HU200768B

HU200768B - Process for producing aryl-substituted naphthyridine derivatives an dpharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU200768B
Application number: HU871621A
Authority: HU
Inventors: David John Blythin; Ho-Jane Shue; Marvin Ira Siegel; Sidnev Randall Smith
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1990-08-28
Also published as: JPS62270582A; PT84658A; DK186487D0; FI88033B; IL82150A0; JPH0774215B2; NO871507D0; KR870010049A; OA08583A; ES2054665T3; DK186487A; DE3786036T2; NZ219931A; EP0241291A2; HUT43847A; AU7135887A; CA1324381C; AU609389B2; PT84658B; EP0241291B1

Description

A találmány tárgya eljárás új trioklusos naftiridin-származékok előállítására.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő szabad bázis formájában; a képletben

W kovalens kötés vagy oxigénatom,

B 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely W kovalens kötés jelentésekor adott esetben hidroxi-metilcsoporttal szubsztituált és

Q fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált.

A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy fenti vegyületet gyógszerészelilcg elfogadható hordozóval tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő:

a) egy (IV) általános képletű vegyületet egy olyan persavval kezelünk, amelynek Hammett-féle savassági funkciója kevesebb, mint mínusz 12; vagy

b) egy (XIV) általános képletű vegyületet egy erős bázissal reagáltatunk; vagy

c) egy (XVI) általános kéletű vegyületet redukálószerrel kezelünk; és így (XVII) általános képletű vegyületet kapunk;

a fenti képletekben W, B és Q az (I) általános képletre megadott jelentésfiek, _Rio, RU _Rn _r13 _{& r}14 _egymástói függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és rOvagy 1.

Az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek nem-szolvatált, valamint szolvatált formákban, beleértve a hidratált formákat, például a hemihidrátokat. A gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány céljaira nem-szolvatált formákkal általában egyenértékűek.

Bizonyos találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak izomer formákban. Valamennyi ilyen izomer előállítása, mind a tiszta formáké, mind a keverékeké, beleértve a racém keverékeket, a találmány tárgyát képezi.

Bizonyos találmány szerinti vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek, például a naftiridin-nitrogénatomok erős savakkal. A sóképzéshez megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más, a szakterületen jól ismert ásványi és karbonsavak. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisformát a kívánt sav elegendő mennyiségével reagáltatjuk, s így a szokásos módon sót képezünk. A szabad bázisformákat regenerálhatjuk úgy, hogy a sót egy megfelelő híg vizes bázisoldattal, például híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- vagy nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. A szabad bázisfonnák megfelelő sóformáiktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, így a poláris oldószerekben való oldhatóságukban némileg különböznek.

A találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagok a megfelelő (III) általános képletű 3-spiro-4-keto-anal6gok — a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek —, amelyek a 4.762364. számó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a nyilvánosságra hozott 0.144.996. számú európai szabadalmi leírás (EPO) eljárásai szerint szirtetizálhatók. Ezeknek a kiindulási anyagoknak és szubsztituált változataiknak a szintézisére alkalmas hasonló szintetikus módszerek kidolgozása a szakember feladata.

Egy (ΪΙΪ) általános képletű vegyület 4-ketocso10 portját szelektíven redukáljuk, majd dehidratáljuk és egy erős szerves vagy szervetlen sav jelenlétében átrendezzük. Egy (IQ) általános képletű vegyület szelektív redukálását a 4-helyzetben elsősorban egy olyan rcd’dkálószcrrcl végezzük, amely képes redu15 káiniketocokat amidcsoport jelenlétében savas közegben,így például hidrid redukálószerrel, s így egy (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ehhez a művelethez megfelelő redukálószerek a nátrium-ciano-bór-hidrid és a terc-butil-amin-borán.

Megfelelő szelektív redukálószereket ismertet például Herbert C. Brown: Boranes in Organic Chemistry, Cornell Uníversity Press, Ithaca and London, (1972) című müvében. A reakciókat végezhetjük hűtéssel, melegítéssel vagy szobahőmérsékle25 ten, ahogyan az a speciális kezelendő anyagnak megfelel, például körülbelül 0-40 ’C-on. A reakció általában néhány perc alatt végbemegy, de némely reakciónál több napra van szükség, hogy a maximális kitermelést elérjük.

Megfelelő oldószerek azok, amelyek a kiindulási anyagokat fel tudják oldani és amelyek a redukálószerrel —az oldatot lúgossá téve—nem reagálnak. Ilyen oldószerek például a vizes alkohol és a vizes tetrahidrofurán, egy gyenge ásványi vagy karbon35 savval, így ecetsavval keverve.

A (IV) általános képletű vegyületeket tisztítatlan állapotukban vagy a szakterületen jól ismert, megfelelő tisztítási eljárások, így kromatográfia alkalmazása után erős szerves vagy szervetlen savval, így kénsavval, metánszulfonsawal, Eaton reagenssel, poüfoszforsawal stb. vagy erősen savas sókkal, így nátrium-hidrogén-szulfáttal kezeljük. Ebben az eljárásban igen előnyös eredményeket adnak a körülbelül mínusz 12, vagyis mínusz 13, mínusz 14 stb.

Hámmett-féle savassági funkcióval rendelkező persavak. Megfelelő persavak még a trifluor-metánszulfonsav, HF/8F3, CH3SO3H/BF3 stb. A savasságnak ezt á mértékét Hammett, Luis P. és Oeywp, Alden J. definiálták [Journal of the Ameri50 can Chemical Sodety, 54,2721 (1932)]. A reakció időtartama és hőmérséklete az alkalmazott savtól függően változhat. így például trifluor-metánszulfonsawai, mint savval a hőmérséklet általában körükéiül szobahőmérséklet (például 25 ’C) vagy ez alatt és 150 ’C közötti tartományú. Alacsonyabb hőmérséklet, például körülbelül -78° és 25 ’C között alkalmazható például HF/BF3 esetében. A savat általában feleslegben alkalmazzuk, például körülbelül 13-30 ekvivalens mennyiségben. Bár nem kívánjuk az eljárást egy specifikus mechanizmushoz kötni, úgy látszik, hogy az a kezelés okozza a spirogyűrű átrendeződését, s így egy (a) általános képletű gyűrű képződik víz kiválásával, s ily módon egy (I) általános képletű vegyületet kapunk. Hígítószer nem szükséges, de egy iners társoldószert, így egy

-2HU 200768 Β halogénezett szénhidrogént, például metilén-dikloridot használhatunk.

