CZ2000847A3 - Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí - Google Patents
Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000847A3 CZ2000847A3 CZ2000847A CZ2000847A CZ2000847A3 CZ 2000847 A3 CZ2000847 A3 CZ 2000847A3 CZ 2000847 A CZ2000847 A CZ 2000847A CZ 2000847 A CZ2000847 A CZ 2000847A CZ 2000847 A3 CZ2000847 A3 CZ 2000847A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ring
- dihydro
- preferred
- alkyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 23
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 81
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl R 10 Chemical compound 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 35
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 3
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003447 supported reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLKPGIKMOTKCC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylidenepentane Chemical compound CCC(=C)CCBr HXLKPGIKMOTKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-1-ene Chemical compound CC(=C)CCBr IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-yne Chemical compound BrCCC#C XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+] BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QSHGUCSTWRSQAF-FJSLEGQWSA-N s-peptide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 QSHGUCSTWRSQAF-FJSLEGQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán PGF obecného vzorce (I), kde Rb R2, R3, R4, X, Y a
Z mají specifické významy. Rovněžjsou popsány optické
izomery, diastereomery a enantiomery látky obecného vzorce
(I) a její farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolizovatelné
amidy, estery a imidy, použitelné pro léčbu řady poruch nebo
chorob, jako jsou kostní poruchy a glaukomy. Dále je popsán
farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a způsob léčby
poruch kostí a glaukomů za použití těchto látek nebo
prostředků tyto látky obsahujících.
Description
LÁTKA SE STRUKTUROU AROMATICKÝCH SUBSTITUOVANÝCH
PROSTAGLANDINŮ A JEJÍ POUŽITÍ PRO LÉČBU PORUCH KOSTÍ
OBLAST TECHNIKY
Navrhovaný vynález popisuje některé nové analogy přirozeně se vyskytujících prostaglandinů. Konkrétně, předmětem navrhovaného vynálezu jsou nové analogy Prosaglandinu F. Navrhovaný vynález dále popisuje způsoby použití těchto nových analogů Prostaglandinů F. Preferovanou variantou použití je léčba kostních poruch a glaukomů.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Přirozeně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) jcou C-20 nenasycené mastné kyseliny. PGF2a, přirozeně se vyskytující Prostaglandin F u člověka je charakteristický hydroxylovou skupinou na C9 aCn pozici alicyklického kruhu a cis dvojnou vazbou mezi C5 a Ce a trans dvojnou vazbou mezi C13 a C14. PGF2a bude mít tedy obecný vzorec:
Analogy přirozeně se vyskytujícího Prostaglandinů F jsou dobře známé v současném stavu techniky. Např. Viz U.S. patent č: 4,024,179, Bindra a Johnson, 17.5. 1977, německý patent ě: DT-0002,460,990, Beck, Lerch, Seeger a Teufel, 1.6.1976, U.S. patent ě: 4,128,720, Hayashi, Kori a Miyake, 5.1. 1978, U.S. patent č:4,011,262, Hess, Johnson, Bindra, Shaaf, 8.3. 1977, U.S. patent č:3,776,938 Bergstorm a Sjovall, 4.1. 1973, P.W. Collins and S.W. Djuric “Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandins and Prostacyclin Analogs”, Chem. Rev. Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564, G.L. Bundy and F.H. Lincoln “Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20Trinorprostaglandins : I. The PGi Series”, Prostaglandins Vol. 9 No. 1 (1975), pp. 1-4, W. Bartman, G-Beck, U. Lerch, H. Teufel and B. Scholkens “Luteolytic Prostaglandins: Synthesis
and Biological Activity” Prostaglandins. Vol. 17 No. 2 (1979), pp. 301-311, C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz and U. Hacksell, “Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20trinorprostaglandin F2« Isopropylester: Potential Antiglaucoma agens”, Journal of Medicín Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), pp. 289-304.
Přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou známé svým širokým spektren farmakologických vlastností. Například, bylo zjištěno, že prostaglandiny: relaxují hladké svalstvo, což vede k vazodilataci a bronchodilataci, inhibují sekreci kyseliny v trávicím traktu, inhibují agregaci krevních destiček, snižují intraokulární tlak a indukují únavu. Ačkoliv, přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou charakteristické svým specifickým účinkem prostřednictvím konkrétního prostaglandinového receptorů, nejsou přímo specifické proti žádný prostaglandinový receptor. O přirozeně se vyskytujících prostaglandinech je známo, že mají nežádoucí postranní efekty jako jsou záněty nebo podráždění pokožky, pokud jsou podány systémově. Obecně se má za to, že rychlý metabolismus prostaglandinů následující jejich uvolnění v organismu limituje jeich účinek na poměrně malou oblast. To účinně zabrání prostaglandinům stimulovat prostaglandinové receptory v celém těle a způsobuje efekt pozorovaný při systémovém podání přirozeně se vyskytujících prostaglandinů. Prostaglandiny, obzvláště prostaglandiny typu E (PGE), jsou známé jako silné stimulátory resorpce kostí. PGF2C1 je také dobře známý simulátor resorpce kostí, i když ne tak silný jako PGE2. Také bylo ukázáno, že PGF2a má slabý účinek na formování kostí. Je možné, že některé účinky PGF2<x na resorpci kostí, formování a buněčné dělení mohou být dány zvýšením endogenní produkce PGF2.
Široké spektrum famakologických charakteristik přirozeně se vyskytujících prostaglandinů a vedlejší účinky při systémovém podání těchto přirozeně se vyskytujících prostaglandinů, nutí ke snaze připravit analog přirozeně se vyskytujících prostaglandinů který by byl specifický pro některý konkrétní receptor nebo skupinu receptorů. Rada těchto analogů je známá v současném stavu techniky. A ačkoliv je jich známé velké množství stále přetrvává potřeba přípravy silného prostaglandinového analogu vhodného pro léčbu řady kostních chorob a poruch.
PODSTATA VYNÁLEZU
Navrhovaný vynález popisuje nový analog PGF. Konkrétně se navrhovaný vynález týká látky s obecným vzorcem:
• · • · • * ·· ··
(II.)
Kde Rj, R2, R3, R4, X, Y a Z jsou definovány dále.
Navrhovaný vynález popisuje optické izomery, diastereomery a enantiomery látky podle výše uvedeného vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolizovatelné amidy,estery a imidy. Látka podle navrhovaného vynálezu je použitelná pro léčbu řady poruch nebo chorob, jako jsou kostní poruchy a glaukomy. Navrhovaný vynález dále popisuje farmaceutický prostředek obsahující tyto látky. Navrhovaný vynález také popisuje způsob léčby poruch kostí a glaukomů za použití těchto látek nebo prostředků tyto látky obsahujících.
Definice použitých termínů “Acyl” je skupina vhodná pro acylaci dusíkového atomu do podoby amidu nebo karbamátu nebo atomu kyslíku vytvářejícího takesterovou skupinu. Preferované acylové skupiny jsou benzoyl, acetyl, tert-butyl acetyl, parafenyl benzoil a trifluoroacetyl. Vhodnější jsou pak acetyl a benzoil. Nej vhodnější skupina je acetyl.
“Alkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený uhlovodíkový radikál mající od 1 do 18 uhlíkových atomů, lépe pak od 1 do 12 uhlíkových atomů, ještě lépe od 1 do 6 uhlíkových atomů, nejlépe pak od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylový řetězec může být přímý nebo větvený. Výhodnější alkylový řetězec bude obsahovat jednu nebo dvě větve, lépe pak jednu větev. Preferovaný alkylový řetězec je nasycený. Nenasycený alkyl obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby a/nebo jednu trojnou vazbu, lépe pak jednu dvojnou vazbu. Alkylový řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný a pak obsahuje od 1 do 4 substituentů. Výhodnější alkylový řetězec je nesubstituovaný. Výhodnější substituovaný alkylový řetězec je mono- di nebo trisubstituovaný. Výhodnějšími substituenty alkylového řetězce jsou halo-, hydroxy- skupiny, aryl (např. fenyl, tolyl, alkyloxfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklus a heteroaryl.
