MXPA01008956A - Analogos de protaglandinas selectivas de fp no saturadas de c16. - Google Patents
Analogos de protaglandinas selectivas de fp no saturadas de c16.Info
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Abstract
La invencion provee analogos de PGF novedosos; en particular, la presente invencion se refiere a compuestos que tienen una estructura de conformidad con la formula (1) (ver formula) en donde R1, X y Z se definen mas adelante, esta invencion tambien incluye isomeros opticos, diastereomeros y enantiomeros de dicha formula, y sales farmaceutica mente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos; los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, tales como trastornos oseos; en consecuencia, la invencion tambien provee composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos; la invencion ademas provee metodos de tratamiento para trastornos oseos que utilizan estos compuestos o las composiciones que los contienen.
Description
ANÁLOGOS DE PROSTAGLANDINAS SELECTIVAS DE FP NO SATURADAS DE C1fi
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a ciertos análogos novedosos de las prostaglandinas presentes en la naturaleza. Específicamente, la presente invención se refiere a análogos de Prostaglandina F novedosos. La presente invención además se refiere a métodos para usar dichos análogos de Prostaglandina F. Los usos preferidos incluyen métodos para tratar trastornos en los huesos y glaucoma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las prostaglandinas presentes en la naturaleza (PGA, PGB, PGE, PGF y PGI) son ácidos grasos insaturados de C-20. la PGF2a, la Prostaglandina F presente en la naturaleza en seres humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones de Cg y Cu en el anillo alicíclico, una doble ligadura cis entre C5 y C6 y un enlace doble trans entre C-?3 y Cu. Por lo tanto, PGF2a, tiene la fórmula:
En la técnica se han descrito análogos de Prostaglandina F presente en la naturaleza. Por ejemplo, ver patente de E.U.A. No. 4,024,179
10 expedida a Bindra y Johnson el 17 de mayo de 1977; patente alemana No.
• DT-002,460,990 expedida a Beck, Lerch, Seeger, y Teufel publicada el 1 ° de julio de 1976; patente de E.U.A. No. 4,128,720 expedida a Hayashi, Kori y Miyake el 5 de diciembre de 1978; patente de E.U.A. No. 4,011 ,262 expedida a Hess, Johnson, Bindra, y SCAF el 8 de marzo de 1977; patente de E.U.A.
15 No. 3,776,938 expedida a Bergstrom y Sjovall el 4 de diciembre de 1973; P.W. Collins y S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analoqs". Chem. Rev. Vol. 93 (1993), págs. 1533-1564; G. L.
• Bundy and F.H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18, 19,20- Trinorprostaglandins: I. The PGi Series", Prostaqlandins, Vol. 9 No. 1 (1975),
20 págs. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, and B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaqlandins, Vol. 17 No. 2 (1979), págs. 301-3121 ; C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, K. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20- trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 38 No. 2 (1995), págs. 289-304. Se sabe que las prostaglandinas presentes en la naturaleza tienen una amplia escala de propiedades farmacológicas. Por ejemplo, se ha mostrado que las prostaglandinas: relajan el músculo liso, que da como resultado la vasodilatación, reduce presión intraocular e induce el trabajo de parto. Aunque las prostaglandinas presentes en la naturaleza se caracterizan por su actividad contra un receptor de prostaglandina particular, generalmente no son específicos para ningún receptor de prostaglandina. Por lo tanto, se sabe que las prostaglandinas presentes en la naturaleza ocasionan efectos laterales tales como inflamación, así como irritación superficial cuando se administran sistémicamente. Generalmente se piensa que el metabolismo rápido de las prostaglandinas presentes en la naturaleza después de su liberación en el cuerpo, limita el efecto de la prostaglandina a un área local. Esto evita efectivamente que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandina a través del cuerpo y ocasionan los efectos observados con la administración sistémica de prostaglandinas presentes en la naturaleza. Se sabe que las prostaglandinas, especialmente prostaglandinas de la serie E (PGE), son estimuladores potentes de reabsorción de huesos. También se ha mostrado que PGF2a, es un estimulador de reabsorción de huesos pero no tan potente como PGE2. Se ha sugerido que algunos de los efectos de PGF2a sobre la reabsorción de huesos, formación y replicación celular se pueden mediar por un incremento en la producción endógena de PGE2. En vista de la amplia escala de propiedades farmacológicas de prostaglandinas presentes en la naturaleza y los efectos laterales observados con la administración sistémica de estas prostaglandinas presentes en la naturaleza, se han hecho intentos para preparar análogos de las prostaglandinas presentes en la naturaleza que son selectivos para un receptor o receptores específicos. Cierto número de dichos análogos se han descrito en la materia. Aunque se ha descrito una variedad de análogos de prostaglandinas, existe una continua necesidad de análogos de prostaglandina selectivos presentes para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención provee análogos de PGF novedosos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula:
en donde Ri, X y Z se definen más adelante. Esta invención también incluye isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, esteres e imidas de
• 5 los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, tales como trastornos en los huesos y glaucoma. Consecuentemente, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden estos 10 compuestos. La invención además provee métodos de tratamiento para
• trastornos de huesos y glaucoma usando estos compuestos o las composiciones que los contienen.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 15 Términos y Definiciones
• "Alquilo" es una cadena de hidrocarburos saturada o insaturada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12, más 20 preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente aún de 1 a 4 átomos de carbono. Las cadenas alquilo pueden ser rectas o ramificadas. Los alquilo ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una. Los alquilo preferidos son saturados. Los alquilo insaturados tienen uno o dos dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los alquilo insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas alquilo pueden ser no substituidas o substituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los alquilo substituidos
• 5 preferidos son mono-, di-, o trisubstituidos. Los sustituyentes pueden ser alquilo, halo, hidroxi (v.gr., fenoxi), aciloxi (v.gr., acetoxi), carboxi, anillo aromático monocíclico (v.gr., fenilo), anillo heteroaromático monocíclico, anillo alifático carbocíclico monocíclico, anillo alifático heterocíclico monocíclico y amino. 10 "Alquilo inferior" es una cadena alquilo comprendida de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3 átomos de- carbón. "Anillo aromático" es un anillo de hidrocarburo aromático. Los anillos aromáticos son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos aromáticos monocíclicos contienen de
15 aproximadamente 5 a alrededor de 10 átomos de carbón, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbón y aún más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbón en el anillo. Los anillos aromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12
^ átomos de carbón, preferiblemente 9 ó 10 átomos de carbón en el sistema de anillos. Los anillos aromáticos bicíclicos incluyen sistemas de anillos en donde
20 ambos anillos en el sistema son aromáticos. Los anillos aromáticos pueden ser no substituidos o substituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos
^j^ ^b^H^ ^^ü íW ri incluyen halo y haloalquilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático más preferido es fenilo. "Anillo alifático carbocíclico" es un anillos de hidrocarburo saturado o insaturado. Los anillos alifáticos carbocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos carbocíclicos son monocíclicos. Los anillos alifáticos carbocíclicos contienen de aproximadamente 4 a alrededor de 10 átomos de carbono preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y aún más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos pueden ser no substituidos o substituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroarilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo o haloalquilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos preferidos ¡ncluyen ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclo-octilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos más preferidos incluyen ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Halo" es flúor, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; se prefieren más el cloro y flúor, especialmente flúor. "Haloalquilo" es un hidrocarbono recto, ramificado o cíclico substituido con uno o más sustituyentes halo. Los haloalquilo preferidos son C1-C12; se prefieren más C C?6; aún más preferidos son C?-C3. Los sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. Los haloalquilo aún más preferidos es trifluorometilo.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbón y por lo menos un heteroátomo, en donde no hay dos heteroátomos adyacentes. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 1 a 18 miembros de átomos (carbón y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente
• 5 de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, aún más preferiblemente de 1 a 4. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser rectas o ramificadas. El heteroalquilo ramificado preferido tiene una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los heteroalquilo preferidos son saturados. Los heteroalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más
10 triples enlaces. Los heteroalquilo insaturados preferidos tienen uno o dos
• dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser no substituidas o substituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los heteroalquilo substituidos preferidos son mono, di o trisubstituidos. Los sustituyentes puede ser alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi
15 (v.gr., fenoxi), aciloxi (v.gr., acetoxi), carboxi, anillo aromático monocíclico (v.gr., fenilo), anillo heteroaromático monocíclico, anillo alifático hererocíclico monocíclico, y amino. • "Heteroalquilo inferior" es una cadena de heteroalquilo comprendida de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3 miembros de átomos. 20 El "anillo heteroaromático" es un anillo aromático que contiene carbón y de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroaromático son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionado. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a
.•MÜ-t-H alrededor de 10 átomos miembros (carbón y heteroátomos), y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos incluyen sistemas de anillos en donde solo un anillo en el sistema es aromático. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos son sistemas de
• 5 anillos en donde ambos anillos en el sistema son aromáticos. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos pueden ser no substituidos o substituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo,
10 fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos
• incluyen halo, haloalquilo y fenilo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, haloalquilo y fenilo. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos preferidos ¡ncluyen tienilo, tiazolo,
15 pirinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos más preferidos incluyen tienilo, furanilo y piridilo. El anillo heteroaromático monocíclico más preferido es tienilo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos
• incluyen benzo[ß]tiazoilo, benzo[ß]tiofenilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzo[ß]furanilo, bencimidizoilo, benzoxazolilo, indolilo y antranililo. Los anillos
20 heteroaromáticos bicíclicos más preferidos incluyen benzo[ß]tiazolilo, benzo[ß]tiofenilo y benzoxazolilo.
