SK3362000A3

SK3362000A3 - A compound analogous to prostaglandin f and use thereof

Info

Publication number: SK3362000A3
Application number: SK336-2000A
Authority: SK
Inventors: John August Wos; Mitchell Anthony Delong; Jack S Amburgey Jr; Biswanath De; Haiyan George Dai; Cynthia J Miley
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2000-10-09
Also published as: AR017077A1; BR9811779A; PL339213A1; CA2303763C; NO20001142D0; HUP0004436A2; ES2253826T3; ATE310721T1; AU9219498A; KR20010023837A; US6107338A; EP1021402A1; JP2001515883A; CN1269785A; HUP0004436A3; PE123199A1; DE69832513T2; ZA988231B; DE69832513D1; NO20001142L

Description

Zlúčenina analogická prostaglandinu F a jej použitie

Oblasť techniky

Navrhovaný vynález sa týka nových analógov prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov. Konkrétne sú predmetom vynálezu nové analógy prostaglandinu F. Vynález sa ďalej zaoberá spôsobmi použitia uvedených nových analógov prostaglandinu F. Vhodné spôsoby použitia zahrňujú metódy liečenia ochorení kostí a zeleného zákalu.

Doterajší stav techniky

Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) sú C20 nenasýtené mastné kyseliny. PGF_2o[/ prostaglandín F prirodzene sa vyskytujúci u človeka, je charakterizovaný hydroxylovými skupinami v polohe C₉ a Cn alicyklického kruhu a cis-dvojitou väzbou medzi uhlíkmi C5 a C₆ a trans-dvojitou väzbou medzi uhlíkmi C13 a C14. Prostaglandín PGF_2a má nasledujúci vzorec:

Analógy prirodzene sa vyskytujúceho prostaglandinu F už boli v odbornej literatúre popísané. Príkladom môžu byť U.S. patent 4,024,179, Bindra a Johnson, 17. mája 1977; Nemecký patent DT-002,460,990, Beck, Lerch, Seeger a Teufel, 1. júla 1976; U.S. patent 4,128,720, Hayashi, Kori a Miyake, 5. decembra 1978; U.S. patent 4,011,262, Hess, Johnson, Bindra a Schaaf, 8. marca 1977; U.S. patent 3,776,938, Bergstrom a

Sojvall, 4. decembra 1973; P.W. Collins a S.W. Djuric, „Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs, Chem. Rev. 93 (1993), str. 1533-1564; G.L. Bundy a F.H. Lincoln, „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20Trinorprostaglandins: I. The PGi Šerieš, Prostaglandins 9(1) (1975), str. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel a B. Scholkens, „Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity, Prostaglandins 17(2) (1979), str. 301311; C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz a U. Hacksell, „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaukoma Agents, Journal of Medicinal Chemistry, 38(2) (1995), 289-304.

Je známe, že prirodzene sa vyskytujúce prostaglandiny majú široké spektrum farmakologicky využiteľných vlastnosti. Napríklad bolo dokázané, že prostaglandiny uvoľňujú hladké svaly, čo má za následok vazodilatáciu a bronchodilatáciu, inhibujú sekréciu žalúdočnej kyseliny, inhibujú agregáciu krvných doštičiek, redukujú vnútroočný tlak a indukujú pôrodné kontrakcie. Aj keď sú prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny charakterizované aktivitou namierenou voči určitému konkrétnemu prostaglandínovému receptoru, nie sú tieto prostaglandíny špecifické pre žiaden prostaglandínový receptor. To je dôvod, prečo prirodzene sa vyskytujúce prostaglandiny vykazujú pri systémovom podávaní vediajšie účinky ako napríklad zápal alebo povrchové podráždenie. Všeobecne sa predpokladá, že rýchly metabolizmus prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov, ktorý nasleduje po ich uvolnení v tele, limituje niektoré z možných lokálnych prostaglandínov, čo je účinnou prevenciou stimulácie prostaglandínových receptorov v celom tele a vzniku vedlajších účinkov, pozorovaných pri systémovom podaní uvedených prostaglandínov.

Prostaglandiny, predovšetkým prostaglandiny skupiny E (PGE), sú známe ako výkonné stimulátory kostnej rezorbcie. Bolo dokázané, že tiež PGF20 je účinný stimulátor kostnej resorpcie, ale nie je tak účinný, ako PGE2. Ďalej bolo zistené, že PGF_2a má len malý vplyv na tvorbu kosti. Predpokladalo sa, že niektoré z účinkov PGF2a na kostnú rezorbciu, tvorbu kosti a bunkovú replikáciu môžu byť sprostredkované zvýšenou endogénnou produkciou PGE2.

Vzhľadom k širokému spektru farmakologických vlastnosti prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandinov a vzhľadom k vedľajším účinkom, pozorovaným pri systémovom podaní uvedených prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandinov, sa vedeckí pracovníci pokúšali pripraviť také analógy prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandinov, ktoré sú selektívne pre určitý špecifický receptor alebo receptory. V odbornej literatúre bolo popísaných vela takýchto analógov. Napriek tomu, že bola popísaná celá rada analógov prostaglandinov, ešte stále existuje potreba účinných a selektívnych analógov prostaglandinov vhodných pre liečenie celej rady ochorení a stavov.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových analógov PGF. Konkrétne sa navrhovaný vynález týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru podľa nasledujúceho všeobecného vzorca:

kde Ri, R2, R3, R4, X, Y, a Z sú definované nižšie.

Vynález sa tiež týka optických izomérov, diastereoizomérov a enantiomérov vyššie uvedeného všeobecného vzorca a jeho farmaceutický prijateľných solí, biologicky hydrolyzovatelnými amidmi, estermi a imidmi.

Zlúčeniny podía vynálezu sú vhodné pre liečenie celej rady ochorení a stavov ako sú napríklad ochorenia kostí alebo zelený zákal. V súlade s tým sú predmetom vynálezu tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny. Ďalej sú predmetom vynálezu spôsoby liečenia ochorení kostí a zeleného zákalu, využívajúce uvedené zlúčeniny a uvedené farmaceutické prostriedky.

TERMÍNY A DEFINÍCIE

Termín „acyl znamená skupinu, ktorá je vhodná pre acyláciu atómu dusíka za vzniku amidu alebo karbamidu alebo kyslíkového atómu za vzniku esterovej skupiny. Medzi výhodné acylové skupiny patria napríklad benzoyl, acetyl, terc.-butyl acetyl, para-fenyl benzoyl a trifluóroacetyl. Výhodnejšími acylovými skupinami sú acetyl a benzoyl, a najvýhodnejšou acylovou skupinou je acetyl.

Termín „alkyl označuje nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec s 1 až 8 atómmi uhlíka, výhodne s 1 až 12 atómmi uhlíka, výhodnejšie s 1 až 6 a najvýhodnejšie s 1 až 4 atómmi uhlíka. Alkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Rozvetvené alkylové reťazce majú výhodne jednu alebo dve vetvy, najvýhodnejšie jednu vetvu. Alkyly sú výhodne nasýtené uhľovodíky. Nenasýtené alkyly majú jednu alebo viac dvojitých alebo jednu alebo viac trojitých väzieb. Nenasýtené alkyly majú výhodne jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, najvýhodnejšie len jednu dvojitú väzbu. Alkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentmi. Výhodne sú alkyly podľa vynálezu nesubstituované. Substituované alkyly sú výhodne mono-, di- alebo trisubstituované. Medzi výhodné substituenty alkylovej skupiny patrí metyl, etyl, propyl a butyl a ďalej skupiny halo, hydroxy, alkoxy (napr. metoxy, propoxy, etoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (napr. fenoxy, chlorofenoxy, tolyloxy, metoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxykarbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (napr. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkyltio, acyltio, aryltio (napr. fenyltio, chlorofenyltio, alkylfenyltio, alkoxyfenyltio, benzyltio, alkyloxykarbonylfenyltio), aryl (napr. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklyl, heteroaryl, amino (napr. amino, mono- a di- Ci až C3 alkanylamino, metylfenylamino, metylbenzylamino, Ci až C3 alkanylamido, karbamido, ureido, quanidino).

