CZ20003447A3 - Cll-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina a její použití - Google Patents

Abstract

Řešení se týká Cl 1-oximylové a hydroxylaminové prostaglandinové sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rb R2, R3, R4, R5, Re, W, X, Z, a, b a p mají specifický význam. Řešení se týká také optického isomerů, diastereomeru a enantiomerů uvedeného obecného vzorce I ajeho farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelných amidů, esterů a imidů. Tyto prostaglandinové sloučeniny jsou užitečné pro výrobu léčiv pro léčení poruchy kostí a glaukomu u lidí a dalších savců.

Description

C-11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina a její použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká některých nových analogů přirozeně se vyskytujících C-11-oximylových a hydroxylaminových prostaglandinových sloučenin a jejich použití. Konkrétně se předložený vynález týká nových analogů protaglandinu F. Předložený vynález se dále týká způsobů použití uvedených nových analogů prostaglandinu F. Mezi výhodná použití patří způsoby léčení poruch kostí a glaukomu.

Dosavadní stav techniky

Přirozeně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) jsou nenasycené mastné kyseliny s 20 atomy uhlíku. PGF_2a, přirozeně se vyskytující prostaglandin F u člověka, se vyznačuje tím, že v polohách 9 a 11 alicyklického kruhu má hydroxylové skupiny, má cis dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C5 a C6 a mezi atomy uhlíku 13 a 14 má trans dvojnou vazbu. PGF_2a je tedy sloučenina vzorce

(PGF_2a).

V oblasti techniky byly popsány analogy přirozeně se vyskytujícího prostagtandinu F. Viz například USA patent č. 4 024 179, Bindra a Johnson, 17. května 1977, SRN patent č. DT-002 460 990, Beck, Lerch, Seeger a Teufel, publikovaný 1. července 1976, USA patent č. 4 128 720, Hayashi, Kori a Miyake, 5. prosince 1978, USA patent č. 4 011 262, Hess, Johnson, Bindra a Schaaf, 8. března 1977, USA patent č. 3 776 938, Bergstrom a Sjovall, 4. prosince 1973, P. W. Collins a S. W.

·

Djuric: Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs, Chem. Rev. 1993, 93, 1533 až 1564, G. L. Bundy a F. H. Lincoln: Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PGi Series, Prostaglandins 1975, 9(1), 1 až 4, W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel a B. Scholkens: Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity, Prostaglandins 1979, 17(2), 301 až 311, C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz a U. Hacksell: Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin Isopropyl Ester Potential Antiglaucoma Agents, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38(2), 289 až 304.

O přirozeně se vyskytujících prostaglandinech je známo, že mají rozmanité farmakologické vlastnosti. Prostaglandiny například vykazují: uvolňování hladkých svalů, což vede k vasodilataci a bronchodilataci, inhibují sekreci žaludeční kyseliny, inhibují srážení krevních destiček, snižují vnitrooční tlak, a indukují porod. I když se přirozeně vyskytující prostaglandiny vyznačují jejich aktivitou vůči příslušnému prostaglandinovému receptorů, obvykle nejsou specifické pro nějaký jeden prostaglandinový receptor. O přirozeně se vyskytujících prostaglandinech je tedy známo, že způsobují vedlejší účinky, jako je zánět stejně jako podráždění povrchu, jestliže se podávají systémově. Obecně se předpokládá, že rychlý metabolismus přirozeně se vyskytujících prostaglandinú následující jejich uvolňování v těle omezuje účinky prostaglandinu na omezenou oblast. To účinně zabraňuje prostaglandinům stimulovat prostaglandinové receptory v těle a způsobovat účinky, které lze vidět při systémovém podávání přirozeně se vyskytujících prostaglandinú.

Prostaglandiny, zvláště prostaglandiny řady E (PGE), jsou známy jako potenciální stimulátory resorpce kostí. Bylo také ukázáno, že PGF_2a je stimulátor resorpce kostí, ale ne tak účinný jako PGE₂. Bylo také prokázáno, že PGF2a má malý účinek na tvorbu kostí při srovnání s PGE₂. Bylo navrženo, že některé účinky PGF_2a na resoropci kostí a tvorbu a replikace buněk mohou být zprostředkovány zvýšením endogenní produkce PGE₂.

