KR20010102509A - Ｃ16 불포화 ｆｐ 선택적 프로스타글란딘 유사체 - Google Patents

Ｃ16 불포화 ｆｐ 선택적 프로스타글란딘 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010102509A
KR20010102509A KR1020017011305A KR20017011305A KR20010102509A KR 20010102509 A KR20010102509 A KR 20010102509A KR 1020017011305 A KR1020017011305 A KR 1020017011305A KR 20017011305 A KR20017011305 A KR 20017011305A KR 20010102509 A KR20010102509 A KR 20010102509A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
preferred
ring
reaction
dihydro
compounds
Prior art date
Application number
KR1020017011305A
Other languages
English (en)
Inventor
데롱미첼앤쏘니
소퍼데이비드린드세이
워스존어거스트
데비스와나쓰
Original Assignee
데이비드 엠 모이어
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 엠 모이어, 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 filed Critical 데이비드 엠 모이어
Publication of KR20010102509A publication Critical patent/KR20010102509A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 PGF 유사체를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1, X, 및 Z 는 상기 명세서에 정의되어 있다).
본 발명은 또한 상기 화학식의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다. 본 발명의 화합물은 골 장애와 같은 다양한 질병과 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다. 더 나아가 본 발명은 상기 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 사용하여 골 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

Ｃ16 불포화 ＦＰ 선택적 프로스타글란딘 유사체 {C16 UNSATURATED FP-SELECTIVE PROSTAGLANDINS ANALOGS}
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘(PGA, PGB, PGE, PGF, 및 PGI) 은 C20불포화 지방산이다. 사람에게서 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘 F 인, PGF2α는 지환족 고리 상의 C9및 C11위치에 있는 히드록실기, C5와 C6사이의 시스 이중결합, 및 C13과 C14사이의 트랜스 이중결합을 특징으로 한다. 따라서, PGF2α는 하기의 화학식을 가진다:
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘 F 의 유사체는 선행 기술에 공지되어 왔다. 예를 들어, 하기를 참고한다: U.S.특허 제 4,024,179 호(1977년 5월 17일, Bindra 및 Johnson 에게 허여); 독일특허 제 DT-002,460,990 호(1976년 7월 1일, Beck, Lerch, Seeger 및 Teufel 에게 허여); U.S.특허 제 4,128,720 호(1978년 12월 5일, Hayashi, Kori 및 Miyake 에게 허여); U.S.특허 제 4,011,262 호(1977년 3월 8일, Hess, Johnson, Bindra 및 Schaaf 에게 허여); U.S.특허 제 3,776,938 호(1973년 12월 4일, Bergstrom 및 Sjovall 에게 허여); [P. W. Collins 및 S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs",Chem. Rev., Vol.93 (1993), pp.1533∼1564]; [G. L. Bundy 및 F. H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG1Series",Prostaglandins, Vol.9 No.1 (1975), pp.1∼4]; [W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel 및 B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity",Prostaglandins, Vol.17 No.2 (1979), pp. 301∼311]; [C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz 및 U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2αIsopropyl Ester:Potential Antiglaucoma Agents",Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38 No.2 (1995), pp. 289∼304].
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘은 넓은 범위의 약리적 성질을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 프로스타글란딘은 평활근을 이완시켜 혈관확장과 기관지확장을 일으키고, 위산 분비를 억제하고, 혈소판 응집을 억제하며, 안압을 감소시키고, 분만을 유도하는 것으로 나타났다. 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘은 특정 프로스타글란딘 수용체에 대한 그의 활성을 특징으로 하지만, 통상적으로 이들은 어떤 한 가지 프로스타글란딘 수용체에 대해 특이적이지 않다. 따라서, 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘은 전신투여되었을 때 표면자극뿐만 아니라 염증과 같은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 체내 방출 후의 신속한 대사로 인해 프로스타글란딘의 효과가 국부 지역에서 제한되는 것으로 통상적으로 인식되고 있다. 이는 프로스타글란딘이, 전신에 걸쳐 프로스타글란딘 수용체를 자극하는 것, 및 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 전신투여로 나타나는 효과를 일으키는 것을 효과적으로 방지한다.
프로스타글란딘, 특히 E 계열의 프로스타글란딘 (PGE)은 골 흡수의 강력한 자극제로 알려져 있다. PGF2α는 또한 골 흡수 자극제로 알려져 있지만 PGE2만큼 강력하지는 않다. 또한, PGE2에 비해, PGF2α는 골 형성에 거의 효과가 없다는 것이 입증되었다. 골 흡수, 형성 및 세포 복제에 대한 PGF2α의 효과 일부는 내인성 PGE2생산의 증가에 의해 중재될 수 있다는 것이 제안되어졌다.
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 넓은 범위의 약리적 성질 및 이러한 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 전신투여에 의해 나타나는 부작용 둘 다를 고려하여, 특정한 수용체 또는 수용체들에 대해 선택적인, 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 유사체를 제조하려는 시도가 있어 왔다. 다수의 그러한 유사체가 당업계에 공지되어 있다. 다양한 프로스타글란딘 유사체가 공지되었지만, 다양한 질병과 증상을 치료하기 위한 강력하고 선택적인 프로스타글란딘 유사체에 대한 요구가 계속되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 PGF 유사체를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
(식 중, R1, X, 및 Z 는 하기에 정의되어 있다).
본 발명은 또한 상기 화학식의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 그리고 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 골 장애 및 녹내장과 같은 다양한 질병과 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 화합물들을 함유하는 제약학적조성물을 제공한다. 더 나아가 본 발명은 상기 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 사용하여 골 장애 및 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 특정 신규 유사체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규 프로스타글란딘 F 유사체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 프로스타글란딘 F 유사체의 사용 방법에 관한 것이다. 바람직한 용도로는 골(骨)장애 및 녹내장 치료 방법이 포함된다.
용어 및 정의
"알킬"은 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4 의 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다. 알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 알킬은 1 또는 2개의 분지, 바람직하게는 1개의 분지를 가지고 있다. 바람직한 알킬은 포화된 것이다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 두 개의 이중결합 또는 한 개의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 한 개의 이중결합을 가지고 있다. 알킬 사슬은 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 알킬은 일-, 이-, 또는 삼치환된 것이다. 치환기로는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시(예컨대, 페녹시), 아실옥시(예컨대, 아세톡시), 카르복시, 모노시클릭 (monocyclic) 방향족 고리(예컨대, 페닐), 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 모노시클릭 카르보시클릭(carbocyclic) 지방족 고리, 모노시클릭 헤테로시클릭 (heterocyclic) 지방족 고리, 및 아미노를 들 수 있다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 알킬 사슬이다.
"방향족 고리"는 방향족 탄화수소 고리이다. 방향족 고리는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭(bicyclic) 고리계이다. 모노시클릭 방향족 고리는 고리 내에약 5 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 있다. 비시클릭 방향족 고리는 고리 내에 8 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하고 있다. 비시클릭 방향족 고리는 계 내의 하나의 고리가 방향족인 고리계를 포함한다. 바람직한 비시클릭 방향족 고리는 계 내의 두 고리가 모두 방향족인 고리계이다. 방향족 고리는 비치환되거나 또는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 들 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로 및 할로알킬이 포함된다. 바람직한 방향족 고리로는 나프틸 및 페닐이 포함된다. 가장 바람직한 방향족 고리는 페닐이다.
"카르보시클릭 지방족 고리"는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 카르보시클릭 지방족 고리는 방향족이 아니다. 카르보시클릭 지방족 고리는 모노시클릭이다. 카르보시클릭 지방족 고리는 고리 내에 약 4 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 있다. 카르보시클릭 지방족 고리는 비치환되거나 또는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 들 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로 및 할로알킬이 포함된다. 바람직한 카르보시클릭 지방족 고리로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다. 더욱 바람직한 카르보시클릭 지방족 고리로는 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 클로로 및 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소이다. 바람직한 할로알킬은 C1-C12; 더욱 바람직한 것은 C1-C6; 더욱더 바람직한 것은 C1-C3이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로와 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자 (두 개의 헤테로 원자가 인접하지 않음)를 함유하는 포화 또는 불포화 사슬이다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 내에, 1 내지 18 원의 원자(탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 1 내지 12 원, 바람직하게는 1 내지 6 원, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4 원의 원자를 함유하고 있다. 헤테로알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 한 개의 분지를 가지고 있는 것이다. 바람직한 헤테로알킬은 포화된 것이다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 두 개의 이중결합 또는 하나의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 하나의 이중결합을 가지고 있는 것이다. 헤테로알킬 사슬은 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 헤테로알킬은 일-, 이-, 또는 삼치환된 것이다. 치환기로는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시(예컨대, 페녹시), 아실옥시(예컨대, 아세톡시), 카르복시, 모노시클릭 방향족 고리(예컨대, 페닐), 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 모노시클릭 카르보시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 헤테로시클릭 지방족 고리, 및 아미노를 들 수 있다.
"저급 헤테로알킬"은 원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 헤테로알킬 사슬이다.
"헤테로방향족 고리"는 고리 내에 탄소 및 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이다. 헤테로방향족 고리는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리는 고리 내에 약 5 내지 약 10 원의 원자(탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 내지 7 원, 가장 바람직하게는 5 내지 6 원의 원자를 함유하고 있다. 비시클릭 헤테로방향족 고리로는 계 내의 오직 하나의 고리만이 방향족인 고리계가 포함된다. 바람직한 비시클릭 헤테로방향족 고리는 계 내의 두 고리 모두가 방향족인 고리계이다. 비시클릭 헤테로방향족 고리는 고리 내에 8 내지 12 원의 원자, 바람직하게는 9 또는 10 원의 원자를 함유하고 있다. 헤테로방향족 고리는 비치환되거나 또는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 들 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 할로알킬, 및 페닐이 포함된다. 바람직한 모노시클릭 헤테로방향족 고리로는 티에닐, 티아졸로, 푸리닐, 피리미딜, 피리딜, 및 푸라닐이 포함된다. 더욱 바람직한 모노시클릭 헤테로방향족 고리로는 티에닐, 푸라닐, 및 피리딜이 포함된다. 가장 바람직한 모노시클릭 헤테로방향족 고리는 티에닐이다. 바람직한 비시클릭 헤테로방향족 고리로는 벤조[β]티아졸릴, 벤조[β]티오페닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조[β]푸라닐, 벤즈이미디졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 및 안트라닐릴이 포함된다. 더욱 바람직한 비시클릭 헤테로방향족 고리로는 벤조[β]티아졸릴, 벤조[β]티오페닐, 및 벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자이다. 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자들을 함유할 수 있다.
"헤테로시클릭 지방족 고리"는 고리 내에 탄소 및 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리이며, 여기에서 두 개의 헤테로원자는 고리 내에서 인접해 있지 않고, 헤테로 원자가 부착되어 있는 고리 내의 탄소에는 히드록실, 아미노 또는 티올 라디칼이 부착되어 있지 않다. 헤테로시클릭 지방족 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클릭 지방족 고리는 모노시클릭이다. 헤테로시클릭 지방족 고리는 고리 내에 약 4 내지 약 10 원의 원자(탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 4 내지 7 원, 가장 바람직하게는 5 내지 6 원의 원자를 함유하고 있다. 헤테로시클릭 지방족 고리는 비치환되거나 또는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 들 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로 및 할로알킬이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릭 지방족 고리로는 피페라질, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리딜이 포함된다.
"페닐"은 비치환되거나 또는 약 1 내지 약 4개의 치환기로 치환될 수 있는모노시클릭 방향족 고리이다. 치환기는 융합될 수 있으나 브릿지되지는(bridged) 않으며, 페닐 고리 상의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 또는 그의 임의 조합된 곳에서 치환될 수 있다. 치환기로는 할로, 아실, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 들 수 있다. 페닐 고리 상의 바람직한 치환기로는 할로 및 할로알킬이 포함된다. 가장 바람직한 치환기는 할로이다. 페닐 고리 상에서의 바람직한 치환 형태는 오르토 또는 메타이다. 페닐 고리 상에서의 가장 바람직한 치환 형태는 메타이다.
화합물
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 구조에서, R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(O)2R2, C(O)NHR2, C(O)NHS(O)2R2, 또는 테트라졸이며, 여기에서 R2는 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 헤테로시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 방향족 고리, 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고, R3는 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 또는 할로알킬이다. 바람직한 R2는 메틸, 에틸, 및 이소프로필이다. 바람직한 R1은 CO2H, C(O)NHOH,CO2R2, C(O)NHS(O)2R2, 및 테트라졸이다. 가장 바람직한 R1은 CO2H, 및 CO2R2이다.
상기 구조에서, X 는 CH=C=CH, CH=CH, CH=N, C(O), 또는 C(O)Y 이고, 여기서 Y 는 O, S, 또는 NH 이다. 바람직한 X 는 CH=C=CH, CH=N, C(O), 또는 C(O)Y 이다. X 는 방향족 또는 헤테로방향족 고리계의 일부가 아니다.
상기 구조에서, Z 는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리로서, 단 Z 가 헤테로방향족 고리인 경우 Z 는 탄소 원 원자를 경유하여 부착된다. 바람직한 Z 는 모노시클릭 방향족 고리이다. 더욱 바람직한 Z 는 푸라닐, 티에닐, 및 페닐이다.
본 발명은 또한 상기 구조의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 따라서, 입체 화학이 정의되지 않은 모든 입체중심 (C11, C12, 및 C15)에서, 두 가지 에피머 모두가 고려될 수 있다. 본 발명의 화합물의 그러한 모든 입체중심에서의 바람직한 입체 화학은 천연적으로 발생하는 PGF2α와 흡사하다.
본 발명의 신규 PGF 유사체가 골 장애, 특히 골 질량, 골 부피 및 골 강도의 상당한 증가를 요구하는 장애를 치료하는데 유용하다는 것이 발견되었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 공지된 골 장애 치료를 뛰어넘는 하기의 장점을 제공한다는 것이 발견되었다: (1) 신규 소주(trabeculae)의 형성을 통한 소주 수의 증가; (2) 더욱 정상적인 골 교체율(turnover rate)을 유지하면서, 골 질량과 골 부피 증가; 및/또는 (3) 피질 다공도를 증가시키지 않으면서 골내 표면에서의 골 형성 증가.
약리 활성을 측정하고 평가하기 위해, 당업자에게 공지된 다양한 검정방법을 사용하여 동물에서의 주제 화합물의 시험을 수행하였다. 예를 들어, 주제 화합물의 골 활성은, 주제 화합물의 골 부피, 질량 또는 밀도 증가력을 시험하도록 고안된 검정방법을 사용하여 편리하게 증명될 수 있다. 그러한 검정방법의 예는 난소척출된 쥐 검정방법이다.
상기 난소척출된 쥐 검정방법에서, 6 개월령 쥐를 난소척출하고 2개월 후, 하루에 한 번 시험 화합물을 피하투여한다. 연구를 완료하였을 때, 2중 에너지 X선 흡광술(DXA) 또는 주변 정량 전산화 단층촬영술 (pQCT) 또는 마이크로 전산화 단층촬영술 (mCT)로 골 질량 및/또는 밀도를 측정할 수 있다. 대안적으로는, 정적 및 동적 조직형태계측술(histomorphometry)이 골 부피 또는 골 형성의 증가를 측정하는 데 사용될 수 있다.
녹내장에 대한 약리 활성은 주제 화합물의 안압 감소력을 시험하도록 고안된 검정방법을 사용하여 증명할 수 있다. 그러한 검정방법의 예는 하기 참고 문헌에 기술되어 있으며, 본 발명에 포함되어 있다: [C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz 및 U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2αIsopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents",Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38 No.2(1995), pp. 289∼304].
본 발명에 유용한 화합물은 통상적인 유기 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 특히 바람직한 합성은 하기의 일반 반응식인, 반응식 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ 을 사용하여 수행된다. 반응식 Ⅰ은 X 가 CH=CH 인 본 발명의 화합물(화학식 Ⅰ) 또는 CH=C=CH 인 본 발명의 화합물(화학식 Ⅱ)을 제조하기 위한 일반 반응식을 나타낸다. 반응식 Ⅱ는 X 가 C(O) 인 본 발명의 화합물(화학식 Ⅲ) 또는 C(O)Y 인 본 발명의 화합물(화학식 Ⅳ)을 제조하기 위한 일반 반응식을 나타낸다. 반응식 Ⅲ 은 X 가 CH=N 인 본 발명의 화합물(화학식 Ⅴ)을 제조하기 위한 일반 반응식을 나타낸다.
반응식 Ⅰ에서, R1및 Z 는 상기에 정의한 바와 같다. 반응식 Ⅰ에서 출발 물질로 기술된 메틸 7[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트 (S1a)는 시판된다(예컨대, Sumitomo Chemical 또는 Cayman Chemical).
상기 반응식 Ⅰ에서, 메틸 7[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트 (S1a)는 실릴화를 진행시킬 용매 중에서 실릴화제 및 염기와 반응한다. 바람직한 실릴화제로는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트가 포함된다. 가장 바람직한 실릴화제는 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이다. 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 및 2,6-루티딘이 포함된다. 더욱 바람직한 염기로는 트리에틸아민 및 2,6-루티딘이 포함된다. 가장 바람직한 염기는 2,6-루티딘이다. 바람직한 용매로는 할로카본 용매가 포함되며, 디클로로메탄이 가장 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 -100℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 -80℃ 내지 80℃, 가장 바람직하게는 -70℃ 내지 23℃ 에서 진행되도록 한다.
생성된 실릴화 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 실릴 에테르를 진공하 증류에 의해 단리한 후 정제한다.
그 다음, 실릴화 화합물을 적절한 알케닐 브로마이드의 그리냐르 형성을 통해 생성된 쿠프레이트와 반응시키며, 이는 예를 들면 하기 참고문헌에 기재되어 있다: [H.O. House 등, "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor forthe Generation of Lithium Organocuprates",J. Org. Chem.Vol. 40 (1975) pp. 1460-69]; 및 [P. Knochel 등, "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents",J. Amer. Chem. Soc.Vol. 111 (1989) p. 6474-76]. 바람직한 알케닐 브로마이드로는 4-브로모-1-부텐, 4-브로모-1-부틴, 4-브로모-2-메틸-1-부텐, 및 4-브로모-2-에틸-1-부텐이 포함된다. 가장 바람직한 알케닐 브로마이드는 4-브로모-1-부텐이다. 바람직한 용매로는 에테르성 용매가 포함되며 이중에서 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 바람직하다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 그리냐르 시약은 100℃ 내지 23℃, 더욱 바람직하게는 85℃ 내지 30℃, 가장 바람직하게는 75℃ 내지 65℃의 온도에서 형성되도록 한다. 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이며, 더욱 바람직한 반응 시간은 2 시간 내지 5 시간이고, 가장 바람직한 반응 시간은 3 시간 내지 4 시간이다.
일단 그리냐르 시약이 형성되면, 쿠프레이트가 알케닐 마그네슘 종으로부터 생성된다. 쿠프레이트 형성을 위한 온도 범위는 -100℃ 내지 0℃이다. 바람직한 온도 범위는 -80℃ 내지 -20℃이다. 더욱 바람직한 온도 범위는 -75℃ 내지 -50℃이다. 바람직한 반응 시간은 30 분 내지 6 시간이다. 더욱 바람직한 반응 시간은 45 분 내지 3 시간이다. 가장 바람직한 반응 시간은 1 시간 내지 1.5 시간이다.
이렇게 형성된 알켄은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 제한되는 것은아니다. 바람직하게는, 알켄을, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔(Merck 제, 230∼400 메쉬) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 그 후, 알켄을 히드리드 환원제 및 극성, 프로톤성 용매와 반응시켜 C-9 알콜을 얻는다. 바람직한 환원제로는 리튬 알루미늄 히드리드, 나트륨 보로히드리드, 및 L-셀렉트리드가 포함된다. 더욱 바람직한 환원제로는 나트륨 보로히드리드, 및 L-셀렉트리드가 포함된다. 가장 바람직한 환원제는 나트륨 보로히드리드이다. 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, 및 부탄올이 포함된다. 가장 바람직한 용매는 메탄올이다. 환원은 -100℃ 내지 23℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 온도 범위는 -60℃ 내지 0℃이다. 가장 바람직한 온도 범위는 -45℃ 내지 -20℃이다.
생성된 알콜을 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알콜은, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔(Merck 제, 230∼400 메쉬) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
생성된 알콜은 본 명세서에 앞서 기재된 바와 같이 보호될 수 있다. 이 경우 바람직한 실릴화제로는 또한 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트가 포함된다. 가장 바람직한 실릴화제는 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이다. 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 및 2,6-루티딘이 포함된다. 더욱 바람직한 염기로는 트리에틸아민 및 2,6-루티딘이 포함된다. 가장 바람직한 염기는 2,6-루티딘이다. 바람직한 용매로는 할로카본 용매가 포함되며, 디클로로메탄이 가장 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 -100℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 -80℃ 내지 80℃, 가장 바람직하게는 -70℃ 내지 23℃ 에서 진행되도록 한다.
생성된 실릴화 화합물인 S1b 를 당업자에게 공지된 방법으로 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 실릴 에테르를 진공하 증류에 의해 단리한 후 정제하여, 화합물 S1b 를 얻는다.
그 후, 보호된 알콜을 오스뮴 형태의 것 및 나트륨 퍼요오데이트로 이 둘이 가용성인 용매 중에서 처리한다. 바람직한 형태의 오스뮴으로는 오스뮴 테트라옥시드 및 칼륨 오스메이트가 포함된다. 바람직한 용매계로는 아세트산과 물의 1:1 혼합물, 및 물, 아세트산과 THF 의 1:1:2 혼합물이 포함된다. 이 처리의 결과가 S1c 인, 알데히드이다.
화합물 S1c 를 당업자에게 공지된 방법으로 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, S1c 를, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔(Merck 제, 230∼400 메쉬) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
S1c 로 표현된 주요 중간체인 알데히드는 다양한 불포화 알케닐 음이온 친핵체와 반응하여 C-9 및 C-11 보호된 13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1α유도체를 생성할 수 있다.
생성된 화합물을 단리할 수 있으나, 통상적으로는 당업자에게 공지된 기법을사용하여 탈보호하고, 임의로는 C-1 을 조작하여 R1에서의 목적 산 유도체를 생성시킨다. 예를 들어, 메틸 에스테르와 아민 또는 히드록실아민과의 축합으로 각각 아미드 또는 히드록삼산 화합물을 생성한다. C-1 에서의 그러한 임의 조작 이후, 화합물을 화학식 Ⅰ 의 최종 13,14-디히드로-15-치환-15-펜타노르 프로스타글란딘 F1α유도체로서 단리한다. 화학식 Ⅰ로 표현한 화합물은 실시예 1∼12, 18, 및 20 에 예시되어있다.
화학식 Ⅱ로 표현된 화합물은 적절한 알렌 음이온으로 대체하여 화학식 Ⅰ로 표현된 화합물에 대한 방법과 유사한 방법으로 중간체 S1c 로부터 직접 제조될 수 있다. 알렌 친핵체에 있어서, 반응은 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 -80℃ 내지 -20℃, 가장 바람직하게는 -80℃ 내지 -40℃ 에서 수행된다. 상기 반응을 위한 바람직한 염기로는 n-부틸 리튬, s-부틸 리튬, 및 t-부틸 리튬이 포함된다. 가장 바람직한 염기는 n-부틸 리튬이다. 상기 반응을 위한 바람직한 용매는 에테르 용매이다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 헤테로시클릭 친핵체에 있어서, 바람직한 용매로는 에테르성 용매가 포함된다. 더욱 바람직한 에테르성 용매로는 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 가장 바람직한 에테르성 용매는 테트라히드로푸란이다. 단리한 후, 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 유사한 C-1 조작 및/또는 관능기의 탈보호를 잇따라 수행한다. 화학식 Ⅱ로 표현된 화합물은 실시예 13∼17 및 19 에 예시되어 있다.
반응식 Ⅱ에서, R1, Y, 및 Z 는 상기에 정의한 바와 같다. (반응식 Ⅰ로부터의) 보호된 알콜 S1b 를 에테르성 용매 중에서 수소화붕소첨가 시약으로 처리한 후, 적합한 산화제로 붕소 시약을 산화적 제거하여 S2a 유형의 화합물을 얻는다. 바람직한 수소화붕소첨가 시약으로는 모노클로로보란-디메틸술피드, 디보란, 보란-테트라히드로푸란 및 보란-디메틸술피드가 포함된다. 가장 바람직한 수소화붕소첨가 시약은 보란-디메틸술피드이다. 바람직한 에테르성 용매로는 THF 및 디에틸에테르가 포함된다. 가장 바람직한 용매는 THF 이다. 반응은 약 -20℃ 내지 +30℃ 의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 바람직한 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 +20℃ 이다. 그 후, 이러한 반응의 수소화붕소첨가 생성물을 알칼리성 과산화수소를 사용하여 알콜로 산화적으로 제거한 후([H.C.Brown,Organic Chemistry, Cornell University Press, Ithaca, NY 1972, pp. 321∼325]에 있는Boranes를 참조), 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 알데히드(W = H) 또는 산(W = OH)으로 산화시킬 수 있다. 대안적으로는, 수소화붕소첨가 생성물을 크롬산 또는 Cr(Ⅵ) 염으로 처리하여 알데히드 또는 산으로 직접 산화시킬 수 있다. 그러한 염으로는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 및 디클로로크로메이트가 포함된다. [Brown, H.C.; Kulkarni, Rao, 및 Patil, Tetrahedron, 1986, 45515] 참조. 바람직한 방법은 상온에서 디클로로메탄 중에서 수소화붕소첨가 생성물을 PCC 와 처리하는 것이다. 이러한 조작의 결과가 S2a 유형의 화합물이다.
화합물 S2a 를 당업자에게 공지된 방법으로 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, S2a 를, W = OH 인 경우 0.1% 아세트산과 함께 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔(Merck 제, 230∼400 메쉬) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
S2a 로 표현된 주요 중간체인 알데히드는 다양한 불포화 카본 친핵체와 반응하여 화학식 Ⅲ의 C-9 및 C-11 보호된 13,14-디히드로-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α유도체를 생성할 수 있다.
방향족 및 헤테로방향족 친핵체에 있어서, 반응을 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 -80℃ 내지 -20℃, 가장 바람직하게는 -80 내지 -40℃ 에서 수행한다. 상기 반응을 위해 바람직한 염기로는 n-부틸 리튬, s-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 및 t-부틸 리튬이 포함된다. 가장 바람직한 염기는 n-부틸 리튬이다. 상기 반응을 위해 바람직한 용매는 에테르 용매이다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 헤테로시클릭 친핵체에 있어서, 바람직한 용매는 에테르성 용매가 포함된다. 더욱 바람직한 에테르성 용매로는 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 가장 바람직한 에테르성 용매는 테트라히드로푸란이다.
생성된 알콜을 단리할 수 있으나, 통상적으로는 조 단리물로서 산화시킨다. 벤질계 알콜의 벤질계 케톤으로의 산화는 당업계에 잘 공지되어 있다. 상기 반응을 일으키기 위한 바람직한 시약으로는 KMnO4, MnO2, 크롬산, 존스 시약(Jones' reagent), 콜린스 시약(Collins' reagent), 및 PCC 가 포함된다. 가장 바람직한 방법은 약 4 시간 동안 상온에서 PCC 와 함께 디클로로메탄 중에서 산화시키는 것이다. 케톤은, 용매로서 20% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리한다. 그 후, 표준 조건을 사용하여 에스테르를 제거한다. [Greene 및 Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience,NY pp.224∼276] 참조. 그 다음, 유리산을 2.1 당량의 강한 질소 염기로 처리하여 산 및 벤질계 케톤에 인접한 것 모두를 탈프로톤화시킨다. 그러한 염기로는 LDA 가 포함된다. 이 에놀레이트를, 화합물을 산화시켜 α-히드록시 케톤을 생성시키는 효과를 갖는 과산화제와 반응시킨다. 이러한 시약으로는 메타-클로로퍼옥시벤조산, 디메틸 디옥시란, 데이비스 시약(Davis' reagent), 및 퍼아세트산이 포함된다. 조 생성물을 단리하거나, 또는 잔류 보호기를 제거할 수 있다. 이 시점에서 C-1 에서의 산의 조작이 일어날 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 재(再)에스테르화, 아미드, 히드록삼산 또는 술폰아미드 제조를 수행하여 화학식 Ⅲ에 따른 화합물을 산출할 수 있다. 화학식 Ⅲ으로 표현된 화합물은 실시예 21∼30 에서 예시되어 있다.
화학식 Ⅳ로 표현한 화합물은 중간체 S2b 로부터 제조할 수 있다. 이 경우, DCC 와 같은 커플링제의 사용에 의해, 또는 산을 예를 들어, 옥살릴 클로라이드로 활성화시키는 것에 의해, 유리산의 축합을 다양한 알콜 및 아민으로 손쉽게 달성한다. 이에 뒤이어, [Greene 및 Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY pp.224∼276]에 기술된 바와 같은 메틸 에스테르의 선택적 제거, 및 케톤 중간체를 위해 전술한 것과 동일한 기법을 사용한 에스테르 에놀레이트의 산화를 수행한다. 전술한 바와 유사하게, 잔류 보호기를 제거하고 C-1 의 원하는 조작을 수행하여 화학식 Ⅳ의 화합물을 산출한다. 화학식 Ⅳ로 표현된 화합물은 실시예 31∼40 에 예시되어 있다.
반응식 Ⅲ에서, R1, 및 Z 는 상기에 정의한 바와 같다. (반응식 Ⅰ로부터의) 알켄 S1b 를 오스뮴 염 및 임의의 촉매 재산화제, 바람직하게는 N-메틸 모르폴린 N-옥시드(NMO)로 처리하여 디올을 얻는다. 이 디올을 추출에 의해 단리하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 그 후, 디올을 알파 히드록시 알데히드로 선택적으로 산화시킨다. 이는 몇몇 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, DMSO-옥살릴 클로라이드와 같은 선택적 산화제를 사용할 수 있다. 대안적으로는, 상기 반응식 Ⅱ 에 기술한 바와 같이, 1차 알콜을 선택적으로 보호한 후, 2차 알콜을 보호하고, 그 다음 1차 알콜 상의 보호를 제거하고 알콜을 산화시킨다. 그러나, 바람직한 방법은 트리부틸 주석 히드리드 등의 시약에 의한 부수적 산화로 제거할 수 있는 o-브로모-벤질 브로마이드 보호기의 첨가이다. 이 기법으로 P = H 인 S3a 유형의 화합물을 산출한다. 이 단계에 이어 알데히드와 아민과의 축합으로 S3b 유형의 이민을 형성시킨다. 반응식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서 전술한 바와 같은 적절한 보호기 제거 및 C-1 조작으로 화학식 Ⅴ에 따른 화합물을 산출한다. 화학식 Ⅴ로 표현된 화합물은 실시예 41∼48 에 예시되어 있다.
하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 및 용도를 묘사한다.
1H 및13C NMR, 원소분석, 질량 스펙트럼, 고분해능 질량 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 적절히 사용하여 화합물을 분석한다.
전형적으로, 불활성 용매를, 바람직하게는 건조된 형태로 사용한다. 예를 들어, 테트라히드로푸란(THF)은 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류시키고, 디이소프로필아민은 칼슘 히드리드로부터 증류시키고, 다른 모든 용매는 적절한 등급으로 구입한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 (70∼230 메쉬; Aldrich 제) 또는 (230∼400 메쉬; Merck 제) 상에서 적절히 수행한다. 박층 크로마토그래피 분석은 실리카 겔로 피복된 유리판 (200∼300 메쉬; J.T.Baker 제) 상에서 수행하고, UV 광, EtOH 중의 5% 몰리브덴인산 또는 10% 수성 H2SO4중의 몰리브덴산암모늄/세릭 술페이트를 사용하여 가시화한다.
실시예 1
13,14-디히드로-16,17-Z-디데히로-17-(2-플루오로페닐)프로스타글란딘 F 1α 의 제조:
a. 메틸 7-(2-옥소-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜트-1-에닐)헵타노에이트 (E1b):-78℃ 에서 CH2Cl2중 메틸-7-[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜텐-1-일]헵타노에이트 S1a (1 당량)의 용액에 2,6-루티딘 (1.3 당량)을 15 분에 걸쳐 적가한다. 용액을 -78 ℃에서 유지시킨다. CH2Cl2중의 TBDMS 트리플레이트 (1.2 당량)를 15 분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 상온으로 서서히 가온하고 15 시간 동안 상온에서 교반한다. 수성 10% HCl 을 첨가하고 층을 분리시킨다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모은다. 유기층을 염수로 세척하고,건조시키고(Na2SO4), 농축한다. 잔류물을 진공(10 mmHg) 하에서 증류하여 실릴 에테르 E1b 를 얻는다.
b. 메틸 7-(5-부트-3-에닐-2-히드록시-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E1c) :상온에서 THF 중 Mg°분말 (2 당량)의 슬러리에 요오드 결정 하나(촉매 I2) 및 1-브로모부텐 (2 당량)을 10 분에 걸쳐 적가한다. 반응은 첨가가 계속될 때 발열 진행한다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 3 시간 환류시키고 상온으로 냉각한다. 그리냐르를 THF 로 희석하고, 기계적 교반기가 장착되고 -78℃ 에서 THF/DMS 1:1 용액 중의 CuBr.DMS (2 당량)가 충전된 3목 플라스크에 캐뉼라를 통해 첨가한다. 그리냐르 첨가 후(∼20 분), 반응물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 반응물의 색은 이 시점에서 암적색이다. 그 후, THF 중의 케톤 E1b (1 당량)의 용액을 25 분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 상온으로 2 시간에 걸쳐 서서히 가온한다. 반응물을 수성 NH4Cl 로 켄칭(quenching)하고 과량의 DMS 를 하룻밤동안 증발시킨다. 반응물을 염수/CH2Cl2로 분배시키고 층을 분리시킨다. 수성층을 CH2Cl2로 역추출하고, 유기층을 모아 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 SiO2상에서 크로마토그래피하여(10% 헥산/EtOAc), E1c 에 대한 케톤 전구체를 얻는다.
E1c 에 대한 케톤 전구체(1 당량)를 MeOH 에 용해시키고 -40℃ 로 냉각한다.나트륨 보로히드리드(0.9 당량)를 10 분간 나누어 적가한다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -40℃ 에서 13 시간 동안 교반한 후, -78℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고, 염수와 CH2Cl2사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 수성층을 CH2Cl2로 역추출하고, 유기층을 모아 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2상에서 크로마토그래피하여(30% EtOAc/헥산), 알콜 E1c 를 얻는다.
c. 메틸 7-(5-부트-3-에닐-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E1d):알콜 E1c (1 당량)를 CH2Cl2에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하고 2,6-루티딘(1.3 당량)을 15 분에 걸쳐 적가한다. 용액을 -78℃ 로 유지시키고, CH2Cl2중의 TBDMS 트리플레이트(1.2 당량)를 15 분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 상온으로 서서히 가온하고 상온에서 15 시간 동안 교반한다. 수성 10% HCl 을 첨가하고 층을 분리시킨다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 모은다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)하여 실릴 에테르 E1d 를 수득한다.
d. 메틸 7-(5-(3-옥소프로파닐)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E1e):50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에, 나트륨 퍼요오데이트(2 당량) 및 10 ㎖의 물을 첨가한다. 퍼요오데이트가 완전히 용해될 때까지 교반한다. 그 후, 동일 부의 빙초산을 첨가하고, 이어서 2 부의 테트라히드로푸란을 첨가한다. 최종적으로, 수 몰%의 칼륨 오스메이트를 첨가하고 이어서 알켄 E1d (1 당량)를 첨가한다. TLC 를 사용하여 반응을 모니터하면서, 반응물을 질소 하에 상온에서 교반한다. TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때, 반응물을 염수로 켄칭하고, 4:1 비율의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출한다. 유기층을 중성 pH 까지 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(7:3, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, E1e 가 수득된다.
e. 9,11-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-13,14-디히드로-16,17-디데히로-17-(o-플루오로-페닐)프로스타글란딘 F 1α (E1f) :둥근 바닥 플라스크에 크롬(Ⅱ) 클로라이드(2 당량) 및 니켈(Ⅱ) 클로라이드(0.02 당량)를 첨가한다. DMF 를 첨가하고 용액을 교반한다. 여기에 알파 브로모-(o-플루오로)스티렌(2 당량) 및 알데히드(1 당량)를 첨가한다. 반응을 TLC 로 모니터한 후, 출발 물질이 더이상 존재하지 않을 때 염화암모늄으로 켄칭한다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 중성 pH 까지 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(7:3, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, E1f 가 수득된다.
f. 13,14-디히드로-16,17-Z-디데히로-17-(2-플루오로페닐)프로스타글란딘 F 1α (E1g) :작은 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 에스테르 E1f 및 3 ㎖의 CH3CN 을 첨가한다. 그 후, 플라스크를 0℃ 에서 상온으로 가온하면서 0.1 ㎖의 HF/피리딘 (0.1 mmol, 1 당량)을 첨가한다. 21℃에서 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaCl 로 켄칭한다. 수성층을 CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 모으고 1N HCl, 염수로 3 회 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 칼럼 크로마토그래피(7:3, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, 투명한 오일이 수득된다. 이 오일을 수 ㎖의 3:1 THF:물 용액에 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각한다. 과량(2.5 당량)의 수산화리튬을 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 및 포화 시트르산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 3 회 세척하고, 유기층을 모아 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 진공하 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)하여 E1g 를 수득한다.
실시예 2∼17
실시예 2∼17 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 1 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응의 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 2
13,14-디히드로-16,17-E-디데히로-17-(2-플루오로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 3
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-페닐-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 4
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(2,4-디클로로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 5
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(2-플루오로-4-메틸페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 6
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(2-플루오로-5-클로로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 7
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(2,5-디플루오로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 8
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(2-플루오로-3-클로로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 9
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 10
13,14-디히드로-16,17-디데히로-17-(3-플루오로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 11
13,14-디히드로-16,17-디데히로-17-(4-플루오로-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 12
13,14-디히드로-E-16,17-디데히로-17-(3-트리플루오로메틸-페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 13
13,14-디히드로-16,17-디에닐-18-(페닐)-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 14
13,14-디히드로-16,17-디에닐-18-(2-플루오로-페닐)-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 15
13,14-디히드로-16,17-디에닐-18-(2,4-디플루오로-페닐)-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 16
13,14-디히드로-16,17-디에닐-18-(3-트리플루오로메틸-페닐)-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 17
13,14-디히드로-16,17-디에닐-18-(4-메톡시-페닐)-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 18
13,14-디히드로-16,17-알케닐-17-(2-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산의 제조:
자성 교반 막대기가 장착된, 화염으로 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중의 13,14-디히드로-16,17-알케닐-17-(2-플루오로페닐)트리노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에스테르(실시예 1)(1.0 당량)를 넣는다. 이 용액에 메탄올 중의 히드록실아민(1.25 당량)을 첨가한다. 용액을 수 분 동안 교반한다. 그 후, 용액을 1N 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과, 및 감압하 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 13,14-디히드로-16,17-알케닐-17-(2-플루오로페닐)트리노르 프로스타글란딘 F1α1-히드록삼산을 얻는다.
실시예 19∼20
실시예 19∼20 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 18 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 19
13,14-디히드로-15,16-디에닐-17-페닐-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산
실시예 20
13,14-디히드로-16,17-알케닐-17-(3-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-N-메탄술폰아미드
실시예 21
13,14-디히드로-16-케토-17-페닐-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
a. 메틸 7-(5-(4-옥소부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E21a):50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 보란-디메틸 술피드 부가생성물(2 당량) 및 10 ㎖의 에틸 에테르를 첨가한다. 보란 시약이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 플라스크를 0℃로 냉각하고 알켄을 부분씩 첨가한다. TLC 에 의해 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)의 잘 교반된 용액에 붓는다. 반응을 TLC 로 모니터하면서, 반응물을 질소하 상온에서 교반한다. TLC 에 의해 어떠한 출발 물질도 나타나지 않을 때, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 4:1 비율의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출한다. 유기층을 중성 pH 까지 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(1:1.5, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, E21a 가 수득된다.
b. 메틸 7-(5-(4-히드록시-4-페닐부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E21b):50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, THF 중의 페닐 리튬(1 당량)을 첨가하고 -78℃ 로 냉각한다. 그 후, 이 플라스크에 THF 중의 E21a 를 첨가하고 30 분 동안 교반한다. 반응을 TLC 로 모니터한 후, 출발 물질이 더이상 존재하지 않을 때 염화암모늄으로 켄칭한다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 중성 pH 까지 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(7:3, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, E21b 가 수득된다.
c. 메틸 7-(5-(4-옥소-4-페닐부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E21c):작은 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 에스테르 E21b 및 소량의 디클로로메탄을 첨가한다. PCC 를 서서히 첨가하고 시브(sieve)를 활성화시킨다. 용액을 상온에서 교반하며 더이상의 산화가 멈출 때까지 TLC 로 모니터한다. 이 시점에서, 조 물질을 플루오로실(Fluorosil)을 통해 여과하고, 농축, 및 크로마토그래피하여 잔류 알콜로부터 케톤을 분리한다. 칼럼 크로마토그래피(7:3, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, E21c 가 수득된다.
d. 7-(5-(3-히드록시-4-옥소-4-페닐부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵탄산 (E21d):오일 E21c 를 수 ㎖의 3:1 THF:물 용액에 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각한다. 과량(2.5 당량)의 수산화리튬을 첨가하고, 얼음조를 제거하여 반응물을 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 및 포화 시트르산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 3 회 세척하고, 유기층을 모아 염수로 세척, 건조(Na2SO4), 진공 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)하여, 유리산을 얻고, 그 후 이를 THF 에 용해시켜 -78℃로 냉각한다. 2.1 당량의 LDA 를 함유한 THF 용액을 첨가한 후, 2.2 당량의 TMSCI 를 첨가한다. 1.1 당량의 mCPBA 를 첨가하고, 전체 반응물을 상온으로 가온한다. 이어서 산성 워크업(workup)을 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산의 3:1 혼합물로 추출하여, 히드록시 케톤 E21d 를 산출한다.
e. 13,14-디히드로-16-케토-17-페닐-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α (E21e):작은 둥근 바닥 플라스크에, 플라스크를 0℃ 에서 상온으로 서서히 가온하면서, 산 E21d 및 소량의 CH3CN 및 HF/피리딘(0.1 mmol, 1 당량)을 첨가한다. 21℃에서 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaCl 로 켄칭한다. 수성층을 CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 모아 0.1N HCl, 염수로 3 회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 잔류물을 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)하여, 최종 생성물을 얻는다.
실시예 22∼27
실시예 22∼27 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 21 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 22
13,14-디히드로-16-케토-16-(3,5-디플루오로페닐)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 23
13,14-디히드로-16-옥소-16-(2-푸라닐)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 24
13,14-디히드로-16-옥소-16-(3-클로로-5-메틸페닐)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 25
13,14-디히드로-16-케토-16-(4-플루오로벤조[b]푸란-2-일)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 26
13,14-디히드로-16-옥소-16-(2-티아나프틸)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 27
13,14-디히드로-16-옥소-17-(2-벤조티아졸릴)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 28
13,14-디히드로-16-옥소-16-(2,4-디플루오로페닐)-16-테트라노르 PGF 1α 1-히드록삼산의 제조:
자성 교반 막대기가 장착된, 화염으로 건조시킨 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중의 13,14-디히드로-16,17-알케닐-17-o-플루오로페닐 트리노르 PGF1α메틸 에스테르(실시예 22)(1.0 당량)를 넣는다. 이 용액에, 메탄올 중의 히드록실아민 (1.25 당량)을 첨가한다. 용액을 수 분 동안 교반한다. 그 후, 용액을 1.0 N 염산(HCl)으로 처리하고, 소량의 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하여, 감압하 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 13,14-디히드로-16,17-알케닐-17-(2-플루오로페닐)트리노르 PGF1α1-히드록삼산을 얻는다.
실시예 29∼30
실시예 29∼30 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 28 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 29
13,14-디히드로-16-옥소-16-(4-메틸페닐)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산
실시예 30
13,14-디히드로-16-옥소-16-(2-티아나프틸)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F 1α 1-N-메탄술폰아미드
실시예 31
13,14-디히드로-15-(N-페닐카르바모일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
a. 메틸 7-(5-(4-카르복시부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E31a):50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 E21a 를 첨가한다. 이어서, 과망간산칼륨(KMnO4)의 중성 용액으로 적정한다. TLC 에 의해 반응에 완결되었을 때, 혼합물을 포화 나트륨 시트레이트로 세척하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)한 후, E31a 가 수득된다.
b. 메틸 7-(5-(3-N-페닐카르바모일-프로필)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E31b):50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에,THF 중의 아닐린(1 당량)을 첨가한 후, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 과량으로 첨가한다. 그 후, 이 플라스크에 THF 중의 E31a 를 첨가하고 30 분 동안 교반한다. 반응을 TLC 로 모니터하며, 필요한 경우 미열을 가한 후, 출발 물질이 더이상 존재하지 않을 때 염화암모늄으로 켄칭한다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 중성 pH 까지 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(1:1, 헥산:에틸 아세테이트)한 후, E31b 가 수득된다.
c. 7-(5-(3-히드록시-4-옥소-4-페닐부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵탄산 (E31c):E31b 를 수 ㎖의 3:1 THF:물 용액에 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각한다. 과량(2.5 당량)의 수산화리튬을 첨가하고, 얼음조를 제거하여, 반응물을 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 및 포화 시트르산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 3 회 세척하고, 유기층을 모아 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 진공하 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)하여 유리산을 얻은 후, 이를 THF 에 용해시켜 -78℃로 냉각한다. 2.1 당량의 LDA 를 함유한 THF 용액을 첨가하고, 이어서 2.2 당량의 TMSCI 을 첨가한다. 이어서, 1.1 당량의 mCPBA 를 첨가하고, 전체 반응물을 상온으로 가온한다. 이어서 산성 워크업을 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산의 3:1 혼합물로 추출하여, 히드록시 아미드 E31c 를 산출한다.
d. 13,14-디히드로-15-(N-페닐카르바모일)-15-펜타노르 프로스타글란딘F 1α (E31d):작은 둥근 바닥 플라스크에, 플라스크를 0℃ 에서 상온으로 서서히 가온하면서, 산 E31c 및 소량의 CH3CN 및 HF/피리딘 (0.1 mmol, 1 당량)을 첨가한다. 21℃에서 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaCl 로 켄칭한다. 수성층을 CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 모아 0.1N HCl, 염수로 3 회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 잔류물을 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)하여, 최종 생성물을 얻는다.
실시예 32∼37
실시예 32∼37 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 31 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 32
13,14-디히드로-15-(N-3,4-디플루오로페닐카르바모일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 33
13,14-디히드로-15-(N-2-푸라닐카르바모일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 34
13,14-디히드로-15-(N-2-플루오로페닐카르바모일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 35
13,14-디히드로-15-(페녹시카르보닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 36
13,14-디히드로-15-(2-플루오로페녹시카르보닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 37
13,14-디히드로-15-(3-트리플루오로메틸티아페녹시카르보닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 38∼40
실시예 38∼40 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 28 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 38
13,14-디히드로-15-(N-3,4-디플루오로페닐카르바모일)-15-펜타노르 PGF 1α 1-히드록삼산의 제조:
실시예 39
13,14-디히드로-15-(N-3-클로로페닐카르바모일)-15-펜타노르 PGF 1α 1-히드록삼산의 제조:
실시예 40
13,14-디히드로-15-(N-페닐카르바모일)-15-펜타노르 PGF 1α 1-N-메탄 술폰아미드의 제조:
실시예 41
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-페닐-17-트리노르 PGF 1α 의 제조:
a. 메틸 7-(5-(3-히드록시-4-옥소부틸부틸)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E41a):50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 E21a 를 첨가하고, 이어서 소량의 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)를 첨가한다.이어서, 약간의 몰 과량의 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) (Aldrich 제)을 첨가한다. TLC 에 의해 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 아황산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)한 후, 투명한 오일로서의 에폭시드를 수득한다. 이 오일을 DMSO 에 용해시키고, 당량의 o-브로모-벤질 알콜을 첨가한다. 이것을 가열하여 알콜에 의한 에폭시드의 친핵적 열림(opening)이 일어나게 한다. 상기 물질을 소량의 염수에 첨가하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 3:1 혼합물로 철저하게 추출한다. 이 물질을 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)하여 오일로서의 벤질 에테르를 얻는다. 그 후 벤질 에테르를 벤젠 중에 용해시키고, 트리-n-부틸 주석 히드리드의 희석 용액을, 환류를 위해 증가된 온도에서 서서히 첨가한다. 필요한 경우 히드리드를 더 첨가하여 반응의 완결을 확실히 한다. 그렇게 회수한 알데히드 E41a 를 실리카 겔 상에서 조심스레 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)한다.
b. 메틸 7-(5-(5-아자-3-히드록시펜트-4-에닐)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 (E41b) :50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, C6H6중의 아닐린(1 당량)을 첨가하고, E41a 를 첨가한다. 그 후, 혼합물을 가열하고, 형성된 물은 딘스탁(Dean-Stark) 트랩으로 공비증류하여 제거한다. 반응을 TLC 로 모니터한다. 생성물을 진공하 벤젠의 제거에 의해 단리하고, 칼럼 크로마토그래피(1:1, 헥산:에틸 아세테이트)하여 E41b 를 산출한다.
c. 13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-페닐-17-트리노르 PGF 1α (E41c): 작은 둥근 바닥 플라스크에, 플라스크를 0℃ 에서 상온으로 서서히 가온하면서, 메틸 에스테르 E41b 및 소량의 CH3CN 및 HF/피리딘 (0.1 mmol, 1 당량)을 첨가한다. 21℃에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 첨가하여 CH2Cl2중의 5% 메탄올로 크로마토그래피하여, 디히드록시 에스테르를 산출한다. 이 에스테르를 pH=7 로 완충화된 돼지 간 에스테라아제(Sigma 제)의 완만히 교반되는 수용액에 메탄올 중에서 적가하여 비누화한다. MeOH 의 총 농도가 10% (v/v) 미만으로 남는 것이 확실하도록 주의를 기울여야 한다. TLC 에 의해 반응이 완결되었을 때, 용액을 시트르산으로 산성화하고, CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 잔류물을 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015)하여, 최종 생성물을 얻는다.
실시예 42∼45
실시예 42∼45 는 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 41 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 42
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(2-플루오로페닐)-17-트리노르 PGF 1α
실시예 43
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(2-푸라닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 44
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(4-페닐페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 45
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(3-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 46∼48
실시예 46∼48 은 적절한 출발 물질로 대체하여, 실시예 28 에 기술한 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 수행한다. 숙련된 당업자는 온도, 압력, 대기, 용매 또는 반응 순서를 적절히 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위해, 보호기를 적절히 사용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 유기화학 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고, 따라서, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 46
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(2-푸라닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산의 제조
실시예 47
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(3-클로로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산의 제조
실시예 48
13,14-디히드로-17-아자-16-에닐-17-(2-티오푸라닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-N-메탄술폰아미드의 제조
조성물
본 발명의 조성물은 안전 유효량의 주제 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 "안전 유효량" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 치료될 증상에서의 양성 변화를 현저히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 (합당한 약효/위험 비율에서) 주제 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전 유효량은, 치료할 특정 증상, 치료할 환자의연령 및 신체적 조건, 증상의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 특성, 사용된 특정의 제약학적으로 허용가능한 담체, 및 진료하는 내과의의 지식 및 전문적 기술 범위 내에서의 기타 인자에 따라 변화될 것이다.
주제 화합물에 덧붙여, 본 발명의 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 담체" 란 용어는 환자에게 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 제약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로, 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 물론, 제약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 환자에게 투여하기에 적합할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.
제약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 Tweens; 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제, 부형제; 정제화제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충액이 있다.
화합물과 조합하여 사용되는 제약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물은 전신 투여될 수도 있다. 투여 경로로는 경피; 경구; 피하 또는 정맥 주사를 포함한 비경구; 국소; 및/또는 비강 등이 포함된다.
사용되는 화합물의 적정량은 동물 모델을 사용한 일상적인 실험으로 결정할 수 있다. 그러한 모델로는 불용(disuse) 모델뿐만 아니라, 자연 그대로이거나 난소척출된 쥐 모델, 흰 담비, 개 및 비인간 영장류 모델이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
주사를 위한 바람직한 단위 투여형태로는 물, 생리식염수 또는 그의 혼합물의 멸균 용액이 포함된다. 상기 용액의 pH는 약 7.4로 조정되어야 한다. 주사 또는 외과 임플랜트를 위해 적합한 담체로는 히드로겔, 제어방출 또는 서방성 장치, 폴리락트산, 및 콜라겐 매트릭스가 포함된다.
국소 적용을 위해 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기에 적합한 담체가 포함된다. 화합물이 경구 투여될 경우, 바람직한 단위 투여형태는 정제, 캡슐 등이다. 경구 투여를 위한 단위 투여형태의 제조에 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 담체의 선택은, 본 발명의 목적을 위해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 달려 있고, 당업자들에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 예를 들어, 안(眼)장애, 고혈압, 분만조절, 코 충혈, 신경성 방광장애, 위장관 장애, 피부 장애 및 골다공증을 포함하는, 다수의 의학적인 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 새로운 소주(小柱)의 형성을 통해 소주 수 및 골 부피를 증가시키는 것, 정상적인 골 교체율은 유지하면서 골 질량을 증가시키는 것, 및, 존재하는 피질로부터 골을 제거하지 않으면서 골내 표면에서 골을 형성시키는 것에 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 골 장애의 치료와 예방에 유용하다.
골 장애를 치료하기 위한 바람직한 투여 경로는 경피 및 비강이다. 다른 바람직한 투여 경로로는 직장, 설하, 및 경구가 포함된다.
전신투여를 위한 상기 화합물의 투여 범위는 하루에 약 0.01 내지 약 1000 ㎍/체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎍/체중 kg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎍/체중 kg 이다. 경피 투여는 약물동력학 및 경피 제제의 분야에 숙련된 사람에게 공지된 기술을 기초로, 유사한 혈청 또는 혈장 수준을 수득하도록 고안될 것이다. 전신투여를 위한 혈장 수준은 0.01 내지 100 ng/㎖, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50 ng/㎖, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ng/㎖의 범위일 것으로 예상된다. 이러한 투여량은 일일 투여율을 기초로 로 것이지만, 주 또는 월 축적 투여량이 또한 임상 요구량을 계산하는 데 사용될 수 있다.
투여량은 목적하는 효과를 달성할 수 있도록 치료할 환자, 치료할 증상, 치료할 증상의 경중, 투여경로 등에 따라 변화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 안압을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 녹내장 치료에 유용하다. 녹내장 치료를 위한 바람직한 투여경로는 국소이다.
조성물 및 방법 실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예증한다. 하기 조성물과 방법의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 숙련된 당업자가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고, 사용할 수 있도록 지침을 제공한다. 각 경우, 본 발명 내의 다른 화합물이 유사한 결과를 보여주면서 하기에 나타난 실시예 화합물을 대체할 수 있다. 숙련된 개업자는 실시예가 지침을 제공하며, 이는 치료할 증상과 환자에 따라 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 A
정제 형태의 제약학적 조성물을 하기와 같이 배합하여, 혼합 및 직접 압착과 같은 통상적인 방법으로 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
실시예 1 의 화합물 5
미세결정 셀룰로오스 100
나트륨 전분 글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
1일 1회 경구 투여하였을 때, 상기 조성물은 골다공증으로 고통받는 환자의 골 부피를 실질적으로 증가시킨다.
실시예 B
액체 형태의 제약학적 조성물을 하기와 같이 배합하여, 통상적인 방법으로 제조하였다.
성분 양
실시예 32의 화합물 1 mg
포스페이트 완충 생리식염수 10 ㎖
메틸 파라벤 0.05 ㎖
상기 조성물 1.0 ㎖를 1일 1회 피하투여하였을 때, 상기 조성물은 골다공증으로 고통받는 환자의 골 부피를 실질적으로 증가시킨다.
실시예 C
안압 저하를 위한 국소용 제약학적 조성물을 하기와 같이 배합하여, 통상적인 방법으로 제조하였다.
성분 양(중량%)
실시예 1 의 화합물 0.004
덱스트란 70 0.1
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.3
염화나트륨 0.77
염화칼륨 0.12
디나트륨 EDTA(에데테이트 디나트륨) 0.05
염화벤즈알코늄 0.01
HCl 및/또는 NaOH pH 7.2∼7.5
정제수 100%까지의 잔량
본 발명의 특정 구현예가 기재되어 있지만, 당업자가 본 발명의 취지와 범주를 벗어나지 않으면서 여기에 개시된 조성물에 여러 가지 변화와 변형을 가할 수 있다는 것은 명백하다. 특허청구범위에서 본 발명의 범주 내에 있는 그러한 모든 변형을 포함하고자 한다.

Claims (10)

  1. 하기의 구조를 갖는 화합물:
    (여기서,
    (a) R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(O)2R2, C(O)NHR2, C(O)NHS(O)2R2, 또는 테트라졸로 이루어진 군에서 선택되며 (여기에서 R2는 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 헤테로시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 방향족 고리, 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고, R3는 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 또는 할로알킬이다. 바람직한 R2는 메틸, 에틸, 및 이소프로필이다);
    (b) X 는 하기의 것이고:
    (1) CH=C=CH
    (2) CH=CH
    (3) CH=N
    (4) C(O)
    (5) C(O)Y (여기서, Y 는 O, S, 및 NH 로 이루어진 군에서 선택된다);
    (c) Z 는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리로서, 단, Z 가 헤테로방향족 고리인 경우 Z 는 탄소 원(member) 원자를 경유하여 부착되고;
    (d) 상기 구조의 임의의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해성 아미드, 에스테르, 또는 이미드).
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 CH=C=CH 또는 C(O)Y 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Z 가 모노시클릭인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 CH=CH, CH=N, 또는 C(O) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Z 가 비시클릭인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CO2H, C(O)NHOH, CO2R2, C(O)NHS(O)2R2, 또는 테트라졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가, 저급 알킬, 할로, 및할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 골 장애 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 골 장애가 골다공증인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 녹내장 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020017011305A 1999-03-05 2000-02-29 Ｃ16 불포화 ｆｐ 선택적 프로스타글란딘 유사체 KR20010102509A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12292999P 1999-03-05 1999-03-05
US60/122,929 1999-03-05
PCT/US2000/005299 WO2000051979A1 (en) 1999-03-05 2000-02-29 C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010102509A true KR20010102509A (ko) 2001-11-15

Family

ID=22405703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017011305A KR20010102509A (ko) 1999-03-05 2000-02-29 Ｃ16 불포화 ｆｐ 선택적 프로스타글란딘 유사체

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6451859B1 (ko)
EP (1) EP1159265B1 (ko)
JP (1) JP2002538138A (ko)
KR (1) KR20010102509A (ko)
CN (1) CN1382121A (ko)
AT (1) ATE283256T1 (ko)
AU (1) AU763715B2 (ko)
BR (1) BR0008778A (ko)
CA (1) CA2364944C (ko)
CO (1) CO5150190A1 (ko)
CZ (1) CZ20013175A3 (ko)
DE (1) DE60016181T2 (ko)
ES (1) ES2233351T3 (ko)
HU (1) HUP0200365A2 (ko)
IL (1) IL145123A0 (ko)
MX (1) MXPA01008956A (ko)
NO (1) NO20014240L (ko)
NZ (1) NZ513826A (ko)
PL (1) PL352551A1 (ko)
WO (1) WO2000051979A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ513825A (en) 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
JP2002538138A (ja) * 1999-03-05 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) * 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US6586462B2 (en) * 2000-10-20 2003-07-01 Allergan, Inc. ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
KR100437873B1 (ko) * 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질
JP2008517941A (ja) * 2004-10-21 2008-05-29 デューク・ユニバーシティー 眼科用薬剤
US20070254920A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
WO2010108012A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Duke University Compositions and methods for promoting nasal patency and treating neurogenic bladder using prostaglandins
CN102040618B (zh) * 2009-04-30 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种PGF2a类似物的制备方法及其相关中间体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520522A (en) * 1975-06-16 1978-08-09 Ono Pharmaceutical Co 16-methyleneprostaglandins
WO1994008585A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma
EP1045694A1 (en) * 1997-09-09 2000-10-25 The Procter & Gamble Company Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring fp selective agonists
JP2002538138A (ja) * 1999-03-05 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体

Also Published As

Publication number Publication date
DE60016181T2 (de) 2005-04-14
CA2364944C (en) 2009-01-20
CN1382121A (zh) 2002-11-27
EP1159265B1 (en) 2004-11-24
CZ20013175A3 (cs) 2002-02-13
JP2002538138A (ja) 2002-11-12
WO2000051979A1 (en) 2000-09-08
ATE283256T1 (de) 2004-12-15
AU763715B2 (en) 2003-07-31
HUP0200365A2 (hu) 2002-07-29
DE60016181D1 (de) 2004-12-30
US6451859B1 (en) 2002-09-17
NO20014240D0 (no) 2001-08-31
CA2364944A1 (en) 2000-09-08
MXPA01008956A (es) 2002-04-24
NO20014240L (no) 2001-11-02
BR0008778A (pt) 2001-12-18
CO5150190A1 (es) 2002-04-29
AU3613000A (en) 2000-09-21
IL145123A0 (en) 2002-06-30
EP1159265A1 (en) 2001-12-05
PL352551A1 (en) 2003-08-25
NZ513826A (en) 2001-09-28
ES2233351T3 (es) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE43372E1 (en) C16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US5977173A (en) Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
US6107338A (en) Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
KR20010102509A (ko) Ｃ16 불포화 ｆｐ 선택적 프로스타글란딘 유사체
WO2010108012A1 (en) Compositions and methods for promoting nasal patency and treating neurogenic bladder using prostaglandins
US6410780B1 (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
US6444840B1 (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
EP1066254B1 (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists
MXPA00009630A (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
CZ20003447A3 (cs) Cll-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina a její použití

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application