ES2223141T3 - Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp. - Google Patents

Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp.

Info

Publication number
ES2223141T3
ES2223141T3 ES98944719T ES98944719T ES2223141T3 ES 2223141 T3 ES2223141 T3 ES 2223141T3 ES 98944719 T ES98944719 T ES 98944719T ES 98944719 T ES98944719 T ES 98944719T ES 2223141 T3 ES2223141 T3 ES 2223141T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ring
preferred
alkyl
dihydro
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98944719T
Other languages
English (en)
Inventor
John August Wos
Mitchell Anthony Delong
Jack S. Amburgey, Jr.
Biswanath De
Haiyan George Dai
Yili Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duke University
Original Assignee
Duke University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duke University filed Critical Duke University
Application granted granted Critical
Publication of ES2223141T3 publication Critical patent/ES2223141T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **(Fórmula)** caracterizado porque (a) R1 es CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5, o tetrazol; caracterizado porque R5 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; (b) R2 es H o alquilo C1-C6; (c) X es NR6R7, OR8, SR9, S(O)R9, o S(O)2R9; caracterizado porque R6, R7, y R8 son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; y caracterizado porque R9 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático (d) R3 y R4 son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, CH3, y C2H5; (e) Y es NR10, S, S(O), o S(O)2; caracterizado porque R10 es H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; (f) Z es un anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; y cualquier isómero óptico, diastereómero y enantiómero de la estructura anterior, o una sal, o amida biohidrolizable, éster, o imida de los mismos, farmacéuticamente admisibles.

Description

Prostaglandinas aromáticas tetrahidro sustituidas por C16? - C20? utilizadas como agonistas FP.
Campo técnico
La invención asunto tiene que ver con ciertos nuevos análogos de las prostaglandinas de existencia natural. Específicamente, la invención asunto se refiere a nuevos análogos de Prostaglandina F. La invención asunto tiene que ver, además, con métodos para utilizar dichos nuevos análogos de Prostaglandina F. Los usos preferidos incluyen métodos para tratar trastornos óseos y el glaucoma.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas de existencia natural (PGA, PGB, PGE, PGF, y PGI) son ácidos grasos insaturados C-20. La PGF_{2\alpha}, la Prostaglandina F de existencia natural en humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones C_{9} y C_{11} del anillo alicíclico, un doble enlace cis entre C_{5} y C_{6}, y un doble enlace trans entre C_{13} y C_{14}. De este modo, la PGF_{2\alpha} tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
En la técnica se han revelado análogos de Prostaglandina F de existencia natural. Por ejemplo, ver la Patente U.S. Nº 4.024.179 publicada, según Bindra y Johnson, el 17 de mayo de 1977; la Patente alemana Nº DT-002.460.990 publicada, según Beck, Lerch, Seeger, y Teufel, el 1 de julio de 1976; la Patente U.S. Nº 4.128.720 publicada, según Hayashi, Kori, y Miyake, el 5 de diciembre de 1978; la Patente U.S. Nº 4.011.262 publicada, según Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf, el 8 de marzo de 1977; la Patente U.S. Nº 3.776.938 publicada, según Bergstrom y Svojall, el 4 de diciembre de 1973; P. W. Collins y S. W. Djuric; "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Vol. 93 (1993), págs. 1.533-1.564; G. L. Bundy y F. H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG_{1} Series", Prostaglandins, Vol. 9 Nº 1 (1975), págs. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, y B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandins, Vol. 17 Nº 2 (1979), págs. 301-311; C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_{2\alpha} Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 Nº 2 (1995), págs. 289-304.
Las prostaglandinas de existencia natural son conocidas por poseer una amplia gama de propiedades farmacológicas. Por ejemplo, las prostaglandinas han sido reveladas para: relajar el músculo liso, lo cual produce vasodilatación y bronquiodilatación, inhibir la secreción ácida gástrica, inhibir la agregación plaquetaria, reducir la presión intraocular, e inducir el parto. Aunque las prostaglandinas de existencia natural se caracterizan por su actividad contra un receptor de prostaglandinas concreto, generalmente no son específicas para ningún receptor de prostaglandinas. Por lo tanto, las prostaglandinas de existencia natural son conocidas por causar efectos secundarios tales como inflamación, así como irritación superficial cuando son administradas sistémicamente. Por lo general, se cree que el rápido metabolismo de las prostaglandinas de existencia natural, que sigue a su liberación en el cuerpo, limita alguno de los efectos de la prostaglandina a un área local. Este evita eficazmente que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandinas por todo el cuerpo, y causando los efectos vistos con la administración sistémica de las prostaglandinas de existencia natural.
Las prostaglandinas, especialmente las prostaglandinas de la serie E (PGE), son conocidas por ser potentes estimuladores de la reabsorción ósea. La PGF_{2\alpha} también ha demostrado ser un estimulador de la reabsorción ósea, pero no tan potente como la PGE_{2}. También se ha demostrado que la PGF_{2\alpha} tiene un efecto pequeño en la formación ósea. Se ha sugerido que alguno de los efectos de la PGF_{2\alpha} en la reabsorción ósea, la formación y replicación celular, pueden estar mediados por un incremento en la producción de PGE_{2} endógena.
En vista de la amplia gama de propiedades farmacológicas de las prostaglandinas de existencia natural y de los efectos secundarios vistos con la administración sistémica de estas prostaglandinas de existencia natural, se han hecho intentos para preparar análogos de las prostaglandinas de existencia natural, que sean selectivos para un receptor o receptores específicos. En la técnica se han revelado algunos de tales análogos. Aunque se han revelado diversos análogos de prostaglandinas, existe la necesidad irresoluta de análogos de prostaglandinas potentes y selectivos para el tratamiento de enfermedades y estados diversos.
Sumario de la invención
La invención proporciona nuevos análogos PGF. En concreto, la presente invención tiene que ver con compuestos que tienen una estructura según la fórmula siguiente:
2
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y, y Z son definidos abajo.
Esta invención también incluye isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales, amidas biohidrolizables, ésteres, e imidas de la misma, farmacéuticamente admisibles.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y estados diversos, tales como los trastornos óseos y el glaucoma. Por consiguiente, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas constando de estos compuestos. La invención aún proporciona además métodos para el tratamiento de trastornos óseos y el glaucoma, utilizando estos compuestos o las composiciones conteniéndolos.
Descripción detallada de la invención Términos y Definiciones
"Acilo" es un grupo apropiado para acilar un átomo de nitrógeno y formar una amida o carbamato, o un átomo de oxígeno y formar un grupo éster. Los grupos acilo preferidos incluyen benzoílo, acetilo, terc-butilacetilo, para-fenilbenzoílo, y trifluoroacetilo. Los grupos acilo más preferidos incluyen acetilo y benzoílo. El grupo acilo sumamente preferido es el acetilo.
"Alquilo" es una cadena hidrocarburo saturada o insaturada, teniendo a 1 18 átomos de carbono, preferentemente 1 a 12, más preferentemente 1 a 6, aún mas preferible 1 a 4 átomos de carbono. Las cadenas alquilo pueden ser lineales o ramificadas. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferentemente una ramificación. Los alquilos preferidos son saturados. Los alquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los alquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces, o un triple enlace, más preferentemente un doble enlace. La cadenas alquilo pueden estar no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los alquilo preferidos están no sustituidos. Los alquilos sustituidos preferidos están mono, di o trisustituidos. Los sustituyentes preferidos del alquilo incluyen halo, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo), heterocíclico, y heteroarilo.
