CZ20013174A3 - C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy - Google Patents
C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013174A3 CZ20013174A3 CZ20013174A CZ20013174A CZ20013174A3 CZ 20013174 A3 CZ20013174 A3 CZ 20013174A3 CZ 20013174 A CZ20013174 A CZ 20013174A CZ 20013174 A CZ20013174 A CZ 20013174A CZ 20013174 A3 CZ20013174 A3 CZ 20013174A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ring
- preferred
- dihydro
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 isopropyl ester Chemical class 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- HXLKPGIKMOTKCC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylidenepentane Chemical compound CCC(=C)CCBr HXLKPGIKMOTKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-1-ene Chemical compound CC(=C)CCBr IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- VRAOQOFWZFIOSZ-UHFFFAOYSA-N osmium potassium Chemical compound [K].[Os] VRAOQOFWZFIOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Ci6 nenasycené FP-selektivní analogy prostaglandinů
Oblast techniky
Předmět vynálezu se týká jistých nových analogů přirozeně se vyskytujících prostaglandinů. Konkrétně se předmět vynálezu týká nových analogů prostaglandinů F. Předmět vynálezu se dále týká způsobu použití uvedených analogů prostaglandinů F. Výhodná použití zahrnují léčbu kostních poruch a glaukomu.
Dosavadní stav techniky
Přirozeně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PBE, PGF a PGI) jsou C-20 nenasycené mastné kyseliny. PGF2«, přirozeně se vyskytující lidský prostaglandin F, je charakterizován hydroxylovými skupinami v polohách C9 a Cn alicyklického kruhu, cis dvojnou vazbou mezi C5 a Có, a trans dvojnou vazbou mezi C13 a C14. PGF2a má tedy tento vzorec:
Analogy přirozeně se vyskytujícího prostaglandinů F již byly v daném oboru popsány. Je to například patent USA č. 1,024,179, udělený Bindrovi a Johnsonovi dne 17. května 1977, německý patent ě. DT-002,460,990, udělený Beckovi, Lerchovi, Seegerovi a Teufelovi a publikovaný dne 1. července 1976, patent USA č. 4,128,720, udělený Hayashimu, Korimu aMiyakemu dne 5. prosince 1978, patent USA č. 4,011,262, udělený Hessovi, Johnsonovi, Bindrovi a Schaafovi dne 8. března 1977, patent USA č. 3,776,938, udělený Bergstromovi a Sjovallovi dne 4. prosince 1973; dále jsou to tyto práce: P. W. Collins a S. W. Djuric, „Syntéza terapeuticky významných analogů prostaglandinů a prostacyklinu“, Chem. Rev., sv. 93 (1993), str. 1533-1564, G. L. Bundy a F. H. Lincoln, „Syntéza 17-fenyl-18,19,20-trinorprostaglandinů: I. Serie PGi“, Prostaglandiny, sv. 9, č. 1 (1975), str. 1-4, W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel a B. Scholkens, „Luteolytické prostaglandiny: Syntéza a biologická aktivita“, Prostaglandiny, sv. 17, č. 2 (1979), str. 301-311, C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz a U. Hacksell, „Deriváty F2oc isopropylesteru 17-fenyl-18,19,20-trinorprostaglandinu: potenciální protiglaukomová činidla“, Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 38, č. 2 (1995), str. 289-304.
Je známo, že přirozeně se vyskytující prostaglandiny mají široký rozsah farmakologických vlastností. Bylo například prokázáno, že prostaglandiny uvolňují hladké svalstvo, což způsobuje vasodilataci a bronchodilataci, inhibují sekreci zažívací kyseliny, inhibují agregaci destiček, snižují nitrooční tlak a indukují porodní stahy. Třebaže přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou charakterizovány svou aktivitou proti určitému receptoru prostaglandinu, nejsou obecně specifické pro některý receptor prostaglandinu. Přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou tudíž známy tím, že mají vedlejší účinky, například způsobují zánět, jakož i vnější podráždění, jsou-li podávány systémově. Obecně se má za to, že rychlý metabolismus přirozeně se vyskytujících prostaglandinů následující po jejich uvolnění v těle omezuje účinky prostaglandinu na lokální oblast. To účinně brání prostaglandinu ve stimulaci prostaglandinových receptorů v celém těle a ve vyvolávání účinků pozorovaných při systémovém podávání přirozeně se vyskytujících prostaglandinů.
Prostaglandiny, zvláště prostaglandiny serie E (PGE), jsou známy jako silné stimulátory resorpce kostí. PGF2ot je také znám jako stimulátor kostní resorpce, ne však tak silný jako PGE2. Bylo také prokázáno, že PGF2a má ve srovnání s PGE2 malý účinek na tvorbu kostí. Předpokládá se, že některé z účinků PGF2a na resorpci, tvorbu a buněčnou replikaci kostí mohou být zprostředkovány vzrůstem tvorby endogenního PGE2.
S ohledem na široký rozsah farmakologických vlastností přirozeně se vyskytujících prostaglandinů a na vedlejší účinky pozorované při systémovém podávání těchto přirozeně se vyskytujících prostaglandinů byly učiněny pokusy připravit analogy těchto přirozeně se vyskytujících prostaglandinů, které jsou selektivní pro konkrétní receptor nebo receptory. V tomto oboru byla popsána řada takovýchto analogů. Třebaže bylo popsáno mnoho analogů prostaglandinu, stále trvá potřeba silných, selektivních analogů prostaglandinu pro léčbu řady chorob a stavů.
Podstata vynálezu
Termíny a definice „Alkyl“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 18 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 12, přednostně 1 až 6, nejlépe 1 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové řetězce mohou být přímé nebo větvené. S výhodou má větvený alkyl jednu nebo dvě větve, přednostně jednu. Výhodný je alkyl nasycený. Nenasycený alkyl má jednu nebo dvě dvojné vazby a/nebo jednu nebo dvě trojné vazby. S výhodou má nenasycený alkyl jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, přednostně jednu dvojnou vazbu. Alkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty. S výhodou je alkyl mono-, dinebo trisubstituovaný. Těmito substituenty může být nižší alkyl, halogen, hydroxyskupina, aryloxyskupina (například fenoxyskupina), acyloxyskupina (například acetoxyskupina), karboxyskupina, monocyklický aromatický kruh (například fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a aminoskupina.
„Nižší alkyl“ je alkylový řetězec složený z 1 až 6, s výhodou 1 až 3 uhlíkových atomů.
„Aromatický kruh“ je aromatický uhlovodíkový kruh. Aromatické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahují 5 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou 5 až 7 uhlíkových atomů, přednostně 5 až 6 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahují 8 až 12 uhlíkových atomů, s výhodou 9 až 10 uhlíkových atomů v kruhovém systému. Bicyklické aromatické kruhy zahrnují kruhové systémy, v nichž jeden kruh systému je aromatický. Výhodnými bicyklickými aromatickými kruhy jsou kruhové systémy, v nichž oba kruhy systému jsou aromatické. Aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty na kruhu. Těmito substituenty mohou být halogen, kyanoskupina, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxyskupina nebo kterákoliv jejich kombinace. Mezi výhodné substituenty patří halogen a haloalkyl. Výhodné aromatické kruhy zahrnují naftyl a fenyl. Nejvýhodnějším aromatickým kruhem je fenyl.
„Karbocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické. Karbocyklické alifatické kruhy obsahují 4 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou 4 až 7 uhlíkových atomů, přednostně 5 až 6 uhlíkových atomů v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty na kruhu. Těmito substituenty mohou být halogen, kyanoskupina, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxyskupina nebo kterákoliv jejich kombinace. Výhodnými substituenty jsou halogen a haloalkyl. Výhodné karbocyklické alifatické kruhy zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl,
• · · • · • · • · · · cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Přednostními karbocyklickými alifatickými kruhy jsou cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Předpona „halo-“ znamená fluor-, chlor-, brom- nebo jód-. Výhodnou haloskupinou je fluor-, chlor- a brom-. Přednostně je to chlor- a fluor-, zejména fluor-.
„Haloalkyl“ je přímý, větvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halogenovými substituenty. Výhodným haloalkylem je Ci až Ci2, přednostně Ci až C6, nejlépe pak Ci až C3. Výhodnými halogenovými substituenty jsou fluor- a chlor-. Nejvýhodnějším haloalkylem je trifluormethyl.
„Heteroalkyl“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a alespoň jeden heteroatom, přičemž žádné dva heteroatomy spolu nesousedí. Heteroalkylové řetězce obsahují 1 až 18 zřetězených atomů (uhlík a heteroatomy) v řetězci, s výhodou 1 až 12, přednostně 1 až 6, nejlépe pak 1 až 4. Heteroalkylové řetězce mohou být přímé nebo větvené. Výhodný větvený heteroalkyl má 1 nebo 2 větve, s výhodou jednu větev. S výhodou je heteroalkyl nasycený. Nnasycený heteroalkyl má jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb. Výhodný nenasycený heteroalkyl má jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, přednostně jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty. Výhodnými substituovanými heteroalkyly jsou ty, které jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Těmito substituenty mohou být nižší alkyl, halogen, hydroxyskupina, aryloxyskupina (například fenoxyskupina), acyloxyskupina (například acetoxyskupina), karboxyskupina, monocyklický aromatický kruh (například fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a aminoskupina.
„Nižší heteroalkyl“ je heteroalkylový řetězec obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až 3 zřetězené atomy.
„Heteroaromatický kruh“ je aromatický kruh obsahující uhlík a 1 až 4 heteroatomy v kruhu. Heteroaromatické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy jsou pěti- až desetiČlenné (obsahují uhlík a heteroatomy), s výhodou pěti- až sedmičlenné, přednostně pěti- nebo šestičlenné. Bicyklické heteroaromatické kruhy zahrnují kruhové systémy, v nichž pouze jeden kruh je aromatický. Výhodnými bicyklickými heteroaromatickými kruhy jsou kruhové systémy, v nichž oba kruhy systému jsou aromatické. Bicyklické heteroaromatické kruhy jsou osmi- až dvanáctičlenné, s výhodou devíti- nebo desetiČlenné. Heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty na kruhu. Těmito substituenty mohou být halogen, • · ♦ ♦ · · · · ♦ · · · · • ♦ · · · · • · · · · ·· ·· ··· kyanoskupina, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxyskupina nebo kterákoliv jejich kombinace. Výhodné substituenty zahrnují halogen, haloalkyl a fenyl. Výhodné monocyklické heteroařomatické kruhy zahrnují thienyl, thiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Výhodnější monocyklické heteroařomatické kruhy zahrnují thienyl, furanyl a pyridyl. Nejvýhodnějším monocyklickým heteroaromatickým kruhem je thienyl. Výhodné bicyklické heteroařomatické kruhy zahrnují benzo[$]thiazolyl, benzo(P]thiofenyl, chinolinyl, chinoxalinyl, benzofP]furanyl, benzimidizolyl, benzoxazolyl, indolyl a anthranilyl. Výhodnější bicyklické heteroařomatické kruhy zahrnují benzo[3]thiazolyl, benzo[p]thiofenyl a benzoxazolyl.
