JP2002538139A - Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。特に、本発明は式（Ｉ）に従った構造を有する化合物（但し、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＺは下記に定義したとおりである。）に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、並びに、これらの薬剤として許容可能な塩、生加水分解可能なアミド、エステルおよびイミドを含む。本発明の化合物は、骨の障害のような種々の疾患および症状の治療に有用である。従って、本発明は更に、これらの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は更に、これらの化合物またはこれらを含有する組成物を使用した骨の障害を治療する方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、天然に存在するプロスタグランジンの特定の新規な類縁体に関する
。特に、本発明は新規なプロスタグランジンＦ類縁体に関する。本発明はさらに
、該新規なプロスタグランジンＦ類縁体の使用方法に関する。好ましい使用には
、骨障害および緑内障の治療方法が含まれる。

【０００２】 （発明の背景） 天然に存在するプロスタグランジン（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およ
びＰＧＩ）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒト内で天然に存在するプロスタグ
ランジンＦであるＰＧＦ_2αは、脂環式環上のＣ₉およびＣ₁₁位のヒドロキシル基
、Ｃ₅およびＣ₆との間のシス−二重結合、およびＣ₁₃およびＣ₁₄との間のトラン
ス−二重結合により特徴づけられる。それゆえＰＧＦ_2αは下式を有する。

【０００３】

【化２】

【０００４】 天然に存在するプロスタグランジンＦ類縁体は、当技術分野で開示されている
。例えば、１９７７年５月１７日にＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈｎｓｏｎに発行さ
れた米国特許第４，０２４，１７９号；１９７６年７月１日に刊行されたＢｅｃ
ｋ、Ｌｅｒｃｈ、Ｓｅｅｇｅｒ、およびＴｅｕｆｅｌに発行されたドイツ特許第
ＤＴ−００２，４６０，９９０号；１９７８年１２月５日にＨａｙａｓｈｉ、Ｋ
ｏｒｉ、およびＭｉｙａｋｅに発行された米国特許第４，１２８，７２０号；１
９７７年３月８日にＨｅｓｓ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＢｉｎｄｒａおよびＳｃｈａａ
ｆに発行された米国特許第４，０１１，２６２号；１９７３年１２月４日にＢｅ
ｒｇｓｔｏｒｍおよびＳｊｏｖａｌｌに発行された米国特許第３，７７６，９３
８号；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉｃの「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ」、Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年；Ｇ．Ｌ．Ｂｕｎｄ
ｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅ
ｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．
Ｔｈｅ ＰＧ₁ Ｓｅｒｉｅｓ」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、９巻、１号
、１〜４頁、１９７５年、Ｗ．Ｂａｒｔｍａｎ、Ｇ．Ｂｅｃｋ、Ｕ．Ｌｅｒｃｈ
、Ｈ．ＴｅｕｆｅｌおよびＢ．Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓの「Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１７巻、２号、
３０１〜３１１頁、１９７９年；Ｃ．Ｉｉｌｅｂｒｉｓ、Ｇ．Ｓｅｌｅｎ、Ｂ．
Ｒｅｓｕｌ、Ｊ．ＳｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚおよびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌの「Ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉ
ｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_2α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ
：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻、２号、２８
９〜３０４頁、１９９５年参照。

【０００５】 天然に存在するプロスタグランジンは、幅広い薬理学的特性を有することが知
られている。例えば、プロスタグランジンは、血管拡張および気管支拡張を起こ
す平滑筋を弛緩すること、胃酸の分泌を阻害すること、血小板凝集を阻害するこ
と、眼内圧を低下すること、および陣痛を誘発することが示されている。天然に
存在するプロスタグランジンは特定のプロスタグランジン受容体に対するこれら
の活性によって特徴づけられるが、通常、いずれか１つのプロスタグランジン受
容体に対して特異的ではない。したがって、天然に存在するプロスタグランジン
は、全身に投与された場合に、炎症のような副作用、並びに、表面刺激作用を引
き起こすことが知られている。天然に存在するプロスタグランジンの体内での放
出後の迅速な代謝により、プロスタグランジンの効果は局所領域に制限されると
考えられている。このことにより、プロスタグランジンが、全身のプロスタグラ
ンジン受容体を刺激すること、および天然に存在するプロスタグランジンの全身
投与で見られる影響を引き起こすことが効果的に阻止される。

【０００６】 プロスタグランジン、特にＥシリーズのプロスタグランジン（ＰＧＥ）は、強
力な骨吸収刺激剤として知られている。ＰＧＦ_2αも骨吸収刺激剤であることが
示されているがＰＧＥ₂ほど強力ではない。また、ＰＧＥ₂と比較してＰＧＦ_2α
は骨形成にほとんど効果がないことが示されている。骨吸収、骨形成および細胞
複製に対するＰＧＦ_2αの効果の幾つかは、内因性ＰＧＥ₂産生の増加により仲介
されうることが示唆されている。

【０００７】 天然に存在するプロスタグランジンの広範な薬理学的特性およびこれらの天然
に存在するプロスタグランジンを全身投与する際に見られる副作用の両方の観点
から、特定の受容体または複数の受容体に選択的な天然に存在するプロスタグラ
ンジン類縁体を調製する試みがなされている。このような多くの類縁体は本技術
分野で開示されている。多くのプロスタグランジン類縁体が開示されているけれ
ども、多くの疾患および状態を治療するための強力で選択的なプロスタグランジ
ン類縁体の必要性が引き続きある。

【０００８】 （発明の概要） 本発明は新規なＰＧＦ類縁体を提供する。特に、本発明は、下式の構造を有す
る化合物に関する。

【０００９】

【化３】

【００１０】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＸおよびＺは以下に定義する。

【００１１】 本発明は、上記式の光学異性体、ジアステリオマーおよびエナンチオマー、お
よび、その薬剤として許容できる塩類、生加水分解性アミド、エステル、および
イミドも含む。

【００１２】 本発明の化合物は、骨障害および緑内障のような多くの疾病および状態の治療
に有用である。したがって、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物をさらに
提供する。本発明はさらに、これらの化合物またはこれらを含む組成物を用いる
骨障害および緑内障の治療方法を提供する。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 用語および定義 「アルキル」とは、１から１８個の炭素原子、好ましくは１から１２個、より
好ましくは１から６個、さらにより好ましくは１から４個の炭素原子を有する飽
和または不飽和炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分岐鎖であって
もよい。好ましい分岐アルキルは、１つまたは２つの分岐を有するものであり、
好ましくは１つの分岐を有する。好ましいアルキルは飽和である。不飽和アルキ
ルは１つまたはそれ以上の二重結合および／または１つまたはそれ以上の三重結
合を有する。好ましい不飽和アルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つ
の三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。アルキル鎖は、非置換で
あっても、１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換アルキル
は、１−、２−、または３−置換されている。置換基は、低級アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオキシ（例えば、
アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル）、単環式複素
芳香族環、単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、およびアミノで
ある。