„Aromatický cyklus“ je aromatický uhlovodíkový cyklický radikál. Aromatické cykly mohou být monocyklické nebo tužní bícyklické systémy. Monocyklické aromatické cykly budou celkem • · • · · · • · obsahovat od 5 do 10 atomů, lépe pak od 5 do 7 atomů, a nejlépe pak od 5 do 6 atomů. Bicyklické aromatické cykly obsahují od 8 do 12 atomů, lépe pak od 9 do 10 atomů. Aromatické cykly mohou být nesubstituované nebo substituované od 1 do 4 substituentů na kruh. Výhodnějšími substituenty aromatických cyklů jsou halo-, cyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina nebo jejich kombinace. Vhodnějšími substituenty jsou halo skupina nebo haloalkyl. Preferované aromatické cykly jsou naftyl a fenyl. Nejvhodnější aromatický cyklus je fenyl.
„Karbocyklický alifatický cyklus“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový cyklus. Karbocyklický alifatický cyklus není aromatický. Karbocyklické alifatické cykly mohou být monocyklické nebo fúzní, spojené mostem nebo mohou tvořit spirocyklický systém. Monocyklické karbocyklické alifatické cykly budou celkem obsahovat od 4 do 10 atomů, lépe pak od 4 do 7 atomů a nejlépe pak od 5 do 6 atomů. Bicyklické karbocyklické alifatické cykly obsahují od 8 do 12 atomů, lépe pak od 9 do 10 atomů v cyklu. Karbocyklické alifatické cykly mohou být nesubstituované nebo substituované od 1 do 4 substituentů na kruh. Výhodnějšími substituenty karbocyklických alifatických kruhů jsou halo-, cyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina nebo jejich kombinace. Vhodnějšími substituenty jsou halo skupina nebo haloalkyl. Preferované karbocyklické alifatické cykly jsou cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooctyl. Vhodnější karbocyklické alifatické cykly jsou cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Nejvhodnější karbocyklický alifatický cyklus je cykloheptyl.
“Halo- skupina” je radikál tvořený atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Výhodnějšími haloskupinami jsou chloro a fluoro radikály, nej vhodnější jsou fluoro radikály.
“Haloalkyl” je přímý, větvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halosubstituenty. Výhodnější haloalkyl obsahuje 1 až 12, lépe pak 1 až 6 a nejlépe 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnějšími halo- substituenty jsou chloro a fluoro radikály. Nejvhodnější haloalkyl je trifluoromethyl.
“Heteroalkyl” je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a alespoň jeden heteroatom, přičemž žádné dva heteroatomy spolu nesousedí. Heteroalkyl obsahuje 1 až 18, lépe pak 1 až 12, ještě lépe 1 až 6 a nejlépe 1 až 4 atomy (atomy uhlíku plus heteroatomy). Heteroalkyl může být přímý nebo větvený. Výhodnější větvený heteroalkylový řetězec bude obsahovat jednu nebo dvě větve, lépe pak jednu větev. Výhodnější heteroalkylový řetězec je nasycený. Nenasycený heteroalkyl obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb, nebo substituovaný nasycený radikál obsahující od 2 do 8 jednotek, které představují uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy. Výhodnější nenasycený heteroalkylový řetězec obsahuje • · · · • · • · · · · · jednu nebo dvě dvojné vazby a jednu trojnou vazbu, lépe pak jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylový řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný a pak obsahuje od 1 do 4 substituentů. Výhodnější heteroalkylový řetězec je nesubstituovaný. Výhodnější substituovaný heteroalkylový řetězec je mono- di nebo trisubstituovaný. Výhodnějšími substituenty heteroalkylového řetězce jsou halo-, hydroxy- skupiny, aryl (např. fenyl, tolyl, alkyloxfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklus a heteroaryl. Alkylový řetězec může být substituovaný např. těmito substituenty je hetroalkyl: alkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (např. fenoxy, chlorfenoxy, tolyloxy, methoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxy karbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (např. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkylthio, acylthio arylthio (např. fenylthio, chlorfenylthio, alkylfenylthio, alkoxyfenylthio, benzylthio, alkoxykarbonylfenylthio), amino (např. amino, mono- a di- Cl až C3 alkanylamino, methylfenylamino, methylbenzylamino, Cl až C3 alkanylamido, karbamido, ureido, guanidino).
“Heteroatom” je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů může obsahovat rozdílné heteroatomy.
„Heterocyklický alifatický cyklus“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový cyklus obsahující od 1 do 4 heteroatomů, přičemž žádné dva heteroatomy spolu nesousedí a žádný uhlíkový atom vheterocyklu s připojeným heteroatomem nemá připojenou žádnou hydroxylovou, amino nebo thiolovou skupinu. Heterocyklický alifatický cyklus není aromatický. Heterocyklické alifatické cykly mohou být monocyklické nebo tužní, či spojené mostem a tak mohou tvořit bicyklický systém. Monocyklické heterocyklické alifatické cykly budou celkem obsahovat od 4 do 10 atomů (uhlíkových i heteroatomů), lépe pak od 4 do 7 atomů a nejlépe pak od 5 do 6 atomů. Bicyklické heterocyklické alifatické cykly obsahují od 8 do 12 atomů, lépe pak od 9 do 10 atomů v cyklu. Heterocyklické alifatické cykly mohou být nesubstituované nebo substituované od 1 do 4 substituentů na kruh. Výhodnějšími substituenty heterocyklických alifatických kruhů jsou halo-, cyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina nebo jejich kombinace. Vhodnějšími substituenty jsou halo skupina nebo haloalkyl. Preferované heterocyklické alifatické cykly jsou piperizil, morfolinyl, tetrahydroíuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.
“Heteroaromatický cyklus” je aromatický cyklický systém obsahující uhlík a od 1 do 4 heteroatomů v cyklu. Heteroaromatické cykly mohou být monocyklické nebo tužní, bicyklické systémy. Monocyklické heteroaromatické cykly budou celkem obsahovat od 5 do 10 atomů (uhlíkových i heteroatomů), lépe pak od 5 do 7 atomů a nejlépe pak od 5 do 6 atomů. Bicyklické heteroaromatické cykly obsahují od 8 do 12 atomů, lépe pak od 9 do 10 atomů v cyklu.
• · • · · ·
Heteroaromatické cykly mohou být nesubstituované nebo substituované od 1 do 4 substituentů na kruh. Výhodnějšími substituenty heteroaromatických kruhů jsou halo-, cyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina nebo jejich kombinace. Vhodnějšími substituenty jsou halo skupina, haloalkyl nebo fenyl. Preferované heteroaromatické cykly jsou thienyl, thiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Vhodnějšími heteroaromatickými cykly jsou thienyl, pyridyl a furanyl. Nej vhodnější heteroaromatických cyklus je thienyl.
“Nižší alkyl” je alkylový řetězec obsahující od 1 do 6, lépe pak od 1 do 4 uhlíkových atomů. „Fenyl“ je monocyklický aromatický cyklus, který může obsahovat od 1 do 4 substituentů. Substituenty mohou být v pozicích ortho meta nebo para na fenylovém cyklu, nebo v kombinacích. Výhodnějšími substituenty fenylu jsou halo-, cyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina nebo jejich kombinace. Vhodnějšími substituenty jsou halo skupina, nebo haloalkyl. Nejvhodnějším substituentem je halo skupina. Prefrovaná pozice substituentů na fenylu je ortho nebo meta. Nej vhodnější pozicí pro substituci je orto.
Látky
Navrhovaný vynález popisuje látku s následujícím obecným vzorcem:
Kde Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2RS, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5 nebo tetrazol, přičemž R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický cyklus nebo heteroaromatický cyklus. Nejvhodnější R5 je CH3, C2H5, C3H7. Výhodnější Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, CO2C2H5, CO2C3H7, CO2C4H9, CO2C3H7O2 a C(O)NHS(O)2R5. lépe pak je Rj CO2H, C(O(NHOH, CO2CH3 a CO2C3H5. Nejvhodnější Ri je CO2H a CO2CH3.
Ve výše uvedené struktuře je R2 nižší alkyl. Výhodnější R2 je H nebo CH3. Nejvýhodnější R2 je H.
