4^S)-5-(3-metil-benziloxi-metil)-4-(tetrshidropiran-2-iloxi)-ciclopent-l-enil_7”5(Z)-heptenoato de metilo (B)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 300 mg (1,74 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 72b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 201 mg (436 micromoles, 25%) do composto A indicado em título, assim como 212 mg (430 micromoles, 23%) do composto 3 indicado em título, ambos sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3200, 3010, 2940, 2350, 1730, 1610, 1440^ 1360, 1250, 1225, 1155, 1095, 370, 815, 780, 745, e 695 cm¹·

Exemplo 72b

7“/ (IS,2R,3S,5R)-2-(3-Ketil-benziloxi-metil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-cielopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 64b, fazem-se reagir 1,23 gramas (2,75 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 63f e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 1,13 gramas (2,56 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3600 - 3300, 3010, 2940, 2360, 1740, 1610, 1595, 1440, 1355, 1250, 1200, 1155, 1115, 1075, 1020, 975, 905, 870, 815, 730, 745 e 695 cm^-1.

Exemplo 75

Ácido l-Γ(1S,2R,3S,5S)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-3-hidroxi -5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 30,7 mg (81 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 72 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 19,3 mg (54 micromoles, 67%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2930, 2o60, 1710, 1610, 1590, 1455, 1440, 1360, 1240, 1155, 1100, 1035, 780, 745 e 695 cm¹.

Exemplo 74

7-/^—(IS,2R,5S)-2-(3-Metil-benziloxi-metil)-5-fláor-ciclopen88 til__7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 11, fazem-se reagir 76 mg (148 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 74a e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 36,4 mg (106 micromoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3010, 2930, 2350, 1730, 1610, 1590, 1455, 1410, 1355, 1240, 1160, 1100, 1090, 780,

755 e 695 cm¹.

Exemplo 74a

7-/ (1S,2R,3S,5S)-2-(3-ííetil-benziloxi-metil)-3-tolueno-sulfo niloxi-5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lm, fazem-se reagir 58 mg (162 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 72 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 76 mg (148 micromoles, 92%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3050, 3010, 2950, 2920, 2360, 1735, 1600, 1435, 1360, 1190, 1175, 1095, 975, 945, 885, 815, 780, 745 e 665 cm¹.

Exemplo 75

Ácido 7-/~(lS,2R,5S)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-5-flúor-ciclopentil 7-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificám-se 36 mg (106 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 74 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 8,6 mg (26 micromoles, 25%) do composto indicado em título sob a forma de óleo inco-

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 2400, 3010, 2920, 2850, 1705, 1610, 1590, 1455, 1410, 1355, 1240, 1155, 1105, 1085, 780, 755 e 695 cm^-1.

Exemplo 76

7-/~(IS,2R,3S,5R)-2-(3-Metil-benziloxi-metil)-3,5-di-hidroxi-ciclopentil_7~5(Z)“heptenoa,to de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62, fazem-se reagir 87,2 mg (189 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 72b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 63,4 mg (163 micromoles, 39%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3600 - 3100, 3010, 2950, 2930, 2860, 1735, 1610, 1440, 1360, 1245, 1160, 1100, 730, 745 θ 695 cm¹.

Exemplo 77

Ácido 7-/~(IS, 2R,3S, 5Β.)-2-(3-metil-benziloxi-metil)-3,5-di-hi droxi-ciclopentil 7-5(2)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 53 mg (141 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 76 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 40 mg (110 micromoles, 79%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película);

3600 - 2400, 3010, 2930, 2360, 1710, 1610, 1590, 1455, 1430, 1405, 1355, 1245, 1155, 1100, 730, 745 e 695 cm'¹.

Exemplo 78

6-^(lR,2S,5R)-2-/~3-(4-Blúor-fenil)-ureído-metil_7-5-flúor-ci rlopentil}-4(Z)-hexenoato de metilo

Mistura-se a solução de 80 mg (máximo 136 micromo

les) da amina preparada de acordo com o Exemplo 73a em 1 ml de diclorometano com 21 microlitros de isocianato de 4-flúorfenilo e agita-se a 23°0 durante 2,5 horas. Purifica-se por cromatografia em três placas de cromatografia em camada fina analíticas. Gomo agente de espalhamento, serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo e, como agente eluente, acetato de etilo. Isolam-se 25 mg (66 micromoles, 43%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película/:

3250 - 3450, 3050, 2950, 2350, 1730, 1640, 1595, 1555, 1515, 1490, 1430, 1325, 1235, 335, 735 e 705 cm¹.

Exemplo 78a

6-/~(1R,2S,5R)-2-Amino-metil-5-flúor-ciclopentil_7-4(Z)-hexenoato de metilo

Mistura-se a solução de 747 mg (2,77 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78b em 24 ml de tetra-hidrofurano com 874 mg de trifenil-fosfina e aquece-se a 50°0 durante 3,5 horas sob uma atmosfera de árgon seco. Em seguida, mistura-se com 3 ml de água e aquece-se a refluxo du rante uma hora. Ooncentra-se até à secura, retoma-se o resíduo com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio e, depois de filtração e eliminação do dissolvente, isolam-se 1,62 gramas (máximo 2,77 milimoles) de amina impurificada com trifenil-fosfina e trifenil-fosfinóxido, que se faz reagir sem qualquer purificação.

Exemplo 78b

6-/~ (IR, 2S, 5R)-2-Azidometil-5-fláor-ciclopentil__7-4(Z)-hexenoato de metilo

Mistura-se a solução de 934 mg (3,04 milimoles) do brometo preparado de acordo com o Exemplo 78c em 67 ml de dimeti1-formamida com 339 mg de azida de sódio e, sob uma atmosfera de árgon seco, aquece-se a 60°G durante quatro horas.

- 91 Despeja-se a mistura reaccional em água com gelo, extrai-se várias vezes com éter dietílico, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo, depois de filtra ção e de eliminação do dissolvente, mediante cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino com utilização de um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 747 mg (2,77 milimoles, 91%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espeotro de infravermelho (película):

2950, 2370, 2100, 1735, 1435, 1360, 1245 e 1160 cm¹.

