JPS62270582A - アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体 - Google Patents

アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体

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JPS62270582A JP62088569A JP8856987A JPS62270582A JP S62270582 A JPS62270582 A JP S62270582A JP 62088569 A JP62088569 A JP 62088569A JP 8856987 A JP8856987 A JP 8856987A JP S62270582 A JPS62270582 A JP S62270582A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は三環式ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導
体ならびにそれらの製造方法に関する。
本発明の１つの面は構造式Ｉで表される遊離塩基および
薬学的に受容されるぞｔＬらの塩から成る。
〔式中、ＸはＣＢまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳ′ｔｔ表し； 愼は０〜２の整数であり； 外は０〜２の整数であり； Ｒ１およびＲ１は同一であるかまたは相異なり、それぞ
れ独立してＨまたはアルキルから選択され；Ｗは共有結
合であるかまたは、−１−ｓ（０）ｐ−１−Ｎ（Ｒ４）
−１−ＮＨ−１−Ｎ（ＣＯＲ４）−および−Ｎ（ＳＯ，
Ｒ４）−から選択される基であり（ここでｐは０〜２の
整数でありそしてＲ４はアルキルである）： Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
は、Ｈ，−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−ＣＨ，
ＯＨ，−ＣＨｏ、−Ｃｏ、Ｈ，−ＣＯＲ”（ここでＲ３
は−ＮＨＲ’、−ＮＣＲ４）２、および−ＯＲ’　から
選択され、Ｒ４は先に定義した通９である）および−Ｃ
Ｎから選択される基で任意に置換されていてもよく、但
しＷが、−１−ｓ（０）アー、−ＮＨ−１−Ｎ（Ｒ４）
−１−Ｎ（ＣＯＲ４）−または−Ｎ（ｊＥＯ，Ｒ４）−
である場合、Ｗに隣接した炭素原子上にＯＲまたはＦは
存在せず、Ｂはまた１つ捷たはそれ以上の二重結合をも
つ非置換アルキレンを表すこともでき； Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙで任意に置換さ
れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を表し
；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−ＯＲ，ヒドロキシメチル
、アルキル、ハロ、−ｙｏ、、アルコキシ、−ＣＦ、、
−ＣＭ、　　シクロアルキル、アルケニルオキシ、アル
キニルオキシ、−８ＣＯ）、−Ｒ’　（ここで８４およ
びｐは先に定義した通りである）、−Ｃｏ−Ｒ”（ここ
でＲ５は−ＯＢ、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−＃　（Ｒ’
　）ｔまたは−ＯＲ’を表し、Ｒ４は先に定義した通り
である）、−０−Ｄ−ＣＯＨ２（ここでＤは炭素原子数
１〜４のアルキレンを表し、Ｒｓは先に定義した通りで
ある）、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−ＮＣＲ４）ｔ（ここ
テＲ’は先に定義した通りである）および−ＮＨＣＯＨ
から選択される〕 Ｗがｍａｔたは共有結合である式Ｉの化合物が好適であ
る。また、Ａは好ましくは酸素であシ、一方Ｘは好まし
くはＣＨである。基−Ｅ−Ｗ−は好ましくはアルキレン
ｔ＋はアルキレンオキシ基であシ、例えば−（ＣＨ，）
４−１−（ＣＨ，）、−１（ｃｎｚ＞ｓ。
−または−（Ｃ１ｂ＞４０−である。その他の適当な−
Ｂ−Ｗ−基には−ｃｎ　（ｏｎ　）　（ｃＨｔ　）ｌ−
１−ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）　（ＣＨｔ　＞ｔ−１（ＣＨｚ
　）　ＣＩＩ　（Ｑ　７／　）ＣＨｔ−１−（ＣＨ２）
ｓＣｆＩＯｌｌ−１Ｃ１ｌ　（ＣＩＩｔＯＨ）　（ＣＨ
ｔ　）ｓ−１−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，０１１）ＣＨ，−１
（ＣＨＩ　）ｓＣＨ（ＣＨｔＯＨ）−１−ＣＨ（ＯＨ）
　（ＣＨＩ　）４−１−ＣＩＩ、ＣＩＩ（ＯＨ）　（Ｃ
Ｈｔ）ｓ−５−（ＣＨｔ　）！−ＣＨ（ＯＲ）（Ｃ１ｌ
、”）ｔ−５−（ＣＨ，）、ＣＨ〜（Ｏｌｌ）ＣＨ，−
１（ＣＨｇ　）４　ＣＩＩ　（ＯＨ）−１−ＣＨ（ＣＨ
，０Ｒ）（ｃＨ，）、−１−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，ＯＨ）
　（ＣＨｔ　）ａ−１（ＣＨｔ　）ｔＣＨ（ＣＨｔＯＩ
Ｉ　）　（Ｃ１ｆｔ　）！−１−ＣＨ，ＣＨ（０１１）
ＣＨ，０−１−ＣＨ（Ｃｌ１ｔＯＨ）　（ＣＨｔ　）！
’−１−ＣＨ，ＣＨ（ＣＭ、ＯＨ４）　ＣＨ，０−１（
ＣＨｔ　）２　ＣＨ（ＣＨｚ　Ｑ　ＩＩ　）　０−５Ｃ
Ｈ（ＱＨ）（Ｃ４）ｓＯ−５−ＣＨｘＣＨ（ＯＨ）（Ｃ
Ｈｔ’ｈＯ−１−（ＣＨ，）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，０−
１−ＣＨ（ＣＨｔＯＨ＞（ＣＨｔ）ｓＯ−１−ＣＨ，Ｃ
Ｈ（ＣＨｔｏｎ　）（ｃＨｔ　）ｔｏ−１−（ｃｍ、）
。
ＣＨ（ＣＨ，０１ｌ）Ｃ１ＩｔＯ−１および−（ｃ　ｕ
ｔ　）ｓ　ｃｎ　（ｃｕｔＯＨ）Ｏ−が含まれる。算は
好ましくはゼロでるシ、倶も好ましくはゼロである。Ｑ
は好１しくはフェニルまたはＹ−置換フェニルであり、
後者の場合にＱフェニル環上の各Ｙ置換基は好ましくは
クロロ、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメチルか
ら選択される。ニトロ、メトキシおよびトリフルオロメ
チル置換基のための最適な位置はメタ位である。
好適な化合物は式■で表される： ■ （式中Ａ、Ｂ、Ｗ、％およびＹは先に定義した通りであ
シ、ｑは０〜２である） 本明細書中で用いられる下記の用語は次の範囲を有する
： ハロゲン−フルオロ、クロロ、フロモおよびヨードを表
す； アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）およびア
ルキレン−直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を表し、特に
指定しない限シ１〜６個の炭素原子を含む； アルケニルオキシ−少なくとも１つの炭素−炭素二重結
合をもつ直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し、特に指
定しない限シ３〜６個の炭素原子を含み、そのアルケニ
ル基は酸素原子を介して隣接構造要素に結合される； アルキニルオキシ−少なくとも１つの炭素−炭素三重結
合をもつ直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し、特に指
定しない限シ３〜６個の炭素原子を含み、そのアルキニ
ル基は酸素原子を介して隣接構造要素に結合される； シクロアルキル−炭Ｘ原子数３〜７の飽和炭素環を弄す
； 了り−ルー少なくとも】つのベンゼン環をもっ炭素原子
数６〜１５の炭素環式基を表し、すべての利用できる置
換可能なその炭素原子は（ＣＲ’Ｒ１）ｍ基またはＮ原
子（惜がゼロである場合）へ結合し得る結合点である。
より好１しくは、アリールはフェニルまたはＹ−置換フ
ェニルである。適当なアリール基には例えばフェニル、
ナフチル、インデニル、インダニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルナトカ
含まｈる； 芳香族複素環式基−環構造中に少なくともＨ１ｉ！ｉ］
のＯ，Ｓおよび／またはＮをもち且つ芳香族性を付与す
るのに十分な数の非局在下パイ電子をもつ環式基を表し
、その芳香族複素環式基は好捷しくは３〜１４個の炭素
原子を含み、例えば２−１３−または４−ピリジル、２
−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１
