JP2002538138A - Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体

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JP2002538138A JP2000602207A JP2000602207A JP2002538138A JP 2002538138 A JP2002538138 A JP 2002538138A JP 2000602207 A JP2000602207 A JP 2000602207A JP 2000602207 A JP2000602207 A JP 2000602207A JP 2002538138 A JP2002538138 A JP 2002538138A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なＰＧＦ類縁体を提供する。特に、本発明は、Ｒ１、ＸおよびＺを以下に定義する式（Ｉ）の構造を有する化合物に関する。本発明は、前記式の光学異性体、ジアステリオマーおよびエナンチオマー、およびその薬剤として許容できる塩類、生加水分解性アミド、エステル、およびイミドも含む。本発明の化合物は、骨障害のような多くの疾病および状態の治療に有用である。したがって、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明はさらに、これらの化合物またはこれらを含む組成物を用いる骨障害の治療方法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、天然に存在するプロスタグランジンの特定の新規な類縁体に関する
。特に、本発明は新規なプロスタグランジンＦ類縁体に関する。本発明はさらに
、該新規なプロスタグランジンＦ類縁体の使用方法に関する。好ましい使用には
、骨障害および緑内障の治療方法が含まれる。
【０００２】 （発明の背景） 天然に存在するプロスタグランジン（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およ
びＰＧＩ）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒト内で天然に存在するプロスタグ
ランジンＦであるＰＧＦ2αは、脂環式環上のＣ9およびＣ11位のヒドロキシル基
、Ｃ5およびＣ6との間のシス−二重結合、およびＣ13およびＣ14との間のトラン
ス−二重結合により特徴づけられる。それゆえＰＧＦ2αは下式を有する。
【０００３】
【化２】
【０００４】 天然に存在するプロスタグランジンＦ類縁体は、当技術分野で開示されている
。例えば、１９７７年５月１７日にＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈｎｓｏｎに発行さ
れた米国特許第４，０２４，１７９号；１９７６年７月１日に刊行されたＢｅｃ
ｋ、Ｌｅｒｃｈ、Ｓｅｅｇｅｒ、およびＴｅｕｆｅｌに発行されたドイツ特許第
ＤＴ−００２，４６０，９９０号；１９７８年１２月５日にＨａｙａｓｈｉ、Ｋ
ｏｒｉ、およびＭｉｙａｋｅに発行された米国特許第４，１２８，７２０号；１
９７７年３月８日にＨｅｓｓ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＢｉｎｄｒａおよびＳｃｈａａ
ｆに発行された米国特許第４，０１１，２６２号；１９７３年１２月４日にＢｅ
ｒｇｓｔｏｒｍおよびＳｊｏｖａｌｌに発行された米国特許第３，７７６，９３
８号；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉｃの「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ」、Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年；Ｇ．Ｌ．Ｂｕｎｄ
ｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅ
ｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．
Ｔｈｅ ＰＧ1 Ｓｅｒｉｅｓ」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、９巻、１号
、１〜４頁、１９７５年、Ｗ．Ｂａｒｔｍａｎ、Ｇ．Ｂｅｃｋ、Ｕ．Ｌｅｒｃｈ
、Ｈ．ＴｅｕｆｅｌおよびＢ．Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓの「Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１７巻、２号、
３０１〜３１１頁、１９７９年；Ｃ．Ｉｉｌｅｂｒｉｓ、Ｇ．Ｓｅｌｅｎ、Ｂ．
Ｒｅｓｕｌ、Ｊ．ＳｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚおよびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌの「Ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉ
ｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ2α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ
：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻、２号、２８
９〜３０４頁、１９９５年参照。
【０００５】 天然に存在するプロスタグランジンは、幅広い薬理学的特性を有することが知
られている。例えば、プロスタグランジンは、血管拡張および気管支拡張を起こ
す平滑筋を弛緩すること、胃酸の分泌を阻害すること、血小板凝集を阻害するこ
と、眼内圧を低下すること、および陣痛を誘発することが示されている。天然に
存在するプロスタグランジンは特定のプロスタグランジン受容体に対するこれら
の活性によって特徴づけられるが、通常、いずれか１つのプロスタグランジン受
容体に対して特異的ではない。したがって、天然に存在するプロスタグランジン
は、全身に投与された場合に、炎症のような副作用、並びに、表面刺激作用を引
き起こすことが知られている。天然に存在するプロスタグランジンの体内での放
出後の迅速な代謝により、プロスタグランジンの効果は局所領域に制限されると
考えられている。このことにより、プロスタグランジンが、全身のプロスタグラ
ンジン受容体を刺激すること、および天然に存在するプロスタグランジンの全身
投与で見られる影響を引き起こすことが効果的に阻止される。
【０００６】 プロスタグランジン、特にＥシリーズのプロスタグランジン（ＰＧＥ）は、強
力な骨吸収刺激剤として知られている。ＰＧＦ2αも骨吸収刺激剤であることが
示されているがＰＧＥ2ほど強力ではない。また、ＰＧＥ2と比較してＰＧＦ2α
は骨形成にほとんど効果がないことが示されている。骨吸収、骨形成および細胞
複製に対するＰＧＦ2αの効果の幾つかは、内因性ＰＧＥ2産生の増加により仲介
されうることが示唆されている。
【０００７】 天然に存在するプロスタグランジンの広範な薬理学的特性およびこれらの天然
に存在するプロスタグランジンを全身投与する際に見られる副作用の両方の観点
から、特定の受容体または複数の受容体に選択的な天然に存在するプロスタグラ
ンジン類縁体を調製する試みがなされている。このような多くの類縁体は本技術
分野で開示されている。多くのプロスタグランジン類縁体が開示されているけれ
ども、多くの疾患および状態を治療するための強力で選択的なプロスタグランジ
ン類縁体の必要性が引き続きある。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は新規なＰＧＦ類縁体を提供する。特に、本発明は、下式の構造を有す
る化合物に関する。
【０００９】
【化３】
【００１０】 式中、Ｒ1、ＸおよびＺは以下に定義する。
【００１１】 本発明は、上記式の光学異性体、ジアステリオマーおよびエナンチオマー、お
よび、その薬剤として許容できる塩類、生加水分解性アミド、エステル、および
イミドも含む。
【００１２】 本発明の化合物は、骨障害および緑内障のような多くの疾病および状態の治療
に有用である。したがって、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物をさらに
提供する。本発明はさらに、これらの化合物またはこれらを含む組成物を用いる
骨障害および緑内障の治療方法を提供する。
【００１３】 （発明の詳細な説明） 用語および定義 「アルキル」とは、１から１８個の炭素原子、好ましくは１から１２個、より
好ましくは１から６個、さらにより好ましくは１から４個の炭素原子を有する飽
和または不飽和炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分岐鎖であって
もよい。好ましい分岐アルキルは、１つまたは２つの分岐を有するものであり、
好ましくは１つの分岐を有する。好ましいアルキルは飽和である。不飽和アルキ
ルは１つまたはそれ以上の二重結合および／または１つまたはそれ以上の三重結
合を有する。好ましい不飽和アルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つ
の三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。アルキル鎖は、非置換で
あっても、１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換アルキル
は、１−、２−、または３−置換されている。置換基は、低級アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオキシ（例えば、
アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル）、単環式複素
芳香族環、単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、およびアミノで
ある。
【００１４】 「低級アルキル」とは、１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を含む
アルキル鎖である。
【００１５】 「芳香族環」とは、芳香族炭化水素環である。芳香族環は単環式または縮合二
環式の環系である。単環式芳香族環は約５から約１０個の炭素原子、好ましくは
５から７個の炭素原子、および最も好ましくは５から６個の炭素原子を環に含む
。二環式芳香族環は、８から１２個の炭素原子、好ましくは９または１０個の炭
素原子を環系に含む。二環式芳香族環は、系の１つの環が芳香族である環系を含
む。好ましい二環式芳香族環は、系の両方の環が芳香族である環系である。芳香
族環は、無置換であっても、または環が１から４個の置換基で置換されていても
よい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フ
ェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであってよい。好まし
い置換基はハロおよびハロアルキルを含む。好ましい芳香族環はナフチルおよび
フェニルを含む。最も好ましい芳香族環はフェニルである。
【００１６】 「炭素環式脂肪族環」とは、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式
脂肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は単環式である。炭素環式脂肪族
環は、約４から約１０個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子、および
最も好ましくは５から６個の炭素原子を環に含む。炭素環式脂肪族環は、無置換
であっても、または環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。置換基
は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェ
ノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであってよい。好ましい置換基は、
ハロおよびハロアルキルを含む。好ましい炭素環式脂肪族環は、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル
を含む。より好ましい炭素環式脂肪族環は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
およびシクロオクチルを含む。
【００１７】 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましいハロ
は、フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好ましくは、クロロおよびフル
オロであり、特にフルオロである。