"Anillo aromático" es un sistema de anillos hidrocarburo aromáticos. Los anillos aromáticos son sistemas de anillos monocíclicos, o bicíclicos fusionados. Los anillos aromáticos monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 5 a 7 átomos de carbono y, muy preferentemente, de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos aromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferentemente 9 ó 10 átomos de carbono en el anillo. Los anillos aromáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes preferidos del anillo aromático incluyen: halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes más preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático sumamente preferido es el fenilo.
"Anillo alifático carbocíclico" es un anillo hidrocarburo saturado o insaturado. Los anillos alifáticos carbocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos carbocíclicos son monocíclicos o son sistemas de anillos bicíclicos fusionados, espiro, o con puentes. Los anillos alifáticos carbocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de 4 a 7 átomos de carbono y, muy preferentemente, de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes preferidos del anillo alifático carbocíclico incluyen: halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes más preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos más preferidos incluyen ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo alifático carbocíclico muy preferido es el cicloheptilo.
"Halo" es fluoro, cloro, bromo o yodo, Los halo preferidos son fluoro, cloro y bromo; más preferidos son cloro y fluoro, especialmente fluoro.
"Haloalquilo" es un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, sustituido con uno o más sustituyentes halo. Los haloalquilos preferidos son C_{1}-C_{12}; más preferidos son C_{1}-C_{6}; aún más preferidos son C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes halo preferidos son fluoro y cloro. El haloalquilo muy preferido es el trifluorometilo.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada conteniendo carbono y al menos un heteroátomo, en donde no están contiguos dos heteroátomos. Las cadenas heteroalquilo contienen de 1 a 18 átomos miembro (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferentemente 1 a 12, más preferentemente 1 a 6, aún más preferentemente 1 a 4. Las cadenas heteroalquilo pueden lineales o ramificadas. Los heteroalquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferentemente una ramificación. Los heteroalquilos preferidos son saturados. Los heteroalquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferentemente un doble enlace. Las cadenas heteroalquilo pueden estar no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los heteroalquilos preferidos son no sustituidos. Los sustituyentes preferidos del heteroalquilo incluyen halo, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo), heterocíclico, y heteroarilo. Por ejemplo, los alquilos sustituidos con los siguiente sustituyentes son heteroalquilos: alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi, alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo, propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio, ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alquiloxicarbonilfeniltio), amino (por ejemplo, amino, mono y dialcanilamino C_{1}-C_{3},metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido C_{1}-C_{3}, carbamido, ureido, guanidino).
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes.
"Anillo alifático heterocíclico" es un anillo saturado o insaturado conteniendo carbono y de 1 a unos 4 heteroátomos en el anillo, en donde no están contiguos dos heteroátomos en el anillo y ningún carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido a él tampoco tiene un grupo hidroxilo, amino, o tiol unido a él. Los anillos alifáticos heterocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos heterocíclicos son monocíclicos o son sistemas de anillos bicíclicos fusionados o con puentes. Los anillos alifáticos heterocíclicos monocíclicos contienen de unos 4 a unos 10 átomos miembro (carbono y heteroátomos), preferentemente de 4 a 7, y muy preferentemente, de 5 a 6 en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembro, preferentemente 9 ó 10 en el anillo, Los anillos alifáticos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes preferidos del anillo alifático heterocíclico incluyen: halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes más preferidos incluyen halo y haloalquilo. Los anillos alifáticos heterocíclicos preferidos incluyen piperacilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y piperdilo.
"Anillo heteroaromático" es un sistema de anillos aromáticos conteniendo carbono y de 1 a unos 4 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroaromáticos son monocíclicos o sistemas de anillos bicíclicos fusionados. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos contienen de unos 5 a unos 10 átomos miembro (carbono y heteroátomos), preferentemente de 5 a 7, y muy preferentemente, de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembro, preferentemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes preferidos del anillo heteroaromático incluyen: halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes más preferidos incluyen halo, haloalquilo y fenilo. Los anillos heteroaromáticos preferidos incluyen tienilo, tiazolo, purinilo, pirimidilo, piridilo, y furanilo. Los anillos heteroaromáticos más preferidos incluyen tienilo, furanilo, y piridilo. El anillo heteroaromático sumamente preferido es el tienilo.
"Alquilo inferior" es un radical de cadena alquilo compuesto por 1 a 6, preferentemente 1 a 4, átomos de carbono.
"Fenilo" es un anillo aromático monocíclico que puede o no estar sustituido con aproximadamente 1 a unos 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar sustituidos en la posición orto, meta o para del anillo fenilo, o cualquier combinación de las mismas. Los sustituyentes preferidos del fenilo incluyen: halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes más preferidos en el anillo fenilo incluyen halo y haloalquilo. El sustituyente sumamente preferido es halo. El modelo de sustitución preferido en el anillo de fenilo es orto o meta. El modelo de sustitución sumamente preferido en el anillo de fenilo es orto.
Compuestos
La invención asunto implica compuestos que tienen la estructura siguiente:
3
En la estructura anterior, R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{5}, CH_{2}OH, S(O)_{2}R_{5}, C(O)NHR_{5}, C(O)NHS(O)_{2}R_{5}, o tetrazol; en donde R_{5} es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático. El R_{5} preferido es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}. El R_{1} preferido es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}C_{2}H_{5}, CO_{2}C_{3}H_{7}, CO_{2}C_{4}H_{9}, CO_{2}C_{3}H_{7}O_{2}, y C(O)NHS(O)_{2}R_{5}. El R_{1} más preferido es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}CH_{3}, y CO_{2}C_{3}H_{5}. El R_{1} sumamente preferido es CO_{2}H y CO_{2}CH_{3}.
En la estructura anterior, R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}. El R_{2} preferido es H y CH_{3}. El R_{2} sumamente preferido es H.
En la estructura anterior, X es NR_{6}R_{7}, OR_{8}, SR_{9}, S(O)R_{9}, o S(O)_{2}R_{9}; en donde R_{6}, R_{7}, y R_{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, y anillo heteroaromático; y en donde R_{9} es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático. Los R_{6} y R_{7} preferidos son H, CH_{3} y C_{2}H_{5}. El R_{8} preferido es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, y C_{3}H_{7}. El R_{9} preferido es CH_{3} y C_{2}H_{5}. El X preferido es NR_{6}R_{7} y OR_{8}. El X sumamente preferido es OH.
En la estructura anterior, R_{3} y R_{4} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, CH_{3}, y C_{2}H_{5}. Los R_{3} y R_{4} preferidos son H.
En la estructura anterior, Y es NR_{10}, S, S(O), o S(O)_{2}; en donde R_{10} es H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático. El R_{10} preferido es H y CH_{3}. El Y preferido es NH y S.
En la estructura anterior, Z es un anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático. El Z preferido es un anillo alifático carbocíclico monocíclico, anillo alifático heterocíclico monocíclico, anillo aromático monocíclico, o anillo heteroaromático monocíclico. El Z más preferido es un anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico. El Z sumamente preferido es tienilo o fenilo.
La invención también incluye isómeros ópticos, diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura anterior. De este modo, en todos los estéreocentros donde no esté definida la estereoquímica (C_{11}, C_{12}, C_{15}, y C_{16}) se imaginan ambos epímeros. En todos los tales estéreocentros de los compuestos de la invención, la estereoquímica preferida imita la de la PGF_{2\alpha} de existencia natural.
Se ha descubierto que los nuevos análogos PGF de la invención asunto son útiles para tratar trastornos óseos, especialmente aquellos que requieren un incremento significativo en masa ósea, volumen óseo, o resistencia ósea. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la invención asunto proporcionan las siguientes ventajas sobre terapias conocidas para trastornos óseos: (1) un incremento en el número trabecular mediante la formación de nuevas trabéculas; (2) un incremento en masa ósea y volumen óseo manteniendo mientras una velocidad de recambio óseo más normal; y (3) un aumento en formación ósea en la superficie endosteal, sin incrementar la porosidad
cortical.