Exemplo 73c

6-/” (IR, 2S, 5R)-2-Bromometil-5-fluor-ciclopentil__7-4(Z )-hexenoato de metilo

Mistura-se a solução de 743 mg (3,04 milimoles) do álcool preparado de acordo com o Exemplo 73d em 22 ml de a cetonitrilo com 2,05 ml de colidina, 5,05 gramas de tetrabrom£ metano, 4 gramas de trifenil-fosfina e, sob uma atmosfera de árgon seco, agits,-se a 23°0 durante dezassete horas. Goncentra-se a mistura reaccional até à secura e purifica-se o resíduo assim obtido por cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino com um sistema em gradiente de n-hexano e aceta to de etilo. Isolam-se 934 mg (3,04 milimoles, 100%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de infravermelho (película); 2950, 2860, 1735, 1435, 1360, 1245, 1220, 1160 e 950 cm¹.

Exemplo 78d

6-/^_(lR,2S,5R)-2-Hidroxi-metil-5-fláor-ciclopentil_7-4(Z)-hexenoato de metilo (A) e

6-/^_(5S)-5-hid.roxi-ciclopent-l-enil_7-4(Z)-hexenoato de metilo (B)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu

no Exemplo lg, fazem-se reagir 3,69 gramas da mistura de subs tâncias obtida de acordo com o Exemplo 73e, e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 943 mg (4,2 milimoles, 40%) do composto B indicado em título como componente não polar, assim como 753 mg (3,1 milimoles, 30%) do composto A indicado em título como componente polar, ambos sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) de A;

3200 - 3600, 3050, 2950, 2870, 1735, 1435, 1360, 1165, 1040, 945 e 875 cm \

Espectro de infravermelho (película) de B:

3200 - 3600, 3050, 2940, 2850, 1735, 1435, 1360, 1200, 1160, 1025 cm”¹.

Exemplo 78e

6-roR ,2S,5H)-2-Tercio butil-difenil-sililoxi-metil-5-flúor-ciclopentil 7-4(Z)-hexenoato de metilo e

6-/ (5S)-5-(tércio butil-difenil-sililoxi-met±l)-ciclopent-l-enil 7-4(z) -hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Im, fazem-se reagir 5,0 gramas (10,4 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 78f e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 3,31 gramas de uma mistura dos dois componentes indicados em título sob a forma de óleo incolor.

Exemplo 78f

6-/^-(lR,2S,5S)-2-Tercio butil-difenil-sililoxi-metil-5-hidroxi-ciclopentil_7-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 68b, fazem-se reagir 62,6 gramas (máximo 58,3 mili moles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 73g e, depois de processamento e purificação, isolam-se 26,8 gramas

(55,7 milimoles, 96%) do composto indicado em título sob a for ma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película)i

3600 - 3200, 3070, 3040, 2950, 2930, 2350, 1735, 1585, 1460, 1425, 1240, 1160, 1110, 1005, 320, 740 e 700 cm¹.

Exemplo 78g

Ácido 6-/(lR,2S,5S)-2-tércio butil-úifenil-sililoxi-metil-5-hidroxi-ciclopentil 7-4(2)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo Ij, fazem-se reagir 23,1 gramas (58,3 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lk, com utiliza ção de brometo de carboxipropil-trifenil-fosfónio e, depois do processamento, isolam-se 62,6 gramas do composto indicado em título sob a forma de produto bruto, que se faz reagir depois âem qualquer purificação.

Exemplo 79

Ácido 6- |(1R,2S,5R )-2-/^-5-(4-flúor-fenil)-ureído-metil_7-5-f lúor-ciclopentil} -4( Z )-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 25 mg (66 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 21 mg (57 micromoles, 87%) do composto indicado em título sob a forma, de oleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protonica, (GD^OD): <$= 1,4 - 2,4 (m, 12H), 3,12 - 3,55 (m, 2H), 4,74 (m, 1H),

5,4 - 5,55 (m, 2H), 6,92 - 7,04 (m, 2H), 28 - 7,58 (m, 2H).

Exemplo 80

6- |(1R,2S,5R )-2-/^- 3-(4-Eenil-fenil)-ureído-metil__7-5-flúor-ci clopentil}-4(2 )-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 78, fazem-se reagir 80 mg (máximo 136 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de isocianato de 4-fenil-fenilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 25 mg (57 micromoles, 42%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3200, 3450, 3030, 2950, 2860, 1735, 1645, 1590, 1550, 1485, 1310, 1265, 1230, 835, 765, 735 e 700 cm’¹.

Exemplo 83Ácido 6-^(lR,2S,5R)-2-/^-3-(4-fenil-fenil)-ureído-metil_7-5-flúor-ciclopentilj-4(Z )-hexenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 25 mg (57 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 80 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 14 mg (33 micromoles, 58%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (GD^OD):

δ = 1,5 -2,4 (m, 12H), 3,17 - 3,35 (m, 2H), 4,78 (m, 1H),

5,4 - 5,55 (m, 2H), 7,22 - 7,6 (m, 9H).

Exemplo 82

6—{(1R,2S,5R )-2-/ 3-(4-Metil-fenil)-ureído-metil /-5-flúor-ci clopentilJ-4(Z)-hexehoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 78, fazem-se reagir 80 mg (máximo 136 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de isocianato de 4-metil-fenilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 28 mg (74 micromoles, 55%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de infravermelho (pelicula):

3250 - 3450, 3050, 2950, 2860, 1730, 1640, 1600, 1555, 1515, 1260, 315, 735 e 705 cm’¹.

— restâee»¹»'

Exemplo 55

Ácido 6-{(lR,2S, 5R)-2-/~3-(4-metil-fenil)-ureído-metil_7-5-flúor-ciclopentiiy-4(Z)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 25 mg (74 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 14 mg (39 micromoles, 52%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (OD^OD):

Ô= 1,45 - 2,4 (m, 15H), 3,12 - 3,34 (m, 2H), 4,76 (m, 1H),

5,4 - 5,55 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).

Exemplo 34

6- (1R,2S,5R)-2-/~~3-(3-01orofenil)-ureído-metil_7-5-fluor-ciclopentil -4(E)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 78, fazem-se reagir 30 mg (máximo 136 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 75a, com utiliza ção de isocianato de 3-clorofenilo e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 25 mg (63 micromoles, 46%) do com posto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3200 - 3450, 3040, 2950, 2360, 1730, 1650, 1590, 1550, 1450, 1435,, 1420, 1300, 1265, 1230, 1165, 775, 735, 700 e 650 cm¹.