４−または５−チアゾリル、２−１４−または５−イミ
ダゾリル、２−１４−１５−または６−ピリミジニル、
２−または３−ピラジニル、３−または４−ピリダジニ
ル、３−１５−または６−［１，２，４−）リアジニル
〕、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフ
ラニル、２−１３−１４−１５−１６−または７−イン
ドリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１４−
または５−オキサシリルなどである。すべての利用でき
る置換可能なその炭素原子は（ＣＲ’Ｒ”）、、基また
はＮ原子（ｍがゼロである場合）へ結合し得る結合点で
ある。
本発明は、その医薬組成物の面において、薬学的に受容
される相体と組み合わせた上記の化合物から成る。
本発明はまた抗アレルギー有効量の上記医薬組成物を哺
乳動物に投与することから成る哺乳動物のアレルギー反
応の治療方法を包含する。
第２の治療方法の面において、本発明は抗炎症有効量の
上記医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る哺乳
動物の炎症の治療方法に関する。
本発明は、第３の治療方法の面に２いて、細胞保護有効
量の上記医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る
哺乳動物の消化性潰瘍の治療方法に関する。
本発明は、第４の治療方法の面において、有効量の上記
医薬ｆｉｌｌ成物を酸物動物に局所投与することからな
る哺乳動物の高増殖性皮膚病（例えば乾癖、苔貞化湿疹
または脂漏性皮膚炎）の治療方法に関する。
本発明は、第５の治療方法の面において、免疫抑制有効
量の上配医栗組成物をこの種の治療を必要とする哺乳動
物に投与することから成る哺乳動物の免疫応答の抑制方
法に関する。
本発明の別の面は式■の化合物の製造方法であシ、その
方法は α）式ＩＶ： の化合物をハメット酸度関数がマイナス１２より小さい
超酸（ａｕｐｇｒαａｉｄ）で処理して式■の化合物を
製造する： ｂ）式ＸＩ： の化合物を有機−！たは無機の強酸と接触させて式ｌの
化合物を製造する； ６）式ＸＩＶ： の化合物を強塩基と接触させて式■の化合物を製造する
；または ｄ）次式： の化合物を還元剤と接触させて次式： ％式％） の化合物を製造する； ことから成り、但し上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、Ｗ、
Ｅ、Ｑ、Ｙ％Ｒ１、Ｂ　２は先に定義した通りであり、
Ｒ６は炭素原子数２〜８のアルキル基であシ、Ｒ”、Ｒ
”、Ｒ”、Ｒ”およびＲ１′は独立してＨまたは炭素原
子数１〜４のアルキル基であり、そしてデは０捷たは１
である。
式Ｉの化合物は各Ｒ１基および各Ｒ２基が別個に変化し
つるー（ＣＲ”Ｒ２）、、−基を含む０こうして、例え
ば溝が２である場合に、次の置換形式（置換基Ｒ１また
はＲ２を表すために水素原子およびＣＨ。
を使用する）　’　　Ｃ（ＣＨｓ　”）ｔｃＨｔ−１Ｃ
Ｈｌ　Ｃ（ＣＨｓ）２−１−　ＣＨｚ　ＣＨ（ＣＩｂ　
）−１ＣＨ（ＣＩＩｓ　）　ＣＨｔ−１−（Ｃ（ＣＨ，
）Ｈ）ｔ−などが考えられる。
先に述べたように、本発明化合物は融合環系上に１個ま
たは２個のＹｆＩｔ換基を含むことができる。
また、Ｑ基は利用Ｌ１２能な置換位置に応じて３個まで
のＹ置換基を含みうる。１個より多いこのよりなＹ置換
基が存在する化合物において、それらは同一であっても
異なっていてもよい。従って、相異なるＹ置換基の組合
せをもつ化合物は本発明の範囲内に包含される。適当な
Ｙ置換基の例にはヒドロキシ、メチル、クロロ、ブロモ
、メトキシ、シクロヘキシル、アリルオキシ、２−７’
ロビニルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、カル
ボキシ、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノカルボニル、ア
セトキシメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル
アミノなどが含擾れる。
式Ｉおよび式Ｉ＋の本発明化合物は非溶媒和物、および
水和物（例えば半水和物）を含めた溶媒和物の形で存在
し得る。一般に、薬学的に受容される溶媒（例えば水、
エタノールなど）との溶媒和物は本発明の目的にとって
非溶媒和物と均等である〇 本発明のいくつかの化合物は異性体として存在しうる。
本発明は純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含む）
の形のこのような異性体をすべて包含する。
本発明のいくつかの化合物はまた有機酸および無機酸と
薬学的に受容できる塩を形成し、例えばピリド−またけ
ピラジノ−窒素原子は強酸と塩を形成し、一方アミン基
のような塩基性Ｙ置換基をもつ化合物は強酸と塩を形成
する。塩形成用の適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸
、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸ならびに当分前でよく知らｆｌ−た他
の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形を十
分量の所望酸と接触させることにより慣用方法で製造さ
れる。遊離塩基形は適当な塩基（例えば水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム
）の希薄水溶液で塩を処理することにより再生しつる。
遊離塩基形はある種の物理的性質（例えば極性溶媒中で
の溶解性）がそれらの個々の塩形とやや異なるが、その
他の点では塩は本発明の目的にとってそれらの個々の遊
離塩基形と均等である。
壕だ、本発明のいくつかの化合物は例えばＹがＯＨであ
るとき酸性を示し、無機および有機の塩基と塩を形成す
ることができる。
本発明化合物は下記式■の対応する３−スピロ−４−ケ
ト類似体から合成することができ、〇 弐■の化合物は米国％許第４７６２５６４号（１９８７
年３月２４日付け）２よび欧州％計出願第０１４４９９
６号（１９８５年６月１９日発行）に記載の方法に従っ
て合成することができる。
こねらの出発物質および代用しうる変異形を製造するた
めの別の合成経路は、当分野で通常の知識を有する者に
よって達成されるだろう。
本方法は式■の化合物の４−ケト基の選択的還元、その
後の有機または無機強酸の存在下での脱水および転位を
伴う。特に、式■の化合物は酸性媒体中でアミド基の存
在下にケトンを還元しうる還元剤（例えば水素化物還元
剤）を用いて４位を選択的に還元し、それにより式ｌｖ
の化合物を製造する。
この工程のだめの過当な峨元剤の例はシアノ水素化ホウ
素ナトリウムおよびｔ−ブチルアミンボランである。こ
の種の選択的還元剤の論議については例えばブラウン（
Ｉｌａｒｂａｒｔ　Ｃ，Ｂｒｏｗ％）の有機化学におけ
るボラン類（Ｂｏｔａｎｙｓ　ｉｓ　ＯｒｇａｎｉｃＣ
ｈｅｍｉｓｔｒ武　　コーネル大学プレス、イタヶー・
アンド・ロンドン、１９７２を参照されたい。反応は冷
却しながら、加熱しながらまたは室温で、適宜に、処理
すべきそれぞれの物質に応じて、例えば約θ℃から約４
０℃までの温度で行われる。
一般に、この反応は数分間で本質的に完結するが、いく
つかの反応は最大収率な得るために数日を要する。
適切な溶媒は出発物質を溶解することができ、しかも還
元剤と反応してその溶液を塩基性化しないものであシ、
例えば弱い無機酸またはカルボン酸（例えば酢酸）と組
み合わせた水性アルコールおよび水性テトラヒドロフラ
ンチアル。
構造式ＩＶの化合物は粗製状態で、または当分野で周知
の手法（例えばクロマトグラフィー）を使用する適当な
精製後に、有機または無機強酸〔例えばＨ，Ｓｏ、、メ
タンスルホン酸、イートン試薬（Ｅａｔｏｓｌ　ｒａａ
ｇａｎｔ　）、ポリリン酸など〕または強酸性塩（例え
ばｊＶ　ａ　Ｈ８Ｑ４　）で処理される。ハメット酸度
関数（Ｈａｒａｓｓ　ｔ　ｔ　ａｃｉｄｉ　ｔｙハｃｎ
ｃｔｉｏｎ）が約マイナス１２よυ小さい（すなわちマ
イナス１３、マイナス１４などの）超酸がこの方法にお
いて特に有利な結果をもたらす。適当な超酸にはトリフ
ルオロメタンスルホン酸、ＨＦ／ＢＦ、、ＣＨ３５ｏ、
Ｈ／ＢＦ、などが含まれる。酸度の測定はハメット（Ｈ
ａｍｔｎａ　ｔ　ｔ　、　Ｌｏｓｉａ　Ｐ、　）および
ディアップ２７２１．１９３２に定義されている。反応