Vzhledem k rozsáhlým farmakologickým vlastnostem přirozeně se vyskytujících prostaglandinů a vedlejším účinkům, které lze vidět při systémovém podávání těchto přirozeně se vyskytujících prostaglandinů, bylo dělány pokusy připravit takové analogy přirozeně se vyskytujících prostaglandinů, které jsou selektivní pro specifický receptor nebo receptory. V oblasti techniky byly popsány četné takové analogy. I když byly popsány rozmanité prostaglandinové analogy, existuje stálá potřeba aktivních, selektivních prostaglandinových analogů pro léčení rozmanitých onemocnění a stavů.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové PGF analogy. Zvláště se předložený vynález týká C-11-oximylových a hydroxylaminových prostaglandinových sloučenin následujícího obecného vzorce

v němž R_h R₂, R₃, R₄, Rs, Re, W, X, Z, a, b a p znamenají jak uvedeno níže.

Tento vynález se týká také optických isomerů, diastereomerů a enantiomerů shora uvedeného obecného vzorce a jeho farmaceuticky přijatelných solí a biologicky hydrolyzovatelných amidů, esterů a imidů.

Prostaglandinové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro léčení rozmanitých onemocnění a stavů, jako jsou poruchy kostí a glaukom. Tento vynález tedy dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Tento vynález ještě dále poskytuje způsoby léčení poruch kostí a glaukomu použitím těchto sloučenin nebo prostředků, které je obsahují.

• · • ·

V následující části bude předložený vynález popsán podrobněji.

Nejdříve budou objasněny pojmy a definice.

Acyl znamená skupinu, která je vhodná pro acylování atomu dusíku za vzniku amidu nebo karbamátu nebo kyslíkového atomu za vzniku esterové skupiny. Mezi výhodné acylové skupiny patří benzoyl, acetyl, terc.butylacetyl, para-fenylbenzoyl a trifluoracetyl. Mezi výhodnější acylové skupiny patří acetyl a benzoyl. Nejvýhodnější acylovou skupinou je acetyl.

Alkyl znamená nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 18 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 12, výhodněji 1 až 6, ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové řetězce mohou být přímé nebo větvené. Výhodná větvená alkylová skupina má jednu nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Výhodný alkyl je nasycený. Nenasycený alkyl má jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb. Výhodný nenasycený alkyl má jednu nebo dvě dvojné vabzy nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Alkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány 1 až 4 substituenty. Výhodný alkyl je mono-, di- nebo tri-substituovaný. Substituenty mohou znamenat nižší alkyl, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aryloxyskupinu (například fenoxyskupinu), acyloxyskupinu (např. acetoxyskupinu), karboxyskupinu, monocyklický aromatický kruh (např. fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a aminovou skupinu.

Aromatický kruh znamená aromatický uhlovodíkový kruh. Aromatické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahují 5 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku, nejvýhodněji 5 až 6 atomů uhlíku v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomů uhlíku, s výhodou 9 nebo 10 atomů uhlíku v kruhu. Aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty na kruhu. Sub5 stituenty mohou být atomy halogenu, kyanová skupina, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxyskupina nebo jakákoliv jejich kombinace. Mezi výhodné substituenty patří atom halogeny a halogenalkyl. Mezi výhodné aromatické kruhy patří naftyl a fenyl. Nejvýhodnějším aromatickým kruhem je fenyl.

Porucha kostí znamená potřebu opravy kosti nebo její náhradu. Mezi stavy, které mohou dát podnět k potřebě opravy kostí nebo její náhradě patří: osteoporóza (včetně postmenopausální osteoporózy, samčí i samičí senilní osteoporóza a kortikosteroidy indukovaná osteoporóza), osteoartritida, Pagetova choroba, osteomalacie, násobný myelom a další formy rakoviny, prodloužený odpočinek na lůžku, chronické špatné používání končetin, anorexie, mikrogravita, exogenní a endogenní nedostatečnost pohlavních žláz, zlomenina kostí, pseudoartróza, defekty, prostetická implantace a podobně.