Exemplo 85

Ácido 6-|(lR,2S,5B-)-2-/”3-(3-clorofenil)-ureidometil_7“5-flúor -ciclopentil}-4(Z)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 25 mg (63 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 84 e, depois de processamento e purificação, isolam-se 10 mg (26 micromoles, 41%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

- 96 Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (OD^QD): δ = 1,45 - 2,4 (m, 12H), 5,15 - 3,35 (m, 2H), 4,76 (m, 1H),

5,4 - 5,57 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 7,57 (s, 1H).

Exemplo, 36

6-/(lR,2S,5R )-2-/^- 3-Eenil-ureidometil_J7-5-flúor-ciclopentil_7 -4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 73, fazem-se reagir 30 mg (máximo 136 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 73a, com utilização de isocianato de fenilo e, depois de, processamento e de purificação, isolam-se 24 mg (66 micromoles, 49%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3200 - 3450, 3050, 2950, 2360, 1730, 1645, 1595, 1550, 1495, 1435, 1310, 1230, 1170, 750, 735 e 695 cm^-1.

Exemplo 37

Ácido 6-/^— (lR,2S,5R.)-2-(3-fenil~ureidometil)-5~flúor-ciclopen til 7-4(2)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 24 mg (66 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 36 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 16 mg (46 micromoles, 70%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^GD) = 1,45 - 2,4 (m, 12H), 3,12 - 3,35 (m, 2H), 4,75 (m,'lH),

5,4 - 5,55 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,2 - 7,38 (m, 4H).

Exemplo 38

6-[ (IR, 2S, 5R)-2-/ 3- (3,4-Diclorofenil)-ureído-metil_7-5-flúor

-ciclopentil}-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 73, fazem-se reagir 80 mg (máximo 136 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de isocianato de 3,4-dielorofenilo e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 26 mg (60 micromoles, 44%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3500, 3200 - 3450, 3010, 2950, 2360, 1730, 1650, 1585, 1540, 1470, 1375, 1265, 1230, 1130, 1025, 815, 735 e 700 cm¹.

Exemplo 89

Ácido 6-{\lR,2S,5R)-2-/ 3-(3,4-diclorofenil)-ureído-metil_7-5-flúor-ciclopentil|-4(Z. )-hexenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 26 mg (60 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 88 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 15 mg (36 micromoles, 60%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protánica (OD^OD):

δ» 1,5 - 2,4 (m, 12H), 3,16 - 3,35 (m, 2H), 4,75 (m, 1H),

5,4 - 5,55 (m, 2HJ, 7,21 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H).

Exemplo 90

6-^( 1R,2S,5R )-2-/“ 3-(4-Nitrofenil )-ure-í' do-metil_7-5-flúor-ci clopentil^-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 78, fazem-se reagir 100 mg (máximo 170 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de isocianato de 4-nitrofenilo e, depois de processamen to e de purificação, isolam-se 32 mg (79 micromoles, 46%) do composto indicado em título sob a forma de oleo amarelo. Espectro de infravermelho (película): 3200 - 3450, 3010, 2950, 2370, 1730, 1700, 1670, 1610, 1600, 1550, 1500, 1330, 1300,

- 93 1230, 1175, 1110, 850, 735, e 700 cm¹.

Exemplo 91

Ácido 6- |(1R, 2S, 5R )-2-/^-3-(4-nitrofenil)-ureído-metil_7-5-flúor-ciclopentilj-4(Z)-hexenõico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 32 mg (79 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 90 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 31 mg (79 micromoles, 100%) do composto indicado em título sob a forme, de oleo amarelo. Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OB):

£= 1,5 - 2,4 (m, 12H), 3,13 - 3,35 (m, 2H), 4,76 (m, 1H),

5,4 - 5,55 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,14 (d, 2H).

Exemplo 92

6-((lR,2S,5R)-2-/ 3-(4“Glorofenil)-ureído-metil_7-5-fláor-ciclopentiiy-4(2)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 73, fazem-se reagir 100 mg (máximo 170 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 73a, com utilização de isocianato de 4-clorofenilo e, depois de processamen to e de purificação, isolam-se 38 mg (101 micromoles, 59%) do composto indicado em título sob a forma de solido incolor. Espectro de infravermelho (KBr); 3200 - 3450, 3030, 2960,

2350, 1735, 1650, 1590, 1545, 1470, 1420, 1375, 1265, 1230, 1160, 730, 735 e 700 cm^-1.

Exemplo 93

Ácido 6-|(IR,2S,5R)-2-/^-3-(4-clorofenil)-ureidometil_7-5-flúor -ciclopentil^ -4(Z )-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 33 mg (101 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 92 e, depois de processa

- -99

mento e de purificação, isolam-se 33 mg (36 micromoles, 85%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD):

1,45 - 2,4 (m, 12H), 3,15 - 3,35 (m, 2H), 4,76 (m, 1H),

5,4 - 5,55 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,35 (dd, 2H).

Exemplo 94

Ácido 6- {(ia ,2S, 5R )-2-/ 3-(4-aminofenil)-ureidometil_7-5-fliíor-ciclopentiiy-hexenóico

Mistura.-se a solução de 15 mg (38 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 91 no seio de 1 ml de acetato de etilo com 5 mg de paládio sobre carvão (a 10%) e hidrogena-se a 1 atmosfera de hidrogénio. Depois de se ter absorvido a quantidade teórica de hidrogénio, concentra.-se até à secura e purifica-se o resíduo por cromatografia numa placa de cromatografia em camada fina analítica. Gomo agente de espalhamento, serve uma mistura de diclorometano e etanol e, como agente eluente, uma mistura de triclorometano e isopropanol. Isolam-se 13 mg (36 micromoles, 94%) do composto in dicado em título sob a forma de sólido com aspecto de cera. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (GD^OD): δ= 1,2 - 2,0 (m, 14H), 2,26 (t, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,03 (d, 2H).

Exemplo 95

Ácido 6-^(lR,2S,5R)-2-/^-3-(4-clorofenilJ-ureid.ometil_7-5-flúor-ciclopentiiy-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 16 mg (44 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 93 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 16 mg (42 micromoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma, de sólido incolor.

100 -

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (acetona dg): ô= 1,25 - 1,9 (m, 14Ή), 2,23 (t, 2H), 2,5 - 3,5 (s, IH),

3,13 (m, IH), 3,32 (m, IH), 4,77 (m, IH), 5,99 (t, IH), 7,21 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 3,08 (s, IH).