【００１４】 「低級アルキル」とは、１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を含む
アルキル鎖である。

【００１５】 「芳香族環」とは、芳香族炭化水素環である。芳香族環は単環式または縮合二
環式の環系である。単環式芳香族環は約５から約１０個の炭素原子、好ましくは
５から７個の炭素原子、および最も好ましくは５から６個の炭素原子を環に含む
。二環式芳香族環は、８から１２個の炭素原子、好ましくは９または１０個の炭
素原子を環系に含む。二環式芳香族環は、系の１つの環が芳香族である環系を含
む。好ましい二環式芳香族環は、系の両方の環が芳香族である環系である。芳香
族環は、無置換であっても、または環が１から４個の置換基で置換されていても
よい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フ
ェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであってよい。好まし
い置換基はハロおよびハロアルキルを含む。好ましい芳香族環はナフチルおよび
フェニルを含む。最も好ましい芳香族環はフェニルである。

【００１６】 「炭素環式脂肪族環」とは、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式
脂肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は単環式である。炭素環式脂肪族
環は、約４から約１０個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子、および
最も好ましくは５から６個の炭素原子を環に含む。炭素環式脂肪族環は、無置換
であっても、または環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。置換基
は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェ
ノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであってよい。好ましい置換基は、
ハロおよびハロアルキルを含む。好ましい炭素環式脂肪族環は、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル
を含む。より好ましい炭素環式脂肪族環は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
およびシクロオクチルを含む。

【００１７】 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましいハロ
は、フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好ましくは、クロロおよびフル
オロであり、特にフルオロである。

【００１８】 「ハロアルキル」とは、１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換された直鎖、
分岐鎖、または環状の炭化水素である。好ましいアロアルキルはＣ₁〜Ｃ₁₂、よ
り好ましくはＣ₁〜Ｃ₆、さらにより好ましくはＣ₁〜Ｃ₃である。好ましいハロ置
換基はフルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアルキルはトリフルオロ
メチルである。

【００１９】 「ヘテロアルキル」とは、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和
または不飽和鎖であって、２つのヘテロ原子が隣り合っていないものである。ヘ
テロアルキル鎖は、鎖中に１から１８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、
好ましくは１から１２個、より好ましくは１から６個、さらにより好ましくは１
から４個の構成原子を含む。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても分岐鎖であって
もよい。好ましい分岐ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐、好ましくは１
つの分岐を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和である。不飽和ヘテロアルキ
ルは、１つまたはそれ以上の二重結合および／または１つまたはそれ以上の三重
結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２つの二重結合ま
たは１つの三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル
鎖は、無置換であっても、または１から４個の置換基で置換されていてもよい。
好ましい置換ヘテロアルキルは、１−、２−、または３−置換されている。置換
基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ
）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例え
ば、フェニル）、単環式複素芳香族環、単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環
式脂肪族環、およびアミノである。

【００２０】 「低級ヘテロアルキル」とは、１から６個、好ましくは１から３個の構成原子
を含むヘテロアルキル鎖である。

【００２１】 「複素芳香族環」とは、炭素および１から約４個のヘテロ原子を環内に含む芳
香族環である。複素芳香族環は単環式または縮合二環式の環系である。単環式複
素芳香族環は約５から約１０個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましく
は５から７個、および最も好ましくは５から６個の原子を環に含む。二環式複素
芳香族環は、系の１つの環のみが芳香族である環系を含む。好ましい二環式複素
芳香族環は、系の両方の環が芳香族である環系である。二環式複素芳香族環は、
８から１２個の構成原子、好ましくは９から１０個の構成原子を環に含む。複素
芳香族環は、無置換であっても、または環上で１から４個の置換基で置換されて
いてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキ
ル、フェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであってよい。
好ましい置換基は、ハロ、ハロアルキルおよびフェニルを含む。好ましい単環式
複素芳香族環は、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およ
びフラニルを含む。より好ましい単環式複素芳香族環は、チエニル、フラニル、
およびピリジルを含む。最も好ましい単環式複素芳香族環はチエニルである。好
ましい二環式複素芳香族環は、ベンゾ［β］チアゾリル、ベンゾ［β］チオフェ
ニル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾ［β］フラニル、ベンズイミジゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、およびアントラニリルを含む。より好ま
しい二環式複素芳香族環は、ベンゾ［β］チアゾリル、ベンゾ［β］チオフェニ
ル、およびベンゾオキサゾリルを含む。

【００２２】 「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、または酸素原子である。１つより多いヘテ
ロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

【００２３】 「複素環式脂肪族環」とは、炭素および１から約４個のヘテロ原子を環に含む
飽和または不飽和環であって、環中の２つのヘテロ原子が隣り合っておらず、環
内の炭素原子は、それに結合したヘテロ原子を有している場合、それに結合して
いるヒドロキシル、アミノ、またはチオール基を有さないものである。複素環式
脂肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は単環式である。複素環式脂肪族
環は、約４から約１０個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましくは４か
ら７個の構成原子、および最も好ましくは５から６個の構成原子を環に含む。複
素環式脂肪族環は、無置換であっても、または環上で１から４個の置換基で置換
されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ
アルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであって
よい。好ましい置換基は、ハロおよびハロアルキルを含む。好ましい複素環式脂
肪族環は、ピペリジル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ピラニルおよびピペリジルを含む。

【００２４】 「フェニル」とは、約１から約４個の置換基で置換された、または置換されて
いない単環式芳香族環である。置換基は縮合していてもよいが架橋はしておらず
、フェニル環のオルト、メタまたはパラ位で、またはこれらのいずれかの組み合
わせで置換されていてもよい。置換基は、ハロ、アシル、シアノ、アルキル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの
組み合わせであってよい。フェニル環上の好ましい置換基は、ハロおよびハロア
ルキルを含む。最も好ましい置換基はハロである。フェニル環上での好ましい置
換パターンはオルトまたはメタである。フェニル環上での最も好ましい置換パタ
ーンはメタである。

【００２５】 化合物 本発明は、下記構造を有する化合物に関する。

【００２６】

【化４】

【００２７】 上記構造において、Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₃、ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₄、およびテト
ラゾールであり、ここでＲ₃はアルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、
複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式複素芳香族環であり、Ｒ₄はア
ルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、単環式芳香族
環、または単環式複素芳香族環である。好ましいＲ₃はメチル、エチル、および
イソプロピルである。好ましいＲ₁はＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₃、Ｃ
（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₄、およびテトラゾールである。最も好ましいＲ₁はＣＯ₂ ＨおよびＣＯ₂Ｒ₃である。

【００２８】 上記構造において、Ｒ₂はＨまたは低級アルキルである。最も好ましいＲ₂はＨ
である。

【００２９】 上記構造において、ＸはＣ≡Ｃまたは共有結合である。

【００３０】 上記構造において、Ｚは芳香族環または複素芳香族環であるが、但し、Ｚが複
素芳香族環であり、Ｘが共有結合である場合、Ｚは環内の炭素原子を介してＣ₁₅ に結合されるという条件が付く。ＸがＣ≡Ｃである場合、好ましいＺは、単環式
芳香族環である。ＸがＣ≡Ｃである場合、より好ましいＺはフラニル、チエニル
、およびフェニルである。Ｘが共有結合である場合、好ましいＺは二環式複素芳
香環である。

【００３１】 本発明は上記構造の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーも含
む。それゆえ、立体化学が定義されていない全ての立体中心（Ｃ₁₁、Ｃ₁₂、およ
びＣ₁₅）において、両方のエピマーが描かれる。本発明の化合物のこの種の全て
の立体中心における好ましい立体化学は、天然に存在するＰＧＦ_2αの立体化学
と同じである。

【００３２】 上記の説明から容易にわかるように、本発明は、官能基「Ｘ」に基づいて、二
種類の亜族に分けられる。以下の式Ａ１（ＸがＣ≡Ｃである）および式Ａ２（Ｘ
が共有結合である）は、これら二種類の亜族を表す。

【００３３】

【化５】

【００３４】 本発明の新規なＰＧＦ類縁体は、骨障害、特に骨量、骨体積、または骨強度の
顕著な増加を必要とする疾患を治療するために有用であることを見出した。驚く
べきことに、本発明の化合物には、公知の骨障害の治療を越える以下の利点があ
ることが見出された。（１）新規な骨梁の形成による骨梁数の増加、（２）より
通常の骨回転速度を維持することによる骨量および骨体積の増加、および／また
は（３）皮質穿孔の増加なく骨内膜表面での骨形成の増加。

【００３５】 薬理学的活性を決定し、評価するために、本化合物の動物での試験を、当業者
に知られている多くのアッセイを用いて行う。例えば、本化合物の骨活性は、本
化合物の骨体積、質量、または密度を増加させる能力を試験するために設計され
たアッセイを用いて都合よく立証できる。このようなアッセイの一例は、卵巣切
除ラットアッセイである。

【００３６】 卵巣切除ラットアッセイにおいて、６カ月齢のラットを卵巣切除し、２カ月加
齢した後、試験化合物で１日１回、皮下に投与する。試験が終わったところで、
二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）、周辺定量的コンピュータ断層撮影法（ｐ
ＱＣＴ）、またはマイクロコンピュータ断層撮影法（ｍＣＴ）により骨量および
／または骨密度が測定できる。代わりに、静と動の組織形態計測を骨体積または
骨形成の増加を計測するために使用することができる。

【００３７】 本化合物が眼内圧を低下させる能力を試験するように設計されたアッセイを用
いて、緑内障に対する薬理学的活性を立証できる。このようなアッセイの例は以
下の参考文献に記載されており、本明細書に組み込まれる。Ｃ．Ｉｉｌｊｅｂｒ
ｉｓ、Ｇ．Ｓｅｌｅｎ、Ｂ．Ｒｅｓｕｌ、Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ、およ
びＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌの「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル プ
ロスタグランジン Ｆ_2α イソプロピルエステルの誘導体： 潜在的抗緑内障
剤（Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−
ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓ
ｔｅｒ： Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ）」
、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻、
２号、２８９〜３０４頁、１９９５年。

【００３８】 本発明で有用な化合物は、従来の有機合成法を用いて製造することができる。
特に好ましい合成法は、以下の一般的な反応スキームである。

【００３９】

【化６】

【００４０】 スキーム１において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、およびＺは上記に定義した通りである。
スキームＩで出発物質として示される７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）は、（住友化学
またはケイマンケミカル（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などより）市販さ
れている。

【００４１】 メチル ７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１
−イル］ヘプタノエート（Ｓ１ａ）のＣ₁₁アルコールを適切な保護基で保護する
。最も好ましい保護基はシリル基である。上記スキーム１において、７−［３−
（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メ
チル（Ｓ１ａ）を溶媒中シリル化剤および塩基と反応させてシリル化を行う。好
ましいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを含む。最も好ましい
シリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
トである。好ましい塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、および２，
６−ルチジンを含む。より好ましい塩基は、トリエチルアミンおよび２，６−ル
チジンを含む。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶媒はハ
ロカーボン溶媒を含み、ジクロロメタンが最も好ましい溶媒である。好ましくは
−１００℃と１００℃の間、より好ましくは−８０℃と８０℃の間、および最も
好ましくは−７０℃と２３℃の間の温度で反応を行う。

【００４２】 得られたシリル化化合物を当業者に知られている方法により単離する。このよ
うな方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定される
ものではない。好ましくは、シリルエーテルを真空下に蒸留して単離した後に精
製する。

【００４３】 次いで、シリル化化合物を、例えば以下の参考文献に開示されているように、
適切な臭化アルケニルのグリニヤール形成により生成した銅塩（ｃｕｐｒａｔｅ
）と反応させる。Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅらの「カルボアニオンの化学： 有機銅リ
チウム塩の生成における有用な前駆体（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃ
ａｒｂａｎｉｏｎｓ： Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｏ
ｒ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｏｒｇａｎｏｃｕ
ｐｒａｔｅｓ）」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、１４６０〜１４６９頁、
１９７５年、およびＰ．Ｋｎｏｃｈｅｌらの「効率的および選択的ａ′／ｄ′多
重カップリング剤としての亜鉛および銅カルベノイド（Ｚｉｎｃ ａｎｄ Ｃｏ
ｐｐｅｒ Ｃａｒｂｅｎｏｉｄ ａｓ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ａ′／ｄ′ Ｍｕｌｔｉｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）」
、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１１巻、６４７４〜６４７６頁、１９
８９年。好ましい臭化アルケニルは、４−ブロモ−１−ブテン、４−ブロモ−１
−ブチン、４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン、および４−ブロモ−２−エチ
ル−１−ブテンを含む。最も好ましい臭化アルケニルは４−ブロモ−１−ブテン
である。好ましい溶媒はエーテル系溶媒であり、この中でもジエチルエーテルお
よびテトラヒドロフランが好ましい。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランで
ある。グリニヤール試薬は、１００℃と２３℃の間、より好ましくは８５℃と３
０℃の間、および最も好ましくは７５℃と６５℃の間で形成される。反応時間は
好ましくは１時間と６時間の間であり、より好ましい反応時間は２時間と５時間
の間であり、最も好ましい反応時間は３時間と４時間の間である。

【００４４】 グリニヤール試薬が形成されると、アルケニルマグネシウム種から銅塩が生成
する。銅塩形成の温度範囲は−１００℃と０℃の間である。好ましい温度範囲は
−８０℃と−２０℃の間である。より好ましい温度範囲は−７５℃と−５０℃の
間である。好ましい反応時間は３０分と６時間の間である。より好ましい反応時
間は４５分と３時間の間である。最も好ましい反応時間は１時間と１．５時間の
間である。

【００４５】 このように形成されたアルケンを当業者に知られている方法により単離する。
このような方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定
されるものではない。好ましくは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
用いるシリカゲル（メルク製、２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマ
トグラフィによりアルケンを精製する。次いで、アルケンを水素化還元剤および
極性のプロトン性溶媒と反応させ、Ｃ−９アルコールを得る。好ましい還元剤は
、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびＬ−セレクト
ライドを含む。より好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、およびＬ−セ
レクトライドを含む。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好
ましい溶媒は、メタノール、エタノール、およびブタノールを含む。最も好まし
い溶媒はメタノールである。−１００℃と２３℃の間の温度で還元を行う。好ま
しい温度範囲は−６０℃と０℃の間である。最も好ましい温度範囲は−４５℃と
−２０℃の間である。

【００４６】 得られたアルコールを当業者に知られている方法により単離する。このような
方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定されるもの
ではない。好ましくは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリ
カゲル（メルク製、２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィ
によりアルコールを精製する。

【００４７】 合成したアルコールは既に本明細書に記載したように保護できる。この場合で
も好ましいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを含む。最も好ま
しいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネートである。好ましい塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、および
２，６−ルチジンを含む。より好ましい塩基は、トリエチルアミンおよび２，６
−ルチジンを含む。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶媒
はハロカーボン溶媒を含み、ジクロロメタンが最も好ましい溶媒である。好まし
くは−１００℃と１００℃の間、より好ましくは−８０℃と８０℃の間、および
最も好ましくは−７０℃と２３℃の間の温度で反応を行う。

【００４８】 得られたシリル化化合物を当業者に知られている方法により単離する。このよ
うな方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定される
ものではない。好ましくは、シリルエーテルを真空下に蒸留して単離した後に精
製する。

【００４９】 次いで、オスミウムの形態および過ヨウ素酸ナトリウムを、両方が可溶である
溶媒中で用いて、保護されたアルコールを処理する。好ましいオスミウムの形態
は四酸化オスミウムおよびオスミウム酸カリウムを含む。好ましい溶媒系は、酢
酸と水の１：１混合物および水、酢酸、ＴＨＦの１：１：２混合物を含む。この
処理によりアルデヒドＳ１ｂが得られる。

【００５０】 化合物Ｓ１ｂを当業者に知られている方法により単離する。このような方法は
、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定されるものではな
い。好ましくは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル
（メルク製、２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィにより
Ｓ１ｂを精製する。

【００５１】 Ｓ１ｂで表される鍵中間体アルデヒドを、種々の不飽和炭素求核剤と反応し、
Ｓ１ｃとして表される、Ｃ−９およびＣ−１１が保護された１３，１４−ジヒド
ロ−１６−テトラノル プロスタグランジンＦ_1α誘導体を得ることができる。

【００５２】 アルキン求核剤を用いて、好ましくは−８０℃と０℃の間、より好ましくは−
８０℃と−２０℃の間、最も好ましくは−８０℃と−４０℃の間で反応を行う。
反応の好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチ
ルリチウム、およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が含まれる。反応
の好ましい溶媒は、エーテル系溶媒である。好ましい溶媒にはジエチルエーテル
、およびテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフラ
ンである。複素環求核剤では、好ましい溶媒にはエーテル系溶媒が含まれる。よ
り好ましいエーテル系溶媒には、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルおよびテ
トラヒドロフランが含まれる。最も好ましいエーテル系溶媒はテトラヒドロフラ
ンである。

【００５３】 Ｓ１ｃとして表される、得られた化合物を、次に、当業者に公知の技法により
脱保護し、単離して、式Ｉで表される１３，１４−ジヒドロ−１５−置換−１５
−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α誘導体を得ることができる。式Ｉで表
される化合物は実施例１〜４３で例示される。

【００５４】 式ＩＩで表される化合物は、Ｓ１ｃとして表される、Ｃ−９およびＣ−１１が
保護された１３，１４−ジヒドロ−１６−テトラノル プロスタグランジンＦ_1
α誘導体から、当業者に公知の方法によって直接に製造することができる。例え
ば、Ｓ１ｃのメチルエステルをアミンまたはヒドロキシルアミンと縮合し、式Ｉ
Ｉで表される化合物を得ることができる。式ＩＩで表される化合物は、実施例４
４〜４７で例示される。これらの化合物は当業者に公知の方法で単離される。こ
のような方法には抽出、溶媒の蒸発、蒸留および結晶化が含まれるが、これらに
限定されない。

【００５５】 以下の非制限的な実施例は、本発明の化合物、本発明の組成物、および本発明
の使用を例示する。

【００５６】 （実施例） ¹Ｈおよび¹³Ｃ−ＮＭＲ、元素分析、質量スペクトル、高分解能質量スペクト
ルおよび／またはＩＲスペクトルを適切に用いて化合物を分析する。

【００５７】 典型的には、不活性溶媒を、好ましくは乾燥状態で用いる。例えば、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）をナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留し、ジイソプ
ロピルアミンを水素化カルシウムから蒸留し、およびその他の全ての溶媒を適切
な等級として購入する。適切なシリカゲル（７０〜２３０メッシュ、アルドリッ
チ）または（２３０〜４００メッシュ、メルク）でのクロマトグラフィを行う。
ガラス装着シリカゲルプレート（２００〜３００メッシュ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ
）上で薄層クロマトグラフィー分析を行い、そして紫外光、５％リンモリブデン
酸エタノール溶液、または１０％Ｈ₂ＳＯ₄水溶液中のモリブデン酸アンモニウム
／硫酸セリウムを用いて視覚化する。

【００５８】 実施例１ １３，１４−ジヒドロ−１５−（チアナフチル）ペンタノル プロスタグラン
ジンＦ_1αの調製

【００５９】

【化７】

【００６０】 ａ． ７−（２−オキソ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプ
ロポキシ）シクロペント−１−エニル）ヘプタン酸メチル（Ｓ２ａ）：７−［３
−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル］ヘプタン
酸メチルＳ１ａ（１当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、−７８℃で２，６−ルチジン（
１．３当量）を１５分かけて滴下する。溶液を−７８℃に維持する。ＴＢＤＭＳ
トリフレート（１．２当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を１５分かけて滴下する。反応物
を室温にまで除々に加温し、１５時間室温で攪拌する。１０％ＨＣｌ水溶液を添
加し、そして層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を合わせる。有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮する。残留物を真空
下（１０ｍｍＨｇ）に蒸留して、シリルエーテルＳ２ｂを得る。

【００６１】 ｂ． ７−（５−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２
−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｓ
２ｃ）：Ｍｇ⁰粉末（２当量）のＴＨＦ懸濁液に、室温で、ヨウ素（触媒量のＩ₂ ）の結晶１つを添加し、１−ブロモブテン（２当量）を１０分かけて滴下する。
反応は添加を続けるにつれ発熱しながら進行する。添加終了後、反応物を３時間
還流させ、室温に冷却する。グリニヤールをＴＨＦで希釈して、機械攪拌器を装
着し、ＴＨＦ／ＤＭＳの１：１溶液中ＣｕＢｒ．ＤＭＳ（２当量）を仕込んだ３
ツ口フラスコに−７８℃でカニューレを用いて添加する。グリニヤールの添加（
〜２０分）後、反応物を−７８℃で１時間攪拌する。この時点で反応物の色は暗
赤色である。次いで、ケトンＳ２ｂ（１当量）のＴＨＦ溶液を２５分かけて滴下
する。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２時間かけてゆっくり室温に
加温する。反応をＮＨ₄Ｃｌ水溶液で停止させ、過剰のＤＭＳを終夜で蒸発させ
る。反応物を食塩水／ＣＨ₂Ｃｌ₂に分配して層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で
抽出し戻し、有機層を合わせて乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し
、残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかけ（１０％ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）、Ｓ２ｃのケトン前駆体を得る。

【００６２】 Ｓ２ｃのケトン前駆体（１当量）をＭｅＯＨに溶解して−４０℃に冷却する。
水素化ホウ素ナトリウム（０．９当量）を１０分かけて一部づつ添加する。添加
終了後、反応物を−４０℃で１３時間、そして−７８℃で１２時間攪拌する。反
応を水で停止し、食塩水とＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配して層を分離する。水層をＣＨ₂
Ｃｌ₂で抽出し戻し、有機層を合わせて乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空下
に除去し、残留物をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかけ（３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）、アルコールＳ２ｃを得る。

【００６３】 ｃ． ７−（５−ブト−３−エニル−２，４−ジ（１，１，２，２−テトラメ
チル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｓ２ｄ） アルコールＳ２ｃ（１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して０℃に冷却し、２，６−
ルチジン（１．３当量）を１５分かけて滴下する。この溶液を−７８℃に保ち、
ＴＢＤＭＳトリフレート（１．２当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を１５分かけて滴下す
る。反応物をゆっくり室温にまで加温し、室温下で１５時間攪拌する。１０％Ｈ
Ｃｌ水溶液を添加し、層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を合わ
せる。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮する。残留
物をクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、シリルエーテ
ルＳ２ｄを得る。

【００６４】 ｄ． ７−（５−（３−オキソプロパニル）−２，４−ジ（１，１，２，２−
テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｓ２
ｅ）：５０ｍＬの丸底フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム（２当量）および水１０
ｍＬを添加する。これを過ヨウ素酸塩が完全に溶解するまで攪拌する。次いで、
当容量の氷酢酸を添加した後、２倍容量のテトラヒドロフランを添加する。最後
に、数モル％のオスミウム酸カリウムを添加した後、アルケンＳ２ｄ（１当量）
を添加する。ＴＬＣを反応のモニターに使用しながら、反応物を窒素下室温で攪
拌する。出発物質がＴＬＣで見えなくなったときに、反応を食塩水で停止し、酢
酸エチルおよびヘキサン４：１比で抽出する。有機層を食塩水で洗浄してｐＨを
中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。カラムクロマトグラフィー（７
：３、ヘキサン：酢酸エチル）後、Ｓ２ｅを得る。

【００６５】 ｅ． ７−（５−（３−ヒドロキシ−３−チアナフチル−プロパニル）２，４
−ジ（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）
ヘプタン酸 メチル Ｓ２ｆ：アルデヒドＳ２ｅを数ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し
、５０ｍＬの丸底フラスコ中で、チアナフチレンのリチウムアニオンのＴＨＦ溶
液（ｎ−ブチルリチウムおよびチアナフチレンを−７８℃で混合することにより
調製される）を−７８℃で滴下する。これを、ＴＬＣによる証拠として、反応が
進行して終了するまで攪拌する。次いで、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停
止し、酢酸エチルおよびヘキサンの４：１比で抽出した。有機層を中性のｐＨに
なるまで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。カラムクロマト
グラフィー（７：３ヘキサン：エチルエーテル）の後、Ｓ２ｆを得る。

【００６６】 ｆ． １３，１４−ジヒドロ−１５−（チアナフチル）−１５−ペンタノル
プロスタグランジンＦ_1α（Ｓ２ｇ）：小型の丸底フラスコにメチルエステルＳ
２ｆおよび３ｍＬのＣＨ₃ＣＮおよび０．１ｍＬのＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍ
ｏｌ、１等量）を、フラスコを０℃から室温に加温しながら添加する。２１℃で
３時間後、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液で停止する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出
する。有機層を合わせて、１ＮのＨＣｌで３回および食塩水で洗浄し、そして乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。カラムクロマトグラフィー（７：３、ヘキサン：酢酸エ
チル）後、透明なオイルを得る。このオイルを数ｍＬのＴＨＦ：水３：１溶液に
添加し、フラスコを０℃に冷却する。過剰量（２．５当量）の水酸化リチウムを
添加し、氷浴を除去し、そして反応物を室温下で終夜攪拌する。塩化メチレンお
よび飽和クエン酸を反応混合物に添加し、水層を塩化メチレンで３回洗浄し、有
機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、そし
て残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレン：メタノール：酢酸、９．
６：０．４：０．０１５）、Ｓ２ｇを得る。

【００６７】 実施例２〜２２ 実施例２〜２２は、適切な出発物質に置き換えて、実施例１に記載したのと実
質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒また
は反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止した
り、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることができる
。このような修飾は全て有機化学の分野における当業者により容易に行うことが
でき、それゆえ本発明の範囲内である。

【００６８】 実施例２ １３，１４−ジヒドロ−１５−（２−ベンゾチアゾリル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【００６９】

【化８】

【００７０】 実施例３ １３，１４−ジヒドロ−１５−（７−フルオロベンゾチアゾリル）−１５−ペ
ンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【００７１】

【化９】

【００７２】 実施例４ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２，５−ジフルオロフェニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００７３】

【化１０】

【００７４】 実施例５ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２，３−ジフルオロフェニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００７５】

【化１１】

【００７６】 実施例６ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（３，５−ジフルオロフェニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００７７】

【化１２】

【００７８】 実施例７ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（３，４−ジフルオロフェニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００７９】

【化１３】

【００８０】 実施例８ １３，１４−ジヒドロ−１５−（６−フルオロチアナフチル）−１５−ペンタ
ノル プロスタグランジンＦ_1α

【００８１】

【化１４】

【００８２】 実施例９ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００８３】

【化１５】

【００８４】 実施例１０ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（３−フルオロフェニル）−１
７−トリノル プロスタグランジンＦ_1αメチルエステル

【００８５】

【化１６】

【００８６】 実施例１１ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２−フルオロ−４−メチルフ
ェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００８７】

【化１７】

【００８８】 実施例１２ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（４−クロロフェニル）−１７
−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００８９】

【化１８】

【００９０】 実施例１３ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−フェニル−１７−トリノル プ
ロスタグランジンＦ_1αイソプロピルエステル

【００９１】

【化１９】

【００９２】 実施例１４ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（４−フルオロフェニル）−１
７−トリノル プロスタグランジンＦ_1αエチルエステル

【００９３】

【化２０】

【００９４】 実施例１５ １３，１４−ジヒドロ−１５−（５−フルオロベンゾチアゾリル）−１５−ペ
ンタノル プロスタグランジンＦ_1αイソプロピルエステル

【００９５】

【化２１】

【００９６】 実施例１６ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２−クロロフェニル）−１７
−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【００９７】

【化２２】

【００９８】 実施例１７ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２−フルオロフェニル）−１
７−トリノル プロスタグランジンＦ_1αメチルエステル

【００９９】

【化２３】

【０１００】 実施例１８ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２−フルオロフェニル）−１
７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１０１】

【化２４】

【０１０２】 実施例１９ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（４−フェニルフェニル）−１
７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１０３】

【化２５】

【０１０４】 実施例２０ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１８−フェニル−１８−ジノル プロ
スタグランジンＦ_1α

【０１０５】

【化２６】

【０１０６】 実施例２１ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（４−メチルフェニル）−１７
−トリノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１０７】

【化２７】

【０１０８】 実施例２２ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１８−（２−フルオロフェニル）−１
８−ジノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１０９】

【化２８】

【０１１０】 実施例２３ １３，１４−ジヒドロ−１５−フェニル−１５−ペンタノル プロスタグラン
ジンＦ_1αの調製

【０１１１】

【化２９】

【０１１２】 ａ． ７−（５−（３−ヒドロキシ，３−フェニル−プロパニル）−２，４−
ジ（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘ
プタン酸メチル Ｓ３ａ： 実施例１で得たアルデヒドＳ２ｅを数ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、これを、５
０ｍＬの丸底フラスコ内のグリニヤール種（０℃でマグネシウムとブロモベンゼ
ンを混合して調製される）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で滴下した。これを、反応
が進行して終了したことがＴＬＣで示されるまで攪拌する。次に、−７８℃にお
いて飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、４：１の比の酢酸エチルおよび
ヘキサンで抽出する。有機層を食塩水で中性のｐＨまで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（７：３、ヘキサン：酢酸エチ
ル）の後、Ｓ３ａを得る。

【０１１３】 ｂ． １３，１４−ジヒドロ−１５−フェニル−１５−ペンタノル プロスタ
グランジンＦ_1α（Ｓ３ｂ）： 小さな丸底フラスコに、メチルエステルＳ３ａおよび３ｍＬのＣＨ₃ＣＮ、お
よび０．１ｍＬのＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ、１等量）を、フラスコを０
℃から室温に温めながら加える。２１℃で３時間後、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液
で停止した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出する。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌで
３回洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。カラムクロマトグラフ
ィー（９７：３、ジクロロメタン：メタノール）の後、透明な油状物を得る。こ
の油状物を数ｍＬの３：１のＴＨＦ：水の溶液に加え、フラスコを０℃に冷却し
た。過剰量（２．５等量）の水酸化リチウムを加え、氷浴を除去し、反応物を一
夜室温で攪拌した。塩化メチレンおよび飽和クエン酸を反応混合物に加え、水層
を塩化メチレンで３回洗浄し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（塩化メチレン、メタ
ノール、酢酸、９．６、０．４、０．０１５）にかけ、Ｓ３ｂを得る。

【０１１４】 実施例２４〜３５ 実施例２４〜３５は、適切な出発物質に置き換えて、実施例２３に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て有機化学の分野における当業者により容易に行うこ
とができ、それゆえ本発明の範囲内である。

【０１１５】 実施例２４ １３，１４−ジヒドロ−１５−（４−メチルフェニル）−１５−ペンタノル
プロスタグランジンＦ_1α

【０１１６】

【化３０】

【０１１７】 実施例２５ １３，１４−ジヒドロ−１５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１５−
ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１１８】

【化３１】

【０１１９】 実施例２６ １３，１４−ジヒドロ−１５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１５−
ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１２０】

【化３２】

【０１２１】 実施例２７ １３，１４−ジヒドロ−１５−（２−フルオロフェニル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１２２】

【化３３】

【０１２３】 実施例２８ １３，１４−ジヒドロ−１５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１５−ペン
タノル プロスタグランジンＦ_1αエチルエステル

【０１２４】

【化３４】

【０１２５】 実施例２９ １３，１４−ジヒドロ−１５−（３−クロロ−４−フルオロ−６−メチルフェ
ニル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１２６】

【化３５】

【０１２７】 実施例３０ １３，１４−ジヒドロ−１５−（３−ピリジニル）−１５−ペンタノル プロ
スタグランジンＦ_1α

【０１２８】

【化３６】

【０１２９】 実施例３１ １３，１４−ジヒドロ−１５−（２−クロロフェニル）−１５−ペンタノル
プロスタグランジンＦ_1α

【０１３０】

【化３７】

【０１３１】 実施例３２ １３，１４−ジヒドロ−１５−（４−フェニルフェニル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１３２】

【化３８】

【０１３３】 実施例３３ １３，１４−ジヒドロ−１５−Ｓ−（２−フルオロフェニル）−１５−ペンタ
ノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１３４】

【化３９】

【０１３５】 実施例３４ １３，１４−ジヒドロ−１５−Ｓ−（２−フルオロナフチル）−１５−ペンタ
ノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１３６】

【化４０】

【０１３７】 実施例３５ １３，１４−ジヒドロ−１５−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１５−ペン
タノル プロスタグランジンＦ_1αイソプロピルエステル

【０１３８】

【化４１】

【０１３９】 実施例３６ １３，１４−ジヒドロ−１５−（６−メチルナフト−２−イル）−１５−ペン
タノル プロスタグランジンＦ_1αの調製

【０１４０】

【化４２】

【０１４１】 ａ． ７−（５−（３−ヒドロキシ，（４−メチル−２−ナフチル）−プロパ
ニル）−２，４−ジ（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シ
クロペンチル）ヘプタン酸メチル Ｓ４ａ： 実施例１で得たアルデヒドＳ２ｅを数ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、これを、５
０ｍＬ丸底フラスコのナフチルアニオンのＴＨＦ溶液（−７８℃でｔ−ブチルリ
チウムと臭化ナフチルから調製される）に−７８℃で加える。これを、反応が進
行し、終了したことがＴＬＣにより示されるまで攪拌する。次いで、飽和塩化ア
ンモニウムを用いて−７８℃で反応を停止し、４：１の比の酢酸エチルおよびヘ
キサンで抽出する。有機層を中性のｐＨまで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（７：３、ヘキサン：酢酸エチル
）の後、Ｓ４ａを得る。

【０１４２】 ｂ． １３，１４−ジヒドロ−１６，１７−デヒドロ−１５−（６−メチル−
２−ナフチル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α（Ｓ４ｂ）： 小さな丸底フラスコに、メチルエステルＳ４ａおよび３ｍＬのＣＨ₃ＣＮ、お
よび０．１ｍＬのＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ、１等量）を、フラスコを０
℃から室温に温めながら加える。２１℃で３時間後、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液
で停止しする。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出する。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌ
で３回洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。カラムクロマトグラ
フィー（９７：３、ジクロロメタン：メタノール）の後、透明な油状物を得る。
この油状物を数ｍＬの３：１のＴＨＦ：水の溶液に加え、フラスコを０℃に冷却
する。過剰量（２．５等量）の水酸化リチウムを加え、氷浴を除去し、反応物を
一夜室温で攪拌する。塩化メチレンおよび飽和クエン酸を反応混合物に加え、水
層を塩化メチレンで３回洗浄し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（塩化メチレン、メタ
ノール、酢酸、９．６、０．４、０．０１５）にかけ、Ｓ４ｂを得る。

【０１４３】 実施例３７〜４２ 実施例３７〜４２は、適切な出発物質に置き換えて、実施例３６に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て有機化学の分野における当業者により容易に行うこ
とができ、それゆえ本発明の範囲内である。

【０１４４】 実施例３７ １３，１４−ジヒドロ−１５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１５
−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１４５】

【化４３】

【０１４６】 実施例３８ １３，１４−ジヒドロ−１５−（６−ベンゾチアゾール−５−イル）−１５−
ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１４７】

【化４４】

【０１４８】 実施例３９ １３，１４−ジヒドロ−１５−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１５−ペ
ンタノル プロスタグランジンＦ_1αメチルエステル

【０１４９】

【化４５】

【０１５０】 実施例４０ １３，１４−ジヒドロ−１５−（５−フルオロナフチル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１５１】

【化４６】

【０１５２】 実施例４１ １３，１４−ジヒドロ−１５−（８−フルオロ−２−ナフチル）−１５−ペン
タノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１５３】

【化４７】

【０１５４】 実施例４２ １３，１４−ジヒドロ−１５−（８−トリフルオロメチル−２−ナフチル）−
１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1α

【０１５５】

【化４８】

【０１５６】 実施例４３ １３，１４−ジヒドロ−１５−（１−フルオロ−３−トリフルオロメチル−２
−ナフチル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ_1αイソプロピルエス
テル

【０１５７】

【化４９】

【０１５８】 実施例４４ １３，１４−ジヒドロ−１６−イニル−１７−（２−フルオロフェニル）−１
７−トリノル プロスタグランジンＦ_1α１−ヒドロキサム酸の調製

【０１５９】

【化５０】

【０１６０】 磁気攪拌子を装備し、フレーム乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、１３，１
４−ジヒドロ−１６，１７−ジデヒドロ−１７−ｏ−フルオロフェニルトリノル プロスタグランジンＦ_1αメチルエステル（実施例１７）（１．０当量）のメ
タノール溶液を添加する。この溶液にヒドロキシルアミンのメタノール溶液（１
．２５当量）を添加する。溶液を数分間攪拌する。次いで、溶液を１．０Ｎ塩酸
で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で
乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより
精製して、１３，１４−ジヒドロ−１６，１７−ジデヒドロ−１７−ｏ−フルオ
ロフェニルトリノル プロスタグランジンＦ_1α１−ヒドロキサム酸を得る。

【０１６１】 実施例４５〜４７ 実施例４５〜４７は、適切な出発物質に置き換えて、実施例４４に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て有機化学の分野における当業者により容易に行うこ
とができ、それゆえ本発明の範囲内である。

【０１６２】 実施例４５ １３，１４−ジヒドロ−１５−（ベンゾチアゾリル）−１５−ペンタノル プ
ロスタグランジンＦ_1α１−ヒドロキサム酸

【０１６３】

【化５１】

【０１６４】 実施例４６ １３，１４−ジヒドロ−１５−（５−フルオロチアナフチル）−１５−ペンタ
ノル プロスタグランジンＦ_1α１−ヒドロキサム酸

【０１６５】

【化５２】

【０１６６】 実施例４７ １３，１４−ジヒドロ−１５−チアナフチル−１５−ペンタノル プロスタグ
ランジンＦ_1α１−Ｎ−メタンスルホンアミド

【０１６７】

【化５３】

【０１６８】 組成物 本発明の組成物は、安全かつ効果的な量の本化合物、および薬剤として許容し
うる担体を含む。本明細書で用いられるように、「安全かつ効果的な量」とは、
正常な医学的判断の範囲内で、治療されるべき状態の正の修正を有意に導くのに
充分であるが、重篤な副作用を避けるのに充分少ない化合物量（適度な利益／リ
スク比で）を意味する。安全かつ効果的な量の化合物は特定の治療条件、治療さ
れる患者の年齢および健康状態、状態の重篤度、治療期間、併用する療法の性質
、使用する特定の薬剤として許容しうる担体、および主治医の知識と経験内での
同様の要因により変化する。

【０１６９】 化合物に加えて、本発明の組成物は薬剤として許容しうる担体を含む。本明細
書に用いられる用語「薬剤として許容しうる担体」とは、１つまたはそれ以上の
適合する固体または液体の、充填希釈剤または対象への投与に適した物質をカプ
セルに包むものを意味する。本明細書に用いられる用語「適合する」とは、通常
使用する状態で組成物の薬効を実質的に低下させるような相互作用がないように
、組成物の成分が化合物とおよび互いに混ざり合うことができることを意味する
。薬剤として許容しうる担体は、もちろん、治療される対象への投与が適切であ
るように、充分に高純度でおよび充分に低毒性でなければならない。

【０１７０】 薬剤として許容しうる担体またはその成分としての役割を果たすことができる
物質の例は、乳糖、ブドウ糖およびショ糖のような糖類；コーンスターチおよび
ジャガイモ澱粉のような澱粉類；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびその誘導体
；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリ
ン酸マグネシウムのような固体の潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実
油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン
グリコールのようなポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）のよ
うな乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；香味剤；賦形剤
；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張性生理食
塩水；およびリン酸緩衝溶液である。

【０１７１】 化合物と併せて使用される薬剤として許容しうる担体の選択は、化合物を投与
する方法により基本的に決定される。本発明の化合物は全身に投与してもよい。
投与の方法としては、経皮的、経口的、皮下または静脈内注射を含む非経口的、
局所的、および／または鼻腔内を含む。

【０１７２】 使用すべき化合物の適切な量は、動物モデルを用いる通常の実験により決定で
きる。このようなモデルは、無傷のまたは卵巣切除したラットモデル、フェレッ
ト、イヌおよびヒト以外の霊長類モデル、並びに、不使用モデルを含むが、これ
らに限定されない。

【０１７３】 注射用の好ましい単位剤形は、水、生理食塩水またはこれらの混合物の殺菌溶
液を含む。該溶液のｐＨを約７．４に調整すべきである。注射または手術による
移植用の適切な担体は、ヒドロゲル、放出制御または徐放装置、ポリ乳酸および
コラーゲンマトリックスを含む。

【０１７４】 局所使用のための適切な薬剤として許容しうる担体は、ローション、クリーム
およびゲルなどに使用するのに適切な担体を含む。化合物を経口投与する場合、
好ましい単位剤形は、錠剤およびカプセル剤などである。経口投与用の単位剤形
を調製するために適切な薬剤として許容しうる担体は、当技術分野においてよく
知られている。これらの選択は、本発明の目的には重要ではないが、味覚、価格
および保存安定性のような二次的な考慮に依存し、当業者により困難なく行うこ
とができる。

【０１７５】 使用方法 本発明の化合物は、例えば、眼疾患、高血圧、出産制御、鼻詰まり、神経性膀
胱疾患、胃腸疾患、皮膚疾患および骨粗鬆症を含む多く医学的障害を治療するた
めに有用である。

【０１７６】 本発明の化合物は、新たな骨梁形成による骨体積および骨梁数の増加、正常な
骨代謝回転速度を維持しながらの骨量の増加、および現存の皮質から骨を除去し
ない骨内膜表面での形成の増加に有用である。それゆえ、これらの化合物は骨障
害の治療および予防に有用である。

【０１７７】 骨障害を治療するための好ましい投与経路は、経皮および鼻腔内である。他の
好ましい投与経路は、直腸、舌下、および経口である。

【０１７８】 全身投与用の化合物の用量範囲は、１日当たり、約０．０１から約１０００μ
ｇ／Ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約１００μｇ／Ｋｇ体重、最も好ましく
は１日あたり、約１から約５０μｇ／Ｋｇ体重である。経皮での用量は、薬動力
学および経皮製剤の当業者に知られている技法に基づいて、同様の血清または血
漿濃度を維持するために設計される。全身投与のための血漿濃度は、０．０１か
ら１００ナノグラム／ｍｌ、より好ましくは０．０５から５０ｎｇ／ｍｌ、およ
び最も好ましくは０．１から１０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望まれている。
これらの用量は日々の投与割合を基にしているが、週ごとまたは月ごとの用量を
、臨床での要求を計算して用いることもできる。

【０１７９】 用量は、所望する効果を達成するためには、治療される患者、治療される状態
、治療される状態の重篤度、投与経路などにより変化させてもよい。

【０１８０】 本発明の化合物は眼圧を低下させるのにも有用である。それゆえ、これらの化
合物は緑内障の治療に有用である。緑内障を治療する好ましい投与経路は局所的
である。

【０１８１】 組成物および方法の実施例 以下の非限定的実施例は本発明を例示する。以下の組成物および方法の実施例
は本発明を制限するものではないが、本発明の化合物、組成物および方法を調製
し使用するための指標を当業者に提供する。それぞれの場合において、本発明内
の他の化合物を、同様の結果を伴って、以下に示す実施例の化合物と置き換える
ことができる。実施例は指標を提供し、そして治療される状態および患者に基づ
いて変化することは、当業者は認識するであろう。

【０１８２】 実施例Ａ 錠剤の形態の薬剤組成物を、混合および直接圧縮のような従来法により、以下
のように処方して調製する。 構成成分 量（錠剤当たりのｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶セルロース １００ ナトリウムデンプングリコレート ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ １日１回経口投与すると、上記組成物は骨粗鬆症に苦しむ患者の骨体積を実質
的に増加させる。

【０１８３】 実施例Ｂ 液体型における薬剤組成物を従来法により、以下のように処方して調製する。
構成成分 量 実施例３２の化合物 １ｍｇ リン酸緩衝 生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ 上記組成物１．０ｍｌを１日１回皮下的に投与すると、上記組成物は骨粗鬆症
に苦しむ患者の骨体積を実質的に増加させる。

【０１８４】 実施例Ｃ 眼圧を低下させる局所的な薬剤組成物を従来法により、以下のように処方して
調製する。 構成成分 量（重量％） 実施例１の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピル メチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡジナトリウム（ジナトリウムエデテート） ０．０５ ベンズアルコニウムクロリド ０．０１ ＨＣＬおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 ｑ．ｓ．１００％まで 本発明の特定の実施態様を記載してきたが、本明細書に開示した組成物に対し
て種々の変更や修飾が、本発明の精神や範囲を逸脱せずに行うことができること
は、当業者に明らかである。添付する特許請求の範囲において、本発明の範囲内
であるこのような全ての修飾を含むことが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/61 213/61 257/04 257/04 Ｂ 277/64 277/64 307/79 307/79 333/56 333/56 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デービッド リンゼー ソーパー アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ブリスベン プレイス 12075 (72)発明者 ジョン オーガスト ワス アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ハーパーポイント ドライ ブ 8505 (72)発明者 ビスワナシュ デ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 Ｆターム(参考） 4C037 PA02 4C055 AA01 BA01 CA02 CA16 CA39 DA01 DA16 4C086 AA01 AA02 AA03 DA05 DA06 DA07 MA04 MA35 NA14 ZA33 ZA96 ZA97 4H006 AA01 AA03 AB20 UE51 UE52 UE57

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造を有する化合物であって、 【化１】 （ａ）Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₃、ＣＨ₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₄、およびテトラゾールよりな
   る群から選択され、ここでＲ₃はアルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環
   、複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式複素芳香族環であり、Ｒ₄は
   アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、単環式芳香
   族環、または単環式複素芳香族環であることを特徴とし、 （ｂ）Ｒ₂は、Ｈまたは低級アルキルであり、 （ｃ）Ｘは、 （１）Ｃ≡Ｃ、または （２）共有結合であり （ｄ）Ｚは、芳香族環または複素芳香族環であるが、但し、Ｚがヘテロ芳香族
   環であり、Ｘが共有結合である場合、Ｚは環の炭素原子を介してＣ₁₅に結合され
   ることを特徴とする化合物、および （ｅ）上記構造の任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー若
   しくは薬剤として許容可能な塩、または、生加水分解可能なこれらのアミド、エ
   ステルまたはイミド。
2. 【請求項２】 Ｚが単環式であることを特徴とする請求項１に記載の化合物
   。
3. 【請求項３】 Ｚが二環式複素芳香族環であることを特徴とする請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁がＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
   Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₄、またはテトラゾールであることを特徴とする請求項１から３のい
   ずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂がＨであることを特徴とする請求項１から４のいずれか
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＣ≡Ｃであることを特徴とする請求項１から５のいずれ
   かに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｚが１つの置換基で置換され、前記１つの置換基が低級アル
   キル基、ハロ、およびハロアルキルよりなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 骨の障害を治療するための医薬の製造における請求項１から
   ７のいずれかに記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 骨の障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記載
   の使用。
10. 【請求項１０】 緑内障を治療するための医薬の製造における請求項１、２
    、３、４、５、６、または７に記載の化合物の使用。