Karbocyklický alifatický kruh znamená nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické nebo znamenají kondenzované, spiro nebo můstkované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují 4 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 7 atomů uhlíku a nejvýhodněji 5 až 6 atomů uhlíku v kruhu. Bicylické karbocyklické alifatické kruhy obsahují 8 až 12 atomů uhlíku, s výhodou od 9 do 10 atomů uhlíku v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty v kruhu. Substituenty mohou znamenat atom halogenu, kyanovou skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxyskupinu nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Mezi výhodné substituenty patří atom halogenu a halogenalkylová skupina. Mezi výhodné karbocyklické alifatické kruhy patří cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cykloktyl. Mezi výhodné karbocyklické alifatické kruhy patří cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromo nebo jodu. Výhodným atomem halogenu je atom fluoru, chloru a bromu, výhodnějším je atom chloru a atom flurou, zvláště atom fluoru.

Halogenalkyl znamená přímý, větvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Výhodným halogenalkylem je halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, výhodnější s 1 až 6 atomy uhlíku, ještě výhodnější s 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnými halogenovými substituenty jsou atom fluoru a atom chloru. Nejvýhodnějším halogenalkylem je trifluormethyl.

Heteroalkyl znamená nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující atom uhlíku a alespoň jeden heteroatom, při čemž žádné dva heteroatomy neleží vedle sebe. Heteroalkylové řetězce obsahují od 1 do 18 atomů (atomů uhlíku a heteroatomů) v řetězci, s výhodou 1 až 12, výhodněji 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 4. Heteroalkylové řetězce mohou být přímé nebo větvené. Výhodný větvený heteroalkyl má jednu nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Výhodný heteroalkyl je nasycený. Nenasycený heteroalkyl má jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb. Výhodný nenasycený heteroalkyl má jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty. Výhodný substituovaný heteroalkyl je mono-, di- nebo trisubstituovaný. Substituenty mohou znamenat nižší alkyl, atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, aryloxyskupinu (například fenoxyskupinu), acyloxyskupinu (např. acetoxyskupinu), karboxyskupinu, monocyklický aromatický kruh (např. fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a aminovou skupinu.

Heteroaromatický kruh znamená aromatický kruh, který obsahuje atom uhlíku a 1 až 4 heteroatomy v kruhu. Heteroaromatické kruhy znamenají monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahují od 5 do 10 atomů (atomů uhlíku a heteroatomů), s výhodou 5 až 7 a

φ φ φ · φ · φ · φ φ φ φ • · · · • · · φ

Ί nejvýhodněji 5 až 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahují 8 až 12 atomů, s výhodou od 9 do 10 atomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty v kruhu. Substituenty mohou znamenat atom halogenu, kyanovou skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxyskupinu nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Mezi výhodné substituenty patří atom halogenu, halogenalkylová skupina a fenylová skupina. Mezi výhodné heteroaromatické kruhy patří thienyl, thiazolový kruh, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Mezi výhodnější heteroaromatické kruhy patří thienyl, furanyl a pyridyl. Nejvýhodněšjí heteroaromatický kruh je thienyl.

Heteroatom znamená atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny, které obsahují více než jeden heteroatom, mohou obsahovat různé heteroatomy.

Heterocyklický alifatický kruh znamená nasycený nebo nenasycený kruh s atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy v kruhu, při čemž žádné dva heteroatomy neleží vedle sebe v kruhu a žádný atom uhlíku v kruhu, který má na sobě napojen heteroatom, nemá hydroxylovou, aminovou nebo thiolovou skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické, kondenzované nebo můstkové bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují od 4 do 10 atomů (atomů uhlíku a heteroatomú), s výhodou 4 až 7 a nejvýhodněji 5 až 6 atomů v knihu. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují 8 až 12 atomů, s výhodou 9 nebo 10 atomů v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty v kruhu. Substituenty mohou znamenat atom halogenu, kyanovou skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxyskupinu nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Mezi výhodné substituenty patří atom halogenu a halogenalkylová skupina. Mezi výhodné heterocyklické alifatické kruhy patří piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.

