JP2001515883A - Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なPGF 類似体を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の構造式を有する化合物に関する。 【化５６】 上式のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、Ｙ、およびＺは定義の通りである。本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本対象発明は、ある新規な天然のプロスタグランジンの類似体に関する。具体
的には、本対象発明は、新規なプロスタグランジンＦ類似体に関する。さらに本
対象発明は、上記新規なプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。
好ましい使用には、骨障害および緑内障を治療する方法が含まれる。

【０００２】 （発明の背景） 天然のプロスタグランジン類（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧ
Ｉ）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒトにおける天然プロスタグランジンＦで
あるＰＧＦ_{2 α}は、脂環式環上のＣ₉位とＣ₁₁位のヒドロキシル基と、Ｃ₅位とＣ₆ 位との間のシス−二重結合と、Ｃ₁₃位とＣ₁₄位との間のトランス−二重結合とに
より特徴づけられる。したがって、ＰＧＦ_{2 α}は以下の化学式を有する。

【０００３】

【化２】

【０００４】 天然のプロスタグランジンＦの類似体は、当該技術分野において既に開示され
ている。例えば、１９７７年５月１７日に発行されたＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈ
ｎｓｏｎによる米国特許第４，０２４，１７９号；１９７６年７月１日に公開さ
れたＢｅｃｋ，Ｌｅｒｃｈ，Ｓｅｅｇｅｒ，およびＴｅｕｆｅｌによるドイツ特
許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号；１９７８年１２月５日にに発行されたＨ
ａｙａｓｈｉ，Ｋｏｒｉ，およびＭｉｙａｋｅによる米国特許第４，１２８，７
２０号；１９７７年３月８日に発行されたＨｅｓｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｎｄ
ｒａ，およびＳｃｈａａｆによる米国特許第４，０１１，２６２号；１９７３年
１２月４日に発行されたＢｅｒｇｓｔｒｏｍおよびＳｊｏｖａｌｌによる米国特
許第３，７７６，９３８号；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉ
ｃによる「治療上有効なプロスタグランジン類似体およびプロスタグランジン類
似体」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅ
ｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａ
ｎａｌｏｇｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３巻（１９９３），１５３３−１５６４
頁；Ｇ．Ｌ．ＢｕｎｄｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎによる「１７−フェニル
−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン類：Ｉ，ＰＧ₁シリーズ」” Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎ
ｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅ ＰＧ₁ Ｓｅｒｉｅｓ”，Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ，９巻，１号（１９７５），１−４頁；Ｗ．Ｂａｒ
ｔｍａｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ｕ．Ｌｅｒｃｈ，Ｈ．Ｔｅｕｆｅｌ，およびＢ．Ｓｃ
ｈｏｌｋｅｎｓによる「黄体融解プロスタグランジン類：合成および生物学的活
性」"Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ"，Ｐｒｏｓｔａｇｌ ａｎｄｉｎｓ ，１７巻，２号（１９７９），３０１−３１１頁；Ｃ．ｌｉｌｊｅ
ｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，
およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌによる「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリ
ノルプロスタグランジンＦ_{2 α}イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障 薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２
０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_{2 α} Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”
，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８巻，
２号（１９９５），２８９−３０４頁を参照のこと。

【０００５】 天然のプロスタグランジン類は、広範囲な薬理学的性質を有していることが知
られている。例えば、プロスタグランジン類は、平滑筋を弛緩して血管拡張や気
管支拡張を引き起こしたり、胃酸分泌を阻害したり、血小板凝集を阻害したり、
眼圧を低下させたり、分娩を誘発したりすることが示されている。天然のプロス
タグランジン類は、特定のプロスタグランジン受容体に対するそれらの活性によ
り特徴づけられるが、該プロスタグランジン類は一般に任意の１つのプロスタグ
ランジン受容体に特異というわけではない。したがって、天然のプロスタグラン
ジン類は、全身投与したときに、炎症などの副作用の他、表面刺激（ｓｕｒｆａ
ｃｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こすことが知られている。体内で天然プ
ロスタグランジン類は速く代謝された後にそれらが放出されることにより、プロ
スタグランジン類のいくつかの効果を局所域に制限する。これにより、プロスタ
グランジン類が体全体にあるプロスタグランジン受容体を刺激したり天然のプロ
スタグランジン類の全身投与で見られる作用効果を引き起こしたりすることが、
効果的に防止される。

【０００６】 （発明の概要） 本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は以下の化学式
の構造を有する化合物に関する：

【０００７】

【化３】

【０００８】 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、Ｙ、およびＺは、明細書中に定義するもの
である。

【０００９】 本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオ
マー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれら
のアミド、エステル、およびイミドも含まれる。

【００１０】 本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用であ
る。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さら
に本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨
障害および緑内障の治療方法を提供する。

【００１１】 （詳細な説明） （用語および定義） 「アシル」は、アミドもしくはカルバメートを形成するために窒素原子をアシ
ル化するのに適した基、またはエステル基を形成するために酸素原子をアシル化
するのに適した基である。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアセチル、パラ−フェニルベンゾイル、およびトリフルオロアセチ
ルが含まれる。より好ましいアシル基には、アセチルとベンゾイルが含まれる。
最も好ましいアシル基はアセチルである。

【００１２】 「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、
より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子
を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分
枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキルは１つまたは２つの分枝を有し、１
つの分枝を有していることが好ましい。好ましいアルキルは飽和である。不飽和
アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。
不飽和アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有してい
ることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。アルキル鎖
は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ま
しいアルキルは、非置換である。好ましい置換アルキルは、一置換、二置換、ま
たは三置換である。好ましいアルキル置換基には、メチル、エチル、プロピル、
もしくはブチル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ
、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、ア
ルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ
（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイ
ルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ
（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコ
キシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、
アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキ
シカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ
）、複素アリール、アミノ（例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₃アル
カニルアミノ（ａｌｋａｎｙｌａｍｉｎｏ）、メチルフェニルアミノ、メチルベ
ンジルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミド、カルバムアミド（ｃａｒｂａｍａｍ
ｉｄｏ）、ウレイド、グアニジノ）が含まれる。

【００１３】 「芳香族環」は、芳香族炭化水素環系である。芳香族環は、単環系または縮合
二環系である。単環式芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の炭素原子を含み、
好ましくは５〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含
む。二環式芳香族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９個
または１０個の炭素原子を含む。芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に
１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい芳香族環置換基には、ハロ
、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ま
たはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハ
ロアルキルが含まれる。好ましい芳香族環にはナフチルとフェニルが含まれる。
最も好ましい芳香族環はフェニルである。