Ve výše uvedené struktuře je X NR(,R7, ORg, SR9, S(O)R9 nebo S(O)2R9, přičemž Rf„ R7 a Rg jsou nezávisle H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický cyklus a heteroaromatický cyklus, a kde R9 je alkyl, heteroalkyl, • · ··♦ · karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický cyklus a heteroaromatický cyklus. Preferované Ró a R7 jsou H, CH3 a C2H5. Výhodnější Rg je H, CH3,
C2H5 a C3H-7. Výhodnější R9 je CH3 a C2H5. Preferované X je NRgR7 a ORg. Nejvhodnější X je
OH.
Ve výše uvedené struktuře jsou R3 a R4 nezávisle H, CH3 a C2H5. Preferované R3 a R4 jsou H.
Ve výše uvedené struktuře je Y NR10, S, S(O) nebo S(O)2, přičemž Ri0 je H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický cyklus a heteroaromatický cyklus. Prefrované Rio je H a CH3. Preferované Y je NH a S.
Ve výše uvedené struktuře je Z karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický cyklus a heteroaromatický cyklus. Preferované Z je monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický cyklus a monocyklický heteroaromatický cyklus. Vhodnější Z je monocyklický aromatický cyklus a monocyklický heteroaromatický cyklus. Nej vhodnější Z je thienyl nebo fenyl.
Navrhovaný vynález také popisuje optické izomery, diastereomery a enantiomery výše uvedené struktury. Tedy ve všech stereocentrech, pokud stereochemie není definována (Cn, C12, C15 a Cié), je možné předpokládat oba epimery. Preferované stereovarianty ve všech stereocentrech popisovaných látek jsou ty které napodobují přirozeně se vyskytující PGF2Ct.
Bylo zjištěno, že nové analogy PGF podle navrhovaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu kostních poruch, obzvláště pak těch u kterých je třeba značně zvýšit objem kostí, sílu kostí a pevnost kostí. Je překvapivé že látky podle navrhovaného vynálezu mají následující výhody pro therapii kostních poruch: (1) zvýšení počtu kostních trámců indukcí tvorby nových kostních trámců, (2) zvětšení objemu kostí a síly kostí při udržení normální míry přestavby kostí a (3) zvýšení formování kostí na endosteálním povrchu bez nárůstu kortikální poréznosti.
Pro stanovení a vyhodnocení farmakologické aktivity, bylo provedeno testování na pokusných zvířatech pomocí řady technik známých v současném stavu techniky. Například vliv popisovaných látek na kosti může být konvenčně demonstrován za použití technik určených k testování schopnosti látek podle navrhovaného vynálezu ovlivnit objem sílu a denzitu kostí. Příkladem těchto technik může být technika ovariektomie potkanů.
V této technice podstoupí šestiměsíční potkani ovariektomii, poté jsou 2 měsíce ponecháni v klidu a následně je jim denně subkutálnně podávána testovaná látka. Kostní masa nebo denzita může být pak měřena pomocí duál energy X-ray absorptometrií (DXA) nebo periferní kvantitativní počítačovou tomografií (pQCT) nebo mikro počítačovou tomografií (mCT). Alternativně je možné použít statickou a dynamickou histomorfometrii pro měření nárůstu objemu kostí nebo jejich formování.
Farmakologická aktivita pro glaukomy může být demonstrována za použití technik určených pro testování schopnosti popisovaných látek snížit intraokulámí tlak. Příkladem těchto technik může být technika popsaná vC. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz and U. Hacksell, „ Derivatives of 17-Phenyl-18, 19, 20-trinorptostaglandin Fia Isopropylester: Potential Antiglaukoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), pp. 289-304. Látky použitelné v navrhovaném vynálezu mohou být připraveny technikami konvenční organické syntézy. Nejvhodnější postup syntézy je zobrazen na následujícím obecném reakčním schématu:
• · • · · · • · • ·
V schématu 1 jsou Rl, R2, R3, R4, X, Ya Z stejné jak byly definovány výše. Methyl 7(3-(R)hydroxy-5-oxo-l-cyclopent-l-yl) heptanoát (Sla) který je použit jako výchozí materiál pro syntézu podle schématu 1 je běžně komerčně dostupný (např. do Sumitomo Chemical nebo do
Cayman Chemical).
Ve výše uvedeném schématu 1, methyl 7(3-(R)- hydroxy-5-oxo-l-cyclopent-l-yl) heptanoát (Sla) reaguje se silylačním agens a zásadou v rozpouštědle které umožní průběh silylace. Výhodnějším silylačním agens je tert-butyldimethylsilyl chlorid a tert-butyldimethylsilyl trifluoromethansulfonát. Preferovanou zásadoyu může být triethylamin, trimethylamin a 2,6lutidin. Vhodnější je pak triethylamin a 2,6-lutidin. A nejvhodnější 2,6-lutidin. Výhodnějšími rozpouštědly jsou halokarbonová rozpouštědla a nejvhodnější je dichlormethan. Reakce by měla probíhat při teplotě obvykle mezi -80 °C až 80 °C, spíše však mezi -70 °C až 23 °C.
Vzniklá silylovaná sloučenina je izolována technikou známou v současném stavu techniky. Může to být například extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace a krystalizace. Silyl ether je přečištěn po isolaci destilací ve vakuu. 1
Silylovaná látka je poté přenesena do reakce s komplexní sloučeninou mědi připravenou Grignardovou formací vhodného alkylen bromidu, jak popisují následující reference: H.O. House et al., „The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for Generation of Lithium Organocuprates“, J. Org. Chem. Vol. 40 (1975) pp. 1460-69, a P. Knochel et al„ „Zinc and Cooper Carbenoids as Efficent and Selective a'/ď Multicoupling Reagents“, J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 6474-76. Preferované alkenyl bromidy jsou 4-bromo-1-buten, 4-bromo1-butyn, 4-bromo-2-methyl- 1-buten a 4-bromo-2-ethyl-1-buten. Nejvhodnější alkenyl bromid je 4-bromo-l-buten. Výhodnějšími rozpouštědly jsou etherová rozpouštědla, z nichž je nejvhodnější diethyl ether a tetrahydrofuran. Nejvhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Grignardovo reagens vzniká při teplotách mezi 100 °C a 23 °C, lépe pak mezi 85 °C a 30 °C a nejlépe mezi 75 °C a 65 °C. Reakční doba by měla být mezi 1 až 6 hodinami, lépe pak mezi 2 až 5 hodinami a nejlépe mesi 3 a 4 hodinami.
Jakmile je vytvořeno Grignardovo reagens, komplexní sloučenina mědi vzniká z hořečnatého alkenylu. Teplota pro vznik komplexní sloučeniny mědi by měla být mezi -100 °C až 0 °C. Lepší ja pokud teplota je v rozmezí -80 °C až -20 °C a nejvhodnější rozsah teplot je mezi -75 °C až -50 °C. Výhodnější reakční čas je mezi 30 minutami až 6 hodinami. Vhodnější je aby reakce probíhala 45 minut až 3 hodiny a nejvýhodnější je pokud reakce probíhá 1 až 1,5 hodiny. Látka označená jako Slb je izolována technikami známými v současném stavu techniky. Těmito technikami může být extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace a krystalizace. Je vhodné aby byl
0 0 0 • 0 0 ·
0 0 · • 0 0 ·
0 0 · ·· produkt Slb přečištěn chromatografii za mírného přetlaku na silikagelu (Merch, 230 až 400 mesh) za použití 10 % ethylacetát/hexan jako eluentu.
Slb je poté přenesen do reakce s agens redukujícím hydrid a polárním protonovým rozpouštědlem tak aby vznikl C9 alkohol. Výhodnějším redukčním agens je lithium, hydrid hlinitý, borohydrid sodný a L-selectrid. Nejvhodnější redukční agens je borohydrid sodný. Výhodnějšími rozpouštědly jsou methanol, ethanol a butanol. Nejvhodnějším rozpouštědlem je methanol. Redukce by měla probíhat při teplotě od -100 °C do 23 °C, lépe pak mezi -60 °C a 0 °C a nejlépe mezi -45 °C a 20 °C.
Výsledný alkohol Slb je izolován izolována technikami známými v současném stavu techniky.
Těmito technikami může být extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace a krystalizace. Je vhodné aby byl produkt Slb přečištěn chromatografii za mírného přetlaku na silikagelu (Merck, 230 až 400 mesh) za použití 10 % ethylacetát/hexan jako eluentu.
