JP2001504122A - 眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のcis―δ▲上4▼アナログ - Google Patents
眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のcis―δ▲上4▼アナログInfo
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Abstract
(57)【要約】
プロスタグランジン類のCIS-Δ4アナログならびに緑内障および高眼圧症の処置におけるそれらの使用法を開示する。
Description
【発明の詳細な説明】
眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のCIS-Δ4アナログ発明の背景
本発明は、緑内障および高眼圧症(ocular hypertension)を処置するための新
規な化合物に関する。特に、本発明は、緑内障および高眼圧症を処置するための
、DおよびF系列のプロスタグランジンの特定のcis-Δ4フルオロアナログの使
用に関する。
緑内障は進行性疾患であり、視神経の損傷を生じ、そして最終的には、視力の
完全な喪失を引き起こす。この疾患の原因は、多年にわたる広範な研究の課題で
あるが、未だに完全には解明されていない。この疾患の主な症状および/または
危険因子は、目の前眼房における過剰な眼房水のために上昇した眼内圧、すなわ
ち、高眼圧症である。
この前眼房での眼房水蓄積の原因は、完全には理解されていない。上昇した眼
内圧(「IOP」)は、眼内の眼房水の産生を減少させる薬物(例えば、β−ブロッカ
ーおよび炭酸脱水酵素阻害剤)を投与するか、または目からの眼房水の流出を高
める薬物(例えば、縮瞳薬および交感神経作動薬)を投与することにより、少なく
とも一部は制御され得ることが知られている。
緑内障を処置するのに従来使用されているほとんどのタイプの薬物は、潜在的
に、重篤な副作用を有する。ピロカルピンのような縮瞳薬は、視覚のかすみや他
の視覚の副作用を引き起こし得、これにより、患者のコンプライアンスの低下、
あるいは治療の中止のいずれかを引き起こし得る。全身投与した炭酸脱水酵素阻
害剤もまた、重篤な副作用(例えば、吐き気、消化不良、疲労、および代謝性ア
シドーシス)を引き起こし得、このような副作用は、患者のコンプライアンスに
影響を与え得、および/または処置の中止をもたらし得る。β−ブロッカーは、
肺組織内のβ-2レセプターに対する効果に起因する重篤な肺の副作用をますます
伴うようになってきている。交感神経作動薬は、頻脈、不整脈および高血圧を引
き起こし得る。近年、あるプロスタグランジン類およびプロスタグランジン誘導
体が、当該分野で、眼内圧の減少に有用であるとして記載されている。しかしな
がら通常は、上昇した眼内圧の処置に対するプロスタグランジン治療は、刺激、
様々な重症度および持続時間の充血などの所望でない副作用を伴う。それゆえ、
ほとんどの従来の治療に伴う所望でない副作用の程度を伴わない、緑内障に関連
した上昇した眼内圧を制御する治療が継続的に必要とされている。
プロスタグランジンは、アラキドン酸の代謝誘導体である。体内のアラキドン
酸は、プロスタグランジンG2に転化され、これは、引き続いて、プロスタグラ
ンジンH2に転化される。他の天然に生じるプロスタグランジン類は、プロスタ
グランジンH2の誘導体である。多くの異なるタイプのプロスタグランジンが発
見されており、これらには、A、B、D、E、F、G、IおよびJ系列のプロス
タグランジン類が含まれる(EP 0 561 073 A1)。本発明の目的は、PGD2(式IのD
系列のプロスタグランジン)およびPGF2 α(式IIのF系列のプロスタグランジン)
で示されるものと類似のIOP低下作用を示すと考えられる化合物である:
PGD2レセプター活性とIOP低下作用との間の関係はよくわかってはいない。PGD2
レセプター活性化がセカンドメッセンジャーの活性化を生じ、そして特に、ア
デニル酸シクラーゼの剌激を生じ、結果としてcAMPレベルの増加を生じることが
様々な刊行物によって報告されている(Thierauch、Prostaglandins and their
Receptors:II.Receptor Structure and Signal Transduction、Journal of Hy pertension
、第12巻、1〜5頁(1994))。メカニズムは別にして、PGD2はIOP
低下を示す(Nakajima,Effects of Prostaglandin D2 and its analogue,BW24
5C,on Intraocular Pressure in Humans、Graefe's Archive Ophthalmogy、第2
29巻、411〜413頁(1991))。したがって、眼科分野における、IOP低下作用を
有する合成PGD2アナログの開発に関心が持たれている。
合成PGD2型アナログは、当該技術分野で探求されている(Graefe's Archlve Op hthalmology
、第229巻、411〜413ページ(1991))。PGF2 α型分子は、IOPを低下
させるが、多くのこれらのタイプの分子は、また、局所眼部投与から生じる所望
でない副作用が伴われる。このような作用には、IOPの初期上昇、結膜(conjuct
ival)充血、微小血管透過性の増大、および好酸球浸潤の増加が挙げられている
(Alm、The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy、C urrent Opinion in Ophthalmology
、第4巻、No.11、44〜50頁(1993))。
同様に、PGF2 αレセプター活性とIOP低下作用との間の関係はよくわかっては
いない。PGF2 αレセプター活性化が房水の流出の増加を生じる。メカニズムは別
にして、PGF2 αおよびそのアナログの特定のものはIOP低下を示す(Giuffre、Th
e Effects of Prostaglandin F2 α the Human Eye、Graefe's Archive Ophthalm ology
、第222巻、139〜141頁(1985);およびKerstetterら、Prostaglandin F2 α
-1-Isopropylester Lowers Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueo
us Humor Flow、American Journal of Ophthalmology、第105巻、30〜34頁(198
8))。したがって、眼科分野における、IOP低下作用を有する合成PGF2 αアナロ
グの開発に関心が持たれている。
合成PGF2 α型アナログは、当該技術分野で探求されている(Graefe's Archive Ophthalmology
、第229巻、411〜413頁(1991))。PGF2 α型分子は、IOPを低下さ
せるが、多くのこれらのタイプの分子は、また、局所眼部投与から生じる所望で
ない副作用が伴われる。このような作用には、IOPの初期上昇、血液房水関門の
破壊および結膜の充血が挙げられる(Alm、The Potential of Prostaglandin De
rivatives in Glaucoma Therapy、Current Opinion in Ophthalmology、第4巻、