Exemplo 96

6- {(1R,2S,5R)-2-/~(2-Ritrofenil)-sulfonilamino-metil_7-5-flúor-ciclopenti]^-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 147 mg (máximo 250 cicromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de cloreto de ácido 2-nitrobenzeno-sulfónico e, depois de processamento e de purificação, is o lam-se 54 mg (126 micro, moles, 50%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3200 - 3400, 3100, 3010, 2950, 2920, 2360, 1730, 1590, 1540, 1435, 1415, 1360, 1165, 1070, 355, 780, 740, e 655 cm¹.

Exemplo 97

Ácido 6-^(lR,2S,5R)-2-/~(2-nitrofenil)-sulfonilaminometil__7-5-flúor-ciclopentiiy«4(2 )-hexenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 54 mg (126 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 96 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 43 mg (116 micromoles_r 92%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD):

= 1,4 - 2,4 (m, 12H), 2,99 (dd, IH), 3,15 (dd, 1H), 4,7 (m, IH), 5,33 - 5,5 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 3H), 3,03 - 8,1 (m, IH).

Exemplo 98

6- {(IR, 2S, 5'R )-2-/^- (4-Ketilfenil )-sulf oni lamino-meti lJ7-5101 -

•flóor-ciclopentiiy-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 147 mg (máximo 250 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 7θθ, com utili zação de cloreto de tosilo e, depois de processamento e de pu rificação, isolam-se 83 mg (209 micromoles, 84%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3200 - 3400, 3010, 2950, 2370, 1730, 1600, 1435, 1330, 1235, 1160, 1090, 1075, 315 e 665 cm^-1.

Exemplo 99 ácido 6-{(lR,2S,5R)t2-/~(4-metil-fenil)-sulfonilaminometil_7-5-flúor-ciclopentilj -4(Z )-hexenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 33 mg (209 micromoles) do compo^ to preparado de acordo com o Exemplo 93 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 69 mg (130 micromoles, 36%) do composto indicado em título sob a forma de solido incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear pro tónica, (OD^OD):

§ = 1,4 - 1,55 (m, 1H), 1,63 - 2,33 (m, 11H), 2,42 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,33 - 5,5 (m, 2H), 7,33 (d, 2Ξ), 7,72 (d, 2H).

Exemplo 100

6-£ (IR, 2 S, 5 R )-2-/^-1 (3,4-Di c lo r o f e ni 1) - s ulf on i lamiino m e t i 1__7-5-fláor-ciclopentil|-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga, à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 147 mg (máximo 250 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de cloreto de ácido 3,4-diclorobenzeno-sulfánico e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 81 mg (179 micromoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma

102 -

de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3090, 3010, 2950, 2350, 1730, 1565, 1450, 1330, 1170, 1140, 1095, 1030, 335, 325, 730, 735, 710, 675 e 625 cm¹.

Exemplo 101

Ácido 6—£(1R,2S, 55.)-2-/^-(3,4-diclorofenil)-sulfonilaminometilJ7-^,5-flúor-ciclopentiiy-4(2)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 31 mg (179 micromoles) do compos to preparado de acordo com 0 Exemplo 100 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 63 mg (155 micromoles, 37%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CB^OD): δ= 1,4 - 2,4 (m, 12H), 2,33 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,35 - 5,5 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,93 (d, 1H),

Exemplo 102 ,2S,5R) 2 /(4 iluor-fenil)-sulfonilammometil_7-5-flúor-ciclopentiiy-4(2)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1b, fazem-se reagir 147 mg (máximo 250 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 78a, com utiliza ção de cloreto de ácido 4-flúor-benzeno-sulfónico e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 56 mg (139 micro, moles, 56%) do composto indicado em titulo sob a forma de 0leo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3200 - 3400, 3010,

2950, 2860, 1730, 1600, 1490, 1430, 1330, 1235, 1160, 1090,

840 e 670 cm¹

Exemplo 105

Ácido 6-J^(lR,2S,5R)-2-/^-(4-fluorfenil)-sulfonilaminometilJ7103 •5-flúor-ciclopentil|-4(Z)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 56 mg (139 micromoles) do compos to obtido de acordo com o Exemplo 102 e, depois de processamen to e de purificação, isolam-se 51 mg (132 micromoles, 95%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (OD^QD):

& = 1,4 - 2,36 (m, 12H), 2,8 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 4,7 (ro, 1H), 5,33 - 5,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,9 (m, 2H),

Exemplo 104

6-/“ (IR,2S,5R)-2-(Eenil-sulfonilamino-metil)-5-flúor-ciclopen til 7-4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 147 mg (máximo 250 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 73a, com utilização de cloreto do ácido benzeno-sulfónico e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 51 mg (133 micromoles, 53%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película)í 3200 - 3400, 3060, 3010, 2950, 2860, 1730, 1445, 1325, 1160, 1095, 755, 720 e 690 cm”¹. Exemplo 105 ácido 6-/”(lR,2S,5R)-2-(fenil-sulfonilaminometil)-5-flúor-ciclopentil 7-4(Z)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 51 mg (133 micromoles) do compo.s to preparado de acordo com 0 Exemplo 104 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 43 mg (116 micromoles, 83%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (OD^OD):

δ = 1,4 - 2,4 (m, 12Η), 2,78 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 4,7 (m, 1E), 5,33 - 5,5 (m, 2H), 7,52 - 7,65 (m, 3H), 7,86 (m, 2H).

Exemplo 106

6- £( IR, 2S, 5R)- 2-/~ (4- Olor o fenil)- sulf oni lamino -meti 1_7- 5-flúor-ciclopentilJ--4(Z)-hexenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 147 mg (máximo 250 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 78a, com utilização de cloreto do ácido 4-clorobenzeno-sulfónico e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 60 mg (143 micro moles, 57%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3200 - 3400, 3090, 3010, 2950, 2870, 1730, 1535, 1470, 1435, 1330, 1160, 1090, 1010, 830, 750 e 620 cm¹.

Exemplo 107

Ácido 6- £(1R,2S,5R )-2-/ (4-clorofenil)-sulfonilaminometil_7-5-flúor-ciclopenti3^ -4(Z)-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 60 mg (143 micromoles) do compos to preparado de acordo com 0 Exemplo 106 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 45 mg (111 micromoles, 73%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (OD^OD): % = 1,4 - 2,4 (m, 12BJ, 2,3 (dd, 1Ξ), 2,95 (dd, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,33 - 5,5 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,82 (d,2H).

