ES2233351T3 - Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas. - Google Patents

Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas.

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ES2233351T3
ES2233351T3 ES00914785T ES00914785T ES2233351T3 ES 2233351 T3 ES2233351 T3 ES 2233351T3 ES 00914785 T ES00914785 T ES 00914785T ES 00914785 T ES00914785 T ES 00914785T ES 2233351 T3 ES2233351 T3 ES 2233351T3
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Mitchell Anthony Delong
David Lindsey Soper
John August Wos
Biswanath De
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: en la que (a) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por CO2H, C(O)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(O)2R2, C(O)NHR2, C(O)NHS(O)2R2, o tetrazol; donde R2 es alquilo C1-C18, heteroalquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico, o anillo heteroaromático monocíclico; (b) X es: (1) CH=C=CH (2) CH=CH (3) CH=N (4) C(O) (5) C(O)Y; en la que Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, y NH; (c) Z es un anillo aromático o un anillo heteroaromático con la condición de que cuando Z es un anillo heteroaromático Z se une mediante uno de los miembros atómicos de Carbono; y (d) cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster o imida bio- hidrolizable del mismo.

Description

Análogos de prostaglandinas C-16 FP selectivas insaturadas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a ciertos análogos novedosos de prostaglandinas de origen natural. Específicamente, la presente invención se refiere a análogos de Prostaglandina F novedosos. La presente invención se refiere también a métodos de uso de dichos análogos de Prostaglandina F novedosos. Los usos preferidos incluyen su uso en la preparación de medicamentos para tratar trastornos óseos y glaucoma.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas de origen natural (PGA, PGB, PGE, PGF, y PGI) son ácidos grasos insaturados C-20. PGF_{2\alpha}, la Prostaglandina F de origen natural en seres humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones C_{9} y C_{11} en el anillo alicíclico, un doble enlace cis entre C_{5} y C_{6}, y un doble enlace trans entre C_{13} y C_{14}. Por lo tanto, PGF_{2\alpha} tiene la siguiente fórmula:
1
Los análogos de Prostaglandina F de origen natural se han descrito en la técnica. Por ejemplo, véanse la Patente de Estados Unidos Nº 4.024.179 expedida a Bindra y Johnson el 17 de mayo de 1977; la Patente de Alemania Nº DT-002.460.990 expedida a Beck, Lerch, Seeger, y Teufel publicada el 1 de julio de 1976; la Patente de Estados Unidos Nº 4.128.720 expedida a Hayashi, Kori, y Miyake el 5 de diciembre de 1978; la Patente de Estados Unidos Nº 4.011.262 expedida a Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf el 8 de marzo de 1977; la Patente de Estados Unidos Nº 3.776.938 expedida a Bergstrom y Sjovall el 4 de diciembre de 1973; P. W. Collins y S. W. Djuric,"Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev. Vol. 93 (1993), pág. 1533-1564; G. L. Bundy y F. H. Lincoln,"Synthesis of 17-Phenil-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG_{1} Series", Prostaglandins, Vol. 9 Nº 1 (1975), pág. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, y B. Scholkens,"Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandins, Vol. 17 Nº 2 (1979), pág. 301-311; C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenil-18,19,20-trinorprostaglandina F_{2\alpha} Isopropil Ester: Potencial Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 Nº 2 (1995), pág. 289-304.
Los documentos FR-A-2314712, US-A-5480900, WO 9723225, US-A-3966792 y WO 9636599 describen análogos de prostaglandina F adicionales.
Se sabe que las prostaglandinas de origen natural poseen un amplio intervalo de propiedades farmacológicas. Por ejemplo, se ha demostrado que las prostaglandinas: relajan el músculo liso, que da como resultado vasodilatación y broncodilatación, inhiben la secreción de ácido gástrico, inhiben la agregación plaquetaria, reducen la presión intraocular, e inducen el parto. Aunque las prostaglandinas de origen natural se caracterizan por su actividad contra un receptor de prostaglandina particular, generalmente no son específicas para cualquier receptor de prostaglandina. Por lo tanto, se sabe que las prostaglandinas de origen natural provocan efectos secundarios tales como inflamación, así como irritación superficial cuando se administran por vía sistémica. Generalmente se cree que el rápido metabolismo de las prostaglandinas de origen natural después de su liberación en el cuerpo limita los efectos de la prostaglandina a una zona local. Esto evita eficazmente que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandina en todo el cuerpo y provoque los efectos observados con la administración sistémica de prostaglandinas de origen natural.
Se sabe que las prostaglandinas, especialmente las prostaglandinas de la serie E (PGE), son estimuladores potentes de la resorción ósea. También se ha descubierto que PGF_{2\alpha} es un estimulador de la resorción ósea aunque no tan potente como PGE_{2}. También, se ha demostrado que PGF_{2\alpha} tiene un efecto pequeño sobre la formación ósea comparado con PGE_{2}. Se ha sugerido que algunos de los efectos de PGF_{2\alpha} sobre la resorción, formación y replicación de células óseas pueden estar mediados por un aumento en la producción de PGE_{2} endógeno.
A la vista tanto del amplio intervalo de propiedades farmacológicas de las prostaglandinas de origen natural como de los efectos secundarios observados con la administración sistémica de estas prostaglandinas de origen natural, se han hecho intentos para preparar análogos de las prostaglandinas de origen natural que sean selectivos para un receptor o receptores específicos. Numerosos de estos análogos se han descrito en la técnica. Aunque se ha descrito una gran variedad de análogos de prostaglandina, hay una necesidad continua de análogos de prostaglandina potentes y selectivos para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones.
Sumario de la invención
La invención proporciona análogos de PGF novedosos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula:
2
en la que R_{1}, X, y Z se definen a continuación.
Esta invención incluye también isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables, o amidas, ésteres o imidas bio-hidrolizables del mismo.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones, tales como trastornos óseos y glaucoma. En consecuencia, la invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La invención proporciona también el uso de los compuestos reivindicados o composiciones que los contienen para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento para trastornos óseos y glaucoma.
Descripción detallada de la invención Términos y definiciones
"Alquilo" es una cadena de hidrocarburo saturada o no saturada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente aún de 1 a 4 átomos de carbono. Las cadenas alquílicas pueden ser lineales o ramificadas. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. El alquilo preferido está saturado. Los alquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los alquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas alquílicas pueden estar no sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Los alquilos sustituidos preferidos están mono-, di-, o trisustituidos. Los sustituyentes pueden ser alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), anillo heteroaromático monocíclico, anillo alifático carbocíclico monocíclico, anillo alifático heterocíclico monocíclico, y amino.
"Alquilo inferior" es una cadena alquílica compuesta por de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono.
"Anillo aromático" es anillo de hidrocarburo aromático. Los anillos aromáticos son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos aromáticos monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos aromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 o 10 átomos de carbono en el sistema de anillo. Los anillos aromáticos bicíclicos incluyen sistemas de anillo en los que un anillo del sistema es aromático. Los anillos aromáticos bicíclicos preferidos son sistemas de anillo en los que ambos anillos del sistema son aromáticos. Los anillos aromáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático más preferido es fenilo.
