DE69832513T2

DE69832513T2 - Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandinen verwendbar wie fp agoniste

Info

Publication number: DE69832513T2
Application number: DE69832513T
Authority: DE
Inventors: August John WOS; Anthony Mitchell DELONG; S. Jack AMBURGEY; Biswanath De; George Haiyan DAI; J. Cynthia MILEY
Original assignee: University of Durham; Duke University
Current assignee: University of Durham; Duke University
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2018-09-05
Also published as: AR017077A1; BR9811779A; PL339213A1; CA2303763C; NO20001142D0; HUP0004436A2; ES2253826T3; ATE310721T1; AU9219498A; SK3362000A3; KR20010023837A; US6107338A; EP1021402A1; JP2001515883A; CN1269785A; HUP0004436A3; PE123199A1; ZA988231B; DE69832513D1; NO20001142L

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga von natürlich vorkommenden Prostaglandinen. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung neue Prostaglandin F-Analoga. Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der neuen Prostaglandin F-Analoga. Bevorzugte Verwendungen umfassen Verfahren zur Behandlung von Knochenerkrankungen und Glaukom.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Natürlich vorkommende Prostaglandine (PGA, PGB, PGE, PGF und PGI) sind C-20-ungesättigte Fettsäuren. PGF_2α, das in Menschen natürlich vorkommende Prostaglandin F, ist durch Hydroxylgruppen an den C₉- und C₁₁-Positionen auf dem alicyclischen Ring, einer cis-Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ und einer trans-Doppelbindung zwischen C₁₃ und C₁₄ gekennzeichnet. Somit hat PGF_2α die folgende Formel:
Analoga von natürlich vorkommendem Prostaglandin F wurden auf dem Gebiet offenbart. Siehe z. B. das U.S. Patent Nr. 4,024,179, das an Bindra und Johnson am 17. Mai 1977 erteilt wurde; das deutsche Patent Nr. DT 002,460,990, das an Beck, Lerch, Seeger und Teufel erteilt wurde, das am 1. Juli 1976 veröffentlicht wurde; das U.S. Patent Nr. 4,128,720, das an Hayashi Kori und Miyake am 5. Dezember 1978 erteilt wurde; Seeger und Teufel erteilt wurde, das am 1. Juli 1976 veröffentlicht wurde; das U.S. Patent Nr. 4,128,720, das an Hayashi Kori und Miyake am 5. Dezember 1978 erteilt wurde; das U.S. Patent Nr. 4,011,262, das an Hess, Johnson, Bindra und Schaaf am 8. März 1977 erteilt wurde; das U.S. Patent Nr. 3,776,938, das an Bergstrom und Sjovall am 4. Dezember 1973 erteilt wurde; P. W. Collins und S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev. Bd. 93 (1993), S. 1533–1564; G. L. Bundy und F. H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandins: I. The PG₁Series", Prostaglandins, Bd. 9, Nr. 1 (1975), S. 1–4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel und B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandins, Bd. 17, Nr. 2 (1979), S. 301–311; C. Liljebris, G. Selen, B. Resul. J. Stemschantz und U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandins F_2α Isopropylester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, Nr. 2 (1995), S. 289–304. DE 2 409 460 , das an Hayashi erteilt wurde; DE 2 355 731 ; WO 95/18102 und WO 97/23225.
Es ist von natürlich vorkommenden Prostaglandinen bekannt, dass sie einen weiten Bereich an pharmalogischen Eigenschaften besitzen. Zum Beispiel wurde von Prostaglandinen gezeigt, dass sie glatte Muskulatur entspannen, was in Vasodilatation und Bronchodilatation resultiert, dass sie die Magensäuresezemierung hemmen, dass sie die Plättchenaggregation hemmen, dass sie den Augeninnendruck verringern und Wehen aulösen. Obwohl natürlich vorkommende Prostaglandine durch deren Aktivität gegenüber einem bestimmten Prostaglandinrezeptor gekennzeichnet sind, sind sie im Allgemeinen nicht für einen bestimmten Prostaglandinrezeptor spezifisch. Daher ist von natürlich vorkommenden Prostaglandinen bekannt, dass sie Nebenwirkungen wie Entzündung sowie Oberflächenrötung bewirken, wenn sie systemisch verabreicht werden. Es wird im Allgemeinen angenommen, dass der schnelle Metabolismus der natürlich vorkommenden Prostaglandine nach deren Freisetzung in dem Körper einige der Wirkungen des Prostaglandins auf die lokale Umgebung beschränkt. Dieses verhindert wirksam, dass Prostaglandinrezeptoren im ganzen Körper stimulieren und die Wirkungen auslöst, die bei der systemischen Verabreichung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen zu sehen ist.
Prostaglandine, insbesondere Prostaglandine der E-Serie (PGE), sind dahingehend bekannt, potente Stimulatoren der Knochenresorption zu sein. Von PGF_2α wurde auch ge zeigt, dass es ein Stimulator der Knochenresorption ist, nicht aber so stark wie PGE₂. Es wurde auch gezeigt, dass PGF_2α wenig Wirkung auf die Knochenbildung hat. Es wurde vorgeschlagen, dass einige der Wirkungen von PGF_2α auf die Knochenresorption, -bildung und Zellreplikation durch eine Erhöhung der endogenen PGE₂-Produktion vermittelt werden können.
Im Hinblick auf sowohl den weiten Bereich pharmakologischer Eigenschaften von natürlich vorkommenden Prostaglandinen und die Nebenwirkungen, die mit der systemischen Verabreichung von diesen natürlich vorkommenden Prostaglandinen zu sehen sind, wurden Versuche unternommen, Analoga zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen herzustellen, die für einen spezifischen Rezeptor oder Rezeptoren selektiv sind. Eine Anzahl solcher Analoga wurden auf dem Gebiet offenbart. Obwohl eine Reihe von Prostaglandin-Analoga offenbart wurden, gibt es weiterhin einen Bedarf an potenten, selektiven Prostaglandin-Analoga für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten und Zuständen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt PGF-Analoga zur Verfügung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einer Struktur gemäß der folgenden Formel:
worin R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
Die Erfindung umfasst auch optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der oben genannten Formel sowie pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen und Zuständen wie Knochenerkrankungen und Glaukom nützlich. Die Erfin dung stellt zudem die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Behandlung von Knochenerkrankungen und Glaukom zur Verfügung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Begriffe und Definitionen