Alkohol může být chráněn jak bylo uvedeno výše. Chráněný nebo nechráněný alkohol je poté inkubován s kyselinou meta- chlorperbenzoovou v halokarbonovém rozpouštědle tak aby vznikl nový epoxidový meziprodukt označený jako Sic. Výhodnějším halokarbonovým rozpouštědlem je dichlormethan, dichlorethan a chloroform, vhodnější je pak dichlormethan a chloroform a nejvhodnější je dichlormethan.
Látka označená jako Sic Slb je izolována technikami známými v současném stavu techniky.
Těmito technikami může být extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace a krystalizace. Je vhodné aby byl produkt Slb přečištěn chromatografii za mírného přetlaku na silikagelu (Merck, 230 až 400 mesh) za použití 10 % ethylacetát/hexan jako eluentu.
Epoxidový meziprodukt označený jako Sic může reagovat s řadou kyslík, síru a dusík obsahujících nukleofilů jak je popsáno v např. J.G. Smith, „Synthetically Useful Reactants of Epoxides“, Synthesis (1984) p. 629-656, tak aby vznikl Cll-chráněný 13, 14-dihydro-15substituovaný-16-tetranor derivát Prostaglandinů Fia podle obecného vzorcel.
V případě nukleofilů obsahujících síru by reakce měla probíhat při teplotách mezi 150 °C až 0 °C, lépe pak mezi 120 °C až 20 °c a nejlépe mezi 80 °c až 50 °C. Nejvhodnější zásadou pro reakci je triethylamin, N,Ndiisopropylethylamin a trimethylamin. Nejvhodnější zásadou je triethylamin. Výhodnějšími rozpouštědly pro tuto reakci jsou aromatická uhlovodíková rozpouštědla. Výhodnějšími rozpouštědly jsou xyleny, toluen a benzen. Nejvhodnějším rozpouštědlem je benzen. V případě nukleofilů obsahujících kyslík nebo dusík jsou výhodnějšími rozpouštědlu ethery a polární protonová rozpouštědla. Vhodnějšími rozpouštědly typu etherů jsou diethyl ether, dibutyl ether a tetrahydrofuran. Nejvhodnějším rozpouštědlem typu etherů je tetrahydrofuran. Vhodnějšími polárními protonovými rozpouštědly jsou ·»*« ·· · ethylalkohol, methylalkohol a tert-butylalkohol. Nejvhodnějším polárním rozpouštědlem je ethylalkohol.
Proces otevření cyklu pomocí nukleofilů obsahujících dusík nebo kyslík může být katalizován Lewisovými kyselinami. Preferovanými Lewisovými kyselinami jsou perchlorát hořečnatý, trimethylsilyl trifluoromethansulfonát a triethyl hlinitý. Nejvhodnější Lewisovou kyselinou je perchlorát hořečnatý. Reakce by měla probíhat mezi 150 °C a 23 °C, lépe pak mezi 125 °C a 40 °C a nejlépe mezi 100 °C a 75 °C.
Vzniklé látky mohou být izolovány, obecně však jsou zbaveny chránění za použití technik známých v současném stavu techniky a izolovány jako konečný 13, 14-dihydro-15substituovaný-16-tetranor derivát Prostaglandinů Fia. Látky zobrazené obecným vzorcem I jsou uvedeny v příkladech 2 až 28.
Látky zobrazené obecným vzorcem II mohou být připraveny přímo z látky podle obecného vzorce I technikami známými v současném stavu techniky. Například kondenzace methylesteru podle obecného vzorce I s aminem nebo hydroxyaminem dá vzniknout látce pdpsané obecným vzorcem II. Látky popisované obecným vzorcem II jsou uvedeny v příkladech 29 až 32.
Látky popisované obecným vzorcem III mohou být připraveny přímo z látky podle obecného vzorce I technikami známými v současném stavu techniky. Vhodně chráněné deriváty podle obecného vzorce I jsou oxidovány na ketony procesem popsaným v: A. McKillop and D.W. Young, „Organic Synthesis Using Supported Reagents - Part 1“, Synthesis (1979) p. 401-22, G. Piancantelli et al., „Pyridium Chlorochromat; A Versatile Oxidation Organic Synthesis“, Synthesis (1982) p. 245-258, E.J. Corey and J.W. Suggs, „Pyridinium Chlorochromate: An Efficient Reagent for Oxidation of Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds“, Tetrahedron Lett. Vol. 31 (1975) p. 2647-50 a tam uvedené reference. Keton je poté kondenzován s N-methylaminem aby vznikl imin. Přidáním methylcerového nukleofilu (—1,5 ekvivalentu), jak popisuje např. T. Imamoto et al., „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organcerium (III) Reagents“, J. Org. Chem. Vol. 49 (1984), 3904-3912, T. Iamamoto et al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Gringard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989), 4392-4398 a reference tam uvedené, dá vzniknout derivátu aminoethylu podle obecného vzorce III. Látky popisované obecným vzorcem III jsou popsány v příkladech 39 až 42.
Látky zobrazené pomocí obecných vzorců IV a V mohou být připraveny z látek popisovaných obecným vzorcem I aktivací a následným nukleofilním přenosem odpovídající funkční hydroxylové skupiny. Transformace tohoto typu jsou popsány v E.J. Corey et al., Simple Stereospecific Routes to 9-epi-Prostaglandin F2a“, J.C.S. Chem. Comm. (1975) 658-659, E.J.
« · · 0 · · :: . · · · :
• · » · » · ···· » · · · j • · · · · · : .. ·· ,. .· ·« · ·· ··
Corey et al., „Superoxide Ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleophile“, Tetrahedron Lett.
(1975) 3183-3186, E.J. Corey et al., „Total synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Useful Equivalent of 4-Formyl-Trans, Trans-1,3-Butadienyl Anion“, Tetrahedron Lett. Vol. 23 (1982) 3463-3466 a reference tan uvedené. Látky popisované obecným vzorcem V jsou popsány v příkladech 33 až 36.
Látky zobrazené obecným vzorcem VI mohou být připraveny z látek podle obecného vzorce V (kde Xje SR9) procedurou selektivní oxidace jak popisuje např. E.J. Corey et al., „Pathways for Migration and Cleavage of the S-Peptide Unit of the Leukotriens“, Tetrahedron Lett. Vol 23 (1982) 3467-3470, Prostaglandins Vol. 24 (1982) 801, Y Girard et al., „Synthesis of the Sulfones of Leukotriens C4, D4 and E4“, Tetrahedron Lett. Vol 23 (1982) 1023-1026 a reference tam uvedené. Látky popisované obecným vzorcem VI jsou popsány v příkladech 37 až 38.
Prostředek
Prostředek podle navrhovaného vynálezu obsahuje bezpečné a efektivní množství popisovaných látek a farmaceuticky přijatelný nosič. Jak je zde používán, termín „bezpečné a efektivní množství“ je takové množství dostatečné pro to aby pozitivně ovlivnilo léčenou poruchu, ale dostatečně nízké aby bylo zabráněno vážným postranním efektům (v rozumném poměru zisk / riziko), v rámci zvážení lékařů. Bezpečné a efektivní množství těchto látek bude kolísat podle konkrétních podmínek, věku a fyzické kondice pacienta který má být léčen, vážnosti poruchy, trvání léčby, povahy předešlé therapie, podle použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podobných faktorů známých a podléhajících expertíze každého lékaře.
Navíc kromě látek podle navrhovaného vynálezu obsahuje prostředek také farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“ jak je zde používán popisuje jednu nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných plnidel, rozpouštědel nebo enkapsulujících substancí které jsou vhodné pro podání subjektu. Termín „kompatibilní“ jak je zde používán popisuje složky použité v prostředku které jsou schopné smísit se s látkami podle navrhovaného vynálezu a s dalšími složkami tak aby mezi nimi nedocházelo k žádným reakcím které by snižovaly farmaceutickou účinnost prostředku za obvyklé situace. Farmaceuticky přijatelný nosič musí být samozřejmě dostatečně čistý a dostatečně netoxický, aby bylo možné použít ho k aplikaci na léčený subjekt.