Termín „aromatický kruh označuje aromatický uhľovodíkový cyklický systém. Aromatické kruhy sú monocyklické alebo fúzované bicyklické systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahujú od 5 do 10 uhlíkových atómov, výhodne 5 až 7 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov uhlíka v uzavretom kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahujú 8 až 12, výhodne 9 až 10 atómov uhlíka. Aromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentmi. Substituenty aromatického kruhu sú výhodne halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy, alebo ktorákoľvek kombinácia uvedených skupín. Najvýhodnejšími substituentmi sú skupiny halo a haloalkyl. Výhodnými aromatickými kruhmi sú naftyl a fenyl. Najvýhodnejším aromatickým kruhom je fenyl.

Termín „karbocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy sú monocyklické, alebo fúzované spiro alebo mostíkom spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú 4 až 10 atómov uhlíka, výhodne 4 až 7, najvýhodnejšie 5 až 6 atómov uhlíka. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú 8 až 12, najvýhodnejšie 9 až 10 atómov uhlíka v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentmi. Substituenty karbocyklického alifatického kruhu sú výhodne halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy, alebo akákoľvek kombinácia uvedených skupín. Najvýhodnejšími substituentmi sú skupiny halo a haloalkyl. Medzi vhodné karbocyklické alifatické kruhy patria cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohepentyl a cyklooktyl. Výhodnými karbocyklickými alifatickými kruhmi sú cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Najvýhodnejším karbocyklickým alifatickým kruhom je cykloheptyl.

Predpona „halo je fluóro-, chlóro-, brómo- alebo jódo-. Výhodne sa použije fluóro-, chlóro- alebo brómo- skupina, výhodnejšie len chlóro- alebo fluóro- a najvýhodnejšie fluóro-.

„Haloalkyl je priamy, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík, substituovaný jedným alebo viacerými halosubstituentmi. Výhodné haloalkyly sú Ci až C12, výhodnejšie Ci až C6 a najvýhodnejšie Ci až C3. Najvýhodnejšími halosubstituentmi sú fluóro a chlóro. Najvýhodnejším haloalkylom je trifluórometyl.

„Heteroalkyl je nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec obsahujúci aspoň jeden heteroatóm, kde žiadne dva heteroatómy spolu nesusedia. Heteroalkyly obsahujú v reťazci 1 až 18 atómov (atómy uhlíka alebo heteroatómy), výhodne 1 až 12, výhodnejšie 1 až 6, najvýhodnejšie 1 až 4 atómy. Heteroalkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Výhodné rozvetvené heteroalkylové reťazce majú jednu alebo dve vetvy, výhodne len jednu vetvu. Výhodné heteroalkyly sú nasýtené. Nenasýtené heteroalkyly majú jednu alebo viac dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb. Výhodné nenasýtené heteroalkyly majú jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, najvýhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylový reťazec môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až štyrmi substituentmi. Heteroalkyly sú výhodne nesubstituované. Medzi výhodné substituenty heteroalkylov patria metyl, etyl, propyl a butyl a tiež skupiny halo, hydroxy, alkoxy (napr. metoxy, propoxy, etoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (napr. fenoxy, chlorofenoxy, tolyloxy, metoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxykarbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (napr. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkyltio, acyltio, aryltio (napr. fenyltio, chlórofenyltio, alkylfenyltio, alkoxyfenyltio, benzyltio, alkoxykarbonylfenyltio), aryl (napr. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl) , heterocyklyl, heteroaryl, amino (napr. amino, mono- a di- Ci až C3 alkylamino, metylfenylamino, metylbenzylamino, Ci až C3 alkanylamido, karbamido, ureido, quanidino).

„Heteroatóm môže byť atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

„Heterocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený kruh tvorený do kruhu uzavretým reťazcom atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómmi, kde žiadne dva heteroatómy spolu navzájom v reťazci nesusedia a k žiadnemu atómu uhlíka, ku ktorému je naviazaný heteroatóm, nie je súčasne viazaná hydroxylová, amino alebo tiolová skupina. Heterocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy sú monocyklické alebo fúzované alebo mostíkom spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy majú v reťazci 4 až 10 atómov (atómy uhlíka alebo heteroatómy), výhodne len 4 až 7 a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov. Binocyklické heterocyklické alifatické kruhy majú v reťazci 8 až 12 atómov, najvýhodnejšie 9 až 10 atómov. He8 terocyklické alifatické .kruhy môžu byť nesubstituovaná alebo substituované jedným až štyrmi substituentmi. Substituenty heterocyklického alifatického kruhu sú výhodne halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy, alebo akákoľvek kombinácia uvedených skupín. Najvýhodnejšími substituentmi sú skupiny halo a haloalkyl. Medzi vhodné heterocyklické alifatické kruhy patrí piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.

„Heteroaromatický kruh je aromatický kruhový systém obsahujúci do kruhu uzatvorenom reťazci atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy. Heteroaromatické kruhy sú monocyklické alebo fúzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 5 do 10 atómov (atómy uhlíka alebo heteroatómy) v reťazci, výhodne od 5 do 7 a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov. Bicyklické heteroaromatické kruhy majú v kruhu 8 až 12 atómov, výhodnejšie 9 až 10. Heteroaromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentmi. Substituenty heteroaromatického kruhu sú výhodne halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy, alebo akákoľvek kombinácia uvedených skupín. Najvýhodnejšími substituentmi sú skupiny halo, haloalkyl a fenyl. Medzi výhodné hetroaromatické kruhy patrí tienyl, tiazolo, purinyl, pyrimidyl, furanyl a pyridyl. Výhodnejšími heteroaromatickými kruhmi sú tienyl, furanyl a pyridyl. Najvýhodnejším heteroaromatickým kruhom je tienyl.

„Nižší alkyl je radikál alkylového reťazca s 1 až 6, výhodnejšie s 1 až 4 atómmi uhlíka.

„Fenyl je monocyklický aromatický kruh, ktorý môže ale nemusí byť substituovaný 1 až 4 substituentmi. Substituenty môžu byť na fenylovom kruhu umiestnené v polohe orto, metá alebo para, alebo ich kombinácia. Výhodnými substituentmi fenylového cyklu sú skupiny halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy. alebo akákolvek kombinácia uvedených skupín. Najvýhodnejšími substituentmi fenylového kruhu sú skupiny halo a haloalkyl. Najvýhodnejším substituentom je halo-skupina. Substituenty sú na fenylovom kruhu výhodne v polohe orto alebo metá. Najvýhodnejšie sú substituenty na fenylovom kruhu v polohe orto.