Egy másik eljárásban, amely hasonló a C. Keneko, T. Naito és M. Soméi [J. C. S. Chem. Comm. 804 (1979)] által ismertetett eljáráshoz, egy (XIII) általános képletfi vegyületet — a képletben R^10, ,

R1 , R¹³R , Q és r a fenti jelentésűek — besugároznak ultraibolya sugárzással (például körülbelül 3000 A), s így egy (XIV) általános képletű vegyület képződik.

A (XIII) általános képletű vegyület előnyösen iners oldószerben, például egy alkoholban, így metánján vagy metanotymetilén-diklorid keverékben van jelen, és a reakcióelegyet a besugárzás alatt, ha szükséges, hűlhetjük. A (ΧΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületek a 4.492.702. számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírás szerint előállíthatók.

Egy (XTV) általános képletű vegyületet erős bázissal, így egy alkohol sójával, például nátrium- vagy kálium-alkoxiddal, így nátrium-metonddal reagáltatunk, s így egy (I) általános képletű vegyületet kapunk.

Az utóbbi reakciót végezhetjük iners oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban és bármely megfelelő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 75-125 ’C-on.

A találmány szerint előállított vegyületekből gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagokat iners, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal keveijük. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd alakú készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, tokok és kúpok. A szilárd hordozó állhat egy vagy több anyagból, amelyek mint hígítók, ízanyagok, szolubilizáló, síkosító, szuszpendáló vagy kötőanyagok, vagy mint a tabletták szétesését elősegítő anyagok is hatnak, de lehet a hordozó egy kapszulázó anyag is.

A folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ilyenek például a parenterális injekciókhoz alkalmas vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. A folyékony készítmények lehetnek vizes polietilénglikol-oldattal készített oldatok vagy szuszpenziók is.

A helyi használatra alkalmas készítmények a krémek, aeroszólok, sprayk, porozó szerek, porok, borogatóvizek és kenőcsök, amelyeket úgy állítunk elő, hogy egy találmány szerinti hatóanyagot a helyi alkalmazásra szolgáló száraz, folyékony, krém és aeroszól készítményekben általában használt, szokásos gyógyszerészeti hígítókkal vagy hordozókkal keverünk. A kenőcsöket és krémeket például vizes vagy olajos vivőanyaggal készíthetjük el, megfelelő sűrítő és/vagy gélesítő szerek hozzáadásával.

A borogatóvizek lehetnek vizes vagy olajos alapú készítmények és általában tartalmaznak még egy vagy több stabilizátort, emulgeáló anyagot, diszpergáló szert, szuszpendálószert, sűrítő anyagot, színezéket, illatanyagot és hasonlókat.

A porokat elkészíthetjük bármely megfelelő poralakú vivőanyag segítségével, például talkummal, laktózzal, keményítővel stb. A cseppeket elkészíthetjük egy vizes vagy nem-vizes vivőanyaggal, amely egy vagy több diszpergáló, szuszpendáló, szolubili4 zálő anyagot'stb. tartalmaz.

A helyi használatra alkalmas, találmány szerinti gyógyszerkészítmények szintén tartalmazhatnak egy vagy több konzerváló vagy bakteriosztatikus anyagot, például metil-hidroxi-benzoátot, propilhidroxi-benzoátot, klór-krezolt, benzalkóniumkloridokat stb.

A találmány szerinti helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még más hatóanyagokat, így mikróbaellenes szereket, elsősorban antibiotikumokat, érzéstelenítő, fájdalomcsillapító és viszketés elleni szereket.

A találmány tárgyát képezi olyan szilárd készítmények előállítása is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt orális vagy parenterális beadásra alkalmas folyékony készítményekké alakítunk. Ilyen folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók bőrön át is, szisztémás eloszlásra. A bőrön át ható készítmények lehetnek krémek, borogatóvizek és/vagy emulziók formájában és tartalmazhatja ezeket egy mátrix vagy tartalék típusú, bőrón át ható tapasz, amint az az ilyen célokra a szakterületen szokásos.

A gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájúak. Ebben a formában a készítmények egységes dózisokra osztva a hatóanyagok megfelelő mennyiségeit tartalmazzák.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók mint allergia elleni szerek, például asztma, allergiás vagy időszakos nátha és/vagy krónikus bronchitis kezelésére. A találmány szerinti allergia elleni eljárás igazolható olyan tesztekkel, amelyekkel méijük egy vegyület inhibitorhatását antigénnel indukált hörgőszűkülettel rendelkező, szenzibilizált tengerimalacok anafilaxiás hörgőgörcsére.

Az egyik ilyen kísérletben 250-300g tömegű hím Hartley tengerimalacokat szenzibilizálunk, 5 mg ovalbumint injektálva i.p. és 5 mg-ot injektálva s.c. 1 ml sóoldatban az 1. napon és 5 mg ovalbumint injektálva i.p. a 4. napon. A szenzibilizált állatokat

3-4 héttel később használjuk fel, amikör tömegük 450-500 g.

A szenzibilizált tengerimalacokat éjszakán át koplaltatjuk, és a kővetkező reggel narkotizáljuk az állatokat 0,9 mtykg i.p. dialuretánnal (0,1 g/ml diallil-barbitursav, 0,4 g/ml etil-karbamid és 0,4 g/ml uretán). A lépcsőbe kanült vezetünk, és az állatokat a Harvard®^ rodent lélegeztető készülékkel lélegeztetjük percenként 50 ütemmel, ahol minden ütem 5 ml térfogatú. A légcsőkanül egy oldalágát Harvard-féle transzduktorhoz kötjük, így folyamatosan mérjük a légcsovön belüli nyomást, amit Harvard-féle poligráffal regisztrálunk. Az anyagok i.v. beadásához a juguláris (torokhoz tartozó) vénába kanült vezetünk. Az állatoknak aeroszól alakjában antigént (0,5% ovalbumin) adunk, amit egy (DeVilbiss® Model65) ultrahang porlasztóval fejlesztünk és 30 másodpercig a légcsőkanülön keresztül juttatunk be. A légcsőszűkület mértéke az antigén beadása után 5 percen belül mért nyomás csúcsértéke a légcsőben.

A szenzibilizált tengerimalacoknak i.v. injekcióban 1 mg/kg propranololt, 5 mg/kg indometacint és

-3HU 200768 Β mg/kg mepiramint adtunk be összesen 1 ml/kg térfogatban. 15 perc múlva az állatok porlasztott ovalbumint kaptak. A kísérleti anyagokat az ovalbumin bejuttatása előtt 2 órával adtuk be. Az anafilaxiás hörgőgörcs elfojtását mint a légcsövön belül mért nyomás csúcsértékének százalékos gátlását fejezzük ki, az oldószerrel kezelt kontrollcsoportéhoz hasonlítva.

Négy, találmány szerinti vegyületet vizsgálva a fenti eljárással, azt találtuk, hogy ezek az anafilaxiás hörgőgörcsöt gátolják,, amint azt az I. táblázat szemlélteti.

I. táblázat A vizsgált vegyület a (XVIII) általános képletű
Vegyület Y száma	-B-W EDso (p.o.) az anafihörgőgörcs laxiás tesztben
1. m-Cl 2. (Hemi- H hidrát) 3. m-Cl 4. H	-(CH2)4- 2 mg/kg - (CH2)4- 2 mg/kg -(CH2)4-O- 5 mg/kg -(CH₂)4-O- 1 mg/kg

Azt találtuk, hogy ezek a veyületek gátolják az allergénnel kiváltott hisztamin felszabadulást is tengerimalacból és humán, szenzibilizált szövetből.

A vegyületek hatásos nem-adrenerg, nem-antikolinerg, antianafilaxiás szerek. Orálisan beadva, a vegyületek hatásosak körülbelül 0,5-25 mg/kg, előnyösen 0,5-10 mg/kg testtömeg dózisokban; parenterálisan, például intravénásán beadva, a vegyületek hatásosak körülbelül 0,1-5 mg/kg, előnyösen 0,1-2^ mg/kg testtömeg dózisokban; és belélegeztetéssel beadva (aeroszól vagy porlasztó) a vegyületek hatásosak körülbelül 0,1-5 mg/löket dózisokban, minden 4 órában 1-4 löket adható be.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók gyulladások kezelésére is, így ízületi gyulladás, nyálkatömlőgyuüadás, íngyulladás, köszvény és más gyulladásos fizikai állapotok kezelésére használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek gyulladás elleni hatását a „Reversed Passive Arthus Response Technique igazolja, amit az alábbiakban ismertetünk.

Reversed Passive Arthus Response (RPAR)

Állatok, anyagok és eljárások

180-200 g tömegű, hím, beltenyészetből származó, albínó Lewis patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) használunk ezekben a kísérletekben. A patkányokat hármasával helyezzük egy ketrecbe, élelmet és vizet tetszés szerint vehetnek magukhoz. Az állatokat azonosítás céljából minden egyes ketrecben 1-3 számozással és színjelzéssel látják él.

A gyógyszerek és reagensek elkészítése

Valamennyi reagenst és gyógyszert közvetlenül a kísérlet előtt készítjük el. A kristályosított és liofilizált marha-szérumalbumint (BSA, Sigma Chemical Company) rázás nélkül hideg, steril, pirogén anyagoktól mentes sóoldatban szolubilizáljuk (10 mg/ml). A liofilizált anti-marha szérumalbumint (IgG frakció, Cappel Laboratories) steril desztillált vízben szuszpendáljuk és közvetlenül a felhasználás előtt hideg, pirogén anyagoktól mentes sóoldatokkal (PFS) hígítjuk. Az anti-marha szérumalbumin végső koncentrációja a pirogén anyagoktól mentes sóoldatban 0,5 mg/ml. Mind a marha-szérumalbumin, mind az anti-marha szérumalbumin oldatait jegeljük a használat során. A gyógyszereket közvetlenül a felhasználás előtt vizes mctil-ccllulóz oldatban homogenizátorral szuszpendáljuk vagy szolubilizáljuk.

A gyógyszerek elkészítése és gyulladás előidézése

Az állatok csoportjainak (6/csoport) a gyógyszer metil-cellulózos oldatát 3 napon át, naponta egyszer gyomorszondával beadjuk. Az utolsó dózist 1 órával a marha-szérumalbuminnal végzett szenzibilizálás előtt adjuk be. A kontrollok csak metil-cellulózt kapnak, és általában valamennyi vizsgálatnál használunk egy standard gyógyszert, ellenőrzés céljából. A gyógyszereket úgy készítjük el és úgy hígítjuk, hogy egy 200 g tömegű állatnál olyan dózist adjanak, amely a mg/kg dózisnak felel meg mindegyik kísérletnél. így mindegyik patkány körülbelül 2,0 ml térfogatú orális dózist kap. Az utolsó dózis beadása után 1 órával az állatokat éterrel kissé narkotizáljuk és 0,2 ml pirogén anyagoktól mentes sóoldatban 1,0 mg marha-szérumalbumint az állatok péniszvénájába injektálva azokat szenzibilizáljuk. Egy óra múlva az állatok jobb hátsó lábába 0,2 ml pirogén anyagoktól mentes sóoldatban 0,1 mg anti-marha szérumalbumint szubplantáris injekcióban (talpba) beadunk. Közvetlenül a szubplantáris injekció után az állat jobb lábát (a külső bokáig) pletizmográf higanytartályába merítjük. A kiszorított higany térfogatát átszámoljuk súlyra és feljegyezzük. Ezt az értéket tekintjük az állat kontrollértékének. Ezután méijük a lábtérfogatokat pletizmográffal a gyulladás kifejlődése alatt, 2 és 4 órával a kiváltó dózis beadása után.

Eredmények

Az eredményeket a lábtérfogat változásával (Δ lábtérfogat) fejezzük ki, amit minden egyes állatnál a kontroli-értéktől a kiváltó dózis után 2 és 4 óráig mérünk. Valamennyi, gyógyszerrel kezelt csoportot összehasonlítunk a csak metil-cellulózt kapott kontroll csoporttal szignifikáns differenciákra, varianciaanalízissel. A különbséget a kontrollcsoport és a gyógyszerrel kezelt csoportok között a kontrollcsoport százalékos változásával fejezzük ki. Az eredményeket a II. táblázat szemlélteti.