„Heteroatom“ je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heterocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlík a 1 až 4 heteroatomy v kruhu, přičemž žádné dva heteroatomy spolu v kruhu nesousedí a žádný uhlík, k němuž je připojen heteroatom, nemá k sobě zároveň připojenu hydroxylovou, aminovou nebo thiolovou skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou čtyř- až desetičlenné (obsahují uhlík a heteroatomy), s výhodou čtyř- až sedmičlenné, přednostně pěti- nebo šestičlenné. Heterocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty na kruhu. Těmito substituenty může být halogen, kyanoskupina, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxyskupina nebo kterákoliv jejich kombinace. Výhodné substituenty zahrnují halogen a haloalkyl. Výhodné heterocyklické alifatické kruhy zahrnují piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.
„Fenyl“ je monocyklický aromatický kruh, který může ale nemusí být substituován jedním až čtyřmi substituenty. Tyto substituenty mohou být spojeny, avšak bez tvorby můstků, a mohou být substituovány v ortho, meta či para poloze fenylového kruhu. Těmito substituenty může být halogen, acyl, kyanoskupina, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxyskupina nebo kterákoliv jejich kombinace. Výhodné substituenty na fenylovém kruhu zahrnují halogen a haloalkyl. Nej výhodnějším substituentem je halogen. Výhodnou substituční polohou na fenylovém kruhu je ortho nebo meta. Nejvýhodnější substituční polohou na fenylovém kruhu je meta.
Sloučeniny
Předmět vynálezu zahrnuje sloučeniny mající následující strukturu A:
• ·
Ve vzorci (A), Rj je COOH, C(O)NHOH, COOR3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4 nebo tetrazol, přičemž R3 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh, R4 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodným substituentem R3 je methyl, ethyl a isopropyl. Výhodným substituentem Rj je COOH, C(O)NHOH, COOR3, C(O)NHS(O)2R4 a tetrazol. Nej výhodnějším Rj je COOH a COOR3.
Ve vzorci (A), R2 je H nebo nižší alkyl. Nej výhodnějším R2 je H.
Ve vzorci (A), X je C=C nebo kovalentní vazba.
Ve vzorci (A), Z je aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh s tím, že když Z je heteroaromatický kruh a X je kovalentní vazba, je Z připojeno k C15 přes uhlíkový atom. Jestliže X je C=C, pak výhodným Z je monocyklický aromatický kruh. Jestliže X je C=C, pak Z je přednostně furanyl, thienyl a fenyl. Jestliže X je kovalentní vazba, pak výhodným Z je bicyklický heteroaromatický kruh. 5
Předkládaný vynález zahrnuje rovněž optické izomery, diastereomery a enanciomery struktury (A). Pro všechna stereocentra, jejichž stereochemie není definována (Cu, C12 a C15), jsou uvažovány oba epimery. Výhodná stereochemie pro všechna taková stereocentra sloučenin podle předkládaného vynálezu napodobuje stereochemii přirozeně se vyskytující PGF2a.
Jak lze snadno vidět z předcházejícího popisu, vynález může být aplikován na dvě podtřídy, rozlišené funkční skupinou „X“. Tyto dvě podtřídy mohou být znázorněny vzorcem Al (X je C=C) a vzorcem A2 (X je kovalentní vazba):
Ί
(Al)
(Α2)
Bylo zjištěno, že nové analogy PGF podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčbu kostních poruch, zvláště těch, které vyžadují značné zvýšení kostní hmoty, kostního objemu nebo kostní pevnosti. Bylo překvapivým zjištěním, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají oproti známým terapiím kostních poruch následující výhody: 1) vzrůst trámečkového čísla tvorbou nových trámečků, 2) vzrůst kostní hmoty a kostního objemu při zachování normální rychlosti kostní obnovy a 3) vzrůst tvorby kostí na endosteálním povrchu bez zvýšení kortikální porozity.
Pro stanovení a vyhodnocení farmakologické aktivity bylo provedeno testování předmětných sloučenin na zvířatech pomocí různých zkoušek známých specialistům v tomto oboru. Například kostní aktivita předmětných sloučenin může být vhodně demonstrována pomocí zkoušky určené pro test schopnosti předmětných sloučenin zvýšit kostní objem, hmotu nebo hustotu. Příkladem takových zkoušek je zkouška s ovariektomizovanými krysami.
Při zkoušce s ovariektomizovanými krysami se šestiměsíčním krysám vyjmou vaječníky, krysy se nechají 2 měsíce žít a pak se jim jednou denně podkožně podává testovaná sloučenina.
Po dokončení studie se se měří kostní hmota a/nebo hustota pomocí duální rentgenové absorptometrie (duál energy x-ray absorptometry) (DXA) nebo periferální kvantitativní počítačové tomografie (pQCT) nebo počítačové mikrotomografie (mCT). Alternativně lze pro měření vzrůstu kostního objemu nebo kostní tvorby použít statickou a dynamickou histomorfometrii.
·· ··
4·· · • · · « 4 4·· .:.. ..·
Farmakologická aktivita proti glaukomu může být vyhodnocena pomocí zkoušek určených pro test schopnosti předmětných sloučenin snížit nitrooční tlak. Příklady takových zkoušek jsou popsány v následujícím zahrnutém odkazu: C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz a U. Hacksell, „Deriváty F2a isopropylesteru 17-fenyl-18,19,20trinorprostaglandinu: Potenciální protiglaukomová činidla“, Journal of Medicinal Chemistry, sv. 38, č. 2 (1995), str. 289-304.
Sloučeniny vhodné pro předkládaný vynález lze připravit metodami konvenční organické syntézy. Zvláště výhodná syntéza má následující obecné reakční schéma:
Schéma 1
(Sla)
1) Ochrana alkoholické skupiny
2) Konjugovaná adice
3) Redukce ketonu
4) Štěpení alkenu na aldehyd
V
(I) (Π)
Ve schématu 1 mají symboly Rb R2, X a Z stejný význam jako výše. Methyl-7[3-(R)hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoát (Sla), znázorněný ve schématu 1 jako výchozí látka, je komerčně dostupný (například od firmy Sumimoto Chemical nebo Cayman Chemical).
φ · •ΦΦΦ φφ φ·
Alkoholová skupina na uhlíku Cu methyl-7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-lyljheptanoátu (Sla) je chráněna vhodnou chránící skupinou. Nejvýhodnější chránící skupinou je silylová skupina. Ve schématu 1 reaguje methyl-7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-lyljheptanoát se silylačním činidlem a baží v rozpouštědle, které silylaci umožňuje. Výhodná silylační činidla zahrnují /erc-butyldimethylsilylchlorid a fórc-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonát. Nej výhodnějším silylačním činidlem je terc-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonát. Výhodné báze zahrnují triethylamin, thrimethylamin a 2,6-lutidin. Přednostními bázemi jsou triethylamin a 2,6-lutidin. Nejvýhodnější bází je 2,6-lutidin. Výhodná rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky, přičemž nej výhodnějším rozpouštědlem je dichlormethan. Reakce se nechá s výhodou probíhat při teplotách mezi -100 a 100 °C, přednostně mezi -80 a 80 °C a nejlépe mezi -70 a 23 °C.
Vzniklá silylovaná sloučenina se izoluje způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Aniž by to byl omezující výčet, tyto způsoby zahrnují extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Po izolaci je silylether s výhodou čištěn destilací za vakua.
Silylovaná sloučenina se pak nechá zreagovat s kuprátem generovaným prostřednictvím Grignardova činidla z vhodného alkenylbromidu, jak je popsáno například v následujících odkazech: H. O. House a spol., „Chemie karbaniontů: Vhodný prekurzor pro tvorbu organokuprátů lithia“, J. Org. Chem., sv. 40 (1975), str. 1460-69, P. Knochel a spol., „Karbenoidy zinku a mědi jako účinné a selektivní a’/ď multicouplingová činidla“, J. Amer. Chem. Soc., sv. 111 (1989), str. 6474-76. Výhodné alkenylbromidy zahrnují 4-brom-l-buten,
4-brom-l-butin, 4-brom-2-methyl-l-buten a 4-brom-2-ethyl-l-buten. Nejvýhodnějším alkenylbromidem je 4-brom-l-buten. Výhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla éterová, z nich přednostně diethylether a tetrahydrofuran. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Grignardovo činidlo se nechá vytvořit při teplotách mezi 100 a 23 °C, přednostně mezi 85 a 30 °C a nejlépe mezi 75 a 65 °C. Reakční doba je s výhodou mezi 1 a 6 hodinami, přednostně mezi 2 a 5 hodinami, nejlépe mezi 3 a 4 hodinami.
Jakmile je Grignardovo činidlo vytvořeno, z alkenylhořčíkových molekul se generuje kuprát. Teplotní rozsah pro tvorbu kuprátu je mezi -100 a 0 °C, s výhodou -80 až -20 °C, přednostně -75 až -50 °C. Reakční doba je s výhodou 30 minut až 6 hodin, přednostně 45 minut až 3 hodiny, nejlépe 1 až 1,5 hodiny.
Takto vzniklý alken se izoluje způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Aniž by to byl omezující výčet, tyto způsoby zahrnují extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. S výhodou se alken čistí flesh chromatografií na silikagelu (Měrek, 230-400 mesh) pomocí směsi hexany/10 % ethylacetátu jako eluentu. Alken se pak nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem a polárním, protickým rozpouštědlem za vzniku C-9 alkoholu. Výhodná redukční činidla zahrnují hydrid lithno-hlinitý, hydrid sodno-boritý a L-selektrid, přednostně hydrid sodno-boritý a L-selektrid. Nej výhodnějším redukčním činidlem je hydrid sodno-boritý. Výhodná rozpouštědla zahrnují methanol, ethanoi a butanol. Nej výhodnějším rozpouštědlem je methanol. Redukce se provádí při teplotách -100 až 23 °C, s výhodou při teplotách -60 až 0 °C. Nejvýhodnější teplotní rozsah je -45 až -20 °C.
Takto vzniklý alkohol se izoluje způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Aniž by to byl omezující výčet, tyto způsoby zahrnují extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. S výhodou se alken čistí flesh chromatografií na silikagelu (Měrek, 230-400 mesh) pomocí směsi hexany/20 % ethylacetátu jako eluentu.
Výsledný alkohol může být chráněn tak, jak je uvedeno v předchozím textu. Výhodná silylační činidla zahrnují v tomto případě také terc-butyldimethylsilylchlorid a terc-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonát. Nejvýhodnějším silylačním činidlem je íerc-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonát. Výhodné báze zahrnují triethylamin, trimethylamin a 2,6-lutidin. Výhodnější báze zahrnují triethylamin a 2,6-lutidin. Nejvýhodnější bází je 2,6-lutidin. Výhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla halouhlovodíková a nej výhodnějším rozpouštědlem je dichlormethan. Reakce se nechá s výhodou probíhat při teplotách -100 až 100 °C, přednostně při teplotách -80 až 80 °C, nejlépe -70 až 23 °C.
Takto vzniklá silylovaná sloučenina se izoluje způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Aniž by to byl omezující výčet, tyto způsoby zahrnují extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Po izolaci se silylether s výhodou čistí destilací za vakua.
Na chráněný alkohol se pak nechá působit určitá sloučenina osmia a jodistan sodný v rozpouštědle, ve kterém jsou obě tyto látky rozpustné. Výhodná forma osmia zahrnuje oxid osmičelý a osmian draselný. Výhodné rozpouštědlový systémy zahrnují směs kyseliny octové a vody 1:1a směs vody, kyseliny octové a tetrahydrofuranu 1:1:2. Výsledkem tohoto působení je aldehyd Slb.