【００１４】 「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂
肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系、ス
ピロ二環系、もしくは架橋二環系である。単環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、約４〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、最
も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素
環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換され
ていてもよい。好ましい炭素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキ
ル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意
の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含ま
れる。好ましい炭素環式脂肪族環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。より好まし
い炭素環式脂肪族環には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオク
チルが含まれる。最も好ましい炭素環式脂肪族環はシクロヘプチルである。

【００１５】 「ハロ」は、フロオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましいハロ
は、フロオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロは、クロロとフ
ロオロであり、特にフルオロが好ましい。

【００１６】 「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、また
は環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂であり、より好 ましくはＣ₁〜Ｃ₆であり、さらにより好ましくはＣ₁〜Ｃ₃である。好ましいハロ
置換基は、フロオロとクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオ
ロメチルである。

【００１７】 「複素アルキル」は、炭素と、少なくとも１個のヘテロ原子とを含む、飽和ま
たは不飽和の鎖であって、２個のヘテロ原子は隣あっていないものである。複素
アルキル鎖は、鎖内に、１〜１８個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み
、好ましくは１〜１２個の構成原子を含み、より好ましくは１〜６個の構成原子
を含み、さらにより好ましくは１〜４個の構成原子を含む。複素アルキル鎖は、
直鎖であっても分枝鎖であってもよい。分枝複素アルキルは１つまたは２つの分
枝を有していることが好ましく、１つの分枝を有していることが好ましい。好ま
しい複素アルキルは飽和である。不飽和複素アルキルは、１つ以上の二重結合お
よび／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和複素アルキルは、二重結合を
１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが好ましく、二重結合を
１つ有していることがより好ましい。複素アルキル鎖は、非置換であってもよい
し、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素アルキルは、非置
換である。好ましい複素アルキル置換基には、メチル, エチル、プロピル、もし
くはブチル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、ク
ロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例
えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオ
キシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例
えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシ
フェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリ
ール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカ
ルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基、複素アリール、アミノ（例えば
、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミノ、メチルフェニルアミ
ノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミド、カルバムアミド、ウレ
イド、グアニジノ）が含まれる。

【００１８】 「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子である。２以上のヘ
テロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

【００１９】 「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素と１〜約４個のヘテロ原子とを含む、飽
和または不飽和の環であって、環中では２つのヘテロ原子は隣あっておらず、か
つ炭素に結合したヘテロ原子を有する環中の該炭素はさらに該炭素に結合したヒ
ドロキシル基、アミノ基、またはチオール基を有しないものである。複素環式脂
肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系もし
くは架橋二環系である。単環式の複素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個
の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは４〜７個の構成原子を
含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素環式脂肪族環は
、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原
子を含む。複素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置
換基で置換されていてもよい。好ましい複素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、
シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、また
はそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロ
アルキルが含まれる。好ましい複素環式脂肪族環には、ピペラジル、モルホリニ
ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジルが含まれ
る。

【００２０】 「複素芳香族環」は、環内に炭素と１〜約４個のヘテロ原子とを含む、芳香族
環系である。複素芳香族環は、単環系、または縮合二環系である。単環式の複素
芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含
み、好ましくは５〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子
を含む。二環式の複素芳香族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ま
しくは９個または１０個の構成原子を含む。複素芳香族環は、非置換であっても
よいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素芳香族
環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェ
ニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい
置換基には、ハロ、ハロアルキル、およびフェニルが含まれる。好ましい複素芳
香族環には、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフ
ラニルが含まれる。より好ましい複素芳香族環には、チエニル、フラニル、およ
びピリジルが含まれる。最も好ましい複素芳香族環は、チエニルである。

【００２１】 「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子か
らなるアルキル鎖基である。

【００２２】 「フェニル」は、約１〜約４個の置換基で置換されていてもよいし置換されて
いなくてもよい、単環式芳香族環である。置換基は、フェニル環上のオルト位、
メタ位、もしくはパラ位で置換されていてよく、またはそれらの任意の組み合わ
せとすることもできる。好ましいフェニル置換基には、ハロ、シアノ、アルキル
、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の
組み合わせが含まれる。より好ましいフェニル環上の置換基には、ハロとハロア
ルキル、が含まれる。最も好ましい置換基はハロである。フェニル環上での好ま
しい置換形式は、オルトまたはメタである。フェニル環上での最も好ましい置換
形式は、オルトである。

【００２３】 （化合物） 本対象化合物は、次の構造式を有する化合物に関する。

【００２４】

【化４】

【００２５】 上記の構造式において、Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＨ ₂ ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₅、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₅、またはテ
トラゾールであり；この場合、Ｒ₅は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪 族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＲ₅ は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇である。好ましいＲ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ Ｈ、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅、ＣＯ₂Ｃ₃Ｈ₇、ＣＯ₂Ｃ₄Ｈ₉、ＣＯ₂Ｃ₃Ｈ₇Ｏ₂、 およびＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₅である。より好ましいＲ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ
）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₃、およびＣＯ₂Ｃ₃Ｈ₅である。最も好ましいＲ₁は、ＣＯ ₂ ＨおよびＣＯ₂ＣＨ₃である。

【００２６】 上記の構造式において、Ｒ₂は、Ｈまたは低級アルキルである。好ましいＲ₂は
、ＨおよびＣＨ₃である。最も好ましいＲ₂はＨである。

【００２７】 上記の構造式において、Ｘは、ＮＲ₆Ｒ₇、ＯＲ₈、ＳＲ₉、Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、Ｓ（ Ｏ）₂Ｒ₉、またはＦであり；この場合、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は、Ｈ、アシル、 アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、ま
たは複素芳香族環からなる群から独立して選択され；この場合、Ｒ₉は、アルキ ル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複
素芳香族環である。好ましいＲ₆およびＲ₇はＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅である。好 ましいＲ₈は、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、およびＣ₃Ｈ₇である。好ましいＲ₉は、ＣＨ₃ およびＣ₂Ｈ₅である。好ましいＸは、ＮＲ₆Ｒ₇およびＯＲ₈である。最も好まし いＸは、ＯＨである。

【００２８】 上記の構造式において、Ｒ₃およびＲ₄の双方がＯＨでないことを除いて、Ｒ₃ およびＲ₄は独立して、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ₁₀、ＳＲ₁₀、またはＯＨであり
；この場合、Ｒ₁₀は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂
肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であり、Ｒ₁₀は１〜約８個の構成原子を
有する。好ましいＲ₃およびＲ₄はＨである。