【００１８】 「ハロアルキル」とは、１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換された直鎖、
分岐鎖、または環状の炭化水素である。好ましいアロアルキルはＣ1〜Ｃ12、よ
り好ましくはＣ1〜Ｃ6、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3である。好ましいハロ置
換基はフルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアルキルはトリフルオロ
メチルである。
【００１９】 「ヘテロアルキル」とは、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和
または不飽和鎖であって、２つのヘテロ原子が隣り合っていないものである。ヘ
テロアルキル鎖は、鎖中に１から１８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、
好ましくは１から１２個、より好ましくは１から６個、さらにより好ましくは１
から４個の構成原子を含む。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても分岐鎖であって
もよい。好ましい分岐ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐、好ましくは１
つの分岐を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和である。不飽和ヘテロアルキ
ルは、１つまたはそれ以上の二重結合および／または１つまたはそれ以上の三重
結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２つの二重結合ま
たは１つの三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル
鎖は、無置換であっても、または１から４個の置換基で置換されていてもよい。
好ましい置換ヘテロアルキルは、１−、２−、または３−置換されている。置換
基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ
）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例え
ば、フェニル）、単環式複素芳香族環、単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環
式脂肪族環、およびアミノである。
【００２０】 「低級ヘテロアルキル」とは、１から６個、好ましくは１から３個の構成原子
を含むヘテロアルキル鎖である。
【００２１】 「複素芳香族環」とは、炭素および１から約４個のヘテロ原子を環内に含む芳
香族環である。複素芳香族環は単環式または縮合二環式の環系である。単環式複
素芳香族環は約５から約１０個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましく
は５から７個、および最も好ましくは５から６個の原子を環に含む。二環式複素
芳香族環は、系の１つの環のみが芳香族である環系を含む。好ましい二環式複素
芳香族環は、系の両方の環が芳香族である環系である。二環式複素芳香族環は、
８から１２個の構成原子、好ましくは９から１０個の構成原子を環に含む。複素
芳香族環は、無置換であっても、または環上で１から４個の置換基で置換されて
いてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキ
ル、フェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであってよい。
好ましい置換基は、ハロ、ハロアルキルおよびフェニルを含む。好ましい単環式
複素芳香族環は、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およ
びフラニルを含む。より好ましい単環式複素芳香族環は、チエニル、フラニル、
およびピリジルを含む。最も好ましい単環式複素芳香族環はチエニルである。好
ましい二環式複素芳香族環は、ベンゾ［β］チアゾリル、ベンゾ［β］チオフェ
ニル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾ［β］フラニル、ベンズイミジゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、およびアントラニリルを含む。より好ま
しい二環式複素芳香族環は、ベンゾ［β］チアゾリル、ベンゾ［β］チオフェニ
ル、およびベンゾオキサゾリルを含む。
【００２２】 「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、または酸素原子である。１つより多いヘテ
ロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２３】 「複素環式脂肪族環」とは、炭素および１から約４個のヘテロ原子を環に含む
飽和または不飽和環であって、環中の２つのヘテロ原子が隣り合っておらず、環
内の炭素原子は、それに結合したヘテロ原子を有している場合、それに結合して
いるヒドロキシル、アミノ、またはチオール基を有さないものである。複素環式
脂肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は単環式である。複素環式脂肪族
環は、約４から約１０個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましくは４か
ら７個の構成原子、および最も好ましくは５から６個の構成原子を環に含む。複
素環式脂肪族環は、無置換であっても、または環上で１から４個の置換基で置換
されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ
アルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの組み合わせであって
よい。好ましい置換基は、ハロおよびハロアルキルを含む。好ましい複素環式脂
肪族環は、ピペリジル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ピラニルおよびピペリジルを含む。
【００２４】 「フェニル」とは、約１から約４個の置換基で置換された、または置換されて
いない単環式芳香族環である。置換基は縮合していてもよいが架橋はしておらず
、フェニル環のオルト、メタまたはパラ位で、またはこれらのいずれかの組み合
わせで置換されていてもよい。置換基は、ハロ、アシル、シアノ、アルキル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらのいずれかの
組み合わせであってよい。フェニル環上の好ましい置換基は、ハロおよびハロア
ルキルを含む。最も好ましい置換基はハロである。フェニル環上での好ましい置
換パターンはオルトまたはメタである。フェニル環上での最も好ましい置換パタ
ーンはメタである。
【００２５】 化合物 本発明は、以下の構造を有する化合物を含む。
【００２６】
【化４】
【００２７】 上記構造において、Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ2、またはテト
ラゾールであり、式中、Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環
、複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環であり、Ｒ3
は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、またはハロアルキルである。好ましい
Ｒ2は、メチル、エチル、およびイソプロピルである。好ましいＲ1は、ＣＯ2Ｈ
、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ2、およびテトラゾー
ルである。最も好ましいＲ1は、ＣＯ2ＨおよびＣＯ2Ｒ2である。
【００２８】 上記構造において、Ｘは、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ（Ｏ）
、またはＣ（Ｏ）Ｙであり、式中、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨである。好ましいＸ
は、ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｏ）Ｙである。Ｘは、芳
香族環または複素芳香族環系の一部ではない。
【００２９】 上記構造において、Ｚは芳香族環または複素芳香族環であり、Ｚが複素芳香族
環の場合、Ｚは炭素構成原子を介して結合している。好ましいＺは単環式芳香族
環である。より好ましくは、Ｚは、フラニル、チエニル、およびフェニルである
。
【００３０】 本発明は上記構造の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーも含
む。それゆえ、立体化学が定義されていない全ての立体中心（Ｃ11、Ｃ12、およ
びＣ15）において、両方のエピマーが描かれる。本発明の化合物のこの種の全て
の立体中心における好ましい立体化学は、天然に存在するＰＧＦ2αの立体化学
と同じである。
【００３１】 本発明の新規なＰＧＦ類縁体は、骨障害、特に骨量、骨体積、または骨強度の
顕著な増加を必要とする疾患を治療するために有用であることを見出した。驚く
べきことに、本発明の化合物には、公知の骨障害の治療を越える以下の利点があ
ることが見出された。（１）新規な骨梁の形成による骨梁数の増加、（２）より
通常の骨回転速度を維持することによる骨量および骨体積の増加、および／また
は（３）皮質穿孔の増加なく骨内膜表面での骨形成の増加。
【００３２】 薬理学的活性を決定し、評価するために、本化合物の動物での試験を、当業者
に知られている多くのアッセイを用いて行う。例えば、本化合物の骨活性は、本
化合物の骨体積、質量、または密度を増加させる能力を試験するために設計され
たアッセイを用いて都合よく立証できる。このようなアッセイの一例は、卵巣切
除ラットアッセイである。
【００３３】 卵巣切除ラットアッセイにおいて、６カ月齢のラットを卵巣切除し、２カ月加
齢した後、試験化合物で１日１回、皮下に投与する。試験が終わったところで、
二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）、周辺定量的コンピュータ断層撮影法（ｐ
ＱＣＴ）、またはマイクロコンピュータ断層撮影法（ｍＣＴ）により骨量および
／または骨密度が測定できる。代わりに、静と動の組織形態計測を骨体積または
骨形成の増加を計測するために使用することができる。
【００３４】 本化合物が眼内圧を低下させる能力を試験するように設計されたアッセイを用
いて、緑内障に対する薬理学的活性を立証できる。このようなアッセイの例は以
下の参考文献に記載されており、本明細書に組み込まれる。Ｃ．Ｉｉｌｊｅｂｒ
ｉｓ、Ｇ．Ｓｅｌｅｎ、Ｂ．Ｒｅｓｕｌ、Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ、およ
びＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌの「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロ
スタグランジン Ｆ2α イソプロピルエステルの誘導体： 潜在的抗緑内障剤
（Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔ
ｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔ
ｅｒ： Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ）」、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻、２
号、２８９〜３０４頁、１９９５年。
【００３５】 本発明において有用な化合物は、従来の有機合成を用いて合成できる。特に好
ましい合成は、以下の一般的な反応スキーム、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩ、
を用いて行う。スキームＩは、ＸがＣＨ＝ＣＨ（式Ｉ）またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ（
式ＩＩ）である本発明の化合物を合成する一般的な反応スキームを示す。スキー
ムＩＩは、ＸがＣ（Ｏ）（式ＩＩＩ）またはＣ（Ｏ）Ｙ（式ＩＶ）である本発明
の化合物を合成する一般的な反応スキームを示す。スキームＩＩＩは、ＸがＣＨ
＝Ｎ（式Ｖ）である本発明の化合物を合成する一般的な反応スキームを示す。
【００３６】
【化５】
【００３７】 スキーム１において、Ｒ1およびＺは上記に定義した通りである。スキーム１
で出発材料として示される７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シ
クロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）は、（住友化学またはケイ
マンケミカル（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などより）市販されている。
【００３８】 上記スキーム１において、７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−
シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）を溶媒中シリル化剤およ
び塩基と反応させてシリル化を行う。好ましいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネートを含む。最も好ましいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましい塩基は、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、および２，６−ルチジンを含む。より好ましい塩基
は、トリエチルアミンおよび２，６−ルチジンを含む。最も好ましい塩基は２，
６−ルチジンである。好ましい溶媒はハロカーボン溶媒を含み、ジクロロメタン
が最も好ましい溶媒である。好ましくは−１００℃と１００℃の間、より好まし
くは−８０℃と８０℃の間、および最も好ましくは−７０℃と２３℃の間の温度
で反応を行う。
【００３９】 得られたシリル化化合物を当業者に知られている方法により単離する。このよ
うな方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定される
ものではない。好ましくは、シリルエーテルを真空下に蒸留して単離した後に精
製する。
【００４０】 次いで、シリル化化合物を、例えば以下の参考文献に開示されているように、
適切な臭化アルケニルのグリニヤール形成により生成した銅塩（ｃｕｐｒａｔｅ
）と反応させる。Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅらの「カルボアニオンの化学： 有機銅リ
チウム塩の生成における有用な前駆体（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃ
ａｒｂａｎｉｏｎｓ： Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｏ
ｒ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｏｒｇａｎｏｃｕ
ｐｒａｔｅｓ）」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、１４６０〜１４６９頁、
１９７５年、およびＰ．Ｋｎｏｃｈｅｌらの「効率的および選択的ａ′／ｄ′多
重カップリング剤としての亜鉛および銅カルベノイド（Ｚｉｎｃ ａｎｄ Ｃｏ
ｐｐｅｒ Ｃａｒｂｅｎｏｉｄ ａｓ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ａ′／ｄ′ Ｍｕｌｔｉｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）」
、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１１巻、６４７４〜６４７６頁、１９
８９年。好ましい臭化アルケニルは、４−ブロモ−１−ブテン、４−ブロモ−１
−ブチン、４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン、および４−ブロモ−２−エチ
ル−１−ブテンを含む。最も好ましい臭化アルケニルは４−ブロモ−１−ブテン
である。好ましい溶媒はエーテル系溶媒であり、この中でもジエチルエーテルお
よびテトラヒドロフランが好ましい。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランで
ある。グリニヤール試薬は、１００℃と２３℃の間、より好ましくは８５℃と３
０℃の間、および最も好ましくは７５℃と６５℃の間で形成される。反応時間は
好ましくは１時間と６時間の間であり、より好ましい反応時間は２時間と５時間
の間であり、最も好ましい反応時間は３時間と４時間の間である。
【００４１】 グリニヤール試薬が形成されると、アルケニルマグネシウム種から銅塩が生成
する。銅塩形成の温度範囲は−１００℃と０℃の間である。好ましい温度範囲は
−８０℃と−２０℃の間である。より好ましい温度範囲は−７５℃と−５０℃の
間である。好ましい反応時間は３０分と６時間の間である。より好ましい反応時
間は４５分と３時間の間である。最も好ましい反応時間は１時間と１．５時間の
間である。
【００４２】 このように形成されたアルケンを当業者に知られている方法により単離する。
このような方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定
されるものではない。好ましくは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
用いるシリカゲル（メルク製、２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマ
トグラフィによりアルケンを精製する。次いで、アルケンを水素化還元剤および
極性のプロトン性溶媒と反応させ、Ｃ−９アルコールを得る。好ましい還元剤は
、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびＬ−セレクト
ライドを含む。より好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、およびＬ−セ
レクトライドを含む。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好
ましい溶媒は、メタノール、エタノール、およびブタノールを含む。最も好まし
い溶媒はメタノールである。−１００℃と２３℃の間の温度で還元を行う。好ま
しい温度範囲は−６０℃と０℃の間である。最も好ましい温度範囲は−４５℃と
−２０℃の間である。
【００４３】 得られたアルコールを当業者に知られている方法により単離する。このような
方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定されるもの
ではない。好ましくは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリ
カゲル（メルク製、２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィ
によりアルコールを精製する。
【００４４】 合成したアルコールは既に本明細書に記載したように保護できる。この場合で
も好ましいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを含む。最も好ま
しいシリル化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネートである。好ましい塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、および
２，６−ルチジンを含む。より好ましい塩基は、トリエチルアミンおよび２，６
−ルチジンを含む。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶媒
はハロカーボン溶媒を含み、ジクロロメタンが最も好ましい溶媒である。好まし
くは−１００℃と１００℃の間、より好ましくは−８０℃と８０℃の間、および
最も好ましくは−７０℃と２３℃の間の温度で反応を行う。
【００４５】 得られたシリル化化合物Ｓ１ｂを当業者に知られている方法により単離する。
このような方法は、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定
されるものではない。好ましくは、シリルエーテルを真空下に蒸留して単離した
後に精製し、化合物Ｓ１ｂが得られる。
【００４６】 次いで、オスミウムの形態および過ヨウ素酸ナトリウムを、両方が可溶である
溶媒中で用いて、保護されたアルコールを処理する。好ましいオスミウムの形態
は四酸化オスミウムおよびオスミウム酸カリウムを含む。好ましい溶媒系は、酢
酸と水の１：１混合物および水、酢酸、ＴＨＦの１：１：２混合物を含む。この
処理によりアルデヒドＳ１ｃが得られる。
【００４７】 化合物Ｓ１ｃを当業者に知られている方法により単離する。このような方法は
、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化を含むがこれらに限定されるものではな
い。好ましくは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル
（メルク製、２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィにより
Ｓ１ｃを精製する。
【００４８】 重要な中間体であるＳ１ｃとして示されるアルデヒドを、多くの不飽和アルケ
ニルアニオン求核試薬と反応させて、Ｃ−９およびＣ−１１が保護された１３，
１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ1α誘導体が得られる。
【００４９】 得られた化合物は単離できるが、通常当業者に知られている方法を用いて脱保
護し、そして任意選択でＣ−１位で処理し、Ｒ1が所望の酸誘導体が得られる。
例えば、メチルエステルとアミンまたはヒドロキシルアミンとの縮合により、そ
れぞれアミドまたはヒドロキサム酸化合物が得られる。Ｃ−１位でのこのような
任意の処理後、化合物を最終の１３，１４−ジヒドロ−１５−置換−１５−ペン
タノル プロスタグランジンＦ1α誘導体、式Ｉとして単離する。式Ｉにより示
される化合物は、実施例１〜１２、１８および２０に例示する。
【００５０】 式ＩＩにより示される化合物は、式Ｉにより示される化合物における方法と同
様の方法で、適切なアレンアニオンに置き換えて、中間体Ｓ１ｃから直接合成で
きる。アレン求核試薬との反応は、好ましくは−８０℃と０℃との間、より好ま
しくは−８０℃と−２０℃との間、および最も好ましくは−８０℃と−４０℃と
の間で行う。反応における好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリ
チウム、およびｔ−ブチルリチウムを含む。最も好ましい塩基はｎ−ブチルリチ
ウムである。反応における好ましい溶媒はエーテル系溶媒である。好ましい溶媒
はジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを含む。最も好ましい溶媒はテト
ラヒドロフランである。複素環式求核試薬との反応では、好ましい溶媒はエーテ
ル系溶媒を含む。より好ましいエーテル系溶媒は、ジエチルエーテル、ジブチル
エーテルおよびテトラヒドロフランを含む。最も好ましいエーテル溶媒はテトラ
ヒドロフランである。単離後、同様のＣ−１位の処理および／または官能基の脱
保護を当業者に知られている方法を用いて行う。式ＩＩにより示される化合物を
、実施例１３〜１７および１９に例示する。
【００５１】
【化６】
【００５２】 スキームＩＩにおいて、Ｒ1、ＹおよびＺは上記に定義したとおりである。保
護したアルコールＳ１ｂ（スキームＩからのもの）をエーテル系溶媒中、水素化
ホウ素試薬で処理した後、適切な酸化剤でホウ素試薬を酸化的に除去して、タイ
プＳ２ａの化合物を得る。好ましい水素化ホウ素試薬は、モノクロロボラン−ジ
メチルスルフィド、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフランおよびボラン−ジメ
チルスルフィドを含む。最も好ましい水素化ホウ素試薬はボラン−ジメチルスル
フィドである。好ましいエーテル系溶媒はＴＨＦおよびジエチルエーテルを含む
。最も好ましい溶媒はＴＨＦである。反応は、約１から約２４時間、約−２０℃
から約＋３０℃の温度で行われる。好ましい温度範囲は約０℃から約＋２０℃で
ある。次いで、この反応の水素化ホウ素化された生成物をアルカリ性過酸化水素
を用いて酸化的に除去してアルコールとし（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎの「有機化学に
おけるボラン（Ｂｏｒａｎｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
」、Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ刊、Ｉｔｈａｃａ、ニ
ューヨーク州、３２１〜３２５頁、１９７２年参照）、次いでこれを当業者に知
られている方法を用いてアルデヒド（Ｗ＝Ｈ）にまたは酸（Ｗ＝ＯＨ）のいずれ
かに酸化する。この他に、水素化ホウ素化された生成物をクロム酸またはＣｒ（
ＶＩ）塩で処理してアルデヒドまたは酸に直接酸化する。このような塩はピリジ
ニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）およびジクロロクロメートを含む。Ｈ．Ｃ．