No.11、44〜50頁(1993))。
前述のことに基づいて、PGD2および/またはPGF2 αレセプターを活性化し得る
分子を開発し、より少量で作用するかまたは副作用を減少する一方で、さらに有
効なIOP低下を得る必要性が存在する。
他の試剤と比べた場合、同様かまたは改良された作用を示すが、副作用が少な
い薬剤は、改良された治療プロフィールを有すると言われる。本発明の目的は、
PGF2 αおよびPGD2対照物よりも改良された治療プロフィールを有するIOP低下剤
の
クラスおよびそれらの使用法を提供することにある。ここで予期しなかったこと
に、ここで特許請求しているPGF2 αおよびPGD2のcis-Δ4アナログがこの目的に
合致していることを発見した。PGF2 α(NedyおよびJohnson,J.、J.Org.Chem.、4
5:6、1121(1980);Bowlerら、Prostaglandins、17:6、789(1979);DE 2,71
6,972;DE 2,637,384;DE 2,623,139;US 3,954,835)およびPGD2(EPO 299,914
B1)の特定のcis-Δ4アナログは、当該分野で公知である。対応するcis-Δ5異
性体に関連するcis-Δ4PGF2 αおよび(15S)-15-メチル-cis-Δ4PGF2 αの代謝プロ
フィールもまた当該分野で議論されている(Greenら、Eur.J.Biochem.、62、527
(1976);Green、Prostaglandins、15:5、813(1978);Hansson、Prostagland ins
、18:5、745(1979);TarpleyおよびSun、J.Med.Chem.、21:3、288(1978)
)。しかしながら、緑内障の処置における、この様な化合物および本発明の新規
化合物の驚くほど増強された治療プロフィールは、これらの技術において開示さ
れてもいないし、また示唆されてもいない。発明の要旨
本発明は、組成物、ならびにIOPおよび高眼圧症の処置にそれらを使用する方
法に関する。特に、本発明は、特定のクラスのcis-Δ4プロスタグランジンアナ
ログ、ならびに緑内障および高眼圧症の処置におけるそれらの使用法を提供する
。前述したように、PGD2およびPGF2 α型プロスタグランジン類がIOPを低下する
ことによる作用のメカニズムは良く知られていない。それにもかかわらず、いか
なる理論にも束縛されること無しに、本発明者らは、本発明の化合物(アルファ
(α)鎖の炭素4と5との間にcis二重結合を有する)は、非cis-Δ4対照物より
も代謝性分解に対する感受性が小さいと仮定する。そしてそれゆえ、非cis-Δ4
化合物よりも長いインビボ半減値を享受する。より長いインビボ半減値は相対的
に用量を低くし、副作用を減少させ得る。発明の詳細な説明
本発明のcis-Δ4アナログは、天然プロスタグランジン類および多くのそれら
の公知のアナログと比較した場合、緑内障および高眼圧症を処置する際に改良さ
れた治療プロフィールを示すことが、予期せず発見された。本発明のcis-Δ4ア
ナログは、以下の式IIIを有するヘプテン酸誘導体である:
ここで:
A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ
オン塩部分、またはCO2R=薬学的に受容可能なエステル部分であり;R1、R2=同
じもしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキル
であり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり、た
だし、R4、R5の一方=アシルの場合、他方=Hもしくはアルキルであり;
n=0もしくは2であり;
L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり;あるい
はL=いずれかの配置のハロであり;
たはアシルであり;
----=単結合もしくはtrans二重結合であり;
D、D1はともに=OCH2CH2Oであるか;またはD、D1=異なる=HおよびOR8であり;
ここでR8=H、アルキル、またはアシルであるか;またはD=α配置のフッ素であ
り、D1=β配置のHであり;
X=(CH2)mもしくは(CH2)mOであり、ここでm=1〜6であり;そして、
Y=アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換されたフ
ェニル環であり;あるいは、
X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、であり、ここで:
W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9
であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ
り;
Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして
----=単結合もしくは二重結合であり;
あるいはX-Y=シクロヘキシルであり;
ただし、式IIIの以下の化合物を除外する:ここで:
L=α配置のOR6であり、ここでR6は上記で定義したものであり;
---=trans二重結合であり;
D,D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8は上記で定義したものであり;
X=CH2CH2もしくはCH2Oであり;そして
Y=ハロで任意に置換されたフェニル環である。
前述および後述の定義の目的のため、用語「薬学的に受容可能なエステル」は
、顕著な有毒の健康の結果無く、任意の通常の方法での患者への治療的投与に適
した任意のエステルを意味し;そして、「眼科的に受容可能なエステル(ophtha
lmically acceptable ester)」は、眼適用に適した任意の薬学的に受容可能な
(すなわち非毒性および非刺激性の)エステルを意味する。アルキルエステルが
好ましい。C2〜C4アルキルエステル、および特にイソプロピルエステルが、最
も好ましい。β配置の塩素が、L=ハロである式IIIの化合物において好ましい。
上記式IIIの化合物が、本発明の方法および組成物の使用に好ましく、ここで:A
=CO2Rであり、ここで、R=Hであり;またはCO2R=眼科的に受容可能なエステ
ル部分からなる群から選択した薬学的に受容可能なエステル部分であり、ここで
R=アルキルであり;
n=0であり;
L=α配置のOHであり;
D、D1はともに=OCH2CH2Oであるか;またはD=α配置のOHであり、D1=β配置の
Hであり;またはD=α配置のフッ素であり、D1=β配置のHであり;
X=CH2CH2もしくはCH2Oであり;そして、
Y=ハロもしくはトリハロメチルで任意に置換されたフェニルであるか;あるい
は
X-Y=
であり;
ただし、式IIIの以下の化合物は除外される、ここで:
A=CO2Rであり、ここでR=Hもしくはアルキルであり;
n=0であり;
L=α配置のOHであり;
---=trans二重結合であり;
D=α配置のOHであり、D1=β配置のHであり;
X=CH2CH2もしくはCH20であり;そして
Y=任意にハロで置換されたフェニル環である。
以下の化合物が特に好ましい:
本発明の範囲には、表題化合物のそれぞれの鏡像異性体ならびにそれらのラセ