•^^g^ ^*^^^^- 1
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. El "anillo alifático heterocíclico" es un anillo saturado o • 5 insaturado que contiene carbón y de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el anillo, en donde ninguno de los dos heteroátomos están adyacentes en el anillo y ningún carbón en el anillo que tiene un heteroátomo unido a él también tiene un radical hidroxilo, amino o tilo unido a él. Los anillos alifáticos heterocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos heterocíclicos son 10 monocíclicos. Los anillos alifáticos heterocíclicos contienen de aproximadamente 4 a alrededor de 10 átomos miembros (carbón y heteroátomos), preferiblemente de 4 a 7 átomos miembros, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos miembros en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos pueden ser no substituidos o substituidos con 1 a 4 15 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos • alifáticos heterocíclicos preferidos incluyen piperizilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y piperidilo. 20 "Fenilo" es un anillo aromático monocíclico que puede no ser substituido con aproximadamente 1 a alrededor de 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser fusionados pero no puenteados y pueden ser substituidos en la posición orto, meta o para en el anillo de fenilo, o cualquier
--^*a**^— '•-- - s ?míiÉt combinación de los mismos. Los sustituyentes pueden ser halo, acilo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en el anillo fenilo incluyen halo y haloalquilo. El sustituyente más preferido es halo. El patrón de substitución
• preferido en el anillo fenilo es orto o meta. El patrón de substitución más preferido en el anillo fenilo es meta.
Compuestos La presente invención implica compuestos que tienen la siguiente estructura:
15 Fórmula A
En la estructura anterior, Ri es CO2H, C(O)NHOH, CO2OH,
• S(O)2R2, C(O)NHR2, C(O)NHS(O)2R . o tetrazol; en donde R2 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo
20 aromático monocíclico, o anillo heteroaromático monocíclico y R3 es alquilo
inferior, heteroalquilo inferior, o haloalquilo. El R2 preferido es metilo, etilo e
isopropilo. Ri preferido es CO2H y CO2R2-
....ydj?tSt »* AAZ En la estructura anterior, X es CH=C=CH, CH=CH, CH=N, C(O), o C(o)Y; en donde Y es O, S, o NH. X preferido es CH=C=CH, CH=N, C(O), y
C(O)Y. X no es parte de un sistema de anillos aromático o heteroaromático. En la estructura anterior, Z es un anillo aromático o un anillo
• 5 heteroaromático siempre que cuando Z es un anillo heteroaromático, Z se una
vía un átomo miembro de carbón. Z preferido es anillo aromático monocíclico. Z más preferido es furanilo, tienilo y fenilo. La invención también incluye isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la estructura anterior. Por lo tanto, todos los estereocentros
10 en donde la estereoquímica no está definida (Cu, C12 y C15), se prevén
^ ambos epímeros. La estereoquímica preferida en todos los estereocentros de
los compuestos de la invención imitan al PGF2a presente en la naturaleza.
Se ha descubierto que los análogos fe PGF novedosos de la presente invención son útiles para tratar trastornos en huesos, especialmente 15 aquellos que requieren un incremento importante en la masa ósea, volumen óseo, o resistencia ósea. Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención proveen las siguientes ventajas sobre
• terapias de trastornos en los huesos conocidas: (1 ) Un número creciente trabecular a través de la formación de nuevas trabéculas; (1 ) Un incremento 20 en la masa ósea y volumen óseo mientras se mantiene un régimen de
rotación normal del hueso; y/o (3) Un incremento en la formación ósea en la
superficie endostial sin incrementar la porosidad cortical.
Con el fin de determinar y evaluar la actividad farmacológica, la prueba de los compuestos presentes en animales se lleva a cabo usando varios análisis conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad ósea de los compuestos presentes pueden demostrarse
• 5 convenientemente usando un análisis diseñado para probar la capacidad de los compuestos presentes para incrementar el volumen, masa o densidad ósea. Un ejemplo de dichos análisis es el análisis de ratas ovariectomizadas. En el análisis de ratas ovariectomizadas, se ovariectomizaron ratas de seis meses de edad, de 2 meses de edad, y luego se dosificaron una
10 vez al día subcutáneamente con un compuesto de prueba. Al terminar el
• estudio, se pueden medir la masa y/o densidad ósea puede medirse por absorbtometría de rayos x de energía dual (DXA, por sus siglas en inglés) o tomografía computarizada cuantitativa periférica (PQCT por sus siglas en inglés), o tomografía microcomputarizada (MCT, por sus siglas en inglés).
15 Alternativamente, la histomorfometría estática y dinámica puede usarse para medir el incremento en el volumen o formación ósea. La actividad farmacológica para glaucoma puede demostrarse
• usando análisis diseñados para probar la capacidad de los compuestos presentes para disminuir la presión infraocular. Ejemplos de dichos análisis se
20 describieron en la siguiente referencia, incorporada en la presente: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17- Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistrv. Bol. 38 No. 2 (1995), págs. 289-304. Los compuestos útiles en la presente invención pueden formarse usando síntesis orgánicas convencionales. Las síntesis particularmente 5 preferidas se llevan a cabo usando los siguientes esquemas de reacción generales, Esquemas I, II y lll. El Esquema I describe un esquema de reacción general para formar compuestos de la invención en donde X es CH=CH ((Fórmula I) o CH=C=CH (Fórmula II). El Esquema II describe un esquema de reacción general para formar compuestos de la invención en 10 donde X es C(O) (Fórmula lll) o C(O)Y (Fórmula IV). El Esquema lll describe
• un esquema de reacción general para formar compuestos de la invención en donde X es CH=N (Fórmula V).
•
-~-*y-?--*» -*k* - - ESQUEMA 1
S .a 1 ) Proteger alcohol 2) Conjugar adición 3) Reducir cetona, proteger alcohol resultante
15 En el Esquema 1 , Ri y Z son como se definió antes. El 7[3-(R)- hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il] heptanoato de metilo (S1a) descrito como el
• material de partida para el esquema 1 , está comercialmente disponible (tal como de Sumitomo Chemical o Cayman Chemical). 20 En el Esquema 1 anterior, el 7[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1- il] heptanoato de metilo (S1a) se hace reaccionar con un agente de sililación y base en un solvente que permitirá que proceda la sililación. Los agentes de sililación preferidos incluyen cloruro de fer-butildimetilsililo y
^^jj^^j |gtoj ^^^j| trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsililo. El agente de sililación más preferido es trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsililo. Las bases preferidas incluyen trietilamina, trimetilamina y 2,6-lutidina. Las bases más preferidas incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es 2,6- 5 lutidina. Los solventes preferidos incluyen solventes de halocarbono, el diclorometano siendo el solvente más preferido. La reacción se deja proceder a una temperatura, preferiblemente entre -100°C y 100°C, más preferiblemente entre -80°C y 80°C y aún más preferiblemente entre -70°C y 23°C. 10 El compuesto sililado resultante se aisló mediante métodos
• conocidos para alguien con experiencia ordinaria en la materia. Dichos métodos incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización. Preferiblemente, el éter de sililo se purificó después del aislamiento por destilación bajo vacío. 15 El compuesto sililado se hace reaccionar luego con el cuprato generado vía la formación de Grignard del bromuro de alquenilo apropiado como se describió, por ejemplo, en las siguientes referencias: H.O. House y
• otros, "The Chemistry of Carbanions: A Convenint Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates", J. Orq. Chem. Vol. 40 (1975) págs.