"Acyl" ist eine Gruppe, die zur Acylierung eines Stickstoffatoms zur Ausbildung eines Amids oder Carbamats oder eines Sauerstoffatoms zur Ausbildung einer Estergruppe geeignet ist. Bevorzugte Acylgruppen umfassen Benzoyl, Acetyl, tert-Butylacetyl, para-Phenylbenzoyl und Trifluoracetyl. Mehr bevorzugt umfassen Acylgruppen Acetyl und Benzoyl. Die am meisten bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl.
"Alkyl" ist eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 12, mehr bevorzugt 1 bis 6, noch mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkylketten können gerad- oder verzweigtkettig sein. Bevorzugte verzweigte Alkyle haben eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung.
Alkenyle und Alkinyle sind ungesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1 bis 6, noch mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkenyle haben eine oder mehrere Doppelbindungen und Alkinyle haben eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugte Alkenyle haben ein oder zwei Doppelbindungen und Alkinyle eine Dreifachbindung. Mehr bevorzugt haben Alkenyle eine Doppelbindung. Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylketten können nicht-substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein. Bevorzugte Alkyle, Alkenyle oder Alkinyle sind nicht substituiert. Bevorzugte substituierte Alkyle, Alkenyle oder Alkinyle sind mono-, di- oder tri-substituiert. Bevorzugte Alkylsubstituenten umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy), Aryloxy (z. B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy), Acyloxy (z. B. Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy), Carbamoyloxy, Carboxy, Merkapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio (z. B. Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino (z. B. Amino, mono- und di- C₁-C₃-Alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Carbamaido, Ureido, Guanidino).
Ein "aromatischer Ring" ist ein aromatischen Kohlenwasserstoffsystem. Aromatische Ringe sind monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische aromatische Ringe enthalten 5 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Ring. Bicyclische aromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 9 bis 10 Kohlenstoffatome in dem Ring. Aromatisch Ringe können nicht-substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Bevorzugt aromatische Ringsubstituenten umfassen: Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jegliche Kombination davon. Mehr bevorzugte Substituenten umfassen Halogen und Halogenalkyl. Bevorzugte aromatische Ringe umfassen Naphthyl und Phenyl. Der am meisten bevorzugte aromatische Ring ist Phenyl.
Ein "carbocyclischer aliphatischer Ring" ist ein gesättigter oder nicht-gesättigter Kohlenwasserstoffring. Carbocyclische aliphatische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, spiro- oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische carbocyclische aliphatische Ringe enthalten 4 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 5 bis 6 Kohlstoffatome in dem Ring. Bicyclische carbocyclische aliphatische Ringe enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 9 bis 10 Kohlenstoffatome in dem Ring. Carbocyclische aliphatische Ringe können nicht-substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Bevorzugte carbocyclische aliphatische Ringsubstituenten umfassen: Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Phenoxy und jegliche Kombination davon. Mehr bevorzugte Substituenten umfassen Halogen und Halogenalkyl. Bevorzugte carbocyclische aliphatische Ringe umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Mehr bevorzugt umfassen carbocyclische aliphatische Ringe Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der am meisten bevorzugte carbocyclische aliphatische Ring ist Cycloheptyl.
"Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom; mehr bevorzugt sind Chlor und Fluor, insbesondere Fluor.
"Haloalkyl" ist ein geradkettiger, verzweiger oder cyclischer Kohlenwasserstoff, der mit einem oder mehreren Halogensubstituenten substituiert ist. Bevorzugte Halogenalkyle sind C₁-C₁₂; mehr bevorzugt sind sie C₁-C₆; noch mehr bevorzugt sind sie C₁-C₃. Bevorzugte Halogensubstituenten sind Fluor und Chlor. Das am meisten bevorzugte Halogenalkyl ist Trifluormethyl.
"Heteroalkyl" ist eine gesättigte oder ungesättigte Kette, die Kohlenstoff und wenigstens ein Heteroatom enthält, worin keine zwei Heteroatome zueinander benachbart sind. Heteroalkylketten enthalten 1 bis 18 Mitgliedatome (Kohlenstoff und Heteroatome) in der Kette, vorzugsweise 1 bis 12, mehr bevorzugt 1 bis 6, noch mehr bevorzugt 1 bis 4. Heteroalkylketten können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte verzweigte Heteroalkyle haben ein oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung. Bevorzugte Heteroalkyle sind gesättigt. Ungesättigte Heteroalkyle haben eine oder mehre Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugte ungesättigte Heteroalkyle haben ein oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, mehr bevorzugt eine Doppelbindung. Heteroalkylketten können nicht-substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein. Bevorzugte Heteroalkyle sind nicht substituiert. Bevorzugte Heteroalkylsubstituenten umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy), Aryloxy (z. B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy), Acyloxy (z. B. Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy), Carbamoyloxy, Carboxy, Merkapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio (z. B. Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino (z. B. Amino, mono- und di-C₁-C₃-Alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Carbamido, Ureido, Guanidino).
Ein "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, die mehr als ein Heteroatom enthalten, können unterschiedliche Heteroatome enthalten.