Exemplo 108 ácido 6-{(lR,2S,5R)-2-/(4-metil-fenil)-sulfonilaminometil_7-5-flúor-ciclopentil>-hexenóico

- 105 -

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no .'Exemplo 94, fazem-se reagir 20 mg (52 micromoles) do eompos. to preparado de acordo com o Exemplo 99 e, depois de processa mento e de purificação, isolam-se 20 mg (52 micromoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD):

δ = 1,2 - 1,9 (m, 14H), 2,23 (t, 2H), 2,42 (d, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,43 (d, 2H),

7,72 (d, 2H).

Exemplo 109

Ácido 6-/ (lR,2S,5R)-2-(fenil-sulfonilaminometil)-5-fluor-eiclopentil 7-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 19 mg (51 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 105 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 19 mg (51 micromoles, 100%) do composto indicado em título sob a forma de óleo inco lor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD): §= 1,2 - 1,9 (m, 14H), 2,28 (t, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,52 - 7,66 (m, 3H), 7,35 (m, 2H).

Exemplo 110

Ácido 6- {(1R,2S,5R)- 2-/ (4-clorofenilJ-sulfonilaminometil_7-5-flúor-ciclopentil}-hexenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 19 mg (47 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 107 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 17 mg (42 micromoles, 39%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD):

<5 « 1,2 - 1,9 (m, 14H), 2,29 (t, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,95

106 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).

Exemplo 111

Ácido 6-£(lR,2S,5R)-2-/ (4-fluorfenil)-sulfonilamino-metil_7-5-flúor-ciclopentilj· -hexenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 19 mg (49 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 103 e, depois de proc® sarnento e de purificação, isolam-se 19 mg (49 micromoles,

100%) do composto indicado em título sob a forma de áleo inco lor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protánica (OD^OD):

Ò= 1,2 -1,96 (m, 14H), 2,23 (t, 2H), 2,73 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).

Exemplo 112

Ácido 6-^(lR,2S,5&)-2-/ 3-(4-fluorfenil)-ureído-metil_7~5-flúor-ciclopentiiy- hexenáico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 10 mg (27 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 79 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 10 mg (27 micromoles, 100%) do composto indicado em título sob a. forma de oleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protánica (CD^OD): ê= 1,25 - 2,0 (m, 14H), 2,26 (t, 2H), 3,1 - 3,32 (m, 2H),

4,76 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).

Exemplo 113

- {(IR, 23,5R)-2-/”(4-oloro fenil)-s ulfonilaminometi1_7-5-flúor -ciclopentil}-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu

- 107 -

no Exemplo lb, fazem-se reagir 129 mg (máximo 245 micromoles) do composto preparado de acordo oom o Exemplo 113a, com utili zação de cloreto de ácido 4-clorobenzeno-sulfánico e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 49 mg (113 micro moles, 46%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3200 - 3400, 3010, 2950, 2360, 1730, 1535, 1435, 1330, 1160, 1090, 830, 750, 735, 700 e 620 cm¹.

Exemplo 113a

7-/ (IR,2S,5R)-2-Aminometil-5-flúor-ciclopentil__7-5(Z!)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 73a, fa.zem-se reagir 416 mg (1,47 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 113b e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 776 mg (máximo 1,47 milimoles, cerca de 50%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Exemplo 113b

7-/”(lR,2S,5R )-2-Azidometil-5-flúor-ciclopentil_7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 73b, fazem-se reagir 502 mg (1,56 milimoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 113c e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 416 mg (1,47 milimo les, 94%) do composto indicado em título sob a forma de áleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 2950,- 2870, 2100, 1735 1435, 1360, 1245, e 1160 cm¹.

Exemplo 113c

108 (IR,23,5R)“2-Bromometil-5-flúor-ciclopentil_7-5(Z )-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 78c, fazem-se reagir 410 mg (1,59 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 113d e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 502 mg (1,56 milimo les, 98%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 2950, 2370, 1735, 1435, 1360, 1245, 1225, 1170 e 950 cm¹.

Exemplo 113d

2S,5R )-2-Hidroxi-metil-5-flúor-oiclopentil_7-5(2i )-hejo tenoato de metilo (A) e

7-/ (5S)-5-hidroxi-ciclopent-l-enil_/-5-(Z)-heptenoato de metilo (s)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 78d, fazem-se reagir 3,75 gramas da mistura de substâncias preparada de acordo com o Exemplo 113e e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 941 mg (3,95 milimoles, 38%) do composto B indicado em título como componente não polar, assim como 320 mg (3,17 milimoles, 31%) do composto A indicado em título como componente polar, ambos sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película) de A:

3200 - 3600, 3050, 2950, 2370, 1735, 1435, 1360, 1165, 1040, 945 e 375 cm¹.

Espectro de infravermelho (película) de B:

3200 - 3600, 3050, 2950, 2360, 1735, 1435, 1360, 1200, 1160 e 1025 cm^-1.

Exemplo 113e

7-/“(1R,2S,5R)-2-Tercio butil-difenil-sililoxi-metil-5-flúor- 109 -ciclopentil 7“5(2)-heptenoato de metilo e

7-/~(35)-5-(tércio butil-difenil-sililoxi-metil)-ciolopent-l-enil 7-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lg, fazem-se reagir 5,08 gramas (10,3 milimoles) do composto preparado de acordo oom o Exemplo li e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 3,75 gramas de uma mistura dos compostos indicados em titulo sob a forma de oleo incolor.

Exemplo 114 ácido 7--{(lR,2S,5R)-2-/~(4-elorofenil)-sulfonilaminometil_7-5-fláor-ciclopentilY-5(Z)-heptenoico

Procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 49 mg (113 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 113 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 47 mg (112 micromoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (OD^OD):

& = 1,35 - 2,2 (m,' 12Η), 2,33 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,35 - 5,58 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)

Exemplo 115

7-{(lR,2S,5R)-2-/(4 -Pluorfenil)-sulfonilamino-metil .7-5-flúor-ciclopentilJ-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb fazem-se reagir 129 mg (máxima.245 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 113a, com utili zação de cloreto de ácido 4-flúor-benzeno-sulfénico e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 50 mg (120 micro moles, 49%) do composto indicado em título sob a forma de o110 -

leo incolor.