"Anillo alifático carbocíclico" es un anillo de hidrocarburo saturado o no saturado. Los anillos alifáticos carbocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos carbocíclicos son monocíclicos. Los anillos alifáticos carbocíclicos contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos más preferidos incluyen ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
"Halo" es flúor, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; cloro y flúor son los más preferidos, especialmente flúor.
"Haloalquilo" es un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico sustituido con uno o más sustituyentes halo. Los haloalquilos preferidos son C_{1}-C_{12}; más preferiblemente C_{1}-C_{6}; aún más preferiblemente C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más preferido es trifluorometilo.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, donde dos heteroátomos no están en posiciones adyacentes. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 1 a 18 miembros atómicos (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente aún de 1 a 4. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. Los heteroalquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los heteroalquilos preferidos están saturados. Los heteroalquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas de heteroalquilo pueden estar no sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Los heteroalquilos sustituidos preferidos están mono-, di-, o trisustituidos. Los sustituyentes pueden ser alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), anillo heteroaromático monocíclico, anillo alifático carbocíclico monocíclico, anillo alifático heterocíclico monocíclico, y amino.
"Heteroalquilo inferior" es una cadena de heteroalquilo compuesta por de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3 miembros atómicos.
"Anillo heteroaromático" es un anillo aromático que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroaromáticos son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos heteroaromáticos monocíclico contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros atómicos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillo heteroaromáticos bicíclicos incluyen sistemas de anillo en los que solo un anillo del sistema es aromático. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos son sistemas de anillo en los que ambos anillos del sistema son aromáticos. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 miembros atómicos, preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, haloalquilo, y fenilo. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos preferidos incluyen tienilo, tiazolo, purinilo, pirimidilo, piridilo, y furanilo. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos más preferidos incluyen tienilo, furanilo, y piridilo. El anillo heteroaromático monocíclico más preferido es tienilo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos incluyen benzo[\beta]tiazolilo, benzo[\beta]tiofenilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzo[\beta]furanilo, bencimidizolilo, benzoxazolilo, indolilo, y antranililo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos más preferidos incluyen benzo[\beta]tiazolilo, benzo[\beta]tiofenilo, y benzoxazolilo.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes.
"Anillo alifático heterocíclico" es un anillo saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el anillo, donde dos heteroátomos no están en posiciones adyacentes en el anillo y ningún carbono del anillo que tenga un heteroátomo unido al mismo tiene también un radical hidroxilo, amino, o tiol unido al mismo. Los anillos alifáticos heterocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos heterocíclicos son monocíclicos. Los anillos alifáticos heterocíclicos contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 miembros atómicos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 4 a 7 miembros atómicos, y más preferiblemente de 5 a 6 miembros atómicos en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos alifáticos heterocíclicos preferidos incluyen piperazilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo y piperidilo.
"Fenilo" es un anillo aromático monocíclico puede estar sustituido o no con de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar condensados pero no enlazados y pueden estar sustituidos en la posición orto, meta o para del anillo de fenilo, o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes pueden ser halo, acilo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos del anillo de fenilo incluyen halo y haloalquilo. El sustituyente más preferido es halo. El patrón de sustitución preferido del anillo de fenilo es orto o meta. El patrón de sustitución más preferido del anillo de fenilo es meta.
Compuestos
La presente invención implica compuestos que tienen la siguiente estructura:
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En la estructura anterior, R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{2}, CH_{2}H, S(O)_{2}R_{2}, C(O)NHR_{2}, C(O)NHS(O)_{2}R_{2}, o tetrazol; donde R_{2} es alquilo C_{1}-C_{18}, heteroalquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico, o anillo heteroaromático monocíclico. El R_{2} preferido es metilo, etilo, e isopropilo. El R_{1} preferido es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{2}, C(O)NHS(O)_{2}R_{2}, y tetrazol. El R_{1} más preferido es CO_{2}H y CO_{2}R_{2}.
En la estructura anterior, X es CH=C=CH, CH=CH, CH=N, C(O), o C(O)Y; donde Y es O, S, o NH. El X preferido es CH=C=CH, CH=N, C (O), y C(O)Y. X no es parte de un sistema de anillo aromático o heteroaromático.
En la estructura anterior, Z es un anillo aromático o un anillo heteroaromático con la condición de que cuando Z es un anillo heteroaromático Z se une mediante uno de los miembros atómicos de Carbono. El Z preferido es un anillo aromático monocíclico. El Z más preferido es furanilo, tienilo, y fenilo.
La invención incluye también isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la estructura anterior. Por lo tanto, en todos los estereocentros en los que la estereoquímica no está definida (C_{11}, C_{12}, y C_{15}), se prevén ambos epímeros. La estereoquímica preferida en todos los estereocentros de los compuestos de la invención imita la de PGF_{2\alpha} de origen natural.
Se ha descubierto que los análogos de PGF novedosos de la presente invención son útiles para tratar trastornos óseos, especialmente aquellos que necesitan un aumento significativo de masa ósea, volumen óseo, o resistencia ósea. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención proporcionan las siguientes ventajas sobre las terapias conocidas para trastornos óseos: (1) Un aumento del número trabecular por la formación de nuevas trabéculas; (2) Un aumento de masa ósea y volumen óseo manteniendo una velocidad de renovación ósea más normal; y/o (3) Un aumento de la formación ósea en la superficie endosteal sin aumentar la porosidad cortical.
Para determinar y evaluar la actividad farmacológica, se realiza el ensayo de los presentes compuestos en animales usando diversos ensayos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la actividad ósea de los presentes compuestos puede demostrarse convenientemente usando un ensayo diseñado para ensayar la capacidad de los presentes compuestos para aumentar el volumen, masa o densidad ósea. Un ejemplo de dicho ensayos es el ensayo de rata ovariectomizada.
En el ensayo de rata ovariectomizada, se ovariectomizaron ratas de seis semanas de edad, se las envejece 2 meses, y después se dosifican una vez al día por vía subcutánea con un compuesto de ensayo. Tras la finalización del estudio, la masa y/o densidad ósea puede medirse por absorciometría de doble energía de rayos X (DXA) o tomografía computerizada cuantitativa periférica (pQCT), o microtomografía computerizada (mCT). Como alternativa, puede usarse histomorfometría estática y dinámica para medir el aumento del volumen o la formación ósea.