Ｂｒｏｗｎ、Ｋｕｌｋａｒｎｉ、Ｒａｏ、およびＰａｔｉｌのＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ、４５５１５頁、１９８６年参照。好ましい方法は室温下ジクロロメタン
中でのＰＣＣと水素化ホウ素化された生成物との処理である。これらの処理の結
果、タイプＳ２ａの化合物が得られる。
【００５３】 化合物Ｓ２ａは当業者に知られている方法により単離される。このような方法
は、抽出、溶媒蒸発、蒸留および結晶化を含むが、これらに限定されるものでは
ない。好ましくは、Ｗ＝ＯＨの場合０．１％の酢酸を添加した溶離液として２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル（メルク製、２３０〜４００メッシ
ュ）でのフラッシュクロマトグラフィによりＳ２ａを精製する。
【００５４】 Ｓ２ａとして示される重要な中間体であるアルデヒドを、多くの不飽和炭素求
核剤と反応して、式ＩＩＩのＣ−９およびＣ−１１位が保護された１３，１４−
ジヒドロ−１６−テトラノル プロスタグランジンＦ1α誘導体が得られる。
【００５５】 芳香族および複素芳香族求核剤との反応は、好ましくは−８０℃と０℃との間
、より好ましくは−８０℃と−２０℃との間、そして最も好ましくは−８０℃と
−４０℃との間で行う。反応において好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ
−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、およびｔ−ブチルリチウム
を含む。最も好ましい塩基はｎ−ブチルリチウムである。反応における好ましい
溶媒はエーテル系溶媒である。好ましい溶媒はジエチルエーテルおよびテトラヒ
ドロフランを含む。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。複素環式求
核剤との反応において、好ましい溶媒はエーテル系溶媒である。より好ましいエ
ーテル系溶媒は、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルおよびテトラヒドロフラ
ンを含む。最も好ましいエーテル系溶媒はテトラヒドロフランである。
【００５６】 得られたアルコールは単離できるが、通常粗製の単離物として酸化する。ベン
ジルアルコールのベンジル性ケトンへの酸化は当技術分野でよく知られている。
本反応に効果がある好ましい試薬は、ＫＭｎＯ4、ＭｎＯ2、クロム酸、ジョーン
ズ試薬、コリンズ試薬、およびＰＣＣを含む。最も好ましい方法は、ジクロロメ
タン中室温で約４時間ＰＣＣを用いての酸化である。溶媒として２０％ヘキサン
／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィによりケトンを単離する。そして
標準条件を用いてエステルを除去する。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」
、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク州、２２４〜２７６頁
参照。次いで、遊離の酸を２．１当量の強い窒素塩基で処理し、酸およびベンジ
ル性ケトンに隣接する部位の両方に脱プロトン化を起こさせる。このような塩基
はＬＤＡを含む。このエノレートは、この化合物を酸化する効果を有する過酸化
試薬と反応してα−ヒドロキシケトンに誘導される。このような試薬はメタ−ク
ロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン、デービス試薬および過酢酸を含む。粗
生成物を単離するか、または、残っている保護基を除去することができる。この
時点でＣ−１位の酸の操作を行うことができる。例えば、当業者に知られている
方法を用いて再エステル化し、アミド、ヒドロキサム酸またはスルホンアミドの
調製を行い、式ＩＩＩに従う化合物を得る。式ＩＩＩにより示される化合物は、
実施例２１〜３０に例示する。
【００５７】 式ＩＶにより示される化合物は中間体Ｓ２ｂから合成できる。この場合、遊離
酸の縮合は、多くのアルコールおよびアミンと、ＤＣＣのようなカップリング剤
の使用によるか、または、例えばオキサリルクロリドで酸を活性化することによ
るかのいずれかにより容易に実施される。続いて、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ
の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク州、２２４
〜２７６頁に記載されているようなメチルエステルの選択的除去、およびケトン
中間体において上述したのと同じ技法を用いてエステルエノレートの酸化を行う
。同様に、上述のように、残っている保護基を除去してＣ−１位の所望の操作を
行い、式ＩＶの化合物を得る。式ＩＶにより表される化合物は、実施例３１〜４
０に例示する。
【００５８】
【化７】
【００５９】 スキームＩＩＩにおいて、Ｒ1およびＺは上記に定義したとおりである。アル
ケンＳ１ｂ（スキームＩからのもの）をオスミウム塩および任意選択の触媒再酸
化剤、好ましくはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）で処理して、
ジオールを得る。このジオールを抽出により単離し、シリカゲルクロマトグラフ
ィにより単離する。次いで、ジオールをα−ヒドロキシアルデヒドに選択的に酸
化する。これは多くの方法で行われる。例えば、ＤＭＳＯ−オキサリルクロリド
のような選択的酸化剤を用いることができる。この他に、一級アルコールを選択
的に保護し、次いで二級アルコールを保護し、そして一級アルコールの保護基を
除去し、スキームＩＩで既に記載したようにアルコールを酸化する。しかしなが
ら、好ましい方法はｏ−ブロモ−臭化ベンジル保護基の付加であり、これは水素
化トリブチル錫および類似の試薬によって同時に起こる酸化で除去できる。この
技法によりＰ＝ＨであるタイプＳ３ａの化合物が得られる。このステップの後、
アルデヒドとアミンとを縮合し、タイプＳ３ｂのイミンを形成する。スキームＩ
およびＩＩにおいて上述したように、保護基の適切な除去およびＣ−１位での操
作により式Ｖによる化合物が得られる。式Ｖにより示される化合物は、実施例４
１〜４８に例示される。
【００６０】 以下の非限定的な実施例により、本発明の化合物、組成物および用途を例示す
る。
【００６１】 実施例 1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ、元素分析、質量スペクトル、高分解能質量スペクト
ルおよび／またはＩＲスペクトルを適切に用いて化合物を分析する。
【００６２】 典型的には、不活性溶媒を、好ましくは乾燥状態で用いる。例えば、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）をナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留し、ジイソプ
ロピルアミンを水素化カルシウムから蒸留し、およびその他の全ての溶媒を適切
な等級として購入する。適切なシリカゲル（７０〜２３０メッシュ、アルドリッ
チ）または（２３０〜４００メッシュ、メルク）でのクロマトグラフィを行う。
ガラス装着シリカゲルプレート（２００〜３００メッシュ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ
）上で薄層クロマトグラフィー分析を行い、そして紫外光、５％リンモリブデン
酸エタノール溶液、または１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液中のモリブデン酸アンモニウム
／硫酸セリウムを用いて視覚化する。
【００６３】 実施例１ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−Ｚ−ジデヒロ−１７−（２−フルオロフ
ェニル）プロスタグランジンＦ1αの調製
【００６４】
【化８】
【００６５】 ａ． ７−（２−オキソ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプ
ロポキシ）シクロペント−１−エニル）ヘプタン酸メチル（Ｅ１ｂ）：７−［３
−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル］ヘプタン
酸メチルＳ１ａ（１当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、−７８℃で２，６−ルチジン（
１．３当量）を１５分かけて滴下する。溶液を−７８℃に維持する。ＴＢＤＭＳ
トリフレート（１．２当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を１５分かけて滴下する。反応物
を室温にまで除々に加温し、１５時間室温で攪拌する。１０％ＨＣｌ水溶液を添
加し、そして層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を合わせる。有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮する。残留物を真空
下（１０ｍｍＨｇ）に蒸留して、シリルエーテルＥ１ｂを得る。
【００６６】 ｂ． ７−（５−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２
−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｅ
１ｃ）：Ｍｇ0粉末（２当量）のＴＨＦ懸濁液に、室温で、ヨウ素（触媒量のＩ2 ）の結晶１つを添加し、１−ブロモブテン（２当量）を１０分かけて滴下する。
反応は添加を続けるにつれ発熱しながら進行する。添加終了後、反応物を３時間
還流させ、室温に冷却する。グリニヤールをＴＨＦで希釈して、機械攪拌器を装
着し、ＴＨＦ／ＤＭＳの１：１溶液中ＣｕＢｒ．ＤＭＳ（２当量）を仕込んだ３
ツ口フラスコに−７８℃でカニューレを用いて添加する。グリニヤールの添加（
〜２０分）後、反応物を−７８℃で１時間攪拌する。この時点で反応物の色は暗
赤色である。次いで、ケトンＥ１ｂ（１当量）のＴＨＦ溶液を２５分かけて滴下
する。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２時間かけてゆっくり室温に
加温する。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させ、過剰のＤＭＳを終夜で蒸発させ
る。反応物を食塩水／ＣＨ2Ｃｌ2に分配して層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し戻し、有機層を合わせて乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空下に除去し
、残留物をＳｉＯ2上でクロマトグラフィーにかけ（１０％ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）、Ｅ１ｃのケトン前駆体を得る。
【００６７】 Ｅ１ｃのケトン前駆体（１当量）をＭｅＯＨに溶解して−４０℃に冷却する。
水素化ホウ素ナトリウム（０．９当量）を１０分かけて一部づつ添加する。添加
終了後、反応物を−４０℃で１３時間、そして−７８℃で１２時間攪拌する。反
応を水で停止し、食塩水とＣＨ2Ｃｌ2とに分配して層を分離する。水層をＣＨ2
Ｃｌ2で抽出し戻し、有機層を合わせて乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空下
に除去し、残留物をＳｉＯ2上でクロマトグラフィーにかけ（３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）、アルコールＥ１ｃを得る。
【００６８】 ｃ． ７−（５−ブト−３−エニル−２，４−ジ（１，１，２，２−テトラメ
チル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｅ１ｄ） アルコールＥ１ｃ（１当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解して０℃に冷却し、２，６−
ルチジン（１．３当量）を１５分かけて滴下する。この溶液を−７８℃に保ち、
ＴＢＤＭＳトリフレート（１．２当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を１５分かけて滴下す
る。反応物をゆっくり室温にまで加温し、室温下で１５時間攪拌する。１０％Ｈ
Ｃｌ水溶液を添加し、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を合わ
せる。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮する。残留
物をクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、シリルエーテ
ルＥ１ｄを得る。
【００６９】 ｄ． ７−（５−（３−オキソプロパニル）−２，４−ジ（１，１，２，２−
テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｅ１
ｅ）：５０ｍＬの丸底フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム（２当量）および水１０
ｍＬを添加する。これを過ヨウ素酸塩が完全に溶解するまで攪拌する。次いで、
当容量の氷酢酸を添加した後、２倍容量のテトラヒドロフランを添加する。最後
に、数モル％のオスミウム酸カリウムを添加した後、アルケンＥ１ｄ（１当量）
を添加する。ＴＬＣを反応のモニターに使用しながら、反応物を窒素下室温で攪
拌する。出発物質がＴＬＣで見えなくなったときに、反応を食塩水で停止し、酢
酸エチルおよびヘキサン４：１比で抽出する。有機層を食塩水で洗浄してｐＨを
中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。カラムクロマトグラフィー（７
：３、ヘキサン：酢酸エチル）後、Ｅ１ｅを得る。
【００７０】 ｅ． ９，１１−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）−
１３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（ｏ−フルオロ−フェニ
ル）プロスタグランジンＦ1α（Ｅ１ｆ）：丸底フラスコに塩化クロム（ＩＩ）
（２当量）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．２当量）を添加する。ＤＭＦを添
加し、溶液を攪拌する。これにα−ブロモ−（ｏ−フルオロ）スチレン（２当量
）およびアルデヒド（１当量）を添加する。反応をＴＬＣでモニターした後、出
発物質がもはや存在しなくなった時に塩化アンモニウムで停止する。混合物をエ
チルエーテルで抽出し、食塩水で中性のｐＨまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（７：３、ヘキサン：酢酸エ
チル）後、Ｅ１ｆを得る。
【００７１】 ｆ． １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−Ｚ−ジデヒロ−１７−（２−フル
オロフェニル）プロスタグランジンＦ1α（Ｅ１ｇ）：小型の丸底フラスコにメ
チルエステルＥ１ｆおよび３ｍＬのＣＨ3ＣＮを添加する。次いで、フラスコを
０℃から室温に加温しながら０．１ｍＬのＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ、１
当量）を添加する。２１℃で３時間後、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液で停止する。
水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。有機層を合わせて、１ＮのＨＣｌで３回およ
び食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。カラムクロマトグラフィー
（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）後、透明なオイルを得る。このオイルを数ｍ
ＬのＴＨＦ：水３：１溶液に添加し、フラスコを０℃に冷却する。過剰量（２．
５当量）の水酸化リチウムを添加し、氷浴を除去し、そして反応物を室温下終夜
で攪拌する。塩化メチレンおよび飽和クエン酸を反応混合物に添加し、水層を塩
化メチレンで３回洗浄し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、真空下に濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）、Ｅ１ｇを得る。
【００７２】 実施例２〜１７ 実施例２〜１７は、適切な出発物質に置き換えて、実施例１に記載したのと実
質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒また
は反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止した
り、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることができる
。このような修飾は全て有機化学の分野における当業者により容易に行うことが
でき、それゆえ本発明の範囲内である。
【００７３】 実施例２ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−Ｅ−ジデヒロ−１７−（２−フルオロ−
フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００７４】
【化９】
【００７５】 実施例３ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−フェニル−１７−
トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００７６】
【化１０】
【００７７】 実施例４ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（２，４−ジクロ
ロ−フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００７８】
【化１１】
【００７９】 実施例５ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（２−フルオロ−
４−メチルフェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００８０】
【化１２】
【００８１】 実施例６ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（２−フルオロ−
５−クロロ−フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００８２】
【化１３】
【００８３】 実施例７ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（２，５−ジフル
オロ−フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００８４】
【化１４】
【００８５】 実施例８ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（２−フルオロ−
３−クロロ−フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００８６】
【化１５】
【００８７】 実施例９ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（２−フルオロ−
３−メトキシ−フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００８８】
【化１６】
【００８９】 実施例１０ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（３−フルオロ−フェ
ニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００９０】
【化１７】
【００９１】 実施例１１ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（４−フルオロ−フェ
ニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００９２】
【化１８】
【００９３】 実施例１２ １３，１４−ジヒドロ−Ｅ−１６−１７−ジデヒロ−１７−（３−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【００９４】
【化１９】
【００９５】 実施例１３ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジエニル−１８−（フェニル）−１８−
ジノル プロスタグランジンＦ1α
【００９６】
【化２０】
【００９７】 実施例１４ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジエニル−１８−（２−フルオロ−フェ
ニル）−１８−ジノル プロスタグランジンＦ1α
【００９８】
【化２１】
【００９９】 実施例１５ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジエニル−１８−（２，４−ジフルオロ
−フェニル）−１８−ジノル プロスタグランジンＦ1α
【０１００】
【化２２】
【０１０１】 実施例１６ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジエニル−１８−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）−１８−ジノル プロスタグランジンＦ1α
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】 実施例１７ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−ジエニル−１８−（４−メトキシ−フェ
ニル）−１８−ジノル プロスタグランジンＦ1α
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】 実施例１８ １３，１４−ジヒドロ−１６−１７−アルケニル−１７−（２−フルオロフェ
ニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸の調製
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】 磁気攪拌子を装備したフレーム乾燥した丸底フラスコに、１３，１４−ジヒド
ロ−１６，１７−アルケニル−１７−（２−フルオロフェニル）トリノル プロ
スタグランジンＦ1αメチルエステル（実施例１）（１．０当量）のメタノール
溶液を置く。この溶液にヒドロキシルアミンのメタノール溶液（１．２５当量）
を添加する。溶液を数分間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎ塩酸で処理し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そして減圧下に濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、１３，
１４−ジヒドロ−１６，１７−アルケニル−１７−（２−フルオロフェニル）ト
リノル プロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸が得られる。
【０１０８】 実施例１９〜２０ 実施例１９〜２０は、適切な出発物質に置き換えて、実施例１８に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て有機化学の分野における当業者により容易に行うこ
とができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１０９】 実施例１９ １３，１４−ジヒドロ−１５，１６−ジエニル−１７−フェニル−１７−トリ
ノル プロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】 実施例２０ １３，１４−ジヒドロ−１６，１７−アルケニル−１７−（３−フルオロフェ
ニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α１−Ｎ−メタンスルホンア
ミド
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】 実施例２１ １３，１４−ジヒドロ−１６−ケト−１７−フェニル−１７−トリノル プロ
スタグランジンＦ1α
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】 ａ． ７−（５−（４−オキソブチル）−２，４−ジ（１，１，２，２−テト
ラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｅ２１ａ
）：５０ｍＬの丸底フラスコにボラン−ジメチルスルフィド付加物（２当量）お
よびエチルエーテル１０ｍＬを添加する。これをボラン試薬が完全に溶解するま
で攪拌する。フラスコを０℃に冷却して、アルケンを一度に添加する。反応がＴ
ＬＣにより完結したときに、混合物をよく攪拌されたピリジニウムクロロクロメ
ート（ＰＣＣ）のジクロロメタン溶液に注ぎ入れる。ＴＬＣにより反応をモニタ
ーしながら、反応物を窒素下室温で攪拌する。出発物質がＴＬＣで見えなくなっ
た時点で、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、酢酸エチルおよびヘキサ
ン４：１比で抽出する。有機層を中性のｐＨまで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して濃縮する。カラムクロマトグラフィー（１：１．５、ヘキサン：酢