の時間および温度は使用する酸に応じて変化する。例え
ば、酸としてＣＦ、８０３Ｈを用いる場合、温度は一般
にほぼ室温（例えば２５℃）またはそれ以下から約１５
０℃までの範囲である。これより低い温度（例えば約−
７８℃〜約２５℃）も例えばＨＦ／　Ｅ　？、を用いる
ときに使用し得る。酸は一般に過剰量、例えば約１．５
〜約３０当量の量で使用される。特定の反応機構に拘束
されることを望まないが、この処理はスピロ環の転位を
生じさせ、水の除去により次式の環： を形成し、そハにより式Ｉの化合物を本たらすと考えら
れる。希釈剤は必要としないが、ハロゲン化炭化水素（
例えば塩化メチレン）のような不活性補助溶媒を使用し
てもよい。
本発明のいくつかの化合物は出発物質として式Ｖの化合
物を使用する別の反応方法により製造される。
（式中Ｒ’、Ｒ”、Ｑ、Ｘ％Ｙ、ｍおよび界は先に定義
した通りであり、Ｒ６は炭素原子数２〜８のアルキル基
である） この種の化合物は米国％ｉＦＦ第４４９２７０２号に記
載の方法、または式■の化合物と式■の化合物との反応
により製造することができる。
■ （式中Ｒ凰、Ｒ”、Ｒ”、Ｑ、Ｘ、Ｙ、惇および外は先
に定義した通シであり、Ｒ１およびＨａは同一かまたは
相異なり、炭素原子数１〜８のアルキルである） この別法において、式Ｖの化合物は１ず初めに求電子性
のハロゲン化剤（例えばＢｒｌ、Ｉ、＋ＫＩ、ＩＣ１な
ど）と反応して式■の化合物Ｃ式中Ｚは−・ロゲンでめ
る）を与える。
ｔ９グＡ 鴇 この反応は不活性溶媒中適当な温度、好ましくは室温ま
たはそれ以下で行われる。
式■の化合物はアルコール（例えばメタノールのような
アルカノールｔ＋はベンジルアルコールのようなアルカ
ノール）による求核置換に付される。例えば、式鴇の化
合物を１．８−ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデク
−７−エン〔ＤＢＵ〕およびアルコールと反応させ、ア
ルコール基ヲハライド基と置換することにより式■の化
合物を製造する。
ｌすΩ１ ■ （式中Ｒ９はアルコールの残基であり、例えばメチルの
ようなアルキル基またはベンジ／Ｌ’１７）よ５　ナア
ラルキル基である） この反応は不活性溶媒中適当な温度、好ましくはこの場
合も室温またはそれ以下で行わねる。
式■の化合物は式：　Ｍ−（ＣＲ”Ｒ”）、ＣＲ”＝ｃ
ＲＩＭＲ１４［式中ＭはＬｉのようなアルカリ金属また
はＭＱ−ＩＩ（ここでＺはハロゲンである）であシ；Ｒ
１０、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”およびＲ′４　　は同一かまた
は相異なり、それぞれＨまたは炭素原子数１〜４のアル
キルから選択され；そしてｒは０または１である〕の化
合物と反応して、式Ｘの化合物を与える。
（にｄ） この反応は慣用条件下で、例えばＴＨＦまたはジエチル
エーテルのような不活性溶媒中還流温度までの適当な温
度で行われる。
その後、８ｇ基ねエーテル開裂試薬（例えばＣＦＢＳＯ
８Ｈ，ＢＥｒｌ、Ｃ，ｌｌｌ５ＨおよびＡｔＣ１，、Ｄ
ＭＦ中のに＋Ｃ，Ｈ，Ｓ−５−１Ｄ中のＮａ”Ｃ，Ｈ，
Ｓ−など）によりこの種の反応のための通常の反応条件
下で除去され、式ＸＩの化合物を製造する。
Ｉ Ｒ６アルキル基を除去し、ＣＦ、Ｓｏ、Ｈ，ポリリン酸
、イートン試薬、ＣＨＣ４中のｐ、ｏ、のような有機ま
たは無機強酸の使用により環化／脱水を行って、Ｒ１基
からのアルケンおよび式Ｘ■の化合物を製造する。
Ｘ■ ｒが１である場合は、下記の異性体も得られる。
す ｘＩＩ・ この反応は溶媒なしで、あるいは不活性溶媒を用いて、
適当な温度好ましくは室温またはそれ以下で行われる。
カネコ（Ｃ，Ｋａｎａｋｏ　）、ナイト＝（Ｔ、Ｎａｉ
ｔｏ）Ｃｏｍｍ、、８０４（１９７９）　に記載の方法
に類似した方法を用いて、式Ｘｍの化合物： （ＣＲｌｏＲ口）、−ＣＲＩ鵞＝：　Ｃｎ　１３　Ｒ１
４辱 （式中Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ１３、Ｒ１４
、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ｍ、算およびｒは先に定義した通りであ
る）に紫外線（例えば約３ｏｏｏＪ１）を照射して式Ｘ
１ｖの化合物を製造する。
ｆｆ 式Ｘｌの化合物は好ましくは不活性溶媒、例えばメタノ
ールのようなアルコールまたはメタノール／ＣＨ，Ｃ１
，中に存在し、この反応混合物は照射中に必要に応じて
冷却する。式ＸＩの出発化合物は米国特許第４４９２７
０２号に記載の方法により製造できる。
式ＸＩＶの化合物は強塩基、例えばナトリウムまたはカ
リウムアルコキシド（例えばＮ　ａ　Ｑ　ＣＨｓ　）の
ようなアルコールの塩と反応させて式Ｘ■の化合物を製
造する。
ｖ この最後の反応は不活性溶媒（例えばメタノールのよう
なアルコール）中適当な温度（好ましくは約７５°〜約
１２５℃）で実施される。
Ａが硫黄である本発明化合物は、精製した式Ｉの２−カ
ルボニル化合物を当分針でよく知られた硫黄化試薬で処
理することにより得られる。この目的のためにはトルエ
ン中の一一ソン試薬［Ｌａｗｇａａｏｓ’ａ　Ｒｍａｇ
ａ＊ｔ　：　２　、４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−
ジスルフィド］またけその類似体のｌ穆、もしく（マヒ
リジン中の五硫化リンが適している。
本発明化合物から医薬組成物を調製するために、不活性
の薬学的に１５：谷される担体が活性化合物と混合され
る。薬学的に受容される担体は固体または液体でありう
る。固体製剤には粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセ
ル剤、カシェ剤および座剤が含まれる。固体の担体は希
釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の
物質であシ得る。それはオたカプセル物質であり得る。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含１れる。１
つの例として、非経口注射用の水溶液剤または水−プロ
ピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体製剤はまた
水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解または懸濁し
た状態で処方される。
局所適用のための製剤にはクリーム剤、エーロゾル剤、
スプレー剤、散剤、粉剤、ローション剤および軟膏剤が
含寸れ、これらは本発明の活性成分を局所用乾燥、液体
、クリームおよびエーロゾル製剤において通常使用され
る慣用希釈剤および担体と組み合わせることにより調製
される。軟膏剤およびクリーム剤は例えば適当な増粘剤
および／またはゲル化剤を添加した水性またに油性基剤
を用いて処方される。
ローション剤は水性″！たは油性基剤を用いた処方物で
あり、一般に１種またはそれ以上の次の成分：すなわち
安定化剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤、着色
剤、香料などをさらに含有するだろう。
粉末剤は適当な粉末状基剤（例えばタルク、乳糖、澱粉
など）の助けにより処方される。点滴剤は水性または非
水性基剤を用いて処方され、さらに１種またはそれ以上
の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含みつる。
本発明の局所用医薬組成物は１種またはそれ以上の防腐
剤または静菌剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベ
ンザルコニウムなどを含むことができる〇 本発明の局所用医薬組成物はさらに抗菌剤（特に抗生物
質）、麻酔剤、鎮痛剤および止痒剤のようなその他の活
性成分を含むことができる。
使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に変換す
ることを意図している固体製剤も本発明に含まれる。こ
のような液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含ま
れる。
本発明化合物はまた全身的分配のために経皮的に投与さ
れる。経皮用組成物はクリーム、ローションおよび／ま
たは乳液の形をとることができ、この目的のために当分
野で通常使用されるマ）　ＩＪラックスまたは貯蔵所型
の経皮パッチの中に収容される。
好ましくは、製剤は単位剤形をしている。このような剤