ミおよび非ラセミ混合物が包含される。それぞれの鏡像異性体は、適切な鏡像異
性的に純粋なもしくは富化された出発物質から、以下に記載のような方法で鏡像
選択的に合成され得る。または、それらは、ラセミ/非ラセミもしくはアキラル
な出発物質から鏡像選択的に合成され得る(Asymmetric Synthesis、J.D.Morris
onおよびJ.W.Scott編、Academic Press Publishers:New York、1983〜1985(全
5巻)ならびにPrinciples of Asymmetric Synthesis、R.E.GawleyおよびJ.Aub
e編、Elsevier Publishers:Amsterdam、1996)。これらはまた、ラセミおよび非
ラセミ混合物から、多くの公知の方法、例えば、キラルHPLCによるサンプルの精
製によって(A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC、G.Subramani
an編、VCH Publishers:New York、1994;Chiral Separations by HPLC、A.M.Kr
stulovic編、Ellis Horwood Ltd.Publishers、1989)、または酵素によるカル
ボン酸エステルサンプルの鏡像選択的加水分解によって(Ohno,M.;Otsuka,M
.Organic Reactions、第37巻、1頁(1989))、単離され得る。当業者は、ラセ
ミおよび非ラセミ混合物がいくつかの手段(非鏡像選択的合成、異なる鏡像異性
率を有する部分分割サンプルもしくは平均混合サンプルを含むが、これらに限定
されない)によって得られ得ることを理解する。
ω鎖の末端に二環式芳香族基を含む式IIIの化合物が新規であると考えられる
。すなわち、ここで:
A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ
オン塩部分、またはCO2Rは薬学的に受容可能なエステル部分を形成し;R1、R2=
同じもしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアル
キルであり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり
、ただし、R4、R5の一方=アシルの場合、他方=Hもしくはアルキルであり;
n=0もしくは2であり;
L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり;
シルであり;
----=単結合もしくはtrans二重結合であり;
D、D1はともに=OCH2CH2Oであるか;またはD、D1=異なる=HおよびOR8であり、
ここでR8=H、アルキル、アシルであるか;またはD=α配置のフッ素であり、D1
=β配置のHであり;
X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、
であり、ここで:
W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9
であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ
り;
Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして
----=単結合もしくは二重結合である。
本発明の範囲の他の関連化合物は公知であり、それらの合成は、文献に記載さ
れているか、文献もしくは別の当業者に公知のそれらと同様な方法によって達成
され得るかのいずれかである。例えば、J .Org.Chem.、45:6、1121(1980);P rostaglandins
、17(6):789(1979);Eur .J.Biochem.、62:527(1976);DE 2
,826,462;DE 2,716,972;DE 2,623,139;EPO 299914 B1を参照のこと。これら
の参照の内容は、この参照によって、本明細書中でそれら全てが援用される。
既述の図中ならびに以下に提供する図中で、波線の結合は、アルファ(α)も
しくはベータ(β)配置のいずれかを示す。炭素番号は、n=2の場合でさえ、
式IIIの構造図に示したものである。斜線(例えば炭素9で用いたような)は、
α配置を示す。実線の三角線(例えば炭素12で用いたような)は、β配置を示す
。結合上の破線(例えば炭素13と14との間)は、単結合もしくは二重結合を示す
。炭素間の二重実線は、特定の配置の二重結合を示す。
以下の実施例1〜6において、以下の標準的略語を使用する:
g=グラム(mg=ミリグラム);mol=モル(mmol=ミリモル);mL=ミリリット
ル;mmHg=水銀柱のミリメートル;mp=融点;bp=沸点;h=時間;ならびにmin
=分。さらに、「NMR」は核磁気共鳴分析を示し、そして「MS」は質量分析を示
す。
実施例1:
IVの合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15R)-16-(3- トリフルオロメチルフェノキシ)-9,11,15-トリヒ ドロキシ-17,18,19,20-テトラノル-4,13-プロスタジエン酸イソプロピルエステ ル(IV)
p-トルエンスルホン酸(TsOH)存在下、CH2Cl2中、0℃での、ジオール1(調
製については、米国特許第4,321,275号を参照のこと。これはこの参照によって
援用される)と3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応によって、THPエーテル2を得
る。これをトルエン中、-78℃で、水素化ジイソブチルアンモニウム(DIBAL-H)
で還元することにより、ラクトール3を得る。カリウムt-ブトキシド(KOBut)
の存在下、THF中、0℃で、Ph3P+CH2OCH3Cl-と3のウィッティッヒ反応により、
エノールエーテル4を得る。これをTHF/水中、TsOHで加水分解し、ラクトール5
を得る。KOBut存在下、THF中、0℃で、Ph3P+(CH2)3CO2HBr-と5のウィッティッ
ヒ反応、続いてDBU存在下、アセトン中、生成カルボン酸のヨウ化イソプロピル
でのアルキル化によって、シリカゲルでクロマトグラフィーを行って精製した後
、IVを得る。
実施例2:
Vの合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-(2- インダニル)-9,11,15-トリヒドロキシ-16,17,18, 19,20-ペンタノル-4,13-プロスタジエン酸イソプロピルエステル(V)
TsOH存在下、CH2Cl2中、0℃での、ジオール6(調製については、米国特許第
4,152,527号を参照のこと。これはこの参照によって援用される)と3,4-ジヒド
ロ-2H-ピランとの反応によって、THPエーテル7を得る。これをトルエン中、-78
℃で、水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hで還元することにより、ラクト
ール8を得る。KOButの存在下、THF中、0℃で、Ph3P+CH2OCH3Cl-と8のウィッ
ティッヒ反応により、エノールエーテル9を得る。これをTHF/水中、TsOHで加水
分解し、ラクトール10を得る。KOBut存在下、THF中、0℃で、Ph3P+(CH2)3CO2HB
r-と10のウィッティッヒ反応、続いてDBU存在下、アセトン中、生成カルボン酸