ZLÚČENINY

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca:

OH

Vo vyššie uvedenom vzorci je Ri CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₅, CH₂OH, S(O)₂Rs, C (0) NHS (0) ₂R5 alebo terazol, kde R$ je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh. R₅ je výhodne CH3, C₂Hg alebo C3H7. Ri je výhodne CO₂H, C(O)NHOH, CO₂CH₃, CO₂C₂H₅, CO₂C₃H₇, CO₂C₄H₉, CO₂C₃H₇O₂ a C(O)NHS(O)₂R₅. Výhodnejšie je R_x CO₂H, C(O)NHOH, CO₂CH₃, CO₂C₂H₃, CO₂C3H₅. Najvýhodnejšie je Ri CO₂H, CO₂CH₃.

Vo vyššie uvedenom vzorci je R₂ H alebo nižší alkyl. Výhodne je R₂ H alebo CH3, najvýhodnejšie H.

Vo vyššie uvedenom vzorci je X NRgR₇, 0R₈, SR₉, S(O)R₉alebo F, kde Rg, R₇ a Rg sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh a kde R₉ je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh. Rg a R₇ sú výhodne H, CH3 a C₂Hs. R_a je výhodne H, CH3, C₂Hs a C3H₇. R₉ je výhodne H a CH3, X je výhodne NRgR₇ a 0R_a, najvýhodnejšie OH.

Vo vyššie uvedenom .všeobecnom vzorci je Y (CH₂)nr kde n je celé číslo od 0 do 3. Výhodne je n 0, 1 alebo 2, najvýhodnejšie 1.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci sú R3 a R₄ nezávisle H, CH3, C2H5, OR10, SR10 alebo OH s výnimkou, že R₃ a R₄nie sú súčasne OH; kde Rio je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh. Ri₀ má 1 až 8 atómov v reťazci. R3 a R₄ sú výhodne H.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci je Y (CH2)nr kde n je celé číslo od 0 do 3. Výhodne je n 0, 1 alebo 2, najvýhodnejšie 1.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci je Z karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocyklický heteroaromatický kruh alebo substituovaný fenyl, kde n je 0, 2 alebo 3; Z je karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh alebo substituovaný fenyl, kde n je 1. Z je výhodne monocyklický kruh. Výhodnejšie je Z substituovaný fenyl a monocyklický heteroaromatický kruh, najvýhodnejšie je Z substituovaný fenyl a substituovaný alebo nesubstituovaný tienyl.

Vynález sa ďalej týka optických izomérov, diastereomérov a enantiomérov vyššie uvedeného všeobecného vzorca. Preto sú vo všetkých stereocentrách, kde nie je stereochémia definovaná (Cn, C12, C15 a Ci6), možné oba epiméry. Výhodne stereochémia vo všetkých uvedených stereocentrách zlúčenín podía vynálezu kopíruje prirodzene sa vyskytujúci PGF_2a·

Zistilo sa, že nové analógy PGF, ktoré sú predmetom vynálezu, sú vhodné pre liečenie ochorení kostí, predovšetkým takých, ktoré vyžadujú významné zvýšenie hmotnosti, objemu alebo sily kosti. Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú pri liečení známych porúch kostí nasledujú11 ce výhodné vlastnosti: (.1) zvýšenie počtu trámcov ako výsledok tvorby novej trámoviny; (2) zväčšenie hmoty kosti a objemu kosti pri zachovaní normálnej úrovne obmeny (3) zvýšenie tvorby kostí na endosteálnom povrchu bez toho, aby došlo k zvýšeniu kortikálnej poréznosti.

Za účelom stanovenia farmakologickej aktivity sú zlúčeniny podľa vynálezu testované rôznymi, v odbore známymi metódami na zvieracích modeloch. Napríklad, aktivita zlúčenín, ktoré sú predmetom navrhovaného vynálezu, vzhľadom ku kostnému tkanivu, môže byť ľahko dokázaná pomocou metódy, navrhnutej pre testovanie schopnosti uvedených zlúčenín zvyšovať objem, hmotu alebo hustotu kostného tkaniva. Príkladom takejto metódy je skúška uskutočňovaná na potkanoch s odstránenými vaječníkmi.

V tejto skúške sú 6 mesačným potkanom odstránené vaječníky a po ďalších dvoch mesiacoch sú potkanom podávané podkožné jedenkrát denne testované látky. Po skončení pokusu je kostná hmota a/alebo hustota kosti meraná metódou DXA („dual energy x-ray absorptometry) alebo periférnou kvantitatívnou počítačovou tomografiou (pQCT) alebo mikro počítačovou tomografiou (mCT). Alternatívne môže byť pre stanovenie zvýšenia objemu alebo tvorby kostí použitá statická a dynamická histomorfometria.

Farmakologická aktivita voči zelenému zákalu je stanovená použitím metódy navrhnutej pre testovanie schopnosti uvedených zlúčenín znižovať vnútroočný tlak. Príklady takýchto testovacích metód sú popísané v nasledujúcej publikácii: C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz a U. Hacksell, „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F₂a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agent s, Journal of Medicinal Chemistry 38(2), 1995, 289-304.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť pripravené bežnou organickou syntézou. Veľmi výhodným postupom je nasledujúca všeobecná reakčná schéma:

SCHÉMA 1

VZOREC VI

VZOREC I

VZOREC Vil OH I

VZOREC VIII

VZOREC 11

V schéme 1 sú Ri, R₂, R3, R4, X, Y a Z definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca popísaného vyššie. Corey Lactone (Sla), znázornený ako východzí materiál pre schému 1 je komerčne dostupná látka (napríklad od Sumitomo Chemical alebo Cayman Chemical).

Zlúčeniny označené jSlf je možné ľahko získať zo zlúčenín typu Sle pomocou štandardných redukčných reakcií. Zlúčeniny označené ako všeobecný vzorec I je možné získať zo zlúčenín Slf metódou simultánnej saturácie dvojitých väzieb zlúčenín Slf. Príklady zlúčenín označených ako všeobecný vzorec I sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 16, 18, 20, 22, 24, 26 a 28. Zlúčeniny označené ako všeobecný vzorec II sú pripravené jednoduchým deesterifikačným postupom zo zlúčenín všeobecného vzorca I. Príklady zlúčenín označených všeobecným vzorcom II sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 a 29. Zlúčeniny popísané všeobecným vzorcom III môžu byť pripravené zo zlúčenín, ako napríklad Sle, metódou adície uhlíkatého nukleofilu a následnou saturáciou a saponifikáciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú popísané v príkladoch 43 a 44. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené metódou tvorby imínu a následnou redukciou vzniknutého imínu, N-alkyláciou, hydrogenáciou a saponifikáciou. Iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené metódou tvorby imínu ako v predchádzajúcom prípade a následnou nukleofilnou adíciou k vzniknutému imínu a následným nasýtením dvojitých väzieb a saponifikáciou. Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IV sú popísané v príkladoch 48, 49 a 50.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VII môžu byť pripravené metódou ochránenia dihydroxylových skupín zlúčenín Sle a následnou štandardnou nukleofilnou redukciou ketónu. Vzniknutý voľný alkohol môže byť aktivovaný pomocou nukleofilov ako sú napríklad (ale nie výhradne) fluorid, alkoxid alebo sulfid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca V alebo VII. Príklady zlúčenín všeobecného vzorca V sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu 36, 37 a 38. Príklady zlúčenín všeobecného vzorca VII sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu 39, 40, 41, 42 a 45. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú pripravené selektívnou oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca VII s podmienkou, že X musí byť atóm síry. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú popísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu 46 a 47. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI môžu byť pripravené buď zo zlúčenín všeobecného vzorca I alebo zo zlúčenín všeobecného vzorca II (u zlúčenín všeobecného vzorca II môže byť potrebná aktivácia karboxylovej skupiny) metódou nukleofilnej adície na aktivovanú karboxylovú skupinu za vzniku amidu alebo novej esterovej väzby a za vzniku výslednej hydroxámovej kyseliny, sulfonamidu alebo esteru. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú popísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu 30 až 35.