形の製剤は適量の活性成分を含む単位用量にさらに分割
される。
本発明化合物は例えば喘息、アレルギー性鼻炎または季
節的鼻炎、および／″！ｆたは慢性気管支炎の治療に抗
アレルギー剤として使用し得る。
本発明の抗アレルギ一方法は、抗原により誘発された気
管支収縮をもつ感作モルモットにおけるアナフィラキシ
−気管支痙撃の化合物による阻止を測定する試験により
判定される。
１つのこのような試験方法では、雄ノ・−トレー（Ｈａ
ｒｔｌｍｇ）モルモット（２５０〜３００Ｆ）を第１６
目に卵アルブミン５〜を腹腔内におよび食塩水１ゴ中の
卵アルブミン５１ｎ９を皮下に注射し、４日目に卵アル
ブミン５ｈ９を腹腔内注射することにより感作する。感
作動物は３〜４週間後に使用し、この時点でそれらの体
重は４５０〜５００２である。
感作モルモットは一晩絶食させ、翌朝０．９ｍ／却のシ
アルウレタン（０，１ｒ／ｍ１．ジアリルバルビッール
酸、０．４９／−エチル尿素および０．４ｒ／−ウレタ
ン）を腹腔内注射して麻酔をかける。気管にカニユーレ
を挿入し、げつ菌目用バーバード（Ｈａｒ９Ｉαｒｄ）
呼吸器を用いて５−のストローク容量で１分当だ９５０
ストロークの割合で通気する。
気管カニユーレのサイドアームな圧力変換器（・・−バ
ード）に接続して気管内圧を連続的に測定し、それをポ
リグラフ（バーバード）に記録する。物質を静脈内投与
するために、頚静脈にもカニユーレを挿入する。動物は
デビルビス（ＤａＶｉｌｂ４ａｇ）モデル６５超音波噴
霧器から発生するエーロゾルとして気管カニユーレを介
して３０秒間投与される抗原（０，５％卵アルブミン）
によりチャレンジする。気管支収縮は抗原チャレンジ後
５分以内に生ずる気管内圧のピーク増加として測定され
る。
感作モルモットに１−／＃の容量で１　ｍ９／＃フロプ
ラノロール、５ｍ１ｊ７ｋｆインドメタシンおよび２■
／＃メピラミンを一緒に静脈内注射する。
１５分後、動物を１ｌＪｔ霧化卵アルブミンでチャレン
ジする。被検化合物は卵アルブミンによるチャレンジの
２時間前に経口投与する。アナフィラキシ−気管支痙ψ
の抑制は、ビヒクル処置対照群と比較した気管内圧のピ
ーク増加の抑制パーセントとして表される。
上記方法で試験した本発明の４種の化合物は、下記の表
■に示すようにアナフィラキシ−気管支痙景を抑制する
ことが見出された： 衣　　　！ （半水和物）　Ｈ−（Ｃ１ｂ）４−　　　　　２１８９
７に９３　　　ｓ　ＣＬ　　　　　（ＣＨ２）＊　　０
　　　　５＃／＃４　　　　Ｈ（ＣＨＩ）ａ　　ＯＩＩ
ｋｇ／＃こ力らの化合物はまたモルモットおよびヒトの
感作組織からのアレルゲン−訪発ヒスタミ／放出ヲ抑制
することが見出された。
本発明化合物は有効な非アドレナリン作動性、非コリン
抑制性、抗アナフィラキシー剤である。
経口投与する場合、それらは約０，５〜２５１＆９７Ｍ
／（体重）、好ましくは０．５〜１０■／＃の用量で活
性であり；非経口投与（例えば静脈内投与）する場合、
本化合物は約０．１〜５１Ｖ／に９（体重）、好ましく
は０．１〜２，５■／に９の用量で活性であり；そして
吸入（エーロゾルまたはネプライザ）により投与する場
合、本化合物は１回の吸人当たり約０．１〜５■の用量
で活性であシ、４時間毎に１〜４回吸入する。
本発明化合物はまた炎症の治療にも有用である。
従って、それらは関節炎、滑液包炎、臓炎、痛風および
その他の炎症によって特徴づけられる身体症状の治療に
有用である。本発明化合物の抗炎症作用は、以下で説明
する逆受動アルチュス応答法（Ｒａｖａｒｓａｄ　　Ｐ
ａ５ｓｉｖｅ　　Ａｒｔｈｓａ　　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　
　Ｔａｃ−ｈ％ｉｑ％ａ）により証明される。
チャールス・リバー・プリーディング研究所から入手し
た雄ルイス近親交配ラット（体重１８０〜２００ｔ）を
これらの実験に使用する。ラットは３匹ずつケージに入
れ、餌と水を自由に与える。
各ケージ内の動物に１〜３の番号を付け、識別のために
色で表示する〇 薬物および試薬の調製 すべての試薬および薬物は実験の直前に調製する。凍結
乾燥された結晶化ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグ
マ・ケミカル社から入手可能）は撹拌せずに冷たい無菌
の発熱物質不含生理食塩水中に可溶化する（１０〜／ｄ
）。凍結乾燥された抗ウシ血清アルブミン（ＩｇＧ分画
）（カペル研究所から入手可能）は滅菌蒸留水中に懸濁
し、使用直前に冷たい発熱物質不含生理食塩水（ｐｐｓ
）で希釈する。抗ウシ血清アルブミンの最終濃度は０．
５〜７ｍ１（ＰＦＳ）である。ＢＳＡ溶液および抗ＢＳ
Ａ溶液は双方とも使用中に氷で冷やす。薬物ハ投与直前
にホモジナイザーを用いてメチルセルロース（ＭＣ）水
含液中に懸濁または可溶化する。
各群の動物（１群６匹）にＭＣ中の薬物を両管強制栄養
法により３日間毎日１回投与する。ｉ後の用量はＢＳＡ
による感作の１時間前に投与する。
対照にはＭＣのみを与え、そして証明のために標準薬物
を各検定において使用する。薬物は各実験に対してｒｎ
９／ｋｇ用量に等しい２００ｇ動物のための用量を提供
するように調製および希釈する。従って、各ラットは約
２．　Ｏｅｅの容量で経口用量を受は取る。最後の投与
の１時間後に動物を軽くエーテル麻酔し、Ｂ５Ａ１．０
ＩＲ９を含むＰＦ５０．２ｔｎｌを陰茎静脈内に注射す
ることにより１感作”する。
１時間後、抗Ｂ５１０．１■を含むＰＦ５０．２−を右
後足の足底皮下に注射することによ＃）″′チャレンジ
”する。足底皮下注射後すぐに、右足をブレチスモグラ
フ（体積変動記録器）の水銀浴の中に（外側のくるぶし
まで）浸漬する。溢れ出た水銀の体積を重量に変換して
記録する。この値は動物の対照読み取りであるとみなさ
れる。定体積はその後チャレンジの２時間後および４時
間後の炎症の発生中にプレチスモグラフにより記録する
。
結果 結果は各動物の対照読み取υからチャレンジの２時間後
および４時間後に記録された本のまでの定体積の変化（
Δ定体積）によって表される。すべての薬物処置群は分
散分析により有意差についてＭＣ対照と比較する。薬物
処置群の対照との差は対照からのの変化パーセントとし
て表■に示す。
光　　■ ｌ　常−ＣＩ−（Ｃ１ｂ）４　２５４＋１９／却　６４
３０試験結果に基づくと、約４時間毎の分割用量で約５
ｍ９／〜（体重）／日〜約５０■／対（体重）７日の経
口投与量範囲が適している。投与量および投与経路は使
用する個々の化合物、患者の年令および一般的な健康状
態、ならびに炎症の程度に左右される。従って、最終的
に決定される投与量は熟練した医師の判断に任せねばな
らない。
本発明化合物はまた消化性潰瘍の治療に有用である。そ
れらは消化性潰瘍の症状を緩和し、潰瘍形成を抑え、か
つ胃潰瘍および７着たは十二指腸潰瘍の治ゆを促進させ
つる化学療法活性を示す。
本発明化合物の抗潰瘍活性は、例えば本発明化合物を投
与する前にエタノールで胃腸障害を誘発することにより
、ラットにおける細胞保護作用を測定す石標準試験によ
り判定される。本化合物はアスピリン、インドメタシン
、フェニルブタソン、イブプロフェン、ナプロキセン、
トルメチンなどの抗炎症／鎮痛剤と同時投与さ引る併用
治療剤として有用である。本発明化合物はこれらの薬物
が原因でおこる胃腸系の刺激および損傷などの具合の悪
い副作用を抑制する。
消化性潰瘍の治療並びに薬物−誘発冑潰瘍形成の予防お
よび治療において、本発明の活性化合物は錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、粉剤、顎粒剤、非経口無菌溶液剤または懸
濁剤、展剤、機械的投与器具（例えば鮭皮）などの単位
剤形で投与される。
本発明化合物は約０．０５〜５０Ｉｎｇ／に？　（体重
）７日の用量で投与さｈる。好ましくは、全投与量を１
日当たり２〜４回に分割して与える。
式■の化合物は高増殖性皮膚病（例えば乾＃ｉ）の治療
に有用であり、その有用性は以下で述べるアラキドン酸
マウス耳試験（Ａｒａａｈｉｄｏｎｉａ　ＡｃｉｄＭｏ
ｓａｍ　Ｅａｒ　Ｔｅａｔ　）により証明される。
チャールス・リバー系雌ＣＤ、（ＳＤ）ＢＲマウス（生
後６週目）を１群８匹ずつケージに入れ、使用に先立っ
て１〜３週間順応させる。
アラキドンＩＩ！（ＡＡ）は試薬級アセトンに溶解しく
２ｍ９）０．０１ｄ）、使用前に最高１週間−２０℃で
貯蔵する。炎症反応は片方の耳の両面にＡＡ１０μｔ（
全量４ｍ９）を塗布することにより誘発する。
被検薬物はオパス（Ｏｐａｎ）らのＦｅｄ、　Ｐｒｏｃ
。
先Ａ１アブストラクト２９８３、ｐ、　１９２７（１９