-4HU 200768 Β

Π. táblázat

A vizsgált vegyület a (XVIII) általános képletű

Vegyület Y -B-W- Adag Százalékos gátszáma (p.o.) lás vs. kontroll óra 4 óra múlva múlva

1.	m-Cl	-(CH2)4- 25 mg/kg 64	30
2.(hemi-	H	-(CH2)4- 25 mg/kg 75	29
hidrát)
4.	H	-(CH₂)4-O-25 mg/kg 74	25

A kísérleti eredmények alapján ajánlatos a körülbelül 5-50 mg/kg testtömeg/nap orális dózistartomány, osztott dózisokban, körülbelül 4 órás időközökben beadva. A beadandó dózis és a beadás módja függ az alkalmazott speciális vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a gyulladásos állapot súlyosságától így a dózis végső eldöntését a gyakorlott orvos ítéletére kell bízni.

A találmány szerint előállított vegyületek gyomorfekélyek kezelésére is használhatók A vegyületek kemoterápiás hatást mutatnak, ami lehetővé teszi, hogy a gyomorfekély-megbetegedések és a stressz által előidézett fekélyesedés szimptómáit enyhítsék és a gyomor és/vagy nyombélfekélyek gyógyulását elősegítsék. A találmány szerinti vegyületek fekélyek elleni hatását standard eljárásokkal igazolhatjuk, amelyekkel méljük a sejtvédő hatást patkányokban, egy találmány szerinti vegyület beadása előtt példáid etanollal a gyomor-bél rendszerben károsodást előidézve. A vegyületek alkalmazhatók mint kombinált terápiás szerek, más gyulladásgátló vagy fájdalomcsillapító szerekkel együtt beadva. A találmány szerinti vegyületek kiküszöbölik azokat az izgptó és károsító mellékhatásokat a gyomor-bél rendszerben, amit az ilyen szerek okoznak.

A gyomorfekélyes megbetegedések kezelésére és valamely gyógyszerrel előidézett gyomor-fekélyesedés megelőzésére és kezelésére a találmány szerint előállított vegyületek beadhatók egységdózis formákban, ezek lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, mechanikus úton, például bőrön át ható eszközök és hasonlók. A találmány szerint előállított vegyületeket beadhatjuk körülbelül 0,05-50 mg/kg testtömeg napi dózisokban. A teljes dózist előnyösen napi 2-4 részre elosztva adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek használhatók túlburjánzással járó bőrbetegségek, például pikkelysömör kezelésére, ami az alábbiakban ismertetett, arachidonsawal végzett egérfül-teszttel igazolható.

Arachidonsawal végzett egérfül-teszt

Anyagok és eljárások

Hat hetesfnőstény Charles River CD, (SD) BR egereket nyolcasával ketrecekbe helyezünk, és az állatokat 1-3 hétig a felhasználás előtt hagyjuk akklimatizálódni.

Az arachidonsavat reagens tisztaságú acetonban feloldjuk (2 mg/0,01 ml) és a felhasználás előtt legfeljebb 1 hétig -20 °C-on tároljuk. Gyulladásos reakciókat idézünk elő úgy, hogy az állatok egyik fülének mindkét oldalán 10 μΐ arachidonsav-oldatot beadunk (összesen 4 mg-ot).

A kísérleti gyógyszereket feloldjuk reagens minőségű acetonban vagy vizes etanolban (csak akkor, ha a vegyület acetonban oldhatatlan) olyan dózisokban, amelyeket az irodalom ismertetett (Opas és munkatársai: Fed. Proc. 43, Abstract 2983, 1927. old. (1984), és Young és munkatársai: J. Invest. Dermatol. 82,367-371 (1984)]. Ezeket a dózisokat alkalmazzuk, hogy a maximális reakciókat biztosítsuk és, hogy leküzdjük a helyi abszorpcióban mutatkozó különbségeket, amelyek felléphetnek, ha egy gyógyszert vizes etanol oldószerben használunk. A kísérleti gyógyszert 30 perccel az arachidonsavas kiváltó dózis előtt alkalmazzuk.

A gyulladás súlyosságát a fül tömegének növekedése függvényében mérjük. Egy órával az arachidonsavas kiváltó dózis után egy 6 mm-es kiszúrt próbametszetet távolítunk el és legalább 0,1 mg pontossággal megmérjük. A középértéket ± standard hibát és valamennyi lehetséges összehasonlítást a „Duncan’s Multiple Rangé Statistic szerint számítjuk ki.

Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalmazásának eredményeképpen a legtöbb esetben várható a pikkelysömörös beteg szimptómáinak javulása. így egy pikkelysömörös beteg várhatja a pikkelyesedésnek, a bőrpírnak, a foltok méretének, a viszketésnek és a pikkelysömörrel kapcsolatos más szimptómáknak az enyhülését. A gyógyszer dózisa és az az idő, amely a sikeres kezeléshez szükséges, minden egyes pikkelysömörös betegnél változhat, de az orvosi területen jártas szakember fel tudja ismerni ezeket a különbségeket és ennek megfelelően állítja be a kezelés menetét.

A találmány tárgyát képezi a bőr helyi kezelésére alkalmas, az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, amelyekben a fenti vegyületek hatásosak olyan bőrbetegségek kezelésére és legyőzésére, amelyeket mint például a pikkelysömört, a gyors sejtburjánzás és/vagy abnormális sejtburjánzás jellemez.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módjánál olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely egy (I) általános képletű vegyületet rendszerint körülbelül 0,001-10%, előnyösen körülbelül 0,1-5% koncentrációban egy nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható, helyi alkalmazásra megfelelő hordozóval tartalmaz. A készítménnyel az érintett bőrt naponta többször kezeljük, amíg a beteg állapota megavul. A helyi kezelést azután folytathatjuk még kevésbé gyakori időközökben (például naponta egyszer) a mitózis leküzdésére, hogy megakadályozzuk a súlyos kórkörülmények visszatérését.

A találmány szerint előállított vegyületek használhatók továbbá autoimmun és más immunológiai

-5HU 200768 Β betegségek kezelésére, beleértve az átültetett szövet (graft) kivetését, amikor a T sejt szaporodása a betegség kórfejlődéséhez hozzájáruló tényező. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a leghatásosabbak mint gyulladás és/vagy allergia elleni szerek.

Az (I) általános képletű vegyületeknek mint immunszuppresszív szereknek a hatásosságát a következő kísérletekkel igazoljuk, amelyek magukba foglalják a T sejt funkcióinak gátlását, ezeket a vegyületeket használva.

Grafí vs. hőst reakció (GVHR)

A fenti reakció előidézése céljából (C57 B1/6XA/J(B6AF1) hím egereknek intravénás injekcióban szülőktől (C57 Bl/óJ) szánnazó lép- és nyirokmirigysejteket adunk be. Az állatoknak az l,2,3,4-tetrahidro-7-fenil-oxepino{23-c]{l,8]-nafti ridín-6(7H)-ont (A. vegyűlet) orálisan 10 napon át beadjuk, az adagolást a sejtátvitel előtti napon kezdve. Az utolsó kezelést követő napon az állatokat leöljük, lépüket kivágjuk és megmérjük. A gazdaszervezet lépőnek a megnagyobbodása a GVHR eredményre. Bizonyos mértékig a gazdaszervezet saját sejtjei azok, amelyek beszűrődnek és a lépet megnövelik, bár ezt a gazdaszervezet ellen ható átültetett sejtek miatt teszik. A lép növekedésének a nagysága, a lépmegnagyobbodás, mértéke a GVHR súlyosságának.

A GVHR elvégzéséhez a kísérleti csoportokban lévő állatoknak injekcióban beadjuk a szülőktől származó, azonos fajú, de eltérő genotípusé sejteket, amelyek előidézik a lép súlyának növekedését. A kontrollcsoport állatai injekcióban szingén, tehát genetikailag azonos sejteket kapnak, amelyek lépmegnagyobbodást nem idéznek elő. A kísérleti csoportban lévő egereknek beadott A. vegyűlet hatását úgy mérjük, hogy összehasonlítjuk a kezeletlen és kezelt GVH egerek és szintén sejteket kapott kontrollcsoportbeU egerek lépőnek súlyát. Az A. vegyüld 10 mg/kg dózisban 61%-kal csökkentette a lép tömegét a kezeletlen állatokéhoz hasonlítva.

Lépsorvadás

A találmány szerinti vegyületek immunszuppresszív hatását ugyancsak a lép súlyának csökkenése mutatja, miután BDFi egereket a gyógyszerrel 7 egymást követő napon orálisan kezeltünk. A nyolcadik napon az egereket leöljük. Mindegyik dózisszintnél mérjük a lép tömegének százalékos csökkenését. A kísérlet során az A vegyűlet 100 mg/kg dózisszintnél 30%-kal csökkentette a lép tömegét.

A találmány szerinti vegyületek allergia elleni és gyulladás elleni hatásúak. Így például az A. vegyűlet EDao értéke körülbelül 0,5 mg/kg p.o., olyan kísérletekben, amelyekben mérjük az antigénnel előidézett hörgőszűkületű, szenzibilizált tengerimalacok anafilaxiás hörgőgörcsének gátlását; és EDso-értéke körülbelül 4,5 mg/kg p.o., olyan kísérletekben, amelyekben mérjük patkányok mellhártyaüregében a „Reverse Passive Arthus reakciót, ahogyan azt Myers és munkatársai ismertették [Inflammation, 9, No.í.91-98 (1985)]. Az A. vegyűlet ED3o-értéke körülbelül 100 mg/kg a fent leírt lépsorvadás tesztben. Az A. vegyületre kapott fenti eredmények azt mutatják, hogy ezeknek a vegyületeknek az immunszupresszíve hatásos dózisa (ED30) többszöröse a gyulladás elleni és allergia elleni hatásos dózisaiknak.

Az (I) általános képletű vegyületek szokásos dózistartománya egy 70 kg tömegű emlősben körülbelül 0,1-250 mg/kg, előnyösen 0,1-150 mg/kg orális napi dózis, 3-4 dózisra elosztlatva. A dózist természetesen szabályozzuk az alkalmazott vegyűlet hatóerejének, a kezelendő immunológiai betegségnek és a kezelő orvos megítélésének megfelelően. A dózis különböző faktoroktól függ, így a betegség fokától és súlyosságától, a kezelendő beteg állapotától, korától és általános kondíciójától.

Immunológiai betegségek kezelésére az (I) általános képletű hatóanyagokat egységdózisok alakjában alkalmazhatjuk, ezek lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, bőrön át ható készítmények és hasonlók. Ezek a dózisformák a szakterületen jól ismert standard eljárásokkal előállíthatók.

Valamennyi fenti kezelési módnál a beadandó dózis és a beadás módja függ a választott speciális vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától, és a leküzdendő állapot súlyosságától és típusától. így a beadott dózist végső soron a gyakorlott orvos megítélésére kell bízni.

A hatóanyag mennyisége az egységdózis készítményben változtatható vagy beállítható 1 mg és 100 mg között, a hatóanyag speciális alkalmazásától és hatóerejétől és a tervbevett kezeléstől függően. A készítmények kívánt esetben más terápiás szereket is tartalmazhatnak.

Parenterátisan, például intravénásán beadva a vegyületeket körülbelül 0,1-5 mg/kg testtömeg dózistartományban adjuk be napi egy vagy több dózisban.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük.

1. preparatív példa l-(3-föór-fenil)-l,4-dihidro-4-hidroxi-spiro[cikl opentán-l’,3(2H)-[l,8]-naftiridin]-2-on

2,2 g (6,73 mmól) l-(3-klór-fenil)-spiro[ciklopcntán-l’,3-(l,8]-naftíridin]-2,4-(lH)-diont vízmentes tetrahidrofurán és etanol 1:1 arányú keverékének 176 ml-ében feloldunk, és az oldathoz 2^4 g (40 mmól) NaBH₃CN-ot és 3,0 ml ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keveijük, majd még 0,2 g (3,2 mmól) NaBH₃CN-ot és 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá a negyedik napon. 9 nap múlva a reakciókeverékhez lassan 10 ml vizet adva a reakciót leállítjuk. A reakciókeveréket koncentráljuk, a maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, kloroform/metanol 95:5 arányú keverékével aluálva 1,82 g (5,53 mmól, 82%) színtelen terméket kapunk. Ezt a terméket kloroformból és dietil-éterból átkristályosítjuk, az így kapott termék olvadáspontja 144-146 ’C.

2. preparatív példa (S7^7W)-7-(3-7i3ór-/enz7)-4-7jzd/«xí-7,3’,4,4’,5^,,6’

-hexahidro-spiro[l,8-naftiridin-3(2H),2’[2H]-pira

-6HU 200768 Β

n)-2-on (A vegyület és (RS,RS)-l-(3-Klór-fena)-4hidraá-l,3\4,4\5\6’-he3^idro-spim[l,8-naftüidin -3(2H),2’[2H]-píron]-2-on (B) vegyület)

1,0 g (2,92 mmól) l-(4-kl6r-fenil)-3’,4’5’,6’-tetrahidro-spiro(l,8-naftiridin-3,2’[2H]-piran]-2,4-di ont vízmentes tetrahidrofurán/etanol (1:1 keverékének 80 ml-ében feloldunk, és az oldathoz 0,734 g (11,66 mmól) NaBFbCN-ot és 0,6 ml ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 napig keveijük, majd a reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, az eluálást kloroform/metanol 95:5 arányú keverékével végezve. így 1,06 g (95%) terméket kapunk, amely az A. és B. diasztereomerek keveréke. Ezt a terméket preparatív, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával szétválasztjuk, az eluálást acetonitril/víz/ecetsav30:70:1 arányú keverékével végezve. így 0,52 g (54%) A vegyületet kapunk, olvadáspontja 183-184,5 ’C és 0,12 g (12%) B vegyületet, olvadáspontja 186,5-188,5 ’C.

3. preparatív példa

4-Hidmxi-l,3’,4,4’,5’,6’-hexahidro-l-fenil-spirof l,8-naftiridin-3(2H),2^,[2H]-piran]-2-on (diasztereomerek keveréke)

Tetrahidrofurán (200 ml) és etanol (200 ml) elegyében 6/2 g l-fenil-3’, 4’,5’,6’-tetrahidro-spiro{l,8naftiridin-3,2’[2H]-piran]-2,4-diont keverés közben, szobahőmérsékleten szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,6 ml ecetsavat és 3,24 g terc-butil-amin-boránt adunk.

A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, körülbelül 200 ml vizet adunk hozzá és vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumhoz még 400 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. A koncentrátumhoz étert adunk és a keveréket lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, friss éterrel mossuk és szárítjuk. Az előállítani kívánt tennék a diasztereomerek keveréke, olvadáspontja 211-213’C.

Az 1-3. preparatív példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő a következő vegyületek is:

1.4- dihidro-4-hidro»-l-fenil-spiro{ciklopentán -l’,3-(2H)-[l,8]-naftiridin]-2-on, olvadáspontja 148-150’C, és

1.4- dihidro-4-hidraxi-l-fenil-spiro{furán-2’,3-( 2H)-[l,8]-naftiridin]-2-on, diasztereomerek keveréke, olvadáspontja 220-222 ’C.

1. példa

7,8,9,10-Tetrahidro-5-fenil-benzo[c][l,8J-naftiri din-6(5H)-on

1,2 g (4,07 mmól) l,4-dihidro-4-hidroxi-l-fenilspiro{ciklopentán-r3(2H)-[l,8]-naftiridin]-2’-ont 5,0 ml triíluor-metánszulfonsavban oldva szobahőmérsékleten 1,75 órán át keverünk.

A fenti oldathoz 100 ml vizet adunk, és az így kapott oldat pH-értékét 2 n nátrium-hidroxiddal 5,0-re beállítjuk. A csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és 200 ml metilén-dikloridban újra feloldjuk. A szerves oldatot 2x50 ml telített nátrium-hid12 rogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és vákuumban koncentráljuk. 0,62 g (55%) terméket kapunk, amit kloroform/dietil-éter keverékéből átkristályosítunk, így jutunk az előállítani kívánt termékhez, olvadáspontja 160-162 ’C.

2. példa

2,3-Dihidm-frfenU-lH-pirano[2,3-c][l,8]-naftir idin-5(6H)-on. H4H/O

5,0 ml trifluor-metánszulfonsavhoz lassan, részletekben 1,0 l,4-dihidro-4-hidrGri-l-fenil-spiro{furán-2’3(2H)-|T,8]-naftiridin]-2-ont adunk, poradagoló tölcsért használva, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után nagynyomású folyadék-kromatográfiát és vékonyréteg-kromatográfiát végzünk, ami azt mutatja, hogy az egyik diasztereomer gyorsabban rendeződött át mint a másik, de végül mindkettő eltűnt, összesen körülbelül 24 óra múlva.

Az így kapott oldatot 200 ml jeges vízbe öntjük, amely 2,26 g nátrium-hidroxidot tartalmaz, és a pH-értékét 1 n sósavval 4-re beállítjuk. Az állás közben képződött csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, 25% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva, így kapjuk az előállítani kívánt terméket, amelynek olvadáspontja 250-252 ’C. Kitermelés: 45%.

Hasonló módon — kivéve a reakcióidőt (vékonyréteg-kromatográfiával követve) — állíthatók elő a következő vegyületek is:

5-(3-klór-fenil)-7,8,9,10-tetrahidro-benzo[c][l, 8]-nafitiridin-6(5H)-on, op.: 133-135 ’C, kitermelés 35%;

7-fenil-l,23,4-tetrahidro-oxepino{23-cJ[l,8]-n aftiridin-6(7H)-on, op.: 191-193 ’C, kitermelés 191-193%, és

7-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-oxepino[23 -c](l,8]-naftiridin-6(7H)-on, op.: 215-217 ’C, kitermelés 30%.

3. példa l,2-Dihidro-2-(hidnxd-metil)-4-fenil-cildobuta( c)[ l,8]-naftiridin-3(4H)-on

1,0 g 4-(2-propenil-oxi)-l-fenil-l,8-naftiridin2(lH)-ont 350 ml metanolban feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 3 1/2 napig besugározzuk (3000 A). Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióterméket kovasavgélen, 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloridban kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így kapjuk a 3(SR), 9b(RS)-3,3a-dihidro-5-fenil-3,9b-metano2H-furo(3,2-c]{l,8]-naftiridin-4(5H)-ont, amit metilén-diklorid/dimetil-éter keverékéből átkristályosítunk, olvadáspontja 198-199,5 ’C.

Ennek a vegyületnek 15 g mennyiségét 100 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 320 mg nátrium-metoxidot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 90 ’C-on körülbelül 2/5 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és a pHértékét In sósavval 4-re beállítjuk. A terméket 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egye7

-7HU 200768 Β sített extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, részben bepároljuk, majd kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan szétválasztjuk. Az oszlopot először 10% etilacetátot tartalmazó metilén-dikloriddal, majd 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk és a terméket a megfelelő frakciókból izoláljuk. A termék olvadáspontja 204-206’C. Kitermelés 13%.

4. példa

5-Fenil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[c][l,8]-nafür idin-6-(5H)-on. 1/4 HiD

4a) A 3. pékla szerint kapott termék, az 1,2-dihidro-2-(hidroxi-metil)-4-fenil-ciklobuta(c)[l,8]naftiridin-3(4H)-on és 03 ml trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készített keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,14 g metánszulfonsavanhidridet adunk, majd 2 óra múlva szobahőmérsékleten még 65 mg metánszulfonsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük (kovasavgél/5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Amikor a reakció tökéletesen végbement, a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot friss metilén-dikloridban feloldjuk, 50 ml vízzel mossuk, a pH-értékét körülbelül 8-ra beállítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A 0,22 g nyers mezilátot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 ml trifluor-metánszulfonsavban feloldjuk. Az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten, majd 20 órán át 80 ’C-on tartjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és pH-értékét vizes sósav-oldattal 4,5-re beállítjuk. A terméket metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, (gy a helyzeti kettőskötés-izomerek keverékét kapjuk.

4b) 50 mg 4a) példa szerinti izomert 0,1 ml ecetsavat tartalmazó 10 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 36 mg ammónium-formiátot és 25 mg 5%os Pd/szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, és a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatogrammal követjük (kovasavgél/5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Az elegyet 0,5 órán &L, illetve 4 órán át keverjük, miközben 2x36 mg ammónium-formiátot adunk még hozzá. 25 óra múlva az oldatot metanollal hígítjuk, Celite-n szűrjük, a szűrőt metanollal többször mossuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél/5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). így kapjuk az előállítani kívánt terméket, amit dietil-éter/metilén-diklorid keverékéből átkristályosítunk. A kitermelés 75%. A tennék olvadáspontja 230-232’C.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények néhány dózisformájának előállítását a következő példák szemléltetik. A hatóanyag valamennyi készítményben a 7-fenil-l,23,4-tetrahidro-oxepino[23c][l,8]-naftiridin-6(7H)-on. Ez a vegyület azonban más (I) általános képletű vegyületek ugyancsak hatásos mennyiségeivel helyettesíthető.

Példák a gyógyszerészeti dózisformákra

Aj példa

No. Komponens mg/tab- mg/tabletta letta

1. hatóanyag 100 500

2. laktóz, USP 122 113

3. gabonakeményítő, élelmiszeripari minőségű, mint 10%-os paszta tisztítottvízben 30 40

4. gabonakeményítő, élelmiszer minőségű 45 40

5. magnézium-sztearát 3 7

Összesen 300 700

Tabletták

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a laktózt megfelelő mixerben 10-15 percig keveijük. A keveréket a keményítő pasztával granuláljuk. A nedves granulátumot durva szitán (például 6 mm lyukbőségfi) átnyomjuk. A nedves granulátumot megszárítjuk. Ha szükséges, a száraz granulátumot megszitáljuk, a gabonakeményítővel összekeverjük és 10-15 percig keverjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és 1-3 percig keverjük. A keverékből megfelelő tablettázógépen kívánt nagyságú és tömegű tablettákat préselünk.

B) példa

No. Komponens	mg/kap- mg/kap-
szula	szula
1. hatóanyag	100	500
2. laktóz, USP	106	123

3. gabonakeményítő, élelmiszer

minőségű	40	70
4. magnézium-sztearát, NF	4	7
Összesen:	250	700

Kapszulák

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot a laktózt és a keményítőt megfelelő keverőben 10-15 percig keveijük. A keverékhez adjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket erre alkalmas kapszulázó gépen megfelelő, kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

C) példa Parenterális por

Komponens mg/fiola mg/fiola

A hatóanyag steril pora 100 500

A porhoz injekciós célra alkalmas steril vizet vagy injekciós célra alkalmas bakteriosztatikus vizet adunk és abban feloldjuk.

-8HU 200768 Β

15
D) példa
Injektálható oldat
Komponensek	mg/fiola
hatóanyag	100,0
metil-p-hidroxi-benzoát	13
propil-p-hidroxi-benzoát	0,2
nátrium-hidrogén-szulfit	3,2
EDTA-N32	0,1
nátrium-szulfát	2,6
víz, injekciós célra,
elegendő	1,0 ml-re

Előállítási eljárás (1000 fiolához)

1. A p-hidroxi-benzoát-vegyületeket az injekciós célra alkalmas víz egy részében (a végső térfogat 85%-a) 65-70 ’C-on feloldjuk.

2. Az oldatot 25-35 ’C-ra lehűtjük. Az oldathoz adjuk és abban feloldjuk a nátrium-hidrogén-szulfitot, az EDTA-Na2-ot és a nátrium-szulfátot.

3. Az oldathoz adjuk és abban feloldjuk a hatóanyagot.

4. Az oldathoz injekciós célra alkalmas vizet adva, azt a végső térfogatra beállítjuk.

5. Az oldatot membránon (0,22 μ,) átszűrjük és megfelelő fiolákba töltjük.

6. Az egységeket autoklávban sterilizáljuk.

E) példa
Orrspray
Komponensek	mg/ml
Hatóanyag	10,00
fenil-higany(II)-acetát	0,02
amino-ecetsav, USP	3,70
szorbit-oldat, USP	57,00
benzalkónium-kloríd-oldat	0,20
In nátrium-hidroxid-oldat
a pH-érték beállításához -
víz, tisztított, USP	1,0 ml-re

A következő példák néhány olyan dózisformát mutatnak be, amelyekben a találmány szerint előállított, pikkelysömör elleni szereket alkalmazzuk.

F) példa Kenőcs

Komponensek mg/g hatóanyag 1,0-20,0 benzil-alkohol, NF 20,0 ásványolaj, USP 50,0 fehér petrolátum 1,0 g-ra

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot az ásványolaj egy részében diszpergáljuk. A fehér petrolátum mért mennyiségét, a maradék ásványolajat és a benzil-alkoholt összekeverjük és 65 ’C-ra melegítjük, majd keverés közben 50-55 ’C-ra lehűtjük. A diszpergált hatóanyagot keverés közben a fenti keveréldiez adjuk és a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük.

G) példa Krém

Összetétel mg/g hatóanyag 1,0-20,0 sztearinsav, USP 60,0 güceril-minosztearát 100,0

propiléngliköl, USP	50,0
polietilén-szorbitán-
-monopalmitát	50,0
szorbit-oldat, USP	30,0
benzilalkohol, NF	10,0
tisztított víz, USP	1,0 g-ra

Előállítási eljárás:

A sztearinsavat, a gliceril-monosztearátot és a polietilén-szorbitán-monopalmitátot 70 ’C-ra melegítjük. Egy külön edényben összekeveijük a szorbit-oldatot, benzil-alkoholt, vizet és a propilénglikol fele mennyiségét és 70 ’C-ra felmelegítjük. A vizes fázist az olajos fázishoz adjuk, miközben nagy sebességgel keverjük. A hatóanyagot feküdjük a maradék propilénglikolban, és a fenti emulzióhoz adjuk, ha ennek hőmérséklete 37-40 ’C. A krémet egyenletesen elkeveijük és szobahőmérsékletre hútjük.

