JPS6030677B2 - 新規な６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類の製造方法 - Google Patents

新規な６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類の製造方法

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JPS6030677B2
JPS6030677B2 JP50110851A JP11085175A JPS6030677B2 JP S6030677 B2 JPS6030677 B2 JP S6030677B2 JP 50110851 A JP50110851 A JP 50110851A JP 11085175 A JP11085175 A JP 11085175A JP S6030677 B2 JPS6030677 B2 JP S6030677B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な有機化合物の製造法に関するものであり
、更に詳しくは本発明は新規な６−フェニルー４日ーイ
ミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン類及
びその新規な中間体の製造法に関するものである。
本発明による新規化合物及びその製造法は以下のように
図示できる。
反応式 （式中、Ｒｏは水素またはメチルであり；Ｒ３は水素ま
たは塩素であり；そして、Ｒ５は塩素である。
）式１で表わされる化合物を次式で示される化合物と共
に加熱することにより化合物ロを得、化合物ロを硫酸と
反応させることにより化合物ｍを得、化合物ｍをヒドラ
ジンまたはヒドラジン水和物と反応させることにより化
合物Ｗを得、そして化合物Ｎをホルムアルデヒド、シア
ノホウ水素化ナトリウム及び酢酸でアルキル化すること
により、化合物Ｖを得る。
式ＷまたはＶで表わされる新規な最終生成物及び薬学的
に許容しえるその酸付加塩は０甫乳動物において不安な
中和し精神安定作用を生じるのに本質的に有用な化合物
である。
以下、本発明を詳細に説明する。
式ＷまたはＶで表わされる新規な化合物及び薬学的に許
容し得るその酸付加塩の精神安定及び鎮静作用をマウス
において以下のように試験した。
煙突試験：〔Ｍｅｄ．Ｅｘｐ．４、１４５（１９６１）
〕この試験はマウスが３の砂以内に垂直ガラスシリンダ
ーをよじ登って出る能力を測定する。有効投薬量（ＥＤ
５ｏ）において、５０％のマウスがこれを行なうのに失
敗した。皿試験： マウスをべトリ皿（直径１０肌、高さ５肌、一部おがく
ず中に埋没）中に置くと、投薬していない場合極〈短時
間で血からはい出る。
３分間以上皿中に留まっているマウスは精神安定効果の
あったことを示す。
ＥＤ５ｏは５０％のマウスが皿中に留まっているときの
試験化合物の投与量である。台座試験：投薬していない
マウスは１分間以内に台座を離れて正規のマウス箱の床
へ戻る。
精神安定作用を受けたマウスは台座に１分間以上留まる
。ニコチン桔抗試験： ６匹で１群のマウスに試験化化合を注射する。
３０分間後、このマウス及び対照（未投薬）のマウスに
サリチル酸ニコチン（２の９／ｋｇ）を注射する。
対照のマウスは過剰刺激、すなわち、‘１ｌ 走行塵肇
に続き、■ 緊張性伸筋発作そして終に潮死を呈する。
不安措抗作用の試験 概論： 一般的に精神的緊張の一つの結果は血数コルチコステロ
ィド含量の増加だと認められている（第１表参照）。
多数の研究者らにより多くの精神作用を有する化合物が
緊張していない動物〔ヴィー．マルク（Ｖ．Ｍａｒｃ）
及びピー・ェル・マルセリ（Ｐ．Ｌ．Ｍａｒｓｅｌｌｉ
）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．２１、０７８５
（１９６９）；エス・マケラ（Ｓ。Ｍａｋｅｌａ）、イ
ー・ナータネン（Ｅ．Ｎａａｔａｎｅｎ）及びユー・ケ
イ・ＩＪ−ネ（Ｕ．Ｋ．Ｒｉｎｎｅ）、ＡｃねＥｎｄＭ
ｒ．３２、（１９５９）；アール・ダブリュー・オー・
セーヴイ（Ｒ．Ｗ．ＯＳｅｖｙ）、ィー・エイ・オーラ
ー（Ｅ．Ａ．○ｈｉｅｒ）及びヱー・ウエイナー（Ａ．
Ｗｃｉ肥ｒ）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ幻６１、４５（
１９６７）、ヱス・マケラ（ＳＮＥｋｅｌａ）、イー・
ナータネン（Ｅ．Ｎａａｔａｎｅｎ）及びユー・ケイ・
リーネ（Ｕ．Ｋ．Ｒｉ皿ｅ）、ＡｃｔａＥｎｄｏｃｒ．
３２、１（１９５９）〕及び緊張した動物〔アール・ダ
ブリュー・オー。セーヴイ（Ｒ．Ｗ．ＯＳｅｖｙ〕、ィ
ー・エー・オーラー（Ｅ．Ａ．０ｈｉｅｒ）及びエー・
ウエイナ−（Ａ．Ｗｅｉ雌ｒ）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏ覇 ６１、４５（１９５７）；シー・ダブリュー・エ
ッチ・ハーヴアード（Ｃ．Ｗ．日比ｒｖａｒｄ）：ヴイ
−・ヱフ・サルダン力（Ｖ，ＦＳａｌ船ｎｋａ）、アー
ル・バード（Ｒ．Ｂｉｒｄ）及びアール．カードナ−（
Ｒ．Ｏａｒｄｎｅｒ）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ．５２、７９（
１９７２）及びェー・ベツカリネン（Ｐｅｋｋａｒｉｎ
ｅｎ）及びェムリハータジヤ（ＭＨａａｔａｊａ）、１
９７２手８月１４日、コペンハーゲンで開催された神経
精神薬理学会国際会議（Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｌｎ
にｒＭｔｉｏｎａＩ Ｃｏｉｌｅｇｕｍ ｏｆＮａ山ｏ
ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｊｕｍ）におけ
る「ラット血糠中のレセルピンによるコルチコステロイ
ド舎量の増加に対する三環式抑うつ剤の抑制効果」の発
表〕のいずれにおいても血数コルチコステロィド含量に
影響を及ぼすことが示された。
従って、コルチコステロイド含量が精神作用を有する化
合物に対する可能なテストパラメータとして緊張したラ
ットにおいて研究された。方法及び物質： 一般操作−各々体重１２０〜１４０夕の雄のラット５匹
を動物飼育室の櫨に入れそのまま１晩放置した。
翌日午前８〜９時に薬剤を腹腔内投与しその橘中に放置
した。１時間後このラット群を他の鑑に入れラジオが大
きく鳴っている部屋へ移した。３０分後ラツトに虚偽腹
腔内注射を行なった。
ラットを１び分後にハロタンで麻酔し、外科手術により
心臓を開き右心室から３．５〜５叫の血液を、２０ゲー
ジ針を用いてへパリン含有の５ｃｃプラスチック注射器
に吸入した。血液試料を遠心分離するまで２０分間水上
に貯蔵した（１０００の、血数を分析するまで（３時間
以内）４℃で貯蔵した。分析方法−コルチコステロィド
含量はヴィー・エッチ・テイー・ジエイムら（Ｖ．日．
Ｔ．Ｊａｍｅｓｅｔａｌ）、ＢｍｉｓｈＭｅｄ↓２、３
１０〔１９７１〕により提案された方法を適当に修正し
た方法により蚤光を測定することにより決定した。
血数２の‘を１５の‘のジクロルメタンで、機械的振濠
器上の５０のＺのガラス製密閉試験管中で１び分間振擁
することにより抽出した。相分離があった後、血数相を
吸い出し緋葵する。空試薬対照品（２の‘の水）及び標
準品（２の‘の５０ムタコルチゾール／１００泌水〕を
同じ方法で処理する。姿光を顕色させるため５私のジク
ロルメタン抽出物を１５の‘のガラス製密閉試験管に入
れた３泌の硫酸：エタノール（７：３）に添加し２０〜
３岬砂激しく振簿する。酸相をキュベットに移し混合し
てから１３分後に蟹光を測定する。活性化及び発光波長
は各々４７仇肌及び５３仇のである。結果は下記式によ
り算出される。ｒタコルチコステロィド／１００の‘血
数＝（試験品の蟹光）−（対照品の蟹光）×５０山タ′
１００叫（標準品の蟹光）−（対照品の蟹光）第１表 緊張に応じるコルチコステロイド含量の変化処 理
コルチコステロイド含量（ムタ／１００ 叫）※ 未処理 １７．９±５．０賦
形薬注射−緊張適用せず １９．３土２．７賦形薬
注射−緊張適用 ７７．５±１７．４※注射し
て１時間後に試料採取第２表 コルチコステロィド含量及び緊張持続 試料採取前の緊張期間長 コルチコステロィド含量（メ
タ／ｌ００の‘）１／幼時間 鰍
士３．５１時間 １０７十１３．５
２時間 １６．５±５．３ラット群
は注射から緊張期間までの１時間隔離した。
第３表 緊張したラツトにおけるジアゼパム （Ｄｉａｚｅｐａｍ）〔バリウム〕 （Ｖａｌｉ皿ｍ）に応じるコルチコステロイド含量 投与量（柵／ｋ９） コルチコステロイド舎量（山夕／
１００の‘）０ ８９．８土１２．
２１．２５ ７９．８±２１．３ＮＳ
２．５０ ５７．１±２２．５Ｎ
Ｓ５．０ ２８．３土１０．７ Ｐ＜
．０１１０．０ ２１．７土２．７Ｐ
＜．０１同様に浩抗されたリブリゥム（Ｌｉｂｒｉｕｍ
）はコルチコステロイド舎量を増加する（ジアゼパムの
約０．５の薬効で）。
クロルプロマジン（Ｃｈｉｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）（
メルクィンデツクスス、第８版、２５０頁）及びィミブ
ラミン（ｌｍｉｐｒｅｍｉ肥）（メルクィンデックス、
第８版、５６２頁）は本試験で実質上不活性である。
本発明の化合物、８−クロル−１−〔（ジメチルアミノ
）メチル〕一６ーフエニル−４日ーイミダゾ〔１・２一
ａ〕〔１・４）ペンゾジアゼピンは等量投薬量でバリウ
ムより優れている。
本発明により考えられる薬学的形態は経口的、非経口的
及び直腸に使用するのに通した薬学的組成物、例えば、
錠剤、散剤、カシェー、衣丸、カプセル剤、溶液、懸濁
液、滅菌注射形態、座薬、ブジー等を含む。
炭水化物（乳糖）、蛋白質、脂質、リン酸カルシウム、
コーンスターチ、ステアリン酸、メチルセルロース等の
ような適当な希釈剤もしくは担体を担体としてあるし、
は被覆目的に用いてもよい。水及び油、例えば、ココナ
ツ油、ゴム油、ベンバナ油、綿実油、落花生油が活性薬
剤の溶液または懸濁液を製造するために使用できる。甘
味料、着色料及び香味料を添加してもよい。０甫乳動物
及び鳥類に対し、デンプン、オートミル、乾燥魚肉、魚
粉、小麦粉等を用いて食料プレミックスを製造すること
ができる。
ニワトリ、豚及び牛等の飼料中に式ＷまたはＶで表わさ
れる化合物またはその酸付加塩は飼料トン当り２５〜２
５０００の９配合される。
精神安定剤として式ＮまたはＶで表わされる化合物は上
述した経口もしくは注射可能な製剤形態において、０．
２〜２５の９′ｋ９、好ましくは０．５〜１０岬′ｋ９
の単位投薬量で用いることができ、動物の輸送中に起る
ような幅乳動物または鳥類における緊張及び不安を緩和
する。
隣乳動物における不安を治療するためには１〜３０の９
／ｋ９の単位投薬形態が指示される。体重２５ｋｇ以上
の大きな動物では２〜２０の９の単位投薬量で充分だと
考えられる。本発明における式１で表わされる出発物質
すなわち置換または非置換の１・３−ジヒドロー５−フ
エニルー２Ｈ−１・４ーベンゾジアゼピン−２−チオン
類はジー・ェイ・アーチャー（Ｇ．Ａ〜ｃｈｅｒ）及び
ェル・エッチ・スターンバツク（Ｌ．日．Ｓｔｅｍ舷ｃ
ｈ）〔Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９ ２３１（１９６４
）及び米国特許第３４２２０９１号〕により記載されて
いる。
これらの化合物（１）は公知の置換または非置換の１・
３‐ジヒドロ‐５‐フェニル‐汎−１・４−ペンゾジア
ゼピン−２ーオン類を五硫化リンと共にピリジン中で約
４８分間加熱（アーチャー他、同上）することによる反
応によって製造できる。式１で表わされる下記化合物が
代表的な出発物質である。７ークロルー１・３−ジヒド
ロー５−（ｏークロルフェニル）一畑‐１・４‐ペンゾ
ジァゼピンー２ーチオン；および７ークロルー１・３ー
ジヒドロー５−フエニル−２Ｈ−１・４ーベンゾジアゼ
ピン−２−チオン。
本発明方法を行なうためには、式１で表わされる原料化
合物と（３−フタールィミドアセトニル）アミン、エチ
レンケタールを反応させる。
本発明の好ましい具体例において、反応化合物に不活性
な有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール、１−ま
たは２ープロパノール、ｎ−ブタノ−ルのようなアルカ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の中で反応
を行なう。反応混合物を４０こ０ないしその還流温度に
加熱すること及び窒素雰囲気を保つことが好ましい。こ
のようにして得られた生成物０、５ーフェニルー２一〔
（３ーフエニルイミドアセトニトリル）アミノ〕−乳Ｈ
−１・４ーベンゾジアゼピン、エチレンケタノールは例
えば炉過（化合物山ま上記の冷溶媒には溶解しない）、
クロマトグラフィー及び／または溶媒混合物（例えばメ
タノール／酢酸エチル、アセトン、四塩化炭素／メタノ
ール等）からの結晶化のような標準的な方法により単離
、回収される。このようにして得られた化合物瓜ま過剰
の濃硫酸で窒素雰囲気下２０〜３０ｑｏ（室温）で６〜
２独時間処理する。この反応混合物は次いでｐＨ＞８に
調整した冷水中で急冷し、得られた生成物ｍ、１−フタ
ールイミドメチル一６ーフエニルー４Ｈ−イミダゾ〔１
・２一ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピンを例えばクロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン等で抽出
することにより回収する。化合物ｍの精製は慣用的な方
法により行なう。次いで化合物皿ま過剰のヒドラジン（
化合物ｍｌモル当量当り１．５〜１０モル当量のヒドラ
ジン）またはヒドラジン水天０物と、２０〜７５ｑｏ、
好ましくは室温（２０〜３０ｑｏ）で窒素雰囲気下エタ
ノール中で反応させる。１〜２４時間の反応時間が通常
必要である。
反応完結後、反応混合物を炉過する。アミノ化合物Ｗを
含有する母液を再び有機溶媒に溶解し、単離及び精製は
鍵酸、通常は塩酸で処理して化合物Ｗの塩酸塩を生成さ
せ、これを更に再結晶することにより行ない、Ｎの塩酸
塩、１一（アミノメチル）一６ーフヱニル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１・２一ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン塩酸塩
の純品が得られる。化合物Ｗは遊離アミンを適当な溶媒
、好ましくはアセトニトリルに溶解し、窒素雰囲気下で
溶液を大過剰のホルムアルデヒド（３７％ホルマリン水
溶液）次いでシアン化水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
日３ＣＮ）で順次処理することによりアルキル化する。
反応混合物は次いで、蝿梓を続けながら、アセトニトリ
ルに溶解した酢酸を滴下することにより−を６．４〜６
．８に調整する。このようにして生成された生成物Ｖは
反応混合物を真空下で蒸発させることにより粗製の状態
で得られ、クロマトグラフィ及び／または再結晶により
精製する。以下の製造例および実施例は本発明の方法及
び生成物を例示するものであって本発明を限定するもの
ではない。製造例 （３ーフタールイミドアセトニル）アミン、エチレンケ
タールの製造■ フタールイミドアセトン、エチレンケ
タールの製造：濃硫酸（１滴）の存在下フタールィミド
アセトン６１．９夕（３００ｍｍｏｌｅ）及びエチレン
グリコール１８．９夕（３００ｍｍｏｌｅ）を３００の
上のベンゼンに溶解した溶液を雛梓下で２岬時間還流し
た。
更にエチレングリコール追加分（１８．９２、３００ｍ
ｍｏｌｅ）及びｐ−トルェンスルホン酸（３雌）を添加
し、還流を６虫時間続けた。反応混合物を氷冷し、飽和
酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。ベンゼンを真空下で除去し、残澄をメタノール
から結晶化させることにより融点９２〜９４ｑ○の白色
柱状結晶として６７夕（９０％）のフタールイミドアセ
トン、エチレンケタールを得た。脚（３−フタールイミ
ドアセトニル）ブロミド、エチレンケタールの製造：フ
タールイミドアセトン、エチレンケタール（２．４７夕
、１０ｍｍｏｌｅ）を１０の‘のジエチレングリコール
に溶解した溶液を水蒸気浴上で加熱した。
この高温溶液に臭素（１．６夕、１０ｍｍｏｌｅ）を窒
素雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温まで冷却し、
２０羽【のへキサン中で急冷した。この混合物に固体の
炭酸ナトリウムを添加し、次いでクロロホルム及び氷水
を添加した。有機層を分離し水性層をクロロホルムで３
回抽出した。クロロホルム抽出物を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残経を酢酸エ
チル／へキサンから結晶化させることにより融点１３９
〜１４ｒｏの白色柱状結晶として２夕（５５％）の（３
ーフタールイミドアセトニル）ブロミド、エチレンケタ
ールを得た。分析用試料は融点１４０〜１４ｒｏであっ
た。元素分析（Ｃ，３日，２ＢｒＮ０４として）計算値
：Ｃ、４７．８７；日、３．７１：Ｎ、４．２９；Ｂｒ
、２４．５０実験値：Ｃ、４７．６６：日、３．６０：
Ｎ、４．４２：Ｂｒ、２４．７６（Ｃ’（３ーフタール
イミドアセトニル）アジド、エチレンケタールの製造：
（３−フタールイミドアセトニトリル）ブロミド、エチ
レンケタール（７０．０夕、２１０ｍｍｏｌｅ）及びア
ジ化ナトリウム（３３．０夕、５０４ｍｍｏｌｅ）を、
２５の上のジメチルスルホキシドに分敵させた懸濁液を
窒素雰囲気下水蒸気裕中で４日間加熱した。
この混合物を氷上に排出し、クロロホルム（５００凧【
で３回）で抽出した。クロロホルム抽出物を水洗（２回
）し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。真空下でクロロホルムを蒸発させるこ
とにより白色の油状物質を得、これをへキサン中で粉砕
することにより結晶化させ、融点９０．５〜９２℃の白
色柱状結晶として５９夕（９５％）の（３−フタールイ
ミドアセトニル）アジド、エチレンケタールを得た。酢
酸エチル／へキサンから再結晶した分析用試料は融点９
２．５〜９３．ｙｏであった。元素分析（Ｃ，３日，２
Ｎ４０４として、分子量２概．２７）計算値：Ｃ、５４
．１６：日、４．２０：Ｎ、１９．４４実験値：Ｃ、５
３．９５：日、４．２３；Ｎ、１９．１５Ｄ’（３−フ
タールイミドアセトニル）アミン、エチレンケタールの
製造：１１．５２夕（４０のｍｏｌｅ）の（３−フター
ルイミドアセトニル）アジド、エチレンケタールを２５
０の上の酢酸エチルに溶解した溶液を室温で１夕（１０
％）の白金を担持した木炭を添加して３．５１５ｋｇ／
地、（５加ｓｉ）で２．５時間水素化した。
この混合物を炉過し、更に酢酸エチルで充分洗浄し、真
空下で蒸発させることにより白色の油状物質として１０
夕（９６％）の３一（フタールィミドアセトニル）アミ
ン、エチレンケタールを得た。実施例 １ ８ークロル−１−（アミノメチル）一６ーフエニルー４
日ーイミダゾ〔１・２一ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピ
ンの製造工程Ａ ７ークロル−５ーフエニルー２一〔（３ーフタールィミ
ドァセトニル）ァミ／〕‐細‐１，４−ペンゾジアゼピ
ン、エチレンケタールの製造：７ークロル−１・３ージ
ヒドロ−５−フエニル−２Ｈ−１・４−ペンゾジアゼピ
ン−２−チオン（１．４４夕、５ｍｍｏｌｅ）及び（３
ーフタールイミドアセトニル）アミン、エチレンケター
ル（４．５夕、１７ｍｍｏｌｅ）を４０の【の糠水エタ
ノールに分散させた懸濁液を窒素雰囲気下６０午０で１
晩加熱した。
この混合物を冷却すると融点２２０〜２２９ｑ○の白色
固体７５０夕が得られたがこれは擬棄した。炉液１を真
空下で濃縮し残澄をシリカゲルカラムで３％メタノール
−９７％クロロホルムを用いてクロマトグラフイーを行
なうことにより９５０の９の７ークロルー５ーフエニル
ー２一〔（３ーフタールイミドァセトニル）ァミノ〕一
組‐１・４−ペンゾジアゼピン、エチレンケタールを得
た。アセトンから再結晶した分析用試料は融点１４２〜
１４５℃であつた。元素分析（Ｃ２８日２３ＣＩＮ４０
４として）計算値：Ｃ、６５．３０；日、４．５０；Ｎ
、１０．８５：ＣＩ、６．８８実験値：Ｃ、６５．１０
；日、４．５５；Ｎ、１０．８５：ＣＩ、６．７９工程
Ｂ ８ークロルー１一（フタールイミドメチル）一６−フエ
ニルー山日一イミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・４〕ペンゾ
ジアゼピンの製造：７ークロルー５ーフエニルー２−〔
（３ーフタールィミドァセトニル）ァミノ〕‐細‐１・
４−ペンゾジアゼピン、エチレンケタノール（１５夕，
２９ｍｍｏｌｅ）を５０柵の濃硫酸に分散させた懸濁液
を窒素雰囲気下室温で１糊時間燭拝した。
次いでこれを冷水中で急冷し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した（４００の‘
で４回）。クロロホルム溶液を水及び飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下で蒸発乾固させることにより黄色油状物質を得た。こ
のものを酢酸エチルノヘキサンから結晶化させることに
より融点２３６〜２４０℃の８ークロルー１−（フター
ルイミドメチル）一６−フエニル−４日ーイミダゾ〔１
・２一ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン５．６夕（４２
．５％）を得た。酢酸エチル／へキサンから再結晶した
分析用試料は融点２４０〜２４ぞ○であった。元素分析
（Ｃ２６日，７ＣＬＮ４０２として）計算値：Ｃ、６８
．９６；日、３．７８；Ｎ、１２．３７：ＣＩ、７．８
３実験値：Ｃ、斑．８７：日、４．２２：Ｎ、１２．３
５：ＣＩ、７．６３工程Ｃ ８−クロルー１一（アミノメチル）−６ーフエニルー４
日ーイミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピ
ンの製造：８ークロル−１一（フタールイミドメチル）
−６−フエニルー４日ーイミダゾ〔１・２一ａ〕〔１・
４〕ペンゾジアゼピン（１タｔ ２ｍｍｏｌｅ）及びヒ
ドラジン．水和物（５００雌、ｌｏｗｍｏｌｅ）を２５
の上の無水エタノールに分散させた懸濁液を窒素雰囲気
下室温で１劉時間縄拝した。
析出した白色固体（副生物１）を炉過により除去した。
得られた炉液を蒸発乾固させ残澄をクロロホルムに溶解
した。クロロホルム溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で
濃縮することにより白色の油状物質を得た。この油状物
質を酢酸エチルに溶解し、これにメタノール性塩酸を添
加した。得られた溶液を小容積まで濃縮し、冷却するこ
とにより８３０秘（９５％）の８−クロルー１一（アミ
ノメチル）一６−フエニルー山日一イミダゾ〔１・２−
ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン二塩酸塩を得た。分析
用試料はメタノール／酢酸エチルから再結晶し、融点２
７５〜２８び○であった。元素分析（Ｃ・８日・５ＣＩ
Ｎ４‐汎ｑ‐穿２０として）計算値：Ｃ、５３．４２：
日、４．４８：Ｎ、１３．８５；ＣＩ、２６．２７実験
値：Ｃ、５３．５３：日、４．３４；Ｎ、１４．０５：
ＣＩ、２６．１７実施例 ２ ８ークロルー１一〔（ジメチルアミノ）メチル〕一６−
フエニルー山Ｈ−イミダゾ〔１・２一ａ〕〔１・４〕ペ
ンゾジアゼピンの製造８ークロル−１一（アミノメチル
）−６−フエニル−４Ｈ−イミダゾ〔１・２−ａ〕〔１
・４〕ペンゾジアゼピン（１．４２夕、４３ｍｍｏｌｅ
）を２０の【のアセトニトリルに溶解した溶液を窒素雰
囲気中縄洋下で順次３７％ホルムアルデヒド水溶液（２
．２泌）及びシアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ日３
ＣＮ）（５５０のｏ）で処理した。
この混合物に、０．２の‘の酢酸を２の‘のアセトニト
リルに熔解した溶液を１．５時間要して滴下し処理した
。〔添加は反応混合物のＰＨが６．４〜６．８になるま
で続けた〕。混合物を周囲温度で１５分間燈拝し真空下
で濃縮した。残簿を塩化ナトリウムで飽和した冷水で処
理し、クロロホルムで抽出したく５の‘で３回）。クロ
ロホルム溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮す
ることにより黄色の油状物質を得た。この油状物質をシ
リカゲル上２％メタノール９８％クロロホルム混合物で
溶離展開することによりクロマトグラフィーを行ない７
００の９（４７％）の８ークロルー１一〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕一６−フエニルー山Ｈ−イミダゾ〔１・
２−ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピンを得た。酢酸エチ
ル／へキサンから再結晶した分析用試料は融点１８１〜
１８〆０であった。元素分析（Ｃ２虹，９ＣＩＮ４とし
て） 計算値：Ｃ、斑．４６：日、５．４６；Ｎ、１５．９７
；ＣＩ、１０．１０実験値：Ｃ、磯．５０；日、５．５
０：Ｎ、１５．９２：ＣＩ、１０．３７実施例 ３ ８ークロルー１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕一６−
（ｏークロルフエニル）−山日一イミダゾ〔１・２−ａ
〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン、二臭化水素酸塩及び一
臭化水素酸塩の製造工程Ａ ７ークロルー５−（ｏークロルフエニル）一２一Ｋ３ー
フタールイミドアセトニル）アミノ〕−９Ｈ−１・４ー
ベンゾジアゼピン、エチレンケタノールの製造：７ーク
ロルー１・３ージヒドロ−５一（ｏークロルフェニル）
‐が‐１・４‐ペンゾジァゼピンー２ーチオン（１８夕
、５６ｍｍｏｌｅ）及び（３ーフタールイミドアセトニ
トル）アミン、エチレンケタール（２８．８８夕、１１
２ｗｍｏｌｅ）を８００の‘の無水エタノールに分散さ
せた懸濁液を窒素雰囲気下水蒸裕中で２幼時間加熱した
。
次いでこの混合物を真空下で蒸発乾固させることにより
融点１８０〜１９０℃の淡黄色に着色された化合物とし
て２７夕（８４％）の７ークロル−５一（ｏークロルフ
エニル）一２一〔（３ーフタールイミドアセトニル）ア
ミノ〕−３Ｈ−１・４ーベンゾジアゼピン、エチレンケ
タールを得た。メタノール／酢酸エチルから再結晶した
分析用試料は融点２００〜２０２０であった。元素分析
（Ｃ２８日２２ＣＩ２Ｎ４０４として）計算値：Ｃ、６
１．２１；日、４．０４；Ｎ、１０．２０：ＣＩ、１２
．９０実験値：Ｃ、６１．４２；日、４．１１；Ｎ、９
．９３；ＣＩ、１２．５７工程Ｂ ８ークロルー１一（フタ−ルイミドメチル）−６‐（ｏ
‐クロルフヱニル）−凪‐ィミダゾ〔１・２一ａ〕〔１
・４〕ペンゾジアゼピン７−クロルー５一（ｏークロル
フエニル）一２一〔（３ーフタールイミドアセトニル）
アミノ〕一３Ｈ−１・４−ペンゾジアゼピン、エチレン
ケタール（８００の３、１．５ｗｍｏｌｅ）を３の‘の
濃硫酸に懸濁させて窒素雰囲気下室温で２畑時間燈拝し
た。
この混合物を氷水中で急冷し、５％水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、クロロホルムで抽出した（５０机で３回
）。クロロホルム抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下
で蒸発乾固させることにより白色の油状物質を得た。こ
のものを酢酸エチル／へキサンから結晶化することによ
り４３０の９（６１％）の８−クロルー１一（フタール
イミドメチル〕一６−（ｏークロルフエニル）一４Ｈ−
イミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピンを
得た。酢酸エチル／へキサンから再結晶した分析用試料
は融点２１８〜２２０ｑｏであった。元素分析（Ｃ離日
，６ＣＩ２Ｎ４０２として、分子量４８７．３３）計算
値：Ｃ、６４．０８；日、３．３１；Ｎ、１１．５０；
ＣＩ、１４．３５実験値：Ｃ、６３．９０；日、３．３
５：Ｎ、１１．２６；ＣＩ、１４．０６工程Ｃ ８−クロル−１一（アミノメチル）一６一（ｏ−クロル
フエニル）一辺日ーイミダゾ〔１・２一ａ〕〔１・４〕
ペンゾジアゼピンの製造：８ークロルー１一（フタール
イミドメチル）一６‐（ｏ−クロルフヱニル）‐岬‐ィ
ミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン（２
．１４夕、４４ｍｍｏｌｅ）及びヒドラジン水和物（１
夕、２２のｍｏｌｅ）を７５の‘の無水エタノールに分
散させた懸濁液を窒素雰囲気下室温で２ｑ時間燈拝した
。
沈澱した白色固体を炉過により除去した。エタノール溶
液を真空下で葵発乾固させ、残澄をクロロホルムに溶解
した。クロロホルム溶液を水次いで飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下で
蒸発させることにより１．５６夕（１００％）の黄色油
状物質を得た。この油状物質を更に精製することなく次
の工程でアルキル化した。工程Ｄ ８ークロルー１一（アミノメチル）一６−（ｏ‐クロル
フヱニル）一也‐ィミダゾ（１・２‐ａ〕〔１・４〕ペ
ンゾジアゼピン（４．７０の９、１２９ｍｍｏｌｅ）を
６０私の乾燥ァセトニトリルに溶解した溶液を窒素雰囲
気下撹投下で順次３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．
６地）及びシアノホウ水素化ナトリウム（１．６５夕）
で処理した。
この混合物に酢酸（０．６の‘）をアセトニトリル（６
の‘）に溶解した溶液を１時間半要して滴下して処理し
、１５分間周囲温度に保持し、混合物を真空下で濃縮し
た。残澄を９０の‘のメタノール及び２５％ェチレ：／
ジアミン水溶液（６０の‘）と混合し４５分間還流した
。次いで混合物を塩化ナトリウムで飽和した冷水で希釈
し、クロロホルムで抽出した（ｌ００机【で４回）。ク
ロロホルム溶液を先ず水で、次いで飽和食塩水で洗浄し
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に真空下
で蒸発させることにより５．５夕（粗製）の油状物質を
得た。この油状物質の一部をメタノール／エーテル混合
物より結晶化させて、融点１６８〜１７１午○の８−ク
ロル−１一〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６一（ｏー
クロルフエニル）一４Ｈ−イミダゾ〔１・２−ａ〕〔１
・４〕ペンゾジアゼピン（メタノール溶媒和物）を一臭
化水素譲導体として得た。元素分析（Ｃ２虹・８ＣＩ２
Ｎ４・ＨＢｒ●日２０‐よ日３０日として）計算値：Ｃ
、４９．２１：日、４．６３；Ｎ、１１．２０：ハロゲ
ン３０．１４実験値：Ｃ、４８．９４：日、４．６２：
Ｎ、１１．１６；ハロゲン２９．８４遊離塩基のクロマ
トグラフィーを行ない、ＨＢｒ譲導体曲に再変換された
後得られた第二の化合物二臭化物は融点１９９〜２０１
００であった。
元素分析（Ｃが８ＣＩ２Ｎ４・１鼻Ｂｒ）計算値：Ｃ、
４７．７１；日、３．８８；Ｎ、１１．０６実験値：Ｃ
、４７．５１：日、３．９８：Ｎ、１１．３１実施例
４８ークロル−６一（ｏ−クロルフエニル）一１〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−２ーメチル−４日ーイミダゾ
〔１・２一ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼピン、一臭化水
素酸塩実施例２に示した方法により、１．０のｍｏｌｅ
の８−クロル−１−アミノメチル−２ーメチルー６−（
ｏ‐クロルフェニル）‐姫‐ィミダゾ〔１・２一ａ〕〔
１・４〕ペンゾジアゼピンを５．０机【のアセトニトリ
ルに窒素雰囲気下で溶解した溶液を撹梓下順次０．５の
‘の３７％ホルマリン水溶液及びシアノホゥ水素化ナト
リウム（１００の９）で処理した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿０は水素またはメチルであり；Ｒ＿３は水
    素または塩素であり；そして、Ｒ＿５は塩素である。 ）で表わされる化合物を製造するために、式I▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義を有する
    。 ）で表わされる化合物を不活性有機溶媒中で式▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿０は上記と同一の意義を有する。 ）で表わされるフタールイミドアミノアセトン、エチレ
    ンケタールで処理することにより、式II▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、Ｒ＿０、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義
    を有する。 ）で表わされる化合物を得、この化合物IIを濃硫酸で処
    理することにより、化合物III▲数式、化学式、表等が
    あります▼ （式中、Ｒ＿０、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義
    を有する。 ）を得、次いでこの化合物IIIをヒドラジンまたはヒド
    ラジン水和物で処理することにより化合物IVを得ること
    を特徴とする有機化合物の製造法。２ 下記式V、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿０は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水
    素または塩素であり、Ｒ＿５は塩素である。 ）で表わされる化合物を製造するために、式I▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義を有する
    。 ）で表わされる化合物を不活性有機溶媒中で、式▲数式
    、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿０は上記と同一の意義を有する。 ）で表わされるフタールイミドアミノアセトン、エチレ
    ンケタールで処理することにより、式II▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、Ｒ＿０、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義
    を有する。 ）で表わされる化合物を得、この化合物IIを濃硫酸で処
    理することにより化合物III▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （式中、Ｒ＿０、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義
    を有する。 ）を得、次いでこの化合物IIIを低級アルカノール中で
    ヒドラジンまたはヒドラジン水和物で処理することによ
    り、化合物IV▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿０、Ｒ＿３及びＲ＿５は上記と同一の意義
    を有する。 ）を得、次いでこの化合物IVをホルムアルデヒド及びシ
    アノホウ水素化ナトリウムで処理することにより式Vに
    相当する化合物を得ることを特徴とする有機化合物の製
    造法。
JP50110851A 1974-09-12 1975-09-12 新規な６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類の製造方法 Expired JPS6030677B2 (ja)

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