Některé látky sloužící jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky jsou sacharidy, celulóza a její deriváty jako jsou karboxymethyl celulózy, ethylcelulóza, celulózaacetát, práškový tragant, slad, želatina, talek, pevné lubrikanty jako je kyselina stearová, stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje jako je olej z podzemnice olejně, olej z bavlníkových ·· ·»·· ··
9 · · · • · · · · · * · « i * · · · · • · · · · • ·· ·· semen, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej, olej ztheobromy, sloučeniny typu polyoylů jako jsou propylen glykol, glycerin, sorbitol, manitol, polyethylen glykol, kyselina alginová, emulzifikátory jako jsou Tweeny ®, zvlhčovadla jako jsou lauryl sulfát sodný, barviva, parfemační činidla, excipienty, látky nezbytné pro výrobu tablet, stabilizátory, antioxidanty, ochranné látky, voda neobsahující pyrogeny, izotonický fyziologický roztok a roztok fosfátového pufru.
Volba farmaceuticky přijatelného nosiče použitého v kombinaci s látkami podle navrhovaného vynálezu závisí na způsobu podávání dané látky. Látky podle navrhovaného vynálezu mohou být podávány systémově. Mohou být podávány transdermálně, orálně, parenterálně včetně transdermálních a podkožních injekcí, povrchově a/nebo intranasálně.
Vhodné množství látek podle navrhovaného vynálezu které bude pro léčbu použito může být stanoveno standartními experimenty na zvířecím modelu. Tímto modelem může být například normální nebo ovariktomizované krysy, fretky, psi a primáti modely, kromě člověka.
Preferovaná jednotka dávky určené pro injikaci obsahuje sterilní; roztok ve vodě, nebo fyziologickém roztoku či jejich směsi. Vhodné pH takového roztoku by mělo být okolo 7,4. Vhodnými nosiči pro injikaci nebo chirurgickou implantaci jsou hydrogely s kontrolovaným nebo stabilním uvolňováním.
Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro povrchovou aplikaci jsou ty určené pro použití v olejích, krémech, gelech a podobně. Pokud má být látka podávána perorálně, preferovanou formou jsou tablety, kapsule a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu forem určených pro orální podávání jsou velmi dobře známé v současném stavu techniky. Jejich volba závisí na dalších parametrech jako je chuť, sena a skladovací stabilita, která nejsou kritické pro předmět navrhovaného vynálezu a bez problémů je každý odborník stanoví.
Způsob použití
Látky podle navrhovaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu řady zdravotních poruch, jako jsou například poruch očí, vysoký tlak, kontrola fertility, nasální kongesce, neurogení poruchu močového měchýře, gastrointestinální poruchy, dermatologické choroby a osteoporóza.
Látky podle navrhovaného vynálezu jsou použitelné pro zvýšení objemu kostí a počtu kostních trámců během jejich tvorby de novo, zvýšení masy kosti za udržování normální míry kostního odbourávání a formování kostí na endosteálním povrchu bez odstraňování kosti z existujícího kortexu. Tyto látky jsou tedy použitelné pro léčbu a prevenci kostních poruch.
Preferovanou cestou podání při léčbě kostních poruch je cesta transdermální nebo intranasální. Dalšími možnostmi je podání rektální, sublinguální a orální.
·· ·«♦!
• v · • · 0
0 0 0 • »0000
0 9 • · 9 ·· 0·
9· * · 9 · * · ·
0 0 9 • 0 99
Rozmezí dávky pro látek podle navrhovaného vynálezu je od asi 0,01 do asi 1000 pg/kg tělesné váhy, lépe pak asi 0,1 do asi 100 pg/kg tělesné váhy, a nejlépe asi 1 do asi 50 pg/kg tělesné váhy denně. Transdermální podávání zajišťuje stejnou sérovou a plasmatickou hladinu, což je založeno na způsobech známých odborníkovi v oboru farmakokinetiky a transdermálních lékových forem. Plasmatická hladina pro systémovou aplikaci je v rozsahu od asi 0,01 do 100 ng/ml, lépe pak od asi 0,05 do 50 ng/ml a nejlépe od asi 0,1 do 10 ng/ml. Zatímco tyto dávky jsou založeny na denním podávání léčiva. Mohou být použity i hodnoty pro podávám týdenní i měsíční které by vyhovovaly klinickým požadavkům.
Dávky se mohou odlišovat v závislosti na pacientovi který má být léčen, na léčené poruše, způsobu aplikace atd. tak aby bylo dosaženo optimálního efektu.
Látky podle navrhovaného vynálezu jsou také použitelné pro snížení intraokulámího tlaku. Jsou tedy použitelné pro léčbu glaukomů. Preferovanou cestou aplikace je v případě léčbu glaukomu podání povrchové.
Následující nelimitující příklady popisují látky, přípravky a použití navťhovanéhó vynálezu.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU i o
Látky byly analyzovány pomocí Ha C NMR, elementální analýzy, hmotnostní spektrometrie, hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením a/nebo IR spektrální analýzy.
Obvykle byla používána inertní rozpouštědla, většinou v bezvodé formě. Např. tetrahydrofuran byl destilován ze sodíku a benzofenonu, diizopropylamin byl destilován z hydridu vápenatého a všechna ostatní rozpouštědla byla použita v odpovídající kvalitě. Chromatografie probíhala na silikagelu (70 až 230 mesh, Aldrich) nebo (230 až 400 mesh, Merck). Chromatografie v tenké vrstvě probíhala na sklech pokrytých silikagelem (200 až 300 mesh, Baker) a vizualizována pomocí UV, 5 % kyseliny fosfomolybdenové v Ethanolu, nebo molybdátu amonného / síranu cerového v 10 % vodné H2SO4.
·· ·» (· 9 · 9 • · 9 « • · 9 9 9
9 9 9
99 • · • · » • »·** * ·
9999
PŘÍKLAD 1. Příprava 13,14-dihydro-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinů Fia (li) a
13,14-dihydro-15-methyl-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinů Fia (lj):
r 9 • 9 • » • · ·
a. Methyl 7-(2-oxo-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy)cyklopent-l-enyl) heptanoát lb: K roztoku methyl -7-(3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopenten- 1-yl) heptanoát la (1 ekvivalent) v CH2CI2 při -78 °C je přidán 2,6 lutidin (1,3 ekvivalentu) po kapkách v průběhu 15 minut. Roztok je ponechán při -78 °C a v průběhu 15 minut je po kapkách přidáván TBDMS Triflát (1,2 ekvivalentu) v CH2C12. Reakční směs se ohřeje postupně na pokojovou teplotu a je míchána při této teplotě je míchána 15 hodin. Poté je přidána 10 % vodná HCI a fáze jsou odděleny. Vodná fáze je extrahována CH2C12 a organické fáze jsou kombinovány. Organická fáze je promyta slanou vodou, vysušena (Na2SOzi) a zakoncentrována. Residuum je destilováno ve vakuu (10 mm Hg) aby vznikl silyl ether ve formě žluté tekutiny.
• · • · • 4 • · 4 · • 4 4 4 · · 4
4 4 » ···· • 4444444 ·4 · • · · <444
b. Methyl 7-(5-but-3enyl-2hydroxy-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy)cyklopentyl) heptanoát lc, ld: Aby se rozpustil prášek Mg° (2 ekvivalenty) v THF při pokojové teplotě, je přidán jeden krystal I2 a 1-brombuten (2 ekvivalenty) po kapkách během 10 minut. Reakce se stává exothermickou jak je látka postupně přidávána. Když je přidávání ukončeno je reakční směs po tři hodiny ponechána a postupně ochlazena na pokojovou teplotu. Grignardovo reagens je naředěno THF a přidáno pomocí kanyly do lahve s třemi hrdly vybavené mechanickým míchadlem a naplněné CuBr. DMS (2 ekvivalenty) v roztoku THF / DMS v poměru 1:1 a při -78 °C. Po přidání Grignardova reagens (asi 20 minut) je reakční směs míchána 1 hodinu při -78 °C. V tomto bodě má reakční směs temně rudou barvu. Roztok ketonu lb (1 ekvivalent) v THF je poté přidán po kapkách během 25 minut. Reakční směs je míchána při -78 °C po dobu 15 minut a poté ponechána postupně ohřát na pokojovou teplotu v průběhu dvou hodin. Reakce je ukončena vodným roztokem NH4CI a nadbytek DMS je ponechán přes noc odpařit. Reakční směs je poté rozdělena mezi slanou vodu a CH2C12 a fáze jsou odděleny. Vodná fáze je zpětně extrahována pomocí CH2C12 a organické fáze jsou kombinovány a vysušeny (Na2SO4). Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a abytek je rozdělen chromatograficky na SiO2 (10 % hexan / ethylacetát) tak aby vznikl ketonový prekurzor lc ve formě čirého oleje. Ketonový prekurzor ld je připraven v podstatě stejným způsobem.