Nasledujúce príklady sú uvedené pre ilustráciu zlúčenín, prípravkov a možností ich použitia podía vynálezu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah navrhovaného vynálezu

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny sú podía potreby analyzované použitím ^XH a ¹³C NMR, analýzy prvkov, hmotnostného spektra, analýzy hmotnostného spektra s vysokým rozlíšením a/alebo IR spektra.

Typicky sú používané inertné rozpúšťadlá, výhodne v suchej forme. Napríklad, tetrahydrofurán (THF) je destilovaný zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín je destilovaný z hydridu vápenatého a všetky ďalšie rozpúšťadlá sú zakúpené v požadovanej čistote a stave. Chromatografia bola podľa potreby uskutočnená na silikagéli (70-230, Aldrich) alebo (230— 400, Merck). Chromatografia na tenkej vrstve bola uskutočnená na silikagélovej vrstve na sklenenej platni (silikagél 200300, Baker) a vizualizácia bola uskutočnená použitím UV, 5 % kyseliny fosfomolybdénovej v etanole, manganistanu draselného vo vode, jódu, p-anizaldehydu v etanole alebo molybdenanu amónneho/síranu ceričitého v 10 % vodnom roztoku H2SO4.

CeCIj/

a) 7-benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]oktan3-on (lb):

Do nádobky s gulatým dnom s magnetickým miešadlom bol pri -78°C pridaný 1,2-bis(trimetylsilyloxy)etán (1,3 dielu) v metylénchloride obsahujúcom trimetylsilyltrifluórometansulfonan (1 ml). Po 20 minútach bol pridaný roztok la (1 diel) v CH2CI2. Reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri -78 °C a potom bola pomaly, počas 1 hodiny zahrievaná až na teplotu 25 °C. Reakčná zmes bola rýchlo ochladená na 0°C, extrahovaná CH₂C1₂, vysušená pomocou MgSO₄ a zahustená vo vákuu za vzniku surového produktu lb.

b) 6-(2,5-dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]oktan-3-on (lc)

K roztoku surového produktu lb (1 diel) v metanole bola pri 0 °C za stáleho miešania pridaná suspenzia metoxidu sod16 ného (1,2 dielu) v metanole. Reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C počas 1 hodiny a potom bola teplota zvýšená na 25 °C a reakčná zmes bola miešaná ďalšiu hodinu. Reakcia bola neutralizovaná filtráciou cez kyslú iontomeničovú živicu, ktorá bola dôkladne premytá metanolom. Filtrát bol zahustený vo vákuu za vzniku sirupu, ktorý bol potom prečistený rýchlou chromatografiou (chromatografia urýchlená znížením tlaku, tzv. „flash chromatography) na silikagéli. Elúcia bola uskutočnená roztokom hexan:etylacetát 4:1 a 2 % metanolom v CH2CI2. Produkt lc bol získaný vo forme žltého sirupu.

c) 6-(2, 5-dioxolanyl)2-oxa-7-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)bicyklo[3.3.0] oktan-3-on] (ld):

Do nádoby s guľatým dnom s magnetickým miešadlom bol pridaný roztok lc (1 diel) v CH2CI2. Za stáleho miešania pri teplote -78°C bol k tomuto roztoku pridaný po kvapkách 2,6lutidin (1,9 dielu) a potom TBDMSOTf (1,8 dielu). Reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri -78 °C, a potom bola teplota zvýšená na 25 °C a reakčná zmes bola ponechaná pri tejto teplote cez noc. Reakčná zmes bola rýchlo ochladená vodou. Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená pomocou MgSOí a zahustená vo vákuu za vzniku žltého oleja, ktorý bol potom prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli. Elučným roztokom boli hexany s 1 % MeOH v CH2CI2. Výsledný produkt bol premytý IN HCl, O,1N HCl, vodou a soľankou za vzniku ld.

d) 6-(2,5-dioxolanyl)2-oxa-7-(1,1,2,2,-tetrametyl-l-silapropoxy)bicyklo[3.3.0] oktan-2-ol (le):

V nádobe s guľatým dnom s magnetickým miešadlom bol miešaný roztok ld (1 diel) v suchom toluéne. K tomuto roztoku bol pri -78°C pomaly pridávaný DIBAL (1,24 dielu). Reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny, a potom bola teplota zmesi zvýšená na 0 °C. K reakčnej zmesi bol pridaný nasýtený NH₄C1 a zmes bola pomaly zahrievaná až na 25 °C. Po zriedení vodou bola nerozpustná zrazenina oddelená vákuovou filtráciou a premytá EtOAc. Kvapalná fáza bola extrahovaná EtOAc a spojené organické fázy boli vysušené MgSO₄, zahustené vo vákuu za vzniku žltého sirupu. Vzniknutý produkt le musí byť okamžite spracovaný, alebo musí byť cez noc uskladnený pri teplote 70°C.

e) Metyl 7-(5-(2,5-dioxalanyl)2-hydroxy-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopentylhept-5-enoát (lf):

K suspenzii (4-karboxybutyl)trifenylfosfonium bromidu (2,2 dielu) v THF bol pri teplote 0 °C a v atmosfére dusíka pridaný po kvapkách roztok KHMDS (4,4 dielu). Vzniknutá reakčná zmes tmavo oranžovej farby bola miešaná počas 1 hodiny pri 25 °C. K tejto zmesi bol pri teplote -78 °C pridaný roztok le (1 diel) v THF. Reakčná zmes bola pomaly zahriata na 25 °C ponechaná pri tejto teplote cez noc. Potom bola reakčná zmes rýchlo ochladená na 0 °C vodou a pH reakčnej zmesi bolo upravené IN HC1 na 3,5 až 4,0. Vodná fáza bola extrahovaná EtOAc a spojené organické fázy boli vysušené MgSO₄ a zahustené vo vákuu za vzniku červenohnedého sirupu obsahujúceho surový produkt (kyselinu). K dobre miešanému roztoku surového produktu v éteri a MeOH bol pri 0 °C pridaný TMS-diazometán až kým sa vytvorí trvalé žlté zafarbenie. Pridaním jednej kvapky ľadovej kyseliny octovej a chromatografiou na tenkej vrstve sa potvrdilo, že reakcia bola ukončená. Reakčná zmes bola potom zahustená vo vákuu a prečistená rýchlou chromatografiou na silikagéli (elúcia 30 % EtOAc v hexanoch) za vzniku produktu lf.

f) Metyl 7-(2,4-dihydroxy-5-formyl-cyklopentyl)hept-5-enoát (lg) :

V nádobe s guľatým dnom s magnetickým miešadlom bolo miešané určité množstvo lf. Do nádoby bolo pridané dostatočné množstvo zmesi tvorenej 2 dielmi acetónu a jedným dielom IN HC1, čím bol ketal úplne prevedený do roztoku. Zmes v nádobe bola potok miešaná až kým sa spotreboval východzí materiál (kontrola TLC), typicky cez noc. Surová zmes obsahujúca produkt lg bola potom extrahovaná éterom a extrakt bol opätovne esterifikovaný in situ výhodne TMS-diazometánom. Organické extrakty boli zahustené pri zníženom tlaku a pri teplote 0 °C a boli okamžite použité bez ďalšieho prečistenia.