Para determinar y evaluar la actividad farmacológica, se lleva a cabo pruebas de los compuestos asunto en animales, utilizando varios ensayos conocidos por aquellos especializados en la técnica. Por ejemplo, se puede demostrar oportunamente la actividad ósea de los compuestos asunto utilizando un ensayo diseñado para comprobar la capacidad de los compuestos asunto para aumentar el volumen, masa, o densidad óseos. Un ejemplo de tales ensayos es el ensayo en ratas ovariectomizadas.
En el ensayo en ratas ovariectomizadas, ratas de seis meses de edad son ovariectomizadas, criadas 2 meses, y luego administrada una dosis subcutáneamente, una vez al día, con un compuesto de ensayo. A la terminación del estudio, se puede medir la masa y/o densidad óseas mediante absorciometría de rayos-X de energía doble (DXA), o tomografía computerizada cuantitativa periférica (PQCT), o tomografía microcomputerizada (mCT). Alternativamente, se puede utilizar histomorfometría estática y dinámica para medir el aumento en volumen o formación ósea.
La actividad farmacológica para el glaucoma se puede demostrar utilizando ensayos diseñados para comprobar la capacidad de los compuestos asunto para disminuir la presión intraocular. Ejemplos de tales ensayos están descritos en la referencia siguiente, incorporada en esto: C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_{2\alpha} Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 Nº 2 (1995), págs. 289-304.
Los compuestos útiles en la invención asunto pueden ser fabricados utilizando síntesis orgánicas convencionales. Una síntesis particularmente preferida es el esquema de reacción general siguiente:
Esquema 1
4
En el Esquema 1, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y, y Z son como se definió antes. El 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopentil-1-il]heptanoato de metilo (S1a), representado como la materia de partida para el Esquema 1, está disponible comercialmente (tal como a partir de Sumimoto Chemical o Cayman Chemical).
En el anterior Esquema 1, se hace reaccionar el 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopentil-1-il]heptanoato de metilo (S1a) con un agente sililante y una base, en un disolvente que permita que proceda la sililación. Los agentes sililantes preferidos incluyen cloruro de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. El agente sililante sumamente preferido es el trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. Las bases preferidas incluyen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Las bases más preferidas incluyen la trietilamina y la 2,6-lutidina. La base sumamente preferida es la 2,6-lutidina. Los disolventes preferidos incluyen disolventes hidrocarburo, siendo el diclorometano el disolvente sumamente preferido. Se deja que la reacción proceda a una temperatura preferentemente entre -100ºC y 100ºC, más preferentemente entre -80ºC y 80ºC, y muy preferentemente entre -70ºC y 23ºC.
El compuesto sililado resultante es aislado por métodos conocidos por los de habilidad normal en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización, Preferentemente, después del aislamiento se purifica el éter de sililo mediante destilación a vacío.
Después, se hace reaccionar el compuesto sililado con el cuprato, generado vía formación de Grignard, del bromuro de alquenilo apropiado, como se reveló, por ejemplo, en las referencias siguientes: H. O. House y col., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates", J. Org. Chem., Vol. 40 (1975), págs. 1.460-69; y P. Knochel y col., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents", J. Amer. Chem. Soc., Vol. 111 (1989), págs. 6.474-76. Los bromuros de alquenilo preferidos incluyen 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1-buteno, y 4-bromo-2-etil-1-buteno. El bromuro de alquenilo muy preferido es el 4-bromo-1-buteno. Los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos, de los que se prefieren el éter dietílico y el tetrahidrofurano. El disolvente sumamente preferido es el tetrahidrofurano. Se deja que se forme el reactivo de Grignard a una temperatura entre 100ºC y 23ºC, más preferentemente entre 85ºC y 30ºC, y muy preferentemente, entre 75ºC y 65ºC. El tiempo de reacción está, preferentemente, entre 1 hora y 6 horas, siendo un tiempo de reacción más preferido entre 2 horas y 5 horas, y siendo el tiempo de reacción muy preferido entre 3 horas y 4 horas.
Una vez que se forma el reactivo de Grignard, se genera el cuprato a partir de especies de alquenilmagnesio. El intervalo de temperatura para la formación del cuprato está entre -100ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura preferido está entre -80ºC y -20ºC. El intervalo de temperatura más preferido está entre -75ºC y -50ºC. El tiempo de reacción preferido está entre 30 minutos y 6 horas. El tiempo de reacción más preferido está entre 45 minutos y 3 horas. El tiempo de reacción sumamente preferido está entre 1 hora y 1'5 horas.
El compuesto representado como S1b es aislado por métodos conocidos por uno de habilidad normal en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización. Preferentemente, el S1b es purificado mediante cromatografía rápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400), utilizando 10% de AcOEt/hexanos como eluyente.
Luego se hace reaccionar el S1b con un agente reductor hidruro y un disolvente prótico polar, para dar el alcohol C_{9}. Los agentes reductores preferidos incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, y L-Selectride. Los agentes reductores más preferidos incluyen borohidruro sódico y L-Selectride. El agente reductor sumamente preferido es el borohidruro sódico. Los disolventes preferidos incluyen metanol, etanol, y butanol. El disolvente muy preferido es el metanol. La reducción se lleva a cabo a una temperatura entre 100ºC y 23ºC. El intervalo de temperatura preferido está entre -60ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura muy preferido está entre -45ºC y -20ºC.
El alcohol resultante de S1b se aísla por métodos conocidos por uno de habilidad normal en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización. Preferentemente, el alcohol se purifica mediante cromatografía rápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400), utilizando 20% de AcOEt/hexanos como eluyente.
Se puede proteger el alcohol como se describió previamente aquí. Después, el alcohol protegido o no protegido se trata con ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente halocarburo, para proporcionar el nuevo intermedio epóxido representado como S1c. Los disolventes halocarburo preferidos incluyen diclorometano, dicloroetano, y cloroformo. Los disolventes halocarburo más preferidos incluyen diclorometano y dicloroetano. El disolvente halocarburo sumamente preferido es el diclorometano.
El compuesto representado como S1c es aislado por métodos conocidos por uno de habilidad normal en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización. Preferentemente, el S1c se purifica mediante cromatografía rápida en gel de sílice (Merck, malla 230-400), utilizando 20% de AcOEt/hexanos como eluyente.
El intermedio epóxido representado como S1c puede ser hecho reaccionar con varios nucleófilos conteniendo oxígeno, azufre y nitrógeno como se revela, por ejemplo, en J. G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides", Synthesis (1984), págs. 629-656, para proporcionar los derivados de Fórmula I 13,14-dihidro-15-sustituido-16-tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} C_{11}-protegidos.
Con nucleófilos de azufre, la reacción se lleva a cabo, preferentemente, entre 150ºC y 0ºC, más preferentemente entre 120ºC y 20ºC, y muy preferentemente entre 80ºC y 50ºC. Las bases preferidas para la reacción incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, y trimetilamina. La base muy preferida es la trietilamina. Los disolventes preferidos para la reacción son disolventes hidrocarburo aromáticos. Los disolventes preferidos incluyen xilenos, tolueno, y benceno. El disolvente sumamente preferido es el benceno. Con nucleófilos de nitrógeno y oxígeno, los disolventes preferidos incluyen disolventes etéreos y disolventes próticos polares. Los disolventes etéreos más preferidos incluyen éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El disolvente etéreo sumamente preferido es el tetrahidrofurano. Los disolventes próticos polares más preferidos incluyen alcohol etílico, alcohol metílico, y alcohol terc-butílico. El disolvente prótico polar sumamente preferido es el alcohol etílico.