Ein "heterocyclischer aliphatischer Ring" ist ein gesättigter oder ungesättigter Ring, der Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthält, worin keine zwei Heteroatome in dem Ring zueinander benachbart sind und kein Kohlenstoff in dem Ring vorhanden ist, an dem ein Heteroatom gebunden ist, an dem auch eine Hydroxyl-, Amino- oder Thiolgruppe gebunden ist. Heterocyclische aliphatische Ringe sind nicht-aromatisch. Heterocyclische aliphatische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heterocyclische aliphatische Ringe enthalten 4 bis 10 Mitgliedatome (Kohlenstoff und Heteroatome), vorzugsweise 4 bis 7 und am meisten bevorzugt 5 bis 6 in dem Ring. Bicyclische heterocyclische aliphatische Ringe enthalten 8 bis 12 Mitgliedatome, vorzugsweise 9 oder 10 in dem Ring. Hetrocyclische aliphatische Ringe können nicht-subsituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Bevorzugte heterocyclische aliphatische Ringsubstituenten umfassen: Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jegliche Kombination davon. Mehr bevorzugte Substituenten umfassen Halogen und Halogenalkyl. Bevorzugte heterocyclische aliphatische Ringe umfassen Piperazyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Piperidyl.
Ein "heteroaromatischer Ring" ist ein aromatisches Ringsystem, das Kohlenstoff und 1 bis ungefähr 4 Heteroatome in dem Ring enthält. Heteroaromatische Ringe sind monocyclisch oder kondensierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heteroaromatische Ringe enthalten 5 bis 10 Mitgliedatome (Kohlenstoff und Heteroatome), vorzugsweise 5 bis 7 und am meisten bevorzugt 5 bis 6 in dem Ring. Bicyclische aromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Mitgliedatome, vorzugsweise 9 oder 10 in dem Ring. Heteroaromatische Ringe können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Bevorzugte heteroaromatische Ringsubstituenten umfassen: Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Phenoxy und jegliche Kombination davon. Bevorzugte Substituenten umfassen Halogen, Halogenalkyl und Phenyl. Bevorzugte heteroaromatische Ringe umfassen Thienyl, Thiazolo, Purinyl, Pyrimidyl, Pyridyl und Furanyl. Mehr bevorzugte heteroaromatische Ringe umfassen Thienyl, Furanyl und Pyridyl. Der am meisten bevorzugte heteroaromatische Ringe ist Thienyl.
Ein "niederes Alkyl" ist eine Alkylkettengruppe, die aus 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht.
"Phenyl" ist ein monocyclischer aromatischer Ring, der nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann. Die Substituenten können an der ortho-, meta- oder para-Position auf dem Phenylring oder in jeglicher Kombination davon substituiert sein. Bevorzugte Phenylsubstituenten umfassen: Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloge nalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jegliche Kombination davon. Mehr bevorzugte Substituenten auf dem Phenylring umfassen Halogen und Halogenalkyl. Der am meisten bevorzugte Substituent ist Halogen. Das bevorzugte Substitutionsmuster auf dem Phenylring ist ortho oder metha. Das am meisten bevorzugte Substitutionsmuster auf dem Phenylring ist ortho.
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der folgenden Struktur:
In der oben gezeigten Struktur ist R₁ gleich CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₅ oder C(O)NHS(O)₂R₅; wobei R₅ ein Alkyl ist. Bevorzugt ist R₅ gleich CH₃, C₂H₅, C₃H₇. Bevorzugt ist R₁ gleich CO₂H, C(O)NHOH, CO₂CH₃, CO₂C₂H₅, CO₂C₃H₇, CO₂C₄H₉, CO₂C₃H₇O₂ und C(O)NHS(O)₂R₅. Mehr bevorzugt ist R₁ gleich CO₂H, C(O)NHOH, CO₂CH₃ und CO₂C₃H₅. Am meisten bevorzugt ist R₁ gleich CO₂H und CO₂CH₃.
In der oben genannten Struktur ist R₂ gleich H oder C₁-C₆-Alkyl. Bevorzugt ist R₂ gleich H und CH₃. Am meisten bevorzugt ist R₂ gleich H.
In der oben genannten Struktur ist X gleich NR₆R₇, OR₈, SR₉, S(O)R₉, S(O)₂R₉ oder F; wobei R₆, R₇ und R₈ unanhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H oder Alkyl besteht; und wobei R₉ gleich Alkyl ist. Bevorzugt sind R₆ und R₇ gleich H, CH₃ und C₂H₅. Bevorzugt ist R₈ gleich H, CH₃, C₂H₅ und C₃H₇. Bevorzugt ist R₉ gleich CH₃ und C₂H₅. Bevorzugt ist X gleich NR₆R₇ und OR₈. Am meisten bevorzugt ist X gleich OH.
In der oben genannten Struktur sind R₃ und R₄ gleich H.
In der oben genannten Struktur ist Y gleich (CH₂)_n; wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist. Am meisten bevorzugt ist n gleich 1.
In der oben genannten Struktur ist Z ein substituiertes Phenyl, wobei die Phenylsubstituenten aus Halogen, Alkyl, Hetroalkyl oder jeglicher Kombination davon ausgewählt sind; oder Z ist ein monocyclischer, heteroaromatischer Ring, wenn n = 2 ist.
Die Erfindung umfasst auch optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der oben genannten Struktur. Somit sind an alle Stereozentren, bei denen die Stereochemie der Verbindungen nicht definiert werden (C₁₁, C₁₂, C₁₅ und C₁₈) beide Epimere vorgesehen. Die bevorzugte Stereochemie an all diesen Stereozentren der Verbindungen der Erfindung ahmt diejenige von natürlich vorkommendem PGF_2α nach.
Es wurde herausgefunden, dass neue PGF-Analoga der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Knochenerkrankungen nützlich sind, insbesondere solchen, die eine wesentliche Erhöhung der Knochenmasse, des Knochenvolumens oder der Knochenstärke brauchen. Überraschender Weise wurde von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass sie die folgenden Vorteile gegenüber bekannten Knochenerkrankungstherapien bereitstellen: (1) eine Erhöhung der Trabeculaanzahl durch Bildung neuer Trabeculae; (2) eine Erhöhung der Knochenmasse und des Knochenvolumens bei gleichzeitiger Beibehaltung einer normaleren Umsetzungsrate; und (3) eine Erhöhung der Knochenbildung an der endostealen Oberfläche ohne Erhöhung der kortikalen Porosität.
Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und zu untersuchen, wird eine Untersuchung der vorliegenden Verbindungen in Tieren unter Verwendung verschiedener Assays durchgeführt, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Zum Beispiel kann die Knochenaktivität der jeweiligen Verbindungen einfach durch Verwendung eines Assays gezeigt werden, der entwickelt wurde, um die Fähigkeit der jeweiligen Verbindung zu untersuchen, das Knochenvolumen, die -masse oder die -dichte zu erhöhen. Ein Beispiel solcher Assays ist der Assay mit ovariektomierten Ratten.
In dem Assay mit ovariektomierten Ratten werden sechs Monate alte Ratten ovariektomiert, d. h. die Ovarien werden entfernt, 2 Monate altem gelassen, und dann einmal täg lich subkutan mit einer Testverbindung dosiert. Nach der Vollständigkeit der Studie kann die Knochenmasse und/oder -dichte durch Dualenergie-Röntgenstrahlabsorptometrie (DXA) oder periphere quantitative Computertomographie (pQCT) oder Mikrocomputertomographie (mCT) gemessen werden. Alternativ dazu kann die statische und dynamische Histomorphometrie verwendet werden, um die Erhöhung an Knochenvolumen oder Neubildung zu messen.
Eine pharmakologische Aktivität für Glaukom kann unter Verwendung von Assays gezeigt werden, die entwickelt wurden, um die Fähigkeit der jeweiligen Verbindungen zu testen, den intraokularen Druck zu verringern. Beispiele von solchen Assays werden in der folgenden Literaturstelle beschrieben, die hiermit aufgenommen wird: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul. J. Sternschantz und U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α Isopropylester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, Nr. 2 (1995), S. 289–304.
Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können unter Verwendung konventioneller organischer Synthesen hergestellt werden. Eine besonders bevorzugte Synthese ist das folgende allgemeine Reaktionsschema:
Schema 1
In Schema 1 sind R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y und Z wie oben definiert. Das Corey Lacton (S1a), das als Ausgangsmaterial für Schema 1 gezeigt wird, ist kommerziell verfügbar (z. B. von Sumitomo Chemical oder Cayman Chemical).
Die Verbindungen, die durch S1f gezeigt werden, sind aus Verbindungen des Typs, der durch S1e gezeigt wird, mittels Standardreduktionsreaktionen verfügbar. Verbindungen, die durch Formel I gezeigt werden, sind aus Verbindungen aus S1f durch gleichzeitige werden durch eine einfache Entesterungsreaktion der Verbindungen von Formel I dargestellt. Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt werden, werden beispielhaft in den Beispielen, 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29 dargestellt. Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt werden, können aus Verbindungen wie S1e durch die Addition eines Kohlenstoffnukleophils gefolgt durch Sättigung und Verseifung hergestellt werden. Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt werden, werden in Beispielen 43 und 44 exemplarisch dargestellt. Verbindungen, die durch die Formel IV dargestellt werden, können durch Iminbildung gefolgt durch Iminreduktion, N-Alkylierung, Hydrogenierung und Verseifung hergestellt werden. Zusätzliche Verbindungen, die durch die Formel IV dargestellt werden, können durch Iminbildung, wie zuvor erwähnt, gefolgt durch nukleophile Addition an das resultierende Imin, gefolgt durch Doppelbindungssättigung und Verseifung hergestellt werden. Verbindungen, die durch die Formel IV dargestellt werden, werden in den Beispielen 48, 49 und 50 exemplarisch dargestellt.
Verbindungen, die durch die Formel V und die Formel VII dargestellt werden, können durch Dihydroxylschützen der Verbindungen von S1e, gefolgt durch übliche nukleophile Reduktion des Ketons hergestellt werden. Der resultierende freie Alkohol kann aktiviert und mit Nukleophilen ersetzt werden, wie z. B., aber nicht eingeschränkt auf, Fluorid, Alkoxid oder Sulfid, um Verbindungen zu ergeben, die durch die Formel V oder Formel VII dargestellt werden. Verbindungen, die durch die Formel V dargestellt werden, werden exemplarisch in den Beispielen 36, 37 und 38 dargestellt. Verbindungen, die durch die Formel VII dargestellt werden, werden exemplarisch in den Beispielen 39, 40, 41, 42 und 45 dargestellt. Verbindungen, die durch die Formel VIII dargestellt werden, werden durch die selektive Oxidation der Verbindungen von Formel VII hergestellt, unter der Voraussetzung, dass X gleich Schwefel sein muss. Verbindungen, die durch die Formel VIII dargestellt werden, werden in den Beispielen 46 und 47 exemplarisch dargestellt. Verbindungen des Typs, der durch die Formel VI dargestellt wird, können aus beiden Verbindungen der Formel I oder Formel II hergestellt werden (Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt werden, können eine Carboxylataktivierung voraussetzen) durch nukleophile Addition an ein aktiviertes Carboxylat zur Herstellung eines Amids oder einer neuen Esterbindung, um eine resultierende Hydroxaminsäure, ein Sulfonamid oder Ester zu ergeben. Verbindungen, die durch die Formel VI dargestellt werden, werden exemplarisch in den Beispielen 30–35 dargestellt.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele illustrieren die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Die Verbindungen werden unter Verwendung von ¹H- und ¹³C- NMR, Elementaranalysen, Massenspektren, hochauflösenden Massenspektren und/oder IR-Spektren analysiert, so wie es jeweils angemessen ist.
Typischer Weise werden inerte Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise in getrockneter Form. Zum Beispiel wird Tetrahydrofuran (THF) aus Natrium und Benzophenon destilliert, Düsopropylamin wird aus Kalziumhydrid destilliert und alle anderen Lösungsmittel werden in der geeigneten Qualität käuflich erworben. Die Chromatographie wird je nach Eignung auf Kieselgel (70–230 Mesh; Aldrich) oder (230–400 Mesh; Merck) durchgeführt. Die dünnschichtchromatographische Analyse wird auf Glas-gestützten Kieselgelplatten (200–300 Mesh, Baker) durchgeführt, und unter Verwendung von UV-Licht, 5% Phosphomolybdänsäure in EtOH, Kaliumpermanganat in Wasser, Iod, p-Anisaldehyd in Ethanol oder Ammoniummoybdat/Cersulfat in 10% wässriger H₂SO₄ sichtbar gemacht.
Beispiel 1 Herstellung von 13,14-Dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α (1n):