H) példa

Gél
Összetétel	mg/g
hatóanyag	1,0-20,0
propilénglikol, USP	300,0
butilezett hidroxi-toluol	5,0
Carbomer 940	5,0
nátrium-hidroxid (mint 1 tömeg%-os propilénglikolos oldat) 0,7 polietilénglikol 400, USP	6693-688,0

Előállítási eljárás:

Elkészítjük a nátrium-hidroxid 1%-os propilénglikolos oldatát. Egy megfeleld edénybe tesszük a maradék propilénglikolnak körülbelül a felét, és a polietilénglikol 400-at és összekeveijük. Ebben a keverékben feloldjuk a butilezett hidroxi-toluolt. A carboner 940-et (polifunkciós szerrel térhálósított akrilsav-polimer) erélyes keverés közben a fenti keverékben diszpergáljuk. Ehhez a keverékhez hozzáadjuk a nátrium-hidroxíd-oldatot nagysebességű keverés közben, a pH-értéket 7-re beállítjuk és keverjük, amíg sűrű gél képződik. A hatóanyagot feloldjuk maradék propilénglikolban és lassan a gélhez adjuk, miközben a gélt állandóan keveijük.

I. példa

Borogatóvíz
Összetétel	mg/g
hatóanyag	1,0-20,00
Carbomer 940	3,00
nátrium-hidroxid (mint 4 tömeg%-os vizes oldat)	0,05
izopropil-alkohol	40,00
tisztított víz, USP	1,0 g-ra

Előállítási eljárás:

Elkészítjük a nátrium-hidroxid 4%-os vizes oldatát. A tisztított vizet 60 ’C-ra felmelegítjük, hozzáadjuk a Carbomer 940-et és nagy sebességgel keverjük, amíg diszpergálódik. A fenti keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és lassan hozzáadjuk a nátrium-hidroxíd-oldatot, amíg homogén lesz. Ehhez a keverékhez adjuk az izopropilalkohol 80%-át. A hatóanyagot feloldjuk a maradék izopropilalkoholban és ezt az oldatot keverés közben a fenti keverékhez adjuk. A pH-értékét — ha szük9

-9HU 200768 Β séges — nátrium-hidroxiddal 5,0-55-re beállítjuk.

J) példa
Aeroszól helyi alkalmazásra Összetétel	mg/g
hatóanyag	1,00-20,00
kaprilsav/kaprinsav-
-tnglicerid	50,00
ásványolaj	20,00
denaturált alkohol	150,00
szénhidrogén aeroszól-
hajtóanyag	1,0 g-ra

Előállítási eljárás:

A kaprilsav/kaprinsav-trigliceridet, az ásványolajat és a speciálisan denaturált alkoholt megfelelő keverótartályba tesszük és összekeveijük. A keverékhez adjuk a hatóanyagot és tovább keveijük, amíg a hatóanyag feloldódik vagy homogénen diszpergálódik. A koncentrátumot tartókba töltjük és hozzátőltjük a kívánt mennyiségű szénhidrogén aeroszól-hajtóanyagot.

Bár a találmányt a fent ismertetett specifikus kiviteli módokkal kapcsolatban írtuk le, ezek számos alternatív megoldása, módosítása és variálása a szakember számára nyilvánvaló. Valamennyi ilyen alternatíva, módosítás és variáció a találmány tárgyát képezi és annak oltalmi körébe tartozik.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben

W kovalens kötés vagy oxigénatom,

B 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely W kovalens kötés jelentésekor adott esetben hidroxi-metil-csoporttal szubsztittiálva lehet,

Q fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált — azzal jellemezve, hogy

a) egy (IV) általános képletű vegyületet—B, W, Q a fenti — savval kezelünk, amelynek Hammetféle savassági funkciója kevesebb, mint mínusz 12; vagy

b) egy (XIV) általános képletű vegyületet — Q a fenti, R^ro’^Rir, R¹², R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és r 0 vagy 1—erős bázissal reagáltatunk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W kovalens kötés, B 3 szénatomos alkiléncsoport, Q a tárgyi körben megadott, egy (XVI) általános képletű vegyületet — Q a fenti jelentésű — redukálunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként elkülönítjük.

(Elsőbbsége: 1987.04.10.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében -B-W- jelentése -(CH2)4-, (CH2)s-, -(CH2)4-O- vagy -(CH2)3-O- azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.04.10.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B és W a fenti jelentésű, és Q klór- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.04.10.)
4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás
5-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-benzo[c][l,8]naftiri din-6(5H)-on,

5-(3-kíór-fenil)-7,8,9,10-tetrahidro-benzo[c][l,

8]naftiridin-6-(5H)-on,

7-fenil-l,23,4-tetrahidro-oxepino[23-c][l,8]na ftiridin-6(7H)-on,

7-(3-klór-fenil)-l,23,4-tetrahidro-oxepin[2,3-c ][l,8]naftiridin-6(7H)-on, l,2-dihidro-2-(hidroxi-metil)-4-fenil-ciklobuta [c][l,8]naftiridin-3(4H)-on vagy

5-fenil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[c][l,8]naftiri din-6(5H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.04.10.)

5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — W, B. Q és Y az 1. igénypont meghatározottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1987.04.10.)
6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben

W kovalens kötés vagy oxigénatom,

B 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely W kovalens kötés jelentésekor adott esetben hidroxi-metil-soporttal szubsztituálva lehet,

Q fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált —, azzal jellemezve, hogy ^a) egy ÓV) általános képletű vegyületet—B, W, Q a fenti — savval kezelünk, amelynek Hammetféle savassági funkciója kevesebb, mint mínusz 12; vagy

b) egy (XIV) általános képletű vegyületet — Q a fenti, R™’, R¹², R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és r 0 vagy 1 — erős bázissal reagáltatunk; majd a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként elkülönítjük.

(Elsőbbsége: 1986.04.11.)
7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — W, B és Q a 6. igénypontban meghatározottak — gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.