La actividad farmacológica para glaucoma puede demostrarse usando ensayos diseñados para ensayar la capacidad de los presentes compuestos para disminuir la presión intraocular. En la siguiente referencia se describen ejemplos de dichos ensayos, que se incorpora a este documento: C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenil-18,19,20-trinorprostaglandina F_{2\alpha} Isopropil Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 Nº 2 (1995), pág. 289-304.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden prepararse usando síntesis orgánicas convencionales. Las síntesis particularmente preferidas se realizan usando los siguientes esquemas generales de reacción, Esquemas I, II, y III. El Esquema I describe un esquema general de reacción para preparar compuestos de la invención en los que X es CH=CH (Fórmula I) o CH=C=CH (Fórmula II). El Esquema II describe un esquema general de reacción para preparar compuestos de la invención en los que X es C(O) (Fórmula III) o C(O)Y (Fórmula IV). El Esquema III describe un esquema general de reacción para preparar compuestos de la invención en los que X es CH=N (Fórmula V).
Esquema 1
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En el Esquema 1, R_{1} y Z son como se han definido anteriormente. El 7-[3-(R)-hidroxi-oxo-1-ciclopent-1-il]heptanoato de metilo (S1a) descrito como material de partida para el Esquema 1 está disponible en el mercado (por ejemplo en Sumitomo Chemical o Cayman Chemical).
En el Esquema 1 anterior, el 7-[3-(R)-hidroxi-oxo-1-ciclopent-1-il]heptanoato de metilo (S1a) se hace reaccionar con un agente de sililación y base en un disolvente que permitirá transcurrir la sililación. Los agentes de sililación preferidos incluyen cloruro de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. El agente de sililación más preferido es trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. Las bases preferidas incluyen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Las bases más preferidas incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es 2,6-lutidina. Los disolventes preferidos incluyen disolventes de halocarburo siendo el diclorometano el disolvente más preferido. Se deja transcurrir la reacción a una temperatura preferiblemente entre -100ºC y 100ºC, más preferiblemente entre -80ºC y 80ºC, y más preferiblemente entre -70ºC y 23ºC.
El compuesto sililado resultante se aísla por métodos conocidos por un especialista en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, el éter de sililo se purifica después de aislarlo por destilación al vacío.
El compuesto sililado se hace reaccionar después con el cuprato generado por formación de Grignard del bromuro de alquenilo apropiado como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: H. O. House et. al., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Litium Organocuprates", J. Org. Chem. Vol. 40 (1975) pág. 1460-69; y P. Knochel et. al., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reactives", J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) pág. 6474-76. Los bromuros de alquenilo preferidos incluyen 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1-buteno, y 4-bromo-2-etil-1-buteno. El bromuro de alquenilo más preferido es 4-bromo-1-buteno. Los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos, de los cuales se prefieren éter dietílico y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Se deja que el reactivo de Grignard se forme a una temperatura entre 100ºC y 23ºC, más preferiblemente entre 85ºC y 30ºC, y más preferiblemente entre 75ºC y 65ºC. El tiempo de reacción es preferiblemente entre 1 hora y 6 horas, siendo un tiempo de reacción más preferido entre 2 horas y 5 horas, y siendo el tiempo de reacción más preferido entre 3 horas y 4
horas.
Una vez formado el reactivo de Grignard, se genera el cuprato a partir de la especie de alquenilmagnesio. El intervalo de temperatura para la formación del cuprato está entre -100ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura preferido es entre -80ºC y -20ºC. El intervalo de temperatura más preferido es entre -75ºC y -50ºC. El tiempo de reacción preferido es entre 30 minutos y 6 horas. El tiempo de reacción más preferido es entre 45 minutos y 3 horas. El tiempo de reacción más preferido es entre 1 hora y 1,5 horas.
El alqueno formado de esta manera se aísla por métodos conocidos por un especialista en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, el alqueno se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente. El alqueno se hace reaccionar después con un agente reductor de hidruro y un disolvente polar, prótico para dar el alcohol C-9. Los agentes reductores preferidos incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, y L-selectride. Los agentes reductores más preferidos incluyen borohidruro sódico, y L-selectride. El agente reductor más preferido es borohidruro sódico. Los disolventes preferidos incluyen metanol, etanol, y butanol. El disolvente más preferido es metanol. La reducción se realiza a una temperatura entre -100ºC y 23ºC. El intervalo de temperatura preferido es entre -60ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura más preferido es entre -45ºC y -20ºC.
El alcohol resultante se aísla por métodos conocidos por un especialista en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, el alcohol se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.
El alcohol resultante puede protegerse como se ha descrito anteriormente en este documento. Los agentes de sililación preferidos en este caso incluyen también cloruro de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. El agente de sililación más preferido es trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. Las bases preferidas incluyen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Las bases más preferidas incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es 2,6-lutidina. Los disolventes preferidos incluyen disolventes de halocarburo, siendo diclorometano el disolvente más preferido. Se deja transcurrir la reacción a una temperatura preferiblemente entre -100ºC y 100ºC, más preferiblemente entre -80ºC y 80ºC, y más preferiblemente entre -70ºC y
23ºC.
El compuesto sililado resultante, S1b se aísla por métodos conocidos por un especialista en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, el éter de sililo se purifica después de aislarlo por destilación al vacío, dando el compuesto S1b.
El alcohol protegido se trata después con una forma de osmio y peryodato sódico en un disolvente en el que ambos son solubles. Las formas de osmio preferidas incluyen tetraóxido de osmio y osmiato potásico. Los sistemas disolventes preferidos incluyen mezclas 1:1 de ácido acético y agua y mezclas 1:1:2 de agua, ácido acético y THF. El resultado de este tratamiento es el aldehído, S1c.
El compuesto Sic se aísla por métodos conocidos por un especialista en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, S1c se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.
El intermedio de aldehído clave descrito como S1c puede hacerse reaccionar con diversos alquenilos aniónicos insaturados nucleófilos para proporcionar los derivados de 13,14-dihidro-prostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y C-11.
Los compuestos resultantes pueden aislarse, aunque generalmente se desprotegen usando técnicas conocidas por un especialista en la técnica, y opcionalmente, se manipulan en C-1 para proporcionar el derivado de ácido deseado en R_{1}. Por ejemplo, la condensación de un éter metílico con una amina o una hidroxilamina proporciona una amida o un compuesto de ácido hidroxámico, respectivamente. Después de dicha manipulación en C-1, los compuestos se aíslan como el derivado final de 13,14-dihidro-15-sustituido-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha}, Fórmula I. Los compuestos descritos por la Fórmula I se ejemplifican en los Ejemplos 1-12,18, y 20.
Los compuestos descritos por la Fórmula II pueden prepararse directamente a partir del intermedio S1c de una manera similar a la de los compuestos descritos por la Fórmula I sustituyendo el anión aleno apropiado. Con nucleófilos de aleno, la reacción se realiza preferiblemente entre -80ºC y 0ºC, más preferiblemente entre -80ºC y -20ºC, y más preferiblemente aún entre -80ºC y -40ºC. Las bases preferidas para la reacción incluyen n-butillitio, s-butillitio, y t-butillitio. La base más preferida es n-butillitio. Los disolventes preferidos para la reacción son disolventes de tipo éter. Los disolventes preferidos incluyen éter dietílico y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Con nucleófilos heterocíclicos, los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos. Los disolventes etéreos más preferidos incluyen éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El disolvente etéreo más preferido es tetrahidrofurano. Después del aislamiento, se realizan manipulaciones en C-1 similares y/o desprotección de los grupos funcionales usando técnicas conocidas por un especialista en la técnica. Los compuestos descritos por la Fórmula II se ejemplifican en los Ejemplos 13-17 y 19.