20 1460-69; y P. Knochel y otros, "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d" Multicoupling Reagents", J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) págs. 6474-76. Los bromuros de alquenilo preferidos ¡ncluyen 4-bromo-1- buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1 -buteno y 4-bromo-2-etil-1- buteno. El bromuro de alquenilo más preferido es 4-bromo-1 -buteno. Los solventes preferidos ¡ncluyen solventes etéreos, de los cuales se prefieren el éter de dietilo y tetrahidrofurano. Se le permite al reactivo de Grignard que se forme a una temperatura entre 100°C y 23°C. El tiempo de reacción
• 5 preferiblemente está entre 1 hora y 6 horas, con un tiempo de reacción más preferido entre 2 horas y 5 horas, y el tiempo de reacción aún más preferido estando entre 3 horas y 4 horas. Una vez que se forma el reactivo de Grignard, el cuprato se generó de las especies de alquenil magnesio. La escala de temperatura para
10 formación de cuprato está entre -100°C y 0°C. La escala de temperatura
^ preferida está entre -80°C y -20°C. La escala de temperatura más preferida está entre -75°C y -50°C. El tiempo de reacción preferido está entre 30 minutos y 6 horas. El tiempo de reacción más preferido está entre 45 minutos y 3 horas. El tiempo de reacción aún más preferido está entre 1 hora y 1.5
15 horas. El alqueno así formado se aisló por métodos conocidos para alguien con experiencia ordinaria en la materia. Dichos métodos incluyen,
• pero no están limitados a, extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización. Preferiblemente, el alqueno se purifica por cromatografía
20 instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando 10% de EtOAc/hexanos como el eluyente. El alqueno se hace reaccionar luego con un agente reductor de hidruro y un solvente polar, prótico para dar el alcohol de C-9. Los agentes reductores preferidos incluyen hidruro de aluminio y litio,
borohidruro de sodio, y L-selectruro. Los agentes reductores más preferidos ¡ncluyen borohidruro de sodio y L-selectruro. El agente reductor aún más preferido es borohidruro de sodio. Los solventes preferidos ¡ncluyen metanol, etanol, y butanol. El solvente aún más preferido es metanol. La reducción se
• 5 lleva a cabo a una temperatura entre -100°C y 23°C. La escala de temperatura preferida está entre -60°C y 0°C. La escala de temperatura aún más preferida está entre -45°C a -20°C. El alcohol resultante se aisla mediante métodos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la materia. Dichos métodos incluyen,
10 pero no están limitados a, extracción, evaporación de solventes, destilación y
• cristalización. Preferiblemente, el alcohol se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando 20% de EtOAc/hexanos como el eluyente. El alcohol resultante puede protegerse como se describió
15 previamente en la presente. Los agentes de sililación preferidos en este caso también incluyen cloruro de fer-butildimetilsililo y trifluorometansulfonato de íer-butildimetilsililo. El agente de sililación aún más preferido es
^ßP' trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsililo. Las bases preferidas incluyen trietilamina, trimetilamina y 2,6-lutidina. Las bases más preferidas incluyen
20 trietilamina y 2,6-lutidina. La base aún más preferida es 2,6-lutidina. Los solventes preferidos ¡ncluyen solventes de halocarbono, el diclorometano siendo el solvente más preferido. La reacción se deja proceder a una
m temperatura preferiblemente entre -100°C y 100°C, más preferiblemente entre -80°C y 80°C, y aún más preferiblemente entre -70°C y 23°C. El compuesto sililado resultante, S1 b se aisló por métodos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la materia. Dichos
• 5 métodos incluyen, pero no están limitados , extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización. De preferencia, el éter de sililo se purifica después de aislarse por destilación bajo vacío, dando el compuesto S1 b. El alcohol protegido luego se trata con una forma de osmio y
10 periodato de sodio en un solvente en donde son solubles ambos. Las formas
• preferidas de osmio incluyen tetraóxido de osmio y osmato de potasio. Los sistemas de solventes preferidos incluyen mezclas al 1 :1 de ácido acético y agua y mezcla de 1 :1 :2 de agua, ácido acético y THF. El resultado de este tratamiento es el aldehido, S1c. 15 El compuesto S1c se aisló por métodos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la materia. Dichos métodos incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación de solventes, destilación y
• cristalización. Preferiblemente, S1c se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (Merck, malla de 230-400) usando 20% de EtOAc/hexanos
20 como el eluyente. El aldehido intermediario clave descrito como S1c puede hacerse reaccionar con una variedad de nucleófilos de anión de alquenilo
-^¿tíM mii - insaturado para proveer los derivados de 13,14-dihidro-prostaglandina F-?a protegida en C-9 y C-11. Los compuestos resultantes pueden aislarse, pero generalmente se desprotegen usando técnicas conocidas por alguien de experiencia 5 ordinaria en la materia y, opcionalmente, se manipulan en C-1 para proveer el derivado de ácido deseado en Ri. Por ejemplo, la condensación de un éster de metilo con una amina o una hidroxilamina provee una amida o un compuesto de ácido hidroxámico, respectivamente. Después de cualquier manipulación en C-1 , los compuestos se aislan como el derivado de 13,14- 10 dihidro-15-substituida-15-pentanor prostaglandina F?a, Fórmula I. Los
• compuestos descritos por la Fórmula 1 se ejemplifican en los Ejemplos 1-12, 18 y 20. Los compuestos descritos por la Fórmula II pueden formarse directamente del intermediario S1c en una forma similar a la de los
15 compuestos descritos por la Fórmula I substituyendo el anión de aleño apropiado. Con nucleófilos de aleño, la reacción se lleva a cabo preferiblemente entre -80°C y 0°C, más preferiblemente entre -80°C y -20°C
• y aún más preferiblemente entre -80°C y -40°C. Las bases preferidas para la reacción incluyen n-butil litio, s-butil litio, y t-butil litio. La base más preferida
20 es n-butil litio. Los solventes preferidos para la reacción son solventes de éter. Los solventes preferidos incluyen éter de dietilo y tetrahidrofurano. El solvente aún más preferido es tetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos, los solventes preferidos incluyen solventes etéreos. Los solventes etéreos más 1
preferidos incluyen éter dietílico, éter de dibutilo y tetrahidrofurano. El solvente etéreo aún más preferido es tetrahidrofurano. Después del aislamiento, las manipulaciones similares de C-1 y/o desprotección de los grupos funcionales resultan usando técnicas conocidas por alguien con experiencia ordinaria en
• la materia. Los compuestos descritos por la Fórmula II se ejemplifican en los Ejemplos 13-17 y 19.