Espectro de infravermelho (película);

3200 - 3400, 3060, 3010, 2940, 2860, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1235, 1165, 1150, 1090, 840, 735, 700 e 670 cm¹.

Exemplo 116

Ácido 7-^(11,2S,5R)-2-/ (4-fluorfenil)-sulfonilaminometil_7-5-flúor-ciclopentiíy-5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 50 mg (120 micromoles) do compos. to preparado de acordo com o Exemplo 115 e, depois do processamento e de purificação, isolam-se 44 mgç(110 micromoles, 91%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (GDOl^): δ = 1,35 - 2,2 (m, 12H), 2,38 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,35 - 5,53 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,79 (m, 2H).

Exemplo 117

7- |(1R,23,5R)-2-/^-3-(4-01orofenil)-ureído-metil_7-5-flúor-ciclopentiiy~5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 73, fazem-se reagir 129 mg (máximo 245 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 113a, com utili zação de isocianato de 4-clorofenilo e, depois de processamen to e de purificação, isolam-se 60 mg (146 micromoles, 60%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película);

3200 - 3400, 3040, 2950, 2850, 1730, 1650, 1595, 1545, 1470, 1420, 1375, 1260, 1225, 1160, 785, 735 e 700 cm¹.

Exemplo 118

Ácido 7-^(lR,2S,5R)-2-/ 3-(4-clorofenil)-ureído-metil_7-5“ ZÍ2Í2£z24^2££θSÍ2/3lZl5ÁBJz^iθ2iθ££i2£

111 -

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 60 mg (146 micromoles) do compos to preparado de acordo com o Exemplo 117 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 42 mg (106 micromoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDCÍl^): ô = 1,33 - 2,2 (m, 12H), 2,36 (t, 2H) 3,2 (t, 2H), 4,73 (m, 1H), 5,35 - 5,43 (m, 2H), 5,53 (t, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 4H), 7,49 (s, 1H).

Exemplo 119

7- £(1R,2S,5R)-2-/ 3-(4-Nitrofenil)-ureidometil_7-5-flúor-ciclopenti3^-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 73, fazem-se reagir 129 mg (máximo 245 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 113a, com utili zação de isocianato de 4-nitrofenilo e, depois de processamen to e purificação, isolam-se 53 mg (126 micromoles, 51%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de infravermelho (película):

3200 - 3400, 3030, 3010, 2950, 2360, 1730, 1700, 1670, 1610, 1600, 1550, 1500, 1325, 1300, 1230, 1175, 1110, 850, 735, e 700 cm^-1.

Exemplo 120

Ácido 7-£(lR,2S,5R)-2 3-(4-nitrofenil)-ureidometil_7- 5-flúor

-ciclopentiiy-5(2)-heptenóico

De maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 53 mg (126 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 119 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 44 mg (105 micromoles, 33%) do composto indicado em título sob a forma de oleo amarelo.

112 HMcaRmww

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (O.DO1^): ô = 1,32 - 2,15 (m, 12H), 2,29 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,25 - 5,4 (m, 2H), 5,5 (t, 1H), 7,03- 7,15 (m, 4H), 7,4 (s, 1H).

Exemplo 121

7-βIR,2S,5R)-2-/^- (E/Z)-3-(3,4-Dicloro fenil)-ureido-iminometil 7-5-flúor-ciclopentilj-5(Z}-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 55 mg (máximo 199 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 121a, com utili zação de cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)-semicarbazida e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 75 mg (164 micromoles, 32%) do composto indicado em título sob a for ma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3360, 3200, 3100, 2940, 1730, 1690, 1530, 1520, 1470, 1390, 1290, 1220, 1130, 1025, 950, 875, 315, 740 e 690 cm¹.

Exemplo 121a

I I· ¹ IIIII·

7_/^— (IR, 23,5R )-2-Eormil-5-f lúor-ciclopentil_7-5 (Z )-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 50b, fazem-se reagir 410 mg (1,59 milimoles) do composto A preparado de acordo com o Exemplo 113d e, depois de processamento, isolam-se 440 mg (máximo 1,59 milimoles) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor que se faz reagir seguidamente sem qualquer purificação.

Exemplo 122 ácido 7-{(IR,2S,5R)-2-/^-(B/Z)-3-(3,4-diclorofenil)-ureído-imi no-metil 7”5-flúor-ciclopentiíy-5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu

- 113 no Exemplo 2, saponificam-se 33 mg (33 micromoles) do composto preparado de acordo oom o Exemplo 121 e, depois de processamento e purificação, isolam-se 28 mg (63 micromoles, 76%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^):

§= 1,62 - 2,5 (m, 14H), 2,77 - 2,88 (m, Ο, 25H), 4,73 (m, 1H), 5,2 - 5,3 (m, 0, 25H), 5,42 - 5,53 (m, 1, 75H), 6,52 (d, 0, 25H), 7,21 (d, 0, 75H), 7,23 - 7,4 (dd, 1H), 8,02 (s, 0,75H), 3,28 (s, O,25H), 9,62 (s, O,75H), 10,01 (s, 0,25H).

Exemplo 123

7- {(lR,2S,5R)-2-/~(E/2)-3-(4-01orofenil)-ureidimino-metil__7-5-flúor-ciclopentilí-5(Z)-heptenoa.to de metilo

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 165 mg (máximo 596 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 121a, com utilização de cloridrato de 4-(4-clorofenil)-semicarbazida e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 193 mg (467 micromoles, 73%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película): 3370, 3200, 3100,

2940, 2370, 1730, 1635, 1590, 1525, 1400, 1310, 1225, 1090, 950, 325 e 740 cm¹.

Exemplo 124

Ácido 7-Ç(lR,2S,5R)-2-/(E/Z)-3-(4-clorofenil)-ureído-iminome til 7-5-fláor-ciclopentil^ -5 (S)-heptenoico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 60 mg (142 micromoles) do compos to preparado de acordo com 0 Exemplo 123 e, depois de processa,mento e de purificação, isolam-se 50 mg (122 micromoles, 36%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

- 114 -

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (OLCl^j: Ô= 1,62 - 2,5 (m, 14H), 2,77 - 2,33 (m, O,25H), 4,76 (m, 1H), 5,2 - 5,5 (m, 0,25H), 5,42 - 5,53 (m, 1,75H),

6,52 (d, O,25H), 7,2 (d, O,75H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 8,02 (s, O,75H/, 3,24 (s, O,25H), 9,64 (s, O,75H), 9,93 (s, O,25H).