Sloučenina Slb se izoluje způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Aniž by to byl omezující výčet, tyto způsoby zahrnují extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. S výhodou se Slb čistí flesh chromatografií na silikagelu (Měrek, 230-400 mesh) pomocí směsi hexany/20 % ethylacetátu jako eluentu.
·
Klíčový aldehydový meziprodukt, znázorněný jako
Slb, může reagovat s řadou nenasycených uhlíkatých nukleofilů, což vede k derivátům 13,14-dihydro-16 tetranorprostaglandinu Fia chráněným v polohách C-9 a C-l 1 a znázorněným jako Sic.
V případě alkinových nukleofilů se reakce provádí s výhodou při teplotách -80 až 0 °C, přednostně při teplotách -80 až -20 °C a nejlépe při teplotách -80 až -40 °C. Výhodné báze pro tuto reakci zahrnují butyllithium, seUbutyllithium, terc-butyllithium a lithiumdiisopropylamid (LDA). Výhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou etherová rozpouštědla, přednostně diethylether a tetrahydrofuran. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. V případě heterocyklických nukleofilů jsou výhodnými rozpouštědly rozpouštědla etherová, přednostně diethylether, dibutylether a tetrahydrofuran. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Výsledné sloučeniny, které jsou znázorněny jako Sic, mohou pak být deprotektovány způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost, a izolovány za vzniku derivátů 13,14-dihydro-15-substituovaného-15-pentanorprostaglandinu Fia, znázorněného vzorcem I. Sloučeniny znázorněné vzorcem I jsou uvedeny v příkladech 1-43.
Sloučeniny znázorněné vzorcem II mohou být připraveny přímo derivátů 13,14-dihydro16-tetranorprostaglandinu Fia, znázorněných jako Sic a chráněných v polohách C-9 a C-ll, a to způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Například kondenzace methylesterů sloučenin Sic s aminy nebo hydroxylaminy poskytuje sloučeniny znázorněné vzorcem II. Sloučeniny znázorněné vzorcem II jsou uvedeny v příkladech 44-47. Tyto sloučeniny se izolují způsoby, které jsou známy těm, kdo mají v tomto oboru běžnou zkušenost. Aniž by to byl omezující výčet, tyto způsoby zahrnují extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizací.
Následující neomezující příklady ilustrují sloučeniny, prostředky a použití podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny byly analyzovány pomocí *H a 13CNMR, elementární analýzy, hmotové spektrometrie, hmotové spektrometrie vysokého rozlišení a/nebo IR spektroskopie, podle potřeby.
V typickém případě se používají inertní rozpouštědla, s výhodou vysušená. Například tetrahydrofuran (THF) se destiluje ze směsi se sodíkem a benzofenonem, diisopropylamin se destiluje ze směsi s hydridem vápenatým a všechny ostatní rozpouštědla se kupují ve vhodném stupni čistoty. Chromatografie se provádí na silikagelu, s velikostí zrn buď 70-230 mesh (od firmy Aldrich) nebo 230-400 mesh (od firmy Měrek). Tenkovrstvá chromatografie se provádí na silikagelu na skleněných deskách (200-300 mesh, od firmy J. T. Baker) a skvrny se zviditelňují
UV světlem, 5% roztokem kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo směsí molybdenanu amonného a síranu ceričitého v 10% vodné H2SO4.
| 0· • 0 • Φ | • 0 0 0 0 ♦ 000 0 0 | • 0 · 00 · ♦ • · · 0 0· 0 · 0 | 00 • · • ♦ «0 · 0 · | • 0 ’ 0 0 Φ |
| • 000 | H | 00 0 ·· | ·* | 000 |
Příklad 1 - Příprava 13,14-dihydro-15-(thianaftyl)pentanorprostaglandinu Fia
1)(WCMS
......>
N»D|, THFBjO/HDA:
a) Methyl-7-(2-oxo-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopent-1 -enyl)heptanoát, S2a:
K roztoku methyl-7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopenten-l-yl]heptanoátu (S2b, 1 ekviv.) v CH2CI2 se po kapkách během 15 minut při -78 °C přidá 2,6-lutidin (1,3 ekviv.). Vzniklý roztok se udržuje při -78 °C a během 15 minut se k němu po kapkách přidá roztok TBDMS triflátu (1,2 ekviv.) v CH2CI2. Reagující směs je postupně zahřívána na laboratorní teplotu a míchána při laboratorní teplotě 15 hodin. Přidána se 10% HCI a vzniklé vrstvy se oddělí. Vodná vrstva je extrahována CH2C12 a organické vrstvy spojeny. Spojená organická vrstva se promyje solankou, vysuší (Na2SO4) a zahuští. Odparek se destiluje za vakua (10 Torr), což poskytne silylether S2b.
b) Methyl-7-(5-but-3-enyl-2-hydroxy-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát, S2c:
9 • 9
9
9999
Κ suspenzi hořčíkového prášku (2 ekviv.) v THF se při laboratorní teplotě přidá krystalek jódu (katalytické množství I2) a poté po kapkách během 10 minut 1-brombuten (2-ekviv.). Během tohoto přidávání probíhá reakce exothermně. Po dokončení přidávání se reakční směs 3 hodiny refluxuje a pak ochladí na laboratorní teplotu. Vzniklé Grignardovo činidlo se zředí THF a při -78 °C přidá pomocí kapiláry do tříhrdlé baňky opatřené mechanickým míchadlem a naplněné roztokem CuBr.DMS (2 ekviv.) ve směsi THF/DMS 1/1. Po přidání Grignardova činidla, což trvá asi 20 minut, je reakční směs míchána 1 hodinu při -78 °C. V tomto okamžiku má reakční směs temně rudou barvu. Pak je po kapkách během 25 minut přidán roztok ketonu S2b (1 ekviv.) v THF. Reakční směs se míchá 15 minut při -78 °C a pak se ponechá pomalu, během dvou hodin, ohřát na laboratorní teplotu. Reakce se ukončí vodným roztokem NH4CI a nadbytek DMS se ponechá odpařit přes noc. Reakční směs se nechá rozdělit mezi solanku a CH2CI2 a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje pomocí CH2CI2, organické vrstvy se spojí a vysuší (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se chromatografuje na S1O2 (10 % hexanu v ethylacetátu), čímž vznikne ketonový prekurzor látky S2c.
Tento ketonový prekurzor látky S2c (1 ekviv.) se rozpustí v methanolu (MeOH) a ochladí na -40 °C. Po částech se během 10 minut přidá hydrid sodno-boritý (0,9 ekviv.). Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 13 hodin při -40 °C a pak 12 hodin při -78 °C. Reakce se ukončí vodou, směs se rozdělí mezi solanku a CH2CI2 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje pomocí CH2CI2, organické vrstvy se spojí a vysuší (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstraní za vakua a odparek se chromatografuje na SÍO2 (směs hexanů s 30 % ethylacetátu (EtOAc)), což poskytne alkohol S2c.
c) Methyl-7-(5-but-3-enyl-2,4-di(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát, S2d
Alkohol S2c (1 ekviv.) se rozpustí v CH2CI2, ochladí na 0 °C, a k této směsi se po kapkách během 15 minut přidá 2,6-lutidin (1,3 ekviv.). Ke vzniklému roztoku, který je udržován při -78 °C, se po kapkách během 15 minut přidá TBDMS triflát (1,2 ekviv.) v CH2CI2. Reakční směs se postupně zahřeje na laboratorní teplotu, při které se míchá 15 hodin. Pak je přidán 10% vodný HCI a vzniklé vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje pomocí CH2CI2 a organické vrstvy se spojí. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zahustí. Odparek se chromatografuje na SÍO2 (směs hexanů s 10 % EtOAc), což poskytne silylether S2d.
• ·
d) Methyl-7-(5 -(3-oxopropanyl)-2,4-di( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát,
S2e
Do 50 ml baňky s kulatým dnem se vloží jodistan sodný (2 ekviv.) a 10 ml vody. Směs se míchá, dokud se veškerý jodistan nerozpustí. Pak se přidá stejný díl ledové kyseliny octové a poté dva díly tetrahydrofuranu. Nakonec se přidá několik molárních procent osmianu draselného a poté alken S2d (1 ekviv.). Reakční směs je při laboratorní teplotě pod dusíkem míchána, a reakce je sledována pomocí tenkovrstvé chromatografie (TLC). Jakmile na TLC není patrna žádná výchozí látka, reakce se ukončí solankou a produkt se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 4:1. Organická vrstva se promyje solankou do neutrálního pH„ vysuší nad síranem sodným a zahustí. Kolonovou chromatografií (hexamethylacetát 7:3) se získá S2e.
e) Methyl-7-(5-(3-hydroxy-3-thianaftylpropanyl)-2,4-di(l ,1,2,2-tetramethyl-1 silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát, S2f:
Aldehyd S2e se rozpustí v několika mililitrech suchého THF a vzniklý roztok se po kapkách přidá k tetrahydrofuranovému roztoku thianafiylenyllithia, připravenému reakcí M-butyllithia a thianaftylenu při -78 °C, udržovanému při téže teplotě a umístěnému v 50 ml baňce s kulatým dnem. Směs je míchána, dokud reakce nepřestane probíhat, jak lze sledovat pomocí TLC. Pak se při -78 °C reakce ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a produkt se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 4:1. Organická vrstva se promyje solankou do neutrálního pH, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Kolonovou chromatografií (hexamethylacetát 7:3) se získá S2f.
f) 13,14-dihydro-15-(thianaftyl)-15-pentanorprostaglandinFia, S2g
Do malé baňky s kulatým dnem se vloží methylester S2f a 3 ml CH3CN, a pak se přidá
0,1 ml aduktu HF/pyridin (0,1 mmol, 1 ekviv.) při současném zahřívání baňky z 0 °C na laboratorní teplotu. Po třech hodinách při 21 °C se reakce ukončí nasyceným vodným roztokem
NaCI. Vzniklá vodná směs se třikrát extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy se spojí, třikrát promyjí
IN HCI, pak solankou a nakonec se vysuší (Na2SO4). Kolonovou chromatografií (hexamethylacetát 7:3) se získá čirá olejovitá kapalina. Tento olej se přidá k několika mililitrům směsi THF:voda 3:1 a baňka se ochladí na 0 °C. Přidá se nadbytek (2,5 ekviv.) hydroxidu • · · · lithného, odstraní se ledová lázeň a reakce se nechá míchat přes noc při laboratorní teplotě.
K reakční směsi se přidá methylenchlorid a nasycený roztok kyseliny citrónové, vodná vrstva se třikrát promyje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zahustí ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografii (methylenchlorid:methanol:kyselina octová 9,6:0,4:0,015), což poskytne S2g.
Příklady 2-22
Příklady 2-22 využívají v podstatě týchž postupů, jaké jsou popsány v příkladě 1, jen se změní výchozí látky. Zkušený odborník dokáže podle potřeby změnit teplotu, tlak, ochrannou atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může použít chránící skupiny, aby podle potřeby zabránil vedlejším reakcím či zvýšil výtěžek. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny odborníkem zběhlým v organické chemii, takže spadají do rámce vynálezu.