El proceso de apertura del anillo con nucleófilos de nitrógeno y oxígeno puede ser catalizado con ácidos de Lewis. Los ácidos de Lewis preferidos incluyen perclorato magnésico, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, y trimetilaluminio. El ácido de Lewis muy preferido es el perclorato magnésico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 150ºC y 23ºC, preferentemente entre 125ºC y 40ºC, y muy preferentemente entre 100ºC y 75ºC.
Los compuestos resultantes pueden ser aislados, pero son por lo general desprotegidos utilizando técnicas conocidas por uno de habilidad normal en la técnica, y aislados como derivado final de 13,14-dihidro-15-sustituido-16-tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}. Los compuestos representados por la Fórmula I están ejemplificados en los Ejemplos 2-28.
Los compuestos representados por la Fórmula II pueden ser fabricados directamente, a partir de los descritos en la Fórmula I, por métodos conocidos por uno de habilidad normal en la técnica. Por ejemplo, la condensación de ésteres metílicos de Fórmula I con aminas o hidroxilaminas proporciona compuestos representados por la Fórmula II. Los compuestos representados por la Fórmula II están ejemplificados en los Ejemplos 29-32.
Los compuestos representados por la Fórmula III pueden ser fabricados directamente, a partir de los descritos en la Fórmula I, por métodos conocidos por uno de habilidad normal en la técnica. El derivado adecuadamente protegido de Fórmula I es oxidado a la cetona siguiendo el proceso descrito en las referencias siguientes: A. McKillop y D. W. Young, "Organic Synthesis Using Supported Reagents - Part 1", Synthesis (1979), págs. 401-22; G. Piancatelli y col., "Pyridinium Chlorochromate: A Versatile Oxidation Organic Synthesis", Synthesis (1982), págs. 245-58; E. J. Corey y J. W. Suggs, "Pyridinium Chlorochromate: An Efficient Reagent for Oxidation of Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds", Tetrahedron Lett., Vol. 31 (1975), págs. 2.647-50; y referencias citadas en esto. Luego, se condensa la cetona con N-metilamina para dar la imina. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1'5 equiv.), como se describió para ejemplo en T. Imamoto y col., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents", J. Org. Chem., Vol. 49 (1984), págs. 3.904-12; T. Imamoto y col., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride", J. Am. Chem. Soc., Vol. 111 (1989), págs. 4.392-98; y referencias citadas en esto, da el derivado aminometilo de Fórmula III. Los compuestos representados por la Fórmula III están ejemplificados en los Ejemplos 39-42.
Los compuestos representados por la Fórmula IV y Fórmula V pueden ser fabricados, a partir de compuestos descritos en la Fórmula I, por activación y posterior desplazamiento nucleófilo del grupo hidroxilo adecuadamente funcionalizado. Transformaciones de este tipo están descritas en las referencias siguientes: E. J. Corey y col., "Simple Stereospecific Routes to 9-epi-Prostaglandin F_{2\alpha}", J. C. S. Chem. Comm., (1975), págs. 658-9; E. J. Corey y col., "Superoxide ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleophile", Tetrahedron Lett., (1975), págs. 3.183-6; E. J. Corey y col., "Total Synthesis of 5-desoxy Leukotriene D. A New and Useful Equivalent of the 4-Formyl-Trans-Trans-1,3-Butadienyl Anion", Tetrahedron Lett., Vol. 23 (1982), págs. 3.463-66; y referencias citadas en esto. Los compuestos representados por la Fórmula V están ejemplificados en los Ejemplos 33-36.
Los compuestos representados por la Fórmula VI pueden ser fabricados, a partir de los descritos en la Fórmula V (donde X es SR_{9}), mediante procedimientos de oxidación selectiva como se describió, por ejemplo, en las referencias siguientes: E. J. Corey y col., "Pathways for Migration and Cleavage of the S-Peptide Unit of the Leukotrienes", Tetrahedron Lett., Vol. 23 (1982), págs. 3.467-70; Prostaglandins, Vol. 24 (1982), pág. 801; Y. Girard y col., "Synthesis of the Sulfones of Leukotrienes C_{4}, D_{4}, and E_{4}", Tetrahedron Lett., Vol. 23 (1982), págs. 1.023-26; y referencias citadas en esto. Los compuestos representados por la Fórmula VI están ejemplificados en los Ejemplos 37-38.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.
Ejemplos
Los compuestos son analizados utilizando RMN ^{1}H y ^{13}C, análisis elemental, espectros de masas, espectros de masas de alta resolución y/o espectros infrarrojos cuando sea apropiado.
Típicamente, se utilizan disolventes inertes, preferentemente en forma desecada. Por ejemplo, el tetrahidrofurano/THF) se destila a partir de sodio y benzofenona, la diisopropilamina se destila a partir de hidruro cálcico, y todos los otros disolventes son comprados con el grado apropiado. La cromatografía se realiza en gel de sílice (malla 70-230; Aldrich) o (230-400; Merck) cuando sea apropiada. El análisis de cromatografía en capa fina se realiza en placas de gel de sílice montado sobre vidrio (malla 200-300; Baker) y se visualiza utilizando UV, ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH, o molibdato amónico/sulfato cérico en SO_{4}H_{2} acuoso al 10%.
Ejemplo 1 Preparación de 13,14-dihidro-16-(3-fluorofeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (1i), y 13,14-dihidro-15-metil-16-(3-fluorofeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (1j)
5
a. 7-(2-Oxo-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopent-1-enil)heptanoato de metilo 1b
A una solución de metil-7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopenten-1-il]heptanoato 1a (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se añade 2,6-lutidina (1'3 equiv.), gota a gota durante 15 minutos. Se mantiene la solución a -78ºC y se añade, gota a gota durante 15 minutos, TBDMS triflato (1'2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2}. Se calienta gradualmente la reacción a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade ClH acuoso al 10% y se separan las capas. La capa acuosa es extraída con CH_{2}Cl_{2} y se combinan las capas orgánicas. La capa orgánica es lavada con salmuera, desecada (SO_{4}Na_{2}) y concentrada. Se destila el residuo a vacío (10 mm de Hg) para proporcionar el éter silílico 1b en forma de un líquido amarillo.
b. 7-(5-But-3-enil-2-hidroxi-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo 1c, 1d
A un compuesto líquido de polvo de Mg^{0} (2 equiv.) en THF a temperatura ambiente se añade un cristal de I_{2} y 1-bromobuteno (2 equiv.), gota a gota durante 10 minutos. La reacción procede exotérmicamente a medida que continúa la adición. Después de que se termina la adición, la reacción es puesta a reflujo durante 3 horas y enfriada a temperatura ambiente. El Grignard se diluye con THF y se añade, vía cánula, a un matraz de 3 cuellos equipado con un agitador mecánico y cargado con BrCu.DMS (2 equiv.) en una solución 1:1 de THF/DMS a -78ºC. Después de la adición del Grignard (\sim20 minutos), se agita la reacción durante 1 hora a -78ºC. En este punto el color de la reacción es rojo oscuro. Luego se añade una solución, gota a gota durante 25 minutos, de la cetona 1b (1 equiv.) en THF. Se agita la reacción a -78ºC durante 15 minutos, luego se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apaga con ClNH_{4} acuoso y se deja que el DMS en exceso se evapore durante la noche. La reacción es fraccionada entre salmuera/CH_{2}Cl_{2} y se separan las capas. La capa acuosa es vuelta a extraer con CH_{2}Cl_{2}, y las capas orgánicas se combinan y desecan (SO_{4}Na_{2}). Se elimina el disolvente a vacío, y se cromatografía en el residuo en SiO_{2} (10% de hexano/AcOEt) para dar el precursor cetona a 1c, en forma de un aceite transparente. El precursor cetona a 1d se prepara sustancialmente de la misma manera.
