DE3786036T2

DE3786036T2 - Arylsubstituierte naphthyridin- und pyridopyrazin-derivate.

Info

Publication number: DE3786036T2
Application number: DE8787303102T
Authority: DE
Inventors: David John Blythin; Ho-Jane Shue; Marvin Ira Siegel; Sidney Randall Smith
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-09
Publication date: 1993-09-09
Anticipated expiration: 2007-04-10
Also published as: DE3786036D1; HUT43847A; PT84658A; EP0241291A2; FI871568A; DK186487A; NO165923C; EP0241291A3; HU200768B; DK186487D0; OA08583A; EP0241291B1; FI88033C; JPS62270582A; JPH0774215B2; FI88033B; NO871507L; KR870010049A; ES2054665T3; NO871507D0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf tricyclische Naphthyridin- und Pyridopyrazin-Derivate und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die EP-A-0 127 135 beschreibt kondensierte tricyclische Naphthyridinon- Pyridon- und Chinolon-Derivate und die der entsprechenden Thione, welche antiallergische, entzündungshemmende und zytoprotektive Wirksamkeiten besitzen. Die in der EP-A-0 127 135 offenbarten kondensierten tricyclischen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
worin Y und Z CH oder N bedeuten, V, W, X, R&sup9; und R¹&sup0; definierte Substituenten bedeuten und A eine kondensierte heterocyclische Ringstruktur bedeutet, welche ein Sauerstoff- oder Schwefel- Atom enthält, welches sich entweder in der 2- oder 4-Stellung in Bezug auf den in der vorstehenden Formel als N* markierten Stickstoff befindet.
Die JP-49-61 198 offenbart Naphthyridin-Derivate der Formel: worin R ein Wasserstoff-Atom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Aralkyl-Gruppe ist, R' und R'' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff-Atome, Halogen-Atome, Niederalkyl-Gruppen oder Niederalkoxy-Gruppen stehen; P ein Pyridin-Ring ist und die gestrichelte Linie bedeutet, daß eine Doppelbindung entweder vorhanden oder abwesend sein kann. Für derartige Verbindungen werden entzündungshemmende Eigenschaften offenbart.
Die vorliegende Erfindung stellt arylsubstituierte Naphthyridin- und Pyridopyrazin-Derivate mit einer kondensierten Ringstruktur bereit, welche sich von derjenigen der Verbindungen der EP-A-0 127 135 unterscheidet. Außer der antiallergischen, entzündungshemmenden und zytoprotektiven Wirksamkeit besitzen die Verbindungen der Erfindung antihyperproliferative und immununterdrückende Wirksamkeiten.
Ein Aspekt dieser Erfindung umfaßt freie Basen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit der Strukturformel I
worin:
X CH oder N bedeutet;
A O oder S bedeutet;
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder Alkyl;
W eine covalente Bindung bedeutet oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O-, S(O)p-, -NH-, -N(R&sup4;)-, -N(COR&sup4;)-, und -N(SO&sub2;R&sup4;)- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R&sup4; Alkyl ist);
B Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen bedeutet, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus -OH, -F, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, -CH&sub2;OH, -CHO, -CO&sub2;H, -COR³ {worin R³ ausgewählt ist aus -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; und -OR³, und R&sub4; wie oben definiert ist} und -CN, mit der Maßgabe, daß OH oder F sich nicht an dem W benachbarten Kohlenstoff-Atom befindet, wenn W -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(R&sup4;)-, -N(COR&sup4;)- oder -N(SO&sub2;R&sup4;)- ist. B kann auch ein unsubstituiertes Alkylen mit einer oder mehreren Doppelbindungen bedeuten;
Q eine Aryl-Gruppe bedeutet oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten Y wie nachstehend definiert; und jeder Substituent Y unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Hydroxymethyl, Alkyl, Halogen, -NO&sub2;, Alkoxy, -CF&sub3;, -CN, Cycloalkyl, Alkinyloxy, Alkenyloxy, S(O)p-R&sup4; (worin R&sup4; und p wie vorstehend definiert sind), -CO-R&sup5; {worin R&sup5; -OH, -NH&sub2;, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; oder -OR&sup4; bedeutet, worin R&sup4; wie oben definiert ist), -O-D-COR&sup5; {worin D Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet und R&sup5; wie oben definiert ist}, -NH&sub2;, -NHR4, -N(R&sup4;)&sub2; {worin R&sup4; wie oben definiert ist} oder NHCOH,
mit der Maßgabe, daß wenn
A = O und
B = Alkylen mit 4 Kohlenstoff-Atomen und
W = eine covalente Bindung und
Q = unsubstituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl,
X dann N bedeutet.
Verbindungen der Formel I, in welchen W Sauerstoff oder eine covalente Bindung ist, sind bevorzugt. Ferner ist A vorzugsweise Sauerstoff, während x vorzugsweise CH ist. Die Gruppe -B-W- bedeutet vorzugsweise eine Alkylen- oder Alkylenoxy-Gruppe, vorzugsweise -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)2-, -(CH&sub2;)&sub3;O- oder -(CH&sub2;)&sub4;O-. Andere geeignete -B-W-Gruppen schließen -CH(OH)(CH&sub2;)&sub3;-, -CH&sub2;CH(OH)(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)CH(OH)CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;CHOH-, -CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub3;-, -CH&sub2;CH(CH&sub2;OH)CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;CH(CH&sub2;OH)-, -(CH(OH)(CH&sub2;)&sub4;-, -CH&sub2;CH(OH)(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub2;-CH(OH)(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;CH(OH)CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub4;CH(OH)-, -CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub4;-, -CH&sub2;CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;O-, -CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub2;O-, -CH&sub2;CH(CH&sub2;OH)CH&sub2;O-, - (CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub2;OH)O-, -CH(OH)(CH&sub2;)&sub3;O-, -CH&sub2;CH(OH)(CH&sub2;)2O-, -(CH&sub2;)&sub2;CH(OH)CH&sub2;O-, -CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub3;O-, -CH&sub2;CH(CH&sub2;OH)(CH&sub2;)&sub2;O-, -(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub2;OH)CH&sub2;O- und -(CH&sub2;)&sub3;CH(CH&sub2;OH)O- ein. Der Buchstabe n bedeutet vorzugsweise null und m ist vorzugsweise null. Q ist vorzugsweise Phenyl oder Y-substituiertes Phenyl und im letzten Fall ist jeder Substituent Y am Phenyl-Ring Q vorzugsweise aus Chlor, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl ausgewählt. Die bevozugteste Orientierung der Nitro-, Methoxy- und Trifluormethyl-Substituenten ist die meta-Stellung.
Eine bevorzugte Untergruppe wird durch die Formel II
dargestellt, worin A, B, W, n und Y wie vorstehend definiert sind und q 0 bis 2 ist.
Wenn die nachstehenden Ausdrücke hierin verwendet werden, besitzen sie den folgenden Umfang:
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Alkyl (einschließlich des Alkyl-Teils von Alkoxy) und Alkylen bedeuten gerade und verzweigte Kohlenstoff-Ketten und enthalten soweit nicht anders angegeben 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome; Alkylenoxy bedeutet gerade und verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und enthält soweit nicht anders angegeben 3 bis 6 Kohlenstoff-Atome, wobei dessen Alkenyl-Gruppe an ein benachbartes Strukturelement über ein Sauerstoff-Atom gebunden ist;
Alkinyloxy bedeutet gerade und verzweigte Kohlenstoff-Ketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und enthält soweit nicht anders angegeben 3 bis 6 Kohlenstoff- Atome, wobei dessen Alkinyl-Gruppe an ein benachbartes Strukturelement über ein Sauerstoff-Atom gebunden ist;
Cycloalkyl bedeutet gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen;
Aryl bedeutet eine carbocyclische Gruppe, welche 6 bis 15 Kohlenstoff-Atome enthält und wenigstens einen Benzol-Ring besitzt, wobei dessen gesamte verfügbare substituierbare Kohlen-Stoff-Atome zu möglichen Verknüpfungspunkten an die (CR¹R²)m-Gruppe oder an das N-Atom, falls n null ist, bestimmt sind. Bevorzugter ist Aryl Phenyl oder Y-substituiertes Phenyl. Geeignete Aryl-Gruppen schließen z.B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl usw. ein;
aromatisch heterocyclisch bedeutet cyclische Gruppen mit wenigstens einem O, S und/oder N in der Ringstruktur und mit einer zum Bereitstellen der aromatischen Eigenschaft ausreichenden Zahl delokalisierter π-Elektronen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 3 bis 14 Kohlenstoff-Atome, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6- [1,2,4-Triazinyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl usw., und deren gesamte verfügbare substituierbare Kohlenstoff-Atome zu möglichen Verknüpfungspunkten an die (CR¹R²)m-Gruppe oder an das N-Atom, falls n null ist, bestimmt sind.
Die Erfindung umfaßt unter den Aspekten ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung eine Verbindung mit der Strukturformel
worin:
XCH oder N bedeutet;
A O oder S bedeutet;
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder Alkyl;
W eine covalente Bindung bedeutet oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(R&sup4;)-, -N(COR&sup4;)-, und -N(SO&sub2;R&sup4;)- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R&sup4; Alkyl ist);
B Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen bedeutet, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus -OH, -F, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, -CH&sub2;OH, -CHO, -CO&sub2;H, -COR&sub3; {worin R³ ausgewählt ist aus -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; und -OR&sup4;, und R&sup4; wie oben definiert ist} und -CN, mit der Maßgabe, daß OH oder F sich nicht an dem W benachbarten Kohlenstoff-Atom befindet, wenn W -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(R&sup4;)-, -N(COR&sup4;)- oder -N(SO&sub2;R&sup4;)- ist, wobei B auch ein unsubstituiertes Alkylen mit einer oder mehreren Doppelbindungen sein kann;
Q eine Aryl-Gruppe bedeutet oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten Y wie nachstehend definiert; und jeder Substituent Y unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Hydroxymethyl, Alkyl, Halogen, -NO&sub2;, Alkoxy, -CF&sub3;, -CN, Cycloalkyl, Alkinyloxy, Alkenyloxy, -S(O)p-R&sup4; {worin R&sup4; und p wie vorstehend definiert sind}, -CO-R&sup5; {worin R&sup5; -OH, -NH&sub2;, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; oder -OR&sup4; bedeutet, worin R&sup4; wie oben definiert ist}, -O-D-COR&sup5; {worin D Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet und R&sup5; wie oben definiert ist}, -NH2, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; {worin R&sup4; wie oben definiert ist} oder NHCOH,