a. 7-Benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxybicyclo[3.3.0]octan-3-on (1b): In ein Rundbodengefäß, dass mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist, wird 1,2-Bis(trimethylsilyloxy)ethan (1,3 Equiv.) in Methylenchlorid platziert, das Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ml) bei –78°C enthält. Dazu wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung aus 1a (1 Equiv.) in CH₂Cl₂ hinzugefügt. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann langsam auf 25°C für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktion wird bei 0°C mit Wasser abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um grobes 1-b zu ergeben.
b. 6-(2,5-Dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (1c): Zu einer gut gerührten Lösung von grobem 1b (1 Equiv.) in Methanol bei 0°C wird eine Suspension aus Natriummethoxid (1,2 Equiv.) in MeOH hinzugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt und dann auf 25°C für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktion wird mit saurem Ionenaustauschharz neutralisiert, der ausgiebig mit MeOH gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der einer Flash rem Ionenaustauschharz neutralisiert, der ausgiebig mit MeOH gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der einer Flashchromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit 4 : 1 Hexan : Ethylacetat und 2% MeOH in CH₂Cl₂ ausgesetzt wird, um 1c als einen gelben Sirup zu ergeben.
c. 6-(2,5-Dioxolanyl)-2-oxa-7-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)bicyclo[3.3.0]octan-3-on (1d): In einem Rundbodengefäß mit einem Magnetrührstab wird eine Lösung aus 1c (1 Equiv.) in CH₂Cl₂ gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise bei –78°C 2,6-Lutidin (1,9 Equiv.) gefolgt durch TBDMSOTf (1,8 Equiv.) hinzugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten für –78°C gerührt und dann auf 25°C über Nacht erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das einer Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexanen und 1% Me-OH in CH₂ Cl₂ zu ergeben. Das Produkt wird dann mit 1 N HCl, 0,1 N HCl, Wasser und Kochsalz gewaschen, um 1d zu ergeben.
d. 6-(2,5-Dioxolanyl)-2-oxa-7-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)bicyclo[3.3.0]octan-2-on (1e): In einem Rundbodengefäß mit einem magnetischen Rührstab wird eine Lösung aus 1d (1 Equiv.) in trockenem Toluol gerührt. Zu dieser Lösung wird bei –78°C langsam DIBAL (1,24 Equiv.) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Gesättigtes NH₄Cl wird dann zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, die dann langsam auf 25°C erwärmt wird. Verdünnt mit Wasser wird das unlösliche Präzipitat durch Saugfiltration entfernt und der Feststoff wird mit EtOAc gewaschen. Die flüssige Phase wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen gelben Sirup zu ergeben. Das Produkt 1e muss entweder direkt verwendet oder bei –70°C über Nacht gelagert werden.
e. Methyl-7-(5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(1,1,2,2-tetramethyl-(1-silaproppoxy)cyclopentyl)hept-5-enoat (1f): Zu einer Suspension aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (2,2 Equiv.) in THF wird tropfenweise bei 0°C unter N₂ eine Lösung aus KHMDS (4,4 Equiv.) hinzugegeben. Die resultierende tief orangefarbene Reaktionsmischung wird für 1 Stunde bei 25°C gerührt. Zu der oben genannten Reaktionsmischung wird bei –78°C eine Lösung 1e (1 Equiv.) in THF hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 25°C über Nacht erwärmen gelassen. Die Reaktion wird mit Wasser bei 0°C abgeschreckt und der pH wird auf 3,5–4,0 mit 1 N HCl angepasst. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um einen rotbraunen Sirup zu ergeben, der die Rohsäure enthält. Zu einer gut gerührten Lösung der Rohsäure in Ether und MeOH bei 0°C wird TMS-Diazomethan hinzugegeben, bis eine gelbe Farbe rbleibt. Die Zugabe von einem Tropfen Eisessigsäure und die Dünnschichtchromatographie verifiziert, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie auf Kieselgel durch Eluieren mit 30% EtOAc in Hexan aufgereinigt, was 1f ergibt.
f. Methyl-7-(2,4-dihydroxy-5-formyl-cyclopentyl)hept-5-enoat (1g): In ein Rundbodengefäß mit einem Magnetrührstab wird eine Menge des Ketals 1f geladen. Zu diesem Gefäß wird eine ausreichende Menge einer Mischung aus 2 Teilen Aceton zu einem Teil 1 N HCl hinzugefügt, um das Ketal vollständig in Lösung zu bringen. Dieses Material wird gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist, typischer Weise über Nacht unter Beobachtung mit Dünnschichtchromatographie. Die grobe Mischung, die das Produkt 1g enthält, wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt wird in situ vorzugsweise mit TMS-Diazomethan erneut verestert. Die organischen Extrakte werden unter reduziertem Druck bei 0°C aufkonzentriert und direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
g. Methyl-(3-(2-fluorphenyl)propionat (1i): In ein Pan-Gefäß werden 2-Fluorzimtsäure (1h) (1,0 Equiv.) und Palladium auf Kohlenstoff in einer 1/1 Methanol/Ethylacetatlösung gegeben. Die heterogene Lösung wird in einen Parr-Schüttler platziert und mit Wasserstoff (50 Psi) bei 345 kPa behandelt, bis die Aufnahme endet. Die Mischung wird durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wird in Diethylether aufgenommen und mit Diazomethan behandelt, bis eine gelbe Farbe bleibt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um den groben Methylester zu ergeben. Die Aufreinigung wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5/1) durchgeführt, um Methyl-3-(2-fluorphenyl)propionat (1i) in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
h. Dimethyl-4-(-2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (1j): In ein mit Flammen getrocknetes Rundbodengefäß, das mit einem Rührstab und einem Thermometer ausgestattet ist, wird Dimethyphosphonat (1,0 Equiv.) in trockenes THF platziert. Die Lösung wird auf –78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (1,05 Equiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wird für 15 Minuten rühren gelassen. Zu dieser Lösung wird Methyl-3-(2-fluorphenyl)-propionat (1,1 Equiv.) in trockenem THF hinzugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur über die nächsten 6 Stunden aufwärmen gelassen. Die Mischung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gefolgt durch Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden wiederum mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, über getrocknetem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Aufreinigung wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat/2-Propanol 45/50/5 auf Hexan/Ethylacetat/2-Propanol 40/50/10) durchgeführt, um 1,34 g (70%) Dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (1j) als ein Öl zu ergeben.
i. 17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-prostaglandin F_2α Methylester (1k): In ein mit Flammen getrocknetes Rundbodengefäß, das mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird Dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-buylphosphonat (1j) (1,43 Equiv.) in DME und Wasser gegeben. Zu dieser Lösung wird Lithiumbromid (1,65 Equiv.), Triethylamin (1,65 Equiv.) und Methyl-7-(2-formyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-enoat (1g) (1,0 Equiv.) hinzugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. An diesem Punkt werden zusätzlich Triethylamin und Wasser hinzugegeben und die Lösung wird für eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wird in Kochsalzlösung gegossen und mit 3 Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über trockenem MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Aufreinigung wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19/1) durchgeführt, um 17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-prostaglandin F_2α methylester (1k) als ein Öl zu ergeben.
j. 15-(R,S)-17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_2α methylester (1l): In ein mit Flammen getrocknetes Rundbodengefäß, das mit einem Rührstab ausgestattet ist, wird 17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-prostaglandin F_2α methylester (1k) (1,0 Equiv.), Certrichlorid (1,05 Equiv.) in Methanol gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Lösung wird auf –10°C abgekühlt und Natriumborhydrid (1,02 Equiv.) in Methanol wird hinzugefügt. Die Lösung wird bei –10°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Wasser behandelt und der pH auf 6–7 mit 1 N Salzsäure gebracht. Die Mischung wird zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden vereinigt, über trockenem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die Aufreinigung wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan) durchgeführt, um (43%) des 15 (R) Epimers und (19,6%) des 15 (S) Epimers als farblose Öle zu ergeben.
k. 13,14-Dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester (1m): In ein mit Flammen getrocknetes Rundbodengefäß, das mit einem Rührstab ausgestattet war, wurden 17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-protaglandin F_2α methylester (1l) (1,0 Equiv.) und Palladium auf Kohlenstoff in Ethylacetat (3 ml) hinzugegeben. Die heterogene Mischung wird mit Wasserstoff über einen Ballon für 18 Stunden behandelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um quantitativ 13,14-Dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester (1m) zu ergeben.
l. 13,14-Dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester (1n): In ein Rundbodengefäß, das mit einem Rührstab ausgestattet ist, werden 13,14-Dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester (1m) (1,0 Equiv.) und Lithiumhydroxidmonohydrat (1,8 Equiv.) in einer 50/50 THF-Wasserlösung gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und dann mit Wasser verdünnt und auf pH 2–3 mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wird 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten werden über trockenem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Rohsäure zu ergeben. Die Aufreinigung wurde durch HPLC durchgeführt, um (41%) einer analytischen Probe zu ergeben. Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahrens von Beispiel 1 (und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien) wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 29 erhalten.