g) Metyl 3-(2-fluorofenyl)propionát (li) :

Do Parrovej nádoby bol pridaný 1 diel kyseliny 2-fluóro škoricovej (lh) a paládium na uhlíku v roztoku metanol/etylacetát 1/1. Heterogénny roztok bol umiestnený na Parrovu miešačku a na zmes pôsobil vodík (50 psi), až kým sa nespotreboval vodík. Zmes bola prefiltrovaná cez Celit a zahustená pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozpustený v dietyléteri a pridal sa diazometán až do dosiahnutia trvalého žltého zafarbenia. Roztok bol zahustený pri zníženom tlaku za vzniku surového metylesteru. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexan/etylacetát 5/1) poskytlo kvantitatívny výťažok metyl 3-(2-fluórofenyl)propionátu (lj).

h) Dimetyl-4-(2-fluorofenyl)-2-oxo-butylfosfonát (lj):

Do vypálenej nádoby s guľatým dnom s magnetickým miešadlom a teplomerom bol pridaný dimetyletylfosfonát (1 diel) v bezvodom THF. Roztok bol ochladený na -78 °C a potom bolo pridané n-butyllítium (1,05 dielu). Reakčná zmes bola miešaná 15 minút. K roztoku bol potom pridaný metyl-3-(2-fluórofenyl) propionát (1,1 dielu) v bezvodom THF. Zmes bola zahriata počas 6 hodín na izbovú teplotu. Potom sa pridal roztok chloridu amónneho a potom bola reakčná zmes extrahovaná CH2CI2. Organická fáza bola premytá vodou a potom soľankou. Spojené vodné frakcie boli opäť extrahované CH2CI2 a organické fázy boli spojené, vysušené MgSOí, prefiltrované a zahustené pri zníženom tlaku. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát/2-propanol 45/50/5 až hexán/etylacetát/2-propanol 40/50/10) s výťažkom 1,34 g (70 %) dimetyl-4-(2-fluórofenyl)-2-oxo-butylfosfonátu (lj) vo forme oleja.

i) 17-(2-fluórofenyl)-17-trinor-15-oxo-prostaglandín F_2ct metylester (lk) :

Do vypálenej nádoby s gulatým dnom s magnetickým miešadlom bol pridaný dimetyl-4-(2-fluórofenyl)-2-oxo-butylfosfonát (lj) (1,43 dielu) v DME a vode. K tomuto roztoku bol pridaný bromid lítny (1,65 dielu), trietylamín (1,65 dielu) a metyl 7-(2-formyl-3,5-dihydroxycyklopentyl)hept-5-enoát (lg) (1 diel). Roztok bol miešaný pri izbovej teplote 48 hodín. Potom bol pridaný trietylamín a voda, roztok bol potom miešaný ďalšiu hodinu. Roztok bol potom preliaty do soľanky a extrahovaný 3 dielmi etylacetátu. Organické frakcie boli spojené a vysušené bezvodým MgSO₄, prefiltrované a zahustené pri zníženom tlaku. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografle na silikagéli (dichlórmetán/metano 19/1) poskytlo 17-(2fluórofenyl)-17-trinor-15-oxo-prostaglandín F_2a metylesteru (lk) vo forme oleja.

j) 15-(R,S)-17-(2-fluórofenyl)-17-trinor-prostaglandín F_2ametylester (11):

Do vypálenej nádoby s guľatým dnom s magnetickým miešadlom bol pridaný 17-(2-fluórofenyl)-17-trinor-15-oxoprostaglandín F_2a metylester (lk) (1 diel) a chlorid ceritý (1,05 dielu) v metanole. Roztok bol miešaný pri izbovej teplote 5 minút. Potom bol roztok ochladený na -10 °C a bol pridaný borohydrid sodný (1,02 dielu) v metanole. Roztok bol potom miešaný pri teplote -10 °C 3 hodiny. Zmes bola potom spracovaná vodou a pH roztoku bolo upravené na hodnoty 6 až 7 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Zmes bola dvakrát extrahovaná etylacetátom a spojené organické frakcie boli vysušené bezvodým MgSO₄, prefiltrované a zahustené pri zníženom tlaku. Prečistenie bolo uskutočnené na stĺpcovej chromatografii, silikagél (3 % metanol dichlórmetane až 5 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku (43 %) 15 (R) epiméru a (19,6 %) 15 (S) epiméru vo forme bezfarebných olejov.

k) 13,14-dihydro-17-(2—fluorofenyl)-17-trinor-prostaglandín Fia metylester (lm) :

Do vypálenej nádoby s guľatým dnom s magnetickým miešadlom bol pridaný 17-(2-fluórofenyl)-17-trinor-prostaglandín F20 metylester (11) (1 diel) a paládium na uhlíku v etylacetáte (3 ml). Na heterogénnu zmes pôsobil vodík (balón) 18 hodín. Zmes bola prefiltrovaná cez Celit a pri zníženom tlaku bola zmes zahustená za vzniku 13,14-dihydro-17-(2-fluórofenyl) -17-trinor-prostaglandín Fi_a metylesteru (lm).

l) 13,14-dihydro-17-(2-fluórofenyl)-17-trinor-prostaglandín Fia metylester (ln) :

Do nádoby s guľatým dnom s magnetickým miešadlom bol pridaný 13,14-dihydro-17-(2-fluórofenyl)-17-trinor-prostaglandín F20 metylester (lm) (1 diel) a hydroxid lítny monohydrát (1,8 dielu) v roztoku THF/voda 50/50. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote 6 hodín a potom bola zriedená vodou a okyslená pridaním IN HCl na pH 2 až 3. Vodné fázy boli trikrát extrahované etylacetátom. Spojené organické frakcie boli vysušené MgSO₄, prefiltrované a pri zníženom tlaku zahustené za vzniku surovej kyseliny. Prečistenie pomocou HPLC poskytlo (41 %) analytickej vzorky. Použitím metód popísaných v príklade 1 (a použitím príslušných materiálov) boli získané nasledujúce zlúčeniny, popísané v príkladoch 2 až 29.

Príklad 2: 13,14-dihydro-17-(2,4-difluorofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

Príklad 3: 13,14-dihydro7l7-(2,4-difluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 4: 13,14-dihydro-17-(2—fluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

OH

Príklad 5: 13,14-dihydro-17-(3-fluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

Príklad 6: 13,14-dihydro-17-(3-fluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 7: 13,14-dihydro-17-(4-fluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

OH

Me

Príklad 8: 13,14-dihydrorl7-(4-fluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_o.

?^H

OH /-I

F'

Príklad 9: 13,14-dihydro-17-(2-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi„ metylester.

Príklad 10: 13,14-dihydro-17-(2-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 11: 13,14-dihydro-17-(3-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

Príklad 12: 13,14-dihydro-17-(3-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín F_le.

Príklad 13: 13,14-dihydro-17-(4-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

Príklad 14: 13,14-dihydro-17-(4-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 15: 13,14-dihydro-17-(3, 5-difluórofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 16: 13,14-dihydro-18-(2-tienyl)-18-dinor prostaglandín Fi_a metylester.

OH ,QMe

Príklad 17: 13,14-dihydro-18-(2-tienyl)-18-dinor prostaglandín Fi«.