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Behandeln allergischer Reaktionen bei einem Säuger, welches das Verabreichen der vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an den Säuger in einer antiallergisch wirksamen Menge umfaßt.
Die Erfindung ist unter einem zweiten Aspekt eines pharmazeutischen Verfahrens ein Verfahren zum Behandeln einer Entzündung bei einem Säuger, welches das Verabreichen der vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an den Säuger in einer entzündungshemmend wirksamen Menge umfaßt.
Die Erfindung ist unter einem dritten Aspekt eines pharmazeutischen Verfahrens ein Verfahren zum Behandeln eines peptischen Geschwürs bei einem Säuger, welches das Verabreichen der vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an den Säuger in einer zytoprotektiv wirksamen Menge umfaßt.
Die Erfindung ist unter einem vierten Aspekt eines pharmazeutischen Verfahrens ein Verfahren zum Behandeln hyperproliferativer Hautkrankheiten, z.B. Psoriasis, lichenisiertes Ekzem oder seborrhoische Dermatitis, bei einem Säuger, welches das topische Verabreichen der vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an den Säuger in einer zytoprotektiv wirksamen Menge umfaßt.
Die Erfindung ist unter einem fünften Aspekt eines pharmazeutischen Verfahrens ein Verfahren zum Unterdrücken der Immunantwort in einem Säuger, welches das Verabreichen der vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an den einer derartigen Behandlung bedürfenden Säuger in einer immununterdrükkend wirksamen Menge umfaßt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung der Formel I, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch:
a) Behandeln einer Verbindung der Formel IV
mit einer Supersäure, die eine Hammett-Säurefunktion von weniger als minus 12 aufweist;
b) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel
mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, um die Verbindung I zu bilden;
c) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel
mit einer starken Base, um eine Verbindung der Formel I zu bilden; oder
d) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel
mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel
zu erzeugen, worin X, A, m, n, W, B, Q, Y, R¹, R² wie zuvor definiert sind, und worin R&sup6; eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen ist; R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup4; unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind; und r 0 oder 1 ist.
Die Verbindungen der Formel I enthalten einen -(CR¹R²)m-Substituenten, worin jede R¹-Gruppe und jede R²-Gruppe unabhängig veränderlich sein kann. So werden zum Beispiel, wenn m gleich 2 ist, die folgenden Substitutionsmuster (worin Wasserstoff und CH&sub3; dazu verwendet werden, irgendeinen Substituenten R¹ oder R² darzustellen) in Betracht gezogen: -C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;- oder -(C(CH&sub3;)H)&sub2;-.
Wie vorstehend angemerkt, können die Verbindungen der Erfindung einen oder zwei Substituenten Y an dem kondensierten Ringsystem enthalten. Ferner kann die Gruppe Q in Abhängigkeit von den verfügbaren Substitutionsstellen bis zu drei Substituenten Y enthalten. In Verbindungen, wo es mehr als einen derartigen Substituenten Y gibt, können diese gleich oder verschieden sein. Somit werden Verbindungen mit Kombinationen verschiedener Substituenten Y als innerhalb des Erfindungsumfangs betrachtet. Beispiele geeigneter Substituenten Y schließen Hydroxy, Methyl, Chlor, Brom, Methoxy, Cyclohexyl, Allyloxy, 2-Propinyloxy, Methylthio, Methylsulfonyl, Carboxy, Acetoxy, N-Methylaminocarbonyl, Acetoxymethoxy, Acetylamino oder Nethylsulfonylamino ein.
Verbindungen der Formeln I und II der Erfindung können sowohl in unsolvatisierter als auch solvatisierter Form einschließlich hydratisierter Formen, z.B. Hemihydrat, vorliegen. Im allgemeinen sind die mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie etwa Wasser, Ethanol und dergleichen, solvatisierten Formen den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung gleichwertig.
Gewisse Verbindungen der Erfindung können in isomeren Formen vorliegen. Die Erfindung zieht alle derartigen Isomeren sowohl in reiner Form als auch im Gemisch, einschließlich racemischer Gemische, in Betracht.
Gewisse Verbindungen der Erfindung bilden auch mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze; z.B. können die Pyrido- oder Pyrazino-Stickstoff-Atome mit starken Säuren Salze bilden, wohingegen Verbindungen mit basischen Substituenten Y, wie etwa Amino-Gruppen, auch mit schwächeren Säuren Salze bilden. Beispiele geeigneter Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere, dem Fachmann wohlbekannte Mineralund Carbonsäuren. Die Salze werden durch Zusammenbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Bilden eines Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die freien Basenformen können durch Behandeln des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen Basenlösung, wie etwa verdünntes wäßriges Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat, wiederhergestellt werden. Die freien Basenformen weichen von ihren entsprechenden Salzformen in gewissen physikalischen Eigenschaften, wie etwa der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas ab, aber die Salze sind sonst ihren entsprechenden freien Basenformen für die Zwecke der Erfindung gleichwertig.
Ferner sind einige Verbindungen dieser Erfindung sauer, z.B. wenn Y OH ist, und können mit anorganischen und organischen Basen Salze bilden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können aus den entsprechenden 3-Spiro-4-keto-Analoga der nachstehenden Formel III synthetisiert werden
welche den im US-Patent Nr. 4 762 564, erteilt am 24. März 1987, und in der EPA-Veröffentlichung Nr. 0 144 996, veröffentlicht am 19. Juni 1985, beschriebenen Verfahren folgend synthetisiert werden können. Alternative Synthesewege für die Synthese dieser Ausgangsmaterialien und deren substituierter Abwandlungen können vom Fachmann durchgeführt werden.
Dieses Verfahren schließt eine selektive Reduktion der 4-Keto- Gruppe der Verbindung der Formel III ein, gefolgt von einer Wasserabspaltung und Umlagerung in Gegenwart einer starken organischen oder anorganischen Säure. Insbesondere wird die Verbindung der Formel III mittels eines Reduktionsmittels, welches dazu befähigt ist, Ketone in Gegenwart einer Amid-Funktion in saurem Medium zu reduzieren, z.B. ein Hydrid-Reduktionsmittel, selektiv an der 4-Stellung reduziert und bildet eine Verbindung der Formel IV
Beispiele geeigneter Reduktionsmittel für diesen Schritt sind Natriumcyanborhydrid und tert-Butylamin-Boran. Zu einer Diskussion derartiger selektiver Reduktionsmittel siehe zum Beispiel, Herbert C. Brown, Boranes in Organic Chemistry, Cornell University Press, Ithaca und London, 1972. Die Reaktionen können unter Kühlen, unter Erhitzen oder bei Raumtemperatur, wie es für das zu behandelnde besondere Material geeignet ist, z.B. bei etwa 0º bis etwa 40ºC, ausgeführt werden. Typischerweise ist die Reaktion in einigen Minuten im Wesentlichen abgeschlossen, einige Reaktionen benötigen jedoch zum Erhalten der Höchstausbeute mehrere Tage.
Geeignete Lösungsmittel sind diejenigen, welche befähigt sind, die Ausgangsmaterialien zu lösen und welche mit dem Reaktionsmittel nicht reagieren und die Lösung basisch machen, von welchen wäßriger Alkohol und wäßriges Tetrahydrofuran in Kombination mit einer schwachen Mineral- oder Carbonsäure, wie etwa Essigsäure, Beispiele sind.
Die Verbindungen gemäß der Strukturformel IV werden entweder in ihrem unreinen Zustand oder nach geeigneter Reinigung mittels dem Fachmann wohlbekannter Techniken, z.B. Chromatographie, mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie etwa H&sub2;SO&sub4;, Methansulfonsäure, Eatons Reagenz oder Polyphosphorsäure oder stark sauren Salzen, wie etwa NaHSO&sub4;, behandelt. Supersäuren, die eine Hammett-Säurefunktion von weniger als etwa minus 12, z.B. minus 13 oder minus 14, aufweisen, liefern in diesem Verfahren besonders vorteilhafte Ergebnisse. Geeignete Supersäuren schließen Trifluormethansulfonsäure, HF/BF&sub3; oder CH&sub3;SO&sub3;H/BF&sub3; ein. Dieses Maß für die Säurestärke ist in Hammett, Louis P., und Deyup, Alden J., Journal of the American Chemical Society, Bd. 54, 1932, S. 2721, definiert. Die Reaktionszeit und -temperatur können in Abhängigkeit von der eingesetzten Säure schwanken. Zum Beispiel liegt die Temperatur bei CF&sub3;SO&sub3;H als Säure im allgemeinen im Bereich von etwa Raumtemperatur (z.B. 25ºC) oder darunter bis etwa 150ºC. Eine niedrigere Temperatur (z.B. von etwa -78ºC bis etwa 25ºC) kann zum Beispiel auch bei HF/BF&sub3; angewandt werden. Die Säure wird ferner im allgemeinen im Überschuß, z.B. in einer Menge von etwa 1,5 bis etwa 30 Äquivalenten, verwendet. Obschon es nicht erwünscht ist, auf einen bestimmten Mechanismus festgelegt zu werden, scheint es, daß diese Behandlung eine Umlagerung des Spiro-Rings bewirkt, um den Ring
unter Eliminierung von Wasser zu bilden und auf diese Weise Verbindungen der Formel I zu liefern. Es wird kein Verdünnungsmittel benötigt, aber ein inertes Hilfslösungsmittel, wie etwa ein Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, kann verwendet werden.
Gewisse Verbindungen der Erfindung können nach einem alternativen Reaktionsschema hergestellt werden, in welchem als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel V eingesetzt werden
worin R¹, R², Q, X, Y, m und n wie vorstehend definiert sind und R&sup6; eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen ist. Derartige Verbindungen können wie im US-Patent Nr. 4 492 702 oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII hergestellt werden,
worin R¹, R², R&sup6;, Q, X, Y, m und n wie vorstehend definiert sind und R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff-Atomen sind.
In diesem alternativen Verfahren wird die Verbindung der Formel V zuerst mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel, z.B. Br&sub2;, I&sub2; + KI oder ICl umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VIII zu erzeugen,
worin Z Halogen bedeutet. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel und bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel VIII wird einem nukleophilen Austausch mit einem Alkohol, z.B. einem Alkanol, wie etwa Methanol, oder einem Aralkanol, wie etwa Benzylalkohol, unterzogen. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel VIII mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en [DBU] und einem Alkohol umgesetzt werden, wobei die Alkohol-Gruppe die Halogenid-Gruppe unter Bilden einer Verbindung der Formel IX ersetzt,