Esquema II
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En el Esquema 2, R_{1}, Y, y Z son como se han definido anteriormente. El alcohol protegido S1b (del Esquema 1) se trata con un reactivo de hidroboración en un disolvente etéreo, seguido de retirada oxidativa del reactivo de boro con un oxidante adecuado para dar un compuesto del tipo S2a. Los reactivos de hidroboración preferidos incluyen monocloroborano-dimetilsulfuro, diborano, borano-tetrahidrofurano y borano-dimetilsulfuro. El reactivo de hidroboración más preferido es borano-dimetilsulfuro. Los disolventes etéreos preferidos incluyen THF y éter dietílico. El disolvente más preferido es THF. La reacción se realiza de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas a una temperatura de -20ºC a +30ºC. El intervalo de temperatura preferido es de 0ºC a +20ºC. El producto hidroborado de esta reacción puede retirarse después de manera oxidativa al alcohol usando un peróxido de hidrógeno alcalino (Véase Boranes in Organic Chemistry, H. C. Brown, Cornell University Press, Ithaca, NY 1972, pág. 321-325), que puede oxidarse después al aldehído (W = H) o al ácido (W = OH) usando métodos conocidos por un especialista en la técnica. Como alternativa, el producto hidroborado puede oxidarse directamente al aldehído o al ácido por tratamiento con ácido crómico o una sal de Cr (VI). Dichas sales incluyen clorocromato de piridinio (PCC) y diclorocromato. Véase Brown, H. C.; Kulkarni, Rao, y Patil, Tetrahedron, 1986, 45515. El método preferido es el tratamiento del producto hidroborado con PCC en diclorometano a temperatura ambiente. El resultado de estas manipulaciones es un compuesto del tipo S2a.
El compuesto S2a se aísla por métodos conocidos por un especialista en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, S2a se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400) usando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente, añadiendo ácido acético al 0,1% si W = OH.
El aldehído intermedio clave descrito como S2a puede hacerse reaccionar con diversos nucleófilos de carbono insaturados para proporcionar los derivados de 13,14-dihidro-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y C-11 de Fórmula III.
Con nucleófilos aromáticos y heteroaromáticos, la reacción se realiza preferiblemente entre -80ºC y 0ºC, más preferiblemente entre -80ºC y -20ºC, y más preferiblemente entre -80ºC y -40ºC. Las bases preferidas para la reacción incluyen n-butillitio, s-butillitio, diisopropilamida de litio, y t-butillitio. La base más preferida es n-butillitio. Los disolventes preferidos para la reacción son disolventes de tipo éter. Los disolventes preferidos incluyen éter dietílico, y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Con nucleófilos heterocíclicos, los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos. Los disolventes etéreos más preferidos incluyen éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El disolvente etéreo más preferido es tetrahidrofurano.
El alcohol resultante puede aislarse, aunque generalmente se oxida en forma de un aislado bruto. La oxidación de alcoholes bencílicos a cetonas bencílicas se conoce bien en la técnica. Los reactivos preferidos para efectuar esta reacción incluyen KMnO_{4}, MnO_{2}, ácido crómico, Reactivo de Jones, Reactivo de Collins, y PCC. El método más preferido es oxidación a temperatura ambiente en diclorometano con PCC durante aproximadamente 4 horas. Las cetonas se aíslan por cromatografía en columna usando hexanos al 20%/acetato de etilo como disolvente. Después se retira el éster usando condiciones estándar. Véase Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY pág. 224-276. El ácido libre se trata después con 2,1 equivalentes de una base nitrogenada fuerte para efectuar la desprotonación tanto del ácido como de la cetona bencílica adyacente. Dichas bases incluyen LDA. Este enolato se hace reaccionar con un agente peroxidante que tiene el efecto de oxidar el compuesto a suministrar la alfa-hidroxicetona. Dichos reactivos incluyen ácido meta-cloroperoxibenzoico, dioxirano de dimetilo, Reactivo de Davis y ácido peracético. El producto bruto puede aislarse o pueden retirarse los grupos protectores restantes. En este punto puede tener lugar la manipulación del ácido en C-1. Por ejemplo, puede realizarse la re-esterificación, preparación de la amida, el ácido hidroxámico o la sulfonamida usando métodos conocidos por un especialista en la técnica para producir compuestos de acuerdo con la Fórmula III. Los compuestos descritos por la Fórmula III se ejemplifican en los Ejemplos 21-30.
Los compuestos descritos por la Fórmula IV pueden prepararse a partir del intermedio S2b. En este caso, la condensación del ácido libre se consigue fácilmente con diversos alcoholes y aminas, bien usando agentes de acoplamiento tales como DCC, o bien activando el ácido, por ejemplo, con cloruro de oxalilo. Tras de esto sigue la retirada selectiva de los éteres metílicos como se describe en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY pág. 224-276, y la oxidación de los enolatos de éster usando la misma técnica descrita anteriormente para los intermedios de cetona. De manera similar, como se ha descrito anteriormente, los grupos protectores restantes se retiran y se efectúa la manipulación deseada de C-1, produciéndose compuestos de Fórmula IV. Los compuestos descritos por la Fórmula IV se ejemplifican en los Ejemplos 31-40.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
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En el Esquema 3, R_{1} y Z son como se han definido anteriormente. El alqueno S1b (del Esquema 1) se trata con una sal de osmio y con un catalizador reoxidante opcional, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), para dar el diol. Este diol se aísla por extracción y se purifica por cromatografía en gel de sílice. El diol se oxida después selectivamente al alfa hidroxialdehído. Esto puede conseguirse de diversos modos. Por ejemplo, puede usarse un oxidante selectivo tal como DMSO-cloruro de oxalilo. Como alternativa, el alcohol primario puede protegerse selectivamente, después se protege el alcohol secundario, después puede retirarse la protección del alcohol primario y puede oxidarse el alcohol como se ha descrito anteriormente en el Esquema II. Sin embargo, el método preferido es la adición de un grupo protector bromuro de o-bromo-bencilo, que puede retirarse con la oxidación conjunta con hidruro de tributilestaño y reactivos similares. Esta técnica produce compuestos del tipo S3a, en los que P = H. A esta etapa le sigue la condensación del aldehído con una amina para formar una imina del tipo S3b. La retirada apropiada de los grupos protectores y manipulación de C-1 como se ha indicado anteriormente en los Esquemas I y II produce compuestos de acuerdo con la Fórmula V. Los compuestos descritos por la Fórmula V se ejemplifican en los Ejemplos 41-48.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones, y usos de la presente invención.