El precursor cetona a 1c (1 equiv.) es disuelto en MeOH y enfriado a -40ºC. Se añade borohidruro sódico (0'9 equiv.) por porciones, durante 10 minutos. Después de que se haya completado la adición, se agita la reacción durante 13 horas a -40ºC, y luego durante 12 horas a -78ºC. La reacción es apagada con agua, fraccionada entre salmuera y CH_{2}Cl_{2}, y se separan las capas. La capa acuosa es vuelta a extraer con CH_{2}Cl_{2} y se combinan y desecan (SO_{4}Na_{2}) las capas orgánicas, Se elimina el disolvente a vacío y se cromatografía el residuo en SiO_{2} (30% de AcOEt/hexanos) para dar el alcohol 1c en forma de un aceite incoloro. El alcohol 1d se prepara sustancialmente de la misma manera.
c. 7-(2-Hidroxi-5-(2-(2-oxiranil)etil-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo 1e, 1f
El alcohol 1c (1 equiv.) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade bicarbonato sódico, seguido por m-CPBA (pureza del 57%-85%) (3 equiv.) en porciones durante 15 minutos. Después de que se termine la adición, se agita la reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se vierte en agua, se fracciona entre salmuera y CH_{2}Cl_{2}, y separan las capas. La capa acuosa es vuelta a extraer con CH_{2}Cl_{2} y se combinan y desecan (SO_{4}Na_{2}) las capas orgánicas. Se elimina el disolvente a vacío y se cromatografía el residuo en SiO_{2} (20% de AcOEt/hexanos) para dar los diastereómeros epóxido 1e en forma de un aceite incoloro. El compuesto 1f se sintetiza sustancialmente de la misma manera.
d. 13,14-Dihidro-16-(3-fluorofeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (1g), y 13,14-dihidro-15-metil-16-(3-fluorofeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (1h)
En un matraz de fondo redondo de 5 ml se añaden el epóxido 1e (1 equiv.) y 100 l de benceno seco. Se enfría el matraz a 0ºC, luego se trata con 60 l de 3-fluorotiofenol (1'2 equiv.) y 78 l de trietilamina (1'2 equiv.), como se revela en J. G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides", Synthesis (1984), págs. 629-656, y referencias citadas en esto. Se quita el baño de hielo y se agita la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se utiliza TLC para supervisar la reacción. Si fuese necesario, se añade exceso de tiofenol. La reacción se apaga con salmuera y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica es lavada tres veces con ClH 1N, salmuera, desecada sobre sulfato sódico, y concentrada. Sin purificación posterior, a esta mezcla de reacción bruta se añaden 3 ml de CH_{3}CN y 0'1 ml de FH/piridina (0'1 mmol) mientras se mantiene el matraz a 0ºC. Después de 3 horas a 0ºC, se apaga la reacción con ClNa saturado. La capa acuosa es extraída tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas son combinadas y lavadas tres veces con ClH 1N, salmuera, y desecadas (SO_{4}Na_{2}). Después de la cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 7:3), se obtiene el aceite transparente 1g. El éster 1h se prepara sustancialmente de la misma manera.
e. 13,14-Dihidro-16-(3-fluorofeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (1i), y 13,14-dihidro-15-metil-16-(3-fluorofeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (1j)
A un matraz de fondo redondo de 5 ml se añaden 50 mg (0'12 mmol) del éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1g y 4 ml de solución acuosa de THF (THF:H_{2}O 3:1), y se enfría el matraz a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2'5 equiv.) de hidróxido de litio, se quita el baño de hielo, y se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado, la capa acuosa se lava tres veces con cloruro de metileno, se combinan las capas orgánicas y se lavan con salmuera, se desecan (SO_{4}Na_{2}), se concentran a vacío, y se cromatografía el residuo (cloruro de metileno/metanol/ácido acético 9'6:0'4:0'015) para proporcionar 30 mg del aceite transparente 1i. El ácido 1j se prepara sustancialmente de la misma manera.
Utilizando sustancialmente el método del Ejemplo 1, y utilizando el tiofenol apropiado, se obtienen los siguientes compuestos asunto de los Ejemplos 2-23.
Ejemplo 2 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(feniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
6
Ejemplo 3 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-trifluorometilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(2-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(4-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(2-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Éster metílico de 13,14-dihidro-15-metil-16-(feniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Éster metílico de 13,14-dihidro-15-metil-16-(2-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(2-tieniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 13,14-Dihidro-16-(feniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
16
Ejemplo 13 13,14-Dihidro-16-(3-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 13,14-Dihidro-16-(3-trifluorometilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 13,14-Dihidro-16-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 13,14-Dihidro-15-metil-16-(2-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 13,14-Dihidro-16-(4-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 13,14-Dihidro-16-(1-naftiltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 13,14-Dihidro-16-(ciclohexiltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 13,14-Dihidro-16-(2-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 13,14-Dihidro-15-metil-16-(feniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 13,14-Dihidro-15-metil-16-(3-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 13,14-Dihidro-16-(3-fluorofenilsulfonil) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
A una solución de 13,14-dihidro-16-(3-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} (1 equiv.) en CHCl_{3} a -78ºC se añade ácido peracético (2 equiv.) gota a gota. Se mantiene la solución a -78ºC durante 1 hora, luego se deja calentar a 0ºC y se mantiene a 0ºC durante 1 hora. Se añade ClNa saturado y se separan las capas. La capa acuosa es extraída con CH_{2}Cl_{2} y se combinan las capas orgánicas. La capa orgánica es lavada con salmuera, desecada (SO_{4}Na_{2}) y concentrada. Se cromatografía el residuo en SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ácido acético 96:4:0'1) para dar 13,14-dihidro-16-(3-fluorofenilsulfonil) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} en forma de un aceite transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Preparación del éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-metilfenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
28
A un matraz de fondo redondo de 10 ml se añaden el epóxido 1e (1'26 mmol), m-toluidina (1'5 equiv.), 10 mg de perclorato magnésico y 2 ml de THF, después de lo cual se pone a reflujo la reacción bajo nitrógeno durante la noche. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a vacío. Sin purificación adicional de esta mezcla de reacción bruta, se añaden 3 ml de CH_{3}CN y 0'5 ml de FH/piridina (0'5 mmol, 0'6 equiv.), mientras se mantiene el matraz a 0ºC. Después de 5 horas a 0ºC, se apaga la reacción con ClNa saturado. La capa acuosa es extraída tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas son combinadas y lavadas tres veces con CO_{3}HNa saturado, salmuera, y desecadas (SO_{4}Na_{2}). Después de la cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) se obtiene el éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-metilfenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} en forma de un aceite transparente.
Ejemplo 25 Preparación de 13,14-dihidro-16-(3-metilfenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
A un matraz de fondo redondo de 5 ml se añaden éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-metilfenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (0'15 mmol) y 4 ml de solución acuosa de THF (THF:H_{2}O 3:1). Se enfría el matraz a 0ºC, y se añade una cantidad en exceso de hidróxido de litio (2'5 equiv.). Se quita el baño de hielo, y se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado, y la capa acuosa se lava tres veces con cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánicas y se lavan con salmuera, se desecan (SO_{4}Na_{2}), se concentran, y se cromatografían (cloruro de metileno/metanol/ácido acético 9'6:0'4:0'015) para proporcionar 13,14-dihidro-16-(3-metilfenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} en forma de un aceite transparente.