Ketonový prekurzor lc (1 ekvivalent) je rozpuštěn v methanolu a ochlazen na -40 °C. Postupně je poté přidáván borohydrid sodný (0,9 ekvivalentu) během 10 minut. Když je přidávání ukončeno je reakční směs míchána 13 hodin při -40 °C a poté 12 hodin při -78 °C. Reakce je ukončena vodou. Reakční směs je poté rozdělena mezi slanou vodu a CH2C12 a fáze jsou odděleny. Vodná fáze je zpětně extrahována pomocí CH2C12 a organické fáze jsou kombinovány a vysušeny (Na2SO4). Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a abytek je rozdělen chromatograficky na SiO2 (30 % Ethylacetát / hexan) tak aby vznikl alkohol lc ve formě bezbarvého oleje. Alkohol ld je připraven v podstatě stejným způsobem.
c. Methyl 7-(2hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy) cyklopentyl) heptanoát le, lf: Alkohol lc (1 ekvivalent) je rozpuštěn v CH2C12 a ochlazen na 0 °C. Je přidán bikarbonát sodný a m-CPBA (57 % až 85 % čistota) (3 ekvivalenty) po částech během 15 minut. Po přidání je reakce ponechána při pokojové teplotě 20 hodin za stálého míchání. Reakční směs je nalita do vody a rozdělena mezi slanou vodu a CH2C12 a fáze jsou odděleny. Vodná fáze je zpětně extrahována pomocí CH2C12 a organické fáze jsou kombinovány a vysušeny (Na2SO4). Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a nadbytek je rozdělen chromatograficky na SiO2 (20 % ethylacetát / hexan) tak aby vznikl epoxidový diastereomer le ve formě bezbarvého oleje. Látka lf je připravena v podstatě stejným způsobem.
• · · · • · · · · · · • · · · *······ • · · · · · · • · · · ·
d. 13,14-dihydro-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinu Fja (lg) a 13,14-dihydro-15methyl-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinu Fja (lh): V 5 ml lahvi s kulatým dnem byl smíchán epoxid le (1 ekvivalent) a 100 μΐ suchého benzenu. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté bylo přidáno 60 μΐ 3-trifluorothiofenolu (1,2 ekvivalentu) a 78 μΐ tiethylaminu (1,2 ekvivalentu, jak popisuje J.G. Smith, „Synthetically Useful Reactants of Epoxides“, Synthesis (1984) 629-656, a tam uvedené reference. Ledová lázeň je odstraněna a reakce je míchána při pokojové teplotě v atmosféře dusíku přes noc. Pro monitorování průběhu reakce bylo použito TLC. Pokud je třeba je přidán nadbytek thiofenolu. Reakce je ukončena slanou vodou a extrahována methylen chloridem. Organická fáze je promyta třikrát 1 N HCI, slanou vodou, vysušena nad síranem sodným a zakoncentrována. Bez další purifikace je k tomuto surovému produktu přidáno 3 ml CH3CN a 0,1 ml HF/pyridinu (0,1 mmol) a láhev je ponechána při 0 °C. Po třech hodinách při 0 °C je reakce ukončena nasyceným NaCI. Vodná fáze je extrahována třikrát CH2CI2. Organická fáze je kombinována a promyta třikrát 1 N HCI, slanou vodou, vysušena (NA2SO4). Po sloupcové chromatografii (7:3, hexan : ethylacetát) je získán čirý olej lg.ester lf je připraven v podstatě stejným způsobem.
e. 13,14-dihydro-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinu Fia (li) a 13,14-dihydro-15methyl-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinu Fja (lj): Do 5 ml lahve s kulatým dnem bylo přidáno 50 mg (0,12 mmol) 13,14-dihydro-16-(3-fluorofenylthio) tetranor prostaglandinu Fia methylesteru lg a 4 ml roztoku THF ve vodě (3:1, THF : H2O) a láhev je ochlazena na 0 °C. Je přidáno nadbytečné množství (2,5 ekvivalentu) hydroxidu litného, ledová lázeň je odstraněna a reakce je ponechána za stálého míchání přes noc při pokojové teplotě. Poté je přidán methylen chlorid a nasycená kyselina citrónová k reakční směsi, vodná fáze je promyta třikrát methylen chloridem a organické fáze jsou kombinovány, promyty slanou vodou, vysušeny (Na2SOzi), zakoncentrovány ve vakuu a zbytek je dělen chromatograficky (methylen chlorid, methanol, kyselina octová, 9,6, 0,4, 0,015) tak aby vzniklo 30 mg čirého oleje li. Kyselina lj je připravena v podstatě stejným způsobem.
Za použití techniky podle příkladu 1 ( a při použití správného thiofenolu), byly získány následující látky uvedené dále jako příklady 2 až 23.
• · · • · • · • · « · « · • · • ·
PŘÍKLAD 2:13,14-dihydro-16-(3-fenylthio) tetranor prostaglandin Fja methylester:
PŘÍKLAD 3: 13,14-dihydro-16-(3-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fja methylester:
HQ
PŘÍKLAD 4: 13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio) tetranor prostaglandin Fja methylester:
PŘÍKLAD 5: 13,14-dihydro-16-(2, 3, 4, 5, 6-tetrafluormethylfenylthio) tetranor prostaglandin
F
F • · • · · ·
PŘÍKLAD 6: 13,14-dihydro-16-(2-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia methylester:
PŘÍKLAD 7: 13,14-dihydro-16-(4-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia methylester:
PŘÍKLAD 8: 13,14-dihydro-16-(2-fluorofenylthio) tetranor prostaglandin Fia methylester:
PŘÍKLAD 9: 13,14-dihydro-15-methyl-16-(fenylthio) tetranor prostaglandin Fia methylester:
• · • · · ·
PŘÍKLAD 10: 13,14-dihydro-15methyl-16-(2-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia methylester:
• · · ·
4 · · · • · · · · · ··
PŘÍKLAD 12: 13,14-dihydro-16-(3-fenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 13: 13,14-dihydro-16-(3-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fja:
• · • · « • « · <
PŘÍKLAD 14: 13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio) tetranor prostaglandin Fj:
PŘÍKLAD 15: 13,14-dihydro-16-(2, 3,4, 5, 6-tetrafluormethylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 16: 13,14-dihydro-16-(2-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 17: 13,14-dihydro-16-(4-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 18:13,14-dihydro-16-(1-naftyl) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 19: 13,14-dihydro-16-(cyklohexyťhio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 20:13,14-dihydro-16-(2-fluorofenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 21: 13,14-dihydro- 15-methyl-16-(fenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 22:13,14-dihydro-15-methyl-16-(3-methylfenylthio) tetranor prostaglandin Fia:
• ·· ·
HQ
PŘÍKLAD 23:13,14-dihydro-16-(3-fluorofenylsulfonyl) tetranor Prostaglandin Fia:
K roztoku 13,14-dihydro-16-(3-fluorofenylthio) tetranor Prostaglandinu Fia (1 ekvivalent) v CHC13 při -78 °C je po kapkách přidávána kyselina peroctová (2 ekvivalenty). Roztok je ponechán při -78 °C 1 hodinu, poté je zahříván na 0 °C a při této teplotě je jponechán další hodinu. Poté je přidána nasycený roztok NaCl a fáze jsou odděleny. Vodní fáze je extrahována pomocí CH2CI2 a organické fáze jsou kombinovány. Organické fáze jsou pak promyty slanou vodou, vysušeny (Na2SO4), zakoncentrovány. Zbytek je dělen chromatograficky na SiO2 (96 CH2C12, 4 methanol, 0,1 kyselina octová) tak aby vznikl 13,14-dihydro-16-(3fluorofenylsulfonyl) tetranor Prostaglandin Fia ve formě čirého oleje.