Exemplo 125

Ácido 7- £(1R,2S, 5R )-2-/^-3-(4-n.itrofenil)-ureidometil_7-5' -flúor-ciclopenti]} -heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 22 mg (56 micromoles/ do composto preparado de acordo com o Exemplo 120 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 13 mg (44 micromoles, 79%) do composto indicado em título sob a forma de óleo amare lo.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OL); <$= 1,25 - 2 (m, 16H), 2,23 (t, 2H), 3,12 - 3,36 (m, 2H/,

4,76 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 3,13 (d, 2H).

Exemplo 126

Ácido 7- {(IR,28,53/-2-/^-3-(4-clorofenil)-ureidometil_7-5-flúor-ciclopentil^-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 20 mg (52 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 118 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 20 mg (50 micromoles, 96%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD): £ = 1,25 - 2 (m, 16H), 2,23 (t, 2H), 3,12-3,32 (m, 2H),

4,75 (m, 1H), 7,21 (d, 2H/, 7,35 (d, 2H/.

- 115 -

Exemplo 127

Ácido 7-{(lR,2S,5R)-2-/^-(4-fluorfenil)-sulfonilaminometil_7-5-flúor-ciclopentil^-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 22 mg (55 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 116 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 19 mg (47 micromoles, 86%) do composto indicado em título sob a forma de sólido incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (ODQl^): ô= 1,1 - 2 (m, 16H), 2,36 (t, 2H), 2,33 - 3,03 (m, 2H),

4,73 (m, 1H), 5,03 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).

Exemplo 128

Ácido 7-{(lR,2S,5H )-2-/- (4-clorofenil)-sulfonilamino-metil_7-5-flúor-ciclopentilj-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 23 mg (56 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 114 θ, depois de processamento e de purificação, isolam-se 20 mg (43 micromoles, 35%) do composto indicado em título sob a forma de sólido incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (GDGl^):

Ô = 1,1 - 1,95 (m, 16H), 2,3 (t, 2H), 2,76 - 3 (m, 2H),

4,63 (m, 1H), 5,02 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,73 (d, 2H),

Exemplo 129

7- £(1R,2S,5R)-2-/^-(E/Z)-2-(4-Eluorfenil~sulfonil)-hidrazono-metil 7-5-flúor-ciclopenti^-5(Z)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga à que qe descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 165 mg (máximo 596 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 121a, com utili zação de hidrazida de 4-flúor-benzeno-àulfonilo e, depois de

- 116 -

processamento e de purificação, isolam-se 225 mg (525 micromo les, 33%) do domposto indicado em título sob a, forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3130, 2950, 2360, 1730, 1710, 1590, 1490, 1435, 1365, 1320, 1235, 1170, 1155, 109Q 335 e 670 cm¹.

Exemplo 130

Ácido 7-{(lR,2S,5R)-2-/“(E/Z)-2-(4-fluorfenil-sulfonil)-hidra zonometil 7-5-flúor-ciclopentilj-5(ZJ-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, sa,ponificam-se 60 mg (140 micromoles) do compos. to preparado de acordo com o Exemplo 129 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 52 mg (125 micromoles, 90%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética, nuclear protónica (CDOl^): B= 1,54 - 2,5 (m, 14H), 4,3 (m, 1H), 5,22 - 5,56 (m, 3H).

Exemplo 131

7-{(lR,2S,5R)-2-/^-(B/Z)-2-(4-Metil-fenil-sulfonil)-hidrazonometil 7-5-flúor-ciclopentilj-5(S)-heptenoato de metilo

Procedendo de maneira análoga, à. que ae descreveu no Exemplo 62b, fazem-se reagir 55 mg (máximo 199 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 121a com utilização de hidrazida de 4-tolueno-sulfonilo e, depois de proces. sarnento e de purificação, isolam-se 78 mg (192 micromoles, 97%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.

Espectro de infravermelho (película):

3200, 3000, 2950, 2370, 1730, 1710, 1595, 1435, 1360, 1320, 1160, 1090, 1030, 930, 810, 705 e 670 cm¹.

- 117 -

Exemplo 152

Ácido 7-{(lR,2S,5R)-2-/“(E/ZJ-2-(4-metil-fenil-sulfonil)-hidrazonometil 7-5-flúor-ciclopentiiy-5(Z)-heptenóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 39 mg (96 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 131 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 33 mg (84 micromoles, 88%) do composto indicado em título sob a forma de solido incolor. Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (GEGl^):

S= 1,55 - 2,2 (m, 12H], 2,32 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 5,23 - 5,55 (m, 2H), 6,69 (d, O,1H), 7,13 (d, 0,9H), 7,3 (d, 2H), 7,3 (d, 2H),

Exemplo 155

Ácido 7- ((lR,2S,5R)-2-/~(E/Z )-2-(4-fluorfenil-sulfoni3)-hidrazonometil 7-5-flúor-ciclopentiÍ|-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 37 mg (89 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 130 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 14 mg (34 micromoles, 33%) do composto indicado em título sob a forma de oleo incolor.

Espectro de ressonância magnética, nuclear protónica (CD^OD): ô= 1,0 - 1,75 (m, 15H), 2,03 - 2,22 )m, 3H), 4,62 (m,

1H), 7,04 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).

Exemplo 134

Ácido 7-{(lR,2S,5R)-2-2“(E/Z)-2-(4-metil-fenil-sulfonil)-hidrazonometi1 7-5-flúor-ciclopentil^-heptanóico

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 19 mg (49 micromoles) do composto preparado de acordo com 0 Exemplo 132 e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 9 mg (23 micromoles,

118 -

47%) do composto indicado em titulo sob a forma de óleo incolor.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CD^OD): δ = 1,12 - 1,94 (m, 16H), 2,16 - 2,32 (m, 3H), 2,92 (s,

3H), 4,7 (m, 1H), 7,12 (d, 115), 7,37 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).

Exemplo 135 ácido 7-I(IR,2S,5R)-2-/^-(E/Z)-3-(4-clorofenil)-ureído-iminome til 7-5-flúor-ciclopentií}- heptanóico (A) e ácido 7“^(lR,2S,5R)“2-2^_3-(4-clorofenil)-ureído-iminometil_7-5-flúor-ciclopentily-heptanóico (B)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 94, fazem-se reagir 20 mg (49 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 124, com utilização de PtOg e, depois de processamento e de purificação, isolam-se 11 mg (27 micromoles, 54%) do composto A indicado em título como componente não polar, assim como 3 mg (19 micromoles, 39%) do composto B indicado em título, sob a forma de sjó lido com aspecto de cera.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CB^OD): de A: $ = 1,27 - 2,12 (m, 15H), 2,23 (t, 2H), 2,43 (m, 1H),

4,73 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).

Espectro de ressonância magnética, nuclear protónica (CB^OD) de B: <$ = 1,25 - 2 (m, 16H), 2,26 (t, 2H), 2,74 (dd, 1H),

2,95 (dd, 1H), 4,76 (m, TH), 7,27 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparaçao de derivados de ciclopentano de fórmula geral I (I), na qual

R¹ significa um dos radicais de fórmulas

HN

R z em que R pode significar hidrogénio ou alquilo em θρ-θηθ, eventualmente substituído por halogéneo, fenilo, alcoxi em C^-O^ ou di-(alquilo em O^-C^-amino, cicloalquilo em C^-C^, fenacilo substituído por Y ou arilo em ^ou um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal com pelo menos um átomo 77 de N, 0 ou S, ou -CONHR' em que R' pode ter a significação de

120 - hidrogénio, alquilo em ^Cl^C10» aril-sulfonilo em alca noílo em AlO alcanossulfonilo em X significa -0H₂-0- ou -OHg-S-;

Z e A, independentemente um do outro, significam uma ligação directa ou um grupo (Z)-0H=0H-, (E)-OH=GH- ou -0=0-;

p significa um número de 0 a 5;

R significa flúor ou OH;

n e r, independentemente um do outro

3 6 6

R^? significa 0R° ou R ,

W significa uma ligação directa, um grupo -(0H₂)_n-V-(CH₂) -V-, um grupo funcionalmente modificado, um grupo , significam 0 a 2;

grupo -/“(OHPn-V'J' um hidroximetileno livre ou da fórmula H^O livre ou funcionalmente modificado, em que o grupo hidroxi po_ de encontar-se respectivamente na posição « ou ; p é 1 ou 2;

D significa uma ligação directa, um grupo alquileno saturado de cadeia linear com 1-5 átomos de C, um grupo alquileno não saturado de cadeia linear ou ramificada com 2-5 átomos de 0 que eventualmente podem ser substituídos por átomos de flúor ou um dos grupos de fórmulas (0H₂)_n-UH-S0₂-,

-(⁰¾ .Ο- rN 3T

Η H;

'2 η -ηI

H

121 - ο

-ÍAuA _x ^S02- >

W LT

Η H

O

N N

I I

Η H

H

J* ^T\ / ’ “

SCL· (GH ₂v^m-^s°₂-’

7 significa um atomo de O ou de 3;

B significa uma ligaçao directa, ou um grupo -G=G- ou -CH=GR θ f ** em que R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, halogeneo ou trifluormetilo;

AV©E em conjunto pode significar uma ligação directa;

AYií em conjunto pode significar uma ligação directa;

DE em conjunto pode significar uma ligaçao directa;

R^ significa alquilo em θρβρθ eventualmente substituído por Y, cicloalquilo em ou

122 m significa 1 ou 2;

Y-^ e Ig são iguais ou diferentes e Y significa hidrogénio, halogéneo, GOOR° ou alquilo em θρ-θρθ ^eR⁶ pode ser hidrogénio, alquilo em significam Y;

N₃, CJ?₃, OR⁶, N0₂, NH₂, CN,

0_Ί-0ι₀, arilo em 3g-G₁₂ eventualmente substituído por halogeneo ou aralquilo em 0„-C-j-g e, se R' significar hidrogénio, os seus sais derivados de bases fisiologicamente aceitáveis, assim como dos respectivos âf-ciclo-dextrinoclatratos, β-ciclodextrinoclatratos ou $-ciclo dextrinoclatratos, assim como dos compostos de fórmula geral I encapsulados com lipossomas, caracterizado por se fazer rea gir um composto de hidroxi de fórmula geral II

123 - na qual

12 3 4

R , R , R , R , X e Z tem as significações acima referidas e

1 ' 5 5

R significa um grupo ester -COOR em que R tem as significa ções mencionadas com a excepçao de hidrogénio, com um derivado halogenado de formula geral III,

Hal-W-R⁴ (III), na qual

D, E e R⁴ têm as significações acima mencionadas, ou, depois da oxidação com cloreto de oxalilo/Di-íSO, se fazer reagir com um fosfonato de dimetilo de fórmula geral Y

0 0

D na qual

D, Ξ e R⁴ têm as significações acima referidas, em presença de hidreto de sódio ou de hidreto de sódio/bromo e, em seguida, eventualmente se libertar brometo de hidrogénio, ou se fazer reagir o produto da oxidação do composto de formula II e cloreto de oxalilo com uma amina de fórmula h₂n-o-r⁴ ÇX), h₂n-nh-so₂-r⁴ (XIII)

- 124 ou (XI) nas quais 4

R tem as significações acima, citadas ou, depois da oxidação e reacção com cloreto de tionilo e azida de sódio, se fazer reagir a amina intermediária de fórmula VIII (VIII) com um composto de uma das formulas

Hal-S0₂-R⁴ (IX) ou 0=C=M⁴ (XIT), nas quais

4 - ~ „

Hal e R tem as significações acima referidas, ou depois da bromação, formação de azida e redução, se fazer reagir a amina intermediária de fórmula geral (XIV) (XIV)

- 125 > <

com um composto de uma das fórmulas

Hal-SOg-B⁴ (IZ) ou Q=C=M⁴ (XII), nas quais

Hal e R⁴ tem ss significações acima mencionadas e eventualmente se hidrogerarem as ligações múltipla.3 C-C e se saponificarem os ésteres obtidos, se transformar no sal, se transformar em ciclodextrinoclatratos ou de encapsular com li possomas.

Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas, caracterizado por se incorporar um ou mais compostos de fórmula geral I, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, nas substâncias auxiliares, veiculares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

A requerente reivindica, a prioridade do pedido alemão apresentado em 27 de Julho de 1990, sob o FP p 40 24 347.9.