Utilizando sustancialmente el método de los Ejemplos 24 y 25, y utilizando la anilina apropiada, se obtienen los siguientes compuestos asunto de los Ejemplos 26-28.
Ejemplo 26 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-(fenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha}
29
Ejemplo 27 13,14-Dihidro-16-(2-metilfenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 13,14-Dihidro-16-(fenilamino) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Preparación del ácido 13,14-dihidro-16-(3-trifluorometilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico
32
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado a la llama, equipado con una barra agitadora magnética, se pone éster metílico de 13,14-dihidro-16-(3-trifluorometilfeniltio) tetranor prostaglandina F_{1\alpha} (Ejemplo 4) (1'0 equiv.) en metanol. A esta solución se añade hidroxilamina en metanol (1'25 equiv.). Se agitó la solución durante 18 horas. Después, se trata la solución con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía para dar el ácido 13,14-dihidro-16-(3-trifluorometilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico.
Utilizando sustancialmente el método del Ejemplo 29, y utilizando la hidroxilamina o sulfonamida apropiadas, se obtienen los siguientes compuestos asunto de los Ejemplos 30-32.
Ejemplo 30 Ácido 13,14-dihidro-16-(2-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido 13,14-dihidro-16-(3-clorofenilamino) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 13,14-Dihidro-15-metil-16-(2-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-N-metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Preparación de 13,14-dihidro-15-metiltio-15-deshidroxi-16-(N-metilfenilamino) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bisililado apropiado, sintetizado en el Ejemplo 1, es tratado con cloruro de metanosulfonilo (1'2 equiv.) y una base (1'2 equiv.) como se describió en las referencias siguientes: E. J. Corey y col., "Simple Stereospecific Routes to 9-epi-Prostaglandin F_{2\alpha}", J. C. S. Chem. Comm., (1975), págs. 658-9; E. J. Corey y col., "Superoxide ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleophile", Tetrahedron Lett., (1975), págs. 3.183-6; y referencias citadas en esto, para generar el mesilato intermedio, el cual se trata inmediatamente después con nucleófilos (tiometóxido sódico), como se describió en E. J. Corey y col., "Total Synthesis of 5-desoxy Leukotriene D. A New and Useful Equivalent of the 4-Formyl-Trans-Trans-1,3-Butadienyl Anion", Tetrahedron Lett., Vol. 23 (1982), págs. 3.463-66; y referencias citadas en esto, para dar 13,14-dihidro-15-metiltio-15-deshidroxi-16-(N-metilfenilamino) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} después de desprotección como se describió en el Ejemplo 1.
Los Ejemplos 34-36 se preparan utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 33 (utilizando el derivado apropiado de la Fórmula IV). El artesano especializado puede cambiar la temperatura, presión, atmósfera, disolventes o el orden de las reacciones cuando sea apropiado. Adicionalmente, el artesano especializado puede utilizar grupos protectores para bloquear las reacciones secundarias o aumentar los rendimientos cuando sea apropiado. Todas las tales modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el artesano especializado en la técnica de la química orgánica y, de este modo, están dentro del campo de aplicación de la invención.
Ejemplo 34 Ácido 13,14-dihidro-15-metiltio-15-deshidroxi-16-(N-metil-fenilamino) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-hidroxámico 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 13,14-Dihidro-15-metoxi-15-deshidroxi-16-(2-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
38
Ejemplo 36 Éster metílico de 13,14-dihidro-15-butoxi-15-deshidroxi-16-(feniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
39
Ejemplo 37 Preparación del éster metílico de 13,14-dihidro-15-sulfonilmetil-15-deshidroxi-16-(N-metil-fenilamino) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El éster metílico es tratado con el agente oxidante apropiado, como se describe en las referencias siguientes: E. J. Corey y col., "Total Synthesis of 5-desoxy Leukotriene D. A New and Useful Equivalent of the 4-Formyl-Trans-Trans-1,3-Butadienyl Anion", Tetrahedron Lett., Vol. 23 (1982), págs. 3.463-66; Prostaglandins, Vol. 24 (1982), pág. 801; Y. Girard y col., "Synthesis of the Sulfones of Leukotrienes C_{4}, D_{4}, and E_{4}", Tetrahedron Lett., Vol. 23 (1982), págs. 1.023-26; y referencias citadas en esto, o como se describió en el Ejemplo 23.
El Ejemplo 38 se prepara utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 37, utilizando el derivado apropiado de Fórmula V. El artesano especializado puede cambiar la temperatura, presión, atmósfera, disolventes o el orden de las reacciones cuando sea apropiado. Adicionalmente, el artesano especializado puede utilizar grupos protectores para bloquear las reacciones secundarias o aumentar los rendimientos cuando sea apropiado. Todas las tales modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el artesano especializado en la técnica de la química orgánica y, de este modo, están dentro del campo de aplicación de la invención.
Ejemplo 38 Éster metílico de 13,14-dihidro-15-sulfoxilmetil-15-deshidroxi-16-(N-metil-fenilamino) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
41
Ejemplo 39 Preparación de 13,14-dihidro-15-metil-15-aminometil-16-(2-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
42
El derivado adecuadamente protegido del Ejemplo 8 es oxidado a la cetona como se describió en las referencias siguientes: A. McKillop y D. W. Young, "Organic Synthesis Using Supported Reagents - Part 1", Synthesis (1979), págs. 401-22; E. J. Corey y J. W. Suggs, "Pyridinium Chlorochromate: An Efficient Reagent for Oxidation of Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds", Tetrahedron Lett., Vol. 31 (1975), págs. 2.647-50; y referencias citadas en esto, y luego condensado con N-metilamina para dar la imina. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1'5 equiv.) (para ejemplos de adición nucleófila mediada por cloruro de cerio ver: T. Imamoto y col., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organcerium (III) Reagents", J. Org. Chem., Vol. 49 (1984), págs. 3.904-12; T. Imamoto y col., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride", J. Am. Chem. Soc., Vol. 111 (1989), págs. 4.392-98; y referencias citadas en esto) da el derivado de aminometilo, el cual es transformado luego, como se describió en el Ejemplo 1, para dar 13,14-dihidro-15-metil-15-aminometil-16-(2-fluorofeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}.
Los Ejemplos 40-42 se preparan utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 39, utilizando el derivado apropiado de Fórmula I. El artesano especializado puede cambiar la temperatura, presión, atmósfera, disolventes o el orden de las reacciones cuando sea apropiado. Adicionalmente, el artesano especializado puede utilizar grupos protectores para bloquear las reacciones secundarias o aumentar los rendimientos cuando sea apropiado. Todas las tales modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el artesano especializado en la técnica de la química orgánica y, de este modo, están dentro del campo de aplicación de la invención.
Ejemplo 40 13,14-Dihidro-15-metil-15-aminometil-16-(2-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 1-N-metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Ejemplo 41 Éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-etil-15-aminometil-16-(feniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha} 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Ejemplo 42 Éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-etinil-15-aminometil-16-(4-metilfeniltio) tetranor Prostaglandina F_{1\alpha}
45
Composiciones
Las composiciones de la invención asunto constan de una cantidad segura y eficaz de los compuestos asunto, y de un soporte farmacéuticamente admisible. Como se utiliza en esto, "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en el estado a tratar, pero bastante baja para evitar serios efectos secundarios (en una razonable relación beneficio/riesgo), dentro del ámbito del buen criterio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el estado concreto a ser tratado, la edad y condición física del paciente a tratar, la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia coincidente, el soporte concreto farmacéuticamente admisible utilizado, y otros factores dentro del conocimiento y experiencia del médico encargado.