のヨウ化イソプロピルでのアルキル化によって、シリカゲルでクロマトグラフィ
ーを行って精製した後、Vを得る。
実施例3:
VIの合成 (4Z,13E)-(9S,11R)-16-(3- クロロフェノキシ)-9,11-ジヒドロキシ-15-(1,3-ジオ キソラン-2-イル)-17,18,19,20-テトラノル-4,13-プロスタジエン酸イソプロピ ルエステル(VI)
Me3SiOSO2CF3存在下、CH2Cl2中、-78℃で、(Me3SiOCH2)2でのエノン11(調製
については公開ヨーロッパ特許出願第EP 639563 A2を参照のこと。これはこの参
照によって援用される。)のケタール化により、ケタール12を得る。これをメタ
ノール中、炭酸カリウムで脱ベンゾイル化し、アルコール13を得る。TsOH存在下
、CH2Cl2中、0℃で、13と3,4-ジヒドロ-2H-ピランの反応により14を得る。これ
をトルエン中、-78℃で、DIBAL-Hで還元することにより、ラクトール15を得る。
KOBut存在下、THF中、Ph3P+CH2OMeCl-とのラクトール15のウィッティッヒ反応に
より、エノールエーテルオレフィン幾何異性体の混合物としてエノールエーテル
16を得る。この混合物をTHF/水中、TsOHで処理することにより、ラクトール17を
得る。KOBut存在下、THF中、Ph3P+(CH2)3CO2HBr-との17のウィッティッヒ反応、
続いて得られたカルボン酸のアセトン溶液のDBUおよびヨウ化イソプロピルでの
処理により、シリカゲルでクロマトグラフィーを行って精製した後、VIを得る。
実施例4:
VIIの合成
(4Z,13E)-(9S,11S,15R)-9,15- ジヒドロキシ-11-フルオロ-16-[(3-トリフルオロ メチル)フェノキシ]-17,18,19,20-テトラノル-4,13-プロスタジエン酸イソプロ ピルエステル(VII)
メタノール/CH2Cl2中、0℃で、NaBH4でのアルデヒド18の還元により、アルコ
ール19を得る。これをイミダゾールおよび4-(ジメチルアミノ)ピリジン存在下、
CH2Cl2中、Ph2ButSiClでの処理により、シリルエーテル20を得る。メタノール中
、炭酸カリウムを用いた脱ベンゾイル化を行い、アルコール21を得る。これをCH2
Cl2中、0℃で、(ジエチルアミノ)サルファトリフルオリド(DAST)で処理する
。後処理(work-up)およびシリカゲルでクロマトグラフィーを行って反応系を
精製した後、残渣を化学量論的なN-メチルモルホリンN-オキシド存在下、アセト
ン中、OsO4触媒と一晩攪拌し、シリカゲルでクロマトグラフィーを行って精製し
た後、フルオリド22を得る。22のDIBAL-Hでの還元により、ラクトール23を得る
。これをKOBut存在下、THF中、Ph3P+(CH2)3CO2HBr-と縮合することにより、エノ
ールエーテル24を得る。THF/水中、TsOHを用いた酸性加水分解により、ラクトー
ル25を得る。これをTHF中、KOBut存在下、Ph3P+(CH2)3CO2HBr-と反応させ、続い
て得られたカルボン酸のアセトン溶液をDBUおよびヨウ化イソプロピルで処理し
て、アルケン26を得る。TsOH存在下、CH2Cl2中、0℃で、26を3,4-ジヒドロ-2H-
ピランで処理して、THPエーテル27を得る。これをTHF中、フッ化テトラ-n-ブチ
ルアンモニウムを用いて脱シリル化し、アルコール28を得る。28のスワン酸化(
塩化オキサリル、DMSO、CH2Cl2、NEt3、-78℃)により、アルデヒド29を得る。
これをTHF中、(MeO)2P(O)CH2C(O)CH2OC6H4-m-CF3、NEt3、およびLiClで処理し、
エノン30を得る。30のルケ(Luche)還元(NaBH4、CeCl3、MeOH、0℃)により
、C-15ジアステレオマーの混合物としてアリルアルコール31を得る。イソプロパ
ノール中、水性HClを用いた31の酸性脱保護、続いてシリカゲルでクロマトグラ
フィーを行って精製し、VIIを得る。
実施例5:
VIIIの合成 (3aR,4S,6aR)-4-(tert- ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルヘキサヒドロフロ [3,4-b]フラン-2-オン(32)
アルコール31(調製については、米国特許第4,133,948号を参照のこと。これ
はこの参照によって援用される。)(5.0g、31.6mmol)およびイミダゾール(4.
3g、63.2mmol)の混合物を、100mLの無水DMFに溶解した。この溶液に塩化tert-
ブチルジフェニルシリル(10.4g、38.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温
で14時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を100mLのEtOAcに添加し、水
(2×50mL)、希HCl水溶液(2×50mL)およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4
)した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーを
行い、白色固体として32(収量12.4g)を得た:Rf 0.6(60%EtOAc/ヘキサン)
。 イソプロピル[2S,3S(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-(tert-ブチルジフェニルシリ ルオキシ)メチル-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-4-ヘプテノエート(35)
ラクトン32(5.7g、14.5mmol)の無水THF(150mL)溶液を、不活性ガス雰囲気
下、-78℃まで冷却し、そしてそれにDIBAL-H(14.5mL、トルエン中1.5M、21.7m
mol)を滴下した。得られた混合物を-78℃で、1.5時間攪拌し、次いで同じ温度
で、5mLのメタノールを添加することによりクエンチした。反応系を室温まで加
温し、それに当量の飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を添加し、そして得ら
れたスラリーを室温で1時間攪拌した。層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)
で抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を
濾過し、濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルのショートカラムを通過させるこ
とによって精製し、無色オイルとして中間体ラクトール(収量5.6g)を得た:Rf
0.5(60%EtOAc/ヘキサン)。
塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(2.5g、7.5mmol)の乾燥THF
(70mL)懸濁液を、N2雰囲気下、0℃まで冷却した。この溶液にカリウムtert-
ブトキシド(t-BuOK、9.0mL、THF中1.0M、9.0mmol)を滴下し、そして0℃でさ
らに20分間攪拌を続けた。この時点で、上記で得られたラクトール(1.0g、2.5m
mol)の乾燥THF(30mL)溶液をこれに添加し、そして得られた混合物を0℃で1.