【００２９】 上記の構造式において、Ｙは、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは０〜約３の整数である
。好ましいｎは、０、１、または２である。最も好ましいｎは１である。

【００３０】 上記の構造式において、ｎが０、２、または３であるとき、Ｚは、炭素環式脂
肪族環、複素環式脂肪族環、単環式の複素芳香族環、または置換フェニルであり
、ｎが１であるとき、Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、または置換
フェニルである。好ましいＺは、単環式である。より好ましいＺは、置換フェニ
ルおよび単環式の複素芳香族環である。最も好ましいＺは、置換フェニルおよび
置換または非置換のチエニルである。

【００３１】 本発明にはさらに、上記構造式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナ
ンチオマーが含まれる。したがって、立体化学を明確にしていないすべての立体
中心（Ｃ₁₁、Ｃ₁₂、Ｃ₁₅、およびＣ₁₆）において、双方のエピマーが企図される
。本発明化合物のそのようなすべての立体中心における好ましい立体化学は、天
然のＰＧＦ_{2 α}の立体化学と同様のものである。

【００３２】 本対象発明の新規なＰＧＦ類似体は、骨障害、特に骨質量、骨体積、または骨
強度の有意な増加が求められる骨障害の治療に有用であることが見出されている
。驚くべきことに、本対象発明化合物は、既知の骨障害治療よりも次の有利な点
を提供することが見出されている：（１）新たな小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｅ）
の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨代謝回転率を維持しながら、骨
質量および骨体積を増加すること、および（３）皮質多孔度（ｃｏｒｔｉｃａｌ
ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を増加することなく骨内膜表面での骨形成を増加すること
。

【００３３】 薬理学的活性を測定し評価するために、当業者に知られた種々のアッセイを用
いて、動物で本対象化合物の検査を行う。例えば、本対象化合物の骨活性は、ホ
対象化合物の骨質量、骨体積、または骨密度を増加する能力を検査するために設
計したアッセイを用いて、好都合に実証することができる。そのようなアッセイ
の具体例は、卵巣摘除したラットのアッセイである。

【００３４】 卵巣摘除したラットのアッセイでは、生後６ヶ月のラットに卵巣摘除術を施し
、２ケ月そのままにし、次いで１日１回試験化合物を皮下投与する。この研究の
終了の際、二重エネルギーＸ線吸収測定装置（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ−ｒ
ａｙ ａｂｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ））または抹消定量コンピュータ断
層撮影装置（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｕｔ
ｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ））またはマイクロコンピュータ断層撮
影装置（ｍＣＴ）により、骨質量および／または骨密度を測定することができる
。あるいは、静的または動的な組織体型測定（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒ
ｙ）を用いて、骨体積または骨形成の増加を測定することができる。

【００３５】 緑内障に対する薬理学的活性は、本対象化合物の眼圧を降下させる能力を検査
するために設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッ
セイの具体例は、次のリファレンス：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ
，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌ
ｌ，「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ_{2 α} イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ ｏｆ １７− Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２ Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａ
ｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，３８巻，２号（１９９５），２８９−３
０４頁に記載されおり、この内容を本明細書に取り入れる。

【００３６】 本対象発明に有用な化合物は、慣用的な有機合成を用いて製造することができ
る。特に好ましい合成は、以下の一般反応スキームである：

【００３７】

【化５】

【００３８】 スキーム１において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、Ｙ、およびＺは上で定義され
ている。スキーム１の出発物質として示されているＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ１ａ
）は、市販されている（住友化学会社またはＣａｙｍａｎケミカル社などから市
販）。

【００３９】 Ｓ１ｆで表される化合物は、標準的な還元反応を介してＳ１ｅで表されるタイ
プの化合物から得られる。式Ｉで表される化合物は、Ｓ１ｆの二重結合の同時飽
和を介してＳ１ｆの化合物から得られる。式Ｉで表される化合物は、実施例２、
４、５、７、９、１１、１３、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２
８において例示する。式ＩＩで表される化合物は、式Ｉの化合物の簡単な脱エス
テル化プロコトールにより調製される。式ＩＩで表される化合物は、実施例１、
３、６、８、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、
および２９において例示する。式ＩＩＩで表される化合物は、炭素求核剤の添加
に続く飽和化およびケン化を介して、Ｓ１ｅなどの化合物から調製することがで
きる。式ＩＩＩで表される化合物は、実施例４３および実施例４４において例示
する。式ＩＶで表される化合物は、イミンの形成に続くイミンの還元、Ｎ−アル
キル化、水素添加、およびケン化を介して調製することができる。式ＩＶで表さ
れる別の化合物は、前述のイミン形成を行い、続いて得られたイミンへ求核剤を
加え、続いて二重結合の飽和化およびケン化を介して調製することができる。式
ＩＶで表される化合物は、実施例４８、４９、および５０において例示する。

【００４０】 式Ｖおよび式ＶＩＩで表される化合物は、Ｓ１ｅ化合物のジヒドロキシル基の
保護に続いて該ケトンの標準的な求核還元を介して調製することができる。得ら
れる遊離のアルコールを活性化し、限定するものではないがフッ化物、アルコキ
シド、またはスルフィドなどの求核剤で置換することにより、式Ｖまたは式ＶＩ
Ｉで表される化合物が得られる。式Ｖで表される化合物は、実施例３６、３７、
および３８において例示する。式ＶＩＩで表される化合物は、実施例３９、４０
、４１、４２、および４５において例示する。式ＶＩＩＩで表される化合物は、
Ｘが硫黄であるという条件で、式ＶＩＩの化合物の選択的酸化により調製される
。式ＶＩＩＩで表される化合物は、実施例４６および実施例４７において例示す
る。式ＶＩで表されるタイプの化合物は、活性化したカルボキシレートへ求核付
加してアミドまたは新たなエステル結合を形成し、それによって生じるヒドロキ
サム酸、スルホンアミド、またはエステルを得ることにより、式Ｉまたは式ＩＩ
（式ＩＩで表される化合物はカルボキシレート活性が必要であろう）のいずれか
の化合物から調製することができる。式ＶＩで表される化合物は、実施例３０〜
３５において例示する。

【００４１】 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、および使用を例示した
ものである。

【００４２】 （実施例） ¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ、元素分析、質量分析、高分解能質量分析、および／ま たはＩＲスペクトルを適宜用いて化合物を分析する。