ESQUEMA
1 ) Eliminación selectiva de éster metílico 2) Oxidar alfa hasta éster 1 ) Añadir anión Z (si W=H) via éster-enolato 2) Axidar hasta cetona 3) Eliminar grupos protectores 3) Eliminar éster en alcoholes/ 4) Oxidar enolato de cetona hasta alfa hidroxi cetona manipular opcionalmente
• 5)Remover grupos protectores en tos alcoholes/ C-1 si se desea otro ácido manipular opcionalmente C-1 si se desea otro ácido
hol protegido S1 b (del Esquema 1 ) se trató con un reactivo de hidroboración en
•^^^ .¿M& za y un solvente etéreo, seguido por la remoción oxidativa del reactivo de boro con un oxidante adecuado para dar un compuesto del tipo S2a. Los reactivos de hidroboración preferidos incluyen dimetilsulfuro de monocloroborano, diborano, tetrahidrofurano-borano y dimetilsulfuro de borano. Los solventes
^kw 5 etéreos preferidos incluyen THF y éter dietílico. El solvente más preferido es THF. La reacción se lleva a cabo de aproximadamente 1 a alrededor de 24 horas a una temperatura de aproximadamente -20°C a alrededor de +30°C. La escala de temperatura preferida es de aproximadamente 0°C a alrededor de +20°C. El producto hidroborado de esta reacción puede removerse
10 oxidativamente al alcohol usando peróxido de hidrógeno alcalino (-Ver
• Boranes in Organic Chemistry, H. C. Brown, Cornell University Press, Ithaca, NY 1972, págs. 321-325), que entonces se puede oxidar al aldehido (W=H) o al ácido (W=OH) usando métodos conocidos para alguien con experiencia ordinaria en la materia. Alternativamente, el producto hidroborado puede
15 oxidarse directamente al aldehido o ácido mediante tratamiento con ácido crómico o una sal de Cr(VI). Dichas sales incluyen clorocromato (PCC) y d ¡clorocromato de piridinio. Véase Brown, H.C.; Kulkami, Rao, y Patil, Tetrahedron, 1986, 45515. El método preferido es el tratamiento del producto hidroborado con PCC en diclorometano a temperatura ambiente. El resultado
20 de esta manipulación es un compuesto del tipo S2a. El compuesto S2a se aisla por métodos conocidos para alguien con experiencia ordinaria en la materia. Dichos métodos incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación de solventes, destilación y
^H^^lj j cristalización. Preferiblemente, S2a se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando EtOAc/hexanos al 20% como el eluyente con 0.1 % de ácido acético agregado si W=OH. El aldehido intermediario clave descrito como S2a puede
• 5 hacerse reaccionar con una variedad de nucleófilos de carbón insaturados para proveer los derivados de 13,14-dihidro-16-tetranor prostaglandina F1a protegido en C-9 y C-11 de la Fórmula lll. Con los nucleófilos aromáticos y heteroaromáticos, la reacción se lleva a cabo preferiblemente entre -80°C y 0°C, más preferiblemente entre
10 -80°C y -20°C y aún más preferiblemente entre -80°C y -40°C. Las bases
• preferidas para la reacción incluyen n-butil litio, s-butil litio, di-isopropilamida de litio y t-butil litio. La base más preferida es n-butil litio. Los solventes preferidos para la reacción son solventes de éter. Los solventes preferidos incluyen éter de dietilo y tetrahidrofurano. El solvente más preferido es
15 tetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos, los solventes preferidos incluyen solventes etéreos. Los solventes etéreos más preferidos incluyen éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El solvente etéreo más
• preferido es tetrahidrofurano. El alcohol resultante puede aislarse, pero generalmente se oxida
20 como un aislado crudo. La oxidación de alcoholes bencílicos a cetonas bencílicas es bien conocida en la técnica. Los reactivos preferidos para efectuar esta reacción incluyen KMnO4, Mn?2, ácido crómico, reactivo de Jones, reactivo de Collins, y PCC. El método más preferido es oxidación a
temperatura ambiente en diclorometano con PCC durante aproximadamente 4 horas. Las cetonas se aislan por cromatografía en columna usando hexanos/acetato de etilo al 20% como solvente. El éster luego se remueve usando condiciones normales. Ver Greene y Wuts, Protecting Groups in 5 Organic Síntesis, Willey Interscience, NY págs. 224-276. El ácido libre luego se trata con 2.1 equivalentes de una base de nitrógeno fuerte para efectuar la desprotonación del ácido y adyacente a la cetona bencílica. Dichas bases incluyen LDA. Este enolato se hace reaccionar con el agente de peroxidación que tiene el efecto de oxidar el compuesto para suministrar la alfa-hidroxi
10 cetona. Dichos reactivos incluyen ácido mefa-cloroperoxibenzóico, dimetil dioxirano, reactivo de Davis y ácido peracético. El producto crudo puede aislarse o los grupos protectores restantes pueden removerse. En este punto, puede tomar lugar la manipulación del ácido en C-1. Por ejemplo, la re- esterif icación, formando la amida, el ácido hidroxámico o la sulfonamida
15 usando métodos conocida por alguien con experiencia ordinaria en la materia puede llevarse a cabo para producir compuestos de acuerdo con la Fórmula NI. Los compuestos descritos por la Fórmula lll se ejemplifican en los Ejemplos 21-30. Los compuestos descritos por la Fórmula IV pueden hacerse del
20 intermediario S2b. En este caso, la condensación del ácido libre se logra fácilmente con una variedad de alcoholes y aminas, ya sea por el uso de los agente de acoplamiento tales como DCC, o activando el ácido con, por ejemplo, cloruro de oxalilo. Después está la remoción selectiva de los esteres
^¡^S ?, de metilo como se describió en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Síntesis, Wiley Interscience, NY págs. 224-276, y la oxidación de los enolatos de éster usando la misma técnica descrita antes por arriba de los intermediarios de cetona. Similarmente, como se describió antes, los grupos
• protectores restantes se remueven y la manipulación deseada de C-1 se efectúa produciendo compuestos de la Fórmula IV. Los compuestos descritos por la Fórmula IV se ejemplifican en los Ejemplos 31-40.
ESQUEMA lll
En el Esquema lll, Ri y Z son como se definió antes. El alcano S1 b (del Esquema 1 ) se trató con una sal de osmio y con un reoxidante de catalizador opcional, preferiblemente ?/-óxido de ?/-metil morfolina (NMO) para dar el diol. Este diol se aisló por extracción y se purificó por 5 cromatografía de gel de sílice. El diol luego se oxida selectivamente al aldehido alfa hidroxi. Esto se puede lograr en varias formas. Por ejemplo, se puede usar un oxidante selectivo tal como cloruro de DMSO-oxalilo. Alternativamente, puede protegerse selectivamente el alcohol primario, luego el alcohol secundario protegido, luego la protección sobre el alcohol primario
10 puede removerse y el alcohol puede oxidarse como se describió antes en el
• Esquema II. Sin embargo, el método preferido es la adición de un grupo protector de bromuro de o-bromo-bencilo, que puede removerse con oxidación concomitante por hidruro de tributil estaño y reactivos similares. Esta técnica da compuestos del tipo S3a, en donde P=H. De este paso sigue
15 la condensación del aldehido con una amina para formar una imina del tipo S3b. La remoción apropiada de los grupos protectores y la manipulación de C-1 establecido antes en los Esquemas I y II da los compuestos de
• conformidad con la Fórmula V. Los compuestos descritos por la Fórmula V se ejemplifica en los Ejemplos 41-48. 20 Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.
*AMftl-fcrf • •• EJEMPLOS
Los compuestos se analizan usando RMN de 1H y 13C, análisis elemental, espectro de masa, espectro de masa de alta resolución y/o 5 espectro de IR según sea apropiado. Normalmente, se utilizan los solventes inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF) se destila de sodio y benzofenona, di-isopropilamina se destila de hidruro de calcio y los otros solventes se compran como el grado apropiado. La cromatografía se lleva a 10 cabo sobre gel de sílice (malla 70-230; Aldrich) o (malla 230-400; Merck)
• según sea apropiado. El análisis de cromatografía de capa fina se lleva a cabo en placas de gel de sílice montadas en vidrio (malla 200-300; J.-T. Baker) y se visualizó usando luz uv, ácido fosfomolibdico al 5% en EtOH, o molibdato de amonio/sulfato cérrico en H2SO acuoso al 10%.
•
EJEMPLO 1 Preparación de 13,14-di hidro-16-17-Z-didehidro-17-(2-fluorofenil)- prostaglandina Fia
a. 7-(2-oxo-4-(1 ,1 ,2,2-tetrametiM -silapropoxi)ciclopent-1 - enil) heptanoato de metilo (E1 b): A una solución de 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1- ciclopenten-1-il]heptanoato de metilo S1a (1 equiv.) en CH2CI2 a -78°C se agrega 2,6 Lutidina (1.3 equiv.) por goteo durante 15 minutos. La solución se mantuvo a -78°C y Triflate TBDMS (1.2 equiv.) en CH2CI2 se agregó por goteo durante 15 minutos. La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El HCl acuoso al 10% se agregó y se separaron las capas. La capa de agua se
ááá extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se destiló bajo vació (10 mm Hg) para dar el éter de sililo E1 b. b. 7-(5-but-3-enil-2-hidroxi-4-(1 ,1 ,2,2-tetrametiM -silapropoxi) 5 ciclopentil) heptanoato de metilo (E1c): A una lechada de polvo de Mg° (2 equiv.) en THF a temperatura ambiente, se le agregó un cristal de yodo (l2 catalítico) y 1-bromobuteno (2 equiv.) por goteo durante 10 minutos. La reacción procede hasta exotermia a medida que continúa la adición. Después que se completa la adición, la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y
10 se enfría a temperatura ambiente. El Grignard se diluyó con THF y se agregó
• vía cánula a un matraz de 3 cuellos equipado con agitación mecánica y se cargó con CuBr.DMS (2 equiv.) en una solución 1 :1 de THF/DMS a -78°C. Después de la adición del Grignard (-20 minutos), la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. El color de la reacción es rojo oscuro en este punto. Luego se
15 agregó por goteo una solución de la cetona E1 b (1 equiv.) en THF durante 25 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos, luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió con NH CI acuoso y el DMS en exceso se dejó evaporar durante la noche. La reacción se dividió entre salmuera/CH2Cl2 y las capas orgánicas se
20 combinaron y se secaron (Na2SO4). El solvente se removió a vacío y el residuo se cromatografió en SÍO2 (30% EtOAc/hexanos) para dar el precursor de cetonas E1c.