Además del compuesto, las composiciones de la invención asunto contienen un soporte farmacéuticamente admisible. El término "soporte farmacéuticamente admisible", como se utiliza en esto, significa uno o más rellenantes, diluyentes o sustancias para encapsulación, compatibles, sólidos o líquidos, que sean apropiados para administración a un sujeto. El término "compatible", como se utiliza en esto, significa que los componentes de la composición son capaces de estar combinados con el compuesto, y entre sí, de manera tal que no haya interacción que redujera sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo condiciones de uso corrientes. Los soportes farmacéuticamente admisibles deben, por supuesto, ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos apropiados para administración al sujeto a tratar.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como soportes o componentes de los mismos farmacéuticamente admisibles son los azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como los Tweens®; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes saborizantes; excipientes; agentes de compresión; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; salino isotónico; y soluciones de tampón de fosfato.
La elección de un soporte farmacéuticamente admisible a utilizar conjuntamente con un compuesto está básicamente determinada por la manera que se va a administrar el compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados sistémicamente. Las rutas de administración incluyen transdérmica; oral; parenteral, incluyendo inyección subcutánea o intravenosa; tópica; y/o intranasal.
La cantidad adecuada de compuesto a utilizar puede ser determinada mediante experimentación rutinaria con modelos animales. Tales modelos incluyen, pero no se limitan a, los modelos en ratas intactas y ovariectomizadas, los modelos en hurones, en perros, y en primates no humanos, así como modelos en desuso.
Las formas de dosificación unitaria preferidas para inyección incluyen soluciones estériles de agua, salino fisiológico, o mezclas de las mismas. El pH de dichas soluciones debería ser ajustado a aproximadamente 7'4. Los soportes apropiados para inyección o implantes quirúrgicos incluyen hidrogeles, dispositivos de liberación controlada o sostenida, ácido poliláctico, y matrices de colágeno.
Los soportes farmacéuticamente admisibles, apropiados para aplicación tópica, incluyen aquellos apropiados para su uso en lociones, cremas, geles y otros. Si el compuesto es para ser administrado peroralmente, la forma de dosificación unitaria preferida es comprimidos, cápsulas y otras. En la técnica son muy conocidos los soportes, farmacéuticamente admisibles, apropiados para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración oral. Su selección dependerá de consideraciones secundarias como el gusto, coste, y la estabilidad media, las cuales no son críticas para el fin de la invención asunto, y pueden ser fabricados sin dificultad por aquellos especializados en la técnica.
Empleo
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar muchos trastornos médicos incluyendo, por ejemplo, trastornos oculares, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, trastorno neurogénico de la vejiga, trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos, y osteoporosis.
Los compuestos de la presente invención son útiles para aumentar el volumen óseo y el número trabecular mediante la formación de nuevas trabéculas, aumentar la masa ósea manteniendo mientras una velocidad de recambio óseo normalizada, y la formación de hueso en la superficie endosteal sin eliminar hueso del córtex existente. De este modo, estos compuestos son útiles para el tratamiento y prevención de trastornos óseos.
Las rutas preferidas de administración para tratar trastornos óseos son la transdérmica y la intranasal. Otras rutas preferidas de administración incluyen la rectal, la sublingual y la oral.
El intervalo de dosificación del compuesto para administración sistémica es desde aproximadamente 0'01 a aproximadamente 1.000 \mug/kg de peso corporal, preferentemente desde aproximadamente 0'1 a aproximadamente 100 \mu/kg de peso corporal, muy preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 \mu/kg de peso corporal y día. Las dosis transdérmicas serán diseñadas para alcanzar niveles similares en suero o en plasma, basadas en técnicas conocidas por aquellos especializados en la técnica de las formulaciones farmacocinéticas y transdérmicas. Se pretende que los niveles en plasma para administración sistémica estén en el intervalo de 0'01 a 100 nanogramos/ml, más preferentemente desde 0'05 a 50 ng/ml, y muy preferentemente desde 0'1 a 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones están basadas en una proporción de administración diaria, también se pueden utilizar dosificaciones acumuladas semanalmente o mensualmente para calcular las necesidades clínicas.
Las dosis pueden variar basadas en el paciente a tratar, el estado a tratar, la gravedad del estado que se está tratando, la ruta de administración, etc., para lograr el efecto deseado.
Los compuestos de la presente invención son útiles también para reducir la presión intraocular. Así, estos compuestos son útiles para el tratamiento del glaucoma. La ruta preferida de administración para tratar el glaucoma es tópicamente.
Ejemplos de Composiciones y Métodos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención asunto. Los ejemplos de composiciones y métodos siguientes no limitan la invención, sino que proporciona consejos al artesano especializado para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso se puede sustituir con resultados similares el compuesto del ejemplo, mostrado abajo, con otros compuestos dentro de la invención. El practicante especializado apreciará que los ejemplos proporcionan consejos, y pueden ser variados basados en el estado que se está tratando y el paciente.
Ejemplo A
Las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos son preparadas mediante métodos convencionales tales como mezclado y compresión directa, formulados como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg por comprimido)
Compuesto del Ejemplo 20 5
Celulosa Microcristalina 100
Glicolato sódico almidón 30
Estearato magnésico 3
Cuando se administra oralmente una vez al día, la composición anterior aumenta sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padezca de osteoporosis.
Ejemplo B
Las composiciones farmacéuticas en forma líquida son preparadas mediante métodos convencionales, formuladas como sigue:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 20 5 mg
Salino fisiológico tamponado con fosfato 10 ml
Metilparabeno 0'05 ml
Cuando se administra subcutáneamente 1'0 ml de la composición anterior, una vez al día, aumenta sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padezca de osteoporosis.
Ejemplo C
Las composiciones farmacéuticas tópicas para reducir la presión intraocular son preparadas mediante métodos convencionales, y formuladas como sigue:
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Compuesto del Ejemplo 42 0'004
Dextrano 70 0'1
Hidroxipropilmetilcelulosa 0'3
Cloruro sódico 0'77
Cloruro potásico 0'12
EDTA disódico (Edetato disódico) 0'05
Cloruro de benzalconio 0'01
ClH y/o NaOH pH 7'2-7'5
Agua purificada c.s. para el 100%

Claims (9)

1. Un compuesto que tiene la estructura
46
caracterizado porque
(a) R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{5}, CH_{2}OH, S(O)_{2}R_{5}, C(O)NHR_{5}, C(O)NHS(O)_{2}R_{5}, o tetrazol; caracterizado porque R_{5} es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático;
(b) R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
(c) X es NR_{6}R_{7}, OR_{8}, SR_{9}, S(O)R_{9}, o S(O)_{2}R_{9}; caracterizado porque R_{6}, R_{7}, y R_{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; y caracterizado porque R_{9} es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático
(d) R_{3} y R_{4} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, CH_{3}, y C_{2}H_{5};
(e) Y es NR_{10}, S, S(O), o S(O)_{2}; caracterizado porque R_{10} es H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático;
(f) Z es un anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; y
cualquier isómero óptico, diastereómero y enantiómero de la estructura anterior, o una sal, o amida biohidrolizable, éster, o imida de los mismos, farmacéuticamente admisibles.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} se selecciona del grupo que se compone de CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}CH_{3}, y CO_{2}C_{3}H_{7}.
3. El compuesto según la Reivindicación 2, caracterizado porque R_{2} es H o CH_{3}.
4. El compuesto según la Reivindicación 3, caracterizado porque X es OH, e Y es S o NH.
5. El compuesto según la Reivindicación 4, caracterizado porque Z es tienilo o fenilo.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z está sustituido, dichos sustituyentes estando seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, fenilo, y fenoxi.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z está sustituido, siendo dichos sustituyentes halo o alquilo.