酸エチル）後、Ｅ２１ａを得る。
【０１１６】 ｂ． ７−（５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−２，４−ジ（１
，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン
酸メチル（Ｅ２１ｂ）：５０ｍＬの丸底フラスコにフェニルリチウム（１当量）
のＴＨＦ溶液を添加し、−７８℃に冷却する。次いで、このフラスコにＥ２１ａ
のＴＨＦ溶液を添加し、３０分間攪拌する。反応をＴＬＣでモニターし、次いで
出発物質がもはや存在しなくなった時に反応を塩化アンモニウムで停止する。混
合物をエチルエーテルで抽出し、中性のｐＨまで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（７：３、ヘキサン
：酢酸エチル）後、Ｅ２１ｂを得る。
【０１１７】 ｃ． ７−（５−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−２，４−ジ（１，１
，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メ
チル（Ｅ２１ｃ）：小型の丸底フラスコにメチルエステルＥ２１ｂおよび一部分
のジクロロメタンを添加する。ＰＣＣおよび活性化されたシーブスをゆっくり添
加する。この溶液を室温で攪拌し、さらに酸化が終わるまでＴＬＣによりモニタ
ーする。この時点で、粗製物をフルオロジルを通して濾過し、濃縮し、そしてク
ロマトグラフィーにかけて、残留アルコールからケトンを分離する。カラムクロ
マトグラフィー（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）後、Ｅ２１ｃを得る。
【０１１８】 ｄ． ７−（５−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニルブチル）−２
，４−ジ（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチ
ル）ヘプタン酸（Ｅ２１ｄ）：オイルＥ２１ｃを数ｍＬの３：１、ＴＨＦ：水溶
液に添加し、フラスコを０℃に冷却する。過剰量（２．５当量）の水酸化リチウ
ムを添加し、氷浴を除去し、そして反応物を室温下で終夜攪拌する。塩化メチレ
ンおよび飽和クエン酸を反応混合物に添加し、水層を塩化メチレンで３回洗浄し
、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下に濃縮し、
そして残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレン：メタノール：酢酸、
９．６：０．４：０．０１５）、遊離酸を得、これをＴＨＦに溶解し−７８℃に
冷却する。２．１当量のＬＤＡを含むＴＨＦ溶液を添加後、２．２当量のＴＭＳ
Ｃｌを添加する。１．１当量のｍＣＰＢＡを続いて添加し、全反応物を室温にま
で加温する。酸性の後処理を行った後、酢酸エチル／ヘキサン３：１混合物で抽
出して、ヒドロキシケトンＥ２１ｄを得る。
【０１１９】 ｅ． １３，１４−ジヒドロ−１６−ケト−１７−フェニル−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α（Ｅ２１ｅ）：小型の丸底フラスコに酸Ｅ２１ｄお
よび一部のＣＨ3ＣＮおよびＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、フ
ラスコを０℃から室温にまでゆっくり加温しながら添加する。２１℃で３時間後
、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液で停止させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。
有機層を合わせ、０．１ＮのＨＣｌで３回および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、そして残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレン：メタノ
ール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）、最終生成物を得る。
【０１２０】 実施例２２〜２７ 実施例２２〜２７は、適切な出発物質に置き換えて、実質的に実施例２１に記
載したのと同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て、有機化学の分野における当業者により容易に行う
ことができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１２１】 実施例２２ １３，１４−ジヒドロ−１６−ケト−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）
−１６−テトラノル プロスタグランジンＦ1α
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】 実施例２３ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−１６−（２−フラニル）−１６−テト
ラノル プロスタグランジンＦ1α
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】 実施例２４ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ，１６−（３−クロロ−５−メチルフェ
ニル）−１６−テトラノル プロスタグランジンＦ1α
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】 実施例２５ １３，１４−ジヒドロ−１６−ケト−１６−（４−フルオロベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−イル）−１６−テトラノル プロスタグランジンＦ1α
【０１２８】
【化３２】
【０１２９】 実施例２６ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−１６−（２−チアナフチル）−１６−
テトラノル プロスタグランジンＦ1α
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】 実施例２７ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−１７−（２−ベンゾチアゾリル）−１
６−テトラノル プロスタグランジンＦ1α
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】 実施例２８ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−１６−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１６−テトラノル ＰＧＦ1α１−ヒドロキサム酸の調製
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】 磁気攪拌子を装備し、フレーム乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、１３，１
４−ジヒドロ−１６，１７−アルケニル−１７−ｏ−フルオロフェニルトリノル
ＰＧＦ1αメチルエステル（実施例２２）（１．０当量）のメタノール溶液を添
加する。この溶液にヒドロキシルアミンのメタノール溶液（１．２５当量）を添
加する。溶液を数分間攪拌する。次いで、溶液を１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で処理
し、所要量の酢酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する。残留物をクロマトグラフィー
により精製して、１３，１４−ジヒドロ−１６，１７−アルケニル−１７−（２
−フルオロフェニル）トリノル ＰＧＦ1α１−ヒドロキサム酸を得る。
【０１３６】 実施例２９〜３０ 実施例２９〜３０は、適切な出発物質に置き換えて、実施例２８に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を抑止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て、有機化学の分野における当業者により容易に行う
ことができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１３７】 実施例２９ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−１６−（４−メチルフェニル）−１６
−テトラノル プロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】 実施例３０ １３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ，１６−（２−チアナフチル）−１６−
テトラノル プロスタグランジンＦ1α１−Ｎ−メタンスルホンアミド
【０１４０】
【化３７】
【０１４１】 実施例３１ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１５−ペンタ
ノル プロスタグランジンＦ1α
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】 ａ． ７−（５−（４−カルボキシブチル）−２，４−ジ（１，１，２，２−
テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（Ｅ３
１ａ）：５０ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物Ｅ２１ａを添加する。そして過マ
ンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ4）の中性溶液で滴定する。ＴＬＣにより反応が完
結したときに、混合物を飽和クエン酸ナトリウムで洗浄し、そしてジクロロメタ
ンで３回抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する
。カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：酢酸、９．６：０．
４：０．０１５）後、Ｅ３１ａが得られる。
【０１４４】 ｂ． ７−（５−（３−Ｎ−フェニルカルバミル−プロピル）−２，４−ジ（
１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタ
ン酸メチル（Ｅ３１ｂ）：５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ中のアニリン（１当
量）を添加し、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を過剰に添加
する。次に、このフラスコにＴＨＦ中のＥ３１ａを添加し、３０分間攪拌する。
反応をＴＬＣでモニターし、必要であればわずかに加熱し、次いで出発物質がも
はや存在しなくなったときに、反応を塩化アンモニウムで停止する。混合物をエ
チルエーテルで抽出し、中性のｐＨまで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エ
チル）後、Ｅ３１ｂが得られる。
【０１４５】 ｄ． ７−（５−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニルブチル）−２
，４−ジ（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチ
ル）ヘプタン酸（Ｅ３１ｃ）：Ｅ３１ｂを数ｍＬの３：１ＴＨＦ：水の溶液に添
加し、そしてフラスコを０℃に冷却する。過剰量（２．５当量）の水酸化リチウ
ムを添加し、氷浴を除去し、そして反応物を室温下で終夜攪拌する。塩化メチレ
ンおよび飽和クエン酸を反応混合物に添加し、水層を塩化メチレンで３回洗浄し
、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下に濃縮し、
そして残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレン：メタノール：酢酸、
９．６：０．４：０．０１５）、遊離酸を得、これをＴＨＦに溶解して−７８℃
に冷却する。２．１当量のＬＤＡを含むＴＨＦ溶液を添加した後、２．２当量の
ＴＭＳＣｌを添加する。続いて１．１当量のｍＣＰＢＡを添加し、全反応物を室
温にまで加温する。酸性の後処理を行った後、酢酸エチル／ヘキサンの３：１混
合物で抽出し、ヒドロキシアミドＥ３１ｃが得られる。
【０１４６】 ｅ． １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１５−
ペンタノル プロスタグランジンＦ1α（Ｅ３１ｄ）：小型の丸底フラスコに、