BÍim El precursor de cetonas a E1c (1 equiv.) se disolvió en MeOH y se enfrió a -40°C. Se agregó borohidruro de sodio (0.9 equiv.) en porciones durante 10 minutos. Después de que se completa la adición, la reacción se agitó durante 13 horas a .40°C y luego durante 12 horas a -78°C. La reacción
• 5 se enfrió con agua, se dividió entre salmuera y CH2CI2 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 y las capas orgánicas se combinaron y secaron (Na2SO4). El solvente se removió a vacío y el residuo se cromatografió sobre SÍO2 (30% EtOAc/hexanos) para dar el alcohol E1c. 10 c. 7-(5-but-3-enil-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi) ciclopentil) heptanoato de metilo (E1d): El alcohol E1c (1 equiv.) se disolvió en CH2CI2 y se enfrió a 0°C y 2,6-lutidina (1.3 equiv.) se agregó por goteo durante 15 minutos. La solución se mantuvo a -78°C y TBDMS Triflate (1.2 equiv.) en CH2CI2 se agregó por goteo durante 15 minutos. La reacción se
15 calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El HCl al 10% acuoso se agregó y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se
• combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se cromatografió (10% EtOAc en hexanos) para dar el
20 éter de sililo E1d. d. 7-(5-(3-oxopropanil)-2,4-di(1 ,1 ,2,2-tetrametiM -silapropoxi) ciclopentil) heptanoato de metilo (E1e): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, periodato de sodio (2 equiv.) y se agregaron 10 ml de agua. Este se
-^l Éyj? l^l¡ímmAz agitó hasta que el periodato se disolvió por completo. Luego se agregó una
porción igual de ácido acético glacial, seguido por dos porciones de tetrahidrofurano. Finalmente, se agregó poco porcentaje molar de osmato de potasio, seguido por el alqueno E1d (1 equiv.). La reacción se agitó a 5 temperatura ambiente bajo nitrógeno usándose CCF para monitorear la
reacción. Cuando la CCF no evidencia material de partida, la reacción se enfría con salmuera y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una relación de 4:1. La capa orgánica se lavó con salmuera a pH neutro, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Después de la cromatografía en 10 columna (Hexano-Acetato de etilo, 7:3), se obtuvo E1e. • » e. 9,11 -(1 ,1 ,2,2-tetrametiM -silapropoxi)-13,14-di hidro-16-17- didehidro-17-(o-fluoro-fenil)prostaglandina F?a E1f: En un matraz de fondo
redondo se agregó cloruro de cromo (II) (2 eq) y cloruro de níquel (II) (0.02 eq). Se agregó DMF y la solución se agitó. A ésta se le agregó alfa bromo-(o- 15 fluoro)estireno (2 eq) y el aldehido (1 eq). La reacción se monitoreo por CCF y
luego se enfrió con cloruro de amonio cuando ya no estuvo presente el material de partida. La mezcla se extrajo en éter etílico y se lavó con salmuera • a pH neutro, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. Después de la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 7:3), se obtuvo E1f.
20 f. 13,14-dihidro-16-17-Z-didehidro-17-(2-fluorofenil)
prostaglandina F1a (E1g): A un matraz de fondo redondo pequeño, se le
agregó éster de metilo E1f y 3 ml de CH3CN. Luego 0.1 ml de HF/piridina (0.1 mmoles, 1 equiv.) se agregaron mientras se calentó el matraz de 0°C a
tÜÉaMÜÉá l temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21 °C, la reacción se enfrió con NaCI acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron tres veces con HCl 1 N, salmuera y se secaron (Na2SO4). Después de la cromatografía en columna
• 5 (hexano:acetato de etilo, 7:3), se obtuvo un aceite transparente. Este aceite se agregó a unos cuantos ml de una solución de THF:agua al 3:1 y el matraz se enfrió a 0°C. Una cantidad excesiva (2.5 equiv.) de hidróxido de litio se agregó, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron cloruro de 10 metileno y ácido cítrico saturado, la capa acuosa se lavó 3 veces con cloruro
• de metileno, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron a vacío y el residuo se cromatografió (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.015) para dar E1g.
15 EJEMPLOS 2-17
Los Ejemplos 2-17 se prepararon usando substancialmente los
• mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 1 , substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto puede cambiar temperatura, 20 presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el experto puede usar grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según sea apropiado. Todas las modificaciones pueden llevarse a cabo fácilmente por el experto en la materia de química orgánica y así estar dentro del alcance de la invención.
EJEMPLO 2 • 13,14-dihidro-16-17-£-didehidro-17-(2-fluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina F1a
EJEMPLO 3 13, 14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-fenil-17-trinor prostaglandina F?a 15
ÍÍHM ^^¿¡¡¡g^^ga EJEMPLO 4 13,14-d¡hidro-£-16-17-didehidro-17-(2,4-dicloro-fenil)-17-trinor prostaglandina F1a
10 •
EJEMPLO 5 13,14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-(2-fluoro-4-metilfenil)-17-trinor prostaglandina F1a
r--^-Ha|BMH HfliattM EJEMPLO 6 13,14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-(2-fluoro-5-clorofenil)-17-trinor prostaglandina F1a
10 EJEMPLO 7 13,14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-(2,5-difluoro-fenil)-17-trinor
20
^^MÉÜiÉ?ÉÉÉ EJEMPLO 8 13,14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-(2-fluoro-3-cloro-fenil)-17-trinor prostaglandina F1a
10 -W EJEMPLO 9 13,14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-17-trinor prostaglandina Fia
^—i EJEMPLO 10 13,14-dihidro-16-17-didehidro-17-(2-fluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina
EJEMPLO 11 13,14-dihidro-16-17-didehidro-17-(4-fluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina F?«
EJEMPLO 12 13,14-dihidro-£-16-17-didehidro-17-(3-trifluorometil-fenil)-17-trinor prostaglandina F?a
EJEMPLO 13 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(fenil)-18-dinor prostaglandina F?a
EJEMPLO 14 10 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(2-fluoro-fenil)-18-dinor prostaglandina F1c
•
20
t^á ^tati tm? EJEMPLO 15 ,14-dihidro-16-17-dienil-18-(2,4-difluoro-fenil)-18-dinor prostaglandina
EJEMPLO 16 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(3-trifluorometil-fenil)-18-dinor prostaglandina F?a
EJEMPLO 17 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(4-metoxi-fenil)-18-dinor prostaglandina F1a
EJEMPLO 18 Preparación de ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17- (2-fluorofenil)-17-trinor prostaglandina F1a
En un matraz de fondo redondo secado a la flama, equipado con una barra de agitación magnética, se coloca éster metílico de 13,14-dihidro- 20 16,17-alquenil-17-(2-fluorofenil)-17-trinor prostaglandina F?a (Ejemplo 1 ) (1.0 equiv.) en metanol. A esta solución se le añadió hidroxilamina en metanol (1.25 equiv.). La solución se agitó durante unos cuantos minutos. La solución luego se trató con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La
-» -.&.
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhídrido, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía para dar ácido 1-hidroxámico de 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-(2- fluorofenil)trinor Prostaglandina F?a. • 5 EJEMPLOS 19-20
Los Ejemplos 19-20 se prepararon usando substancialmente los mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 18,
10 substituyendo los materiales de partida apropiados. Alguien experto en la
• materia puede cambiar temperatura; presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el artesano experto puede usar grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones
15 pueden llevarse a cabo fácilmente por el experto en la materia de química orgánica y así estar dentro del alcance de la invención.