Ejemplos
Los compuesto se analizan usando ^{1}H y ^{13}C RMN, análisis elemental, espectros de masas, espectros de masas de alta resolución y/o espectros IR según sea apropiado.
Típicamente, se usan disolventes inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF) se destila a partir de sodio y benzofenona, la diisopropilamina se destila a partir de hidruro cálcico y todos los demás disolventes se adquieren con la calidad apropiada. La cromatografía se realiza en gel de sílice (malla 70-230; Aldrich) o (malla 230-400; Merck) según sea apropiado. Se realiza análisis por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice montado sobre placas de vidrio (malla 200-300; J. T. Baker) y se visualiza usando luz UV, ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH, o molibdato amónico/sulfato cérrico en H_{2}SO_{4} acuoso al 10%.
Ejemplo 1 Preparación de 13,14-dihidro-16-17-Z-didehiro-17-(2-fluorofenil) prostaglandina F_{1\alpha}
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a. 7-(2-oxo-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopent-1-enil)heptanoato de metilo (E1b)
A una solución de 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopenten-1-il]heptanoato de metilo S1a (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a
-78ºC se le añade 2,6-lutidina (1,3 equiv.) gota a gota durante 15 minutos. La solución se mantiene a -78ºC. Se añade gota a gota triflato de TBDMS (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} durante 15 minutos. La reacción se calienta gradualmente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade HCl acuoso al 10% y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas se combinan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se destila al vacío (1333,22 Pa (10 mm Hg)) para proporcionar el éter de sililo E1b.
b. 7-(5-but-3-enil-2-hidroxi-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E1c)
A una suspensión de polvo de Mg (2 equiv.) en THF a temperatura ambiente se añade un cristal de yodo (I_{2} catalítico) y 1-bromobuteno (2 equiv.) gota a gota durante 10 minutos. La reacción transcurre hasta exoterma mientras continúa la adición. Una vez completada la adición, la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. El reactivo de Grignard se diluye con THF y se añade mediante una cánula a un matraz de 3 bocas equipado con agitador mecánico y cargado con CuBr.DMS (2 equiv.) en una solución 1:1 de THF/DMS a -78ºC. Después de la adición del reactivo de Grignard (\sim20 minutos), la reacción se agita durante 1 hora a -78ºC. El color de la reacción es rojo oscuro en este punto. Después se añade gota a gota una solución de la cetona E1b (1 equiv.) en THF durante 25 minutos. La reacción se agita a -78ºC durante 15 minutos, después se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpe con NH_{4}Cl acuoso y se deja que el exceso de DMS se evapore durante una noche. La reacción se reparte entre salmuera/CH_{2}Cl_{2} y las capas se separan. La capa acuosa se re-extrae con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas se combinan y secan (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía en SiO_{2} (hexano al 10%/EtOAc) para dar el precursor de cetona para E1c.
El precursor de cetona para E1c (1 equiv.) se disuelve en MeOH y se enfría a 40ºC. Se añade borohidruro sódico (0,9 equiv.) en porciones durante 10 minutos. Una vez completada la adición, la reacción se agita durante 13 horas a -40ºC y después durante 12 horas a -78ºC. La reacción se interrumpe con agua, se reparte entre salmuera y CH_{2}Cl_{2}, y las capas se separan. La capa acuosa se re-extrae con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas se combinan y secan (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía en SiO_{2} (EtOAc al 30%/hexanos) para dar el alcohol
E1c.
c. 7-(5-but-3-enil-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E1d)
El alcohol E1c (1 equiv.) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC y se añade gota a gota 2,6-lutidina (1,3 equiv.) durante 15 minutos. La solución se mantiene a 78ºC, y se añade gota a gota triflato de TBDMS (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} durante 15 minutos. La reacción se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade HCl acuoso al 10% y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas se combinan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se cromatografía (10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el éter de sililo E1d.
d. 7-(5-(3-oxopropanil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E1e)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añaden peryodato sódico (2 equiv.) y 10 ml de agua. Esto se agita hasta que el peryodato se disuelve completamente. Después se añade una porción igual de ácido acético glacial, seguido de dos porciones de tetrahidrofurano. Finalmente, se añade un pequeño porcentaje en moles de osmiato potásico, seguido del alqueno E1d (1 equiv.). La reacción se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno usando TLC para controlar la reacción. Cuando ya no hay material de partida evidente por TLC, la reacción se interrumpe con salmuera y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una proporción 4:1. La capa orgánica se lava con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra. Después de la cromatografía en columna, (Hexano:Acetato de Etilo, 7:3) se obtiene E1e.
e. 9,11-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)-13,14-dihidro-16-17-didehiro-17-(o-fluoro-fenil) prostaglandina F1\alpha (E1f)
En un matraz de fondo redondo se añade cloruro de cromo (II) (2 eq) y cloruro de níquel (II) (0,02 eq). Se añade DMF y la solución se agita. A esto se añade alfa bromo-(o-fluoro)estireno (2 eq) y el aldehído (1 eq). La reacción se controla por TLC y después se interrumpe con cloruro amónico cuando el material de partida ya no está presente. La mezcla se extrae en éter etílico y se lava con salmuera hasta pH neutro, se seca con sulfato de magnesio, y se concentra. Después de la cromatografía en columna, (hexano:acetato de etilo, 7:3) se obtiene E1f.
f. 13,14-dihidro-16-17-Z-didehiro-17-(2-fluorofenil) prostaglandina F_{1\alpha} (E1g)
A un pequeño matraz de fondo redondo, se añade éter metílico E1f y 3 ml de CH_{3}CN. Después se añaden 0,1 ml de HF/Piridina (0,1 mmol, 1 equiv.) mientras el matraz se calienta de 0ºC a temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, la reacción se interrumpe con NaCl acuoso saturado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capas orgánicas se combinan y se lavan tres veces con HCl 1 N, salmuera, y se secan (Na_{2}SO_{4}). Después de la cromatografía en columna (Hexano:Acetato de Etilo 7:3), se obtiene un aceite transparente. Este aceite se añade a unos pocos ml de una solución de THF: agua 3:1, y el matraz se enfría a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2,5 equiv.) de hidróxido de litio, se retira el baño de hielo, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, la capa acuosa se lava 3 veces con cloruro de metileno, las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran al vacío, y el residuo se cromatografía (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para proporcionar
E1g.