Príklad 18: 13,14-dihydro-17-((2-trifluórometyl)fenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_o metylester.

Príklad 19: 13,14-dihydro-17-((2-difluorometyl)fenyl)-17trinor prostaglandín Fx_a.

Príklad 20: 13,14-dihydro-17-((3-trifluórometyl)fenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_e metylester.

Príklad 21: 13,14-dihydro-17-((3-trifluórometyl)fenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_tt.

Príklad 22: 13,14-dihydro-17-((4-trifluórometyl)fenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_a metylester.

*3

Príklad 23: 13,14-dihydro~17-((4-trifluórometyl)fenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 24: 13,14-dihydro-17-(2-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_tt metylester.

Príklad 25: 13,14-dihydro-17-(2-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín F_la.

Príklad 26: 13,14-dihydro-17-(3-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

Príklad 27: 13,14-dihydro-17-(3-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 28: 13,14-dihydrp-17-(4-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a metylester.

Príklad 29: 13,14-dihydro-17-(4-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 30: 13,14-dihydro-17-((3-trifluórometyl)fenyl)-17trinor prostaglandín F_la-l-hydroxámová kyselina.

K roztoku 13,14-dihydro-17-(3-trifluórometylfenyl) trinor prostaglandínu F_ia metylesteru (príklad 20) v metanole bol pridaný hydroxylamín v zásaditom metanole (1,25 dielu). Roztok bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom sa do roztoku pridala 1 N kyselina chlorovodíková a roztok bol extrahovaný etylacetátom. Organická frakcia bola premytá soľankou a vysušená bezvodým MgSO₄, prefiltrovaná a zahustená pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu HPLC bola získaná 13,14-dihydro-17-((3-trifluórometyl)fenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a-l-hydroxámová kyselina.

Použitím metódy popísanej v príklade 30 (a použitím príslušného esteru) boli pripravené zlúčeniny popísané v príkladoch 31 a 32.

Príklad 31: 13,14-dihydro-17-(2-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a-l-hydroxámová kyselina.

Príklad 32: 13,14-dihydro-18-(2-tienyl)-dinor prostaglandín Fia-l-hydroxámová kyselina.

Príklad 33: 13,14-dihydro-17-((4-trifluórometyl)fenyl)-17-

Príklad 23 bol premenený na anhydrid a potom spracovaný metansulfonylamidom tak, ako popisuje A.D. Kemp a H. Stephen, J. Chem. Soc. (1948), str. 110.

Použitím metódy popísanej v príklade 33 (a príslušnej kyseliny) boli pripravené zlúčeniny v nasledujúcich príkladoch 34 a 35.

použitím popísané

Príklad 34: 13,14-dihydro-17-(4-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a-l-sulfonamid.

OH ψ v''\-_/N/^xy^N'^,so₂CHj

CH,

Príklad 35: 13,14-dihydro-17-(2,4-difluorofenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a-l-sulfonamid.

Príklad 36: 13,14-dihydro-15-fluóro-17-(3-metylfenyl)-17-

z príkladu 1 bol ochránený a redukovaný za vzniku 9,11ochráneného bis éteru. Vzniknutá zlúčenina bola spracovaná dietylaminosulfurtrifluóridom (DSAT) (tak, ako bolo popísané v odborných publikáciách: Org. React. zv. 35 (1988), str. 513; J. Org. Chem. zv. 40 (1975), str. 574; a v odkazoch citovaných v týchto článkoch) za vzniku 13,14-dihydro-15fluóro-17-(3-metylfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a (po príslušnej transformácii ako je popísané v príklade 1).

Zlúčeniny uvedené v príkladoch 37 a 38 boli pripravené v zásade podobným spôsobom, ako zlúčenina z príkladu 36, avšak s použitím medziproduktu lk z príkladu 1 (príklad 5 a 25); následnou esterifikáciou príslušným alkoholom.

Príklad 37: 13,14-dihydro-15-fluóro-17-(3-fluorofenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_a etylester.

Príklad 38: 13,14-dihydro-15-fluóro-17-(2-metylfenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_o izopropylester.

OH

HO

Me

Me ,ch₃

Príklad 39: 13,14-dihydro-15-metyltio-17-((4-trifluórometyl)-

ochráneného bis éteru. K zlúčenine bol pridaný metansulfonilchlorid (1,2 dielu) a zásaditá látka (1,2 dielu) (tak, ako je popísané v odkazoch: J. C. S. Chem. Comm. (1975), str. 658; Tetrahedron Lett. (1975), str. 3183 a v odkazoch citovaných v uvedených článkoch) za vzniku medziproduktu mezylátu, ktorý okamžite reaguje s nukleofilom (sodiumtrimetoxid) (tak, ako je popísané v Tetrahedron Lett., zv. 23 (1982), str. 3463 a v článkoch tam citovaných) za vzniku ochráneného tioalkyléteru. Následnou transformáciou tak, ako je popísané v príklade 1, bol získaný 13,14-dihydro-15-metyltio-17-( (4-trifluórometyl) fenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Zlúčenina uvedená v príklade 40 bola pripravená v zásade podobným spôsobom, ako zlúčenina z príkladu 39 (použitím prekurzoru zodpovedajúceho lk v príklade 7) s následnou konverziou na hydroxámovú kyselinu tak, ako je popísané v príklade 30.

f «

Príklad 40: 13,14-dihydro-15-metyltio-17-(4-fluórofenyl)-17trinor prostaglandin Fi_tt hydroxámová kyselina.

F

Zlúčenina podľa príkladu 41 je pripravená v zásade podobným spôsobom ako zlúčenina z príkladu 39 (prekurzor zodpovedá zlúčenine lk z príkladu 21) s následnou konverziou na sulfonamid tak, ako je popísané v príklade 33.

Príklad 41: 13,14-dihydro-15-metyltio-17-((3-trifluórometyl) fenyl)-17 trinor prostaglandin Fi_a-sulfonamid.

Príklad 42: 13,14-dihydro-15-etoxy-17-((2-trifluórometyl) fenyl-17-trinor prostaglandin Fi_a.

Prekurzor z príkladu 19 zodpovedajúci zlúčenine lk z príkladu 1 ochránený a redukovaný za vzniku 9,11-ochráneného bis éteru. K zlúčenine sa pridá metansulfonylchlorid (1,2 dielu) a zásada (1,2 dielu) (tak, ako je v popísané v odkazoch: J. C. S. Chem. Comm. (1975), str. 658; Tetrahedron Lett. (1975), str. 3183 a v odkazoch citovaných v uvedených článkoch) za.vzniku medziproduktu mezylátu, ktorý okamžite reaguje s etoxidom sodným za vzniku chráneného alkyléteru. Následnou transformáciou tak, ako je popísané v príklade 1, bol získaný 13,14-dihydro-15-etoxy-17-((2trifluórometyl)fenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 43: 13,14-dihydro-15-etyl-18-(2-tienyl)-18-dinor prostaglandín Fi_a.

OH

OMe _n Agz//

2, CHjCHnM

PGO

OPG

.OMe HF/pyridmt 2) Hj 3) LiOH

Prekurzor z príkladu 17 zodpovedajúci zlúčenine lk z príkladu 1 ochránený a redukovaný za vzniku 9,11-ochráneného bis éteru. Výsledný ochránený diol reaguje s jedným zo sady uhlíkatých nukleofilov, ako je napríklad etylmagnézium bromid. Produktom tejto reakcie je terciálny alkohol. Odstránením ochrannej skupiny a následnou transformáciou popísanou v príklade 1 vzniká 13,14-dihydro-15-etyl-18-(2-tienyl)-18dinor prostaglandín Fi_a.