worin R&sup9; ein Alkohol-Rest ist, z.B. eine Alkyl-Gruppe, wie etwa Methyl, oder eine Aralkyl-Gruppe, wie etwa Benzyl. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel und bei jeder geeigneten Temperatur, erneut vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel IX wird mit einer Verbindung der Formel M-(CR¹&sup0;R¹¹)rCR¹²=CR¹³R¹&sup4; {worin M ein Alkalimetall, wie etwa Li, ist oder Mg-Z ist, worin Z eine Halogen-Gruppe ist; R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup4; gleich oder verschieden sein können und jedes aus H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ausgewählt ist; und r 0 oder 1 ist) unter Bilden einer Verbindung der Formel X umgesetzt
Diese Verbindung wird unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa THF oder Diethylether, und bei jeder geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß ausgeführt.
Die R&sup9;-Gruppe wird anschließend mit einem Etherspaltungsmittel, z.B. CF&sub3;SO&sub3;H, BBr&sub3;, C&sub2;H&sub5;SH und AlCl&sub3;, K&spplus;C&sub2;H&sub5;S&supmin; in DMF, Na&spplus;C&sub2;H&sub5;S&supmin; in DMF usw., unter für derartige Reaktionen herkömmlichen Reaktionsbedingungen unter Bilden einer Verbindung der Formel XI entfernt
Die R&sup6;-Alkyl-Gruppe wird eliminiert und eine Cyclisierung/Wasserabspaltung wird durch Verwendung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie etwa CF&sub3;SO&sub3;H, Polyphosphorsäure, Eatons Reagenz, P&sub2;O&sub5; in CHCl&sub3; usw., unter Bilden eines Alkens aus der R&sup6;-Gruppe und einer Verbindung der Formel XII bewirkt
Wenn r 1 ist, kann auch das folgende Isomer daraus folgen:
Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder mit einem inerten Lösungsmittel und bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt werden.
Bei einem weiteren, dem in C. Keneko, T. Naito und M. Somei, J. C. S. Chem. Comm., 804 (1979) beschriebenen ähnlichen Verfahren kann eine Verbindung der Formel XIII
{worin R¹, R², R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, Q, X, Y, m, n und r wie vorstehend definiert sind) mit ultravioletter Strahlung, z.B. etwa 3000Å, unter Bilden einer Verbindung der Formel XIV bestrahlt werden
Die Verbindung der Formel XIII liegt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie etwa Methanol oder Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; vor, und das Reaktionsgemisch kann erforderlichenfalls während der Bestrahlung gekühlt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII können nach den im US-Patent 4 492 702 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel XIV wird mit einer starken Base, wie etwa ein Salz eines Alkohols, z.B. ein Natrium- oder Kaliumalkoxid, wie etwa NaOCH&sub3;, unter Bilden einer Verbindung der Formel XV umgesetzt
Diese letzte Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie etwa Methanol, und bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei etwa 750 bis etwa 125ºC ausgeführt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung, worin A Schwefel ist, können durch Behandeln der gereinigten 2-Carbonylverbindung der Formel I mit in der Technik wohlbekannten Schwefelungsmitteln erhalten werden. Lawessons Reagenz {2,4-Bis(4-methoxyphenyl-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid} oder eines seiner Analoga in Toluol oder Phosphorpentasulfid in Pyridin sind für diesen Zweck geeignet.
Zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den von dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen werden inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger mit den wirksamen Verbindungen vermischt. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblaten und Suppositorien ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünner, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallsmittel wirken können; er kann ferner ein Verkapselungsmaterial sein.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen zur parenteralen Injektion angeführt werden. Flüssige Zubereitungen können auch in wäßriger Polyethylenglykollösung in Lösung oder Suspension formuliert werden.
Formulierungen zur topischen Anwendung können Cremes, Aerosole, Sprays, Stäube, Pulver, Lotionen oder Salben einschließen, welche durch Vereinigen eines wirksamen Bestandteils gemäß dieser Erfindung mit herkömmlichen pharmazeutischen Verdünnern und Trägern, die in topischen trockenen, flüssigen Creme- und Aerosolformulierungen gewöhnlich verwendet werden, hergestellt werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter dem Zusatz geeigneter Verdickungs- und/oder Gelierungsmittel hergestellt werden.
Lotionen können Formulierungen mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage sein und schließen im allgemeinen eines oder mehrere der folgenden, und zwar Stabilisierungmittel, Emulgierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel, Färbemittel oder Parfums ein.
Pulver können mit der Hilfe irgendeiner geeigneten Pulvergrundlage, z.B. Talkum, Lactose oder Stärke gebildet werden. Drops können mit einer wäßrigen Grundlage oder nichtwäßrigen Grundlage gebildet werden, welche auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel oder löslichmachende Mittel umfaßt.
Die topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel, z.B. Hydroxybenzoesäuremethylester, Hydroxybenzoesäurepropylester, Chlorkresol oder Benzalkoniumchloride einschließen.
Die topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können ferner andere wirksame Bestandteile, wie etwa antimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika, Anästhetika, Analgetika und Antipruriginosa enthalten.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, welche dazu bestimmt sind, kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung überführt zu werden. Derartige flüssige Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die Verbindungen der Erfindung können zur systemischen Verteilung auch transdermal zuführbar sein. Die transdermalen Zubereitungen können die Form von Cremes, Lotionen und/oder Emulsionen annehmen und können in einem transdermalen Pflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp, wie sie in der Technik für diesen Zweck üblich sind, enthalten sein.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zubereitung in der Einzeldosisform. Bei einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen aufgeteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Bestandteile enthalten.
Die Verbindungen dieser Erfindung können als Antiallergiemittel bei der Behandlung von zum Beispiel Asthma, allergischer oder saisonaler Rhinitis und/oder chronischer Bronchitis eingesetzt werden. Das Antiallergieverfahren dieser Erfindung wird durch Tests herausgefunden, welche die Hemmung anaphylaktischer Bronchospasmen durch eine Verbindung bei sensibilisierten Meerschweinchen mißt, welche eine durch ein Antigen ausgelöste Bronchokonstriktion aufweisen.
Bei einem derartigen Testverfahren werden männliche Hartley- Meerschweinchen (250-300 g) mit an Tag 1 i.p. injizierten 5 mg und in 1 ml Kochsalzlösung s.c. injizierten 5 mg Ovalbumin und an Tag 4 i.p. injizierten 5 mg Ovalbumin sensibilisiert. Die sensibilisierten Tiere werden 3-4 Wochen später, zu welcher Zeit sie 450-500 g wiegen, verwendet.
Die sensibilisierten Meerschweinchen werden über Nacht fasten gelassen und werden am darauffolgenden Morgen mit 0,9 ml/kg Dialurethan (0,1 g/ml Diallylbarbitursäure, 0,4 g/ml Ethylharnstoff und 0,4 g/ml Urethan) i.p. betäubt. Die Luftröhre wird mit einer Kanüle versehen und die Tiere werden mit einem Harvard -Nagetier-Beatmungsgerät mit 50 Hüben/Minute und einem Hubvolumen von 5 ml beatmet. Ein Seitenarm zur Luftröhren-Kanüle wird an einen Druckmeßwandler (Harvard) angeschlossen, um eine kontinuierliche Messung des Luftröhren-Innendrucks, welcher auf einem Polygraphen (Harvard) aufgezeichnet wird, zu erhalten. Die Halsvene wird zur i.v.-Verabfolgung von Substanzen mit einer Kanüle versehen. Die Tiere werden einem Antigen (0,5% Ovalbumin) ausgesetzt, das als ein Aerosol aus einem DeVilbiss -Ultraschallzerstäuber Modell 65 erzeugt und durch die Luftröhren-Kanüle 30 Sekunden zugeführt wurde. Die Bronchokonstriktion wird als Peakzunahme des Luftröhren-Innendrucks gemessen, welcher innerhalb 5 Minuten nach dem Angriff des Antigens auftritt.
Den sensibilisierten Meerschweinchen werden 1 mg/kg Propranolol, 5 mg/kg Indomethacin und 2 mg/kg Mepyramin, welche zusammen in einem Volumen von 1 ml/kg gegeben werden, i.v. injiziert. Fünfzehn Minuten später werden die Tiere zerstäubtem Ovalbumin ausgesetzt. Die Testverbindungen werden 2 Stunden vor dem Angriff durch Ovalbumin oral verabreicht. Die Unterdrückung der anaphylaktischen Bronchospasmen wird als Prozent Hemmung der Peakzunahme des Luftröhren-Innendrucks im Vergleich zu einer trägerbehandelten Kontrollgruppe ausgedrückt.
Von vier in dem vorstehenden Verfahren getesteten Verbindungen der Erfindung wurde gefunden, daß sie, wie in Tabelle I nachstehend angezeigt, anaphylaktische Bronchospasmen hemmen: Tabelle I Verbindung Nr. ED&sub5;&sub0; (p.o.) im anaphylaktischen Bronchospasmus-Test (Hemihydrat)
Von diesen Verbindungen wurde ebenfalls gefunden, daß sie die durch Allergen ausgelöste Histamin-Freisetzung aus sensibilisiertem Meerschweinchen- und Humangewebe hemmen.
Die Verbindungen sind wirkungsvolle nicht-adrenergene, nichtanticholinerge, antianaphylaktische Mittel. Wenn sie oral verabreicht werden, sind sie in Dosen von etwa 0,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg, wirksam; wenn die Verbindungen parenteral, z.B. intravenös, verabreicht werden, sind sie in Dosen von etwa 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 2,5, wirksam und wenn sie durch Inhalation (Aerosol oder Zerstäuber) verabreicht werden, sind sie in Dosierungen von etwa 0,1 bis 5 mg je Sprühstoß wirksam. Ein bis vier Sprühstöße können alle 4 Stunden eingenommen werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind ferner zur Behandlung von Entzündungen nützlich. Somit sind sie zur Behandlung von Arthritis, Bursitis, Tendonitis, Gicht und anderen durch eine Entzündung gekennzeichneten Gesundheitszuständen nützlich. Die entzündungshemmende Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung kann durch die nachstehend beschriebene Arthus-Technik der umgekehrten Passivantwort demonstriert werden.