5時間攪拌した。次いで、反応物を50mLの飽和KH2PO4水溶液に注ぎ込むことによ
って、後処理し、層を分離し、そして水層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合
わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し;溶媒を除
去し、そして粗生成物をシリカのクロマトグラフィーを行い、無色液体としてエ
ノールエーテル33(0.89g、収率83%)を得た:Rf 0.6(60%EtOAc/ヘキサン)
。
エノールエーテル33(2.45g、5.7mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.1g)およ
び水(10mL)を含有するTHF(150mL)溶液を、3時間加熱還流した。次いで混合
物を室温まで冷却し、50mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ込んだ。層を分離し、水層
をEtOAcで抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥(MgSO4)し、そして粗生成物を
シリカでクロマトグラフィーを行って、無色液体として34(1.44g、収量60%)
を得た。この物質を次の反応に使った:Rf 0.28(50%EtOAc/ヘキサン)。
臭化(3-カルボキシプロピル)トリフェニルホスホニウム(4.5g、10.5mmol)の
乾燥THF(70mL)懸濁液を、0℃まで冷却し、そしてそれにt-BuOK(21.0mL、THF
中1.0M、21.0mmol)を滴下した。得られた溶液を30分間、0℃で攪拌し、そし
てそれにラクトール34(1.44g、3.5mmol)の乾燥THF(30mL)溶液を、10分間に
わたり滴下した。反応系を室温まで徐々に加温し、そしてその温度で14時間攪拌
した。次いで混合物を50mLの飽和KH2PO4水溶液に注ぎ込み、そしてEtOAc(3×2
5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4
)した。濾過し、溶媒を除去することにより、油性の残渣を得、そしてそれをす
ぐに次の工程で使用した。
上記から得た粗生成物を40mLのアセトンに溶解し、溶液を室温で10分間、DBU
(12.0mL、84mmol)で処理した。次いでヨウ化イソプロピル(7.0mL、70mmol)
を導入し、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そ
して残渣を50mLのEtOAcに溶解した。この溶液を飽和KH2PO4水溶液(3×25mL)
、水(1×10mL)およびブラインで連続して洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥し
た。
濾過し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、淡
黄色液体として所望のイソプロピルエステル35(1.18g、34からの収率65%)を
得た:Rf 0.2(30%EtOAc/ヘキサン);
イソプロピル[2S,3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-ヒドロキシメチル-4-(テトラ ヒドロピラン-2-イル)オキシ-3-フラニル]-4-ヘプテノエート(37)
アルコール35(1.18g、2.3mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.3mL、3.4
mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてそれに触媒量のp-トルエ
ンスルホン酸(10mg)を添加した。得られた混合物を0℃で、25分攪拌し、そし
て次に25mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物を室温まで加
温し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。有機層を合わ
せ、ブラインで洗浄し、そして乾燥(K2CO3)した。濾過し、溶媒を除去した後
得られた粗生成物をシリカのショートプラグを通過させることによって精製し、
無色液体として中間体テトラヒドロピラニルエーテル36を得た:Rf 0.4(30%Et
OAc/ヘキサン)。
この様にして得られたシリルエーテル36を20mLのTHFに溶解し、溶液を室温で
2時間、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(7.0mL、THF中1.0M、7.0mmol)
で処理した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込み、EtOAc(3×25mL)で抽出し
た。有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。粗生成
物をシリカでのクロマトグラフィーに供し、無色液体としてアルコール37(0.72
g、35からの収量85%)を得た:Rf 0.16(50%EtOAc/ヘキサン);
イソプロピル[2S,3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-ホルミル-4-(テトラヒドロピ ラン-2-イル)オキシ-3-フラニル]-4-ヘプテノエート(38)
塩化オキサリル(2.0mL、CH2Cl2中2.0M、4.0mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)溶
液を-78℃まで冷却し、そしてそれにDMSO(0.56mL、8.0mmol)のCH2Cl2(5mL)
溶液を滴下して導入した。混合物を-78℃で3分攪拌した後、基質37(0.72g、2.
0mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液をそれに滴下した。混合物を15分攪拌し、このと
きトリエチルアミン(1.7mL、12.0mmol)を導入し、そしてさらに15分間攪拌し
続けた。反応系を徐々に室温まで加温し、そして次に50mLの水に注ぎ込んだ。層
を分離し、水層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およ
びブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。濾過し、溶媒を取り除き、続
いて粗生成物をシリカでクロマトグラフィーを行って、淡黄色液体としてアルデ
ヒド38(0.69g、収量94%)を得た:Rf 0.3(50%EtOAc/ヘキサン);
イソプロピル[2R(1E),3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキシ) -3-オキソ-1-ブテニル]-4-(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ-3-フラニル]-4- ヘプテノエート(39)
アルデヒド38(0.32g、0.87mmol)、ジメチル-3-(3-クロロフェノキシ)-2-オ
キソプロピルホスホネート(1.0g、3.5mmol)およびLiCl(0.15g、3.5mmol)の
混合物を40mLの乾燥THF中に溶解させ、そして溶液をN2雰囲気下、0℃まで冷却
した。この溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)を滴下し、そして得ら
れたスラリーを0℃で1時間攪拌した。次いで、反応系を50mLの飽和KH2PO4水溶
液に注ぎ入れることによってクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(3
×25mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、水およびブラインで洗浄し、そして
乾燥(MgSO4)した。粗生成混合物をシリカでのクロマトグラフィーに供し、淡
黄色液体としてエノン39(0.34g、収量73%)を得た:Rf 0.6(60%EtOAc/ヘキ
サン);
イソプロピル[2R(1E,3RS),3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノ キシ)-3-ヒドロキシ-1-ブテニル]-4-(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ-3-フ ラニル]-4-ヘプテノエート(40)
エノン39(0.34g、0.64mmol)およびCeCl3・7H2O(0.47g、1.27mmol)の混合物
を30mLのメタノールに溶解し、そして溶液を-5℃まで冷却した。NaBH4(47mg、
1.27mmol)を3分間にわたり、少量ずつ溶液に添加した。混合物をさらに3分間
攪拌し、次いで、-5℃で、10mLの飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。
得られたスラリーを室温まで加温し、CHCl3と水との間に分割した。水層をCHCl3
(3×25mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水(2×10mL)およびブラ
インで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、そして粗生成物をシリカで
クロマトグラフィーを行うことにより精製し、無色液体として還元生成物40(0.
30g、収量87%)を得た:Rf 0.24(50%EtOAc/ヘキサン)。イソプロピル[2R(1E,3R),3R(4Z),4R]-7-[テトラヒドロ-2-[4-(3-クロロフェノキ シ)-3-ヒドロキシ-1-ブテニル]-4-ヒドロキシ-3-フラニル]-4-ヘプテノエート( VIII)
アリルアルコール40(0.30g、0.55mmol)を、メタノール(10mL)および水(1
.0mL)の混合物に溶解し、そして溶液を0℃まで冷却した。約10滴の12NHClをそ
れに滴下し、そして0℃で15分間、次いで、室温で1時間攪拌し続けた。次に反
応系を固体のNaHCO3の添加によりクエンチし、そして懸濁液をCHCl3と水との間
に分割した。層を分離し、水層をCHCl3(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を
合わせ、水(2×10mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)した。
濾過し、溶媒を除去してオイルを得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー
に供し、2個のジアステレオマーに分離した。VIII(61mg、収量25%)を無色液
体として得た:Rf 0.15(60%EtOAc/ヘキサン);
実施例6:
IXの合成
(4Z)-(9S,11R,15R)-16-(3- クロロフェニル)-9,11-ジヒドロキシ-15-フルオロ-17 ,18,19,20-テトラノル-4-プロステン酸イソプロピルエステル(IX)
THF中、0℃で、(+)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランでの11のケトン
還元により、クロマトグラフィーによる精製の後、C-15β-ヒドロキシ異性体41
を得る。水素雰囲気下、酢酸エチル溶媒中、Pd/Cを用いたオレフィン還元により
、アルコール42を得る。これをDASTを用いてフッ化し、α-フルオリド43を得る
。メタノール中、炭酸カリウムでの脱ベンゾイル化により、アルコール44を得る
。これを塩化メチレン中、TsOH存在下、3,4-ジヒドロ-2H-ピランで処理し、THP
エーテル45を得る。45からラクトール46への還元は、トルエン中、-78℃で、DIB
AL-Hで行う。そしてTHF中、KOBut存在下、Ph3P+CH2OMeCl-での46のウィッティッ
ヒ縮合により、エノールエーテル47を得る。THFおよび水中、TsOHを用いた酸性
加水分解により、ラクトール48を得る。これをTHF中、KOBut存在下、Ph3P+(CH2)3
CO2HBr-と反応させ、続いて得られたカルボン酸のアセトン溶液をDBUおよびヨ
ウ化イソプロピルで処理し、IXを得る。
本発明のcis-Δ4アナログは、緑内障および高眼圧症の処置として、ヒトおよ
びその他の動物に投与するための様々な薬学的組成物で処方され得る。本明細書
中において、用語「薬学的有効量」は、患者(特に哺乳動物)に投与する場合に
IOPを低下させる本発明の化合物の量を示す。好ましい投与経路は、局所的であ
る。本発明の化合物は、溶液、懸濁液、または乳濁液(分散物)として、眼科的
に受容可能なビヒクルで投与され得る。本明細書中において、用語「眼科的に受
容可能なビヒクル」は、任意の物質、もしくは化合物と非反応性であり、患者へ
の投与に適した物質の組合せを示す。溶解剤および安定剤は非反応性であると見
なされる。患者の目への局所適用に適した水性のビヒクルが好ましい。
局所投与のための組成物の形成において、本発明の化合物は一般にpH4.5〜8.0
の水中、約0.00003〜約0.5重量%の溶液として処方される。本化合物は好ましく
は、約0.0005〜約0.03重量%で処方され、より好ましくは約0.001〜約0.01重量
%で処方される。詳細な投薬計画は臨床医の決定権に委ねられるが、得られた溶
液が各眼に1日1回もしくは2回、1滴ずつ局所適用されることが推奨される。
本発明の眼科製剤としての使用に所望であり得る他の成分には、保存剤、共溶
媒、および造粘剤(viscosity building agents)が含まれる。抗菌性保存剤
:
眼科製品は通常、多投与量形態でパッケージされる。従って、保存剤には、使
用中の微生物混入を防ぐことが必要とされる。好適な保存剤には以下の物が含ま
れる:塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソ
ルビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は通常
、約0.001重量%〜約1.0重量%のレベルで用いられる。共溶媒
:
プロスタグランジン類(特にこれらのエステル誘導体)は通常、水への溶解性
が限られており、それゆえ組成物中に界面活性剤もしくは他の適切な共溶媒を必
要とし得る。このような共溶媒には以下の物が含まれる:Polysorbate 20、60お
マシ油)シクロデキストリン;または当業者に公知の他の薬剤。この様な共溶媒
は通常、約0.01重量%〜約2重量%のレベルで用いられる。粘性剤
:
単なる水性溶液よりも大きな粘度が、活性化合物の眼からの吸収を増大し、処
方物を調剤する際の多様性を減少させ、処方の懸濁剤もしくは乳濁剤および/ま
たは眼科的処方物を改良するその他の成分の物理的な分離を減少させるために望
まれ得る。この様な造粘剤には例えば以下のものが含まれる:ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およ
びその塩、ならびに当業者に公知の他の薬剤。このような薬剤は通常、約0.01重
量%〜約2重量%のレベルで用いられる。
本発明のcis-Δ4プロスタグランジン類の好ましい処方には、以下の実施例8
〜11が含まれる:
実施例8 実施例9
実施例10
実施例11 本発明は、ある好ましい実施態様を参照することによって記載される;しかし
ながら、それはその精神あるいは必須の特徴から逸脱することなく、それらの他
の特異的形態もしくは改変において具体化され得ると理解されるべきである。そ