PŘÍKLAD 24: 13,14-dihydro- 16-(3-methylfenylamino) tetranor Prostaglandin Fia methylester:
OH
• ·
Do 10 ml láhve s kulatým dnem je postupně přidáno 10 ml epoxidu 1 a (1,26 mmol), m-Toludin (1,5 ekvivalentu), 10 mg perchlorátu hořečnatého a 2 ml THF. Poté je baňka naplněna dusíkem a reakce je ponechána probíhat přes noc. Reakční směs je ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu. Bez dalšího přečišťování je ktéto surové reakční směsy přidáno 3 ml CH3CN a 0,5 ml HF/Pyridin (0,5 mmol, 0,6 ekvivalentu) a reakční směs je přenesena do 0 °C. Po 5 hodinách v 0 °C je reakce zastavena nasyceným roztokem NaCl. Vodní fáze je extrahována třikrát pomocí CH2CI2. Organické fáze jsou kombinovány, třikrát promyty NaHCO3, slanou vodou, vysušeny (Na2SO4). Zbytek je dělen chromatograficky na koloně (95 % CH2CI2, 5 % methanol) tak aby vznikl 13,14-dihydro-16-(3-methylfenylamino) tetranor Prostaglandin Fja methylester ve formě čirého oleje.
PŘÍKLAD 25: Příprava 13,14-dihydro-16-(3-methylfenylamino) tetranor Prostaglandinů Fia:
Do 5 ml lahve s kulatým dnem je přidán 13,14-dihydro-16-(3-methylfenylámino) tetranor Prostaglandin Fia methylester (0,15 mmol) a 4 ml vodného roztoku THF (3:1, THF/H2O). Láhev je ochlazena na 0 °C a je přidán nadbytek hydroxidu litného (2,5 ekvivalentu). Ledová lázeň je odstraněna a reakce je ponechána při pokojové teplotě za stálého míchání přes noc. K reakční směsi je pak přidán methylen chlorid a nasycený roztok kyseliny citrónové a vodná fáze je třikrát promyta methylen chloridem. Organické fáze jsou kombinovány, promyty slanou vodou, vysušeny (Na2SO4), zakoncentrovány děleny chromatograficky (methylen chlorid, methanol, kyselina octová, 9,6, 0,4, 0,015) tak aby vznikl 13,14-dihydro-16-(3methylfenylamino) tetranor Prostaglandin Fia ve formě čirého oleje.
Za použití technik podle příkladů 24 a 25 ( a při použití správného anilinu), byly získány následující látky uvedené dále jako příklady 26 až 28.
PŘÍKLAD 26: 13,14-dihydro-16-(fenylamino) tetranor prostaglandin Fja methylester:
·♦ ···· • ·
PŘÍKLAD 27:13,14-dihydro-16-(2-methylfenylamino) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 28:13,14-dihydro-16-(fenylamino) tetranor prostaglandin Fia:
PŘÍKLAD 29: Příprava 13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio) tetranor Prostaglandinů Fia 1-hydroxamové kyseliny:
Do 25 ml lahve s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem je přidán 13,14-dihydro-16(3-trifluormethylfenylthio) tetranor Prostaglandin Fia methylester (příklad 4) (1,0 ekvivalentu) v methanolu. K tomuto roztoku je přidán hydroxylamin v methanolu (1,25 ekvivalentu). Reakční směs je míchána 18 hodin. Poté je k reakční směsi přidána IN kyselina chlorovodíková a směs je extrahována pomocí ethylacetátu. Organické fáze jsou kombinovány, promyty slanou vodou, vysušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Residuum je ·· · ·* ·· • · · · · ·
9 · 9 9 9 9
9999999 99 9 • · · děleno chromatograficky tak aby vznikla 13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio) tetranor
Prostaglandinu Fia 1-hydroxamová kyselina.
Za použití techniky podle příkladu 29 ( a při použití správného anilinu), byly získány následující látky uvedené dále jako příklady 30 až 32.
PŘÍKLAD 30: 13,14-dihydro-16-(3-fluorolfenylthio) tetranor prostaglandinu Fia 1-hydroxamová kyseliny:
PŘÍKLAD 31: 13,14-dihydro-16-(3-chlorofenylthio) tetranor Prostaglandin Fia 1-hydroxamová kyselina:
PŘÍKLAD 32: 13,14-dihydro-15-methyl-16-(2-methylfenylthio) tetranor Prostaglandin Fia 1-Nmethansulfonát:
HQ
• ·
PŘÍKLAD 33: Příprava 13,14-dihydro-15-methylthio-15-dehydroxy-16-(N-methylfenylamino) tetranor Prostaglandinů Fia:
·· ·>· · • · · • · · · ···«··· ·· · • * · · · · • · · ··
Odpovídající bis-silylovaná látka připravená podle příkladu 1 je inkubovaná s methanesulfonyl chloridem (1,2 ekvivalentu) a zásada (1,2 ekvivalentu) jak je popsáno v E.J. Corey, “Simple Stereoscopic Routes to 9-epi-Prostaglandin F2a”, J.C.S. Chem. Comm (1975), 659-659, E.J. Corey et al., “Superoxide Ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleophile”, Tetrahedron Lett. (1975) 3183-3186 a tam uvedené reference, tak aby vznikl meziprodukt mesylát, který je inkubován s nukeofílem (triometoxid sodný) jak je popsáno v E.J. Corey et al., “Total Synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Usefull Equivalent of the 4-Formyl-Trans, Trans-1,3Butadien Anion”, Tetrahedron Lett. (1982) 3463-3466 a tam uvedené reference, tak aby vznikl 13,14-dihydro-15-methylthio-15-dehydroxy-16-(N-methylfenylamino) tetranor Prostaglandinů Fia po odstranění chránění jak bylo popsáno v příkladu 1.
Za použití techniky podle příkladu 33 ( a při použití správného derivátu podle obecného vzorce IV), byly získány následující látky uvedené dále jako příklady 34 až 36. Zkušený odborník může pozměnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Navíc může zkušený odborník použít chránící skupiny tak aby zabránil postranním reakcím a zvýšil výtěžek požadovaného produktu. Všechny tyto modifikace mohou být snadno odhadnuty každým odborníkem v organické chemii a spadají tedy zcela do rámce navrhovaného vynálezu.
·· · ** • · * · • · · · • · · · · • 9 9 · · ·· · » ·· »· • · * · • · · · • · · · · • 9 9 9
PŘÍKLAD 34: 13,14-dihydro-15-methylthio-15-dehydroxy-16-(N-methyl-fenylamino) tetranor Prostaglandin Fja 1-hydroxamová kyselina:
PŘÍKLAD 35: 13,14-dihydro-15-methylthio-15-dehydroxy-16-(2-fluorofenylthio) tetranor Prostaglandin Fja:
PŘÍKLAD 36: 13,14-dihydro-15-butoxy-15-dehydroxy-16-(fenylthio) tetranor Prostaglandin Fja methylester:
CO2CH3
,0 »9 9· · 0
9 9
9 ·
0 9 9 > · « »♦»·
PŘÍKLAD 37: 13,14-dihydro-15-sulfonylmethyl-15-dehydroxy-16-(N-methyl-fenylamino) tetranor Prostaglandin Fja methylester:
• · ·
0 0
9 9
9 9 · »9 ·<
Methylester je inkubován s odpovídajícím oxidačním činidlem jak je popsáno v E.J. Corey et al., “Total Synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Usefull Equivalent of the 4-FormylTrans, Trans-1,3-Butadien Anion”, Tetrahedron Lett. (1982) 3463-3466, prostaglandins Vol. 24 (1982) 801, Y. Girard et al., “Synthesis of the Sulfones of Leukotriens C4, D4, a E4” Tetrahedron Lett. (1982) 1023-1026 a tam uvedené reference, nebo jak popisuje příldad 23. 4
Za použití techniky podle příkladu 37 ( a při použití správného derivátu podle obecného vzorce V), byla získána látka uvedená dále jako příklad 38. Zkušený odborník může pozměnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Navíc může zkušený odborník použít chránící skupiny tak aby zabránil postranním reakcím a zvýšil výtěžek požadovaného produktu. Všechny tyto modifikace mohou být snadno odhadnuty každým odborníkem v organické chemii a spadají tedy zcela do rámce navrhovaného vynálezu.