Pomocou metód popísaných v príklade 43 (a použitím príslušného uhlíkatého nukleofilu) bola získaná aj zlúčenina, ktorá je predmetom príkladu 44.

Príklad 44: 13,14-dihydro-15-metyl-17-(3,5-difluórofenyl)-17trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 45: 13,14-dihydro-15-etyl-15-metoxy-17-(4-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

OMe

Zlúčenina, ktorá je predmetom príkladu 45 bola pripravená pomocou protokolu popísaného pre príklad 43 (z prekurzoru zodpovedajúceho zlúčenine lk pre príklad 13) s následnou O-alkyláciou C15 alkoxidu niektorým zo sady alkylhalogenidov (v tomto prípade je použitý metyljodid). Potom bola odstránená ochranná skupina, nasledovala hydrogenácia a zmydelnenie tak, ako je popísané v príklade 43 a v príklade 1, za vzniku 13,14-dihydro-15-etyl-15-metoxy-17-(4-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 46: 13,14-dihydro-15-sulfonylmetyl-17-((4-trifluórometyl)fenyl-17 trinor prostaglandín Fi_a.

Tiometyléter popísaný v príklade 39 reaguje s príslušným oxidačným činidlom tak, ako je popísané v nasledujúcich publikáciách: Tetrahedron Lett. (1982), str. 3467; Prostaglandins zv. 24 (1982), str. 801; Tetrahedron Lett. zv. 23 (1982), str. 1023 a v odkazoch citovaných v uvedených prácach.

Metódou popísanou v príklade 46 (a použitím príslušného tioéteru) bola pripravená zlúčenina, ktorá je predmetom príkladu 47.

Príklad 47: 13,14-dihydro-15-sulfoxylmetyl-17-((4-trifluórometyl) fenyl-17 trinor prostaglandín Fi_o.

Príklad 48: 13,14-dihydro-15-N-metylamino-17-(3-metoxyfenyl) 17 trinor prostaglandín Fi_a.

z príkladu 1 kondenzoval s metylamínom a potom bol redukovaný kyanoborohydridom sodným. Potom nasledovalo zmydelnenie a odstránenie ochranných skupín za vzniku požadovaného 13,14dihydro-15-N-metylamino-17- (3-metoxyfenyl)-17-trinor prostaglandín Fi_a.

Príklad 49: 13,14-dihydro-15-N,N'-dimetylamino-17-(3-metoxy-

zo zlúčeniny podľa príkladu 48 jednoduchou alkyláciou metyljodidom.

Príklad 50: 13,14-dihydro-15-aminometyl-15-metyl-17-(3-metoxyfenyl) -17 trinor prostaglandín Fi_a.

Imín, ktorý je medziproduktom pri príprave zlúčeniny podľa príkladu 48, reaguje s nadbytkom metylcéru (príklady cérom sprostredkovanej nukleofilnej adície je možné nájsť napríklad v nasledujúcich publikáciách: J. Org. Chem. zv. 49 (1984), str. 3904; J. Am. Chem. Soc. zv. 111 (1989), str.

4392 a v odkazoch citovaných v týchto článkoch). Následnou hydrogenáciou a zmydelnením (popis v príklade 1) vzniká 13,14-dihydro-15-aminometyl-15-metyl-17-(3-metoxyfenyl)-17 trinor prostaglandín Fi_a.

FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY

Prostriedky podľa navrhovaného vynálezu obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčenín podía vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Termín „bezpečné a účinné množstvo tak, ako je tu použitý, označuje množstvo zlúčeniny, dostatočné pre významnú indukciu pozitívnej zmeny liečeného stavu, ale súčasne tak malé, aby v rámci zisteného lekárskeho nálezu nevyvolávalo závažné vedľajšie účinky (t.zn. prijateľný pomer pozitívnych účinkov a rizík). Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny je variabilné v závislosti na konkrétnom stave, veku a fyzickej kondícii pacienta, závažnosti ochorenia, dĺžke liečby, povahe ďalších súčasne uskutočňovaných liečebných postupov, konkrétnom použitom farmaceutický prijateľnom nosiči a ďalších faktoroch, ktoré závisia na vedomostiach a posúdení ošetrujúceho lekára.

Okrem účinnej látky obsahujú prostriedky podía vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Termín „farmaceutický prijateľný nosič tak, ako je tu použitý, označuje jeden alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných plnidiel, rozpúšťadiel alebo enkapsulovaných látok, ktoré sú vhodné pre podávanie pacientovi. Termín „kompatibilný, tak ako sa tu používa, označuje zložky farmaceutického prostriedku, ktoré môžu byť zmiešané s účinnou látkou i navzájom tak, že medzi nimi nedochádza k žiadnym interakciám, ktoré by pri bežnom použití významne znížili farmaceutické účinky prípravku podlá vynálezu. Pre podanie liečenému pacientovi musí byť samozrejme farmaceutický prijateľný nosič dostatočne čistý a primerane málo toxický.

Farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo ich zložkami môžu byť napríklad sacharidy, ako laktóza, glukóza alebo sacharóza, škroby, ako kukuričný alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza alebo acetát celulózy; práškový tragant, slad, želatína, talok, pevné mastivá ako napríklad kyselina steárová, stearan horečnatý, síran vápenatý; rastlinné oleje ako arašidový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaový olej; ďalej polyalkoholy, ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; kyselina ,alginová; emulgátory ako Tweens®; zvlhčovadlá ako laurylsulfát sodný, ďalej farbivá, pochutiny, excipienty, tabletovacie činidlá, stabilizátory, antioxidanty, konzervačné činidlá, apyrogénna voda, izotonický roztok soli a fosfátové pufre.

Výber farmaceutický prijateľného nosiča pre použitie spolu so zlúčeninou podľa vynálezu, závisí predovšetkým na predpokladanom podávaní. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané systémovo. Spôsoby podávania zahrňujú transdermálne, orálne, parenterálne, vrátane subkutánnej alebo intravenóznej injekcie, lokálnu a/alebo intranasálnu aplikáciu.

Množstvo účinnej látky, vhodné pre použitie môže byť stanovené rutinnými pokusmi na zvieratách. Medzi takéto modely sa zaraďujú napríklad (ale nie bezvýhradne) intaktné potkany, alebo potkany, fretky, psy a primáti s výnimkou človeka, ktorým boli odstránené vaječníky.

Jednotková dávka pre injekčné podanie obsahuje výhodne sterilný roztok vody, fyziologický roztok alebo ich zmes. pH uvedených roztokov by malo mať hodnotu približne 7,4. Výhodnými nosičmi pre injekčné podanie alebo chirurgické implantáty sú hydrogély, látky umožňujúce kontrolované alebo trvalé uvoľňovanie, polyoctová kyselina a kolagénová matrica.

Vhodnými farmaceutickými nosičmi pre lokálnu aplikáciu sú nosiče určené pre použitie vo forme mlieka, gélu, krému a podobne. V prípade perorálneho podávania sú najvýhodnejšou formou tablety, kapsule a podobne. Farmaceutický prijateľné nosiče, vhodné pre prípravu jednotkových dávok určených pre perorálne podávanie sú odborníkom dobre známe. Ich výber záleží na druhotných parametroch akými sú napríklad chuť, cena, stabilita pri skladovaní atď., ktoré nie sú dôležité z hľadiska predmetu navrhovaného vynálezu, a ktoré môžu odborníci ľahko posúdiť.