Beispiel 2 13,14-Dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 3 13,14-Dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 4 13,14-Dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 5 13,14-Dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 6 13,14-Dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 7 13,14-Dihydro-17-(4-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 8 13,14-Dihydro-17-(4-fluorphenyl-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 7 13,14-Dihydro-17-(2-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 10 13,14-Dihydro-17-(2-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 11 13,14-Dihydro-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 12 13,14-Dihydro-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 13 13,14-Dihydro-17-(4-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 14 13,14-Dihydro-17-(4-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 15 13,14-Dihydro-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 16 13,14-Dihydro-18-(2-thienyl)-18-dinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 17 13,14-Dihydro-18-(2-thienyl)-18-dinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 18 13,14-Dihydro-17-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 19 13,14-Dihydro-17-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 20 13,14-Dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 21 13,14-Dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 22 13,14-Dihydro-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 23 13,14-Dihydro-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 24 13,14-Dihydro-17-(2-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 25 13,14-Dihydro-17-(2-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 26 13,14-Dihydro-17-(3-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 27 13,14-Dihydro-17-(3-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 28 13,14-Dihydro-17-(4-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α methylester
Beispiel 29 13,14-Dihydro-17-(4-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 30 13,14-Dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-1-hydroxamsäure
Zu einer Lösung von 13,14-Dihydro-17-(3-trifluormethyl)-phenyltrinorprostaglandin F_1α methylester (Beispiel 20) in Methanol wird Hydroxylamin in basischem Methanol (1,25 Equiv.) hinzugefügt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 1 N Salzsäure behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalz gewaschen und über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wird durch HPLC aufgereinigt, um 13,14-Dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin F_1α-1-hydroxamsäure zu ergeben.
Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 30 (und unter Verwendung des geeigneten Esters) werden die folgenden Verbindungen der Beispiele 31 und 32 erhalten.
Beispiel 31 13,14-Dihydro-17-(2-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-1-hydroxamsäure
Beispiel 32 s13,14-Dihydro-18-(2-thienyl)-trinor-prostaglandin F_1α-1-hydroxamsäure
Beispiel 33 13,14-Dihydro-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-1-sulfonamid
Beispiel 23 wird in das Anhydrid umgesetzt, gefolgt durch Behandlung mit Methansulfonylamid, wie es in A. D. Kemp und H. Stephen, J. Chem. Soc. (1948), S. 110, offenbart wird.
Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 33 (und unter Verwendung der geeigneten Säure) werden die folgenden Verbindungen der Beispiele 34 und 35 erhalten.
Beispiel 34 13,14-Dihydro-17-(4-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-1-sulfonamid
Beispiel 35 13,14-Dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-1-sulfonamid
Beispiel 36 13,14-Dihydro-15-fluor-17-(3-methylphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Die Vorstufe zu Beispiel 27, die mit 1k aus Beispiel 1 korrespondiert, wird geschützt und reduziert, um den 9,11-geschützten Bisetherzu ergeben. Die resultierende Verbindung wird mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DSAT) (wie es in den folgenden Bezugsquellen: Org. React., Bd. 35 (1988), S. 513; J. Org. Chem., Bd. 40 (1975), S. 574; und hierin zitierte Bezugsquellen) behandelt, um 13,14-Dihydro-15-fluor-17-(3-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin F_1α nach der geeigneten Transformation, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wird, zu ergeben.
Die Beispiele 37 und 38 werden in einer Weise hergestellt, die im Wesentlichen ähnlich zu Beispiel 36 ist, unter der Verwendung des geeigneten Zwischenprodukts, das zu 1k in Beispiel 1 korrespondiert (aus Beispiel 5 und Beispiel 25), gefolgt durch eine übliche Veresterung mit dem geeigneten Alkohol.
Beispiel 37 13,14-Dihydro-15-fluor-17-(3-fluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α ethylester
Beispiel 38 13,14-Dihydro-15-fluor-17-(2-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin F_1α isopropylester
Beispiel 39 13,14-Dihydro-15-methylthio-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Die Vorstufe zu Beispiel 23, die mit 1k aus Beispiel 1 korrespondiert, wird geschützt und reduziert, um den 9,11-geschützten Bisether zu ergeben. Diese Verbindung wird mit Methansulfonylchlorid (1,2 Equiv.) und Base (1,2 Equiv.) (wie es in den folgenden Bezugsstellen: J. C. S. Chem. Comm. (1975), S. 658; Tetrahedron Lett (1975), S. 3183; und den hierin zitierten Bezugsquellen offenbart wird) behandelt, um das Mesylat – Zwischenprodukt zu generieren, das dann direkt mit Nukleophilen (Natriumthiomethoxid) behandelt wird (wie es in Tetrahedron Lett, Bd. 23 (1982), S. 3463 und den hierin zitierten Bezugsstellen offenbart wird), um den geschützten Thioalkylether zu ergeben. Die anschließende Transformation, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wird, stellt 13,14-Dihydro-15-methylthio-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin F_1α zur Verfügung.
Beispiel 40 wird im Wesentlichen in einer gleichen Weise wie Beispiel 39 hergestellt (aus einem Vorläufer, der mit 1k von Beispiel 7 korrespondiert), gefolgt durch die Umwandlung zu der Hydroxamsäure, wie es in Beispiel 30 gezeigt wird.
Beispiel 40 13,14-Dihydro-15-methylthio-17-(4-trifluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-hydroxamsäure
Beispiel 41 wird im Wesentlichen in der gleichen Weise wie Beispiel 39 hergestellt (aus einer Vorstufe, die zu 1k von Beispiel 21 korrespondiert), gefolgt durch die Umsetzung zu dem Sulfonamid, wie es in Beispiel 33 gezeigt wird.
Beispiel 41 13,14-Dihydro-15-methylthio-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α-sulfonamid
Beispiel 42 13,14-Dihydro-15-ethoxy-17-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Die Vorstufe zu Beispiel 19, die mit 1k von Beispiel 1 korrespondiert, wird geschützt und reduziert, um den 9,11-geschützten Bisether zu ergeben. Diese Verbindung wird mit Methansulfonylchlorid (1,2 Equiv.) und Base (1,2 Equiv.) behandelt (wie es in den folgenden Bezugsquellen: J: C: S. Chem. Comm. (1975), S. 658; Tetrahedron Lett. (1975), S. 3183; und den hierin offenbarten Bezugsquellen offenbart wird), um das Mesylat – Zwischenprodukt zu generieren, das dann sofort mit Natriumethoxid behandelt wird, um den geschützten Alkylether zu ergeben. Die anschließende Transformation, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wird, stellt 13,14-Dihydro-15-ethoxy-17-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α zur Verfügung.
Beispiel 43 s13,14-Dihydro-15-ethyl-18-((2-thienyl)-18-dinor-prostaglandin F_1α
Die Vorstufe von Beispiel 17, der zu 1k von Beispiel 1 korrespondiert, wird geschützt und reduziert, um den 9,11-geschützten Bisetherzu ergeben. Das resultierende geschützte Thiol wird mit einem einer Reihe von Kohlenstoffnukleophilen behandelt, wie Ethylmagnesiumbromid, um den resultierenden tertiären Alkohol zu ergeben. Das Entschützen gefolgt durch die Transformation, wie sie in Beispiel 1 ausgeführt wird, stellt 13,14-Dihydro-15-ethyl-18-(2-thienyl)-18-dinor-prostaglandin F_1α zur Verfügung.
Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 43 (und unter Verwendung des geeigneten Kohlenstoffnukleophils) wird die folgende Verbindung von Beispiel 44 erhalten.
Beispiel 44 13,14-Dihydro-15-methyl-17-((3,4-difluorphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 45 13,14-Dihydro-15-ethyl-15-methoxy-17-(4-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Die Verbindung von Beispiel 45 wird unter Verwendung des Protokolls hergestellt, das in Beispiel 43 gezeigt wird (aus der Vorstufe, die zu 1k von Beispiel 13 korrespondiert), gefolgt durch O-Alkylierung des resultierenden C₁₅-Alkoxid mit einer Reihe von Alkylhalogeniden (Iodmethan in diesem Beispiel). Darauf folgt das Entschützen, die Hydrogenierung und Veresterung, wie sie in Beispiel 43 und Beispiel 1 ausgeführt wird, um 13,14-Dihydro-15-ethyl-15-ethoxy-17-(4-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α zu ergeben.