Umgekehrt massive Arthus-Antwort (RPAR) Tiere, Materialien und Methoden

Männliche, 180-200 Gramm wiegende Lewis-Inzuchtalbinoratten, die von den Charles River-Zuchtlaboratorien erhalten wurden, werden bei diesen Experimenten verwendet. Die Ratten werden zu 3 Tieren/Käfig gehalten und Futter und Wasser werden unbegrenzt erlaubt. Die Tiere werden in jedem Käfig von 1-3 numeriert und zu Identifizierungszwecken farbmarkiert.

Wirkstoff- und Reagenzzubereitung

Alle Reagenzien und Wirkstoffe werden unmittelbar vor der Studie zubereitet. Von Sigma Chemical Company erhältliches kristallisiertes und lyophilisiertes Rinderserumalbumin (BSA) wird ohne Schütteln in kalter, steriler, pyrogenfreier Kochsalzlösung (10 mg/ml) gelöst. Von Cappel Laboratories erhaltenes lyophilisiertes Anti-Rinderserumalbumin (IgG-Fraktion) wird in sterilem destilliertem Wasser suspendiert und unmittelbar vor Gebrauch mit kalter, pyrogenfreier Kochsalzlösung (PFS) verdünnt. Die Endkonzentration an Anti-Rinderserumalbumin beträgt 0,5 mg/ml PFS. Sowohl BSA- als auch anti-BSA-Lösungen werden während des Gebrauchs mit Eis gekühlt. Wirkstoffe werden in einer wäßrigen Lösung von Methylcellulose (MC) mit einem Homogenisator unmittelbar vor der Verabfolgung suspendiert oder gelöst.

Wirkstoffverabfolgung und Entzündungsauslösung

Gruppen von Tieren (6/Gruppe) wird 3 Tage einmal täglich Wirkstoff in MC durch Sondenernährung gegeben. Die letzte Dosis wird eine Stunde vor der Sensibilisierung mit BSA verabfolgt. Den Kontrollen wird einzig MC gegeben und jede Bestimmung enthält zum Zweck der Bestätigung üblicherweise einen Wirkstoff- Standard. Die Wirkstoffe werden so zubereitet und verdünnt, um für ein Tier von 200 Gramm eine Dosis bereitzustellen, welche der mg/kg-Dosis für jedes Experiment gleichwertig ist. So erhält jede Ratte eine orale Dosis in einem Volumen von etwa 2,0 cc. Eine Stunde nach der letzten Dosis werden die Tiere leicht mit Ether betäubt und durch Injektion von 0,2 ml PFS, welche 1,0 mg BSA enthält, in die Schwanzvene "sensibilisiert": Eine Stunde später werden die Tiere in die rechte Hinterpfote durch subplantare Injektionen von 0,2 ml PFS, welche 0,1 mg anti-BSA enthält, "angegriffen". Sofort nach der subplantaren Injektion wird die rechte Pfote (bis zum Wadenbeinknöchel) in den Quecksilbertrog eines Plethysmographen getaucht. Das Volumen des verdrängten Quecksilbers wird in Gewicht umgewandelt und aufgezeichnet. Dieser Wert wird als Kontrollablesung für das Tier betrachtet. Pfotenvolumen werden darauffolgend mit einem Plethysmographen während der Entwicklung der Entzündung 2 und 4 Stunden nach dem Angriff aufgezeichnet.

Ergebnisse

Die Ergebnisse werden durch die Änderung des Pfotenvolumens (Δ Pfotenvolumen) von der Kontrollablesung für jedes Tier zu der 2 und 4 Stunden nach dem Angriff abgelesenen ausgedrückt. Alle wirkstoffbehandelten Gruppen werden durch eine varianzanalyse mit der MC-Kontrolle auf bedeutsame Unterschiede verglichen. Unterschiede zur Kontrolle in wirkstoffbehandelten Gruppen werden in Tabelle II als Prozent Änderung zur Kontrolle ausgedrückt. TABELLE II Verbindung Nr. Prozent Hemmung gegenüber Kontrolle bei 2 Std. bei 4 Std. (Hemihydrat)
Auf der Grundlage der Testergebnisse wird ein oraler Dosisbereich von etwa 5 mg/kg Körpergewicht je Tag bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht je Tag in verteilten, in Abständen von etwa 4 Stunden eingenommenen Dosen empfohlen. Die zu verabreichende Dosis und der Verabreichungsweg hängen von der besonderen verwendeten Verbindung, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Patienten und der Schwere des entzündlichen Zustands ab. Somit muß die Dosis, über welche letztlich entschieden wird, der Beurteilung des ausgebildeten praktischen Arztes im Gesundheitswesen überlassen werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind ferner bei der Behandlung peptischer Geschwüre nützlich. Sie zeigen eine chemotherapeutische Wirksamkeit, welche sie dazu befähigt, die Symptome einer peptischen Geschwürerkrankung und Streßulzeration zu erleichtern und das Heilen von Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwüren zu fördern. Die Antiulkus-Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung wird durch Standardtests, welche die zytoprotektive Wirkung bei Ratten messen, z.B. durch Auslösen einer Magen-Darm-Schädigung mit Ethanol vor dem Verabreichen einer Verbindung der Erfindung, festgestellt. Die Verbindungen können als therapeutische Mittel zur gemeinsamen Verabreichung zusammen mit solchen entzündungshemmenden/analgetischen Mitteln wie Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon, Ibuprofen, Naproxen, Tolmetin und anderen Mitteln verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung verhindern die durch derartige Mittel hervorgerufenen ungünstigen Nebenwirkungen einer Reizung und Schädigung des Magen-Darm-Trakts.
Bei der Behandlung einer peptischen Geschwürerkrankung und der Verhinderung und Behandlung einer durch einen Wirkstoff ausgelösten Magenulzeration können die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in Einheitsdosierungsformen, wie etwa Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien, mechanische Zufuhrvorrichtungen, z.B. transdermal, verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können in Dosen von etwa 0,05 - 50 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Gesamtdosierungen in 2-4 verteilten Dosen je Tag verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung einer hyperproliferativen Hauterkrankung, z.B. Psoriasis, nützlich, eine Gebrauchseignung, welche durch den nachstehend beschriebenen Arachidonsäure-Mäuseohren-Test demonstriert werden kann.