【００４３】 一般に、不活性な溶媒を、好ましくは乾燥形態で用いる。例えば、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンとから蒸留し、ジイソプロピ
ルアミンは水素化カルシウムから蒸留しており、その他のすべての溶媒は適当な
等級として購入する。クロマトグラフィーは、シリカゲル（７０−２３０メッシ
ュ；Ａｌｄｒｉｃｈ社）またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ；Ｍｅｒｃ
ｋ社）のいずれかを適宜用いて行う。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラスを
マウントしたシリカゲルプレート（２００−３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で行
い、ＵＶ、ＥｔＯＨ中の５％リンモリブデン酸、水中の過マンガン酸カリウム、
ヨード、エタノール中のｐ−アニスアルデヒド、または１０％Ｈ₂ＳＯ₄水溶液中
のモリブデン酸アンモニウム／硫酸第二セリウムを用いて可視化する。

【００４４】 実施例１ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１７−トリノル−
プロスタグランジンＦ_{1 α}（１ｎ）の調製

【００４５】

【化６】

【００４６】 ａ．７−ベンゾイルオキシ−６−（２，５−ジオキソラニル）−２−オキサビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１ｂ）：磁気攪拌棒を備えた丸底フ
ラスコ中に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１ｍＬ）を含有
する塩化メチレン中の１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１．３
当量）を−７８℃で入れる。これに、２０分以内にＣＨ₂Ｃｌ₂中の１ａ（１当量
）の溶液を加える。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−２５℃に１時間
ゆっくりと暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の１ｂが得られる。

【００４７】 ｂ．６−（２，５−ジオキソラニル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン（１ｃ）：０℃でのメタノール中の粗製１ｂ
（１当量）のよく攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（１．２
当量）の懸濁液を加える。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで１時間２５℃ま
で暖める。酸イオン交換樹脂を用いて反応物を中和し、この樹脂全体をＭｅＯＨ
で洗浄する。濾液を真空で濃縮するとシロップが得られ、４：１のヘキサン：酢
酸エチルと、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＭｅＯＨとで溶出する、シリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製を行うと、黄色のシロップとして１ｃが得ら
れる。

【００４８】 ｃ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（１，１，２，２−テ
トラメチル−１−シラプロポキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（１ｄ）：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１ｃ（１当量
）の溶液を攪拌する。この溶液に−７８℃で２，６−ルチジン（１．９当量）を
滴下して加え、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８当量）を加える。反応物を−７
８℃で３０分間攪拌し、次いで−２５℃に一晩暖める。反応物を水でクエンチす
る。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮すると、黄色の油が 得られ、これをヘキサンで溶出し次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨで溶出する
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行う。次いでこの生
成物を１ＮのＨＣｌ、０．１ＮのＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄すると、１ｄ
が得られる。

【００４９】 ｄ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（１，１，２，２−テ
トラメチル−１−シラプロポキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オー
ル（１ｅ）：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、乾燥トルエン中の１ｄ（１
当量）の溶液を攪拌する。この溶液に、−７８℃でゆっくりとＤＩＢＡＬ（１．
２４当量）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで−０℃まで暖める。飽
和ＮＨ₄Ｃｌをこの反応混合物に加え、次いでこれを２５℃までゆっりくと暖め る。水で蒸留し、不溶性の沈殿物を吸込濾過により取り除き、次いでこの固体を
ＥｔＯＡｃで洗浄する。液層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥し、真空で濃縮すると、黄色のシロップが得られる。この生成物１ｅは すぐに使用するか一晩−７０℃で貯蔵しなければならない。

【００５０】 ｅ．メチル７−（５−（２，５−ジオキソラニル）−２−ヒドロキシ−４−（
１，１，２，２−テトラメチル−（１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプ
ト−５−エノエート（１ｆ）：窒素下、０℃でのＴＨＦ中の臭化（４−カルボキ
シブチル）トリフェニルホスホニウム（２．２当量）の懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（
４．４当量）の溶液を滴下して加える。得られる深いオレンジ色の反応混合物を
２５℃で１時間攪拌する。−７８℃での該反応混合物に、ＴＨＦ中の１ｅ（１当
量）の溶液を加える。この反応混合物を一晩２５℃に暖める。反応物を０℃にお
いて水でクエンチし、ｐＨを１ＮのＨＣｌを用いて３．５〜４．０に調整する。
水層をＥｔＯＡで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮す ると、粗製の酸を含む赤褐色のシロップが得られる。エーテルおよびＭｅＯＨ中
粗製の酸を０℃でよく攪拌した溶液に、黄色が維持されるまでＴＭＳ−ジアゾメ
タンを加える。氷酢酸１滴を加え、薄層クロマトグラフィーを行うことにより、
反応が終了したかを確認する。反応溶液を真空で濃縮し、ヘキサン中３０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製により、１
ｆを得る。

【００５１】 ｆ．メチル７−（２，４−ジヒドロキシ−５−ホルミル−シクロペンチル）ヘ
プト−５−エノエート（１ｇ）：磁気攪拌棒を備える丸底フラスコに、ある量の
ケタール１ｆを入れる。このフラスコに、１ＮのＨＣｌ１部に対してアセトン２
部の混合物を十分な量加えてケタールを完全に溶液とする。ＴＬＣにより出発物
質が消費されるまで、この物質を通常一晩攪拌する。生成物１ｇを含有する粗製
の混合物をエーテルで抽出し、インサイチューでこのエーテル抽出物を好ましく
はＴＭＳ−ジアゾメタンで再びエステル化する。有機抽出物を０℃において減圧
下で濃縮し、さらに精製を行わずにこれをすぐに使用する。

【００５２】 ｇ．３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（１ｉ）：Ｐａｒｒ容
器に、１／１のメタノール／酢酸エチル溶液中の２−フルオロケイ皮酸（１ｈ）
（１．０当量）およびパラジウム−炭素を入れる。不均質溶液をＰａｒｒ振とう
器上に置き、アップテークが止むまで水素（５０ｐｓｉ）で処理する。混合物を
セライトを通してを濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶か
し、黄色が維持されるまでジアゾメタンで処理する。溶液を減圧下で濃縮して、
粗製のメチルエステルを得る。精製は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル５／１）により行い、３−（２−フルオロフェニル）
プロピオン酸メチル（１ｉ）が定量的収率で得られる。

【００５３】 ｈ．ジメチル−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネ
ート（１ｊ）：攪拌棒および温度計を備える炎で乾燥した丸底フラスコ中に無水
ＴＨＦ中のジメチルメチルホスホネート（１．０当量）を入れる。この溶液を−
７８ーＣまで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．０５当量）で処理する。反応混 合物を１５分間攪拌する。この溶液に、無水ＴＨＦ中のメチル−３−（２−フル
オロフェニル）プロピオネート（１．１当量）を加える。混合物を次の６時間に
わたって室温まで暖める。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂で抽出する。有機層を水で洗浄し続いて食塩水で洗浄する。水層を合わせ
、ＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、そして有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル／２−プロパノール ４５／５０／５から、ヘキサン／酢酸エ
チル／２−プロパノール ４０／５０／１０とする）により行い、ジメチル−４
−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（１ｊ）１．３
４ｇ（７０％）を油として得る。

【００５４】 ｉ．１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノル−１５−オキソ−プロ
スタグランジンＦ_{2 α}メチルエステル（１ｋ）：炎で乾燥した磁気攪拌棒を備え る丸底フラスコに、ＤＭＥおよび水中の４−（２−フルオロフェニル）−２−オ
キソ−ブチルリン酸ジメチル（１ｊ）（１．４３当量）を入れる。この溶液に、
臭化リチウム（１．６５当量）、トリエチルアミン（１．６５当量）、およびメ
チル７−（２−ホルミル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−
エノエート（１ｇ）（１．０当量）を加える。この溶液を室温で４８時間攪拌す
る。この時点でトリエチルアミンおよび水を加え、溶液をさらなる時間攪拌する
。溶液を食塩水に注ぎ込み、３回分の酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、
無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １９／１）により行い、 １７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノル−１５−オキソ−プロスタグ
ランジンＦ_{2 α}メチルエステル（１ｋ）を油として得る。

【００５５】 ｊ．１５−（Ｒ，Ｓ）−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノル−
プロスタグランジンＦ_{2 α}メチルエステル（１ｌ）：炎で乾燥した攪拌棒を備え る丸底フラスコに、メタノール中の１７−（２−フルオロフェニル）−１７−ト
リノル−１５−オキソ−プロスタグランジンＦ_{2 α}メチルエステル（１ｋ）（１ ．０当量）、三塩化セリウム（１．０５当量）を入れる。この溶液を室温で５分
間攪拌する。溶液を−１０ーＣまで冷却し、メタノール中のホウ水素化ナトリウ ム（１．０２当量）を加える。溶液を−１０ーＣで３時間攪拌する。混合物を水 で処理し、１Ｎ塩酸でｐＨを６〜７とする。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、
有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールから
、ジクロロメタン中５％メタノールとする）により行い、１５（Ｒ）エピマー（
４３％）および１５（Ｓ）エピマー（１９．６％）を無色の油として得る。

【００５６】 ｋ．１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノ
ル−プロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル（１ｍ）：炎で乾燥した攪拌棒を 備える丸底フラスコに、酢酸エチル（３ｍＬ）中の１７−（２−フルオロフェニ
ル）−１７−トリノル−プロスタグランジンＦ_{2 α}メチルエステル（１ｌ）（１ ．０当量）およびパラジウム−炭素を入れる。不均質混合物をバルーンを介して
水素で１８時間処理する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する
ことにより、１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−
トリノル−プロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル（１ｍ）を定量的収率で得 る。

【００５７】 ｌ．１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノ
ル−プロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル（１ｎ）：攪拌棒を備える丸底フ ラスコに、５０／５０のＴＨＦ／水溶液中の１３，１４−ジヒドロ−１７−（２
−フルオロフェニル）−１７−トリノル−プロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエス テル（１ｍ）（１．０当量）および水酸化リチウム一水和物（１．８当量）を入
れる。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで水で蒸留し、１ＮのＨＣｌで酸性化
してｐＨ２〜３とする。水層を３回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせる。合
わせた有機物質を、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の 酸を得る。精製はＨＰＬＣにより行い、分析試料（４１％）を得る。実施例１の
方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例２〜２９の以
下の本対象化合物が得られる。

【００５８】 実施例２ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２，４ジフルオロフェニル）−１７−トリノ
ルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００５９】

【化７】

【００６０】 実施例３ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２，４ジフルオロフェニル）−１７−トリノ
ルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００６１】

【化８】

【００６２】 実施例４ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００６３】

【化９】

【００６４】 実施例５ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００６５】

【化１０】

【００６６】 実施例６ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}

【００６７】

【化１１】

【００６８】 実施例７ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−フルオロフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００６９】

【化１２】

【００７０】 実施例８ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−フルオロフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}

【００７１】

【化１３】

【００７２】 実施例９ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００７３】

【化１４】

【００７４】 実施例１０ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}

【００７５】

【化１５】

【００７６】 実施例１１ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００７７】

【化１６】

【００７８】 実施例１２ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}

【００７９】

【化１７】

【００８０】 実施例１３ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００８１】

【化１８】

【００８２】 実施例１４ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８３】

【化１９】

【００８４】 実施例１５ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７−トリ
ノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８５】

【化２０】

【００８６】 実施例１６ １３，１４−ジヒドロ−１８−（２−チエニル）−１８−ジノルプロスタグラ
ンジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００８７】

【化２１】

【００８８】 実施例１７ １３，１４−ジヒドロ−１８−（２−チエニル）−１８−ジノルプロスタグラ
ンジンＦ_{1 α}

【００８９】

【化２２】

【００９０】 実施例１８ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００９１】

【化２３】

【００９２】 実施例１９ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００９３】

【化２４】

【００９４】 実施例２０ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００９５】

【化２５】

【００９６】 実施例２１ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００９７】

【化２６】

【００９８】 実施例２２ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００９９】

【化２７】

【０１００】 実施例２３ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】 実施例２４ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【０１０３】

【化２９】

【０１０４】 実施例２５ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}

【０１０５】

【化３０】

【０１０６】 実施例２６ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【０１０７】

【化３１】

【０１０８】 実施例２７ １３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}

【０１０９】

【化３２】

【０１１０】 実施例２８ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【０１１１】

【化３３】

【０１１２】 実施例２９ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}

【０１１３】

【化３４】

【０１１４】 実施例３０ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}−１−ヒドロキサム酸

【０１１５】

【化３５】

【０１１６】 メタノール中の１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−トリフルオロメチル）−
フェニルトリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル（実施例２０）の溶 液に、塩基性メタノール（１．２５当量）中のヒドロキルアミンを加える。この
溶液を室温で１８時間攪拌する。溶液を１Ｎの塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出
する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮する。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、１３，１４−ジヒドロ−１７
−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジ
ンＦ_{1 α}−１−ヒドロキサム酸が得られる。

【０１１７】 実施例３０の方法を実質的に用いて（および適当なエステルを用いて）、以下
の実施例３１および実施例３２の本対象化合物を得る。

【０１１８】 実施例３１ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メトキシフェニル）−１７−トリノルプ
ロスタグランジンＦ_{1 α}−１−ヒドロキサム酸

【０１１９】

【化３６】

【０１２０】 実施例３２ １３，１４−ジヒドロ−１８−（２−チエニル）−ジノルプロスタグランジン
Ｆ_{1 α}−１−ヒドロキサム酸

【０１２１】

【化３７】

【０１２２】 実施例３３ １３，１４−ジヒドロ−１７−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}−１−スルホンアミド

【０１２３】

【化３８】

【０１２４】 Ａ．Ｄ．ＫｅｍｐおよびＨ．Ｓｔｅｐｈｅｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９
４８）１１０頁に記載されているようにして、実施例２３を酸無水物に変換し、
続いてメタンスルホニルアミドで処理する。

【０１２５】 実施例３３の方法を実質的に用いて（および適当な酸を用いて）、以下の実施
例３４および実施例３５の本対象化合物を得る。

【０１２６】 実施例３４ １３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メチルフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}−１−スルホンアミド

【０１２７】

【化３９】

【０１２８】 実施例３５ １３，１４−ジヒドロ−１７−（２，４ジフルオロフェニル）−１７−トリノ
ルプロスタグランジンＦ_{1 α}−１−スルホンアミド

【０１２９】

【化４０】

【０１３０】 実施例３６ １３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１７−（３−メチルフェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１３１】

【化４１】

【０１３２】 実施例１の１ｋに対応する実施例２７の前駆物質を保護し還元することにより
９，１１−保護ビスエーテルを得る。得られる化合物をジエチルアミノサルファ
トリクロライド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉ
ｄｅ）（ＤＳＡＴ）で処理する（次のリファレンスＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻
（１９８８）５１３頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０巻（１９７５）５７４頁；
およびこの中で引用しているリファレンスに記載されているように行う）と、実
施例１で記載した適当な変換後に１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１７
−（３−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}を得る。

【０１３３】 実施例３７および実施例３８は、実施例１の１ｋに対応する適当な中間体（実
施例５と実施例２５由来）を用いて実施例３６と実質的に類似した方法で行い、
続いて適当なアルコールで標準的なエステル化を行うことにより調製する。

【０１３４】 実施例３７ １３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１７−（３−フルオ
ロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}エチルエステル

【０１３５】

【化４２】

【０１３６】 実施例３８ １３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１７−（２−メチルフェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}イソプロピルエステル

【０１３７】

【化４３】

【０１３８】 実施例３９ １３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１７−（（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１３９】

【化４４】

【０１４０】 実施例１の１ｋに対応する実施例２３の前駆物質を保護し還元することにより
、９，１１−保護ビスエーテルを得る。この化合物を塩化メタンスルホニル（１
．２当量）および塩基（１．２当量）で処理する（次のリファレンス：Ｊ．Ｃ． Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ ．（１９７５）６５８頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔ． （１９７５）３１８３頁およびこの中で引用しているリファレンスに記
載されているようにする）とメシレート中間体が生成し、次いでこれをすぐに求
核剤（ナトリウムチオメトキシド）で処理する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ ｔｔ． ２３巻（１９８２）３４６３頁およびこの中で引用しているリファレンス
で記載されているようにする）と保護チオアルキルエーテルを得る。続いて実施
例１記載の変換をすることにより、１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−
１７−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグラ
ンジンＦ_{1 α}を得る。

【０１４１】 実施例４０は、（１ｋに対応する実施例７の前駆物質から）実施例３９と実質
的に類似した方法に続いて実施例３０で示したようにヒドロキサム酸に変換する
ことにより調製する。

【０１４２】 実施例４０ １３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１７−（４−フルオロフェニル）
−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}ヒドロキサム酸

【０１４３】

【化４５】

【０１４４】 実施例４１は、（１ｋに対応する実施例２１の前駆物質から）実施例３９と実
質的に類似した方法に続いて実施例３３で示したようにスルホンアミドに変換す
ることにより調製する。

【０１４５】 実施例４１ １３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１７−（（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}−スルホンアミド

【０１４６】

【化４６】

【０１４７】 実施例４２ １３，１４−ジヒドロ−１５−エトキシ−１７−（（２−トリフルオロメチル
）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１４８】

【化４７】

【０１４９】 実施例１の１ｋに対応する実施例１９の前駆物質を保護し還元することにより
、９，１１−保護ビスエーテルを得る。この化合物を塩化メタンスルホニル（１
．２当量）および塩基（１．２当量）で処理する（次のリファレンスＪ．Ｃ．Ｓ ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ ．（１９７５）６５８頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔ． （１９７５）３１８３頁およびこの中で引用しているリファレンスに記
載されているようにする）とメシレート中間体が生成し、次いでこれをすぐにナ
トリウムエトキシドで処理する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３巻（
１９８２）３４６３頁およびこの中で引用しているリファレンスに記載されてい
るようにする）と保護アルキルエーテルが得られる。続いて実施例１記載の変換
をすることにより、１３，１４−ジヒドロ−１５−エトキシ−１７−（（２−ト
リフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}を得 る。

【０１５０】 実施例４３ １３，１４−ジヒドロ−１５−エチル−１８−（２−チエニル）−１８−ジノ
ルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１５１】

【化４８】

【０１５２】 実施例１の１ｋに対応する実施例１７の前駆物質を保護し還元することにより
、９，１１−保護ビスエーテルを得る。得られた保護ジオールを臭化エチルマグ
ネシウムなどの種々の炭素求核剤の１つで処理すると、その結果第３級アルコー
ルを得る。脱保護に続いて実施例１に概説された変換を行うことにより、１３，
１４−ジヒドロ−１５−エチル−１８−（２−チエニル）−１８−ジノルプロス
タグランジンＦ_{1 α}を得る。

【０１５３】 実施例４３の方法を実質的に用いて（および適当な炭素求核剤を用いて）、以
下の実施例４４の本対象化合物を得る。

【０１５４】 実施例４４ １３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１７−（３，５−ジフルオロフェニル
）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１５５】

【化４９】

【０１５６】 実施例４５ １３，１４−ジヒドロ−１５−エチル−１５−メトキシ−１７−（４−メトキ
シフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１５７】

【化５０】

【０１５８】 実施例４５の化合物は、（例えば、実施例１３における１ｋに対応する前駆物
質から）実施例４３で概説したプロコトールを用い、続いて得られるＣ₁₅アルコ
シキドを種々のハロゲン化アルキル（本実施例ではヨードメタン）でＯ−アルキ
ル化することにより調製する。これに続いて、実施例４３および実施例１で概説
したように脱保護、水素添加、およびケン化をすることにより、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−エチル−１５−メトキシ−１７−（４−メトキシフェニル）−１
７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}を得る。

【０１５９】 実施例４６ １３，１４−ジヒドロ−１５−スルホニルメチル−１７−（（４−トリフルオ
ロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１６０】

【化５１】

【０１６１】 次のリファレンス： Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８２）３４
６７頁Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，２４巻（１９８２）８０１；Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ，２３巻（１９８２）１０２３頁；およびこの中で引用
されているリファレンスに記載されているようにして、実施例３９のチオメチル
エーテルを適当な酸化剤で処理する。

【０１６２】 実施例４６の方法を実質的に用いて（および適当なチオエーテルを用いて）、
以下の実施例４７の本対象化合物を得る。

【０１６３】 実施例４７ １３，１４−ジヒドロ−１５−スルホキシルメチル−１７−（（４−トリフル
オロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１６４】

【化５２】

【０１６５】 実施例４８ １３，１４−ジヒドロ−１５−Ｎ−メチルアミノ−１７−（３−メトキシフェ
ニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１６６】

【化５３】

【０１６７】 １ｋに対応する実施例１２の中間体をメチルアミンと縮合し、続いてシアノホ
ウ水素化ナトリウムで還元することにより、ケン化および脱保護後に１３，１４
−ジヒドロ−１５−Ｎ−メチルアミノ−１７−（３−メトキシフェニル）−１７
−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}を得る。

【０１６８】 実施例４９ １３，１４−ジヒドロ−１５−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−１７−（３−メト
キシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１６９】

【化５４】

【０１７０】 実施例４９の化合物は、ヨードメタンを用いた簡単なアルキル化により、実施
例４８の化合物から調製する。

【０１７１】 実施例５０ １３，１４−ジヒドロ−１５−アミノメチル−１５−メチル−１７−（３−メ
トキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１７２】

【化５５】

【０１７３】 実施例４８のイミン中間体をメチルセリウム（過剰）で処理する（例えば、セ
リウム仲介求核剤添加、次のレファレンス：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９巻（
１９８４）３９０４頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１巻（１９８９）
４３９２頁；およびこの中で引用されているレファレンスを参照のこと）と、実
施例１に記載のケン化および脱保護後に、１３，１４−ジヒドロ−１５−アミノ
メチル−１５−メチル−１７−（３−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロ
スタグランジンＦ_{1 α}を得る。

【０１７４】 （組成物） 本対象発明の組成物は、安全かつ有効な量の本対象化合物と薬剤学的に許容さ
れ得る担体とを含む。本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」とは、健全な
医学的判断の範囲内で、治療される状態においてポシティブな改変を有意にもた
らすには十分だが重篤な副作用を回避するには十分に低い（妥当な利益／危険比
において）化合物量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、治療される特定
の状態、治療される患者の年齢や健康状態、状態の重篤性、治療の期間、併用治
療の性質、利用される特定の薬剤学的に許容され得る担体、および担当医師の知
識や経験による要因などにより変わる。

【０１７５】 化合物の他に、本対象発明の組成物には薬剤学的に許容され得る担体が含まれ
る。本明細書で用いられる「薬剤学的に許容され得る担体」という用語は、対象
への投与に適している、１つまたは複数の相溶な固形物または液体フィラー希釈
剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で用いられる「相溶な」という用
語は、通常の使用状況下で本化合物の薬剤学的効力を実質的に減じてしまう相互
作用がないような形で、本組成物の構成成分が本化合物と混ざり合うことができ
ることや互いに混ざり合うことことができることを意味する。薬剤学的に許容さ
れ得る担体は、治療される対象への投与に適するように十分に精製度が高いもの
であって、十分に毒性が低いものでなければならないことは当然のことである。

【０１７６】 薬剤学的に許容され得る担体またはその構成成分として役立ち得る物質の幾つ
かの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロ
コシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース類と
その誘導体；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸
やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油
、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂の油などの植物
油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよび
ポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録
商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（ｗｅｔｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ）；着色剤；香味剤；賦形剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン（ｐｙｒｏｇ
ｅｎ）水；等張化生理食塩水；ならびにリン酸バッファー液剤である。

【０１７７】 化合物と併用して用いられる薬剤学的に許容され得る担体の選択は、基本的に
は本化合物が投与される方法により決められる。本発明の化合物は全身投与して
もよい。投与経路には、経皮；経口；皮下注射または静脈内注射を含む非経口；
局所；および／または鼻内が含まれる。

【０１７８】 用いられる本発明の化合物の適当な量は、動物モデルを用いた慣例的な実験に
より決めることができる。そのような動物には、無傷のまたは卵巣摘除されたラ
ットモデル、クロアシイタチ、イヌおよび非ヒト霊長類モデルの他、不必要とな
った（ｄｉｓｕｓｅ）モデルが含まれるが、これらに限定されない。

【０１７９】 注射用の好ましい単位剤形には、水、生理食塩水、またはそれらの混合物の無
菌液剤が含まれる。上記液剤のｐＨは、約７．４に調整するであろう。注射また
は外科インプラントに適した担体には、ヒドロゲル、放出調節性品または放出持
続性品、ポリ乳酸、およびコラーゲンマトリクスが含まれる。

【０１８０】 局所適用に適した薬剤学的に許容され得る担体には、ローション剤、クリーム
剤、ゲル剤などが含まれる。本化合物を非経口投与する場合、好ましい単位剤形
は錠剤やカプセル剤などである。経口投与において単位剤形の調製に適した薬剤
学的に許容され得る担体は、当該技術分野で周知である。これらの選択は、本対
象化合物の目的においてあまり厳格なものではない味覚、コスト、自己安定性な
どの二次的な考慮事項によりなされてもよく、その選択は当業者が困難を要せず
に行うことができる。

【０１８１】 （使用方法） 本発明の化合物は、例えば、目の障害、高血圧、受胎能制御、鼻鬱血、神経因
性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害、および骨粗鬆症などを含む、多くの医療障害
の治療に有用である。

【０１８２】 本発明の化合物は、新たな小柱の形成を介して骨体積および小柱数を増加する
こと、常態の骨代謝回転率を維持しながら骨質量を増加すること、および存在し
ている皮質から骨を取り除かずに骨内膜表面で骨を形成することに有用である。
したがって、これらの化合物は骨障害の治療および予防に有用である。

【０１８３】 骨障害治療用の好ましい投与経路は、経皮および鼻内である。その他の好まし
い投与経路には、直腸、舌下、および経口が含まれる。

【０１８４】 全身投与における本化合物の用量範囲は、１日で、体重１ｋｇあたり約０．０
１μｇから約１０００μｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１μｇか
ら約１００μｇであり、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１μｇから約５０μ
ｇである。皮下による用量は、薬物動態学および経皮製剤化の技術分野における
当業者に知られている技術に基づき、同様の血清レベルまたは血漿レベルを達成
するように設計する。全身投与での血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム
／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１
０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望ましい。これらの用量は１日分の投与割合に
基づくものであるが、臨床必要量を計算するのに１週間分または１ヶ月分の蓄積
用量を用いてもよい。

【０１８５】 所望の効果を達成するために、治療する患者、治療する状態、治療する状態の
重篤さ、および投与経路などに基づいて用量を変えてもよい。

【０１８６】 本発明の化合物は、眼圧を低下することにも有用である。したがって、これら
の化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障の治療に好ましい投与経路は、局
所である。

【０１８７】 （組成物および方法の実施例） 次の非限定的な実施例は本対象発明を例示したものである。次の組成物および
方法の実施例は、本発明を限定するものではないが、当業者に本発明の化合物、
組成物、および方法を調製し使用するための指針を提供するものである。各々の
場合において、本発明範囲内のその他の化合物を、下記の実施例化合物の代わり
に用いても同様の結果が得られる。実施例は指針を与えるものであり、治療する
状態や患者によりこれを改変してもよいことは、当業者ならば容易に理解できる
であろう。

【０１８８】 実施例Ａ 錠剤の形態をとる医薬組成物を混合や直接圧縮などの慣用的な方法により調製
し、次のように製剤化する： 成分 量（錠剤あたりｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶セルロース １００ スターチグリコレートナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ 上記組成物を１日に１回経口投与すると、骨粗鬆症を患っている患者での骨体
積が著しく増加する。

【０１８９】 実施例Ｂ 液剤の形態をとる医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化
する： 成分 量 実施例１の化合物 ５ｍｇ リン酸バッファー生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ 上記組成物１．０ｍｌを１日に１回皮下投与すると、上記組成物により骨粗鬆
症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。

【０１９０】 実施例Ｃ 眼圧低下用の局所による医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように
製剤化する： 成分 量（質量％） 実施例３８の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡニナトリウム（エデト酸ニナトリウム） ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣＬおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 １００％に調整 本対象発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の真意および範囲を逸脱す
ることなく、本明細書中に開示された組成物に種々の変形または改変を施するこ
とができることは当業者には明らかである。付属の特許請求の範囲においては、
本発明の範囲内にあるそのような改変がすべて含まれることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/24 Ｃ０７Ｄ 333/24 // Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｋ 31/5575 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デロング ミッチェル アンソニー アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター タイラーズ サーク ル 8084 (72)発明者 アンバーゲイ ジャック エス． ジュニ ア アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド ストックトン ドライブ 265 (72)発明者 デ ビスワナス アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 (72)発明者 ダイ ハイヤン ジョージ アメリカ合衆国 19026 ペンシルベニア 州 ドレクセル ヒル リビア ロード 47−２ (72)発明者 ミレイ シンシア ジェイ. アメリカ合衆国 45215 オハイオ州 ワ イオミング ボンハム ロード 19 Ｆターム(参考） 4C023 EA13 4C086 AA01 AA02 AA03 DA02 DA07 MA01 ZA33 ZA96 ZA97 ZC12 4H006 AA01 AB20 AB26 AB27 UE14 UE32 UE51 UE52

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の構造式を有する化合物であって、 【化１】 （ａ）Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＨ₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ ₅ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₅、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₅、またはテトラゾールであり；
   Ｒ₅は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香 族環、または複素芳香族環であることを特徴とし； （ｂ）Ｒ₂は、Ｈまたは低級アルキルであり； （ｃ）Ｘは、ＮＲ₆Ｒ₇、ＯＲ₈、ＳＲ₉、Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、またはＦ であり；Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、炭素 環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環からなる群か
   ら独立して選択されることを特徴とし；Ｒ₉は、アルキル、複素アルキル、炭素 環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であることを
   特徴とし； （ｄ）Ｒ₃およびＲ₄の双方がＯＨでないことを除いて、Ｒ₃およびＲ₄は独立して
   、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ₁₀、ＳＲ₁₀、またはＯＨであり；Ｒ₁₀は、アルキル 、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素
   芳香族環であり、Ｒ₁₀は１〜約８個の構成原子を有することを特徴とし； （ｅ）Ｙは、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは０〜約３の整数であり； （ｆ）ｎが０、２、または３であるとき、Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂
   肪族環、単環式の複素芳香族環、または置換フェニルであり；ｎが１であるとき
   、Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、または置換フェニルである ことを特徴とする化合物；および 前記構造式のすべての光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー
   、または薬剤学的に許容され得るそれらの塩、または生物加水分解可能なそれら
   のアミド、エステル、もしくはイミドであることを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₃、およびＣ
   Ｏ₂Ｃ₃Ｈ₅からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂はＨまたはＣＨ₃であることを特徴とする請求項２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 ＸはＯＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎは０、２、または３であり、Ｚは置換フェニルまたは複素
   芳香族環であることを特徴とする請求項１、２、３、または４のいずれか１項に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚは置換フェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルであ
   ることことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎが２であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ｎは１であり、Ｚは置換フェニルであり、該置換基がハロ、
   アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、フェニル、およびフェ
   ノキシからなる群から独立して選択されることを特徴とする請求項１、２、３、
   または４のいずれか１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ヒトまたはその他の哺乳類の骨障害の治療薬の製造における
   、前記請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 前記骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項９に
    記載の使用。