８４）およびヤング（Ｙｏ％％ｇ）らのＪ、　Ｉｓｖ−
ｍａｔ　、　Ｄａｒｔｎａｔａｌ　、　８２、ｐ−３６
７〜３７１　（１９８４）によって選ば名た用量と同じ
用量で試薬級アセトンまたは水性エタノール（アセトン
に不溶のときのみ）のいずれかに溶解する。これらの用
量は最大応答を確保し且つ水性エタノールビヒクル中の
薬物を適用した場合に起こりうる局所吸収の差をなくす
ように使用される。被検薬物はＡＡによるチャレンジの
３０分前に適用する。
炎症の程度は増加した耳の重量の関数として測定する。
ＡＡチャレンジの１時間後６１１ｍパンチ生検材料を採
取し、四捨五入して０．１■の単位まで重さを量る。平
均上標準誤差およびすべての可能な比較はダンカンの多
重範囲統計学（ＤｕｎｃａＪａＭｓＬｔｉｐＬｇ　Ｒａ
ｎｇｅ　５ｔａｔｓａｔ４ｅ）に従って行う〇式Ｉの化
合物の局所投与の結果として、乾癖患者の症状の緩解が
多くの場合に期待できる。従つて、朝鮮にかかった患者
は板状繭層、紅斑、その斑点の大きさ、かゆみおよび朝
鮮に伴うその他の症状の減少を期待することができる。
それぞれの朝鮮患者を首尾よく治療するのに要する薬物
の投与量および投与期間は変化しうるが、医療分野で習
熟した者はこ引らの変化を認識して、これらに応じて治
療経過を調整することができるだろう。
皮膚へ局所適用される製剤は本発明の範囲内に含まれ、
それによって構造式Ｉで表される化合物は急速な細胞増
殖および／捷たは異常な細胞増殖に特徴づけらねる皮膚
病（例えば朝鮮）の治療および予防に有効である。
本発明の好適な実施方法においては、通常約０．００１
〜１０％好捷しくけ約０，１〜５％の濃度の式■の化合
物を薬学的に受容される無毒性の局所用担体と共に含有
する医薬組成物を、症状がよくなるまで患部に１日数回
適用する。その後、有糸分裂を制御して病気の再発を防
ぐために、適用回数を減らして（例えば１日１回）局所
適用を続ける。
上記の治療様式のすべてにおいて、投与量および投与経
路は選択される個々の化合物、患者の年令および一般的
な健康状態、ならびに症状の程度やタイプに応じて左右
される。従って、最終的に提供される用量は熟練した医
師の判断に任せねばならない。
単位用量の製剤に含まれる活性化合物の量は個々の用途
、活性成分の効力および意図する治療に応じて１〜〜１
１００Ｉｊの範囲で変化し、調整さｈる。本組成物はま
た所望により他の治療剤を含むことができる。
非経口的（例えば静脈内）に投与する場合、本発明化合
物は約０゜１〜５■／に９（体重）の投与量を１日１回
または１日数回投与される。
木切・細書において開示された発明は以下の実施例によ
って例示されるが、これらの実施例は本発明の範囲を制
限するものではない。本発明の範囲に含まれる別の機構
経路および類似の構造が当分野で習熟した者には明らか
であるだろう。
製造例１゜ １ξ（３−クロロフェニル）　−１／、　４／−ジヒド
ロ−オン ＴＨＦ／無水ＥｔＯＨ（１：１）１７６−中の１′−（
３−クロロフェニル）−スピロ〔シクロペンタン−１，
３’−［１，８］−ナフチリジン：］−２’。
４’−（１’Ｈ）ジオン２．２　ｒ　（６，７３ミリモ
ル）の溶液に、ＮａＢＩＩ、ＣＭ　２．５４　？　（４
０ミリモル）および酢酸３．０−を加えた。この溶液を
室温で撹拌した。追加のＮａＢＩＩ、ＣＮ　Ｏ，２ｆ　
（３，２ミリモル）および酢酸０．３−を４口重に加え
た。９日後、水１０−を徐々に加えて反応を停止させた
。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて
ＣＨＣ４／ＣＨ３０Ｈ（９５：　５　）で溶離すること
により精製して無色固体１．８２ｆ（５，５３ミ！Ｊモ
ル。
８２％）を得た。
ＣＨＣＬｓおよびジエチルエーテル（Ｅｌ、０）から再
結晶して表題生成物を得た。融点１４４〜１４６℃。
製造例２゜ Ｂ） ＴＨＦ／無水Ｃ，Ｈ，ＯＨ（１：　１　）　８０−中の
１＝（４−クロロフェニル）　−３’、　４’、　５’
、　６’−テトラヒドロ−スピロ［１，８−ナフチリジ
ン−３゜２’−［２１１］−ビラン）−２，４−ジオン
１．０ｆ（２，９２ミリモル）の溶液に、Ｎａ　ＢＨ，
ＣＭ　Ｏ，７３４ｒ（１１，６６ミｌＪモル）および酢
酸０６−を加えた。この溶液を室温で５日間撹拌し、次
いで水５−を加えて反応を停止させた。濃縮後、残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ
Ｃｌ、／ＣＨ，ＯＨ（９５：　５　）で溶離してジアス
テレオマー化合物ＡおよびＢの混合物１．０６ｆ（９５
％）を得た。これらを分離用逆相ＨＰＬＣにかけてＣＭ
、ＣＭ／Ｈ，Ｏ／ＣＨ，Ｃ０ＯＨ（３０：　７０　：１
）で溶離することにより分離して融点１８３〜１８４．
５℃の化合物Ａ０．５２Ｆ（５４％）および融点１８６
．５〜１８８．５℃の化合物Ｂ０．１２ｆ（１２％）を
得喪。
製造例３゜ テトラヒドロフラン（ＴＩｉＦ４）　２００　ｍおよび
Ｃ，ＨＩＯＨ２００−の撹拌した混合溶剤中に１−フェ
ニル−３’、　４’、　５’、　６’−テトラヒドロ−
スピロ〔１，８−ナフチリジン−３、２’−［２Ｈ〕−
ビラン）−２，４−ジオン６．２ｖを室温で懸濁した。
この懸濁液に酢酸２，６−およびｔ−ブチルアミン−ボ
ラン３．２４ｒを加えた。
約１時間撹拌した後水約２００−を加え、この混合物を
真空下に濃縮して約１００−の容量とした。追加の水４
００−を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、そして濃縮した。その後エーテルを加えてこ
の混合物を冷却した。得られた固体を戸数し、新しいエ
ーテルで洗い、乾燥して目的生成物をジアステレオマー
混合物として得た。融点２１１〜２１３℃。
製造例１〜３に記載の方法により次の化合物を製造した
：　１１．４／−ジヒドロ−４′−ヒドロキシ−１′−
フェニル−スピロ〔シクロペンタン−１、３’−（２’
Ｈ）Ｃ１８〕−ナフチリジンツー２′−オン、融点１４
８〜１５０℃：および１′、４′−ジヒドロ−４′−ヒ
ドロキシ−１′−フェニル−スピロ〔フラン−２，３−
（２’Ｈ）［、８〕−ナフチリジンツー２′−オン、ジ
アステレオマー混合物、融点２２０〜２２２℃。
実施例１゜ 一±？ トリフルオロメタンスルホン酸５．０ｍｇ中に１’。
４’−ジヒドロ−４′−ヒドロキシ−１′−フェニル−
スピロ〔シクロペンタン−１、３’（２’Ｈ）　−〔１
，８〕−ナフチリジンツー２′−オン１．２ｆ（４，０
７ミリモル）を含有する溶液を室温で１．７５時間撹拌
した。
この溶液に水１００−を加え、得られた溶液を２　Ｎ　
ＮａＯＨでｐＥ５．０ｆｒ−調整した。沈殿物を戸数し
、水で洗い、ＣＨ，Ｃ１，２００−中に再溶解した。
有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ，溶液５０−で２回、次に水
１ｏｏ−で洗い、ＭＱＳＯ，で乾燥し、Ｆ遇し、真空濃
縮して残留物０．６２ｆ（５５％）を得た。
これをＣ１１Ｃｔｓ／Ｅｔ、０から再結晶して目的生成
物を得た。融点１６０〜１６２℃。
実施例２゜ 一オン、ｙ４Ｈ，０ トリフルオロメタンスルホン酸５．０−に、固体粉末添
加漏斗を使ってＮ、下に室温でＸ／、４／−ジヒドロ−
４′−ヒドロキシ−１′−フェニルスピロ〔フラン−２
、３−１’Ｈ）−［１、８］−ナフチリジン〕−２′−
オン１．Ｏｒを少量ずつ徐々に添加した。この反応をＨ
ＰＬＣおよびＴＬＣＫ、につて監視し、一方のジアステ
レオマーが他方よりも速く転位するが、合計約２４時間
後には両方とも最終的に消失することがわかった。
得られた溶液はＮａＯＨ２，２６？を含有する氷水２０
０−の中に注入した。ｌＮＨＣｌでｐＨ４に調整した。
放置した際に形成さねた沈殿物を集め、水で洗い、シリ
カゲル】００ｖのクロマトグラフィーにかけ、２，５％
メタノールを含むＣＨ，Ｃ１，で溶離して目的生成物を
得た。融点２５０〜２５２℃０ 類似の方法（但し反応時間が異なｐ１反応の進行はＴＬ
Ｃで監視する）によｐ、次の化合物を製造した： ５−（３−クロロフェニル）−７，８，９゜１０−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕〔１，８：）−ナフチリジン−
６（５Ｈ’３−オン、融点１３３〜１３５℃　； ７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−オキセ
ピノ［２，３−ｃ）［１，８］−ナフチリジン−６（７
Ｈ）−オン、融点１９）〜１９３℃；および ７−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−オキセピノ［２，３−ｃｌ［１，８）−ナフチ