•
EJEMPLO 19 Acido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-15,16-dienil-17-fenil-17-trinor prostaglandina F1a
10 EJEMPLO 20 1 -N-metansulfonamida de 13,14-dihidro-16,17-alquenil-(3-fluorofenil)-17- trinor prostaglandina F1a
MiMiiiMkM^.1 EJEMPLO 21 13,14-dihidro-16-ceto-17-fenil-17-trinor prostaglandina F1a
20 a. 7-(5-(4-oxobutil)-2,4-d¡(1 ,1 ,2,2-tetrametil-1 -silapropoxi) ciclopentil) heptanoato de metilo (E21a): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agregaron aducto de dimetil sulfuro de borano (2 equiv.) y 10ml
•'- -'^"M»" -^ de éter etílico. Esta se agitó hasta que el reactivo de borano se disolvió completamente. El matraz se enfrió a 0°C y el alqueno se agregó en porciones. Cuando la reacción se completó por CCF, la mezcla se vertió en una solución bien agitada de clorocromato de piridinio (PCC) en
• 5 diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno con CCF monitoreando la reacción. Cuando la CCF no evidencia material de partida, la reacción se enfría con una solución de coluro de amonio y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una relación de 4:1. La capa orgánica se lava con salmuera a pH neutro, se seca sobre sulfato de sodio y 10 se concentra. Después de cromatografía en columna (Hexano:Acetato de
• etilo, 1 :1.5) se obtiene E21 a. b. 7-(5-(4-hidroxi-4-fenilbutil)-2,4-di(1 ,1 ,2,2-tetrametiM - silapropoxi)ciclopentil) heptanoato de metilo (E21b): A un matraz de fondo redondo se le agregó fenil litio (1 equiv.) en THF y se enfrió a -78°C. A este
15 matraz se le agregó entonces E21a en THF y se agitó durante 30 minutos. La reacción se monitoreó por CCF y luego se enfrió con cloruro de amonio cuando ya no estuvo presente el material de partida. La mezcla se extrajo en
• éter etílico y se lavó con salmuera a pH neutro, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Después de la cromatografía en columna
20 (hexano:acetato de etilo 7:3) se obtuvo E21 b. c. 7-(5-(4-oxo-4-fenilbutil)-2,4-d¡(1 ,1 ,2,2-tetrametiM - silapropoxi)ciclopentil) heptanoato de metilo (E21c): A un matraz de fondo redondo pequeño se le agregó éster de metilo E21 b y una porción de diclorometano. Se agregó lentamente PCC y tamices activados. La solución se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó por CCF hasta que cesó la oxidación adicional. En este punto, el material crudo se filtró a través de Fluorosil, se concentró y se cromatografió para separar la cetona del alcohol 5 residual. Después de la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 7:3), se obtuvo E21c. d. Acido 7-(5-(3-hidroxi-4-oxo-4-fenilbutil)-2,4-di(1, 1,2,2- tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil) heptanóico (E21d): El aceite E21c se agregó a pocos ml de una solución de THF:agua 3:1 , y el matraz se enfrió a
10 0°C. Se agregó una cantidad excesiva (2.5 equiv.) de hidróxido de litio, el
• baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro de metileno y ácido cítrico saturado se agregaron a la mezcla de reacción, la capa acuosa se lavó 3 veces con cloruro de metileno, las capas orgánicas se combinan y lavaron con salmuera, se
15 secaron (Na2SO4), se concentró a vacío y el residuo se cromatografió (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.015) para dar el ácido libre que se disolvió entonces en THF y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución
• de THF conteniendo 2.1 equivalentes de LDA, seguido por 2.2 equivalentes a TMSCI. Esto es seguido por 1.1 equivalentes de mCPBA y toda la reacción se
20 dejó calentar a temperatura ambiente. Resulta un trabajo ácido, seguido por extracción en una mezcla de 3:1 de acetato de etilo/hexano, dando la hidroxicetona E21d.
^ .^. *«ftfa¿%t... -'-.. , e. 13,14-dihidro-16-ceto-17-fenil-17-trinor prostaglandina F?a (E21a): A un matraz pequeño de fondo redondo, se le agregaron ácido E21d y una porción de CH3CN y HF/Piridina (0.1 mmoles, 1 equiv.) mientras el matraz se calentó lentamente de 0°C a temperatura ambiente. Después de 3 horas, a 21 °C, la reacción se enfrió con NaCI acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron tres veces con HCl 0.1 N, salmuera y se secaron (Na2SO ) y el residuo se cromatografió (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.15) para proveer el producto final.
EJEMPLOS 22-27
Los ejemplos 22-27 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 21 , substituyendo los materiales de inicio apropiados. Los expertos en la técnica podrán cambiar la temperatura, presión, atmósfera, solventes o cualquier otra reacción adecuada. Adicionalmente, los expertos en la técnica podrán usar grupos de protección a reacciones de bloque laterales o incrementar rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones pueden llevarse a cabo fácilmente por los expertos en la técnica de química orgánica, y por lo tanto están dentro del alcance de la invención.
EJEMPLO 22 13, 14-dihidro-16-ceto-16-(3, 5-dif luorofeni l)-16-tetranor prostaglandina Fia
10 • EJEMPLO 23 13,14-dihidro-16-oxo-16-(2-furanil)-16-tetranor prostaglandina F1a
l?Z m?¡¡ÉÍíí¡¿zj¿ EJEMPLO 24 13,14-dihidro-16-oxo, 16-(3-cloro-5-metilfenil)-16-tetranor prostaglandina
10 • EJEMPLO 25 13,14-dihidro-16-ceto-16-(4-fluorobenzo[b]furan-2-il)-16-tetranor prostaglandina F?a
EJEMPLO 26 13,14-dihidro-16-ceto-16-(2-tianaftil)-16-tetranor prostaglandina F?a
10 • EJEMPLO 27 13,14-dihidro-16-oxo-17-(2-benzotiazil)-16-tetranor prostaglandina F1a
20 EJEMPLO 28 Preparación de ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-16-oxo-16-(2,4- difluorofenil)-16-tetranor PGF1a
10 En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado a la flama
• equipado con una barra de agitación magnética hay éster metílico de 13,14- dihidro-16,17-alquenil-17-o-fluorofenil trinor PGF1a (Ejemplo 22) (1.0 equiv.) en metanol. A esta solución se le agregó hidroxilamina en metanol (1.25 equiv.). La solución se agitó durante unos cuantos minutos. La solución luego
15 se trató con ácido clorhídrico (HCl) 1.0N y se extrajo dos veces con porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhídrido, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
• purificó por cromatografía a este ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-16,17- alquenil-17-(2-fluorofenil) trinor. 20 EJEMPLOS 29-30 Los Ejemplos 29-30 se prepararon usando substancialmente los mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 28, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto puede cambiar
la temperatura, presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según es apropiado. Adicionalmente, el experto puede usar grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según es apropiado.
Todas las modificaciones puede levarse a cabo fácilmente por el experto en la materia de química orgánica y así estar dentro del alcance de la invención.
EJEMPLO 29
Acido 1 -hidroxámico 13,14-dihidro-16-oxo-16-(4-metilfenil)-16-tetranor
10 prostaglandina F1a •
EJEMPLO 30 • 1 -N-metansulfonamida de 13,14-dihidro-16-oxo-16-(2-tianaftil)-16-tetranor
prostaglandina F1a
EJEMPLO 31 13,14-dihidro-15-(N-fenilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F?a
KMnO,.