PŘÍKLAD 38: 13,14-dihydro-15-sulfoxylmethyl-15-dehydroxy-16-(N-methyl-fenylamino) tetranor Prostaglandin Fia methylester:
HQ
PŘÍKLAD 39: 13,14-dihydro-l 5-methyl-l 5-aminomethyl-16-(2-fluorofenylthio) tetranor Prostaglandin Fia:
• · · · * · • · · · · · · *
Odpovídající chráněný derivát podle příkladu 8 je oxidován na keton jak je popsáno v : A. McKillop and D.W. Young, “Organic Synthesis Using Supported Reagents - Part 1”, Synthesis (1979), 401-422, E.J. Corey and J.W. Suggs, “Pyridinium Chlorochromate: An Efficient Reagent for Oxidationof Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds”, Tetrahedron Lett. (1975) 2647-2650 a tam uvedené reference, a poje kondenzován s N-methylaminem tak aby vznikl imin. Po přidání methylcerového nukleofilů (~ 1,5 ekvivalentu) (příklady reakcí mediovaných přídavkem nukleofilů chloridu ceru viz: T. Imamoto et al., !Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerum Metal or Organcerium (III) Reagents“, J. Org. Chem. Vol 49, (1984) 3904-3912, T. Imamoto et al., „Reactions of CarbonylCompounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride“, J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) 4392-4398) a tam uvedené reference) dá vzniknout derivátu aminomethylu, který je transformován jak popisuje příklad 1 tak aby vznikl 13,14-dihydro-15-methyl-15-aminomethyl-16-(2-fluorofenylthio) tetranor Prostaglandin Fja
Za použití techniky podle příkladu 39 ( a při použití správného derivátu podle obecného vzorce I), byly získány následující látky uvedené dále jako příklady 40 až 42. Zkušený odborník může pozměnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Navíc může zkušený odborník použít chránící skupiny tak aby zabránil postranním reakcím a zvýšil výtěžek požadovaného produktu. Všechny tyto modifikace mohou být snadno odhadnuty každým odborníkem v organické chemii a spadají tedy zcela do rámce navrhovaného vynálezu.
• · · · · · • · 0 0 0 0 0 • 0 0·· · ···
0 0 0 0 « ·
0 0 0 0 0 0
PŘÍKLAD 40: 13,14-dihydro-15-methyl-15-aminomethyl-16-(2-methylfenylthio) tetranor Prostaglandin Fia 1-N-methansulfonamid:
PŘÍKLAD 41: 13,14-dihydro-15-ethyl-15-aminomethyl-16-(fenylthio) tetranor Prostaglandin Fia isopropylester:
PŘÍKLAD 42: 13,14-dihydro-15-ethynyl-15-aminomethyl-16-(4-methylfenylthio) tetranor Prostaglandin Fia isopropylester:
• · 4 · • ·
4 4
4 4 4 4 t 4 4 1 » 4 4 4 » 4 4 4
4 4 4
Příklady Prostředků a použití
Následující nelimitující příklady pouze ilustrují navrhovaný vynález. Následující prostředky a způsoby použití nelimitují navrhovaný vynález, pouze ukazují návod zkušenému odborníkovi v oboru pro přípravu těchto látek, prostředků a způsobů použití podle navrhovaného vynálezu. V každém případě mohou být použité i jiné látky než ty které jsou uvedené v příkladech se stejným výsledkem. Zkušený odborník že příklady jsou pouze návodem a mohou být pozměněny v závislosti na léčené poruše a pacientovi.
PŘÍKLAD A:
Farmaceutický prostředek ve formě tablet byl připraven konvenčními technikami, jako je míchání a přímé stlačování podle následujícího návodu:
Složka_Množství (mg na tabletu) · *
Látka podle příkladu 20 5
Mikrokrystalická celulóza 100
Sodný glykolát škrobu 30
Stearát hořečnatý 3
Pokud je podáván denně, výše uvedený prostředek podstatně zvýší kostní objem u pacientů trpících osteoporózou.
PŘÍKLAD B:
Farmaceutický prostředek v kapalné formě byl připraven konvenčními technikami podle následujícího návodu:
Složka_Množství
Látka podle příkladu 20 5 mg
Fosfátový fyziologický roztok 10 ml
Methyl paraben 0,05 ml
Pokud je podáván podkožní injekcí denně 1,0 ml, výše uvedený prostředek podstatně zvýší kostní objem u pacientů trpících osteoporózou.
• · * a β a
• · · fe • · · · · · ·
PŘÍKLAD C:
Farmaceutický prostředek pro povrchovou aplikaci, určený pro snižování intraokulámího tlaku, byl připraven konvenčními technikami podle následujícího návodu:
Složka
Látka podle příkladu 42 Dextran 70
Hydroxypropyl methylcelulóza Chlorid sodný Chlorid draselný EDTA disodná Benzalkonium chlorid HCI nebo NaOH Přečištěná voda
Množství (hmotnostní %)
0,004
0,1
0,3
0,77
0,12
0,05
0,01 aby pH bylo 7,2 až 7,5 doplnit do 1000
Ačkoliv jsou popsány konkrétní příklady navrhovaného vynálezu, je každému odborníkovi v oboru jasné, že je možné uplatnit řadu změn a modifikací prostředků zde uvedených aniž by to překročilo myšlenku navrhovaného vynálezu. Z následujících patentových nároků vyplývá že všechny takové modifikace jsou v rámci navrhovaného vynálezu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY 1. Látka se strukturou podle obecného vzorce :kde:a) R, je CO2H, C(0)NH0H, CO2R5, CH20H, S(O)2R5, C(0)NHR5, C(O)NHS(O)2R5 nebo tetrazol, přičemž R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický cyklus,* heterocyklický alifatický cyklus, aromatický cyklus nebo heteroaromatický cyklus.b) R2 je nižší alkyl Rjoc) X je NRéR7,0R8, SR9, S(0)R9 nebo S(O)2R9, přičemž Re, R7 a Rg jsou nezávisle H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický cyklus nebo heteroaromatický cyklus, a kde R9 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický cyklus a nebo heteroaromatický cyklus.d) R3 a R4 jsou nezávisle H, CH3 a C2H5e) Y je NR10, S, S(0) nebo S(0)2, přičemž R10 je H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický cyklus a nebo heteroaromatický cyklusf) Z je karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický cyklus a nebo heteroaromatický cyklus a jakýkoliv optický izomer, diastereomer, enantiomer výše uvedené struktury nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, biohydrolyzovatelný amid,ester nebo imid.·· · · · · · · · *OC ········*·*Ji ·····♦ ···· · · · · · ···· ·· · ···· ·· · · · · · ·· · *
- 2) Látka podle nároku 1 vyznačující se tím že, Rl je CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, CO2C3H7.
- 3) Látka podle nároku 2, kde R2 je H nebo CH3
- 4) Látka podle nároku 3, kde X je OH a Y je S nebo NH.
- 5) Látka podle nároku 4, kde Z je thienyl nebo fenyl.
- 6) Látka podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, kde Z je substituované a tímto substituentem je nezávisle halo- skupina, alkyl, haloalkyl, kyano, nitro, alkoxy, fenyl a fenoxy.
- 7) Látka podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, kde Z je substituované a tímto substituentem je halo- skupina nebo alkyl.
- 8) Použití látky podle jakéhokoliv předcházejícího nároku pro přípravu léčiv určených pro léčbu kostních poruch u lidí a j iných savců.
- 9) Použití látky podle nároku 8 pokud je touto kostní poruchou osteoporóza.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000847A CZ2000847A3 (cs) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000847A CZ2000847A3 (cs) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000847A3 true CZ2000847A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5469873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000847A CZ2000847A3 (cs) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000847A3 (cs) |
-
1998
- 1998-09-04 CZ CZ2000847A patent/CZ2000847A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1012136B1 (en) | Aromatic c 16?-c 20?-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| JP5330324B2 (ja) | Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 | |
| EP1021402B1 (en) | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| JP2011037861A (ja) | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 | |
| EP1066254B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists | |
| US6444840B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists | |
| CZ2000847A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí | |
| CZ2000846A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandidů a jejich použití pro léčbu poruch kostí | |
| CZ20003395A3 (cs) | Nové analogy postaglandinů a jejich použití | |
| MXPA00002430A (en) | Aromatic c16 | |
| MXPA00002433A (en) | Aromatic c16 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |