DE2508995A1 - Prostansaeurederivate - Google Patents

Prostansaeurederivate

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DE2508995A1
DE2508995A1 DE19752508995 DE2508995A DE2508995A1 DE 2508995 A1 DE2508995 A1 DE 2508995A1 DE 19752508995 DE19752508995 DE 19752508995 DE 2508995 A DE2508995 A DE 2508995A DE 2508995 A1 DE2508995 A1 DE 2508995A1
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hydroxy
methyl
carboethoxyhexyl
cyclopentanol
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Manfred Dr Baumgarth
Juergen Dr Harting
Josef Dr Kraemer
Dieter Dr Orth
Hans-Eckart Dr Radunz
Hans-Jochen Dr Schliep
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Merck Patent GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Description

2 5 Ο 3 9 9 5
Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter Haftung
Darmstadt 12. Dezember 1974
Prostansäurederivate
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH=CH-C ( OH) R2-B-R5
wor i η
A -CO- oder -CHOH-,
B -CH2-, -CH2CH2- oder -CH20-,
R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R2 H, Methyl oder ithyl, und
R Phenyl oder ein- bis dreifach durch ΊΡ, Cl,
3, OH, OCH3, OC2H5 oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl
bedeuten,
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2 51! Γ-. η y b
und ihre physiologisch unbedenklichen Metall- und Ammoniumsalze .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Arzneimittel. Diese Aufgabe warde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet v/erden können.
Eb wurde gefunden, daß die Prostansäur-ederivate der Formel I wertvolle pharma,kologische Eigenschaften besitzen. So treten beispielsweise blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an der chloralosenarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylenglykol-Lösung infundiert.
Außerdom treten bei den Prostansäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistisehe, diuxetische, bronchi erientkranrpfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sov/ie Nasanschleimha/at-abschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die Prostansäurederivate der Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen.
Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
12 3
in denen A, B, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens zwei asymmetrische C-Atome am Fünfring. Wenn A -CHOH- bedeutet, so sind im Ring drei AsymmetrieZentren vorhanden. Ein weiteres AsymmetrieZentrum wird durch das die OH-Gruppe tragende C-Atom gebildet, welches sich in der ungesättigten Seitenkette befindet. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor. °
Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
t(CH2)6COOR1
II
CH=CH-CO-Q1
worin
Q1 -B-R5 oder R2 bedeutet, und
12 "5
B, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
und die Wellenlinie (wv) bedeutet, daß die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
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ORlQlHAL INSPECTED
2 5 ί j % ü 9 b
oder eines ihrer Alkalimetallsalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ITI
Q2 - M III
worin
Q2 Methyl oder Äthyl bedeutet (falls Q1 = -B-R3) oder -B-R5 bedeutet (falls Q1 = R2),
M Li, MgCl, MgBr oder MgJ bedeutet, und
2 3
B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
CH=CHCO-B-R3
worin
B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,.
oder eines ihrer Alkalimetallsalze mit einem reduzierenden Mittel umsetzt, oder daß man in einer Verbindung, die sonst der allgemeinen Formel I entspricht, in der aber vorhandene COOR - und/oder Hydroxy- und/oder Carbonylgruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, die COOR- und/oder Hydroxy- und/oder Carbonylgruppen durch Umsetzen mit einem solvolysierendefi Mittel in Freiheit setzt, und/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A -CHOH- bedeutet, durch Umsetzen mit einem oxydierenden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A -CO- bedeutet,
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umwandelt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, umwandelt,
und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomere aufspaltet und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Base * in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammoniumsalze umwandelt und/oder durch Umsetzen mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.
Ebenso sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Wenn A eine -CHOH-G-ruppe bedeutet, so kann die OH-G-ruppe cc- oder ß-ständig sein.
Die Doppelbindung in der Seitenkette einer Verbindung der Formel I ist vorzugsweise trans-substituiert.
1 In den vorstehenden Formeln bedeutet R insbesondere
Wasserstoff, aber auch einen Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl,
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ORIGINAL INSPECTED
Propyl oder η-Butyl, aber auch einen verzweigten mit bis zu 4 C-Atomen, wie Isopropyl oder tert.-Butyl.
R ist neben Wasserstoff vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
R" bedeutet Phenyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, CF,, OH, OCH,, OC0H1- oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl. Wenn R ein substituierter Phenylrest ist, so ist er vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in o-Stellung, insbesondere aber in m- oder p-Stellung zu finden ist.
R ist daher vorzugsweise m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Ohlorphenyl, m-Hydroxyphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Äthoxyphenyl, p-A'thoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-A'thylphenyl, p-Isopropylphenyl, aber auch beispielsweise 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethoxy-, 2,3-Dimethoxy-, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl,
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der For-
1 2 mel I, in denen mindestens eines der Symbole R , R und
R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Ii gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H,
R2 Methyl,
A -CO- und
B -CH2O- bedeuten,
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in Ib
in Ic
in Id
in Ie
R1 H, > und bedeuten, t und *
R2 Methyl bedeuten, bedeuten,
A -CHOH- Äthyl,
B -CH2O-
R1 Äthyl, -CO- und
R2 Methyl -CH2O-
A Äthyl,
B Methyl
R1 -CHOH-
R2 -CH2O-
A H oder
B Methyl
R1
R2
-CO- und
m-ITuorphenyl, p-Pluorphenyl, m-Chlorphenyl,
p-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxy-
phenyl, m-Äthoxyphenyl oder p-Äthoxyphenyl
"bedeuten,
in If R1 H oder Äthyl, R2 Methyl, A -CHOH- und
■ζ
R m-Eluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chiorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Athoxyphenyl oder p-Athoxyphenyl "bedeuten,
in Ig R1 H oder Äthyl, R2 Methyl, B -CH0- und
R m-Pluorphenyl, p-Pluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Äthoxyphenyl oder p-Äthoxyphenyl "bedeuten,
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ORIGINAL INSPECTED
25 υ hüyb
in Ih R1 H oder Äthyl, R2 Methyl,
B -CH2CH2- und
R m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chiorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-A'thoxyphenyl oder p-Ä'thoxyphenyl bedeuten,
in Ii R1 H oder ." hyl, R2 Methyl, B -CH0O- und
•ζ <-
R^ m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, ρ-Chiorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Äthoxyphenyl oder p-Äthoxyphenyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2~Octylcyclopentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten.
In den Verbindungen II bis IV haben die Symbole R bis
3 12
R , A, B, M, Q und Q die dort angegebenen Bedeutungen.
M bedeutet vorzugsweise MgBr oder MgJ.
Funktionell abgewandelte COOR -Gruppen sind vorzugsweise Estergruppen, in denen an Stelle von R andere leicht solvolysierbare Reste enthalten sind, z.B. höhere Alkylreste mit mehr als 4 C-Atomen, Arylmethylreste, wie Benzyl-, Dipheny!methyl-, Triphenylniethylreste, durch Halogen substituierte Alkylreste wie insbesondere 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2,2,2-Tribromäthylreste. Selbstverständlich kommen aber auch andere funktionell abgewandelte COOR -Gruppen in Frage, z.B. stickstoffhaltige, wie die CF-Gruppe, oder schwefelhaltige, wie Thiolestergruppen (vorzugsweise COSR ).
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ORIGINAL INSPECTED
_ 9
Bei funktionell abgewandelten Hydroxygruppen handelt es sich vorzugsweise um z.B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder auch einer anorganischen Säure veresterten OH-G-ruppen. Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, wie Ameisen-, Essig-, Butter oder Isobuttersäure, oder auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure. Bevorzugte Sulfonsäuren sind solche, die sich von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z.B. Benzol-, p-Toiuol- oder 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure ableiten. Es kann sich auch um substituierte Sulfonsäuren, wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brombenzolsulfonsäure handeln. Schwefelsäure und Orthophosphorsäure sind die als Esterkomponenten bevorzugten anorganischen Säuren.
Punktioneil abgewandeltes OH kann weiterhin eine verätherte OH-G-ruppe bedeuten, z.B. Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy. 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenyimethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy, Alkoxy mit vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, insbesondere tert.-Butoxy, Tetrahydropyranyloxy, oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise TrimethylsiIyIoxy.
funktionell abgewandelte Carbony!gruppen sind vorzugsweise ketalisierte Carbonylgruppen, wie die Dimethoxymethylen- oder Diäthoxymethylengruppe, insbesondere aber cyclisch ketalisierte Carbonylgruppen wie die 1,3-Dioxolan-2-ylidengruppe.
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ORIGINAL INSPECTED
Bei den nachstehend "beschriebenen chemischen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I handelt es sich um Analogieverfahren, welche unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken der präparativen organischen Chemie, wie HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) für analoge Reaktionen angegeben sind.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind teils neu, teils bekannt und können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern direkt weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt (gegebenenfalls nach vorheriger Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte).
So sind die Verbindungen der Formel II bekannt oder können z.B. aus 7-(2-Hydroxy-5-formyl-cyclopentyl)-heptansäuremethylester durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Dimethyl-2-ketophosphonat der Formel (CH7O)pP(O)-CH?COR2 oder (CH,O)pP(O)-CH9CO-B-R3 herge-
^) Cm C- U Cm C.
stellt werden. Dabei kann anschließend die Methoxycarbonylgruppe in Analogie zu bekannten Methoden in eine ge-
1 wünschte Gruppierung COOR umgewandelt werden.
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Die Dimethyl-2-ketophosphonate (CH2O)2P(O)-CH2COR2 und (CH3O)2P(O)-CH2COBR^ sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich durch Umsetzen von (CH^O)0P(O)-CH-* mit einem Ester einer Säure R COOH oder R^BCOOH, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylestern dieser Säuren in Gegenwart einer starken Base,vorzugsweise einer Alkyllithiumverbindung wie Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran unter Feuchtigkeitsausschluß und bei Temperaturen etwa zwischen -100 und -30°, insbesondere etwa zwischen -80° und -60 .
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Organometallverbindung der Formel III erfolgt in den für solche Reaktionen üblichen Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran (= THF), Dioxan, Anisol, oder Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Man kann entweder die Verbindung der Formel II oder eine Lösung dieser Verbindung zu einer Lösung der Organometallverbindung der Formel III zugeben oder auch umgekehrt eine Lösung der Organometallverbindung III zu einer Lösung der Verbindung II hinzufügen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und liegt etwa zwischen -25° und Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können beispielsweise wie bei den Verbindungen der Formel II angegeben, hergestellt werden.
Als reduzierende Mittel, mit welchen man eine Verbindung der Formel IV oder eines ihrer Salze in eine Verbindung
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ORIGINAL INSPECTED
2 b α ei y y
der Formel I oder eines ihrer Salze umwandelt, können Metallhydride, insbesondere komplexe Metallhydride angewendet werden, deren Rediiktionspotential nur so groß ist, daß die GOOR -Gruppe unverändert bleibt. Geeignet sind z.B. Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid; ferner Lithiumborhydrid, insbesondere auch komplexe TrialkyIborhydride, wie Lithiumthexyllimonylboran (J.Ain.chem.Soc. 93., 1491 Zj97i7, oder auch cyclische Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-borapherialylhydrid (J.Am.chem.Soc. 93.» 7319 /T9717); Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z.B. LiAl(O-tert.-CLHq),H, Natriumtrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Weiterhin sind Aluminiumalkoholate, z.B. Triisopropyl- oder Triisobuty!aluminiumalkoholate in Gegenwart des alkoholatbildenden Alkohols als Reduktionsmittel geeignet.
Die Reduktionen einer -CO-Gruppe zu einer -CHOH-Gruppe werden in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropy!alkohol, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch in Wasser, bzw. in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und 6 Stunden.
Solvolysierende Mittel sind Wasser oder organische Lösungsmittel, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel kommen z.B. in Frage Alkohole mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen, insbesondere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol,
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2 b ι"! ·l ■ y b
Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, 2-Methoxyathanol oder 2-Äthoxyäthanol, Äther mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, insbesondere aliphatische oder heterocyclische, wie Diäthyläther, THF, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, Säuren, vorzugsweise aliphatische Carbonsäuren mit bis zu 4 C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Buttersäure, Ester mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, wie Äthylacetat oder Butylacetat, Ketone, vorzugsweise aliphatische Ketone mit bis zu 6 C-Atomen, wie Aceton oder Butanon, Amine, vorzugsweise mit bis zu 12 C-Atomen, insbesondere aliphatische Amine wie Triethylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin oder Diisopropylamin, aber auch alicyclische oder heterocyclische Amine, wie Cyclohexylamin, Pyrrolidin oder Pyridin, aprotisch dipolare Lösungsmittel, vorzugsweise Amide wie Dimethylformamid (= DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (= HMPT), aber auch z.B. Nitrile wie Acetonitril, oder Schwefelverbindungen wie Dimethylsulfoxid (= DMSO) oder Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid, sowie Gemische dieser Lösungsmittel, vorzugsweise die Wasser enthaltenden Gemische.
Als saure Katalysatoren eignen sich für eine Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Protonensäuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren, wie BF,, aber auch organische Säuren, z.B. Carbonsäuren wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder Sulfonsäuren wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Als basische Katalysatoren verwendet man bei der Solvolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische Salze, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Wenn das Lösungsmittel(gemisch) bereits basisch oder sauer ist, kann auch auf den Zusatz eines basischen oder eines sauren Katalysators verzichtet werden.
SÜ9837/Ö990
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-H-
Verbindungen, die sonst der allgemeinen Formel I entsprechen, in denen aber vorhandene COOR - und/oder Hydroxy- und/oder Carbonylgruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, können durch Umsetzen mit solvolysierenden Mitteln in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Die Solvolysen führt man z.B. bei Temperaturen zwischen etwa -20° und 100° aus. In der Regel arbeitet man in Gegenwart eines sauren oder eines basischen Katalysators unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels. Die Solvolysezeiten liegen ungefähr zwischen einer Stunde und 48 Stunden.
Als oxidierende Mittel, mit welchen es gelingt, eine Gruppe A = -CHOH- in eine andere Gruppe A= -CO- umzuwandeln, kommen vor allem solche in Frage, die im basischen, neutralen oder auch schwach sauren Milieu oxidierend wirken. Man verwendet beispielsweise Ketone, vorzugsweise aliphatische oder cycloaliphatische wie Aceton oder Cyclohexanon, aber auch Chinone wie 1,4-Benzochinon in Gegenwart eines Aluminiumalkoxids, vorzugsweise Aluminium- tri-tert.-butoxid oder Aluminium-tris-isopropoxid (Oppenauer-Oxidation) , Sulfoxide, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Hilfsstoffes, beispielsweise eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, eines Salzes einer organischen Base wie Pyridiniumphosphat, Pyridiniumsulfat, Pyridiniumchlorid oder Pyridiniumtrifluoracetat (Pfitzner-Moffatt-Oxidation), N-Halogenamide bzw. N-Halogenimide, vorzugsweise N-Bromacetamid, M-Bromsuceinimid oder N-Chlorsuccinimid, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsstoffe wie Pyridin, Aceton, organischen Sulfiden, wie Dimethylsulfid oder Thioanisol, Chlor in Gegenwart eines organischen Sulfides, beispielsweise Thioanisol, organische Hypochlorite, vorzugsweise tert.-Butylhypochlorit,
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ORIGINAL INSPECTED
gegebenenfalls in Gegenwart eines vorzugsweise tertiären Amins wie Pyridin oder Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin und gegebenenfalls auch. Wasser.
Oxidationen der Gruppe A = -CHOH- zu -CO- sollen unter relativ milden Reaktionsbedingungen ausgeführt werden. Oxidiert man daher z.B. mit Chromsäureanhydrid, so verwendet man eine organische Base, vorzugsweise Pyridin als Lösungsmittel. Man kann aber auch, vor allem "bei Verwendung anderer Oxidationsmittel in anderen inerten Lösungsmitteln, "beispielsweise Ketonen wie Aceton, oder Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol,arbeiten. Die Reaktionstemperaturen liegen etwa zwischen -30° und +60°, vorzugsweise zwischen -15° und Raumtemperatur; die Reaktionszeiten betragen im allgemeinen 30 Minuten bis 4 Stunden.
Man verwendet als veresternde Mittel beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO^, Η^ΡΟλ, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulf onsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers, Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan, Olefine (z.B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z.B. ZnCIp, BI1.*, H2SO,, Arylsulfonsäure, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure), Alky!halogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -chloride oder -jodide, Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat, oder -p-toluolsulfonat und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
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ORIGINAL INSPECTED
" 1b
Verbindungen der Formel I (R = H) können nach an sich bekannten Methoden mit einem veresternden Mittel verestert werden. Man arbeitet in einem geeigneten inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diethylether oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem niederen verzweigten oder unverzweigten Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol oder Butanol, oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -10° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
Umesterungen v/erden vorzugsweise in den wasserfreien Alkoholen R OH (R ungleich H) durchgeführt, deren Alkylrest im gewünschten Ester erscheinen soll. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt.werden.
Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere AsymmetrieZentren, stets aber wenig-
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ORIGINAL
stens drei. Sie werden daher meist als Gemische ver.i'.•hiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. als Racenate oder in der Regel als Gemische von Racematen. Da verschiedene Racemate zueinander diastereomer sind, können sie aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei anstelle der Verbindungen selbst auch gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können), durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Kischformen in Frage kommen.
Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet.
So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I (R1 = H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Brucin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin oder basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Verbindungen der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol oder Octancl-2, herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.
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Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktioneilen Gruppen können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B. OH-G-ruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (-)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen, wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen die beiden Seitenketten trans-ständig sind und bei denen die C=C-Doppe!bindung trans-substituiert ist.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyathylenglykole, G-elatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, -Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder
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Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Parb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die Substanzen v/erden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,001 bis 10mg pro Dosierungseinheit verabreicht; höhere Dosierungen sind vor allem in der Veterinärmedizin von Bedeutung. Eine typische Tagesdosis liegt zwischen 0,001 mg/kg und 1 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,01 mg/kg und 0,5 mg/kg,insbesondere zwischen 0,01 mg/kg und 0,1 mgAg. Die Dosier. ict abhängig von der behandelten Spezies, der Appli.: ■"'■ "orm und dem Behandlungszweck, sie kar;n daher die οι,·;·.* .:.,,^c-: ,^ebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.
IR-Spektren wurden mit Perkin Eimer 6 als Film aufgenommen; im folgenden sind sie durch Angabe der Kauptbanden charakterisiert.
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BAD
Beispiel 1
Man tropft unter Rühren zu 61,95 g Dimethylmethanphosphonat, gelöst in 420 ml trockenem THP, unter Stickstoff und Peuchtigkeitsausschluß "bei -80 bis -60° 230 ml einer 20 folgen n-Butyllithiumlösung in Hexan, rührt weitere 15 Minuten bei -SO0, tropft 49,5 g p-Pluorphenoxyessigsäureäthylester (gelöst in 175 ml trockenem THP)bei -80 bis -60° zu, rührt weitere 2 Stunden bei -80°. Man gibt nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur 700 ml Wasser zu, säuert mit 350 ml 1n Salzsäure an, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO. und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels Dimethyl-2-oxo-3-(4-fluorphenoxy)-propyl-phosphonat, = 45 - 46°; IR: 1730 und 1520 cm"1.
Inalog sind aus Dimethylmethanphosphonat durch Umsetzen mit den entsprechenden gegebenenfalls substituierten Ph'enoxyessigsäureestern oder Hydroxyzimtsäureestern erhältlich:
Dirnethyl~2-oxo-3-(4~chlorphenoxy)-propylphosphonat, Öl,
IR: 1730, 1490 cm"1
Dirnethyl-2-oxo-3-(4-methylphenoxy)-propylphosphonat, Öl,
IR: 1730, 1510 cm"1
Dimethyl-2-oxo-3-(4-methoxyphenoxy)-propylphosphonat,
Öl, IR: 1730, 1507 cm"1
Dirnethyl-2-oxo-3-(4-äthoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dirnethyl-2-oxo-3-(3-fluorphenoxy)-propylphosphonat Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)-propylphosphonat Dimethyl-2-oxo-3-(3-methylphenoxy)-propylphosphonat Dimethyl-2-oxo-3-(3-methoxyphenoxy)-propylphosphonat Dimethy1-2-0X0-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propylphos-
phonat
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Dimethyl-2~oxo-3-(2-fluorphenoxy)-propylphosphonat Dimethyl-2-oxo-3-(2-chlorphenoxy)-propylphosphonat Dimethyl-2-oxo-3-phenoxy-propylphosphonat, Öl,
IR: 1735, 1600, 1500 cm"1
—1 Dimethy l^-oxo^-phenyl-butylphosphonat, 01, IR: 1718 cm
Dimethyl-2-oxo-4-(4-fluorphenyl)-butylphosphonat Dimethyl-2-oxo-4-(4-chlorphenyl)-'butylphosphonat Dimethy1-2-0X0-4-(4-methylphenyl)-butylphosphonat Dimethy1-2-oxo-4-(4-methoxyphenyl)-butylphos phonat
Dimethy1-2-0X0-4-(4-trifluormethylphenyl)~butylphosphonat
Dimethy1-2-0X0-4-(3-fluorphenyl)-butylphosphonat Dimethyl-2-oxo-4-C3-chlorphenyl)-butylphosphonat Dirnethyl-2-oxo-4-(2-fluorphenyl)-butylphosphonat Dimethyl-2-oxo-4-(2-chlorphenyl)-butylphosphonat.*
Beispiel 2
Man tropft bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 2,12 g Natriumhydrid in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 28,2 g Dimethy1-2-0X0-3-(4-fluorphenoxy)-propylphosphonat, gelöst in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan, rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur, erwärmt 2 Stunden auf 50°, gibt 20 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-formyl-cyclopentanol, gelöst in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan zu und rührt noch 30 Minuten bei 50°. Man tropft unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten, wässerigen NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dichlormethan:Aceton = 95:5) 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-oxo-4-(4-fluorphenoxy)-
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ORIGINAL JNSPECTSD
2-butenyl/-cyclopentanol als Öl,
IR: 3480, 1720, 1680, 1615 und 1500 cm"1
Analog sind durche Umsetzen von 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-formyl-cyclopentanol mit den entsprechenden Dimethylphosphonaten erhältlich:
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/2-°x°-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenylj-cyclopentanol, IR: 3500, 1730, 1680 (Schulter), 1630 und 1500 cm"1
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3~oxo-4-(4-ine thylphenoxy)-1-butenylZ-cyclopentanol, IR: 3500, 1735, 1610 und 1500 cm"1
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenylZ-cyclopentanol, IR: 3450, 1730, 1620 und 1510 cm"1
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-oxo-4-phenoxy-1-butenyl7-
cyclopentanol, IR: 3500, 1730, 1690 (Schulter), 1620, 1600 und 1500 cm"1
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(4-äthoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(4-triflaormethylphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(3-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(3-chlorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(3-methylphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/^-0X0-4-(3-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
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OR'G/NAL INSPECTBD
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(3-trifluormethylphenoxy)-1-butenyl7-cyelopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(2-iTuorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboätlioxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(2-chlorphenoxy)-1 -butenyl7-cyelopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-oxo-5-(4-fluor'phenyl)-1-pentenyl/-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyliexyl)-3-/3-0X0-5-(4-chlorp]ienyl)-1-pentenylj-cyclopentanol
2-(ö-Carboätlioxyliexyl)-3-/3-OXO-5-(4-methylplienyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
2-(6-Car"boätlioxyliexyl)-3-Z3-oxo-5-(4-metlioxyp]ienyl)-1-pentenylZ-cyclopentaiiol
2-(o-Carboathoxyhexyl)-3-/3-0X0-5-(4-tr if luorme thy lplienyl)-1-pentenyiy-cyclopentanol
2-(6-Cart)oäthoxyliexyl)-3-/3-oxo-5-(3-fl-uorpherLyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
2- (6-Carboätlioxyliexyl) -3-/3-OXO-5- (3-chlorphenyl)-fpentenyl7-cyclopentanol
2- ( 6~Garboätlioxyiiexyl) -3-/3-OXO-5- (3-methylphenyl) -1 pentenylT-cyclopentanol
2-(6-CarlDoätlioxyhexyl)-3-/3-OXO-5-(3-me thoxyphenyl)-1-pentenyl/-cyclopentanol
2-(6-CarlDoäthoxyhexyl)-3-Z3-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
2-(6-CarlDoäthoxytLexyl)-3-/5-oxo-5-(2-c]ilorphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carl3oäthoxyhexyl)-3-/3-oxo-5-phenyl-1-pentenyl7-
cyclopentanol, IR: 3450, 1730, 1665, 1615, 1500cm"1
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Die in den nachstehenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sind besonders zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet-
Beispiel 3
Man tropft zu 3 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-°x°-Z)— (4~ fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol, gelöst in 150 ml trockenem Diäthyläther unter Stickstoff, Feuchtigkeitsausschluß und Rühren eine G-rignardlösung, hergestellt aus 3,39 g Methyljodid und 520,5 mg Magnesiumspänen in 60 ml trockenem Diäthyläther und rührt weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert durch Zutropfen einer
gesättigten, wässerigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Na2SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dichlormethan:Aceton = 95:5) 2-(6-Carboäthoxyhexyl )-3-Z3~kyäroxy-3-niethyl-4- (4-f luorphenoxy )-1 -
butenylZ-cyclopentanol als Öl, IR: 3450, 1730, 1505 cm"1.
Analog Beispiel 3 sind die in den nachstehenden Beispielen 4 bis 18 angegebenen Verbindungen der Formel I
aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II (Q =
B-R) durch Umsetzen mit Methylmagnesiumjodid erhältlich.
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OmGlN INSPECTSD
Beispiel
5 4
5
10 6
7
8
to 9
O
co 15
ac» 10
-4
■"»· 11
O
to 20 12
O
13
H
O 25
δ 15
I
r* 16
03
m 30 17
O
I 18
Endprodukt der Formel I
2-(6-0arboäthoxynezyl)-2-(6-Carboäthoxyhexyl) ■ 2-(6-Carbοäthoxyhexyl) ■ 2 - (6 - Cart) ο äthoxyhe xy 1) 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-2-(6-Carb οäthoxyhexyl) ■ 2-(6-Carbοäthoxyhexyl) ■ 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-2-(6-Garb ο äthoxyhexyl )· 2-(6-Carbοäthoxyhexyl) · 2-(6-Carboäthoxyhexyl)· 2-(6-Carboäthoxyhexyl) · 2-(6-Carboäthoxyhexyl)· 2-(6-Carb ο äthoxyhexyl)-2-(6-Carboäthoxyhexyl)· •3-Z5-kydroxy-3-methy1-4-(2-chlorphenoxy) 1-b-atenyly-oyclopentanol
Z5hyxy-3-methy1-4-(2-fluorphenoxy) 1-butenyly-cyclopentanol
y
1-butenyly-cyclopentanol
■3-ZJ-hydroxy-3-methy1-4-(3-chlorphenoxy)-1-b"utenyX/-cyclopentanol
•3-/3-hydroxy-3-methyl-4-(3-methoxyphenoxy)-1-butenyly-cyclopentanol
•3-/3-hydroxy-3-methy1-4-(3-äthoxyphenoxy)-1-butenyly-cyclopentanol
•3-ZJ-hydroxy-3-methyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)-1-butenyi7-cyclopentanol
•3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(3-methy!phenoxy)-1-butenyly-cyclopentanol
•3-Z3-hydroxy-3-methy1-4-(4-äthoxyphenoxy)-1-butenyly-cyclopentanoi
■3-Z3-h.ydroxy-3-methyl-4-(4-trifluormethylphenoxy)-1-butenyi7-cyclopentanol
■3-Z.3-^ydroxy-3-methyl-4- (2,4-dimethoxyphenoxy)-1-butenyly-cyclopentanol
■3-Z3~hydroxy-3-methyl-4-(3-fluor-4-
methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
•3-Z3-hydr oxy-3-me thyl--4-(3-chlor-4-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopenta,nol
■3-/3-hydroxy-3-methyl-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
■3-/3-hydroxy-3-methyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
2 b !!
Beispiel 19
Man tropft zu 3,12 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-oxo-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol, gelöst in 100 ml trockenem THP unter Stickstoff, Feuchtigkeitsausschluß und Rühren eine G-rignardlösung, hergestellt aus 3,4 g Methyljodid und 521 mg Magnesiumspänen in 60 ml trockenem THF und rührt weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert durch Zutropfen einer gesättigten, wässerigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dichlormethan: Aceton = 95:5) 2"-(6-Carboäthoxyhexyl) -3-/3-hydroxy-3~methyl-4- (4-chlorphenoxy) ■ 1-butenyl7-cyclopentanol als Öl,
IR: 3430, 1720, 1590, 1490 cm"1.
Beispiel 20
Man tropft zu 2,88 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-oxo-4-phenoxy-1-butenyl)-cyclopentanol, gelöst in 150 ml trockenem Diäthyläther unter Stickstoff, Feuchtigkeitsausschluß und Rühren eine G-rignardlösung, hergestellt aus 2,27 g Methylbromid und 520 mg Magnesiumspänen in 80 ml trockenem Diäthyläther und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert durch Zutropfen einer eisgekühlten wässerigen Ammoniumchloridlösung und arbeitet die abgetrennte organische Phase wie in Beispiel 19 beschrieben auf. Man erhält 2-(6-Carb οäthoxyhexy1)-3-(3-hydroxy-3-me thy1-4-phenoxy-1-butenyl)-cyclopentanol als Öl,
IR: 3400, 1725, 1600, 1590, 1500 cm"1.
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 21
Analog Beispiel 20 erhält man durch Umsetzen von 2,98 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-oxo-4-(4-methylphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol mit Methylmagnesiumbromid, hergestellt aus 2,30 g Methylbromid und 525 ml Magnesiumspänen, 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(4-methylphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol als Öl, IR: 3500, 1725, 1610, 1500 cm"1.
Beispiel 22
Analog Beispiel 20 erhält man durch Umsetzen von 3,07 g 2-(6-öarboäthoxyhexyl)-3-/3-OXO-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenylZ-cyclopentanol und Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 3,35 g Methyljodid und 519,5 ml Magnesiumspänen, 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3~hyäroxy-3-methyl-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenyl/-cyclopentanol als Öl,
IR: 3450, 1735, 1520, 1470 cm"1.
Beispiel 23
Man tropft zu 2,86 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-oxo-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclopentanol, gelöst in 140 ml trockenem Diäthyläther unter Stickstoff, FeuchtigkeitsausSchluß und Rühren eine Grignardlösung, hergestellt aus 3,42 g Methyl;}odid und 521 mg Magnesiumspänen in 70 ml trockenem Diäthyläther. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0°, hydrolysiert durch Eingießen in Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
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ORIGINAL !NSPECTSD
251-v-i95
destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dichlormethan:Aceton = 95:5) 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclopentanol als Öl,
IR: 3480, 1735, 1720, 1600 cm"1.
Analog Beispiel 23 sind die in den nachstehenden Beispielen 24 bis 41 angegebenen Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II (Q = B-R) durch Umsetzen mit Methylinagnesiumjodid erhältlich.
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Beispiel
&> • 10 24 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
1983 25 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
-4
CS 		1 5 26 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
066 27 2-(6-0arboäthoxyhexyl)
20 • 28 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
29 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
25 30 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
31 - 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
ORiG 32
33		 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
2-(6-Carboäthoxyhexyl)
INAL 34 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
I
Ej 		35
36		 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
2-(6-Carboäthoxyhexyl)
Endprodukt der Formel I
Z^yy^hy-^- (4-f luorphenyl) -1 pentenyl7-cyclopentanol
-3-Z5-^y(iroxy-3-niet]a.yl-5-(4-ch.lorph.enyl)-1-pentenyl7-oyclopentanol
-3-Z5-hydroxy-3-methyl-5-(4-methoxyphenyl)-1~pentenyl7-cyclopentanol
-3-/5-hydroxy-3-niethyl-5-(4-ätlioxyphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
-3~Z5'-iiydroxy-3-niethyl-5-(4-trifl-uormeth.ylphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-3-methyl-5-(4-nieth.ylp!:;· MyI)-1-pentenyiy-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-3-methyl-5-(3-fluorphenyl)-1-pentenyl/-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-3-meth.yl-5-(3-ch.lorphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
-3-ZJ-hydroxy-3-meth.yl-5-(3-methoxyphenyl)-1 -penteny3T7-cyc lopentanol
-3-^3-hydroxy-3-methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
-3-Z3"-hydroxy-3-methyl-5-(3-methylphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
-3-Z5-hydroxy-3-methyl-5-(2-fluorphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
/3J y-3-me thy 1-5- (2-chlorphenyl)-1 pentenyl7-cyclopentanol
Beispiel
cn ο co co
10
37 38 39 40
41
Endprodukt der Formel I
2~(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3"-hydroxy-3-methyl-
phenyl)-1-pentenyl7-
2-(6-Garboäthoxyhexyl)-3~^3"-hydroxy-3-methyl-
phenyl)-1-pentenyl7-
2-(6-Carboäthoxyliexyl)-3-/5-hydroxy-3-methyl-
phenyl)~1-pentenyl7-
2-(6-Carboäthoxy]iexyl)-3-Z3-hydroxy-3-metliyl-
phenyl)-1-pentenyl7-
2-(6-Carboätlioxyliexyl)-3-Z3-hydroxy-3-meth.yl-
phenyl)-1-pentenyl.7-
•5- (2,4-dimethoxy-■cyclopentanol
■5- (3,4-dimethoxy-■cyclopentanol
■5-(3,4,5-trimethoxy-■cyclopentanol
■5- (3-f l-uor-4-methoxy-■cyclopentanol
■5- (3-chlor-4-methoxy-■cyc lopentanol
Beispiel 42
Man gibt 250 mg 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol, gelöst in 1 ml trockenem Dichiormethan unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zu einem Gemisch aus 343 mg trockenem Chromtrioxid, 0,545 ml trockenem Pyridin und 10 ml trockenem
Dichlormethan, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, dekandiert das Lösungsmittel vom Rückstand ab und extrahiert
diesen noch zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Phasen werden filtriert, mit eiskalter 1 %iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und man
erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dichlormethan:Aceton = 19:1) 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-£3-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon als Öl,
IR: 3500, 1735, 1505, 1460 cm"1.
Beispiel 43
Analog Beispiel 42 erhält man durch Oxidation von 250 mg
2-(6-Garboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyi7-cyclopentanol durch Oxidation mit
Chromtrioxid/Pyridin in Dichiormethan 2-(6~Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-liy(3-roxy~ 3-methyl-4- (4-chlorphenoxy)-1 -butenyl7-cyclopentanon,
IR: 3470, 1735, 1600, 1585, 1500cm"1.
8098 37/09 90
ORIGINAL INSPECTiD
9 S ι1 ·;■: η α L
Beispiel 44
Analog Beispiel 42 erhält man durch Oxidation von 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-1-butenyl)-cyclopentanol mit Chromtrioxid/Pyridin in trockenem Dichlormethan 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-( 5~hydroxy-3-me thy1-4-phenoxy-1-butenyl)-eyelopentanon,
IR: 3450, 1735, 1600, 1590, 1500 cm"1.
Beispiel 45
Analog Beispiel 42 erhält man durch Oxidation von 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(4-methylphenoxy)-1-butenyJL/-cyclopentanol mit Chromtrioxid/Pyridin in trokkenem 1,2-Dichlormethan 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3~ hydroxy-3-methy1-4-(4-methy!phenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon,
IR: 3450, 1740, 1650,1590, 1515 cm"1.
Beispiel 46
Analog Beispiel 42 erhält man durch Oxidation von 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-hydroxy-3-metnyl-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol mit Chromtrioxid/Pyridin in trockenem Chlorbenzol 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-5-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon,
IR: 3500, 1735, 1510, 1460 cm"1.
609837/0990
ORlGfWAL INSPECTS©
250Π995
Analog Beispiel 42 sind die in den nachstehenden Beispielen 47 bis 61 angegebenen Ketohydroxyverbindungen der Formel I aus den entsprechenden Dihydroxyverbindungen der Formel I durch Oxidation mit Chromtrioxid/Pyridin erhältlich.
809837/0930
cn 5 Beispiel
O 47
co 48
CO 10
OJ 49
Γ4 50
**· 51
O 52
co 15
CD
O 53
54
O
scr 20
O 55
Z
r- 56
(Jf)
I 57
25
58
59
60
61
Ketohydroxyverbindungen der Formel I
2- (6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-0arboäthoxyhexyl)- ■ 2-(6-Carbοäthoxyhexy1) ■ 2- (6-Carboäthoxyhexyl) · 2- ( 6-Carboäthoxyhexyl) ■ 2- (6-0arboäth.oxyh.exyl) ■ 2- (6-Carboäthoxyh.exyl) ■ 2-(6-Carboätlioxyliexyl)· 2-(6-0arboäthoxyhexyl) · 2-(6-Carboäthoxyhexyl) · 2-(6-Carboäthoxyb.exyl)· 2-(6-Carboäthoxyhexyl) ■ 2-(6-Carboäthoxyhexyl) ■ 2-(S-Carboäthoxyhexyl) · 2- (6-Carboät'hoxyb.exyl) · -3-methyl-4-(2-chlorphenoxy)- -cyclopentanon
-3-methyl-4-(2-fluorphenoxy)-■cyc lopentanon
-3-methyl-4-(3-fluorphenoxy)- -cyclopentanon
■3-methyl-4-(3-chlorphenoxy)- -cyc lopentanon
-3-methyl-4-(3-methoxyphenoxy) -eye lopentanon
-3-methyl-4-(3-äthoxyphenoxy)- -cyclopentanon
-3-methyl-4-(3-trifluormethyl- -butenyl7-cyclopentanon
-3-methyl-4-(3-methylphenoxy)- -cyclopentanon
-3-me thyl-4- (4-äthoxyph.enoxy) -eye lopentanon
-3-methyl-4-(4-trifluormethyl- -butenyl7-cyclopentanon
-3-methyl-4-(2,4-dimethoxy- -butenyl7-cyclopentanon
-3-methyl-4-(3,4-dimethoxy- -butenyl7-cyclopentanon
-3-methyl-4-(3,4,5-trimethoxy- -butenyl7-cyclopentanon
_ „ -3-methyl-4-(3-fluor-4-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon
•3-methyl-4-(3-chlor-4-methoxy-•butenyl7-cyclopentanon
■3-Z3"-hydroxy-1-butenyl/-
■3-ZJ~hydroxy-1-butenyl/-
•3-ZJ-hydroxy-1-butenyl/ ■
■3-Z3-liydroxy- -butenyl/-
■"5-ß-hja.Toxy-1-butenyl/ -
•3-Z?-hydroxy- -butenyly-
■3 -Z3 -hydroxy ■ phenoxy )-1-
■3-Z5-hydroxy- -butenyl/-
•3-Z5-hydroxy-1-butenyi/-
■ 3-/3-hydroxy ■ phenoxy)-1 ·
■3-Z5-hydroxy· phenoxy)-1 ■
^Z^yy phenoxy)-1
"3-Z^-hydroxy· phenoxy)-1 ·
■3-^3-hydroxy· phenoxy)-1·
2b?- --- -3 9 b
Beispiel 62
Analog Beispiel 42 erhält man aus 2-(6-0arboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclopentanol durch Oxidation mit Chromtrioxid in trockenem Dichlormethan 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclopentanon,
IR: 3450, 1735, 1610, 1500 cm"1.
Analog Beispiel 62 sind die in den folgenden Beispielen 63 bis 80 genannten Ketohydroxyverbindungen der Formel I aus den entsprechenden !!hydroxyverbindungen der Formel I herstellbar.
609837/0990
ORIGINAL INfSPECTED
Beispiel
20
63
64 65
es
cn
co 10
act		 * χ. 67
7/0990 68
69
70
71
72
Ketohydrozcyverbindungen der !For
2- (S
2-(6
2-(6
2-(6
2-(6
2-(6
2-(6
2- (6-
2- (6
2-(6 Carbcätiioxyliexyl) -3-/5-^7'-- Oj:y-3-nietriyl-5-C4-fluorphenyl)-
1-pentenyiy-cyclopontanoa
CarlDoäthoxyhe:cyl)-3-Z3-]:iydroxy-3-inethyl-5-(4-chiorp3ienyl)-
1-psntenyl/-cyclopentanon
Car"boätho3y]iexyl)-3-/i5-liydroxy-3-23ethyi-5-(4-3ietlioxyplienyl)-
1-pentenyiy-cyclopentanon
CarlDoäthoxyhexyl)-3-/p~iiydrox3r-3-netliyl-5-(4-ättioxypiienyl)-
1-pentenyl/-cyclopentanon
Car'boäth.ox:yhexyi)-3-/^-hydroxy-3-net]riyl-5-(4-trifl-uoriii3thyl-
phenyl)-1~pentenyl7-cyclopentanon
Carboäthoxyh.exyl)-3-Z5-hydroxy-3-meth.yl-5-(4-naethylph.enyl)-
1 -pentenyiy-cyclopentancr.
Carboäthoxyhexyl)-3-Z^~ti-ydroxy-3-niethyl-5-(3-fl'aorphenyl)-1-
pentenyi7-oyc lopentanon
bcäthoxyh.exyl)-3~Z5-iiydro3cy-3-iGe -z^j\-5- (3-chlorphenyl )-1-
penteny!/-cyclopentanon
Carboäthoxyhexyl )-3-Z^--^y(iro2cy-3-inethyl-5- (3-methoxyphenyl) -
1-pentenylTZ-cyc lopentanon
Carboäthoxyhexyl)-3-£f-nydroxy-3-meth3rl~5-(3--trifl'uoriaethyl-
phenyl) -1 -penteiiyl7-cyc lopentanon
CD OO CO CO Ol
Beispiel
73
74
. 5 75
7β
e>
ω
»10		 77
7/0990 78
79
80
Eetohydrosyverb indungen der Formel I
2- (6-OarlDOätiioxyiiexyl) -3-/T~nydroxy-3-!ne"c.hyI-5-- (3-me thy !phenyl )-
1-pentenylZ-cyclopentanon
2-(6-Car'boätlioxyhexyl)--3-Z3'-hydroxy-3-met]iyl-5-(2-fluorphenyl)-
1-pentenyl^-cyclopentanon
2- (6-CarTDoäthoxyhexyl) -3-/J-hydr oxy-3-methyl-5- (2-ohlorplienyl) -
1-pentenyl7-cyclopentanon
2-(6-CarlDoäthoxyhexyl)-3-Z3~hydroxy-3-methyl-5-(2,4--dimet]ioxyptLenyl)-
1-pentenyl/-cyclopentanon
2-(6-Carl)oäthoxyhexyl)-3-/3--iiydroxy-3-matliyl-5-(3,4-diinethoxyph.enyl)·
1-pentenyl7--cyc lopentanon
2-(6-Carl}oäthoxyhexyl)-3-^3-hydroxy-3-methyl-5-(3,4,5-triinethoxy-
phenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanon
phenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanon
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z?-hydroxy-3-inethyl-5-(3-chlor-4-methoxy-
phenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanon
Beispiel 81
Man gibt 830 mg Natriumborhydrid innerhalb von 15 Minuten portionsweise zu 1,03 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-//5-0X0-4-(4-fluorphenoxy)-1-pentenylj-cyclopentanol, gelöst in einem Gemisch aus 30 mi trockenem Methanol und 20 ml trockenem THF unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoff, rührt weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt unter Eiskühlung mit 0,1 η Salzsäure auf pH 5 ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit Wasser, 1 ^iger wässeriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Dichlormethan:Aceton = 9:1) erhält man 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy )-1-butenyl7-cyclopentanol.
Analog Beispiel 81 sind die in den nachstehenden Beispielen 82 bis 110 genannten Dihydroxyverbindungen der Formel I aus den entsprechenden Ketohydroxyverbindungen der Formel IV durch Umsetzen mit Natriumborhydrid erhältlich.
609837/0990
ORIGfNAL INSPECTEp
Beispiel
Endprodukt der Formel I
10
20
25
30
82 83 84 85 86 87 88
89 90 91 92 93 94 95 96
2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carbo äthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carboäthoxyhexyl) 2-(6-Carbοäthoxyhexyl) -3-Z3-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3"Z3-hydroxy-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-Z5-b.ydroxy-4-(4-äthoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-Z5-^ydroxy-4-(4-trifluormethylphenoxy)-1-butenyly-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-4-(4-methylphenoxy)-1-b-utenyl7-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-4-(3-fluorphenoxy)-1-butenyl/rcyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-ZJ-hydroxy-4-(3-inethoxyphenoxy)-1-butenyl7~cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-1 -b"utenyl/-cyc lopentanol
-3-/J-hydroxy-4-(3-methylphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-£3-hydroxy~4-(2-fluorphenoxy)-1-b-utenyl7-cyclopentanol
-3-Z3-liydroxy-4-(2-chlorphenoxy)-1-b-uteny]s7-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-4-(2,4-dimethoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-/3-hydroxy-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-1 -butenyiy-cyclope-ntanol
Beispiel
co
O
co
00
=ί O
Q to
i co
Γ- Ο
15
20
25
97 98
99
100 101 102 103 104 105 106
107 108 109 110
Endprodukt der Formel I
2- C 6-Carb oäthoxyhexyl) -3-/J-hydr oxy-4- (3-f luor-4-me thoxyphenoxy) -
1-butenyly-cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z5"-hydroxy-4-(3-chlor-4-methoxyphenoxy)-
1-butenyiy-cyclopentanol
'2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-5-(4-fluorphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z^-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-£3-hydroxy-5-(4-äthoxyphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-5-(4-trifluormethylphenyl)-1-
pentenyl7-cyclopentanol
2-(6-Carboathoxyhexyl)-3-Z?-hydroxy-5-(4-methylphenyl)-1-pentenyr/-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/^-hydroxy-5-(3-fluorphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3- /3-hydroxy-5-(3-chlorphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z^-hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-1-pentenyl7-
cyolopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-ZJ-liyd-roxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-1-
pentenyl7-cyclopentanol
2-C6-Carboäthoxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-5-(2-fluorphenyl)-1-pentenyl7-
cyclopentanol
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-5-(2-chlorphenyl)-1-pentenyl7- cri
eyelopentanol
2b' ; H b
Beispiel 111
Man läßt eine Lösung τοη 0,5 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/3-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol in 9 ml Dioxan mit 4,5 ml 1n wässeriger KOH 4 Stunden unter Stickstoff "bei Raumtemperatur stehen, tropft anschließend unter Rühren und Eiskühlung 1n wässerige HCl zu, "bis ein pH-Wert von 3 erreicht ist. Nach Zugabe von 17 ml Wasser wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes erhält man
2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-kydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol.
Analog Beispiel 111 sind die in den folgenden Beispielen 112 bis 131 genannten Carbonsäuren der Formel I durch Verseifen der entsprechenden Äthylester der Formel I herstellbar.
609837/0990
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel j Carbonsäure der Formel I
2-(6-Carboxyhexyl)~3-ZJ-liydroxy-3-methyl-4-(2-clilorphenoxy)-
•1 -butenylj-cyclopentanol
2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z5-hydroxy-3-methyl-4-(2-fluorphenoxy)-
1-butenylZ-cyclopentanol
2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z?-hydroxy-3-methyl-4-(3-fluorphenoxy)-
1-butenylZ-cyclopentanol
2-(6-Carboxyhexyl)-3-/3-hydroxy-3-methyl-4-(3-chlorphenoxy)-
1-butenyiy—cyclopentanol
2-(6-Carboxyh.exyl)-3-/3-hydroxy-3-meth.yl-4-(3-meth.oxyphenoxy)-
1-butenyiy-cyclopentanol
2-(6-Carboxyliexyl)-3-Z3-hydroxy-3-meth.yl-4-(3-ätlioxyphenoxy)- ^
i-butenylZ-cyclopentanol ι
2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-liydroxy-3-meth.yl-4-(3-trifluormethyl-
ph.enoxy)-1 -butenylT-cyclopentanol
2- (6-CarTDOxyb.exyl) -3-Z.3-liydroxy-3-inet]iyl-4- (3-methylphenoxy) -
1-butenylZ-cyclopentanol
S 120 2-(6-Carboxyliexyl)-3-Zl-hydroxy-3-meth.yl-4-(4-äth.oxyphenoxy)-
1-butenyl7-cyclopentanol
121 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/5-hydroxy-3-methyl-4-(4-trifluormethyl- '^x,
phenoxy)-i^butenylZ-cyclopentanol ~:-
2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-(2,4-dimethoxy- ';-;
phenoxy)-1-butenylZ-cyclopentanol Lr
8098: VJJ 113
37/0990
114
10 115
116
ORIG!! 15 117
118
Γ"
I 119
rn
O
Beispiel Carbonsäure der Formel I
123 2-(6-Carboxyhexyl)-3~Z5-kyäroxy-3-methyl-4-(3-fl'uor-4-
methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
124 2-(6-Carboxyhexyl)~3-Z?-hydroxy-3-methyl-4-(3-"Clilor-4-met]ioxy-5 phenoxy)-i-butenyiy-cyclopentanol
125 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-kydroxy-3-methyl-4-(3,4-dimethoxy-
phenoxy)~1-butenyl/-cyclopentanol
126 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z?-li7(3-roxy-3-methyl-4-(3,4,5-trimethoxy-OT phenoxy)-i-butenylZ-cyclopentanol
co 10 127 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z5-hydroxy-3-methyl-4-(4-chlorphenoxy)-
i-butenylT-cyclopentanol
OO OJ
•^ 128 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(/3-hydroxy-3-methyl-4-(4-methylphenoxy)- -f=>
^ 1-butenyl7-cyclopentanol ,
ο 129 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-1-butenyl/-
^c ' cyclopentanol
j 130 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3-h-ydroxy-3-methyl-4-(4-niethoxyphenoxy)-
g 1-butenyl/-cyclopentanol
Ü 131 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-4-C4-hydroxyphenoxy)-
cg 1-butenyl7-cyclopentanol
2 5 U B 9 9 b
Beispiel 132
Analog Beispiel 111 erhält man durch Verseifen von
2- (6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclopentanol mit EOH in wässerigem Dioxan unter Stickstoff und "bei Raumtemperatur 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclo-
pentanol.
Analog Beispiel 132 sind die in den folgenden Bei-,
spielen 133 Ms 150 genannten Carbonsäuren der Formel I durch Verseifen der entsprechenden Äthylester der Formel I erhältlich.
609837/0990
Beispiel · Carbonsäure der Formel I
133 2- (6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-t|-ydroxy-3-meth.yl-5--(4-iliiorphenyl)-
1-pentenylj-cyclopentanol
134 ■ '2-(6-0arboxyhexyl)-3-Z5-hyäroxy-3-methyl-5-(4-ohlorphenyl)-5 1-pentenyi7~cyclopentanol
135 2-(6-Carboxyhexyl)~3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(4-methoxyphenyl)-
1-pentenylj-cyclopentanol
136 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hyäroxy-3-methyl-5-(4-äthoxyphenyl)-5? 1-pentenyl7-oyclopentanol
S 10 137 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(4-trifluormethyl- ^* phenyl)-1-pentenylj-cyclopentanol
ο 138 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(4-methylphenyl)-
J^ i-pentenylj-cyclopentanol
° 139 2-(6-0arboxyhexyl)-3-ZJ-liydroxy-3-methyl-5-(3-fl-uorphenyl)-1-
15 . pentenylZ-cyclopentanol
140 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-metliyl-5-(3-ohlorphenyl)-1-
Q ϊ pentenylj-cyclopentanol
141 2-(6-Carboxyhex3rl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(3-methoxyphenyl)-
> ■ 1-pentenyl7-cyclopentanol P^
§ 20 H2 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(3-trifluormethyl- ri
m phenyl)-1-pentenyiy-oyclopentanol
Beispiel Carbonsäure der Formel I
143 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/J-hydroxy-3-methyl-5-(3-methylphenyl)-
1-pentenyl7-cyclopentanol
144 . 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methyl-5-(2-fluorphenyl)-5 1-pentenyl7-cyclopentanol
145 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/^-hydroxy-3-methyl-5-(2-chlorphenyl)-
i-pentenylT-cyclopentanol
146 2-(β-Carboxyhexyl)-3-Z3"-hydroxy-3-methyl-5-(2,4-dimethoxy-0^ phenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
^10 147 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/J-hydroxy-3-meth3'-l-5-(3,4-dimethoxy-
0^ phenyl)-1-pentenyl7~oyclopentanol -4
Q 148 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxy-
03 phenyl)-1-pentenyl/-cyclopentanol co
' ° H9 2-(6~Carboxyhexyl)-3-i!^-hydroxy-3-methyl-5-(3-fluor-4-methoxy
g 15 phenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
[^ 150 2-(6-Carboxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-5-(3-chlor-4-methoxy
phenyl)~1-pentenyl7-cyclopentanol
TJ
ro er;
2 B η R -q 9
Beispiel 151
Analog Beispiel 111 erhält man durch Verseifen von
2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-£5-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon mit KOH in wässerigem Dioxan 2-(6-Carhoxyhexyl)-3- /5~hydroxy-3-methy1-4-(4-fluorphenoxy)-1-buteny1/-eyelopentanon.
Analog Beispiel 151 sind aus den entsprechenden Xthyl estern die in den folgenden Beispielen 152 "bis 156 ge nannten Carbonsäuren der Formel I erhältlich.
609837/0990
Beispiel " Carbonsäure der Formel I
152 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3~nydroxy- 3-methyl-4-(4-chlorphenoxy)-
1-butenyl7-cyclopentanon
153 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-1-b-utenyl)-c cyclopentanon
154 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z5-hydroxy-3-inethyl-4-(4-methylph.enoxy)-
i-butenylT-cyclopentanon
2 155 2-(6-Carboxyhexyl)~3-Z3"-h.ydroxy-3-meth.yl-4-(4-methoxyphenoxy)-
03 1-butenyl7-cyclopentanon
o 10 156 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-metliyl-5-phenyl-1-pentenyl)- cd
*° cyclopentanon '
CJl 'CD ZO
Beispiel 157
Man gibt zu 300 mg 2-(6-Carboxyhexyl)-3-Z3-hydroxy-3-methy 1-4- (4-fluorphenoxy)-1 -lDutenyl/-cyclopentanol, gelöst in einem Gemisch aus 6 ml Mäthyläther und 6 ml Methanol ätherische Diazomethanlösung, bis die Gelbfärbung bestehen bleibt, zerstört überschüssiges Diazomethan mit Essigsäure und destilliert das Lösungsmittel ab. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Diehlormethan:Aceton = 9:1) erhält man 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-ZJ-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyi7-cyclopentanol.
Analog Beispiel 157 sind die in den folgenden Beispielen 158 bis 168 genannten Methylester der Formel I aus den entsprechenden Carbonskuren der Formel I durch Umsetzen mit Diazomethan erhältlich.
803837/099Q
ORIGINAL INSPECTED
O 15
to
OO
co
ο ! ^
O
Ω ta 20
Z CD
γ- O
I
"D
ro
ο
H
Beispiel " Carbonsäure der Pormel I
158 2-(6-Cart>ometh.oxyh.exyl)-3-Zj5-hydroxy-3-methyl-4-(4-ch.lor-
pheTLOxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
159 2- (6-CarTDomethoxyh.exyl) -3- (3-hydroxy-3-meth.yl-4-ph.enoxy-1 'butenyl)-cyclopentanol
160 2-(6-Car'bometh.oxyhexyl)-3-ZJ-liydroxy-3-methyl-4-(4-methyl-
phenoxy)-1-"butenyl/-cyclopentanoi
161 2-(6-Car'bomethoxyhexyl)-3-/3'-hydroxy-3-methyl-4-C4-methoxy-
ph.erLOxy)-1-butenyl/-cycloperLtanol
162 2~(6-Car'bomethoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-met'hyl-5-ph.enyl-1-
pentenyl)-cyclopentanol
163 2-(6-Carboinethoxyhexyl)-3-ZJ-h.ydroxy-3-methyl-4-(4-fluor-
phenoxy)-1-butenyi7-cyclopentanon
164 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-Z3-h.ydroxy-3-metliyl-4-(4-chlor-
phenoxy)-1-butenyiz-cyclopentanon '
165 2-(6-0arbometh.oxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-ph.enoxy- ■ ο
1-butenyl;-cyclopentanon ι
166 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-3-/3-hydroxy-3-methyl-4-(4-niethyl-
ph.enoxy)-1-bute'ny !/-cyclopentanon
167 ' 2-(6-Carbometh.oxyhexyl)-3-Z5-hydroxy-3-methyl-4-(4-methoxy-
phenoxy)-1-buteny!/-cyclopentanon
168 2-(6-Carbometh.oxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-
pentenyl)-eyelopentanon
2 51) ^i 9 b
Beispiel 169
Analog Beispiel 3 erhält man aus 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-£3-oxo-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol durch Umsetzen mit Xthylmagnesiumjodid, hergestellt aus 3,73 g Äthyljodid und 520,5 mg Magnesiumspänen in trockenem Diäthyläther 2- (6-Carbäthoxyhexyl) -3-£3-hydr oxy-3-äthyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol.
Analog Beispiel 169 erhält man die in den nachstehenden Beispielen 170 bis 179 angegebenen Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II (Q = B-R) durch Umsetzen mit ithylmagnesiumjodid.
809837/0990
Original inspected
Beispiel
Endprodukt der Formel I
170 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
5 171
172		 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
2-(6-Carboäthoxyhexyl)
173 2-(6-Carb oäthoxyhexyl)
10 174 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
175 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
176 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
15 177 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
178 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
609837 179 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
06 60/
-3-Z5-iiydroxy-3-äth.yl-4-(4-ch.lorph.enoxy)-1-t)uteny]s7-cyclopentanol
-3-/3-llydroxy-3-äth.yl-4- (4-meth.oxyph.enyl) -1 -butenyl7-cyclopentaaol
-3-Z3-hydrpxy-3-äth.yl-4-(4-trifluormetliyl-ph.enyl)-1-■butenyl7-cyc lopentanol
-3-Z3-liydroxy-3-äthyl-4-(3-fluorplienyl)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-Z3-hydr oxy-3-äth.yl-4- (4-cb.lorph.enyl) -1 -butenyl7-cyclopentanol
-3~Z5-h.ydroxy-3-äthyl-5-(4-fluorphenyl)-1-pentenyl7-cyclopentanol
-3- (3-hydr oxy-3-äthyl-5-ph.enyl-1 -pentenyl) -eye lopentanol
-3-/3"-nydroxy-3-äthyl-4-( 3-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3- (3-hydr oxy-3-äth.yl-4-phenoxy-1 -butenyl) -eye lopentanol
-3-Z.3-hydroxy-3-äthyl-4-( 3-chlorphenoxy)-1 -butenyl7-eyclopentanol
2 5 ( ■'■ ■ ■■■f) b
Analog Beispiel 111 sind die in den folgenden Beispielen 180 "bis 186 genannten Carbonsäuren der Formel I durch Verseifen der entsprechenden Äthylester der Formel I erhältlich:
609837/0990
ORIGINAL INSPECTED
5 Beispiel 2-(6-Carboxyhexyl)
180 2-(6-Carboxyhexyl)
2-(6-Carboxyhexyl)
10 181
182		 2-(6-Carboxyhexyl)
I8S09 183 2-(6-Carboxyhexyl)
2-(6-Carboxyhexyl)
37/0990 184
185		 2-(6-Carboxyhexyl)
§
δ
f 		186
ζ
co
TJ
■3
Carbonsäuren der Formel I
^J^- (4-f luorphenyl) -1 -'tmtenylZ-cyclopentanol
-3-Z3-hydroxy-3-äthyl-4-(4-chlorphenyl)-1-iDutenyl7-cyclopentanol
-3-Z^-hydroxy-3-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1-butenyl/-cyclopentanol
-3-(3-hydroxy-3-äthyl-5-phenyl-1-pentenyl)-cyclopentanol
I— 3-Z3-hydroxy-3-äthyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-1 pentanol
-3-Z^-hydroxy-3-äthyl-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol
-3-(3-hydroxy-3-äthyl-4-phenoxy-1-butenyl)-cyclopentanol
2 b f j ■'-'; ^ S b
Analog Beispiel 42 sind die in den nachstehenden Beispielen 187 bis 193 angegebenen Ketohydroxyverbindungen der Formel I aus den entsprechenden Dihydroxyverbindungen der IOrmel I durch Oxidation mit Chromtrioxid/Pyridin erhältlich:
609837/0990
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel
Ke ^hydroxyverbindungen der Formel I
187 2-(β-Carbοäthoxyhexyl)
188 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
189 2- (6-Carboäthoxyh.exyl)
190 2- (6-Carboäthoxyhexyl)
10 191 2-(β-Carboäthoxyhexyl)
192 2-(6-Carbοäthoxyhexyl)
193 2-(6-Carboäthoxyhexyl)
609837)
06 60,
■3-ZJ-ti.ydroxy-3-ath.yl-4-(4-f luorplienyl)-1-t)utenyl7-cyclopentanon
-3-/3-liydroxy-3-nieth,yl-4-(4-clilorphenyl)-1-T3utenyi7-cyolopentanon
-3-/3-liydroxy-3-äth.yl-4-(4-metlioxyph.enyl)-1-t)'atenyl7-cyclopentanon
-3- (3-h.ydroxy-3-ath.yl-5-ph.eny 1-1-pentenyl) -cyclopentanon
-3-/3-h.ydroxy-3-äthyl-4-(4-fluorph.enoxy)-1-buten3rl7-cyo3.cpentanon
-3- /T-hjaroxj^-athjl-A- (4-ch.lorphenoxy )-1 -butenyiycyclopentanon
-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-1-T3utenyl)-cyclopentanon
Beispiel 194
Man löst 1 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-//5-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol in 15 ml Methanol, gibt eine äquimolare Menge Natriummethylat, gelöst in 5 ml Methanol zu, verdünnt mit Diäthyläther und filtriert das ausgefällte Hatriumsalz des 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/5~l17^-ro:x3r~3-niethyl-4-(4-f luorphenoxy )-1 butenyl7-cyclopentanols ab.
Beispiel 195
Man rührt 4,8 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3~/jT-hydroxy-3-me thy 1-4- (4-f luorphenoxy )-1 -buteny]_7-1 -tetrahydropyranyl oxy-cyclopentan (erhältlich aus 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/5-0X0-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl7~cyclopentanol durch Umsetzen mit Dihydropyran und anschließende Reaktion des erhaltenen Produktes mit Methylmagnesiumjodid) 2 Stunden unter Stickstoff bei 60° in 40 ml wässeriger 1n HCl, extrahiert das Reaktionsgemisch zweimal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Carboxyhex3rl)-3-£5-hydroxy-3-methy1-4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyiy-cyclopentanol.
Die Wirkstoffe der Formel I lassen sich nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten, wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird:
609837/09^90
0RK3INAL INSPECTED
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch bestehend aus 0,2 kg 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/3-hydroxy-3-me thy 1-4- (4-fluorphenoxy) -1 -but enjl/-cyc lopentanol-natriumsalz, 0,5 kg Lactose, 0,18 kg Maisstärke, 0,02 kg Cellulosepulver und 0,02 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Analog den Beispielen A und B sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der anderen Wirkstoffe der Formel I oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
609837/0990

Claims (16)

Patentansprüclie:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
OH=GH-O (0H)R2-B-R3
worin
A -CO- oder -OHOH-,
B -CH2-, -CH2CH2- oder -CH2O-, R H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 H, Methyl oder Äthyl, und
R Phenyl oder ein- bis dreifach durch P, Cl, CUP,,, OH, OCH5, OC2H5 oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl
bedeuten,
und ihre physiologisch unbedenklichen Metall- und Ammoniumsalze.
809837/099 0
ORIGINAL INS
2 5 ί - Q Π S
2. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1-pentenyl)-eyelopentanon.
3. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1 -pentenyl) -cyclopentanon..
4· 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-1-butenyl)-cyclopentanon.
5. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy~ 1-butenyl)-eyelopentanol.
6. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-/^-hydroxy-3-methyl-4-(4-fliiorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon.
7. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-^3-hydroxy-3-methyl~4-(4-fluorphenoxy)-1-butenyl/-cyclopentanol.
S. 2- (6-Carboäthoxyhexyl) ^-/^-hydroxy^-methyl-^- (4-me thylphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon.
9. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-Z^~hydroxy-3-methyl~4-(4-methy1-phenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanol.
10. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-^-hydroxy-3-methyl-4-(4-chlorphenoxy)-1-buteny lj-cyclopentanon.
11. 2~(6-Carboäthoxyhexyl)-3-£3-hydroxy-3-methyl-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl7-cyelopentanol.
12. 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-3-^J-hydroxy-3-methyl-4-(4-methoxyphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon.
609837/0 99 0
ORIGINAL INSPECTED
13 - 2-( 6-Carboäthoxyhexyl) -^-ZJ-hydroxy-^-me thy 1-4- (4-methoxyphenoxy)-1-t)utenyl7-cyclopentanol.
14. 2-(6-Carboxyhexyl)-3-/5-hydroxy-3-methyl-4-(4-fl-uorphenoxy)-1-butenyl7-cyclopentanon.
15. 2-(6-Carboxyhexyl)-3->/J-hydroxy-3-methyl-4-(4-fluor-
609837/0990
ORIGINAL INSPECTED
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
(CH2)6COOR1
CH=CH-C(OH)R-B-]
worm
Ήτ
-CO- oder -CHOH-,
-CH2-, -CH2CH2- oder -
H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R2 H, Methyl oder Äthyl, und
Phenyl oder ein- bis dreifach durch F, Cl, CF,, OH, .OCH5, OC2II5 oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl
bedeuten,
und ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- und Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II
CH=CH-CO-Q1
809837./0990
ORIGINAL INSPECTED
2 h ί —■ -i H b
worin
1 3 2
Q -B-R oder R "bedeutet, und
12 3
B, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
und die Wellenlinie (o^) bedeutet, daß die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
oder eines ihrer Alkalimetallsalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Q2-M III
worin
Q2 Methyl oder Äthyl bedeutet (falls Q1 = -B-R3) oder -B-R3 bedeutet (falls Q1 = R2),
M Li, MgCl, MgBr oder MgJ bedeutet, und
2 3
B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder daß man
eine Verbindung der allgemeinen !Formel IV
IV
CH=CHOO-B-R3
worin 1 3
B, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines ihrer Alkalimetallsalze mit einem reduzierenden Mittel umsetzt, oder daß man in einer Verbindung, die
609837/0990
ORIGlNALiNSPECTED
25M--99.S
sonst der allgemeinen Formel I entspricht, in der aber vorhandene COOR - und/oder Hydroxy- und/oder Carbonylgruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, die COOR - und/oder Hydroxy- und/oder Carbonylgruppen durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A -CHOH- bedeutet, durch Umsetzen mit einem oxydierenden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A -CO-bedeutet, umwandelt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, umwändeIt,
und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomere aufspaltet und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammoniumsalze umwandelt und/oder durch Umsetzen mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
13. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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