1 ) Li?H/ THF-agua 3:1 2) LDA 2.1 eq/ THF -78°C 3) mCPBA/ TMSCI
a. 7-(5-(4-carboxibutil)-2,4-di(1 ,1 ,2,2-tetrametil-1 -silapropoxi) ciclopentil) heptanoato de metilo (E31a): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agregó el compuesto E21a. Sigue una titulación con una solución neutra de permanganato de potasio (KMn04). Cuando la reacción se completó por CCF, la mezcla se lavó con citrato de sodio saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Después de la cromatografía en columna (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.015), se obtuvo E31a. b. 7-(5-(3-N-fenilcarbamil-propil)-2,4-di(1 ,1 ,2,2-tetrametiM -silapropoxi) ciclopentil) heptanoato de metilo (E31b): A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le agregó anilina (1 equiv.) en THF, luego se agregó diciclohexilcarbodiimida (DCC) en exceso. A este matraz se le agregó luego E31a en THF y se agitó durante 30 minutos. La reacción se monitoreó por CCF y se aplicó ligero calor según fue necesario, después se enfrió con cloruro de amonio cuando ya no estuvo presente el material de partida. La mezcla se extrajo en éter etílico y se lavó con salmuera a pH neutro, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Después de la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 1 :1) se obtuvo E31 b. d. Acido 7-(5-(3-hidroxi-4-oxo-4-fenilbutil)-2,4-di(1, 1,2,2-tetrametil-1 -silapropoxi) ciclopentil) heptanóico (E31c): Se agregó E31 b a unos cuantos ml de solución de THF:agua 3:1 , y el matraz se enfrió a 0°C. Se agregó una cantidad en exceso (2.5 equiv.) de hidróxido de litio, se removió el baño enhielo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, la capa acuosa se lavó tres veces con cloruro de metileno, las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentró a vacío y el residuo se cromatografió (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.015), para dar el ácido libre que luego se disolvió en THF y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de THF conteniendo 2.1 equivalentes de LDA, seguido por 2.2 equivalentes de TMSCI. Esto se siguió por 1.1 equivalentes de mCPBA y toda la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se da un trabajo ácido, seguido por la extracción en
^P 5 una mezcla de 3:1 de acetato de etilo/hexano, dando la hidroxiamida E31c. e. 13,14-dihidro-15-(N-fenilcarbamoil)-15-pentanor
Prostaglandina F?a (E31d): A un matraz de fondo redondo pequeño, se le agregó ácido E31c y una porción de CH3CN y HF/piridina (0.1 mmoles, 1 equiv.) mientras el matraz se calentó lentamente de 0°C a temperatura
10 ambiente. Después de 3 horas a 21 °C, la reacción se enfrió con NaCI acuoso
• saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron tres veces con HCl 0.1 N, salmuera, y se secaron (Na2SO4) y el residuo se cromatografió (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.015), para dar el producto final. 15 EJEMPLOS 32-37 Los Ejemplos 32-37 se prepararon usando substancialmente los
• mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 31 , substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto puede cambiar
20 temperatura, presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el experto puede usar grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según sea apropiado. Todas las modificaciones pueden llevarse a cabo fácilmente por el experto en la materia de química orgánica y por lo tanto están dentro del alcance de la invención.
EJEMPLO 32 • 13,14-dihidro-15-(? -3,4-difluorofenilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F?a
EJEMPLO 33 15 13,14-dihidro-15-(? -2-furanilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F1a
.^ rf¡^. ...Á EJEMPLO 34
13,14-dihidro-15-(iV-2-flurofenilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F?a
10 • EJEMPLO 35
13,14-dihidro-15-(fenoxicarbonil)-15-pentanor prostaglandina F a
20
ZU?tá¡S¿¡ z EJEMPLO 36 13,14-dihidro-15-(2-fluorofenoxicarbonil)-15-pentanor prostaglandina F?a
^ 10 EJEMPLO 37 13,14-dihidro-15-(3-trifluorometiltiafenoxicarbonil)-15-pentanor prostaglandina F?a
20 Ejemplos 38-40 Los Ejemplos 38-40 se prepararon usando substancialmente los mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 28, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto puede cambiar temperatura, presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el experto pude usar grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según sea
• apropiado. Todas las modificaciones se pueden llevar a cabo por el experto en la técnica de química orgánica y así estar dentro del alcance de la invención.
EJEMPLO 38 10 Preparación de ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-15-(?/-3,4- • difluorofenilcarbamoil)-15-pentanor PGF1a
•
ttt^m ítá iiÉ ia EJEMPLO 39
Preparación de ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-15-(? -3- clorofenilcarbamoil)-15-pentanor PGF?a
10 EJEMPLO 40 • Preparación de 1-N metan sulfonamida de 13,14-d¡hidro-15-(/V- fenilcarbamoil)-15-pentanor PGF?a
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EJEMPLO 41 Preparación de 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-fenil-17-trinor PGF1a
10 1) HF/p?nd?na CH3CN 2) Esterasa de hígado de cerdo
15 a. 7-(5-(3-hidroxi-4-oxobutilbutil)-2,4-di(1 ,1 ,2,2-tetrametiM • silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E41a): En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agregó el compuesto E21a seguido por una
• porción de cloruro de metileno (CH2CI2). Sigue la adición de un ligero exceso molar de ácido meía-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (Aldrich). Cuando la
20 reacción se completa por CCF, la mezcla se lavó con solución de sulfito de sodio, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de socio y se concentró. Después de la cromatografía en columna (EtOAc en hexanos al 20%), se obtuvo el epóxido como un aceite transparente. Este aceite se
^^^ ^^^^^¡^¿^^^^^^-- disolvió en DMSO y se agregó un equivalente de alcohol o-bromo bencílico. Este se calentó para efectuar la apertura nucleofílica del epóxido por el alcohol. El material se agregó a una porción de salmuera y se extrajo exhaustivamente con una mezcla de 3:1 de acetato de etilo y hexanos. Este
• 5 material se cromatografió (EtOAc en hexanos al 10%) para dar el éter bencílico como un aceite. El éter bencílico se disolvió luego en benceno y una solución diluida de hidruro de tri-n-butil estaño se agregó lentamente a la temperatura incrementada a reflujo. Si fue necesario, se agregó más hidruro para asegurar la reacción completa. El aldehido así recuperado, E41a, se 10 cromatografió cuidadosamente sobre gel de sílice (EtOAc en hexanos al
• 20%). b. 7-(5-(5-aza-3-hidroxipent-4-enil)-2,4-di(1 ,1 ,2,2-tetrametiM - silapropoxi) ciclopentil) heptanoato de metilo (E41b): A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le agregó anilina (1 equiv.) en CQH6, luego E41a.
15 La mezcla se calentó luego y el agua formada se removió por destilación azeotrópica con una trampa Dean-Stark. La reacción se monitoreó por CCF. El producto se aisló por remoción del benceno a vacío y cromatografía en
• columna, (hexano: acetato de etilo, 1 :1 ) da E41 b. c. 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-fenil-17-trinor PGF1a 20 (E41c): A un matraz de fondo redondo pequeño, se le agregaron éster metílico E41 b y una porción de CH3CN y HF/Piridina (0.1 mmoles, 1 equiv.) mientras que el matraz se calentó lentamente de 0°C a temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21 °C, la mezcla de reacción se agregó a columna de
^^& &&£&fa^^* i^^^ cromatografía de gel de sílice y se cromatografió con metanol en CH2CI2 al 5% para dar el éster dihidroxílico. Este éster se saponificó agregándolo por goteo en metanol a una solución acuosa agitada suavemente de esterasa de hígado de cerdo (Sigma) regulada a pH=7. Se deberá tener cuidado para 5 asegurar que la concentración total del MeOH continúa debajo del 10% (v/v). Cuando la reacción es completa por CCF, la solución se acidificó con ácido cítrico y se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO ) y el residuo se cromatografió (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9.6, 0.4, 0.015) para dar el 10 producto final. •
EJEMPLOS 42-45
Los Ejemplos 42-45 se prepararon usando substancialmente los 15 mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 41 , substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto puede cambiar temperatura, presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según
• sea apropiado. Adicionalmente, el experto pude usar grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según sea 20 apropiado. Todas las modificaciones se pueden llevar a cabo por el experto en la técnica de química orgánica y así estar dentro del alcance de la invención.
•káaalilÉWIÉtAi.
EJEMPLO 42
13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(2-fluorofenil)-17-trinor PGF1a
EJEMPLO 43
10 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(2-furanil)-17-trinor prostaglandina F?a
•
EJEMPLO 44 • 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(4-fenilfenil)-17 -trinor prostaglandina F1a
t?Aát^i m^ i EJEMPLO 45 13,14-di hidro-17-aza-16-en i 1-17-(3-fluorofenil)-17-tri ñor prostaglandina F1a
EJEMPLOS 46-48
10 Los Ejemplos 46-48 se prepararon usando substancialmente los
• mismos procedimientos que aquellos descritos en el Ejemplo 28, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto puede cambiar temperatura, presión, atmósfera, solventes o el orden de reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el experto pude usar grupos protectores para
15 bloquear reacciones laterales o incrementar rendimientos según sea apropiado. Todas las modificaciones se pueden llevar a cabo por el experto en la técnica de química orgánica y así estar dentro del alcance de la
• invención.