Nižší alkyl znamená alkylový řetězec s 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Fenyl znamená monocyklický aromatický kruh, který je nebo nemusí být substituován 1 až 4 substituenty. Tyto substituenty mohou být kondenzované, ale ne můstkové a mohou být substituovány v poloze ortho, meta nebo para fenylového kruhu nebo v jakékoliv jejich kombinaci. Substituenty mohou znamenat atom halogenu, kyanovou skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxyskupinu nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Mezi výhodné substituenty na fenylovém kruhu patří atom halogenu a halogenalkylová skupina. Nejvýhodnějším substituentem je atom halogenu. Výhodnou sestavou substitucí na fenylovém kruhu je ortho nebo meta. Nejvýhodnější substitucí na fenylovém kruhu je poloha meta.

Sloučeniny: Předložený vynález zahrnuje sloučeniny následujícího obecného vzorce

Ve shora uvedeném obecném vzorci Ri znamená skupinu COOH, C(O)NHOH, CO₂R₇, CH₂OH, S(O)₂R_7i C(O)NHR₇, C(O)NHS(O)₂R₇ nebo tetrazol, v nichž R₇ znamená alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodnou skupinou R₇ je methyl, ethyl a isopropyl. Výhodnou skupinou Ri je COOH, C(O)NHOH, CO₂R₇, C(O)NHS(O)₂R₇ nebo tetrazol. Nejvýhodnéjší skupinou R₇ je COOH a CO₂R₇.

Ve shora uvedeném obecném vzorci W znamená atom kyslíku, skupinu NH, atom síry, skupinu S(O), S(O)₂ nebo (CH₂)_m, kde m znamená číslo od 0 do 3.

···< · ·«»··· ··· · · ··«· ··· »· ··· *·» »· ··

Výhodněji W znamená atom kyslíku a skupinu (CH₂)_m. Nejvýhodněji W znamená skupinu CH₂.

Ve shora uvedeném obecném vzorci R₂ znamená atom vodíku a R₃ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl nebo R₂ a R₃ společně tvoří kovalentní vazbu.

Ve shora uvedeném obecném vzorci R₄ znamená atom vodíku, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh s tím, že jestliže R₅ i Re znamená atom vodíku, R₄ neznamená methyl. Výhodnou R₄ je atom vodíku nebo nižší alkyl. Nejvýhodnější R₄ je atom vodíku.

Ve shora uvedeném obecném vzorci každý R₅ je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu a ethylu. R₅ s výhodou znamená atom vodíku nebo methyl. Nejvýhodněji R₅ znamená atom vodíku.

Ve shora uvedeném obecném vzorci X znamená skupinu NHR₈ nebo OR₈, pň čemž R₈ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, acylu, alkylu, heteroalkylu, monocyklického karbocyklického alifatického kruhu, monocyklického heterocyklického alifatického kruhu, monocyklického aromatického kruhu a monocyklického heteroaromatického kruhu. R₈ s výhodou znamená atom vodíku. X s výhodu znamená skupinu OR₈. Nejvýhodněji Z znamená skupinu OH.

Ve shora uvedeném obecném vzorci každý R_e je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, ethylu, skupiny OR₈ a skupiny NHR₈. R₆ s výhodou znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo skupinu OR₈. R_e nejvýhodněji znamená atom vodíku a methyl.

Ve shora uvedeném obecném vzorci Z znamená atom vodíku, methyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh, bicyklický • · · ·

karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh nebo bicyklický heteroaromatický kruh. Z s výhodou znamená monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodněji Z znamená thienyl a fenyl.