8. El empleo de un compuesto según alguna de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno óseo en un humano u otro mamífero.
9. El empleo de la Reivindicación 8, caracterizado porque dicho trastorno óseo es la osteoporosis.
ES98944719T 1997-09-09 1998-09-04 Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp. Expired - Lifetime ES2223141T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5821797P 1997-09-09 1997-09-09
US58217P 1997-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2223141T3 true ES2223141T3 (es) 2005-02-16

Family

ID=22015427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98944719T Expired - Lifetime ES2223141T3 (es) 1997-09-09 1998-09-04 Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5977173A (es)
EP (1) EP1012136B1 (es)
JP (1) JP2001515882A (es)
KR (1) KR20010023839A (es)
CN (1) CN1269786A (es)
AR (1) AR013477A1 (es)
AT (1) ATE270660T1 (es)
AU (1) AU731153B2 (es)
BR (1) BR9811774A (es)
CA (1) CA2303764C (es)
CO (1) CO4970731A1 (es)
DE (1) DE69824966T2 (es)
ES (1) ES2223141T3 (es)
HU (1) HUP0100638A3 (es)
ID (1) ID23971A (es)
IL (1) IL134839A0 (es)
NO (1) NO20001141L (es)
NZ (1) NZ503735A (es)
PE (1) PE115499A1 (es)
PL (1) PL339212A1 (es)
SK (1) SK3372000A3 (es)
TR (1) TR200000671T2 (es)
WO (1) WO1999012895A1 (es)
ZA (1) ZA988230B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010108316A (ko) * 1999-03-05 2001-12-07 데이비드 엠 모이어 Ｃ16 불포화된 ｆｐ-선택적 프로스타글란딘 유사체
DE60003435T2 (de) * 1999-08-04 2004-05-19 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Neue 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin f analoge
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
KR100437873B1 (ko) * 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US20060135609A1 (en) * 2004-10-21 2006-06-22 Duke University Ophthamological drugs
US20070254920A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2010039535A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Meta Cosmetics, Llc Compositions and methods to treat epithelial-related conditions
WO2009058493A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Pamela Lipkin Prostaglandin analog compositions and methods to treat epithelial-related conditions
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
WO2010096123A2 (en) 2008-10-29 2010-08-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
WO2010077101A2 (ko) 2008-12-30 2010-07-08 조선대학교산학협력단 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
EP3354643B1 (en) 2009-05-01 2020-10-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
WO2011057129A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
ES2942898T3 (es) 2013-03-15 2023-06-07 Aerie Pharmaceuticals Inc Compuesto para uso en el tratamiento de trastornos oculares
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102568082B1 (ko) 2016-08-31 2023-08-17 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 안과용 조성물
US10858339B2 (en) 2017-03-31 2020-12-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CA3112391A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776938A (en) * 1958-05-28 1973-12-04 S Bergstrom Dihydro-pge1
US4011262A (en) * 1972-07-13 1977-03-08 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
IL43571A (en) * 1972-11-08 1977-08-31 Pfizer Omega-pentanorprostaglandins and their preparation
US4024179A (en) * 1972-11-08 1977-05-17 Pfizer Inc. Substituted ω-pentanorprostaglandins
JPS5720305B2 (es) * 1973-02-28 1982-04-27
DE2365101A1 (de) * 1973-12-21 1975-07-10 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2460990A1 (de) * 1974-12-21 1976-07-01 Hoechst Ag Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
GB1507211A (en) * 1975-02-14 1978-04-12 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
GB1506816A (en) * 1975-03-31 1978-04-12 Upjohn Co Prostaglandins
DE2517771A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
US4051238A (en) * 1976-06-03 1977-09-27 The Upjohn Company Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins
DE2737808A1 (de) * 1976-08-27 1978-03-16 Pfizer 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine
US4206151A (en) * 1978-12-21 1980-06-03 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series
US4621100A (en) * 1981-09-25 1986-11-04 The Upjohn Company Treatment of osteoporosis with prostaglandins
US5166178B1 (en) * 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
EP0364417B9 (en) * 1988-09-06 2004-10-06 Pharmacia AB Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA2030345C (en) * 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
TW224942B (es) * 1990-04-04 1994-06-11 Adka Ueno Kk
US5302617A (en) * 1990-04-27 1994-04-12 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5409911A (en) * 1992-09-11 1995-04-25 Merck & Co., Inc. Prostaglandin analog for treating osteoporosis
US5688819A (en) * 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) * 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5332730A (en) * 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US5545665A (en) * 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
AU7672096A (en) * 1995-06-07 1998-06-03 Alcon Laboratories, Inc. Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy
AU7680096A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
US5703108A (en) * 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
US5741810A (en) * 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
KR19990036322A (ko) * 1996-06-10 1999-05-25 류지 우에노 엔도텔린길항제
ATE221048T1 (de) * 1996-09-17 2002-08-15 Asahi Glass Co Ltd Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
US6353000B1 (en) * 1996-11-12 2002-03-05 Alcon Laboratories, Inc. 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6353014B1 (en) * 1996-11-12 2002-03-05 Alcon Laboratories, Inc. 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1998050024A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100638A2 (hu) 2001-07-30
EP1012136A1 (en) 2000-06-28
AU731153B2 (en) 2001-03-22
HUP0100638A3 (en) 2002-12-28
TR200000671T2 (tr) 2000-07-21
AR013477A1 (es) 2000-12-27
SK3372000A3 (en) 2000-10-09
ATE270660T1 (de) 2004-07-15
DE69824966D1 (de) 2004-08-12
JP2001515882A (ja) 2001-09-25
PL339212A1 (en) 2000-12-04
NZ503735A (en) 2001-05-25
CA2303764C (en) 2005-02-15
CA2303764A1 (en) 1999-03-18
ID23971A (id) 2000-06-14
EP1012136B1 (en) 2004-07-07
CN1269786A (zh) 2000-10-11
US5977173A (en) 1999-11-02
BR9811774A (pt) 2000-08-29
DE69824966T2 (de) 2005-04-07
PE115499A1 (es) 2000-02-03
NO20001141L (no) 2000-05-04
WO1999012895A1 (en) 1999-03-18
CO4970731A1 (es) 2000-11-07
IL134839A0 (en) 2001-05-20
ZA988230B (en) 1999-03-09
NO20001141D0 (no) 2000-03-06
KR20010023839A (ko) 2001-03-26
AU9219398A (en) 1999-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2223141T3 (es) Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp.
ES2253826T3 (es) Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16-c20 utilizadas como agonistas fp.
ES2225897T3 (es) Analogos de tetrahidrofurano sustituido de prostaglandinas como hipotensores oculares.
JP5330324B2 (ja) Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類
JP2011037861A (ja) Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
ES2233351T3 (es) Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas.
ES2223180T3 (es) Prostaglandinas c11 oximetil e hidroxilamino utilizadas como medicamentos.
ES2244208T3 (es) Prostaglandinas oximil e hidroxilamino c11 utilizados como antagonistas fp.
US6444840B1 (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
MXPA00002430A (es) Tetrahidro prostaglandinas aromaticas sustituidas con 16 a 20 atomos de carbono, utiles como agonistas de prostaglandina f
CZ2000847A3 (cs) Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí
MXPA00002431A (es) Tetrahidro prostaglandinas aromaticas sustituidas con 16 a 20 atomos de carbono utiles como agonistas de rpostaglandina f
MXPA00002433A (es) Tetrahidro prostaglandinas aromaticas sustituidas con 16 a 20 atomos de carbono, utiles como agonistas de prostaglandina f
CZ2000846A3 (cs) Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandidů a jejich použití pro léčbu poruch kostí