SPÔSOBY POUŽITIA

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné pre liečenie mnohých zdravotných ťažkostí vrátane napríklad ochorení očí, hypertenzie, kontroly plodnosti, krvácania z nosa, porúch neurogénneho mechúra, porúch gastrointestinálneho traktu, kožných ochorení a osteoporózy.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú vhodné pre zvýšenie objemu kostí a množstva trámovinyčiny, tvorbu novej trámoviny pre zväčšenie kostnej hmoty pri zachovaní normálnej úrovne obmeny kostí a pre tvorbu kostí na endosteálnom povrchu bez vybratia kosti z existujúceho kortexu. Uvedené zlúčeniny sú preto vhodné pre liečenie a prevenciu ochorení kostí. Vhodnými spôsobmi podávania zlúčenín podľa vynálezu v prípade liečenia ochorení kostí sú transdermálny a intranazálny spôsob podania. Medzi ďalšie vhodné spôsoby patrí rektálny, subliguálny a orálny spôsob podania.

Rozsah dávok zlúčeniny pri systémovom spôsobe podania sa pohybuje od 0,01 do 1 000 pg/kg telesnej hmotnosti, výhodne je to 0,1 až 100 pg/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie 1 až 50 pg/kg telesnej hmotnosti za deň. Pri transdermálnom spôsobe podania sú dávky upravené tak, aby výsledná koncentrácia podanej látky v sére alebo v plazme bola podobná. Spôsoby vypočítania vhodnej transdermálnej dávky sú odborníkom v oblasti farmakokinetiky a transdermálne podávaných liečiv známe. Predpokladané plazmatické koncentrácie zlúčeniny podľa vynálezu pri systémovom spôsobe podania sú v rozsahu od 0,01 do 100 ng/ml, výhodnejšie od 0,05 do 50 ng/ml a najvýhodnejšie 0,1 až 10 ng/ml. Uvedené dávky sú založené na výpočte pre denné podávanie, avšak pre výpočet klinických nárokov môžu byť použité i týždenne alebo mesačne akumulované dávky.

Veľkosť dávky potrebnej pre dosiahnutie požadovaného účinku, môže byť variabilná v závislosti od pacienta, ktorému je dávka podávaná, na type liečeného ochorenia, na závažnosti stavu, na spôsobe podávania a podobne.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú ďalej vhodné pre zníženie vnútroočného tlaku. Preto sú tieto látky vhodné pre liečenie zeleného očného zákalu. Vhodným spôsobom podávania pri liečení seleného očného zákalu je lokálne podávanie.

PRÍKLADY PRÍPRAVKOV A SPÔSOBOV POUŽITIA

Nasledujúce príklady len ilustrujú predmet navrhovaného vynálezu, ale predmet neobmedzujú. Nasledujúce príklady prípravkov a spôsobov ich použitia nijako neobmedzujú rozsah navrhovaného vynálezu, ale poskytujú odborníkovi návod pre prípravu a použitie zlúčenín a prípravkov podľa vynálezu a spôsobov ich použitia. V každom prípade môžu byť zlúčeniny, uvedené v príkladoch, nahradené s podobným výsledkom, inými zlúčeninami podlá vynálezu. Skúsený praktik zistí, že uvedené príklady sú len návodom, a že môžu byť obmenené na základe liečenej choroby a stave pacienta.

Príklad A:

Farmaceutické prípravky vo forme tabliet sú pripravené bežnými spôsobmi ako je napríklad zmiešanie a priame lisoMNOŽSTVO (mg/tableta)

100 30 3 denne vyššie uvedený kostí u pacientov s osteoporózou.

vanie. Zmes pre prípravu je nasledovná:

ZLOŽKA látka podlá príkladu 1 mikrokrystalická celulóza škrob derivátizovaný glykolátom sodným stearát horečnatý

Pri orálnom podávaní jedenkrát prípravok podstatne zvyšuje objem

Príklad B

Farmaceutické prípravky v kvapalnej forme sú pripravené bežnými spôsobmi. Zmes pre prípravu je nasledovná:

ZLOŽKA látka podlá príkladu 1 fosfátom pufrovaný fyziologický roztok metylparaben

MNOŽSTVO mg 10 ml 0,05 ml

Subkutánne podávanie 1 ml vyššie uvedeného prípravku denne, zvyšuje objem kostí u pacientov s osteoporózou.

Príklad C

Farmaceutické prípravky pre lokálne podávanie za účelom zníženia vnútroočného tlaku sú pripravované bežnými spôsobmi. Zmes pre prípravu je nasledujúca:

ZLOŽKA

MNOŽSTVO (v % objemu) látka podľa príkladu 38 Dextran 70 hydroxypropylmetylcelulóza chlorid sodný chlorid draselný EDTA, sodná soľ benzalkonium chlorid HC1 a/alebo NaOH purifikovaná voda

0,004 0,1 0,3 0,77 0,12 0,05 0,1 pH 7,2 až 7,5 doplniť do 100 %

Hoci tu boli popísané niektoré konkrétne príklady uskutočnenia navrhovaného vynálezu je odborníkom určite známe, že prípravky podľa vynálezu môžu byť najrôznejším spôsobom obmenené a modifikované bez toho, aby sa odklonili od myšlienky a rozsahu navrhovaného vynálezu. Priložené patentové nároky by mali pokryť všetky takéto modifikácie, ktoré sú v rozsahu navrhovaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca:

OH kde (a) Ri je CO₂H, C(O)NHOE, CO₂R₅, CH₂OH, S(O)₂R₅, C(O)NHR₅,

C(O)NHS(O)₂Rs alebo terazol, kde R₅ je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.

(b) R₂ je H alebo nižší alkyl.

(c) X je NR6R7, ORg, SRg, S(O)Rg alebo F, kde Rg, R7 a Rg sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh a kde R₉ je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.

(d) R₃ a R₄ sú nezávisle H, CH₃, C₂H₅, OR10, SR10 alebo OH s výnimkou, že R₃ a R₄ nie sú súčasne OH; kde Rio je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh. Rio má 1 až 8 atómov v reťazci.

(e) Y je (CH₂)_n, kde n je celé číslo od 0 do 3;

(f) Z je karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocyklický heteroaromatický kruh alebo substituovaný fenyl, kde n je 0, 2 alebo 3 a Z je karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, alebo substituovaný fenyl, kde n je 1 a ktorýkoľvek optický izomér, diastereoizomér, enanciomér vyššie uvedenej zlúčeniny, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, biologicky hydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri je vybraný zo skupiny obsahujúcej CO₂H, C(O)NHOH, CO₂CH₃ a CO₂C₃H₅.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R₂ je H alebo CH₃.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde X je OH.
5. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, kde n je 0, 2 alebo 3 a Z je substituovaný fenyl alebo heteroaromatický kruh.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Z je substituovaný fenyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný tienyl.
7. Zlúčenina podlá nároku 6, kde n je 2.
8. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, kde n je 1 a Z je substituovaný fenyl, kde uvedené substituenty sú vybrané nezávisle zo skupiny obsahujúcej halo, alkyl, haloalkyl, kyano, nitro, alkoxy, fenyl a fenoxy skupiny.
9. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov pri výrobe liečiva pre liečenie ochorení kostí u človeka alebo iných cicavcov.
10. Použitie podľa nároku 9, kde uvedeným ochorením kostí je osteoporóza.