Ve shora uvedeném obecném vzorci a a b jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z jednoduché vazby, cis dvojné vazby a trans dvojné vazby, a s výhodou znamená jednoduchou vazbu nebo cis dvojnou vabzu. b s výhodou znamená jednoduchou vazbu nebo trans dvojnou vazbu. Jestliže Z znamená atom vodíku nebo methyl, a s výhodou znamená cis nebo trans dvojnou vazbu, s výhodou cis, a b s výhodou znamená cis nebo trans dvojnou vazbu, s výhodou trans.

Ve shora uvedeném obecném vzorci p znamená číslo od 0 do 6, s výhodou 2 nebo 3, nejvýhodněji 2.

Tento vynález zahrnuje také optické isomery, diastereomery a enantiomery shora uvedené struktury. Výhodnou stereočhemii na všech stereocentrech sloučenin podle vynálezu je taková stereochemie, která napodobuje porozené se vyskytující PGF_2a.

Bylo objeveno, že nové PGF analogy předloženého vynálezu jsou užitečné pro léčení poruch kostí, zvláště těch, které vyžadují významná zvýšení hmotnosti kostí, objemu kostí nebo pevnosti kostí. Převapivě bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu poskytují následující výhody proti známým terapiím poruch kostí: 10 zvýšené trabekulámí číslo tvorbou nových trabekulí, 2) zvýšení hmotnosti kostí a objemu kostí, při čemž se udržuje normální rychlost obnovy kostí, a/nebo 3) zvýšení tvorby kostí na endosteálním povrchu bez zvýšení kortikální poréznosti.

Aby se stanovila a vyhodnotila farmakologická aktivita, provádí se testování předmětných sloučenin na živočiších různými testy známými z oblasti techniky. Například kostní aktivita předmětných sloučenin se může vhodně demonstrovat

použitím testu navrženého pro testování schopnosti předmětných sloučenin zvýšit objem, hmotnost a hustotu kostí. Příkladem takových testů je test na krysách bez vaječníků.

V testu na krysách bez vaječníků se krysám ve stáří 6 měsíců odstraní vaječníky, nechají se zestárnout dva měsíce a potom se jednou denně podává subkutánně dávka testované sloučeniny. Po ukončení studií se duální rentgenovovou absorpcí (DXA) nebo periferní kvantitavní výpočtovou tomografií (pQCT) nebo mikropočítačovou tomografií (mCT) změří hmotnost a/nebo hustota kostí. Pro měření zvýšení objemu nebo tvorby kostí se může použít také statická a dynamická histomorfometrie.

Farmakologická aktivita na glaukom může být demonstrována použitím testů navržených pro testování schopnosti předmětných sloučenin snižovat vnitrooční tlak. Příklady těchto testů jsou popsány v následujícím odkazu, který je zde zahrnut: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, H. Stemschantz a U. Hacksell: Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2C1 Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents, Journal ofMedicinal Chemistry 1995, 38(2), 289 až 304.

Sloučeniny užitečné v předmětném vynálezu se mohou vyrábět konvenční organickou syntézou. Zvláště výhodná syntéza je syntéza podle následujícího reakčního schématu 1.

Schéma 1

• · · • · · • · ·

2)popnpadě

1) odstranění P,

2) oxidace alkoholu

3) pňdánl NH2OR4

4) odstranění jiných

(i) redukce alkenu

Ri

2) popřípadě redukce alkenů

sulfonace nebo hydroxylaminace

(VI)

Z (VII)

Ve schématu 1 Ri, R₂₎ R₃, R4, Rs, Re, W, X, Z a P znamenají jak shora uvedeno, pokud není uvedeno jinak. Coreyho aldehyd (sloučenina obecného vzorce (S1a), uvedený jako výchozí materiál ve schématu 1, je komerčně dostupný (například od Aldrich Chemical nebo Cayman Chemical).

Ve shora uvedeném schématu 1 je Coreyho aldehyd komerčně dostupný buď se silylovou skupinou (Pí) nebo esterovou skupinou (Pí) napojenou na alkohol. Mezi výhodné chránící skupiny patří terc.butyldimethylsilyl, acetát, benzoát a para-fenylbenzoát. Nejvýhodnější chránící skupinou je terc.butyldimethylsilyl.