20
EJEMPLO 46
Preparación de ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-
(2-furanil)-17-trinor prostaglandina F1a
10 • EJEMPLO 47
Preparación de ácido 1 -hidroxámico de 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-
(3-clorofenil)-17-trinor prostaglandina F?a
EJEMPLO 48 Preparación de 1 -N-metansulfonamida de 13,14-dihidro-17-aza-16-enil- 17-(2-tiofuranil)-17-trinor prostaglandina F?a
10 Composiciones Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y efectiva de los compuestos presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, "cantidad segura
15 y efectiva" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la condición que será tratada, pero los suficientemente baja para evitar serios efectos laterales (a una
• relación razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance de juicio médico. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con la condición
20 particular que está siendo tratada, la edad y condición física del paciente que está siendo tratado, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo farmacéuticamente
u á m?tím^m*^.
aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico. Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término • 5 "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa uno o más diluyentes de relleno sólidos o líquidos compatibles o substancias de encapsulación que son adecuados para su administración a un sujeto. El término "compatible", como se usa en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de combinarse con el 10 compuesto y entre ellos, en una forma tal que no haya interacción que podría • reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso comunes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables, desde luego, deberán tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para volverlos adecuados para la administración al 15 sujeto que está siendo tratado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como 20 carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco, lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de
tMiu máMi ái ^&-| maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como los Tweens®, agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes, excipientes; agentes de formación
• 5 de tabletas; estabilizantes; antioxidantes; conservadores; agua libe de pirógeno; solución salina isotónica; y soluciones de solución reguladora de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para usarse junto con un compuesto se determina básicamente en cuanto a la
10 forma en que se deberá administrar el compuesto. Los compuestos de la
• presente invención se puede administrar sistémicamente. Las rutas de administración incluyen la transdérmica; oral; inyección parenteral, incluyendo subcutánea o intravenosa; tópica; y/o intranasal. Las formas de dosis unitarias preferidas para la inyección
15 incluyen soluciones estériles de agua, solución salina fisiológica o mezclas de los mismos. El pH de dichas soluciones deberán ajustarse a aproximadamente 7.4. Los vehículos adecuados para inyección o implantes
• quirúrgicos incluyen hidrogeles, dispositivos de liberación controlada o sostenida, ácido poliláctico y matrices de colágeno. 20 Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la aplicación tópica incluyen las adecuadas para usarse en lociones, cremas, geles y similares. Si el compuesto se va a administrar peroralmente, la forma de dosis unitaria preferida es tabletas, cápsulas y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosis unitarias para la administración oral se conocen bien en la materia. Su selección dependerá de las consideraciones secundarias cómo sabor, costo y estabilidad de almacenamiento, que no son críticas para los fines de la 5 presente invención y se pueden hacer sin dificultad por los expertos en la materia. Métodos de Uso Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar muchos trastornos médicos, incluyendo, por ejemplo, trastornos oculares,
10 hipertensión, control de fertilidad, congestión nasal, trastorno de vejiga
• neurogénico, trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos y osteoporosis. Los compuestos de la presente invención son útiles en volumen óseo y número trabecular crecientes a través de la formación de nuevas 15 trabéculas, masa ósea mientras que mantienen un régimen de rotación de hueso normalizado y formación en la superficie endosteal sin remover el hueso de la corteza existente. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el
• tratamiento y prevención de trastornos de los huesos. Las rutas preferidas de administración para tratar los trastornos 20 de huesos, son transdérmica e intranasal. Otras rutas preferidas de administración incluyen la rectal, sublingual y oral. La escala de dosis del compuesto para la administración sistémica es de aproximadamente 0.01 a alrededor de 1000 µg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a alrededor de 100 µg/kg por peso corporal, aún más preferiblemente de aproximadamente 1 a alrededor de 50 µg/kg de peso corporal por día. Las dosis transdérmicas estarán diseñadas para obtener niveles de suero o plasma similares, basado
• 5 en técnicas conocidas por los expertos en la materia de farmacocinéticos y formulaciones transdérmicas. Los niveles de plasma para la administración sistémica se espera que estén en la escala de 0.01 a 100 nanogramos/ml, más preferiblemente de 0.05 a 50 ng/ml y aún más preferiblemente de 0.1 a 10 ng/ml. Mientras estas dosis están basadas en un régimen de
10 administración diaria, también se pueden usar dosis acumuladas semanal o mensualmente para calcular los requerimientos clínicos. Las dosis pueden variar con base en el paciente que será tratado, la condición que está siendo tratada, la severidad de la condición que está siendo tratada, la ruta de administración, etc. Para lograr el efecto
15 deseado. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la disminución de presión intraocular. Por lo tanto, estos compuestos son
• útiles en el tratamiento de glaucoma. La ruta preferida de administración para tratar glaucoma es tópicamente. 20 Ejemplos de Composición y Método Los siguientes ejemplos no limitantes, ilustran la presente invención. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, pero proveen una guía al experto para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, otros compuestos entro de la invención pueden substituirse por el compuesto del ejemplo mostrado más adelante con resultados similares. El practicante experto notará que los ejemplos proporcionan una guía y pueden variarse con
• 5 base en la condición que está siendo tratada y el paciente.
EJEMPLO A Composiciones farmacéuticas en la forma de tabletas se preparan por métodos convencionales, tales como mezclado y compactación 10 directa, formulado de la siguiente manera: • Inqredientes Cantidad (mq por tableta) Compuesto del Ejemplo 1 5 Celulosa microcristalina 100 Glicolato de sodio y almidón 30 15 Estearato de magnesio 3 Cuando se administra oralmente una vez al día, la composición anterior incrementa substancialmente el volumen óseo en un paciente que sufre de osteoporosis.
20 EJEMPLO B Las composiciones farmacéuticas en forma líquida se preparan por métodos convencionales, formulados de la siguiente manera:
Inqredientes Cantidad Compuesto del Ejemplo 32 1 mg Sol. Salina fisiológica regulada con fosfato 10 mg Metilparabeno 0.05 ml Cuando se administró subcutáneamente 1.0 ml de la composición anterior una vez al día, la composición anterior incrementa el volumen óseo en un paciente que sufre de osteoporosis.
EJEMPLO C Las composiciones farmacéuticas tópicas para disminuir la presión intraocular se prepararon mediante métodos convencionales y se formularon de la siguiente manera: Inqredientes Cantidad (% en peso) Compuesto del Ejemplo 1 0.004 Dextrano 70 0.1 Hidroxipropil metilcelulosa 0.3 Cloruro de sodio 0.77 Cloruro de potasio 0.12 EDTA de sodio (Edetato de disodio) 0.05 Cloruro de benzalconio 0.01 HCL y/o NaOH pH 7.2-7.5 Agua purificada c.s. para 100% Mientras que se han descrito las modalidades particulares de la presente invención, podría ser obvio para los expertos en la materia que se pueden hacer varios cambios y modificaciones a las composiciones descritas en la presente sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende
• 5 cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas las modificaciones que están dentro del alance de esta invención.
•
-r* * --
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la estructura: en donde (a) Ri es C02H, C(O)NHOH, CO2OH, S(0)2R2. C(0)NHR2, C(O)NHS(O)2R2, o tetrazol; en donde R2 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico, o anillo heteroaromático monocíclico y R3 es alquilo inferior, heteroalquilo inferior, o haloalquilo. El R2 preferido es metilo, etilo e isopropilo; (b) X es: (1) CH=C=CH, (2) CH=CH, (3) CH=N, (4) C(O), (5) C(0)Y; en donde Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, o NH; (c) Z es un anillo aromático o un anillo heteroaromático siempre que cuando Z es un anillo heteroaromático, Z se une vía un átomo miembro de carbón; y (d) cualquier isómero, diastereómero, enantiómero óptico de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o amida biohidrolizable, éster o imida de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH=C=CH o C(O)Y.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es monocíclico.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH=CH, CH=N o C(O).
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Z es bicíclico.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Ri es CH2H, C(0)NHOH, CO2R2, C(0)NHS(0)2R2 o tetrazol.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque Z es substituido con un sustituyente, dicho sustituyente siendo seleccionado del grupo que consiste de: alquilo inferior, halo y halo alquilo.
8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno en los huesos.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el trastorno en los huesos es osteoporosis.
10. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, ó 7, para la manufactura de un medicamento para tratar glaucoma.
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