れ故、上記の実施態様は、全ての局面を例示したものでありかつ限定的なもので
はないと考えられ、そして、本発明の範囲は、上記の記載によって示されるので
はなく、添付の請求の範囲によって示される。
【手続補正書】
【提出日】平成11年5月19日(1999.5.19)
【補正内容】
請求の範囲
1.患者の緑内障もしくは高眼圧症の処置の方法であって、薬学的有効量の式II
Iの化合物を患者に投与する工程を包含し:
ここで:
A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ
オン塩部分、またはCO2R=眼科的に受容可能なエステル部分であり;R1、R2=同
じもしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキル
であり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり、た
だし、R4、R5の一方=アシルの場合、他方=Hもしくはアルキルであり;
n=0もしくは2であり;
L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり;
----=単結合もしくはtrans二重結合であり;
D、D1=異なる=HおよびOR8であり;ここでR8=H、アルキル、アシルであり;
X=(CH2)mもしくは(CH2)mOであり、ここでm=1〜6であり;そして、
Y=アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換されたフ
ェニル環であり;あるいは、
X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、であり、ここで:
W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9
であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ
り;
Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして
----=単結合もしくは二重結合であり;
ただし:
L=α配置のOR6であり、ここでR6は上記で定義したものであり;
---=trans二重結合であり;
D、D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8は上記で定義したものであり;そ
して
X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合;
Y≠ハロで任意に置換されたフェニル環である、方法。
2.前記化合物が局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
3.前記化合物が溶液、懸濁液または乳濁液として投与される、請求項2に記載
の方法。
4.請求項1に記載の方法であって、ここで:
A=CO2Rであり、ここでR=H;またはCO2R=;眼科的に受容可能なエステル部分
であり、ここでR=アルキルであり;
n=0であり;
L=α配置のOHであり;
R6=Hであり;
D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;
X=CH2CH2もしくはCH2Oであり;そして
Y=任意にハロもしくはトリハロメチルで置換されたフェニルであり;あるいは
X-Y=
であり;
ただし:
L=α配置のOHであり;
---=trans二重結合であり;
D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;そして
X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合;
Y≠任意にハロで置換されたフェニル環である、方法。
5.前記化合物の濃度が約0.00003〜約0.5重量パーセントの間である、請求項2
に記載の方法。
6.前記化合物の濃度が約0.0005〜約0.03重量パーセントの間である、請求項5
に記載の方法。
7.前記化合物の濃度が約0.001〜約0.01重量パーセントの間である、請求項6
に記載の方法。
8.前記化合物が:
である、請求項5に記載の方法。
9.前記化合物が:
である、請求項5に記載の方法。
10.式IIIの化合物であって:
ここで:
A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ
オ
ン性塩部分、またはCO2Rが薬学的に受容可能なエステル部分を形成し;R1、R2=
同じもしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキ
ルであり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり;
ただし、R4、R5のうち一方=アシルである場合、他方=Hもしくはアルキルであ
り;
n=0もしくは2であり;
L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり;----=単結合もしくはtrans二重結合であり;
D、D1=異なる=HおよびOR8であり;ここでR8=H、アルキル、アシルであり;
X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、
であり、ここで:
W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9
であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ
り;
Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして
----=単結合もしくは二重結合である、化合物。
11.請求項10に記載の化合物であって、ここで:
A=CO2Rであり;ここで、R=Hであるか;またはCO2R=薬学的に受容可能なエス
テル部分であり;
n=0であり;
L=α配置のOHであり;
D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;
X-Y=である、化合物。
12.式:
を有する、請求項11に記載の化合物。
13.緑内障および高眼圧症の処置のための局所的眼科組成物であって、式III
の化合物:
ここで:
A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ
オ
ン塩部分、またはCO2R=眼科的に受容可能なエステル部分であり;R1、R2=同じ
もしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキルで
あり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり、ただ
し、R4、R5の一方=アシルの場合、他方=Hもしくはアルキルであり;
n=0もしくは2であり;
L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり;
----=単結合もしくはtrans二重結合であり;
D、D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8=H、アルキル、アシルであり;
X=(CH2)mもしくは(CH2)mOであり、ここでm=1〜6であり;そして、
Y=アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換されたフ
ェニル環であり;あるいは、
X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、
であり、ここで:
W=CH2、0、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9
であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ
り;
Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして
----=単結合もしくは二重結合である;ならびに
それらの眼科的に受容可能なビヒクル;を含み、
ただし:
L=α配置のOR6であり、ここでR6は上記で定義したものであり;
---=trans二重結合であり;
D、D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8は上記で定義したものであり;そ
して
X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合;
Y≠ハロで任意に置換されたフェニル環である、組成物。
14.請求項13に記載の組成物であって、ここで:
A=CO2Rであり、ここで、R=Hであるか;またはCO2R=眼科的に受容可能なエス
テル部分であり;
n=0であり;
L=α配置のOHであり;
D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;
X=CH2CH2またはCH2Oであり;そして
Y=任意にハロもしくはトリハロメチルで置換されたフェニルであり;あるいは
X-Y=
であり;
ただし:
L=α配置のOHであり;
---=trans二重結合であり;
D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;そして
X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合;
Y≠任意にハロで置換されたフェニル環である、組成物。
15.前記化合物が:である、請求項14に記載の組成物。
16.前記化合物が:
である、請求項14に記載の組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.患者の緑内障もしくは高眼圧症の処置の方法であって、薬学的有効量の式II Iの化合物を患者に投与する工程を包含し: ここで: A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ オン塩部分、またはCO2R=眼科的に受容可能なエステル部分であり;R1、R2=同 じもしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキ ルであり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり、 ただし、R4、R5の一方=アシルの場合、他方=Hもしくはアルキルであり; n=0もしくは2であり; L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり; ----=単結合もしくはtrans二重結合であり; D、D1=異なる=HおよびOR8であり;ここでR8=H、アルキル、アシルであり; X=(CH2)mもしくは(CH2)mOであり、ここでm=1〜6であり;そして、 Y=アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換されたフ ェニル環であり;あるいは、 X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、であり、ここで: W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9 であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ り; Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、 アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして ----=単結合もしくは二重結合であり; ただし: L=α配置のOR6であり、ここでR6は上記で定義したものであり; ---=trans二重結合であり; D、D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8は上記で定義したものであり;そ して X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合; Y≠ハロで任意に置換されたフェニル環である、方法。 2.前記化合物が局所的に投与される、請求項1に記載の方法。 3.前記化合物が溶液、懸濁液または乳濁液として投与される、請求項2に記載 の方法。 4.請求項1に記載の方法であって、ここで: A=CO2Rであり、ここでR=H;またはCO2R=;眼科的に受容可能なエステル部分 であり、ここでR=アルキルであり; n=0であり; L=α配置のOHであり; R6=Hであり; D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり; X=CH2CH2もしくはCH2Oであり;そして Y=任意にハロもしくはトリハロメチルで置換されたフェニルであり;あるいは X-Y= であり; ただし: L=α配置のOHであり; ---=trans二重結合であり; D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;そして X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合; Y≠任意にハロで置換されたフェニル環である、方法。 5.前記化合物の濃度が約0.00003〜約0.5重量パーセントの間である、請求項2 に記載の方法。 6.前記化合物の濃度が約0.0005〜約0.03重量パーセントの間である、請求項5 に記載の方法。 7.前記化合物の濃度が約0.001〜約0.01重量パーセントの間である、請求項6 に記載の方法。 8.前記化合物が: である、請求項5に記載の方法。 9.前記化合物が: である、請求項5に記載の方法。 10.式IIIの化合物であって: ここで: A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ オ ン性塩部分、またはCO2Rが薬学的に受容可能なエステル部分を形成し;R1、R2= 同じもしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキ ルであり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり; ただし、R4、R5のうち一方=アシルである場合、他方=Hもしくはアルキルであ り; n=0もしくは2であり; L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり;----=単結合もしくはtrans二重結合であり; D,D1=異なる=HおよびOR8であり;ここでR8=H、アルキル、アシルであり; X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、 であり、ここで: W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9 であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ り;Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチ ル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして ----=単結合もしくは二重結合である、化合物。 11.請求項10に記載の化合物であって、ここで: A=CO2Rであり;ここで、R=Hであるか;またはCO2R=薬学的に受容可能なエス テル部分であり、ここでR=またはアルキルであり; n=0であり; L=α配置のOHであり; D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり; X-Y= である、化合物。 12.式: を有する、請求項11に記載の化合物。 13.緑内障および高眼圧症の処置のための局所的眼科組成物であって、式III の化合物: ここで: A=CO2R、CONR1R2、CH2OR3、またはCH2NR4R5であり;ここで、R=Hもしくはカチ オ ン塩部分、またはCO2R=眼科的に受容可能なエステル部分であり;R1、R2=同じ もしくは異なる=Hもしくはアルキルであり;R3=H、アシル、またはアルキルで あり;R4、R5=同じもしくは異なる=H、アシル、またはアルキルであり、ただ し、R4、R5の一方=アシルの場合、他方=Hもしくはアルキルであり; n=0もしくは2であり; L=α配置のOR6であり、ここでR6=H、アルキル、またはアシルであり; ----=単結合もしくはtrans二重結合であり; D、D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8=H、アルキル、アシルであり; X=(CH2)mもしくは(CH2)mOであり、ここでm=1〜6であり;そして、 Y=アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換されたフ ェニル環であり;あるいは、 X-Y=(CH2)pY1であり;ここでp=0〜6であり;そして、 であり、ここで: W=CH2、O、S(O)q、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S(O)q、CH=N、またはCH2NR9 であり;ここで、q=0〜2であり、そしてR9=H、アルキル、またはアシルであ り; Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、 アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり;そして ----=単結合もしくは二重結合である;ならびに それらの眼科的に受容可能なビヒクル;を含み、 ただし: L=α配置のOR6であり、ここでR6は上記で定義したものであり; ---=trans二重結合であり; D、D1=異なる=HおよびOR8であり、ここでR8は上記で定義したものであり;そ して X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合; Y≠ハロで任意に置換されたフェニル環である、組成物。 14.請求項13に記載の組成物であって、ここで: A=CO2Rであり、ここで、R=Hであるか;またはCO2R=眼科的に受容可能なエス テル部分であり、ここでR=またはアルキルであり; n=0であり; L=α配置のOHであり; D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり; X=CH2CH2またはCH2Oであり;そして Y=任意にハロもしくはトリハロメチルで置換されたフェニルであり;あるいは X-Y= であり; ただし: L=α配置のOHであり; ---=trans二重結合であり; D=α配置のOHであり、そしてD1=β配置のHであり;そして X=CH2CH2もしくはCH2Oである場合; Y≠任意にハロで置換されたフェニル環である、組成物。 15.前記化合物が: である、請求項14に記載の組成物。 16.前記化合物が: である、請求項14に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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