Příklad 2: 13,14-dihydro-15 -(2-benzathiazolyl)-15 -pentanorprostaglandin F i α
Příklad 3: 13,14-dihydro-15-(7-fluorbenzathiazolyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
HO
OH ♦ ·
Příklad 4: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2,5-difluorfenyl)-17-trinorprostaglandin F]a
Příklad 5: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2,3-difluorofenyl)-17-trinorprostaglandin Fia
Příklad 6: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(3,5-difluorofenyl)-17-trinorpr9staglandin Fia
Příklad 7: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(3,4-difluorfenyl)-17-trinorprostaglandin Fi„
• ·
Příklad 8: 13,14-dihydro-15-(6-fluorothianaftyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 9: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2,4-difluorofenyl)-17-trinorprostaglandin F]a
F
Příklad 10: Methylester 13,14-dihydro-16-inyl-17-(3-fluorfenyl)-17-trinorprostaglandinu Fia
Příklad 11: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2-fluoro-4-methylfenyl)-17-trinorprostaglandin F]a
F
Příklad 12: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(4-chlorfenyl)-17-trinorprostaglandin F]a
Příklad 13: Isopropylester 13,14-dihydro-16-inyl-17-fenyl-17-trinorprostaglandinu Fja
Příklad 14: Ethylester 13,14-dihydro-16-inyl-17-(4-fluorfenyl)-17-trinorprostaglandinu Fi«
Příklad 15: 13,14-dihydro-15-(5-fluorbenzothiazolyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
IH
F
Příklad 16: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2-chlorfenyl)-17-trinorprostaglandin FIa •· • · # * • · · • ··· · ♦ · ·«·· 4· • 4 *4 • · ·· φ 4 44 • 4 Λ ··
Λ 4 «· • 44>·
4
444
Příklad 17: Methylester 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2-fluorfenyl)-17-trinorprostaglandinu Fia
Příklad 18: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2-fluorfenyl)-17-trinorprostaglandin Fi«
Příklad 19: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(4-fenylfenyl)-17-trinorprostaglandin F)a
HO
Příklad 20: 13,14-dihydro-16-inyl-18-fenyl-18-dinorprostaglandin F]a
Příklad 21: 13,14-dihydro-16-inyl-17-(4-methylfenyl)-17-trinoiproštaglandin Fia
Příklad 22: 13,14-dihydro-16-inyl-18-(2-fluorfenyl)-18-dinorprostaglandin F i α
Příklad 23: Příprava 13,14-dihydro-15-fenyl-15-pentanorprostaglandinu Fia
OH
O • · • · • · · · · · · ·· ··· · 9 · · ·9
9 99 9 9 9 9 9 9 ·· • 9 9 9 9 9 99
...... ··· ·· .....
a) Methyl-7-(5-(3 -hydroxy-3 -fenylpropanyl)-2,4-di( 1,1,2,2-tetramethyl-1 silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát, S3a
Aldehyd S2e z příkladu 1 se rozpustí v několika ml suchého THF a vzniklý roztok se přidá po kapkách k tetrahydrofuranovému roztoku (umístěnému v 50 ml baňce s kulatým dnem a udržovanému při -78 °C) Grignardovy sloučeniny, připravené reakcí hořčíku a brombenzenu při 0 °C. Směs se míchá, dokud reakce podle TLC pokračuje. Pak se reakce ukončí při -78 °C nasyceným roztokem chloridu amonného, načež je produkt extrahován směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 4:1. Organická vrstva se promyje solankou do neutrálního pH, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Kolonovou chromatografií (hexan:ethylacetát 7:3) se získá S3a.
b) 13,14-dihydro-15-fenyl-15-pentanorprostaglandinFia, S3b
Do malé baňky s kulatým dnem se vloží methylester S3a a 3 ml CH3CN a pak se přidá 0,1 ml aduktu HF/pyridin (0,1 mmol, 1 ekviv.) při současném zahřívání baňky z 0 °C na laboratorní teplotu. Po třech hodinách při 21 °C se reakce ukončí nasyceným vodným roztokem NaCI. Vzniklá vodná směs se třikrát extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy se spojí, třikrát promyjí IN HCI, pak solankou a nakonec se vysuší (Na2SO4). Kolonovou chromatografií (dichlormethan:methanol 97:3) se získá čirá olejovitá kapalina. Tento olej se přidá k několika mililitrům směsi THF:voda 3:1 a baňka se ochladí na 0°C. Přidá se nadbytek (2,5 ekviv.) hydroxidu lithného, odstraní se ledová lázeň a reakce se nechá míchat přes noc při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidá methylenchlorid a nasycený roztok kyseliny citrónové, vodná vrstva se třikrát promyje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zahustí ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografii (methylenchlorid:methanol:kyselina octová 9,6:0,4:0,015), což poskytne S3b.
Příklady 24-35
Příklady 24-35 využívají v podstatě týchž postupů, jaké jsou popsány v příkladě 23, jen se změní výchozí látky. Zkušený odborník dokáže podle potřeby změnit teplotu, tlak, ochrannou atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může použít chránící skupiny, aby podle potřeby zabránil vedlejším reakcím či zvýšil výtěžek. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny odborníkem zběhlým v organické chemii, takže spadají do rámce vynálezu.
• ·
Příklad 24: 13,14-dihydro-15-(4-methylfenyl)-15-pentanorprostaglandin F)a
Příklad 25: 13,14-dihydro-15-(4-trifluormethylfenyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 26: 13,14-dihydro-15-(3 -trifluormethylfenyl)-15 -pentanorprostaglandin F i α
Příklad 27: 13,14-dihydro-15-(2-fluorfenyl)-15-pentanorprostaglandin Fía
Příklad 28: Ethylester 13,14-dihydro-15-(3,5-difluorfenyl)-15-pentanorprostaglandinu Fia
Příklad 29: 13,14-dihydro-15-(3-chlor-4-fluor-6-methylfenyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 30: 13,14-dihydro-15-(3-pyridinyl)-15-pentanorprostaglandiii F)a
Příklad 31: 13,14-dihydro-15-(2-chlorfenyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 32: 13,14-dihydro-15-(4-fenylfenyl)-15-pentanorprostaglandin Fja
Her
H<
Příklad 33: 13,14-dihydro-15-S-(4-fluorfenyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 34: 13,14-dihydro-15-S-(2-fluomaftyl)-15-pentanorprostaglandin F!a
Příklad 35: Isopropylester 13,14-dihydro-15-(2-fluor-4-pyridyl)-15-pentanorprostaglandinu Fía
Příklad 36: Příprava 13,14-dihydro-15-(6-methylnaft-2-yl)-15-pentanorprostaglandinu Fi«
frbutyiLi
-78 C. THF
« ·
a) Methyl-7-(5-(3-hydroxy,(4-methyl-2-naftyl)-propanyl)-2,4-di(l, 1,2,2-tetramethyl-1 silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát, S4a:
Aldehyd S2e z příkladu 1 se rozpustí v několika mililitrech suchého THF a vzniklý roztok se po kapkách přidá do tetrahydrofuranového roztoku naftylového aniontu (připraveného reakcí naftylbromidu a terc-butyllithia při -78 °C a vychlazeného na -78 °C) v 50 ml baňce s kulatým dnem. Směs se míchá, dokud reakce pokračuje, což se sleduje pomocí TLC. Pak se reakce ukončí při -78 °C nasyceným roztokem chloridu amonného a směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 4:1. Organická vrstva se promyje solankou do neutrálního pH, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Kolonovou chromatografií (hexan:ethylacetát 7:3) se získá S4a.
b) 13,14-dihydro-16,17-dehydro-15-(6-methyl-2-naftyl)-15-pentanorprostaglandin Fia, S4b
Do malé baňky s kulatým dnem se vloží methylester S4a a k němu se přidají 3 ml CH3CN a 0,1 ml aduktu HF/pyridin (0,1 mmol, 1 ekviv.), zatímco obsah baňky se zahřeje z 0°C na laboratorní teplotu. Po třech hodinách při 21 °C se reakce ukončí nasyceným vodným roztokem NaCI. Vodná vrstva se třikrát extrahuje pomocí CH2CI2. Organické vrstvy se spojí a třikrát promyjí IN HCI, pak solankou a vysuší (Na2SO4). Kolonovou chromatografií (dichlormethan:methanol 97:3) se získá čirý olej. Ten se přidá k několika mililitrům směsi THF:voda 3:1a baňka se ochladí na 0 °C. Přidá se nadbytek (2,5 ekviv.) hydroxidu lithného, odstraní se ledová lázeň a reakční směs se míchá při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi se přidá methylenchlorid a nasycený vodný roztok kyseliny citrónové, vodná vrstva se třikrát promyje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí a promyjí solankou, vysuší (Na2SC>4) a zahustí ve vakuu. Chromatografií odparku (methylenchlorid:methanol:kyselina octová 9,6:0,4:0,015) se získá S4b.
Příklady 37-42
Příklady 37-42 využívají v podstatě týchž postupů, jaké jsou popsány v příkladě 36, jen se změní výchozí látky. Zkušený odborník dokáže podle potřeby změnit teplotu, tlak, ochrannou atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může použít chránící skupiny, aby podle • · potřeby zabránil vedlejším reakcím či zvýšil výtěžek. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny odborníkem zběhlým v organické chemii, takže spadají do rámce vynálezu.
Příklad 37: 13,14-dihydro-15-(benzo[b]thiofen-5-yl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 38: 13,14-dihydro-15-(6-benzothiazol-5-yl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 39: Methylester 13,14-dihydro-15-(benzo[b]furan-5-yl)-15-pentanorprostaglandinu Fja
Příklad 40: 13,14-dihydro-15-(5-fluoronaftyl)-15-pentanorprostaglandin Fja
ΌΗ
F
H • · *
Příklad 41: 13,14-dihydro-15-(8-fluoro-2-naftyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 42: 13,14-dihydro-15-(8-trifluoromethyl-2-naftyl)-15-pentanorprostaglandin Fia
Příklad 44: Příprava kyseliny 13,14-dihydro-16-inyl-17-(2-fluorofenyl)-17-triorprostaglandin F]a
1-hydroxamové
nh2oh
------>.
Do 25-ml baňky s kulatým dnem, vyžíhané plamenem a opatřené magnetickým míchadlem, se vloží methylester 13,14-dihydro-16,17-didehydro-l Ί-οfluorfenyltrinorprostaglandinu Fi„ (příklad 17)(1,0 ekviv.) v methanolu. K tomuto roztoku se přidá hydroxylamin v methanolu (1,25 ekviv.). Vzniklý roztok se několik minut míchá, načež se k němu přidá IN kyselina chlorovodíková a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad bezvodým MgSO4, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií, čímž vznikne kyselina 13,14-dihydro-16,17-didehydro-l 7-ofluorfenyltrinorprostaglandin Fia 1-hydroxamová.
Příklady 45-47
Příklady 45-47 využívají v podstatě týchž postupů, jaké jsou popsány v příkladě 44, jen se změní výchozí látky. Zkušený odborník dokáže podle potřeby změnit teplotu, tlak, ochrannou atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může použít chránící skupiny, aby podle potřeby zabránil vedlejším reakcím či zvýšil výtěžek. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny odborníkem zběhlým v organické chemii, takže spadají do rámce vynálezu.
Příklad 45: Kyselina 13,14-dihydro-15-(benzathiozolyl)-15-pentanorprostaglandin F)a
1-hydroxamová
Příklad 46: Kyselina 13,14-dihydro-15-(5-íluorothianaftyl)-15-pentanorprostaglandin Fía
1-hydroxamová
N—OH H
H<
999
99
9999
Φ· • · · · · •·♦
9 99
99
99
99
9· 9
9 9 • · · · • · · • · ΦΦΦ
Příklad 47: 13,14-dihydro-15-thianaftyl-15-pentanorprostaglandin Fia 1-N-methansulfonamid
Prostředky
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství předmětných sloučenin a farmaceuticky snášenlivý nosič. Tak jak je zde používán, termín „bezpečné a účinné množství“ znamená množství sloučeniny dostatečné k tomu, aby vyvolalo významnou a pozitivní modifikaci léčeného stavu, ale dostatečně nízké, aby zabránilo vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru zisku a rizika) v rámci důkladného lékařského posouzení. Bezpečné a účinné množství sloučeniny se mění v závislosti na konkrétním stavu, který má být léčen, věku a tělesné kondici pacienta, který má být léčen, vážnosti stavu, trvání léčby, povaze souběžné terapie, použitém konkrétním farmaceuticky snášenlivém nosiči a dalších faktorech podle znalostí a posouzení ošetřujícího lékaře.
Vedle příslušné sloučeniny obsahují prostředky podle předkládaného vynálezu také farmaceuticky snášenlivý nosič. Výraz „farmaceuticky snášenlivý nosič“, tak jak je zde používán, označuje jedno nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných plnivových zřeďovadel nebo enkapsulačních látek, které jsou vhodné pro podávání subjektu. Výraz „kompatibilní“, tak jak je zde používán, znamená, že složky prostředku jsou smíšeny se sloučeninou i samy se sebou takovým způsobem, že ve směsi neexistuje interakce, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost prostředku při běžných použitích. Farmaceuticky snášenlivé nosiče samozřejmě musí mít dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu tak, aby byly vhodné pro podávání léčenému subjektu.
Mezi příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky snášenlivé nosiče nebo jejich složky, patří cukry, jako je laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako je kukuřičný a bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa, acetát celulosy, dále tragant, slad, želatina, klouzek, pevné lubrikanty, jako je kyselina stearová, stearan hořečnatý a síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je arašídový olej, olej z bavlníkového semene, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej z theobromu, pólyoly, jako je propylenglykol, • ··· · * · · · · · · • · ··♦··· ···· 9« ··· ·· ♦· ··* glycerol, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, dále kyselina alginátová, emulzifikátory, jako je Tweens®, zvlhčovadla, jako je laurylsulfát sodný, dále barviva, ochucovadla, excipienty, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, konzervační látky, voda zbavená pyrogenů, isotonický roztok soli (fyziologický roztok) a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr farmaceuticky snášenlivého nosiče, který má být použit ve spojení s určitou sloučeninou, je v zásadě určen způsobem, jakým má tato sloučenina být podávána. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány systémově. Cesty zahrnují podávání transdermální, orální, parenterální včetně podkožních a intravenózních injekcí, místní a/nebo intranasální.
Množství sloučeniny vhodné pro použití může být stanoveno rutinními experimenty na zvířecích modelech. V neomezujícím výčtu těchto modelů lze uvést intaktní i ovariektomizované krysy, fretky, psy a non-humánní primáty, jakož i běžně nepoužívané modely.
Výhodné formy pro dávkování injekcí zahrnují sterilní roztoky ve vodě, fyziologickém roztoku nebo jejich směsích. Hodnota pH těchto roztoků by měla být nastavena na přibližně 7,4. Vhodné nosiče pro injekce nebo chirurgické implantáty zahrnují hydrogely, systémy s řízeným nebo zpožděným uvolňováním, kyselinu polymléčnou a kolagenové matrice.
Vhodné farmaceuticky snášenlivé nosiče pro místní aplikaci zahrnují ty, které se používají v pleťových vodách, krémech, gelech apod. Má-li být sloučenina aplikována perorálně, výhodnou formou dávkové jednotky jsou tablety, kapsule apod. Farmaceuticky snášenlivé nosiče vhodné pro přípravu dávkové formy pro orální podávání jsou v tomto oboru dobře známy. Jejich výběr závisí na méně podstatných kritériích, jako je chuť, cena a trvanlivost při skladování, které nejsou pro účely podle předkládaného vynálezu zásadní, a může být snadno učiněn pracovníky zkušenými v tomto oboru.
Způsoby použití
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčbu mnoha zdravotních poruch, včetně například poruch zraku, hypertense, řízení plodnosti, překrvení nosní sliznice, neurogenních poruch měchýře, gastrointestinálních poruch, dermatologických poruch a osteoporózy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro zvýšení kostního objemu atrámečkové hustoty prostřednictvím tvorby nových trámečků, pro zvýšení kostní hmoty při zachování normalizované rychlosti kostní obměny, a tvorby na endosteálním povrchu bez
• •♦Φ ·Φ odstranění kosti z existující povrchové vrstvy. Tyto sloučeniny jsou tudíž užitečné při léčbě a prevenci kostních poruch.
Výhodné způsoby aplikace při léčbě kostních poruch jsou transdermální a intranasální. Další výhodné způsoby jsou rektální, sublinguální a orální.
Rozsah dávek sloučeniny pro systémové podávání je přibližně 0,01 až 1000 pg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,1 až 100 pg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 1 až 50 pg/kg tělesné hmotnosti za den. Transdermální dávky se navrhují tak, aby bylo dosaženo podobných hladin v séru či plasmě, při použití technik známých odborníkům na farmakokinetiku a transdermální přípravky. Plasmové hladiny pro systémové podávání se očekávají v rozsahu 0,01 až 100 ng/ml, s výhodou 0,05 až 50 ng/ml a přednostně 0,1 až 10 ng/ml. Zatímco tyto dávky jsou založeny na denní frekvenci podávání, pro výpočet klinických požadavků lze použít i týdenní nebo měsíční akumulované dávky.
Pro dosažení žádoucího účinku mohou být dávky měněny v závislosti na léčeném pacientovi, vážnosti léčeného stavu, způsobu podávání atd.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné i pro snižování nitroočního tlaku, tedy při léčbě glaukomu. Výhodným způsobem podávání při léčbě glaukomu je místní aplikace.
Příklady prostředků a způsobů
Následující neomezující příklady ilustrují předkládaný vynález. Následující příklady prostředků a způsobů neomezují vynález, ale poskytují zkušenému odborníkovi vodítko pro přípravu a použití sloučenin, prostředků a způsobů podle předkládaného vynálezu. Ve všech případech může být uvedená sloučenina nahrazena jinými sloučeninami v rámci vynálezu, s podobnými výsledky. Zkušený praktik ocení, že příklady představují vodítko a mohou být měněny v závislosti na léčeném stavu a léčeném pacientovi.
Příklad A
Farmaceutické prostředky ve formě tablet jsou připraveny běžnými způsoby, jako je míšení a přímé zhutnění, podle následující receptury:
• ·«φ • 9 99
99 ♦ 999 *
9· ··«»4·
| Složka: | Množství (v mg na tabletu) |
| sloučenina z příkladu 1 | 5 |
| mikrokrystalická celulosa | 100 |
| škrobový glykolát sodný | 30 |
| stearát hořečnatý | 3 |
Při orálním podávání jednou denně zvyšuje tento prostředek výrazně kostní objem u pacientů trpících osteoporosou.
Příklad B
Farmaceutické prostředky v kapalné formě jsou připraveny běžnými způsoby podle
| následující receptury: | |
| Složka: | Množství: |
| sloučenina z příkladu 32 | 1 mg |
| fyziologický roztok pufrovaný fosfátem | 10 ml |
| methylparaben | 0,05 ml |
Při podkožním podávání 1,0 ml tohoto prostředku denně zvyšuje tento prostředek výrazně kostní objem u pacientů trpících osteoporosou.
Příklad C
Farmaceutické prostředky k zevnímu použití pro snížení nitroočního tlaku jsou připraveny běžnými způsoby podle následující receptury:
» ·· ·· · • · · ♦ ♦ ♦ • · · · · ·
9 9 9·· · • · · · · ♦ «4« <· ·♦ ···
| Složka: | Množství (hmot. %) |
| sloučenina z příkladu 1 | 0,004 |
| dextran 70 | 0,1 |
| hydroxypropylmethylcelulosa | 0,3 |
| chlorid sodný | 0,77 |
| chlorid draselný | 0,12 |
| dvoj sodná sůl EDTA | 0,05 |
| benzalkonium chlorid | 0,01 |
| HCI a/nebo NaOH | do pH 7,2-7,5 |
| čištěná voda | q.s. do 100 % |
Byla popsána určitá provedení předkládaného vynálezu, ale pro ty, kdo jsou zběhlí v tomto oboru, by mělo být samozřejmé, že mohou být provedeny různé změny prostředků zde popsaných, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rámce vynálezu. V následujících nárocích chceme pokrýt všechny tyto modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I (I) v němža) R] je vybráno ze skupiny tvořené COOH, C(O)NHOH, COOR3, CH2OH, S(O)2R3, C(0)NHR3, C(O)NHS(O)2R4 a tetrazolem, přičemž R3 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocylický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh, a R4 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocylický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh,b) R2 je vodík nebo nižší alkyl,c) X je OC nebo kovalentní vazba,d) Z je aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, přičemž je-li Z heteroaromatický kruh a X je kovalentní vazba, pak Z je připojeno k C15 prostřednictvím svého uhlíkového atomu, který je členem kruhu, jakož i kterýkoliv optický isomer, diastereomer či enanciomer uvedené struktury nebo farmaceuticky snášenlivá sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester či imid.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je monocyklický kruh.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je bicyklický heteroaromatický kruh.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, přičemž Ri je COOH, C(O)NHOH, COOR3, C(O)NHS(O)2R4 nebo tetrazol.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, přičemž R2 je H.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, přičemž X je C=C.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, přičemž Z je substituováno jedním substituentem, vybraným ze skupiny tvořené nižším alkylem, halogenem a haloalkylem.
- 8. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků k výrobě léku pro léčbu kostních poruch.
- 9. Použití podle nároku 8, kdy kostní poruchou je osteoporosa.
- 10. Použití sloučeniny podle nároků 1, 2, 3 ,4, 5, 6 nebo 7 k výrobě léku pro léčbu glaukomu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12292499P | 1999-03-05 | 1999-03-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013174A3 true CZ20013174A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=22405663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013174A CZ20013174A3 (cs) | 1999-03-05 | 2000-02-29 | C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6586463B2 (cs) |
| EP (1) | EP1159266B1 (cs) |
| JP (2) | JP4834224B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010108316A (cs) |
| CN (1) | CN1350521A (cs) |
| AT (1) | ATE281432T1 (cs) |
| AU (1) | AU766163B2 (cs) |
| BR (1) | BR0008776A (cs) |
| CA (1) | CA2364948C (cs) |
| CO (1) | CO5160251A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013174A3 (cs) |
| DE (1) | DE60015508T2 (cs) |
| ES (1) | ES2232434T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0200258A2 (cs) |
| IL (1) | IL145122A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01008955A (cs) |
| NO (1) | NO20014241L (cs) |
| NZ (1) | NZ513825A (cs) |
| PL (1) | PL350917A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000051980A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2232434T3 (es) | 1999-03-05 | 2005-06-01 | Duke University | Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas. |
| US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
| US20020172693A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US6531504B2 (en) * | 2001-05-17 | 2003-03-11 | Allergan, Inc. | Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| EP1395263B1 (en) * | 2001-06-14 | 2009-12-30 | Allergan, Inc. | 3, 7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| US7169807B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
| US20060135609A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Duke University | Ophthamological drugs |
| US20070254920A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use |
| DE602008004741D1 (de) * | 2007-02-01 | 2011-03-10 | Allergan Inc | Thiophenderivate als medikamente zur behandlung von okularer hypertonie |
| US7964595B2 (en) * | 2008-01-18 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| CN108084074B (zh) * | 2017-12-25 | 2018-11-20 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种简便高效合成地诺前列素的方法 |
Family Cites Families (286)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US37913A (en) | 1863-03-17 | Improvement in sewing-machines | ||
| US37914A (en) | 1863-03-17 | Improved automatic nose-bag | ||
| US13294A (en) | 1855-07-17 | Improved apparatus for cooling repeating fire-arms | ||
| US146439A (en) | 1874-01-13 | Improvement in pruning-shears | ||
| DE1617477U (de) | 1950-09-27 | 1950-12-14 | Heinrich Dressel | Radhalter fuer raeder, beispielsweise fuer kinderwagen und kleinfahrzeuge. |
| US3839409A (en) | 1958-05-28 | 1974-10-01 | Kemiska Inst Karolinska I | Pge3 esters and alkanoates |
| US3776938A (en) | 1958-05-28 | 1973-12-04 | S Bergstrom | Dihydro-pge1 |
| US3776939A (en) | 1958-05-28 | 1973-12-04 | S Bergstrom | Dihydro-pgf1a |
| US3069322A (en) | 1958-05-28 | 1962-12-18 | Bergstrom Sune | Pge and pgf |
| US3382247A (en) | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines |
| US3435053A (en) | 1966-06-06 | 1969-03-25 | Upjohn Co | Cyclopenta(b)pyrans |
| US3524867A (en) | 1966-06-06 | 1970-08-18 | Upjohn Co | Process for producing cyclopenta (b)pyrans |
| US3538120A (en) | 1967-05-22 | 1970-11-03 | Ciba Geigy Corp | Cyclopentyl-alkanoic acids |
| US3636120A (en) | 1967-10-09 | 1972-01-18 | Upjohn Co | Prostaglandin e primary alcohols |
| GB1285372A (en) | 1968-08-29 | 1972-08-16 | Upjohn Co | Improvements in or relating to prostaglandins and the preparation thereof |
| GB1251750A (cs) | 1968-11-12 | 1971-10-27 | ||
| DE1910561A1 (de) | 1969-03-01 | 1970-09-10 | Herten Dr Med Kurt | Mittel zur Verhuetung von Haarausfall |
| BE755555A (fr) | 1969-09-02 | 1971-03-01 | Richardson Merrell Inc | Derives de quinoxaline |
| US3882241A (en) | 1969-12-01 | 1975-05-06 | Upjohn Co | Use of prostaglandins E and F for prevention of pregnancy in humans |
| US3896156A (en) | 1970-06-30 | 1975-07-22 | Upjohn Co | Dihydroprostaglandin e, analogs |
| IT1012505B (it) | 1970-09-28 | 1977-03-10 | Imes C Spa | Estratto di ricci di mare |
| BE791369A (fr) | 1971-11-16 | 1973-05-14 | American Cyanamid Co | Cyanurates de tris-(meta-hydroxybenzyle) faisant l'objet d'un empechement sterique et utilisables comme anti-oxydants |
| US3798275A (en) | 1972-04-05 | 1974-03-19 | Ciba Geigy Corp | Etherified mercapto-methoxyamines |
| GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
| US4011262A (en) * | 1972-07-13 | 1977-03-08 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series |
| US3974213A (en) * | 1972-07-13 | 1976-08-10 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins |
| GB1428137A (en) * | 1972-09-27 | 1976-03-17 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
| JPS4969636U (cs) | 1972-09-29 | 1974-06-18 | ||
| US3882245A (en) | 1972-11-01 | 1975-05-06 | Upjohn Co | Use of prostaglandins in combating shock |
| DD118856A5 (cs) | 1972-11-08 | 1976-03-20 | ||
| US3984424A (en) * | 1972-11-08 | 1976-10-05 | Pfizer Inc. | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins |
| US4152527A (en) | 1972-11-08 | 1979-05-01 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |
| US4024179A (en) | 1972-11-08 | 1977-05-17 | Pfizer Inc. | Substituted ω-pentanorprostaglandins |
| IL43571A (en) | 1972-11-08 | 1977-08-31 | Pfizer | Omega-pentanorprostaglandins and their preparation |
| JPS4993342U (cs) | 1972-12-05 | 1974-08-13 | ||
| JPS5253841Y2 (cs) | 1972-12-12 | 1977-12-07 | ||
| JPS49101356U (cs) | 1972-12-20 | 1974-08-31 | ||
| JPS5320995Y2 (cs) | 1972-12-23 | 1978-06-02 | ||
| JPS5720305B2 (cs) * | 1973-02-28 | 1982-04-27 | ||
| US3984455A (en) | 1973-07-16 | 1976-10-05 | The Upjohn Company | Prostaglandin E1 analogs |
| FR2239458A1 (en) | 1973-07-31 | 1975-02-28 | Aries Robert | Prostaglandin amides - with antilipolytic, gonadotrophic, luteolytic, hypotensive and other activities associated with prostaglandins |
| DE2365101A1 (de) | 1973-12-21 | 1975-07-10 | Schering Ag | Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3928588A (en) | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Upjohn Co | Method of reducing the undesirable gastrointestinal effects of prostaglandin synthetase inhibitors |
| JPS50157344A (cs) * | 1974-03-20 | 1975-12-19 | ||
| DE2416193C2 (de) | 1974-04-03 | 1985-08-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel |
| GB1458315A (en) | 1974-04-22 | 1976-12-15 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
| DE2460990A1 (de) | 1974-12-21 | 1976-07-01 | Hoechst Ag | Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5186449U (cs) | 1974-12-30 | 1976-07-10 | ||
| GB1507211A (en) | 1975-02-14 | 1978-04-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US3934013A (en) | 1975-02-21 | 1976-01-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical composition |
| US4217360A (en) | 1975-02-27 | 1980-08-12 | Schering Aktiengesellschaft | Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| GB1506817A (en) | 1975-03-31 | 1978-04-12 | Upjohn Co | Prostaglandins |
| DE2517771A1 (de) | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Schering Ag | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5328160Y2 (cs) | 1975-05-16 | 1978-07-15 | ||
| GB1517562A (en) * | 1975-06-13 | 1978-07-12 | Ici Ltd | Prostane derivatives |
| GB1520522A (en) | 1975-06-16 | 1978-08-09 | Ono Pharmaceutical Co | 16-methyleneprostaglandins |
| US4128577A (en) | 1975-12-29 | 1978-12-05 | The Upjohn Company | 15-Methyl- and 16-phenoxy-PGF2 α, amides |
| US4158667A (en) | 1976-02-04 | 1979-06-19 | The Upjohn Company | 6-Keto PGF analogs |
| US4139619A (en) | 1976-05-24 | 1979-02-13 | The Upjohn Company | 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth |
| US4596812A (en) | 1976-05-24 | 1986-06-24 | The Upjohn Company | Methods and solutions for treating male pattern alopecia |
| US4051238A (en) | 1976-06-03 | 1977-09-27 | The Upjohn Company | Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins |
| US4268522A (en) | 1976-06-14 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof |
| DE2635985A1 (de) | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2737808A1 (de) | 1976-08-27 | 1978-03-16 | Pfizer | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine |
| DE2737807A1 (de) | 1976-08-27 | 1978-03-09 | Pfizer | C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen |
| US4499293A (en) | 1976-09-22 | 1985-02-12 | The Upjohn Company | PGI2 Salts |
| US4123441A (en) | 1976-09-22 | 1978-10-31 | The Upjohn Company | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs |
| US4089885A (en) | 1976-11-05 | 1978-05-16 | American Home Products Corporation | Prostaglandin derivatives |
| US4171331A (en) | 1978-06-05 | 1979-10-16 | Miles Laboratories, Inc. | 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins |
| US4206151A (en) | 1978-12-21 | 1980-06-03 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series |
| US4311707A (en) | 1979-02-12 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions |
| GB2048254B (en) | 1979-04-02 | 1983-05-25 | Upjohn Co | 19,20 -didehydro-19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives |
| JPS5829710Y2 (ja) | 1979-05-25 | 1983-06-29 | スガツネ工業株式会社 | 錠前 |
| US4225508A (en) | 1979-07-05 | 1980-09-30 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-PGI2 compounds |
| US4225507A (en) | 1979-07-05 | 1980-09-30 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds |
| US4296504A (en) | 1980-07-07 | 1981-10-27 | Lawson Daniel C | Toilet seat lock |
| JPH0222226Y2 (cs) | 1981-02-04 | 1990-06-14 | ||
| US4621100A (en) | 1981-09-25 | 1986-11-04 | The Upjohn Company | Treatment of osteoporosis with prostaglandins |
| CH656877A5 (de) | 1981-11-27 | 1986-07-31 | Erba Farmitalia | Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate. |
| US4599353A (en) | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| WO1986000616A1 (en) | 1984-07-13 | 1986-01-30 | Gail Sansone Bazzano | Substituted pyrimidine oxides useful for hair growth promotion |
| DE3574968D1 (de) | 1984-07-31 | 1990-02-01 | Syntex Inc | 11-substituierte-16-phenoxy und 16-phenoxysubstituierte prostatriensaeurederivate. |
| JPS6134778U (ja) | 1984-07-31 | 1986-03-03 | 株式会社明電舎 | 電気機器収納箱 |
| JPS61126069A (ja) | 1984-11-21 | 1986-06-13 | Res Dev Corp Of Japan | プロスタグランジン誘導体 |
| JPS61218510A (ja) | 1985-03-22 | 1986-09-29 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 毛髪用剤 |
| US4757089A (en) | 1985-06-14 | 1988-07-12 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Increasing aqueous humor outflow |
| US5863948A (en) | 1985-06-14 | 1999-01-26 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Increasing aqueous humor outflow |
| US4704386A (en) | 1985-08-29 | 1987-11-03 | G. D. Searle & Co. | 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides |
| US4883819A (en) | 1986-07-31 | 1989-11-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma |
| US4889845A (en) | 1986-06-09 | 1989-12-26 | American Cyanamid Company | Vehicle for topical application of pharmaceuticals |
| FI872552A7 (fi) | 1986-06-09 | 1987-12-10 | American Cyanamid Co | Paikallisesti käytettävä prostaglandiinikoostumus. |
| US5041439A (en) | 1986-06-13 | 1991-08-20 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US5663203A (en) | 1986-09-11 | 1997-09-02 | Schering Aktiengesellschaft | Agents containing prostacyclin derivatives for topical application |
| US5500230A (en) | 1987-01-23 | 1996-03-19 | The General Hospital Corporation | Method for treatment of glaucoma with nitrogen containing guanylate cyclase activators |
| US5219885A (en) | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| US4952581A (en) | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
| US5591887A (en) | 1987-04-30 | 1997-01-07 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| GB8713747D0 (en) | 1987-06-12 | 1987-07-15 | Unilever Plc | Skin treatment composition |
| ATE82499T1 (de) | 1987-09-18 | 1992-12-15 | R Tech Ueno Ltd | Okulare hypotensivagenzien. |
| US5166178B1 (en) | 1987-09-18 | 1998-07-21 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| SE8703854D0 (sv) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | Pharmacia Ab | Prostaglandinderivat for behandling av glaukom eller okuler hypertension |
| US6187813B1 (en) | 1990-04-10 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| ES2193901T1 (es) | 1988-09-06 | 2003-11-16 | Pharmacia Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular. |
| US5296504A (en) | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5321128A (en) | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5194429A (en) | 1988-10-01 | 1993-03-16 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Ocular hypotensive agents |
| US4968812A (en) | 1989-06-23 | 1990-11-06 | Shell Oil Company | Spirolactonelactams |
| JPH0737390B2 (ja) | 1989-08-29 | 1995-04-26 | 久光製薬株式会社 | 軟膏組成物 |
| CA1339132C (en) | 1989-09-12 | 1997-07-29 | Johan W. Stjernschantz | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| CA2030345C (en) | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| JPH0720909Y2 (ja) | 1989-12-14 | 1995-05-15 | 松下電器産業株式会社 | コンデンサー |
| TW224942B (cs) | 1990-04-04 | 1994-06-11 | Adka Ueno Kk | |
| US5302617A (en) | 1990-04-27 | 1994-04-12 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio | Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds |
| US5063057A (en) | 1990-09-26 | 1991-11-05 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic capsules |
| DE4024347A1 (de) | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| JPH04300833A (ja) | 1991-03-29 | 1992-10-23 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジンｅ１ 含有脂肪乳剤充填噴霧剤 |
| US5378840A (en) | 1992-04-16 | 1995-01-03 | G. D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepine compounds |
| US5312832A (en) | 1991-05-17 | 1994-05-17 | Allergan, Inc. | Ocular hypotensive 2-decarboxyl-2-acylthioalkyl prostaglandin derivatives |
| US5288754A (en) | 1992-02-04 | 1994-02-22 | Allergan, Inc. | Polar C-1 esters of prostaglandins |
| US5641494A (en) | 1992-03-20 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Agent for regulating the greasiness of the skin |
| US5578643A (en) | 1992-05-20 | 1996-11-26 | Loyola University Of Chicago | Protective prostaglandins for use in conjunction with chemotherapeutic agents |
| US5422371A (en) | 1992-05-27 | 1995-06-06 | Arch Development Corp. | Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity |
| JP3102141B2 (ja) | 1992-05-29 | 2000-10-23 | 東レ株式会社 | 養毛育毛剤 |
| US5817694A (en) | 1992-06-08 | 1998-10-06 | New Pharma International Corp. | 16-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprost-2,13-dien-1-oic acid and derivatives |
| US5409911A (en) * | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
| US5834498A (en) | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5352708A (en) | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| ES2105333T3 (es) | 1992-10-13 | 1997-10-16 | Alcon Lab Inc | Combinaciones de prostaglandinas y derivados de clonidina para el tratamiento del glaucoma. |
| US5332730A (en) | 1992-10-16 | 1994-07-26 | Allergan, Inc. | Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid |
| US5340813A (en) | 1992-11-09 | 1994-08-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted aminoalkyl xanthine compounds |
| DE4238830A1 (de) | 1992-11-17 | 1994-05-19 | Anton Felder | Verfahren zum hydraulischen Verzweigen einer offenen Strömung sowie hydraulisch arbeitende Kanalverzweigung |
| US5670506A (en) | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
| US5395932A (en) | 1993-04-30 | 1995-03-07 | G. D. Searle & Co. | 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5985597A (en) | 1993-05-26 | 1999-11-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | DNA encoding prostaglandin receptor EP1 |
| US5869281A (en) | 1993-06-25 | 1999-02-09 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding prostaglandin receptor FP |
| EP0705277B1 (en) | 1993-06-25 | 1998-10-21 | Merck Frosst Canada Inc. | Prostaglandin receptor ep3 and dna encoding it |
| US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5605814A (en) | 1993-08-31 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding human prostaglandin receptor EP2 |
| US5516652A (en) | 1993-10-06 | 1996-05-14 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding prostaglandin receptor IP |
| FR2711060B1 (fr) | 1993-10-13 | 1995-11-17 | Oreal | Procédé pour modifier la pousse des poils et/ou des cheveux et compositions utilisables à cet effet. |
| SE9303444D0 (sv) | 1993-10-20 | 1993-10-20 | Kabi Pharmacia Ab | New use of prostaglandins |
| WO1995011033A1 (en) | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections |
| SE9303627D0 (sv) | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Kabi Pharmacia Ab | Method and means for prevention of cataract |
| US5431881A (en) | 1993-12-10 | 1995-07-11 | Palacios; Henry J. | Treatment of hair loss and dermatological problems |
| ES2147836T3 (es) | 1993-12-20 | 2000-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivados de 4,5-diariloxazol. |
| US6124344A (en) | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US5458883A (en) | 1994-01-12 | 1995-10-17 | Duke University | Method of treating disorders of the eye |
| US5462968A (en) | 1994-01-19 | 1995-10-31 | Allergan, Inc. | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
| SE9403158D0 (sv) | 1994-09-21 | 1994-09-21 | Pharmacia Ab | New use of prostaglandins |
| US5698733A (en) | 1994-09-30 | 1997-12-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
| US5885974A (en) | 1994-12-06 | 1999-03-23 | Michael M. Danielov | Therapeutic methods utilizing naturally derived bio-active complexes and delivery systems therefor |
| EP0751126A4 (en) | 1995-01-06 | 1998-05-13 | Toray Industries | BENZOCONDENSE HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND ITS USE |
| EP0812353A2 (en) | 1995-01-26 | 1997-12-17 | Merck Frosst Canada Inc. | Prostaglandin receptor dp |
| FR2730811B1 (fr) | 1995-02-17 | 1997-03-21 | Oreal | Procede pour diagnostiquer et/ou suivre l'evolution d'un desordre capillaire et/ou mesurer l'efficacite d'un traitement applique pour combattre un desordre capillaire |
| US5885766A (en) | 1995-02-17 | 1999-03-23 | Societe L'oreal S.A. | Method of screening of substances for their effect on the expression of mediators of inflammation in a hair follicle |
| JPH11505802A (ja) * | 1995-05-18 | 1999-05-25 | アラーガン | 高眼圧処置剤としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体 |
| AU7672096A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| US5990346A (en) | 1995-06-26 | 1999-11-23 | Teijin Limited | Prostaglandins and processes for production thereof |
| TW401408B (en) | 1995-07-21 | 2000-08-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism |
| HUP9601442A3 (en) | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| US5661178A (en) | 1995-09-01 | 1997-08-26 | Allergan | Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives |
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| AU7271996A (en) | 1995-10-23 | 1997-05-15 | Queen's University At Kingston | Method and pharmaceutical composition for chondrostimulation with a prostaglandin (e.g. misoprostol) and tgf-beta, optionally in combination with igf-1 |
| US5866602A (en) | 1995-12-22 | 1999-02-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US5814660A (en) | 1995-12-22 | 1998-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives |
| WO1997023225A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| AU1138097A (en) | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of prostaglandins and miotics for lowering intraocular pressure |
| EP0869794B1 (en) | 1995-12-22 | 2004-08-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5703108A (en) | 1996-02-28 | 1997-12-30 | Pfizer Inc. | Bone deposition by certain prostaglandin agonists |
| US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5658897A (en) | 1996-04-08 | 1997-08-19 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents |
| US5990168A (en) | 1996-04-18 | 1999-11-23 | Alberta Cancer Board | Methods and compositions for the treatment of ataxia telangiectasia |
| JP3049593B2 (ja) | 1996-05-01 | 2000-06-05 | 株式会社ビメーク | 育毛・養毛剤 |
| US6242485B1 (en) | 1996-06-10 | 2001-06-05 | R-Tech Ueno | Endothelin antagonist |
| AU3588797A (en) | 1996-07-03 | 1998-01-21 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma, The | Enhancement of skin pigmentation by prostaglandins |
| US5792851A (en) | 1996-09-03 | 1998-08-11 | Albert Einstin College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Human prostaglandin transporter |
| ATE221048T1 (de) | 1996-09-17 | 2002-08-15 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente |
| JP4004109B2 (ja) * | 1996-09-17 | 2007-11-07 | 参天製薬株式会社 | 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬 |
| US5827508A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-27 | The Procter & Gamble Company | Stable photoprotective compositions |
| AU734789B2 (en) | 1996-11-01 | 2001-06-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of a combination of carbonic anhydrease inhibitors and prostaglandins for treating glaucoma |
| JP2001504122A (ja) | 1996-11-12 | 2001-03-27 | アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のｃｉｓ―δ▲上４▼アナログ |
| WO1998020881A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc | 15-ketal prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| ATE202557T1 (de) | 1996-11-12 | 2001-07-15 | Alcon Lab Inc | 15-fluoro-prostaglandine als augendrucksenkende mittel |
| US6353000B1 (en) | 1996-11-12 | 2002-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| TW523506B (en) | 1996-12-18 | 2003-03-11 | Ono Pharmaceutical Co | Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients |
| UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| AU4881697A (en) | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Pfizer Inc. | Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype se lective prostaglandin E2 agonists |
| JPH10265454A (ja) | 1997-01-27 | 1998-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| ATE266397T1 (de) | 1997-02-04 | 2004-05-15 | Murray A Johnstone | Verfahren zur förderung des haarwuchses und entwicklung des haarsystems |
| NO317155B1 (no) | 1997-02-04 | 2004-08-30 | Ono Pharmaceutical Co | <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater |
| ES2196527T3 (es) | 1997-02-10 | 2003-12-16 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de 11,15-o-dialquilprostaglandina e, su procedimiento de produccion y medicamentos que incluyen estos como principio activo. |
| KR20000065039A (ko) | 1997-02-27 | 2000-11-06 | 히라이 가쯔히꼬 | 폐순환 개선제 |
| EP0968183A2 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-thia prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| US6030959A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-29 | Monsanto Company | Gastro-specific prodrugs |
| JP3217293B2 (ja) | 1997-04-17 | 2001-10-09 | 株式会社アールテック・ウエノ | 発毛・育毛剤 |
| IT1291633B1 (it) | 1997-04-22 | 1999-01-11 | Pharmaconsult S A S | Uso dell'alfa-metil-p-tirosina per inibire la produzione di melanina nei melanociti dell'iride |
| US6037368A (en) | 1997-05-09 | 2000-03-14 | Mount Sinai School Of Medicine | 8-iso- prostaglandins for glaucoma therapy |
| CA2291777A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| AU7349298A (en) | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin agonists |
| SE9702706D0 (sv) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma |
| EP1011707B1 (en) | 1997-09-08 | 2007-10-31 | The University of Medicine and Dentistry of New Jersey | HIV-1 gp120 V1/V2 DOMAIN EPITOPES CAPABLE OF GENERATING NEUTRALIZING ANTIBODIES |
| AU9374198A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Methods for producing human antibodies in scid mice using dendritic cells |
| DE69830591T2 (de) | 1997-09-09 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HEILUNG VON BRUCHVERLETZUNGEN UNTER VERWENDUNG VON PTHrP ANALOGEN |
| WO1999012560A1 (en) | 1997-09-09 | 1999-03-18 | Creative Biomolecules, Inc. | Synergistic effects of op/bmp morphogens and gdnf/ngf neurotrophic factors |
| NZ503738A (en) | 1997-09-09 | 2001-05-25 | Procter & Gamble | Aromatic C16-20-substituted tetrahydro prostaglandin F analogues useful as FP agonists |
| WO1999012897A1 (en) | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | A process for making epoxide intermediates |
| AUPO907697A0 (en) | 1997-09-09 | 1997-10-02 | Day, Robert Edward | Chemical supplementation of bone |
| WO1999012899A1 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | A process for making prostaglandin f analogs |
| CA2303799A1 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | Mark Walden Lundy | Method of increasing bone volume |
| WO1999012559A1 (en) | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of apoptotis using prosaposin receptor agonists |
| PL339288A1 (en) * | 1997-09-09 | 2000-12-04 | Procter & Gamble | Method of increasing bone volume using selective fp agonists not appearing in natural manner |
| ES2223141T3 (es) * | 1997-09-09 | 2005-02-16 | Duke University | Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp. |
| NZ503736A (en) * | 1997-09-09 | 2002-06-28 | Procter & Gamble | Aromatic C16-C20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists |
| DK1011689T3 (da) | 1997-09-10 | 2007-05-21 | Merial Ltd | Anvendelse af 9a-azalider som veterinære antimikrobielle midler |
| AU9312598A (en) | 1997-09-10 | 1999-03-29 | Allegheny University Of The Health Sciences | Inhibitors of collagen assembly |
| EP1011720B1 (en) | 1997-09-11 | 2004-12-29 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Mucosal cytotoxic t lymphocyte responses |
| EP1011699B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-12-05 | Purdue Research Foundation | Galactosidase modified submucosal tissue |
| JP2001515707A (ja) | 1997-09-12 | 2001-09-25 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規原核生物ポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびそれらの使用 |
| KR20000068996A (ko) | 1997-09-17 | 2000-11-25 | 히라이 가쯔히꼬 | 자궁 경관 숙화제 |
| AU8998298A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds having (2.2.1)bicyclo skeleton |
| US6124314A (en) | 1997-10-10 | 2000-09-26 | Pfizer Inc. | Osteoporosis compounds |
| UA67754C2 (uk) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
| JP2001520999A (ja) | 1997-10-28 | 2001-11-06 | アシビ， エルエルシー | 女性の性的機能不全の処置 |
| AUPP010397A0 (en) | 1997-10-30 | 1997-11-20 | Vaisman, Jakov | Method and composition for treatment of sexual dysfunction |
| DE69822665T2 (de) | 1997-11-14 | 2005-02-17 | United Therapeutics Corp. | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen |
| US5877211A (en) | 1997-11-21 | 1999-03-02 | Allergan | EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
| AU1827299A (en) | 1997-12-18 | 1999-07-05 | Nathan Earl Scott | Prostaglandin e2/f2alpha combination for treating impotence and enhancing sexual arousal |
| US6099870A (en) | 1997-12-18 | 2000-08-08 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for improving the health of hair and scalp |
| US5955575A (en) | 1997-12-22 | 1999-09-21 | Hopital Sainte-Justine | Antagonists of G-protein-coupled receptor |
| US6232344B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-05-15 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| WO1999032641A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Unilever N.V. | A process for site-directed integration of multiple copies of a gene in a mould |
| EP1042283B1 (en) | 1997-12-25 | 2004-02-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivatives |
| GB2330307A (en) | 1998-02-07 | 1999-04-21 | Glaxo Group Ltd | EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors |
| WO1999047497A2 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| ES2244208T3 (es) | 1998-03-31 | 2005-12-01 | Duke University | Prostaglandinas oximil e hidroxilamino c11 utilizados como antagonistas fp. |
| US6444840B1 (en) | 1998-03-31 | 2002-09-03 | The Procter & Gamble Co. | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists |
| PL343113A1 (en) | 1998-03-31 | 2001-07-30 | Procter & Gamble | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments |
| JP2000044477A (ja) | 1998-05-25 | 2000-02-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | てんかん治療剤 |
| US6458549B2 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-01 | Winthrop-University Hospital | Methods of diagnosing renal salt wasting syndrome and Alzheimer's disease and methods of treating the same |
| US5942545A (en) | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
| US6187818B1 (en) | 1998-06-17 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Prostaglandins formulation and process |
| US20010006979A1 (en) | 1998-07-08 | 2001-07-05 | Richard Stratton | Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives |
| BR9906597A (pt) | 1998-07-14 | 2000-07-18 | Alcon Lab Inc | Produto de prostaglandina |
| TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
| JP2002521333A (ja) | 1998-07-21 | 2002-07-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧治療用眼薬組成物 |
| WO2000004898A1 (en) | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| US6284234B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
| AU5196699A (en) | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Kazusa Dna Research Institute Foundation | Novel gene and protein pgth encoded thereby |
| KR20010074981A (ko) | 1998-09-14 | 2001-08-09 | 우에노 도시오 | ω치환된 페닐프로스타그란딘 Ｅ 유도체 및 그 유도체를유효 성분으로 하는 약제 |
| AUPP608898A0 (en) | 1998-09-23 | 1998-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of prostaglandin E2 antagonists |
| US6121253A (en) | 1998-11-20 | 2000-09-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease |
| WO2000051971A1 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Pfizer Products Inc. | Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands |
| MXPA01008956A (es) | 1999-03-05 | 2002-04-24 | Procter & Gamble | Analogos de protaglandinas selectivas de fp no saturadas de c16. |
| ES2232434T3 (es) | 1999-03-05 | 2005-06-01 | Duke University | Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas. |
| HK1040184A1 (zh) | 1999-03-12 | 2002-05-31 | Alcon Laboratories, Inc. | 治療青光眼之組合療法 |
| CA2380326C (en) | 1999-08-04 | 2008-03-18 | The Procter & Gamble Company | Novel 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin f analogs |
| US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
| US6548535B2 (en) | 2000-01-18 | 2003-04-15 | Merck & Co., Inc. | Method for treating ocular hypertension |
| US20020146439A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-10-10 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| CN1366458A (zh) | 2000-03-31 | 2002-08-28 | 东丽株式会社 | 毛发生长和毛发形成调节剂 |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| FR2812190B1 (fr) | 2000-07-28 | 2003-01-31 | Oreal | Utilisation d'agonistes non prostanoiques des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils |
| WO2002067901A1 (en) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| EP1298223A3 (en) | 2001-09-28 | 2003-07-23 | Pfizer Products Inc. | Methods related to the A-C repeat Z-sequence upstream from the aldose reductase gene |
| SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| ES2268327T3 (es) | 2002-03-18 | 2007-03-16 | Pfizer Products Inc. | Uso de un selectivo de un receptor de ep4 para el tratamiento de enfermedades. |
| US7186707B2 (en) | 2002-04-01 | 2007-03-06 | University Of Florida | Prodrugs for use as ophthalmic agents |
| US6573294B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
| US20030199590A1 (en) | 2002-07-25 | 2003-10-23 | Cagle Gerald D | Prostaglandin analogues for promotion of hair growth |
| US20050058614A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods for the treatment of gray hair using cyclopentane(ene) heptan(en)oic acid amides |
| US7070768B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-07-04 | Allergan, Inc. | Method for imparting artificial tan to human skin |
| WO2005053683A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| US7288029B1 (en) | 2005-01-19 | 2007-10-30 | Gkn Driveline North America, Inc. | Propshaft with crash-worthiness |
| US20060135609A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Duke University | Ophthamological drugs |
| WO2007125818A1 (ja) | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Jsr Corporation | 重合体及びそれを含有する感光性樹脂組成物 |
| US20070254920A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use |
| US20090018204A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Brinkenhoff Michael C | Composition and method for enhancing hair growth |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
-
2000
- 2000-02-29 ES ES00917686T patent/ES2232434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 KR KR1020017011293A patent/KR20010108316A/ko not_active Ceased
- 2000-02-29 NZ NZ513825A patent/NZ513825A/en unknown
- 2000-02-29 EP EP00917686A patent/EP1159266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 AT AT00917686T patent/ATE281432T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 PL PL00350917A patent/PL350917A1/xx unknown
- 2000-02-29 CZ CZ20013174A patent/CZ20013174A3/cs unknown
- 2000-02-29 BR BR0008776-9A patent/BR0008776A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-29 CA CA2364948A patent/CA2364948C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 JP JP2000602208A patent/JP4834224B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-29 DE DE60015508T patent/DE60015508T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 HU HU0200258A patent/HUP0200258A2/hu unknown
- 2000-02-29 AU AU38620/00A patent/AU766163B2/en not_active Expired
- 2000-02-29 CN CN00807185A patent/CN1350521A/zh active Pending
- 2000-02-29 WO PCT/US2000/005301 patent/WO2000051980A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-29 IL IL14512200A patent/IL145122A0/xx unknown
- 2000-02-29 MX MXPA01008955A patent/MXPA01008955A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-06 CO CO00016012A patent/CO5160251A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-31 NO NO20014241A patent/NO20014241L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-04 US US09/946,021 patent/US6586463B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-06-05 US US12/479,532 patent/USRE43372E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-09-16 JP JP2010208198A patent/JP2011037861A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ513825A (en) | 2001-09-28 |
| CN1350521A (zh) | 2002-05-22 |
| BR0008776A (pt) | 2001-12-18 |
| NO20014241D0 (no) | 2001-08-31 |
| USRE43372E1 (en) | 2012-05-08 |
| CO5160251A1 (es) | 2002-05-30 |
| JP2002538139A (ja) | 2002-11-12 |
| DE60015508T2 (de) | 2005-04-21 |
| AU766163B2 (en) | 2003-10-09 |
| WO2000051980A1 (en) | 2000-09-08 |
| NO20014241L (no) | 2001-11-05 |
| IL145122A0 (en) | 2002-06-30 |
| ES2232434T3 (es) | 2005-06-01 |
| CA2364948C (en) | 2011-04-26 |
| MXPA01008955A (es) | 2002-04-24 |
| EP1159266B1 (en) | 2004-11-03 |
| HUP0200258A2 (hu) | 2002-05-29 |
| KR20010108316A (ko) | 2001-12-07 |
| US20020037913A1 (en) | 2002-03-28 |
| EP1159266A1 (en) | 2001-12-05 |
| PL350917A1 (en) | 2003-02-10 |
| JP4834224B2 (ja) | 2011-12-14 |
| DE60015508D1 (de) | 2004-12-09 |
| US6586463B2 (en) | 2003-07-01 |
| AU3862000A (en) | 2000-09-21 |
| JP2011037861A (ja) | 2011-02-24 |
| ATE281432T1 (de) | 2004-11-15 |
| CA2364948A1 (en) | 2000-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1012136B1 (en) | Aromatic c 16?-c 20?-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| USRE43372E1 (en) | C16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs | |
| WO1999012896A1 (en) | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| EP1159265B1 (en) | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs | |
| US6410780B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments | |
| EP1066254B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists | |
| US6444840B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists | |
| MXPA00002430A (en) | Aromatic c16 | |
| MXPA00009630A (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments | |
| CZ2000847A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí | |
| CZ2000848A3 (cs) | Sloučenina analogická prostaglandinu F a její použití |