フラスコを０℃から室温にまでゆっくり加温しながら、酸Ｅ３１ｃおよび一部分
のＣＨ3ＣＮおよびＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。２
１℃で３時間後、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液で停止する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３
回抽出する。有機層を合わせて、０．１ＮのＨＣｌで３回および食塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メチ
レン：メタノール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）、最終生成物を得る。
【０１４７】 実施例３２〜３７ 実施例３２〜３７は、適切な出発物質に置き換えて、実施例３１に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て、有機化学の分野における当業者により容易に行う
ことができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１４８】 実施例３２ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−３，４−ジフルオロフェニルカルバモイ
ル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ1α
【０１４９】
【化３９】
【０１５０】 実施例３３ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−２−フラニルカルバモイル）−１５−ペ
ンタノル プロスタグランジンＦ1α
【０１５１】
【化４０】
【０１５２】 実施例３４ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−
１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ1α
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】 実施例３５ １３，１４−ジヒドロ−１５−（フェノキシカルボニル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ1α
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】 実施例３６ １３，１４−ジヒドロ−１５−（２−フルオロフェノキシカルボニル）−１５
−ペンタノル プロスタグランジンＦ1α
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】 実施例３７ １３，１４−ジヒドロ−１５−（３−トリフルオロメチルチアフェノキシカル
ボニル）−１５−ペンタノル プロスタグランジンＦ1α
【０１５９】
【化４４】
【０１６０】 実施例３８〜４０ 実施例３８〜４０は、適切な出発物質に置き換え、実施例２８に記載したのと
実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒ま
たは反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止し
たり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることができ
る。このような修飾は全て、有機化学の分野における当業者により容易に行うこ
とができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１６１】 実施例３８ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−３，４−ジフルオロフェニルカルバモイ
ル）−１５−ペンタノルＰＧＦ1α１−ヒドロキサム酸の調製
【０１６２】
【化４５】
【０１６３】 実施例３９ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−１
５−ペンタノルＰＧＦ1α１−ヒドロキサム酸の調製
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】 実施例４０ １３，１４−ジヒドロ−１５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１５−ペンタ
ノル ＰＧＦ1α１−Ｎメタンスルホンアミドの調製
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】 実施例４１ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−フェニル−１７−
トリノル ＰＧＦ1αの調製
【０１６８】
【化４８】
【０１６９】 ａ． ７−（５−（３−ヒドロキシ−４−オキソブチルブチル）−２，４−ジ
（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプ
タン酸メチル（Ｅ４１ａ）：５０ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物Ｅ２１ａを添
加した後、所定量の塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）を添加する。続いてわずかに過
剰モル量のメタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（アルドリッチ）を添加す
る。ＴＬＣにより反応が完結したときに、混合物を硫化ナトリウム溶液で洗浄し
、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。カラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）後、透明なオイルとしてエポキシド
が得られる。このオイルをＤＭＳＯに溶解し、当量のｏ−ブロモ−ベンジルアル
コールを添加する。これを加熱してアルコールによるエポキシドの求核的開環を
起こさせる。物質を所定量の食塩水に添加し、酢酸エチルおよびヘキサンの３：
１混合物で徹底的に抽出する。この物質をクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン
中１０％ＥｔＯＡｃ）、オイルとしてベンジルエーテルを得る。次いで、ベンジ
ルエーテルをベンゼンに溶解し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズの希釈溶液を、還
流するまで上昇させた温度でゆっくり添加する。反応を完結するために必要であ
れば、さらに水素化物を添加する。これにより回収されたアルデヒドＥ４１ａを
シリカゲル上で慎重にクロマトグラフィーにかける（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡ
ｃ）。
【０１７０】 ｂ． ７−（５−（５−アザ−３−ヒドロキシペント−４−エニル）−２，４
−ジ（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）
ヘプタン酸メチル（Ｅ４１ｂ）：５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｃ6Ｈ6中のアニリ
ン（１当量）、次いでＥ４１ａを添加する。次に、混合物を加熱し、生成する水
をディーンスタークトラップを用いる共沸蒸留により除去する。反応をＴＬＣに
よりモニターする。生成物を、真空下におけるベンゼンの除去、および、カラム
クロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）により単離し、Ｅ４１ｂ
を得る。
【０１７１】 ｃ． １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−フェニル−
１７−トリノル ＰＧＦ1α（Ｅ４１ｃ）：小型の丸底フラスコに、フラスコを
０℃から室温にまでゆっくり加温しながら、メチルエステルＥ４１ｂおよび一部
分のＣＨ3ＣＮおよびＨＦ／ピリジン（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。
２１℃で３時間後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し
、ＣＨ2Ｃｌ2中５％メタノールでクロマトグラフィーにかけ、ジヒドロキシエス
テルを得る。ｐＨ＝７に緩衝させたブタ肝エステラーゼ（シグマ）の温和に攪拌
された水溶液にメタノール中でこのエステルを滴下することによりこのエステル
を鹸化する。ＭｅＯＨの全濃度が１０％（容量／容量）未満を維持するよう注意
しなければならない。ＴＬＣにより反応が完結した時点で、溶液をクエン酸で酸
性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、そして残留物をクロマトグラフィーにかけ（塩化メ
チレン：メタノール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）、最終生成物を得る
。
【０１７２】 実施例４２〜４５ 実施例４２〜４５は、適切な出発物質に置き換え、実施例４１に記載したのと
実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒ま
たは反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止し
たり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることができ
る。このような修飾は全て、有機化学の分野における当業者により容易に行うこ
とができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１７３】 実施例４２ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（２−フルオロフ
ェニル）−１７−トリノル ＰＧＦ1α
【０１７４】
【化４９】
【０１７５】 実施例４３ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（−２−フラニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】 実施例４４ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（４−フェニルフ
ェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】 実施例４５ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（３−フルオロフ
ェニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α
【０１８０】
【化５２】
【０１８１】 実施例４６〜４８ 実施例４６〜４８は、適切な出発物質に置き換えて、実施例２８に記載したの
と実質的に同様の方法を用いて調製する。当業者は、温度、圧力、雰囲気、溶媒
または反応の順序を適切に変えることができる。加えて、当業者は副反応を阻止
したり、または、収率を増加させたりするために適切に保護基を用いることがで
きる。このような修飾は全て、有機化学の分野における当業者により容易に行う
ことができ、それゆえ本発明の範囲内である。
【０１８２】 実施例４６ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（−２−フラニル
）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸の調製
【０１８３】
【化５３】
【０１８４】 実施例４７ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（３−クロロフェ
ニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸の調製
【０１８５】
【化５４】
【０１８６】 実施例４８ １３，１４−ジヒドロ−１７−アザ−１６−エニル−１７−（−２−チオフラ
ニル）−１７−トリノル プロスタグランジンＦ1α１−Ｎ−メタンスルホンア
ミドの調製
【０１８７】
【化５５】
【０１８８】 組成物 本発明の組成物は、安全かつ効果的な量の本化合物、および薬剤として許容し
うる担体を含む。本明細書で用いられるように、「安全かつ効果的な量」とは、
正常な医学的判断の範囲内で、治療されるべき状態の正の修正を有意に導くのに
充分であるが、重篤な副作用を避けるのに充分少ない化合物量（適度な利益／リ
スク比で）を意味する。安全かつ効果的な量の化合物は特定の治療条件、治療さ
れる患者の年齢および健康状態、状態の重篤度、治療期間、併用する療法の性質
、使用する特定の薬剤として許容しうる担体、および主治医の知識と経験内での
同様の要因により変化する。
【０１８９】 化合物に加えて、本発明の組成物は薬剤として許容しうる担体を含む。本明細
書に用いられる用語「薬剤として許容しうる担体」とは、１つまたはそれ以上の
適合する固体または液体の、充填希釈剤または対象への投与に適した物質をカプ
セルに包むものを意味する。本明細書に用いられる用語「適合する」とは、通常
使用する状態で組成物の薬効を実質的に低下させるような相互作用がないように
、組成物の成分が化合物とおよび互いに混ざり合うことができることを意味する
。薬剤として許容しうる担体は、もちろん、治療される対象への投与が適切であ
るように、充分に高純度でおよび充分に低毒性でなければならない。
【０１９０】 薬剤として許容しうる担体またはその成分としての役割を果たすことができる
物質の例は、乳糖、ブドウ糖およびショ糖のような糖類；コーンスターチおよび
ジャガイモ澱粉のような澱粉類；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびその誘導体
；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリ
ン酸マグネシウムのような固体の潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実
油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン
グリコールのようなポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）のよ
うな乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；香味剤；賦形剤
；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張性生理食
塩水；およびリン酸緩衝溶液である。
【０１９１】 化合物と併せて使用される薬剤として許容しうる担体の選択は、化合物を投与
する方法により基本的に決定される。本発明の化合物は全身に投与してもよい。
投与の方法としては、経皮的、経口的、皮下または静脈内注射を含む非経口的、
局所的、および／または鼻腔内を含む。
【０１９２】 使用すべき化合物の適切な量は、動物モデルを用いる通常の実験により決定で
きる。このようなモデルは、無傷のまたは卵巣切除したラットモデル、フェレッ
ト、イヌおよびヒト以外の霊長類モデル、並びに、不使用モデルを含むが、これ
らに限定されない。
【０１９３】 注射用の好ましい単位剤形は、水、生理食塩水またはこれらの混合物の殺菌溶
液を含む。該溶液のｐＨを約７．４に調整すべきである。注射または手術による
移植用の適切な担体は、ヒドロゲル、放出制御または徐放装置、ポリ乳酸および
コラーゲンマトリックスを含む。
【０１９４】 局所使用のための適切な薬剤として許容しうる担体は、ローション、クリーム
およびゲルなどに使用するのに適切な担体を含む。化合物を経口投与する場合、
好ましい単位剤形は、錠剤およびカプセル剤などである。経口投与用の単位剤形
を調製するために適切な薬剤として許容しうる担体は、当技術分野においてよく
知られている。これらの選択は、本発明の目的には重要ではないが、味覚、価格
および保存安定性のような二次的な考慮に依存し、当業者により困難なく行うこ
とができる。
【０１９５】 使用方法 本発明の化合物は、例えば、眼疾患、高血圧、出産制御、鼻詰まり、神経性膀
胱疾患、胃腸疾患、皮膚疾患および骨粗鬆症を含む多く医学的障害を治療するた
めに有用である。
【０１９６】 本発明の化合物は、新たな骨梁形成による骨体積および骨梁数の増加、正常な
骨代謝回転速度を維持しながらの骨量の増加、および現存の皮質から骨を除去し
ない骨内膜表面での形成の増加に有用である。それゆえ、これらの化合物は骨障
害の治療および予防に有用である。
【０１９７】 骨障害を治療するための好ましい投与経路は、経皮および鼻腔内である。他の
好ましい投与経路は、直腸、舌下、および経口である。
【０１９８】 全身投与用の化合物の用量範囲は、１日当たり、約０．０１から約１０００μ
ｇ／Ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約１００μｇ／Ｋｇ体重、最も好ましく
は１日あたり、約１から約５０μｇ／Ｋｇ体重である。経皮での用量は、薬動力
学および経皮製剤の当業者に知られている技法に基づいて、同様の血清または血
漿濃度を維持するために設計される。全身投与のための血漿濃度は、０．０１か
ら１００ナノグラム／ｍｌ、より好ましくは０．０５から５０ｎｇ／ｍｌ、およ
び最も好ましくは０．１から１０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望まれている。
これらの用量は日々の投与割合を基にしているが、週ごとまたは月ごとの用量を
、臨床での要求を計算して用いることもできる。
【０１９９】 用量は、所望する効果を達成するためには、治療される患者、治療される状態
、治療される状態の重篤度、投与経路などにより変化させてもよい。
【０２００】 本発明の化合物は眼圧を低下させるのにも有用である。それゆえ、これらの化
合物は緑内障の治療に有用である。緑内障を治療する好ましい投与経路は局所的
である。
【０２０１】 組成物および方法の実施例 以下の非限定的実施例は本発明を例示する。以下の組成物および方法の実施例
は本発明を制限するものではないが、本発明の化合物、組成物および方法を調製
し使用するための指標を当業者に提供する。それぞれの場合において、本発明内
の他の化合物を、同様の結果を伴って、以下に示す実施例の化合物と置き換える
ことができる。実施例は指標を提供し、そして治療される状態および患者に基づ
いて変化することは、当業者は認識するであろう。
【０２０２】 実施例Ａ 錠剤の形態の薬剤組成物を、混合および直接圧縮のような従来法により、以下
のように処方して調製する。 構成成分 量（錠剤当たりのｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶セルロース １００ ナトリウムデンプングリコレート ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ １日１回経口投与すると、上記組成物は骨粗鬆症に苦しむ患者の骨体積を実質
的に増加させる。
【０２０３】 実施例Ｂ 液体型における薬剤組成物を従来法により、以下のように処方して調製する。
構成成分 量 実施例３２の化合物 １ｍｇ リン酸緩衝 生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ 上記組成物１．０ｍｌを１日１回皮下的に投与すると、上記組成物は骨粗鬆症
に苦しむ患者の骨体積を実質的に増加させる。
【０２０４】 実施例Ｃ 眼圧を低下させる局所的な薬剤組成物を従来法により、以下のように処方して
調製する。 構成成分 量（重量％） 実施例１の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピル メチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡジナトリウム（ジナトリウムエデテート） ０．０５ ベンズアルコニウムクロリド ０．０１ ＨＣＬおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 ｑ．ｓ．１００％まで 本発明の特定の実施態様を記載してきたが、本明細書に開示した組成物に対し
て種々の変更や修飾が、本発明の精神や範囲を逸脱せずに行うことができること
は、当業者に明らかである。添付する特許請求の範囲において、本発明の範囲内
であるこのような全ての修飾を含むことが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 15/00 15/00 17/00 17/00 19/08 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 27/06 27/06 27/16 27/16 Ｃ０７Ｄ 277/64 Ｃ０７Ｄ 277/64 307/54 307/54 307/66 307/66 307/80 307/80 333/36 333/36 333/60 333/60 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デービッド リンゼー ソーパー アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ブリスベン プレイス 12075 (72)発明者 ジョン オーガスト ワス アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ハーパーポイント ドライ ブ 8505 (72)発明者 ビスワナシュ デ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 Ｆターム(参考） 4C023 GA01 4C037 HA29 PA08 4C086 AA01 AA02 AA03 DA02 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA42 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 4H006 AA01 AA03 AB20 UE15 UE32 UE51 UE52 UE53 UE55 UE57

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造を有する化合物であって、 【化１】 上式中、 （ａ）Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ2、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2 Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ2、またはテトラゾールからな
    る群から選ばれ、ここで、Ｒ2は、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族
    環、複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環であり、Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、またはハロアルキルであり、好まし
    いＲ2は、メチル、エチル、およびイソプロピルであり、 （ｂ）Ｘは、 （１）ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ （２）ＣＨ＝ＣＨ （３）ＣＨ＝Ｎ （４）Ｃ（Ｏ） （５）Ｃ（Ｏ）Ｙであり、ただし、ＹはＯ、Ｓ、およびＮＨからなる群から
    選ばれ、 （ｃ）Ｚは芳香族環または複素芳香族環であるが、Ｚが複素芳香族環の場合、
    Ｚは炭素構成原子により結合しているという条件が付く、 ことを特徴とする化合物、および （ｄ）上記構造の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーまたは
    その薬剤として許容しうる塩、または生加水分解性アミド、エステルまたはイミ
    ド。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨ＝Ｃ＝ＣＨまたはＣ（Ｏ）Ｙであることを特徴とす
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚが単環式であることを特徴とする請求項２に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 ＸがＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＣ（Ｏ）であることを特徴
    とする請求項１に記載の化合物
  5. 【請求項５】 Ｚが二環式であることを特徴とする請求項４に記載の化合物
    。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、またはテトラゾールであることを特徴とする請求項１から５のい
    ずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが１つの置換基で置換されており、前記１つの置換基が低
    級アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群から選ばれることを特徴とす
    る請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 骨障害を治療するための医薬の製造における請求項１から７
    のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記載の
    使用。
  10. 【請求項１０】 緑内障を治療するための医薬の製造における請求項１、２
    、３、４、５、６、または７に記載の化合物の使用。
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