Arachidonsäure-Mäuseohren-Test, Materialien und Methoden

6 Wochen alte weibliche Charles River-CD (SD) BR-Mäuse werden zu 8/Gruppe gehalten und vor der Verwendung 1-3 Wochen akklimatisieren gelassen.
Arachidonsäure (AA) wird in reagenzienreinem Aceton gelöst (2 mg/0,01 ml) und höchstens 1 Woche vor Gebrauch bei -20 ºC gelagert. Entzündliche Reaktionen werden durch Aufbringen von 10 ul AA auf beide Oberflächen eines Ohrs (insgesamt 4 mg) ausgelöst.
Testverbindungen werden entweder in reagenzienreinem Aceton oder wäßrigem Ethanol (nur falls in Aceton unlöslich) in denselben Dosen, wie von Opas et al., Fed. Proc. 43, Zusammenfassung 2983, S. 1927 (1984) und Young et al., J. Invest. Dermatol. 82, S. 367-371 (1984) gewählt, gelöst. Diese Dosen werden eingesetzt, um die maximalen Antworten sicherzustellen und jeglichen Unterschied bei der topischen AbsorPtion, die mit irgendeinem in einem Träger aus wäßrigem Ethanol angewandten Wirkstoff auftreten könnte, zu meistern. Der Testwirkstoff wird 30 Minuten vor dem Angriff durch AA angewandt.
Die Schwere der Entzündung wird als Funktion des erhöhten Ohrgewichts gemessen. Eine 6 mm-Stanzbiopsie wird 1 Stunde nach dem AA-Angriff entnommen und auf 0,1 mg genau gewogen. Die mittlere (±) Standardabweichung und alle möglichen Vergleiche werden über Duncans Mehrfachbereichsstatistik durchgeführt.
Als Ergebnis der topischen Verabreichung einer Verbindung der Formel I kann in den meisten Fällen ein Nachlassen der Symptome des Psoriasis-Patienten erwartet werden. So kann ein von Psoriasis Befallener eine Abnahme der Schuppung, des Erythems, der Plaquegröße, des Juckreizes und anderer mit Psoriasis verbundener Symptome erwarten. Die Dosierung des Medikaments und die Länge der zum erfolgreichen Behandeln jedes einzelnen Psoriasis-Patienten benötigten Zeit kann schwanken, aber der Fachmann auf dem Gebiet der Medizin ist in der Lage, diese Schwankungen zu erkennen und den Verlauf der Therapie entsprechend einzustellen.
In der Erfindung sind Zubereitungen zur topischen Anwendung auf die Haut inbegriffen, wobei die Verbindungen mit Strukturformel I bei der Behandlung und Kontrolle von Hautkrankheiten wirksam sind, welche durch rasche Zellproliferationsraten und/oder eine abnormale Zellproliferation, z.B. Psoriasis, gekennzeichnet sind.
In einem bevorzugten Verfahren zum Durchführen der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung, welche eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren topischen Träger üblicherweise in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,001 Prozent bis etwa 10 Prozent, vorzugsweise von etwa 0,1 Prozent bis etwa 5 Prozent, umfaßt, mehrmals täglich auf die befallene Haut aufgebracht, bis sich der Zustand verbessert hat. Die topischen Anwendungen können anschließend in weniger häufigen Zwischenräumen (z.B. einmal täglich) fortgesetzt werden, um die Mitose zu kontrollieren und die Rückkehr ernster Erkrankungszustände zu verhindern.
Die Verbindungen der Formel I sind auch bei der Behandlung von Autoimmun- und anderen immunologischen Erkrankungen einschließlich Transplantatabstoßung nützlich, bei welcher die T-Zellenproliferation ein Faktor ist, der zur Pathogenese der Erkrankung beiträgt. Die Verbindungen der Formel I, welche beim Behandeln immunologischer Erkrankungen höchst wirksam sind, brauchen nicht notwendigerweise dieselben Verbindungen zu sein, welche als entzündungshemmende und/oder antiallergische Mittel am wirksamsten sind.
Die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I als immununterdrückende Mittel kann durch die folgenden Tests demonstriert werden, welche die Hemmung von T-Zellfunktionen beim Verwenden dieser Verbindungen umfassen.

TRANSPLANTAT-WIRT-REAKTION (GVHR)

Zum Auslösen einer GVHR wurden männlichen C57 BI/6XA/J (B6AF1) Mäusen parenterale (C57B1/6J) Milz- und Lymphknotenzellen intravenös injiziert. Die Verbindung 1,2,3,4-Tetrahydro-7-phenyloxepino[2,3-c][1,8]-naphthyridin-6(7H)-on (Verbindung A) wurde anschließend mit Beginn am Tag vor dem Zelltransfer 10 Tage oral verabreicht. An dem der letzten Behandlung folgenden Tag wurden die Tiere getötet und ihre Milz wurde entnommen und gewogen. Die Vergrößerung der Milz des Wirts ist das Ergebnis einer GVHR. In einem gewissen Ausmaß sind es die eigenen Zellen des Wirts, welche die Milz infiltrieren und vergrößern, obschon sie dies wegen der Anwesenheit von Zellen tun, welche gegenüber dem Wirt reagieren. Das Ausmaß der Milzvergrößerung, Splenonmegalie, wird als Maß der Schwere der GVHR hergenommen.
Zum Durchführen der GVHR werden dem Tier in der experimentellen Gruppe Elternzellen, Zellen derselben Art aber unterschiedlichen Genotyps injiziert, welche eine Gewichtszunahme der Milz auslösen. Dem Tier in der Kontrollgruppe werden syngene Zellen, genetisch identische Zellen, welche keine Gewichtszunahme der Milz hervorrufen, injiziert. Die Wirksamkeit Mäusen in der experimentellen Gruppe verabreichter Verbindung A wird durch Vergleichen des Milzgewichts des unbehandelten und behandelten GVH-Tiers mit demjenigen der syngenen Kontrolle gemessen. Verbindung A verringerte das Milzgewicht in einer Dosis von 10 mg/kg verglichen mit den unbehandelten Tieren um 61%.

MILZATROPHIE

Die immununterdrückende Wirksamkeit der Verbindungen kann auch durch eine Abnahme des Milzgewichts nach dem oralen Verabfolgen des Wirkstoffs an BDF&sub1;-Mäuse über sieben (7) aufeinanderfolgende Tage gezeigt werden. Die Mäuse werden am achten Tag getötet. Die prozentuale Abnahme des Milzgewichts wird für jede Dosishöhe gemessen. Bei diesem Verfahren lieferte Verbindung A bei einer Dosishöhe von 100 mg/kg eine 30%ige Milzgewichtsabnahme.
Wie in der Seriennr. 851 068, angemeldet am 11. April 1968, angeführt, besitzen die Titelverbindungen antiallergische und entzündungshemmende Wirksamkeiten. Zum Beispiel besitzt Verbindung A einen ED&sub3;&sub0;-Wert von etwa 0,5 mg/kg p.o. in Tests, welche die Hemmung anaphylaktischer Bronchospasmen bei sensibilisierten Meerschweinchen mit durch Antigene ausgelöster Bronchokonstriktion messen, und einen ED&sub5;&sub0;-Wert von etwa 4,5 mg/kg p.o. in Tests, welche die umgekehrt passive Arthus-Reaktion in der Höhle von Ratten messen (wie von Meyers et al., Inflammation, Bd. 9, Nr. 1, 1985, S. 91-98 beschrieben). Verbindung A besitzt einen ED&sub3;&sub0;-Wert von etwa 100 mg/kg in dem oben beschriebenen Milzschrumpfungs-Test. Diese Ergebnisse für Verbindung A zeigen an, daß eine immununterdrückend wirksame Dosis (ED&sub3;&sub0;) für derartige Verbindungen das mehrfache ihrer entzündungsherninend und antiallergisch wirksamen Dosen beträgt.
Der übliche Dosierungsbereich für die Verbindungen der Formel I in einem 70 kg-Säuger ist eine orale Dosis von etwa 0,1 bis 250 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 150 mg/kg, in 3 oder 4 verteilten Dosen je Tag. Selbstverständlich wird die Dosis entsprechend der Wirkungsstärke der eingesetzten Verbindung, der zu behandelnden immunologischen Erkrankung und der Beurteilung des behandelnden Arztes in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie etwa dem Grad und der Schwere des Krankheitszustands und dem Alter und dem Allgemeinzustand des zu behandelnden Patienten eingestellt.
Um immunologische Krankheiten zu behandeln, können die wirksamen Verbindungen der Formel I in Einheitsdosierungsformen, wie etwa Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien, transdermalen Zusammensetzungen und dergleichen verabreicht werden. Derartige Dosierungsformen werden durch in der Technik wohlbekannte Standardverfahren hergestellt.
In allen vorstehenden Behandlungsweisen hängt die zu verabreichende Dosierung und der Verabreichungsweg von der besonderen, ausgewählten Verbindung, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Patienten und der Schwere und dem Typ des zu kontrollierenden Zustands ab. Somit muß die letztendlich bereitzustellende Dosis dem Urteil des ausgebildeten praktischen Arztes aus dem Gesundheitsdienst überlassen werden.
Die Menge wirksamer Verbindung in einer Einheitsdosenzubereitung kann verändert oder von 1 mg bis 100 mg gemäß der besonderen Anwendung und der Wirkungsstärke des wirksamen Bestandteils und der beabsichtigten Behandlung verändert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann gewunschtenfalls auch andere therapeutische Mittel enthalten.
Wenn die Verbindungen parenteral, z.B. intravenös, verabreicht werden, werden sie in einem Dosisbereich von etwa 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht in einer einzelnen oder in mehrfachen täglichen Dosen verabreicht.
Die hierin offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulicht.
Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung der Anmelderin können für den Fachmann offensichtlich sein.

Herstellungsbeispiel 1

1'-(3-Chlorphenyl)-1',4'-dihydro-4'-hydroxy-spiro[cyclopentan- 1,3'(2'H)-[1,8]-naphthyridin]-2'-on

Einer Lösung von 2,2 g (6,73 mMol) 1'-(3-Chlorphenyl)-spiro[cyclopentan-1,3'-[1,8]-naphthyridin]-2',4'-(1'H)dion in 176 ml THF:EtOH (abs.) (1:1) wurden 2,54 g (40 mMol) NaBH&sub3;CN und 3,0 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 0,2 g (3,2 mMol) NaBH&sub3;CN und 0,3 ml Essigsäure wurden am vierten Tag zugesetzt. Nach 9 Tagen wurde die Reaktion durch langsame Zugabe von 10 ml Wasser abgebrochen. Nach Einengen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit CHCl&sub3;-CH&sub3;OH (95:5) eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff, 1,82 g (5,53 mMol, 82%) zu ergeben.
Umkristallisation aus CHCl&sub3; und Diethylether (Et&sub2;O) ergab das Produkt, Fp 144-146ºC.

Herstellungsbeispiel 2

(SR,RS)-1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1,3',4,4',5',6'-hexahydrospiro-1,8-naphthyridin-3(2H),2'[2H]-pyran]-2-on (Verbindung A) und (RS,RS)-1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1,3',4,4',5',6'-hexahydro-spiro[1,8-naphthyridin-3(2H),2'[2H]-pyrani-2-on (Verbindung B

Einer Lösung von 1,0 g (2,92 mMol) 1'-(4-Chlorphenyl)- 3',4',5',6'-tetrahydro-spiro[1,8]naphthyridin-3,2'-[2H]-pyran]- 2,4-dion in 80 ml THF/C&sub2;H&sub5;OH (abs.) (1:1) wurden 0,734 g (11,66 mMol) NaBH&sub3;CN und 0,6 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 5 ml Wasser abgebrochen. Nach Einengen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit CHCl&sub3;-CH&sub3;OH (95:5) eluiert wurde, um 1,06 g (95%) eines Gemisches der Diastereomeren, Verbindung A und B, zu ergeben. Diese wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC getrennt, wobei mit CH&sub3;CN-H&sub2;O-CH&sub3;COOH (30:70:1) eluiert wurde, um 0,52 g (54%) Verbindung A, Fp 183-184,5 ºC, und 0,12 g (12%) Verbindung B, Fp 186,5-188,5ºC, zu ergeben.

Herstellungsbeispiel 3

4-Hydroxy-1,3',4,4',5',6'-hexahydro-1-phenyl-spiro[1,8- naphthyridin-3(2H),2'[2H]-pyran]-2-on (Diastereomerengemisch)

In einem gerührten Gemisch von Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) und C&sub2;H&sub5;OH (200 ml) wurde 1-Phenyl-3',4',5',6'-tetrahydro-spiro[1,8-naphthyridin-3,2'-[2H]-pyran]-2,4-dion (6,2 g) bei Raumtemperatur suspendiert. Der Suspension wurde Essigsäure (2,6 ml) und tert-Butylamin-Boran (3,24 g) zugesetzt.
Nach etwa 1 Stunde Rühren wurde Wasser (ca. 200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Zusätzliches Wasser (400 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Anschließend wurde Ether zugesetzt und das Gemisch wurde gekühlt. Der sich daraus ergebende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit frischem Ether gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Produkt als ein Diastereomerengemisch zu ergeben, Fp 211-213ºC.
Durch die in den Herstellungsbeispielen 1-3 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1',4'-Dihydro-4'-hydroxy-1'-phenyl-spiro[cyclopentan-1,3,- (2'H)[1,8]-naphthyridin]-2'-on, Fp 148-150 ºC, und 1',4'-Dihydro-4'-hydroxy-1'-phenyl-spiro[furan-2,3-(2,H)[1,8]- naphthyridin]-2'-on, Diastereomerengemisch, Fp 220-222ºC.

Beispiel 1

7,8,9,10-Tetrahydro-5-phenyl-benzo[c][1,8]-naphthyridin-6-(5H)- on

Eine 1,2 g (4,07 mMol) 1',4'-Dihydro-4'-hydroxy-1'-phenyl-spiro[cyclopentan-1,3'(2'H)-[1,8]-naphthyridin]-2'-on in 5,0 ml Trifluormethansulfonsäure enthaltende Lösung wurde 1,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dieser Lösung wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die sich daraus ergebende Lösung wurde mit 2N NaOH auf pH 5,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; erneut gelöst. Die organische Lösung wurde zweimal mit 50 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, anschließend mit 100 ml H&sub2;O gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,62 g (55%) Material zu ergeben, welches aus CHCl&sub3;/Et&sub2;O umkristallisiert wurde, um das gewünschte Produkt, Fp 160-162ºC, zu ergeben.

Beispiel 2

2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pyrano[2,3-c][1,8]-naphthyridin-5(6H)- on, ¼ H&sub2;O

Trifluormethansulfonsäure (5,0 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; langsam in Portionen 1',4'-Dihydro-4'-hydroxy-1'-Phenylspiro[furan-2,3-(2'H)[1,8]-naphthyridin]-2'-on (1,0 g) mittels eines Festpulver-Zugabetrichters zugesetzt. Die Reaktion wurde durch HPLC und DSC verfolgt, welche zeigten, daß sich ein Diastereomer schneller umlagerte, als das andere, daß schließlich aber beide nach insgesamt etwa 24 Stunden verschwanden.
Die sich daraus ergebende Lösung wurde in NaOH (2,26 g) enthaltendes Eiswasser (200 ml) gegossen. Der pH wurde anschließend mit 1N HCl auf 4 eingestellt. Der Niederschlag, welcher sich beim Stehen bildete, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie an Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei mit 2,5% Methanol enthaltendem CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, um das gewünschte Produkt zu ergeben, Fp 250-252ºC.
Auf ähnliche Weise, ausgenommen die Zeitdauer, über welche die Reaktion läuft (Fortschreiten durch DSC verfolgt), wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(3-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-benzo[c][1,8]-naphthyridin-6(5H)-on, Fp 133-135ºC;
7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]-naphthyridin- 6(7H)-on, Fp 191-193ºC; und
7-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]- naphthyridin-6(7H)-on, Fp 215-217ºC.

Beispiel 3

2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pvrano[2,3-c]-1,8]-naphthyridin-5(6H)- thion

Eine Suspension von 2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pyrano[2,3-c][1,8]- naphthyridin-5(6H)-on in trockenem Toluol wird in einer N&sub2;-Atmosphäre mit einem geringen Überschuß Lawessons Reagenz (2,4- Bis (4-methoxyphenyl-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) auf 50ºC, anschließend bei allmählich ansteigenden Temperaturen (15 ºC-Intervalle bis zur Rückflußtemperatur) erhitzt und gerührt, bis die DSC zeigt, daß eine Reaktion erfolgt. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis im wesentlichen kein Ausgangsmaterial zurückbleibt; anschließend wird das Gemisch gekühlt, filtriert, eingedampft und durch Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Indem man dem Verfahren von Beispiel 3 oder dem Fachmann wohlbekannten Abwandlungen folgt, können andere schwefelhaltige Analoga der Erfindung hergestellt werden.

Beispiel 4

1,2-Dihydro-5-phenylfurof[2,3-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-on

Man löst 3-n-Butyl-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (10 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 l). Man setzt eine Lösung von Br&sub2; (1,74 ml, 5,43 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) langsam zu. Nach der Zugabe wird kurz gerührt, anschließend wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Zwischenprodukt der Bromverbindung (3-Brom-3-n-butyl-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2,4(1H)-dion wird aus CH&sub2;Cl&sub2;/Diethylether/Hexan umkristallisiert und in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) und CH&sub3;OH (75 ml) erneut gelöst. Man setzt DBU (12 ml, etwa 3 Äquiv.) zu und rührt bei Raumtemperatur. Die Lösungsmittel werden nach etwa 1 Stunde abgedampft und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (750 ml) erneut gelöst. Man setzt H&sub2;O zu und stellt die wäßrige Schicht mit 1N HCl auf etwa pH 4. Es wird mit MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt(3-n-Butyl-3-methoxy-1- Phenyl-1,8-naphthyridin-2,4(1H)-dion) wird aus Diethylethylether/H&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert und erforderlichenfalls durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 5% Essigsäureethylester enthaltendem CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wird.
Das gereinigte Produkt (5 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) gelöst und unter 0ºC gekühlt. Ein geringer Überschuß Vinylmagnesiumbromid (¹M in THF) wird zugesetzt und 1 Stunde reagieren gelassen, anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt. Man setzt wäßrige NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) zu, dampft das THF ab und extrahiert in CH&sub2;Cl&sub2; (2x50 ml). Es wird mit H&sub2;O (2x50 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, um ein Gemisch diastereomerer Alkohole (Diastereomeren von 3-n-Butyl- 4-ethenyl-4-hydroxy-3-methoxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2(1H)- on) zu ergeben.
Das Gemisch wird in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt. Man setzt einen geringen Überschuß BBr&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zu und rührt 1 Stunde. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, setzt H&sub2;O (25 ml) zu und stellt den pH der wäßrigen Schicht auf 4. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (2x25 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt (3-n-Butyl-4-ethenyl-3,4-dihydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin- 2(1H)-on) wird in kalter CF&sub3;SO&sub3;H (unter 0ºC) (20 ml) gelöst und gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, wie durch die HPLC- Analyse einer kleinen Probe gezeigt wird. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gießt anschließend in Eiswasser, stellt den pH auf 4 und extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; (2x50 ml). Man wäscht die organische Schicht mit H&sub2;O (2x25 ml), trocknet mit MgSO&sub4;, dampft ein und reinigt durch Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit zunehmenden Konzentrationen von Essigsäureethylester in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und umkristallisiert, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 5

1,2-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-4-phenyl-cyclobuta(c)[1,8]naphthyridin-3(4H)-on

Eine Lösung von 4-(2-Propenyloxy)-1-phenyl-1,8-naphthyridin- 2(1H)-on (1,0 g) in Methanol (350 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3½ Tage bei 3000Å bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit 10% Essigsäureethylester enthaltendem CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 3(SR),9b(RS)-3,3a- Dihydro-5-phenyl-3,9b-methano-2H-furo[3,2-c][1,8]naphthyridin- 4(5H)-on zu ergeben, welches aus CH&sub2;Cl&sub2;/Diethylether umkristallisiert wurde, Fp 198-199,5ºC.
Diese Verbindung (1,5 g) wurde in CH&sub3;OH (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde Natriummethoxid (320 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 2,5 Stunden auf 90ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und der pH wurde mit IN HCl auf 4 gestellt. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und vor der Trennung an einer Kieselgel-Chromatographiesäule teilweise eingedampft. Die Säule wurde zuerst mit 10% Essigsäureethylester enthaltendem CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, gefolgt von 5% CH&sub3;OH enthaltendem CH&sub2;Cl&sub2;, und das Produkt wurde aus den diesbezüglichen Fraktionen isoliert, Fp 204-206ºC.

Beispiel 6

5-Phenyl-8,9-dihydro-7H-cyclopenta[c][1,8]naphthyridin-6(5H)-on ¼ H&sub2;O

6a Einem Gemisch des Produkts aus Beispiel 5,1,2-Dihydro-2- (hydroxymethyl)-4-phenyl-cyclobuta(c)[1,8]naphthyridin-3(4H)- on, und Triethylamin (0,2 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde Methansulfonsäureanhydrid (0,14 g) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine zusätzliche Menge Methansulfonsäureanhydrid (65 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde mit DSC (Kieselgel/CH&sub2;Cl&sub2;:5% MeOH) verfolgt. Wenn die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, in frischem CH&sub2;Cl&sub2; erneut gelöst, mit 50 ml H&sub2;O auf einen pH von etwa 8 eingestellt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft.
Das rohe Mesylat (0,22 g) wurde bei Raumtemperatur in CF&sub3;SO&sub3;H (1 ml) gelöst (in einer N&sub2;-Atmosphäre). Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Lösung etwa 20 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde verdünnte NaOH-Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit wäßriger HCl-Lösung auf pH 4,5 eingestellt. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und dieser Extrakt wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein Gemisch der Doppelbindungs-Stellungsisomeren zu ergeben.
6b Das Gemisch der Doppelbindungs-Stellungsisomeren aus 6a (50 mg) wurde in AcOH (0,1 ml) enthaltendem MeOH (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Ammoniumformiat (36 mg) und 5% Pd/C (25 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt (in einer N&sub2;-Atmosphäre) und wurde durch DSC (Kieselgel/CH&sub2;Cl&sub2;:5% MeOH) verfolgt. Zusätzliche Mengen (2x) Ammoniumformiat (36 mg) wurden zugesetzt, nachdem das Rühren 0,5 Stunden und 4 Stunden fortgeschritten war. Nach 25 Stunden wurde die Lösung mit MeOH verdünnt, durch Celite filtriert, welches mit weiterem MeOH gewaschen wurde, und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (Kieselgel/CH&sub2;Cl&sub2;:5% MeOH) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben, welches aus Et&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert wurde, Fp 230-232ºC; Ausbeute 75%
Durch die Verfahren der Beispiele 1-5 können durch Verwenden geeignet substituierter Reagenzien die Verbindungen gemäß Tabelle III hergestellt werden. TABELLE III * Numerierung bezogen auf 1,8-Naphthyridin
Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige der Dosierungsformen der Zusammensetzungen dieser Erfindung. In jeder bezeichnet der Ausdruck "wirksame Verbindung" 7-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]-naphthyridin-6(7H)-on. Es wird jedoch in Betracht gezogen, daß diese Verbindung durch gleich wirksame Mengen anderer Verbindungen der Formel I ersetzt werden kann. Beispiele pharmazeutischer Dosierungsformen Beispiel A Tabletten Bestandteil mg/Tablette wirksame Verbindung Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität als 10%ige Paste in gereinigtem Wasser Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat Summe

Herstellungsverfahren

Man mischt Posten Nr. 1 und 2 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Das Gemisch wird mit Posten Nr. 3 granuliert. Das feuchte Granulat wird nötigenfalls durch ein grobes Sieb (z.B. 1/4") gemahlen. Das Granulat wird getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nötigenfalls gesiebt und mit Posten Nr. 4 gemischt und 10-15 Minuten vermischt. Posten Nr. 5 wird zugesetzt und 1-3 Minuten gemischt. Das Gemisch wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und Gewicht verpreßt. Beispiel B Kapseln Bestandteil mg/Kapsel wirksame Verbindung Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumsteara Summe

Herstellungsverfahren

Man mischt Posten Nr. 1, 2 und 3 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Man setzt Posten Nr. 4 zu und mischt 1-3 Minuten. Das Gemisch wird auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beispiel C Parenteral Bestandteil mg/Ampulle steriles Pulver der wirksamen Verbindung
Steriles Wasser zur Injektion oder bakteriostatisches Wasser zur Injektion wird zur Wiederherstellung zugesetzt. Beispiel D Iniizierbar Bestandteil mg/Ampulle wirksame Verbindung p-Hydroxybenzoesäuremethylester P-Hydroxybenzoesäurepropylester Natriumbisulfit Dinatriumedetat Natriumsulfat Wasser zur Injektion q.s. ad

Herstellungsverfahren (für 1000 Ampullen)

1. Man löst die p-Hydroxybenzoesäureester-Verbindungen bei 65-70ºC in einem Teil (85% des Endvolumens) des Wassers zur Injektion.
2. Man kühlt auf 25-35 ºC. Das Natriumbisulfit, Dinatriumedetat und Natriumsulfat werden zudosiert und gelöst.
3. Die wirksame Verbindung wird zudosiert und gelöst.
4. Die Lösung wird durch zugesetztes Wasser zur Injektion auf das Endvolumen gebracht.
5. Die Lösung wird durch eine 0,22 u-Membran filtriert und in geeignete Behälter abgefüllt.
6. Die Einheiten werden durch Autoklavieren schließlich sterilisiert. Beispiel E Nasenspray wirksame Verbindung Phenylquecksilberacetat Aminoessigsäure USP Sorbitlösung USP Benzalkoniumchloridlösung 1N Natriumhydroxidlösung zum Einstellen des pH gereinigtes Wasser USP zum Auffüllen auf
Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige der Dosierungsformen, in welchen die Antipsoriasis-Mittel der Erfindung eingesetzt werden können. Beispiel F Salbe Formel wirksame Verbindung Benzylalkohol NF Mineralöl USP Weißparaffin USP zum Auffüllen auf

Herstellungsverfahren

Die wirksame Verbindung wird in einem Teil des Mineralöls dispergiert. Man mischt eine abgewogene Menge Weißparaffin, das restliche Mineralöl und Benzylalkohol und erhitzt auf 65ºC und kühlt unter Rühren auf 50º-55ºC. Die dispergierte wirksame Verbindung wird dem vorstehenden Gemisch unter Rühren zugesetzt. Man kühlt auf Raumtemperatur. Beispiel G Creme Formel wirksame Verbindung Stearinsäure USP Glycerinmonostearat Propylenglykol USP Polythylensorbitanmonopalmitat Sorbitlösung USP Benzylalkohol NF gereinigtes Wasser USP zum Auffüllen auf

Herstellungsverfahren

Die Stearinsäure, das Glycerinmonostearat und Polyethylensorbitanmonopalmitat werden auf 70 ºC erhitzt. In einem getrennten Gefäß werden die Sorbitlösung, Benzylalkohol, Wasser und die halbe Menge Propylenglykol gelöst und auf 70ºC erhitzt. Die wäßrige Phase wird der Ölphase unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit zugesetzt. Die wirksame Verbindung wird in der restlichen Menge Propylenglykol gelöst und der vorstehenden Emulsion zugesetzt, wenn die Temperatur der Emulsion 37º-40ºC beträgt. Unter Rühren wird gleichmäßig vermischt und auf Raumtemperatur gekühlt. Beispiel H Gel Formel wirksame Verbindung Propylenglykol USP butyliertes Hydroxytoluol Carbomer 940 Natriumhydroxid (als 1%ige Gew./Gew. Lösung in Propylenglykol zugesetzt) Polyethylenglykol 400 USP

Herstellungsverfahren

Man stellt eine 1%ige Lösung des Natriumhydroxids in Propylenglykol her. Man setzt etwa die Hälfte des restlichen Propylenglykols und das Polyethylenglykol 400 einem geeigneten Gefäß zu und mischt. Das butylierte Hydroxytoluol wird in diesem Gemisch gelöst. Das Carbomer 940, ein mit einem polyfunktionellen Mittel vernetztes Acrylsäurepolymer, wird in dem vorstehenden Gemisch unter hef tigem Rühren dispergiert. Die Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit zugesetzt, um den pH auf 7 zu bringen, und man mischt, bis sich ein dickes Gel bildet. Die wirksame Verbindung wird in dem restlichen Propylenglykol gelöst und langsam dem Gel zugesetzt, wobei das Gel ständig gemischt wird. Beispiel I Lotion Formel wirksame Verbindung Carbomer 940 Natriumhydroxid (als 4%ige Gew./Gew. wäßrige Lösung zudosiert) Isopropylalkohol gereinigtes Wasser USP zum Auffüllen auf

Herstellungsverfahren

Man stellt eine 4%ige Lösung von Natriumhydroxid in Wasser her. Das gereinigte Wasser wird auf 60ºC erhitzt. Man setzt Carbomer 940 zu und mischt bei hoher Geschwindigkeit bis zur Dispersion. Das vorstehende Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Natriumhydroxidlösung wird langsam bis zur Gleichmäßigkeit zudosiert. Man setzt dem Vorstehenden 80% des Isopropylalkohols unter Mischen zu. Die wirksame Verbindung wird in dem restlichen Isopropylalkohol gelöst. Dieser wird dem Gemisch unter Rühren zugesetzt. Man stellt erforderlichenfalls den pH mit Natriumhydroxid auf 5,0 bis 5,5 ein. Beispiel J Topisches Aerosol Formel wirksame Verbindung Caproyl-/Capryl-Triglycerid Mineralöl vergällter Alkohol Kohlenwasserstoff-Aerosoltreibgas q.s. ad. Herstellungsverfahren Das Caproy-/Capryl-Triglycerid, Mineralöl und der besonders vergällte Alkohol werden einem geeigneten Mischtank zugesetzt und vermischt. Die wirksame Verbindung wird zugesetzt und das Mischen wird fortgesetzt, bis die wirksame Verbindung gelöst oder gleichförmig dispergiert ist. Man füllt das Konzentrat in Dosen und füllt anschließend die erforderliche Menge Kohlenwasserstoff-Aerosoltreibgas ein.
Obschon die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den vorstehend angeführten spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind für den Fachmann viele Alternativen, Abwandlungen und Änderungen offensichtlich.

Claims

1. Verbindung mit der Strukturformel I

und deren pharmazeutisch annehinbare Salze, worin:

X CH oder N bedeutet;

A O oder s bedeutet;

m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;

W eine covalente Bindung bedeutet oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O-, -S(O)p-, -N(R&sup4;)-, -NH-, -N(COR&sub4;)- und -N(SO&sub2;R&sup4;)- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist);

B Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen bedeutet, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus -OH, -F, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, -CH&sub2;OH, -CHO, -CO&sub2;H, -COR&sub3; {worin R³ ausgewählt ist aus -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; und und -OR&sup4;, R&sup4; wie oben definiert ist} und -CN, mit der Maßgabe, daß OH oder F sich nicht an dem W benachbarten Kohlenstoff-Atom befindet, wenn W -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(R&sup4;)-, -N(COR&sup4;)- oder -N(SO&sub2;R&sup4;)- ist, wobei B auch ein unsubstituiertes Alkylen mit einer oder mehreren Doppelbindungen sein kann;

Q eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl-Gruppe bedeutet oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die 3 bis 14 Kohlenstoff-Atome und wenigstens ein O, S und/oder N in der Ringstruktur enthält und gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten Y wie nachstehend definiert; und jeder Substituent Y unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Hydroxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, -NO&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -CF&sub3;, -CN, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, S(O)p-R&sup4; {worin R&sup4; und p wie vorstehend definiert sind), -CO-R&sup5; {worin R&sup5; -OH, -NH&sub2;, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; oder -OR&sup4; bedeutet, worin R&sup4; wie oben definiert isty, -O-D-COR&sup5; (worin D Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet und R&sup5; wie oben definiert ist}, -NH&sub2;, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; (worin R&sup4; wie oben definiert ist) und NHCOH,

mit der Maßgabe, daß wenn

A = O und

B = Alkylen mit 4 Kohlenstoff-Atomen und

W = eine covalente Bindung und

Q = unsubstituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl,

X dann N bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

worin A, B, W, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und q 0 bis 2 ist, und worin, falls n+q größer als 1 ist, die Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin -B-W- eine Alkylen-Gruppe oder eine Alkylenoxy-Gruppe bedeutet, die beide substituiert sein können.

4. Verbindung nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3, worin B-W -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub4;-O- oder -(CH&sub2;)&sub3;-O- bedeutet, und n null ist.

5. Verbindung nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 4, worin A Sauerstoff ist, und die Y-Substituenten am Phenyl-Ring jeweils unabhängig Chlor, Nitro oder Trifluormethyl sind.

6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 5-Phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-benzo[c][1, 8]naphthyridin- 6(5H)-on;

5-(3-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c][1,8]naphthyridin-6(5H)-on;

7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6(7H)-on;

7-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6(7H)-on;

2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pyrano[2,3-c][1,8]naphthyridin- 5(6H)-on;

1,2-Dihydro-5-phenylfuro[2,3-c][1,8]naphthyridin-4(5H)- on; oder

1,2-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-4-phenylcyclobuta[c][1,8]- naphthyridin-3(4H) -on,

5-Phenyl-8,9-dihydro-7H-cyclopenta[c][1,8)naphthyridin- 6(5H)-on 1/4 H&sub2;O.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung mit der Strukturformel I

und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, worin:

X CH oder N bedeutet;

A O oder s bedeutet;

m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

W eine covalente Bindung bedeutet oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O-, -S(O)p-, -N(R&sup4;)-, -NH-, -N(COR&sup4;)- und -N(SO&sub2;R&sup4;)- (worin p eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist);

B Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen bedeutet, wobei das Alkylen gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus -OH, -F, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, -CH&sub2;OH, -CHO, -CO&sub2;H, -COR³ {worin R³ ausgewählt ist aus -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; und -OR&sup4;, und R&sup4; wie oben definiert ist} und -CN, mit der Maßgabe, daß OH oder F sich nicht an dem W benachbarten Kohlenstoff-Atom befindet, wenn W -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(R&sup4;)-, -N(COR&sup4;)- oder -N(SO&sub2;R&sup4;)- ist, wobei B auch ein unsubstituiertes Alkylen mit einer oder mehreren Doppelbindungen sein kann;

Q eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl-Gruppe bedeutet oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die 3 bis 14 Kohlenstoff-Atome und wenigstens ein O, S und/oder N in der Ringstruktur enthält und gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten Y wie nachstehend definiert; und jeder Substituent y unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Hydroxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, -NO&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -CF&sub3;, -CN, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxy, -S(O)p-R&sup4; (worin R und p wie vorstehend definiert sind}, -CO-R&sup5; {worin R&sup5; -OH, -NH&sub2;, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; oder -OR&sup4; bedeutet, worin R &sup4;wie oben definiert ist}, -O-D-COR&sup5; {worin D Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bedeutet und R&sup5; wie oben definiert ist}, -NH&sub2;, -NHR&sup4;, -N(R&sup4;)&sub2; (worin R&sup4; wie oben definiert ist) und NHCOH,

in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung die Formel

aufweist, worin A, B, W, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und q 0 bis 2 ist, und worin, falls n+g größer ist als 1, die Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, worin -B-W- eine Alkylen-Gruppe oder eine Alkylenoxy-Gruppe bedeutet, die beide substituiert sein können.

10. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9, worin B-W -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub4;-O- oder -(CH&sub2;)&sub3;-O- bedeutet, und n null ist.

11. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, worin A Sauerstoff ist und die Y-Substituenten am Phenyl-Ring jeweils unabhängig Chlor, Nitro oder Trifluormethyl sind.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus

5-Phenyl-7,8,9, 10-tetrahydro-benzo[c][1,8]naphthyridin- 6(5H)-on;

5-(3-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c][1,8]naphthyridin-6 (5H)-on;

7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6(7H)-on;

7-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-oxepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6(7H)-on;

2,3-Dihydro-6-phenyl-1H-pyrano[2,3-c][1,8]naphthyridin- 5(6H)-on;

1,2-Dihydro-5-phenylfuro[2,3-c][1,8]naphthyridin-4(5H)- on; oder

1,2-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-4-phenylcyclobuta[c][1,8]- naphthyridin-3(4H)-on,

5-Phenyl-8,9-dihydro-7H-cyclopenta[c][1,8]naphthyridin- 6(5H)-on 1/4 H&sub2;O.

13. Verwendung einer Verbindung der Formel I, definiert in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 12, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung allergischer Reaktionen bei einem säuger.

14. Verwendung einer Verbindung der Formel I, definiert in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 12, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen bei einem Säuger.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel I, definiert in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 12, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung peptischer Geschwüre bei einem Säuger.

16. Verwendung einer Verbindung der Formel I, definiert in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 12, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung hyperproliferativer Hautkrankheiten bei einem Säuger.

17. Verwendung einer Verbindung der Formel I, definiert in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 12, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Unterdrückung der Immunantwort in einem Säuger.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

gekennzeichnet durch

a) Behandeln der Verbindung der Formel IV

mit einer Supersäure, die eine Hammett-Säurefunktion von weniger als minus 12 aufweist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden,

b) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel

mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, um die Verbindung I zu bilden;

c) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel

mit einer starken Base, um eine Verbindung der Formel I zu bilden; oder

d) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel

mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel zu erzeugen, worin X, A, m, n, W, B, Q, Y, R¹, R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei R&sup6; eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoff-Atomen ist; R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, und R¹&sup4; unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen sind; und r 0 oder 1 ist.