リジン−６（７Ｈ）−オン、融点２１５〜２１７℃。
実施例３゜ チオン 乾燥トルエン中の２．３−ジヒドロ−６−フェニル−１
Ｈ−ピラノ［：２．３−ｃｌ（１，，８］−ナフチリジ
ン−５（６７７）−オンの懸濁液を、わずかに過剰のロ
ーソン試薬［Ｌａｗｍａａｏｓ’ｓ　Ｒａａｇａｎｔ　
；２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
チア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィド
〕と共にＮ、雰囲気下５０℃で、その後徐々に温度を上
げて（１５℃間隔で還流温度まで）ＴＬＣが反応の進行
を示すまで撹拌下に加熱した。本質的に出発物質がなく
なるまで加熱を続け、次いで混合物を冷却し、濾過し、
蒸発させ、クロマトグラフィーで精製して目的生成物を
得た。
実施例３の方法、または当分野でよく知られた変法を使
用することにより、本発明の他の硫黄含有類似体を製造
することができる。
ＣＨ，ＣＩ、　１　を中に３−％−ブチルー４−ヒドロ
キシー１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（］１
Ｈ−オン１０ノを溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２３０　ｄ中の
Ｂｙ、　１．７４ｍ　（５，４３？　）の溶液を徐々に
加えた。添加後少しの間撹拌し、次に水で洗って蒸発さ
せた。中間ブロモ化合物〔３−ブロモ−３−５−フチル
ー１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２、４（ＩＩ
Ｉ）−ジオン〕をＣＨ，Ｃ４／ジエチルエーテル／ヘキ
サンから再結晶し、それをＣＨ，Ｃ１２２００ｄおよび
Ｃ１ｌ、ＯＨ７５−中に再溶解した。
ＤＢＵｌ　２ｍ（約３当ｆ）を加えて室温で撹拌した。
約２時間後溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ，Ｃｌ４７５
〇−中に溶解した。Ｈ，Ｏを加え、水層をｌＮＨＣｌで
約ｐＨ４に調節した。Ｍ（１８０４で乾燥して蒸発させ
た。生成物〔３−％−ブチルー３−メトキシー１−フェ
ニル−］、］８−ナフチリジンー２、４　（１Ｈ）−ジ
オン〕をジエチルエーテル／ＣＨ，ＣＩ４から再結晶し
た。必要に応じてシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、５％酢酸エチルを含むＣＨ，ＣＬ、で溶離すること
により精製する。
精製した生成物５？を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）５０−中に溶解し、０℃以下に冷却した。
わずかに過剰の臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中ＩＭ
＞を加え、１時間反応させた後呈温オで温めた。ＮＨ，
Ｃ１水浴液５０ｇ／を加え、ＴＨＦを蒸発させ、そして
ＣＨ，Ｃ１，２Ｘ　５０−で抽出した。
Ｈ，０２Ｘ　５０−で抗い、Ｎα、ＳＯ４で乾燥し、蒸
発させてジアステレオマーアルコールのｍ合物［：３（
５日） −ｓ　−７”チル−４−エチニル−４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−１−フェニル−１，８−１フチリジン−２
（１Ｈ）−オンのジアステレオマー〕を得た〇 この混合物をＣＨ，Ｃ１，５０−に溶解し、−７８℃に
冷却した。ＣＨ，Ｃ４Ｉ　０−中のわずかに過剰のＥＢ
ｒ３を加えて１時間撹拌した。室温まで温め、Ｈ，０２
５−を加えて水層のｐＨを４に調整した。
有機層を分離し、水２Ｘ２５−で洗い、Ｈａ、Ｓｏ。
で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物〔３−ｎ−ブチ
ル−４−エチニル−３，４−ジヒドロキシ−１−フェニ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン〕を冷Ｃ
Ｆ、８０．Ｈ（０℃以下）２〇−中に溶解し、少量の試
料のＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで撹拌した。室
温まで温めた後氷水の中に注入し、ｐＨ４に肖整し、Ｃ
Ｈ，Ｃ１，２Ｘ　５０　ｍで抽出した。有機層をＨ，０
２Ｘ２５−で洗い、Ｍ（１８０，で乾燥し、蒸発させ、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけてＣＨ２
・Ｃ４中の漸増濃度の酢酸エチルで溶離した。生成物含
有画分を蒸発させ、再結晶して目的生成物を得た。
窒素雰囲気下でメタノール３５０５ｇ中の４−（２−７
’ロペニルオキシ）−１−フェニル−１゜８−ナフチリ
ジン−２（ＩＭ）−オン１．０１の溶液に３００ＯＡで
３ｂ日間照射した。溶媒を真空下に除去し、反応生成物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０％酢酸
エチルを含むＣＭ、Ｃ４で溶離することにより精製した
。生成物を含む両分を合わせ、蒸発させて３　（ｓｎ）
、９ｂ（Ｒ８）−３，３ｃＬ−ジヒドロ−５−フェニル
−３，９６−メタノ−２Ｈ−フｏ［３，２−ｃ）［ｉ、
８：］］ナフチリジンー４５Ｈ］−オンを得、これをＣ
Ｈ，Ｃ１，／ジエチルエーテルから再結晶した。融点１
９８〜１９９．５℃。
この化合物１．５ｒをＣＨ，ＯＨ１００ｍｌ！に溶解し
た。この溶液にナトリウムメトキシド３２０〜を加え、
この混合物を窒素雰囲気下９０℃で約２．５時間加熱し
た。溶媒を真空下に除去し、残留物を水に＃ｉ’ｆｉｌ
して］　Ｎ　ＨＣｌでｐＨ４に調整した。生成物をＣＨ
，Ｃ４３ｘ　１００−で抽出し、合わせた抽出物を水１
００−で洗い、ＭＱＳＯ，で乾燥シ、そして一部蒸発さ
せ−ｈａでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにか
けた。初めに１０％酢酸エチルを含むＣＨ，ＣＬ、で溶
離し、次に５％ＣＩ、ＯＨを含むＣＨ，Ｃ４で溶離して
関連する画分から生成物を単離した。融点２０４〜２０
６℃０ 適当に置換された試薬類を使用して実施例１〜５の方法
を行うことにより、表門に示す化合物を製造することが
できる。
ＣＨＯ−０−−−Ｏ ＣＨＯ−０−−Ｏ ＣＨＯ−０−−Ｏ ＣＨＯ−０−−０ ＣＨＯ−０−−Ｏ ＣＨＯ−１ＨＨＯ ＣＨＯ−Ｉ　　　　　ＣＥ、ＨＯ ＣＨ１６−ＣＬ　　　　Ｉ　　　　　ＨＨ０ＣＨＯ−２
ＨＨＯ ＣＨＯ−Ｉ　　　　　ＨＨ０ ＣＨＯ−Ｉ　　　　ＨＨＯ 憂　番号付けは１．８−ナフチリジンに基づく。
−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，０Ｈ）ＣＨ，−Ｃ，Ｈｓ−−ＣＨ
，ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，０１ｌ）Ｏ−０６ＨＩＩ−−ＣＨ
，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，Ｏ−３−ＣＨ，５−Ｃ６Ｈ，−−
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２−３−Ｎｏ、　−Ｃ６Ｈ５−
−ＣＨ２ＣＨ１ＣＨ２−３−Ｂｙ−Ｃ６Ｈ５−−ＣＨ，
ＣＨ，ＣＨ，Ｎ　（ＣＨ，）　−３−ＣＦ、−Ｃ６Ｈ，
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｔ　Ｓ＋（０３Ｃ５Ｈｓ−−ＣＨ，
ＣＨ，ＣＨ，Ｏ−４−Ｆ−０６Ｈ，−以下の処方例は本
発明組成物のいくつかの剤形を例示するものである。そ
れぞれにおいて、“活性化合物”なる用語は７−フェニ
ル−１，２，３゜４−テトラヒドロ−オキセピノｌＩ２
，３−６］［１゜８〕−ナフチリジン−６（７Ｈ）−オ
ンを表す。しかしながら、この化合物は等しく有効な量
の他の式Ｉの化合物によって置換することができるだろ
うＯ 製剤の実施例 実施例Ａ 錠剤 １　活性化合物　　　　　１００　　　５００２　　乳
糖　ＵＳＰ　　　　　　　１２２　　　１１３製法 番号１および２の成分を適当なミキサーで１０〜１５分
混合する。その混合物を番号３の成分で顆粒状となす。
湿った顆粒を必要に応じて目の荒い篩（例えば％インチ
）に通す。湿った顆粒を乾かす。乾いた顆粒を必要に応
じて篩にかけ、番号４の成分を加えて１０〜１５分混合
する。番号５の成分を加えて１〜３分混合する。この混
合物を適当な打錠機で所望の大きさおよび重さの錠剤に
圧縮する。
実施例Ｂ カプセル剤 番号　　成　分　　　　　　　９／力プセルｍ９／カプ
セル１　　活性化合物　　　　　１００　　　５００２
　　乳糖　ＵＳＰ　　　　　　１０６　　　１２３製法 番号１．２および３の成分を適当なブレンダーで１０〜
１５分混合する。番号４の成分を加えて１〜３分混合す
る。この混合物をカプセル封入機を用いて適当な２つの
部分から成る硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ 非経口製剤 活性化合物の無菌粉末　　　１００　　５００注射用滅
菌水または注射用静菌水に加えて、用時調製する。
実施例り 注射剤 活性化合物　　　　　　　　　　　　１００ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル　　　　　　　１．８２−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル　　　　　　Ｏ１２重亜４ｊＩｔｉ
！１！ナトリウム　　　　　　　　　３．２エチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム　　　　０．１硫酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　０．１注射用稍製水　　適
量　　　　　　　　２．６全量　１．〇− 製　法（１０００個のバイアル） １、　９−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを
注射用精製水の一部（最終容量の８５％）に６５〜７０
℃で溶解する。
２、２５〜３５℃に冷やす０重亜硫酸す）　ＩＪウム、
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムおよび硫酸ナトリ
ウムを加えて溶解する。
３、活性化合物を加えて溶解する。
４、この溶液に注射用精製水を加えて最終容量となす。
５、この溶液を０．２２膜に通し、適当な容器に入れる
。
６、最後にオートクレーブ滅菌する。
実施例Ｅ 成分　　　　　Ｉｋｇ／ｄ 活性化合物　　　　　　　　　　　　１０．０酢酸フエ
ニル水銀　　　　　　　　　　０．０２アミノ酢酸　Ｕ
ＳＰ　　　　　　　　　　　３．７ンルビトール溶液　
ＵＳＰ　　　　　　　　５７．０塩化ベンザルコニウム
溶液０．２ 精製水　ＵＳＰ　　　　　　　　　　全量　１．０−以
下の処方例は本発明の抗乾癖剤の剤形を例示するもので
ある。
実施例Ｆ 軟膏剤 活性化合物　　　　　　　　　　　１．０〜２０．０ベ
ンジルアルコールＮＦ　　　　　　　２０．０鉱油　Ｕ
ＳＰ　　　　　　　　　　　　　５０、Ｏ白色ワセリン
　ＵＳＰ　　　　　全量　　１．Ｏｒ製法 鉱油の一部に活性化合物を分散させる。測定量の白色ワ
セリン、残りの鉱油およびベンジルアルコールを混合し
て６５℃に加熱し、撹拌しながら５０〜５５℃に冷却す
る。この混合物に上記の分散させた活性化合物を撹拌し
ながら加える。室温まで冷却する。
実施例Ｇ ステアリン酸　ＵＳＦ　　　　　　　　　６０．０グリ
セリルモノステアレー）　　　　　　１００．０プロピ
レングリコール　ＵＳＰ　　　　　　５０．０ソルビト
ール溶液　ＵＳＰ　　　　　　　３０．０ベンジルアル
コールＮＦ　　　　　　　１０．０梢製水　ＵＳＰ　　
　　　　　　　全量　１．Ｏ１製法 ステアリン酸、グリセリルモノステアレートおよびポリ
エチレンソルビ漬ンモノパルミテートを７０℃に加熱す
る。別の容器にソルビトール溶液、ベンジルアルコール
、水および学童のプロピレングリコールを溶解して７０
℃に加熱する。高速撹拌下に水相を油相に加える。活性
化合物を残シのプロピレングリコールに溶解し、上記エ
マルジョンの温度が３７〜４０℃になったときそのエマ
ルジョンに加える。撹拌しながら均質に混合して室温ま
で冷却する。
実施例Ｈ ゲル剤 活性化合物　　　　　　　　　　　１０〜２０．Ｏプロ
ピレングリコール　ＵＳＰ　　　　　３００．０ブチル
化ヒドロキシトルエン　　　　　　　　５．０カルボ？
　−（ｅａｒｂｏｔｐｈａｒ　）　９４０　　　　　　
５．０ＳＰ 製法 水酸化ナトリウムの１％プロピレングリコール浴液を調
製する。残りのプロピレングリコールのほぼ半分および
ポリエチレングリコール４００を適当な容器に加えて混
合する。この混合物にブチル化ヒドロキシトルエンを溶
解する。この混合物にカルボマー９４０を激しくかきま
ぜながら分散させる。水酸化ナトリウム溶液を高速撹拌
下に加えてｐＨ７に上昇させ、そして濃厚ゲルが形成さ
れるまで混合する。残りのプロピレングリコールに活性
化合物を溶解し、ゲルを絶えず混合しながらゲルに少し
ずつ加える。
実施例Ｉ 活性化合物　　　　　　　　　　１．０〜２０．０カル
ボマー９４０　　　　　　　　　　３．０イソプロピル
アルコール　　　　　　４０．００精製水　ＵＳＰ　　
　　　　　　全量　ｉ、ｏ　ｔ（Ｖｘ） 製法 水酸化ナトリウムの４％水溶液を調製する。精製水を６
０℃に温める。カルボマー９４０を加え、高速混合して
分散させる。上記混合物を室ｍｔで冷やし、水酸化ナト
リウム溶液を均質になるまで徐々に加える。この混合物
にインプロピルアルコールの８０％を混合しながら加え
る０残りのインプロピルアルコールに活性化合物を溶解
する０これを上記混合物に撹拌しながら加える０必要に
応じて水酸化ナトリウムでｐＨを５．０〜５．５に調整
する。
実施例Ｊ 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０〜２０．０
鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　２０．００変性
アルコール　　　　　　　　　　１５０．００炭化水素
エーロゾル噴射剤　　　全量　１．（１製法 適当な配合用タンクにカプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリド、鉱油および特別に変性したアルコールを加えて
混合する。活性化合物を加え、活性化合物が溶解するか
または均質に分散するまで混合を続ける。この濃縮物を
缶の中に充填し、その後必要量の炭化水素エーロゾル噴
射剤を充填するＯ 本発明は上記の特定の実施態様に関連して説明されたが
、当分野で通常の知識を有する者には多くの別法、修飾
および変更が明らかであるだろう。
このような別法、修飾および変更はすべて本発明の精神
および範囲に含捷れるものである。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、ＸはＣＨまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるかまたは相異なり、そ
    れぞれ独立してＨまたはアルキルから選択され；Ｗは共
    有結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−、−Ｎ
    （Ｒ＾４）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯＲ＾４）−および
    −Ｎ（ＳＯ＿２Ｒ＾４）−から選択される基であり（こ
    こでｐは０〜２の整数でありそしてＲ＾４はアルキルで
    ある）； Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
    は−ＯＨ、−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯＲ＾３（こ
    こでＲ＾３は−ＮＨＲ＾４、−Ｎ（Ｒ＾４）＿２、およ
    び−ＯＲ＾４から選択され、Ｒ＾４は先に定義した通り
    である）および−ＣＮから選択される基で任意に置換さ
    れていてもよく、但しＷが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−、
    −ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ＾４）−、−Ｎ（ＣＯＲ＾４）−ま
    たは−Ｎ（ＳＯ＿２Ｒ＾４）−である場合、Ｗに隣接し
    た炭素原子上にＯＨまたはＦは存在せず、Ｂはまた１つ
    またはそれ以上の二重結合をもつ非置換アルキレンを表
    すこともでき；Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙ
    で任意に置換されていてもよいアリールまたは芳香族複
    素環式基を表し；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−ＯＨ、ヒドロキシメチル
    、アルキル、ハロ、−ＮＯ＿２、アルコキシ、−ＣＦ＿
    ３、−ＣＮ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アル
    キニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−Ｒ＾４（ここでＲ＾４
    およびｐは先に定義した通りである）、−ＣＯ−Ｒ＾１
    （ここでＲ＾５は−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ＾４、
    −Ｎ（Ｒ＾４）＿２または−ＯＲ＾４を表し、Ｒ＾４は
    先に定義した通りである）、−Ｏ−Ｄ−ＣＯＲ＾５（こ
    こでＤは炭素原子数１〜４のアルキレンを表し、Ｒ＾５
    は先に定義した通りである）、−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ＾
    ４、−Ｎ（Ｒ＾４）＿２（ここでＲ＾４は先に定義した
    通りである）および−ＮＨＣＯＨから選択される〕 で表される化合物またはその薬学的に受容される塩。
  2. （２）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙおよびｎは特許請求の範囲第１
    項で定義した通りであり、ｑは０〜２であり、そしてｎ
    ＋ｑが１より大きい場合にＹは同一であつても異なつて
    いてもよい） で表される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）−Ｂ−Ｗ−は置換されていてもよいアルキレンま
    たはアルキレンオキシ基を表す、特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の化合物。
  4. （４）Ｂ−Ｗは−（ＣＨ＿２）＿４−、−（ＣＨ＿２）
    ＿５−、−（ＣＨ＿２）＿４−−Ｏ−または−（ＣＨ＿
    ２）＿３−Ｏ−を表し；そしてｎはゼロである特許請求
    の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. （５）Ａは酸素であり、そしてフェニル環上のＹ置換基
    はそれぞれ独立してクロロ、ニトロまたはトリフルオロ
    メチルである、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１
    項に記載の化合物。
  6. （６）５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ
    −ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６（５Ｈ）
    −オン； ５−（３−クロロフェニル）−７，８，９，１０−テト
    ラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６
    （５Ｈ）−オン； ７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−オキセ
    ピノ〔２，３−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６（７
    Ｈ）−オン； ７−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラ
    ヒド−オキセピノ〔２，３−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ
    ジン−６（７Ｈ）−オン； ２，３−ジヒドロ−６−フェニル−１Ｈ−ピラノ〔２，
    ３−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
    ； １，２−ジヒドロ−５−フェニルフロ〔２，３−ｃ〕〔
    １，８〕−ナフチリジン−４〔５Ｈ〕−オン；１，２−
    ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−
    シクロブタ〔ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−３（４Ｈ
    ）−オン； ７−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−オキセピノ〔２，３−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
    リジン−６（７Ｈ）−オン；および５−フェニル−８，
    ９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕〔１，８〕−
    ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン１／４Ｈ＿２Ｏ； から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. （７）特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載
    の化合物を薬学的に受容される担体と共に含有してなる
    医薬組成物。
  8. （８）抗アレルギー有効量の特許請求の範囲第７項記載
    の医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る、哺乳
    動物のアレルギー反応の治療方法。
  9. （９）抗炎症有効量の特許請求の範囲第７項記載の医薬
    組成物を哺乳動物に投与することから成る、哺乳動物の
    炎症の治療方法。
  10. （１０）細胞保護有効量の特許請求の範囲第７項記載の
    医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る、哺乳動
    物の消化性潰瘍の治療方法。
  11. （１１）有効量の特許請求の範囲第７項記載の医薬組成
    物を哺乳動物に局所投与することから成る、哺乳動物の
    高増殖性皮膚病の治療方法。
  12. （１２）免疫抑制有効量の特許請求の範囲第７項記載の
    医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る、哺乳動
    物の免疫応答を抑制する方法。
  13. （１３）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I で表される化合物の製造方法であつて、 ａ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼　IV の化合物をハメツト酸度関数がマイナス１２より小さい
    超酸で処理して式 I の化合物を製造する；ｂ）式Ｘ I
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｘ I の化合物を有機または無機の強酸と接触させて式 I の
    化合物を製造する： ｃ）式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸIV の化合物を強塩基と接触させて式 I の化合物を製造す
    る；または ｄ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を還元剤と接触させて次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する； ことから成る方法（但し、上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ
    、Ｗ、Ｂ、Ｑ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は先に定義した通り
    であり、Ｒ＾６は炭素原子数２〜８のアルキル基であり
    、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３お
    よびＲ＾１＾４は独立してＨまたは炭素原子数１〜４の
    アルキル基であり、そしてｒは０または１である）。
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