Ejemplos 2-17
Los Ejemplos 2-17 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 2 13,14-dihidro-16-17-E-didehiro-17-(2-fluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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8
Ejemplo 3 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-fenil-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
9 
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Ejemplo 4 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(2,4-dicloro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
10 
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Ejemplo 5 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(2-fluoro-4-metilfenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
11 
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Ejemplo 6 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(2-fluoro-5-cloro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
12
Ejemplo 7 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(2,5-difluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
13
Ejemplo 8 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(2-fluoro-3-cloro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
14
Ejemplo 9 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
15
Ejemplo 10 13,14-dihidro-16-17-didehiro-17-(3-fluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
16
Ejemplo 11 13,14-dihidro-16-17-didehiro-17-(4-fluoro-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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17
Ejemplo 12 13,14-dihidro-E-16-17-didehiro-17-(3-trifluorometil-fenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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18
Ejemplo 13 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(fenil)-18-dinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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19
Ejemplo 14 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(2-fluoro-fenil)-18-dinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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20
Ejemplo 15 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(2,4-difluoro-fenil)-18-dinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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21
Ejemplo 16 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(3-trifluorometil-fenil)-18-dinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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22 
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Ejemplo 17 13,14-dihidro-16-17-dienil-18-(4-metoxi-fenil)-18-dinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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23
Ejemplo 18 Preparación de ácido 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-(2-fluorofenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
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24
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se pone éter metílico de 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-(2-fluorofenil) trinor prostaglandina F_{1\alpha} (Ejemplo 1) (1,0 equiv.) en metanol. A esta solución se le añade hidroxilamina en metanol (1,25 equiv.). La solución se agita durante unos pocos minutos. La solución se trata después con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía para dar ácido 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-(2-fluorofenil) trinor prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidro-
xámico.
Ejemplos 19-20
Los Ejemplos 19-20 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 18, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 19 Ácido 13,14-dihidro-15,16-dienil-17-fenil-17-trinor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
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25 
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Ejemplo 20 1-N-metanosulfonamida de 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-(3-fluorofenil)-17-trinor Prostaglandina F_{1\alpha} 
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26
Ejemplo 21 13,14-dihidro-16-ceto-17-fenil-17-trinor Prostaglandina F_{1\alpha}
27 
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a. 7-(5-(4-oxobutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E21a)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añaden aducto de borano-sulfuro de dimetilo (2 equiv.) y 10 ml de éter etílico. Esto se agita hasta que el reactivo de borano se ha disuelto completamente. El matraz se enfría a 0ºC y el alqueno se añade en porciones. Cuando la reacción se ha completado por TLC, la mezcla se vierte en una solución bien agitada de clorocromato de piridinio (PCC) en diclorometano. La reacción se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno controlando la reacción por TLC. Cuando ya no hay material de partida evidente por TLC, la reacción se interrumpe con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una proporción 4:1. La capa orgánica se lava con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra. Después de la cromatografía en columna, (Hexano:Acetato de Etilo, 1:1,5) se obtiene E21a.
b. 7-(5-(4-hidroxi-4-fenilbutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E21b)
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añade fenillitio (1 equiv.) en THF y se enfría a -78ºC. Después se añade E21a a este matraz en THF y se agita durante 30 minutos. La reacción se controló por TLC y después se interrumpe con cloruro amónico cuando ya no hay presente material de partida. La mezcla se extrae en éter etílico y se lava con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. Después de la cromatografía en columna, (hexano:acetato de etilo, 7:3) se obtiene E21b.
c. 7-(5-(4-oxo-4-fenilbutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E21c)
A un pequeño matraz de fondo redondo se añade éter metílico de E21b y una porción de diclorometano. Se añaden lentamente PCC y tamices activados. La solución se agita a temperatura ambiente y se controla por TLC hasta que cesa toda oxidación. En este punto, el material bruto se filtra a través de Fluorosil, se concentra y se cromatografía para separar la cetona del alcohol residual. Después de la cromatografía en columna, (hexano:acetato de etilo, 7:3) se obtiene E21c.
d. Ácido 7-(5-(3-hidroxi-4-oxo-4-fenilbutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoico (E21d)
El aceite E21c se añade a unos pocos ml de una solución THF: agua 3:1, y el matraz se enfría a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2,5 equiv.) de hidróxido de litio, se retira el baño de hielo, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, la capa acuosa se lava 3 veces con cloruro de metileno, las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran al vacío, y el residuo se cromatografía (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para proporcionar el ácido libre que después se disuelve en THF y se enfría a -78ºC. Se añade una solución de THF que contiene 2,1 equivalentes de LDA, seguido de 2,2 equivalentes de TMSCI. A esto le siguen 1,1 equivalentes de mCPBA y se deja que toda la reacción se caliente a temperatura ambiente. Un tratamiento ácido posterior, seguido de extracción en una mezcla de acetato de etilo/hexano 3:1, que produce la hidroxicetona
E21d.
e. 13,14-dihidro-16-ceto-17-fenil-17-trinor Prostaglandina F_{1\alpha} (E21e)
A un pequeño matraz de fondo redondo, se añaden el ácido E21d y una porción de CH_{3}CN y HF/Piridina (0,1 mmol, 1 equiv.) mientras el matraz se calienta lentamente de 0ºC a temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, la reacción se interrumpe con NaCl acuoso saturado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capas orgánicas se combinan y se lavan tres veces con HCl 0,1 N, salmuera, y se secan (Na_{2}SO_{4}), y el residuo se cromatografía (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para proporcionar el producto final.
Ejemplos 22-27
Los Ejemplos 22-27 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 21, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 22 13,14-dihidro-16-ceto-16-(3,5-difluorofenil)-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha} 
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28
Ejemplo 23 13,14-dihidro-16-oxo-16-(2-furanil)-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
29
Ejemplo 24 13,14-dihidro-16-oxo, 16-(3-cloro-5-metilfenil)-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
30
Ejemplo 25 13,14-dihidro-16-ceto-16-(4-fluorobenzo[b]furan-2-il)-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
31
Ejemplo 26 13,14-dihidro-16-oxo-16-(2-tianaftil)-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
32
Ejemplo 27 13,14-dihidro-16-oxo-17-(2-benzotiazolil)-16-tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
33
Ejemplo 28 Preparación de ácido 13,14-dihidro-16-oxo-16-(2,4-difluorofenil)-16-tetranor PGF_{1\alpha} 1-hidroxámico
34
En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se añade éster metílico de 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-o-fluorofenil trinor PGF_{1\alpha} (Ejemplo 22) (1,0 equiv.) en metanol. A esta solución se le añade hidroxilamina en metanol (1,25 equiv.). La solución se agita durante unos pocos minutos. La solución se trata después con ácido clorhídrico 1,0 N (HCl) y se extrae dos veces con porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía a ácido 13,14-dihidro-16,17-alquenil-17-(2-fluorofenil)trinor PGF_{1\alpha} 1-hidroxámico.
Ejemplos 29-30
Los Ejemplos 29-30 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 28, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 29 Ácido 13,14-dihidro-16-oxo-16-(4-metilfenil)-16-tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico
35
Ejemplo 30 1-N-metanosulfonamida de 13,14-dihidro-16-oxo, 16-(2-tianaftil)-16-tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
36
Ejemplo 31 13,14-dihidro-15-(N-fenilcarbamoil)-15-pentanor Prostaglandina F_{1\alpha}
37
a. 7-(5-(4-carboxibutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E31a)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añade el compuesto E21a. Después le sigue una valoración con una solución neutra de permanganato potásico (KMnO_{4}). Cuando la reacción se ha completado por TLC, la mezcla se lava con citrato sódico saturado y se extrae tres veces con diclorometano. La capa orgánica separada, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra. Después de la cromatografía en columna, (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015) se obtiene E31a.
b. 7-(5-(3-N-fenilcarbamoil-propil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E31b)
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añade anilina (1 equiv.) en THF, después se añade diciclohexilcarbodiimida (DCC) en exceso. A este matraz se añade después E31a en THF y se agita durante 30 minutos. La reacción se controla por TLC y se aplica un calor ligero si fuera necesario, después se interrumpe con cloruro amónico cuando el material de partida ya no está presente. La mezcla se extrae en éter etílico y se lava con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra. Después de la cromatografía en columna, (hexano:acetato de etilo, 1:1) se obtiene E31b.
d. Ácido 5-(3-hidroxi-4-oxo-4-fenilbutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoico (E31c)
Se añade E31b a unos pocos ml de una solución de THF: agua 3:1, y el matraz se enfría a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2,5 equiv.) de hidróxido de litio, se retira el baño de hielo, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, la capa acuosa se lava tres veces con cloruro de metileno, las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra al vacío, y el residuo se cromatografía (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para proporcionar el ácido libre que después se disuelve en THF y se enfría a -78ºC. Se añade una solución de THF que contiene 2,1 equivalentes de LDA, seguido de 2,2 equivalentes de TMSCI. Esto va seguido de 1,1 equivalentes de mCPBA y se deja que toda la reacción se caliente a temperatura ambiente. Un tratamiento ácido posterior, seguido de extracción en una mezcla 3:1 de acetato de etilo/hexano, que produce la hidroxiamida
E31c.
e. 13,14-dihidro-15-(N-fenilcarbamoil)-15-pentanor Prostaglandina F_{1\alpha} (E31d)
A un pequeño matraz de fondo redondo, se añaden el ácido E31c y una porción de CH_{3}CN y HF/Piridina (0,1 mmol, 1 equiv.) mientras el matraz se calienta lentamente de 0ºC a temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, la reacción se interrumpe con NaCl acuoso saturado. La capa acuosa se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capas orgánicas se combinan y se lavan tres veces con HCl 0,1 N, salmuera, y se secan (Na_{2}SO_{4}), y el residuo se cromatografía (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para proporcionar el producto final.
Ejemplos 32-37
Los Ejemplos 32-37 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 31, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 32 13,14-dihidro-15-(N-3,4-difluorofenilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha} 
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38
Ejemplo 33 13,14-dihidro-15-(N-2-furanilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha} 
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39
Ejemplo 34 13,14-dihidro-15-(N-2-fluorofenilcarbamoil)-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha}
40
Ejemplo 35 13,14-dihidro-15-(fenoxicarbonil)-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha}
41
Ejemplo 36 13,14-dihidro-15-(2-fluorofenoxicarbonil)-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha}
42
Ejemplo 37 13,14-dihidro-15-(3-trifluorometiltiafenoxicarbonil)-15-pentanor prostaglandina F_{1\alpha}
43 
\newpage
Ejemplos 38-40
Los Ejemplos 38-40 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 28, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 38 Preparación de ácido 13,14-dihidro-15-(N-3,4-difluorofenilcarbamoil)-15-pentanor PGF_{1\alpha} 1-hidroxámico 
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44 
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Ejemplo 39 Preparación de ácido 13,14-dihidro-15-(N-3-clorofenilcarbamoil)-15-pentanor PGF_{1\alpha} 1-hidroxámico 
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45 
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Ejemplo 40 Preparación de 1-N metanosulfonamida de 13,14-dihidro-15-(N-fenilcarbamoil)-15-pentanor PGF_{1\alpha} 
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46
Ejemplo 41 Preparación de 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-fenil-17-trinor PG F_{1\alpha}
47
a. 7-(5-(3-hidroxi-4-oxobutilbutil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E41a)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añade el compuesto E21a, seguido de una porción de cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}). A esto le sigue la adición de un ligero exceso molar de ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (Aldrich). Cuando la reacción se ha completado por TLC, la mezcla se lava con solución de sulfito sódico, la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra. Después de la cromatografía en columna (EtOAc al 20% en hexanos), se obtiene el epóxido en forma de un aceite transparente. Este aceite se disuelve en DMSO y se añade un equivalente de alcohol o-bromo-bencílico. Esto se calienta para realizar la apertura nucleófila del epóxido por el alcohol. El material se añade a una porción de salmuera y se extrae exhaustivamente con una mezcla de acetato de etilo y hexanos 3:1. Este material se cromatografía (EtOAc al 10% en hexanos) para proporcionar el éter bencílico en forma de un aceite. El éter bencílico se disuelve después en benceno y se añade lentamente una solución diluida de hidruro de tri-n-butilestaño a la temperatura aumentada a reflujo. Si fuera necesario se añade más hidruro para asegurar que la reacción se completa. El aldehído recuperado de esta manera, E41a, se cromatografía cuidadosamente en gel de sílice (EtOAc al 20% en hexanos).
b. 7-(5-(5-aza-3-hidroxipent-4-enil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (E41b)
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añade anilina (1 equiv.) en C_{6}H_{6}, y después E41a. Después la mezcla se calienta y el agua formada se retira por destilación azeotrópica con una trampa de Dean-Stark. La reacción se controla por TLC. El producto se aísla por retirada del benceno al vacío, y la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 1:1) produce E41b.
c. 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-fenil-17-trinor PGF_{1\alpha} (E41c)
A un pequeño matraz de fondo redondo, se añade éster metílico de E41b y una porción de CH_{3}CN y HF/Piridina (0,1 mmol, 1 equiv.) mientras el matraz se calienta lentamente de 0ºC a temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, la mezcla de reacción se añade a una columna cromatográfica de gel de sílice y se cromatografía con metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} para producir el dihidroxiéster. Este éster se saponifica añadiéndolo gota a gota en metanol a una solución acuosa agitada suavemente de esterasa de hígado de cerdo (Sigma) tamponada a pH =7. Debe tenerse cuidado para asegurar que la total concentración de MeOH permanece por debajo del 10% (v/v). Cuando la reacción se ha completado por TLC, la solución se acidifica con ácido cítrico, y se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, y se secan (Na_{2}SO_{4}), y el residuo se cromatografía (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para proporcionar el producto final.
Ejemplos 42-45
Los Ejemplos 42-45 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 41, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 42 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(2-fluorofenil)-17-trinor PGF_{1\alpha} 
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48
Ejemplo 43 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(-2-furanil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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49
Ejemplo 44 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(4-fenilfenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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50
Ejemplo 45 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(3-fluorofenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 
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51
Ejemplos 46-48
Los Ejemplos 46-48 se preparan usando sustancialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 28, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El especialista en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones según sea apropiado. Adicionalmente, el especialista en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear reacciones secundarias o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas estas modificaciones las puede realizar fácilmente el especialista en la técnica de la química orgánica, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 46 Preparación de ácido 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(-2-furanil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
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52
Ejemplo 47 Preparación de ácido 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(3-clorofenil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
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53
Ejemplo 48 Preparación de 1-N-metanosulfonamida de 13,14-dihidro-17-aza-16-enil-17-(-2-tiofuranil)-17-trinor prostaglandina F_{1\alpha}
54
Composiciones
Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y eficaz de los presentes compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la afección a tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (a una proporción razonable beneficio/riesgo), dentro del alcance del juicio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con la afección particular a tratar, la edad y estado físico del paciente a tratar, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo farmacéuticamente aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico asistente.
Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa uno o más diluyentes de carga o sustancias de encapsulación compatibles sólidas o líquidas que son adecuadas para administración a un sujeto. El término "compatible", como se usa en este documento, significa que los componentes de la composición pueden combinarse con el compuesto, y entre sí, de una manera tal que no hay interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso habituales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser, por supuesto, de una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerles adecuados para administración al sujeto a tratar.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes del mismo son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete o, aceite de semilla de algodón, o aceite de sésamo, o aceite de oliva, o aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como los Tweens®; agentes humectantes tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes, excipientes; agentes de formación de comprimidos; estabilizadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tamponadas con fosfato.
La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar junto con un compuesto se determina básicamente por el modo de administración del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía sistémica. Las vías de administración incluyen transdérmica; oral; parenteral, incluyendo inyección subcutánea o intravenosa; tópica; y/o intranasal.
La cantidad apropiada del compuesto a usar puede determinarse por experimentación rutinaria con modelos animales. Dichos modelos incluyen, aunque sin limitación, los modelos de rata intacta y ovariectomizada, los modelos de hurón, canino y primate no humano así como modelos en desuso.
Las formas de dosificación unitaria preferidas para inyección incluyen soluciones de agua estériles, solución salina fisiológica, o mezclas de los mismos. El pH de dichas soluciones debería ajustarse a aproximadamente 7,4. Los vehículos adecuados para inyección o implantes quirúrgicos incluyen hidrogeles, dispositivos de liberación controlada o sostenida, ácido poliláctico, y matrices de colágeno.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para usar en lociones, cremas y geles. Si el compuesto se va a administrar por vía peroral, la forma de dosificación unitaria preferida son comprimidos, cápsulas y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración oral se conocen bien en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y los especialistas en la técnica pueden realizarlo sin dificultad.
Métodos de uso
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de muchos trastornos médicos, incluyendo por ejemplo, trastornos oculares, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, trastorno vejiga neurogénica, trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos, y osteoporosis.
Los compuestos de la presente invención son útiles para aumentar el volumen óseo y número trabecular mediante la formación de nuevas trabéculas y masa ósea manteniendo una velocidad normalizada de renovación y formación ósea en la superficie endosteal sin suprimir hueso del córtex existente. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos óseos.
Las vías de administración preferidas para tratar trastornos óseos son la transdérmica y la intranasal. Otras vías de administración preferidas incluyen rectal, sublingual, y oral.
El intervalo de dosificación del compuesto para administración sistémica es de 0,01 a 1000 \mug/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 100 \mug/kg de peso corporal, más preferiblemente de 1 a 50 \mug/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones transdérmicas se diseñarán para obtener niveles similares en suero o plasma, basándose en técnicas conocidas por los especialistas en la técnica de la farmacocinética y las formulaciones transdérmicas. Se espera que los niveles en plasma para administración sistémica estén en el intervalo de 0,01 a 100 nanogramos/ml, más preferiblemente de 0,05 a 50 ng/ml, y más preferiblemente de 0,1 a 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones se basan en un ritmo de administración diaria, también pueden usarse dosificaciones semanales o mensuales acumuladas para calcular las necesidades clínicas.
Las dosificaciones pueden variarse basándose en el paciente a tratar, la afección a tratar, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, etc. para conseguir el efecto deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para disminuir la presión intraocular. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento del glaucoma. La vía de administración preferida para tratar el glaucoma es la tópica.
Ejemplos de composición y método
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, si no que proporcionan una guía para el especialista en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, el compuesto del ejemplo mostrado a continuación puede sustituirse por otros compuestos de la invención con resultados similares.
Ejemplo A
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos por métodos convencionales, tales como mezcla y compactación directa, formuladas de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad (mg por comprimido)
Compuesto del Ejemplo 1 5
Celulosa Microcristalina 100
Almidón glicolato sódico 30
Estearato de magnesio 3
Cuando se administra por vía oral una vez al día, la composición anterior aumenta sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padece osteoporosis.
Ejemplo B
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma líquida por métodos convencionales, formuladas de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 32 1 mg
Solución salina tamponada con fosfato 10 ml
Metilparabén 0,05 ml
Cuando se administran 1,0 ml de la composición anterior por vía subcutánea una vez al día, la composición anterior aumenta sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padece osteoporosis.
Ejemplo C
Se preparan composiciones farmacéuticas tópicas para disminuir la presión intraocular por métodos convencionales y se formulan de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad (%p)
Compuesto del Ejemplo 1 0,004
Dextrano 70 0,1
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,3
Cloruro sódico 0,77
Cloruro potásico 0,12
EDTA disódico (Edetato disódico) 0,05
Cloruro de benzalconio 0,01
HCl y/o NaOH pH 7,2 - 7,5
Agua purificada c.s. hasta el 100%
Aunque se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, será obvio para los especialistas en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones a las composiciones descritas en este documento sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención. Se pretende cubrir, en las reivindicaciones adjuntas, todas estas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
55
en la que
(a) R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{2}, CH_{2}OH, S(O)_{2}R_{2}, C(O)NHR_{2}, C(O)NHS(O)_{2}R_{2}, o tetrazol; donde R_{2} es alquilo C_{1}-C_{18}, heteroalquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico, o anillo heteroaromático monocíclico;
(b) X es:
(1)
CH=C=CH
(2)
CH=CH
(3)
CH=N
(4)
C(O)
(5)
C(O)Y; en la que Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, y NH;
(c) Z es un anillo aromático o un anillo heteroaromático con la condición de que cuando Z es un anillo heteroaromático Z se une mediante uno de los miembros atómicos de Carbono; y
(d) cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster o imida bio-hidrolizable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es CH=C=CH o C(O)Y.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que Z es monocíclico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es CH=CH, CH=N, o C(O).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que Z es bicíclico.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{2}, C(O)NHS(O)_{2}R_{2}, o tetrazol.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque Z está sustituido con un sustituyente, seleccionándose dicho un sustituyente entre el grupo compuesto por: alquilo C_{1}-C_{6}, halo, y haloalquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R_{2} es metilo, etilo o isopropilo.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno óseo.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizado porque el trastorno óseo es osteoporosis.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 en la fabricación de un medicamento para tratar el glaucoma.
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