Beispiel 46 13,14-Dihydro-15-sulfonylmethyl-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Der Thiomethylether von Beispiel 39 wird mit dem geeigneten Oxidationsmittel behandelt, wie es in den folgenden Bezugsquellen: Tetrahedron Lett. (1982), S. 3467; Prostaglandins, Bd. 24 (1982), S. 801; Tetrahedron Lett, Bd. 23 (1982), S. 1023; und den hierin zitierten Bezugsquellen offenbart wird.
Unter Verwendung vom im Wesentlichen dem Verfahrens von Beispiel 46 (und unter Verwendung des geeigneten Thioethers) wird die folgende Verbindung von Beispiel 47 erhalten.
Beispiel 47 13,14-Dihydro-15-sulfoxylmethyl-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Beispiel 48 13,14-Dihydro-15-N-methylamino-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Das Zwischenprodukt von Beispiel 12, das zu 1k korrespondiert, wird mit Methylamin kondensiert, gefolgt durch Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid, um 13,14-Dihydro-15-N-methylamino-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α nach Verseifung und Entschützen zu ergeben.
Beispiel 49 13,14-Dihydro-15-N,N'-dimethylamino-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Die Verbindung von Beispiel 49 wird aus der Verbindung von Beispiel 48 durch einfache Alkylierung mit Iodmethan hergestellt.
Beispiel 50 13,14-Dihydro-15-aminomethyl-15-methyl-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α
Das Imin- Zwischenprodukt von Beispiel 48 wird mit Methylcer (im Überschuss) behandelt (für Beispiele von Cer-vermittelten nukleophilen Additionen siehe die folgenden Dokumente: J. Org. Chem., Bd. 49 (1984), S. 3904; J. Am. Chem. Soc., Bd. 111 (1989), S. 4392; und Dokumente hierin), um 13,14-Dihydro-15-aminomethyl-15-methyl-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-prostaglandin F_1α nach Hydrogenierung und Verseifung, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wird, zu ergeben.
Zusammensetzungen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der jeweiligen Verbindungen und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel. Wie es hierin verwendet wird, bedeutet "sichere und wirksame Menge" innerhalb des Umfangs einer sinnvollen medizinischen Beratung eine Menge an einer Verbindung, die ausreicht, um signifikant eine positive Veränderung in einem zu behandelnden Zustand zu induzieren, aber niedrig genug, um ernsthafte Nebenwirkungen zu vermeiden (ein verhältnismäßiges Vorteil/Risiko-Verhältnis). Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung wird mit dem jeweiligen zu behandelnden Zustand variieren, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur, der begleitenden Therapie, dem jeweilig verwendeten pharmazeutisch verträglichen Trägermittel und ähnlichen Faktoren innerhalb des Fachwissens und der Expertise des behandelnden Arztes.
Zusätzlich zu der Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Trägermittel", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllmaterialien, Verdünnungsmittel oder verkapselnde Substanzen, die zur Verabreichung an den Patienten geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung in der Lage sind, mit der Verbindung sowie miteinander in einer Weise vermischt zu werden, dass es keine Wechselwirkung gibt, die die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter üblichen Verwendungssituationen verringern würde. Pharmazeutisch verträgliche Trägermittel müssen auf jeden Fall von ausreichender hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an den zu behandelnden Patienten geeignet zu machen.
Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutisch verträgliche Trägermittel oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und seine Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; gepulvertes Tragacanth; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat; Kalziumsulfat; Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl aus Theobroma; Polyole wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren wie die Tweens^®; Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat; Farbmittel; Geschmacksmittel; Hilfsstoffe; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidanzien, Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphat-gepuffterte Lösungen.
Die Wahl eines pharmazeutisch verträglichen Trägermittels zur Verwendung in Verbindung mit einer Verbindung wird hauptsächlich durch die Art bestimmt, wie die Verbindung zu verabreichen ist. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann systemisch verabreicht werden. Wege der Verabreichung umfassen transdermal; oral; parenteral, einschließlich subkutane oder intravenöse Injektion; topisch; und/oder intranasal.
Die geeignete Menge der zu verwendenden Verbindung kann durch Routineexperimente mit Tiermodellen bestimmt werden. Solche Modelle umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, die Modellen mit intakten und ovariektomierten Ratten, die Fretchen-, Hunde- und nicht-menschlichen Primatenmodellen sowie Unterbrechungsmodelle.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformen zur Injektion umfassen sterile Lösungen von Wasser, physiologische Salzlösung und Mischungen davon. Der pH-Wert solcher Lösungen sollte auf ungefähr 7,4 eingestellt sein. Geeignete Trägermittel zur Injektion oder chirurgische Implantate umfassen Hydrogele, zeitgesteuerte oder verzögerte Freisetzungsvorrichtungen, Polymilchsäure und Kollagenmatrizen.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Trägermittel zur topischen Anwendung umfassen solche, die zur Verwendung in Lotionen, Cremen, Gelen und Ähnlichen geeignet sind. Wenn die Verbindung peroral zu verabreichen ist, ist die bevorzugte Einheitsdosierungsform Tabletten und Kapseln. Die pharmazeutisch verträglichen Trägermittel, die zur Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind auf dem Gebiet wohl bekannt. Deren Auswahl wird von weiteren Überlegungen wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität abhängen, die nicht kritisch für die Zwecke der Erfindung sind und ohne Schwierigkeiten durch die Fachleute auf dem Gebiet getätigt werden können.
Verwendung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung vieler medizinischer Erkrankungen nützlich, einschließlich z. B. Augenerkrankungen, Bluthochdruck, Fertilitätssteuerung, Nasenverstopfung, neurogener Blasenerkrankungen, Magen-Darm- Erkrankungen, dermatologischer Erkrankungen und Osteoporose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Erhöhung des Knochenvolumens und der Trabeculaanzahl durch Bildung von neuen Trabeculae, zum Erhöhen der Knochenmasse bei gleichzeitiger Beibehaltung einer normalen Knochenumsetzungsgeschwindigkeit und Bildung von Knochen an der endostealen Oberfläche ohne Entfernen von Knochen aus dem existierenden Kortex nützlich. Somit sind diese Verbindungen bei der Behandlung und Verhinderung von Knochenerkrankungen nützlich.
Die bevorzugten Wege der Verabreichung zur Behandlung von Knochenerkrankungen sind transdermal und intranasal. Andere bevorzugte Wege der Verabreichung umfassen rektal, sublingual und oral.
Der Dosierungsbereich der Verbindung zur systemischen Verabreichung beträgt 0,01 bis 1000 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 100 μg/kg Körpergewicht, am meisten bevorzugt 1 bis 50 μg/kg Körpergewicht pro Tag. Die transdermalen Dosierungen sind basierend auf den Techniken, die den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmakokinetik und der transdermalen Formulierungen bekannt sind, derart gewählt, ähnliche Serum- oder Plasmamengen zu erzielen. Plasmamengen zur systemischen Verabreichung liegen erwarteter Weise in dem Bereich von 0,01 bis 100 ng/ml, mehr bevorzugt bei 0,05 bis 50 ng/ml und am meisten bevorzugt bei 0,1 bis 10 ng/ml. Während diese Dosierungen auf einer täglichen Verabreichungshäufigkeit basieren, können wöchentlich oder monatlich akkumulierte Dosierungen auch zur Berechnung klinischer Notwendigkeiten verwendet werden.
Die Dosierungen können basierend auf dem zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, der Art der Verabreichung, etc. variiert werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen.
Die Verbindungen in der vorliegenden Erfindung sind auch zur Verringerung des inneren Augendrucks nützlich. Somit sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Glaukom nützlich. Der bevorzugte Weg der Verabreichung zur Behandlung des Glaukoms ist topisch.
Zusammensetzungs- und Verfahrensbeispiele
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Die folgenden Zusammensetzungs- und Verfahrensbeispiele schränken die Erfindung nicht ein, sondern stellen eine Anleitung an den Fachmann dar, die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung herzustellen bzw. zu verwenden. In jedem Fall können andere Verbindungen innerhalb der Erfindung für die Beispielverbindung, die unten gezeigt wird, mit ähnlichen Ergebnissen ersetzt werden. Der Fachmann wird zu schätzen wissen, dass die Beispiele eine Anleitung darstellen und basierend auf dem zu behandelnden Zustand und dem Patienten variiert werden können.
Beispiel A
Pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form von Tabletten werden durch konventionelle Verfahren wie Vermischen und direkte Komprimierung wie folgt formuliert:

Inhaltsstoff Menge (mg pro Tablette)

Verbindung von Beispiel 1 5

Mikrokristalline Cellulose 100

Natriumstärkeglycolat 30

Magnesiumstearat 3
Wenn sie einmal täglich oral verabreicht wird, erhöht die oben genannte Zusammensetzung das Knochenvolumen in einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Beispiel B
Pharmazeutische Zusammensetzungen in flüssiger Form werden durch konventionelle Verfahren hergestellt, die wie folgt formuliert werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 1 5 mg

Phosphat-gepuffterte physiologische Salzlösung 10 ml

Methylparaben 0,05 ml
Wenn 1,0 ml der oben genannten Zusammensetzung subkutan einmal täglich verabreicht werden, erhöht die oben genannte Zusammensetzung das Knochenvolumen in einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Beispiel C

Topische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verringerung des inneren Augendrucks werden durch konventionelle Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:

Inhaltsstoff	Menge (Gew.-%)
Verbindung von Beispiel 38	0,004
Dextran 70	0,1
Hydorxpropylmethylcellulose	0,3
Natriumchlorid	0,77
Kaliumchlorid	0,12
Dinatrium EDTA (EDTA – Dinatrium)	0,05
Benzalkoniumchlorid	0,01
HCl und/oder NaOH	pH 7,2–7,5
Gereinigtes Wasser	q.s. bis 100%

Claims

Eine Verbindung mit der Struktur:
die dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) R₁ gleich CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₅, C(O)NHS(O)₂R₅ ist, wobei R₅ ein Alkyl ist; (b) R₂ gleich H oder C₁-C₆-Alkyl ist; (c) X gleich NR₆R₇, OR₈, SR₉, S(O)R₉, S(O)₂R₉ oder F ist; wobei R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander aus H oder Alkyl ausgewählt sind; und R₉ ein Alkyl ist; (d) R₃ und R₄ gleich H sind; (e) Y gleich (CH₂)_n ist, wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; (f) Z ein substituiertes Phenyl ist, worin die Phenylsubstituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl oder jeglicher Kombination davon besteht; oder Z ein monocyclischer heteroaromatischer Ring ist, wenn n = 2 ist; und jegliches optische Isomer, Diastereomer, Enantiomer der oben genannten Struktur, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; worin Alkyle C₁-C₁₈-Alkyle sind, die mit 1 bis 4 Substituenten substituiert oder nicht substituiert sind; Heteroalkyle 1 bis 18 Mitgliedatome aufweisen, die substituiert oder nicht substituiert sind, umfassend wenigstens ein Heteroatom, worin keine zwei Heteroatome zueinander benachbart sind; wobei die Heteroalkyle mit 1 bis 4 Substituenten substituiert oder nicht substituiert sein können; Heteroatome sind N, O, S; Substituenten für Alkyle oder Heteroalkyle, sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, C₁-C₁₈-Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy, Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, C₁-C₁₈-Alkylthio, Acylthio, Phenylthio, Chlorphenylthio, C₁-C₁₈-Alkylphenyltio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, C₁-C₁₈-Alkyloxycarbonylphenylthio, Phenyl, Tolyl, C₁-C₁₈-Alkyloxyphenyl, C₁-C₁₈-Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di-C₁-C₃-alkanyylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Carbamamido, Ureido, und Guanidino besteht, worin Heterocyclyl ein monocyclischer oder kondensierter oder verbrückter bicyclischer, heterocyclischer, aliphatischer Ring ist, der ein gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der Kohlenstoff und 1–4 Heteroatome in dem Ring enthält, die mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert oder nicht substituiert sind, worin in dem Ring keine zwei Heteroatome zueinander benachbart sind, und kein Kohlenstoff in dem Ring, an den ein Heteroatom gebunden ist, auch eine daran gebundene Hydroxyl-, Amino- oder Thiogruppe aufweist, wobei monocyclische, heterocyclische, aliphatische Ringe 4–10 Ringatome in dem Ring enthalten und bicyclische, heterocyclische, aliphatische Ringe 8–12 Ringatome in dem Ring enthalten; und worin Heteroaryl ein monocyclischer oder kondensierter, bicyclischer, heteroaromatischer Ring ist, der ein aromatisches Ringsystem ist, das Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthält, der mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert oder nicht substituiert ist, wobei monocyclische, heteroaromatische Ringe 5 bis 10 Ringatome in dem Ring enthalten und bicyclische, heteroaromatische Ringe 8–12 Ringatome in dem Ring enthalten; wobei Substituenten für heteroaromatische Ringe oder heterocyclische, aliphatische Ringe aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₁₈-Alkyl, Heteroalkyl mit 1 bis 18 Ringatomen, C₁-C₁₂-Halogenalkyl, Phenyl, Phenoxy oder einer jeglichen Kombination davon besteht.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet ist, dass R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CO₂H, C(O)NHOH, CO₂CH₃ und CO₂C₃H₅ besteht.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2, die dadurch gekennzeichnet ist, dass R₂ gleich H oder CH₃ ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 3, die dadurch gekennzeichnet ist, dass X gleich OH ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, die dadurch gekennzeichnet ist, dass n gleich 2 ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 13,14-Dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(4-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(4-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(2-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(4-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(4-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-18-(2-thienyl)-18-dinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-18-(2-thienyl)-18-dinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-l7-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(2-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(2-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(3-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(3-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-(4-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-methylester; 13,14-Dihydro-17-(4-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-1-hydroxamimsäure; 13,14-Dihydro-17-(2-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-1-hydroxamimsäure; 13,14-Dihydro-18-(2-thienyl)-dinorprostaglandin-F₁α-1-hydroxamimsäure; 13,14-Dihydro-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-1-sulfonamid; 13,14-Dihydro-17-(4-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-1-sulfonamid; 13,14-Dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-1-sulfonamid; 13,14-Dihydro-15-fluor-17-(3-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-15-fluor-(3-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-ethylester; 13,14-Dihydro-15-fluor-17-(2-methylphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-isopropylester; 13,14-Dihydro-15-methylthio-l7-(4-trifluormethyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-l5-methylthio-l7-(4-fluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-hydroxamimsäure; 13,14-Dihydro-15-methylthio-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α-sulfonamid; 13,14-Dihydro-15-ethoxy-l7-((2-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-l5-ethyl-18-(2-thienyl)-18-donorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-l5-methyl-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-15-ethyl-15-methoxy-l7-(4-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-l5-sulfonylmethyl-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-l5-sulfoxylmethyl-17-((4-trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-15-N-methylamino-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-15-N,N'-dimethylamino-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; 13,14-Dihydro-15-aminomethyl-15-methyl-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinorprostaglandin-F₁α; besteht.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Knochenerkrankung in einem Menschen oder einem anderen Säugetier.
Die Verwendung von Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Knochenerkrankung Osteoporose ist.