Coreyho aldehyd (sloučenina obecného vzorce S1a) se nejdříve zreaguje s aldehydovou chránící skupinou, takže se vyrobí ketál nebo acetál. Příklady tohoto typu ochrany lze nalézt v Green a Wuts: Protecting Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, Wiley & Sons, N.Y. 1991. V tomto případě jsou zvláště výhodné cyklické ketály a acetály. Aldehyd obecného vzorce S1a se nechá zreagovat s příslušným 1,2-diolem a vhodným kyselým katalyzátorem. Rozpouštědlo může znamenat diol a bezvodé rozpouštědlo, jako je ether nebo dichlormethan. Zvláště užitečný je

1,2-bis-TMS-ethylenglykol pro provedení této transformace v etheru za teploty místnosti.

Ve formě ketálu chráněná sloučenina obecného vzorce S1 a pak může podlehnout rutinnímu chránění/odstranění chránění, jestliže je to žádoucí, aby se skupina Pí vyměnila za vhodnější skupinu, použitím způsobů známých z oblasti techniky. Zvláště užitečná je výměna silylové skupiny za acylovou skupinu a naopak. Užitečná je také výměna silylové nebo acylové skupiny za o-brom-benzyletherovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce S1b se pak podrobí redukci DIBALem, takže se vyrobí hemiacetál. Tento meziprodukt se neisoluje, ale nechá se zreagovat co nejdříve s Wittigovou solí za vzniku alkenu obecného vzorce S1c. Zvláště výhodné Wittigovy sole jsou odvozeny od omega brom-karbocyklických kyselin s přímým řetězcem se 4 až pěti atomy uhlíku a 3-oxo-karbocyklických kyselin. Ty se s výhodou spojí s

trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle za vzniku reaktivních Wittigových solí. Mezi další výhodná reakční činidla patří omega-bromtetrazoly s přímým řetězcem a primární nitrily.

Alken obecného vzorce S1c se typicky neisoluje, ale surový se nechá zreagovat s diazomethanem v diethyletheru nebo s výhodou s TMS-diazomethanem v methanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce S1d. Navíc se může na C₉ alkohol umístit vhodná chránící skupina a/nebo se v této době může zredukovat alken. Sloučenina obecného vzorce S1d se isoluje způsoby známými odborníkům z oblasti techniky. Mezi tyto způsoby patří, ale bez omezení na ně, extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace a krystalizace. S výhodou se vyčistí bleskovou chromatografii na silikagelu (Merck, 0,063 až 0,037 mm) použitím směsi 10 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla.

Cyklický ketál obecného vzorce S1d se odstraní působením kyseliny nebo kyselého ionexu ve vhodném rozpouštědle. Získá se tak vodný aldehyd. Mezi výhodná rozpouštědla patří směsi THF/voda. Výsledný aldehyd obecného vzorce S1e se neisoluje, ale zreaguje se s ketonem stabilizovaným fosfoniovými solemi. Obecně se označují jako reakční činidla Wadsworth-Homer-Emmons. Toto reakční činidlo vyžaduje mírnou bázi. Mezi příklady vhodných bází patří uhličitan sodný nebo triethylamin. Ketonový produkt obecného vzorce S1f se vyčistí způsoby známými odborníkům z oblasti techniky. Mezi tyto způsoby patří, ale bez omezení na ně, extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace a krystalizace. Keton obecného vzorce S1f se s výhodou vyčistí bleskovou chromatografii na silikagelu (Merck, 0,063 až 0,037 mm), eluce směsí 20 % ethylacetátu s hexany.

Jak je vidět ze shora uvedeného schématu 1, keton obecného vzorce S1f se může nechat zreagovat třemi způsoby. Redukce ketonu s redukčním činidel, jako je Lucheho reakční činidlo, vede k alkoholu na C-15, jak ilustruje obecný vzorec S1g.

V tomto bodě mohou být alkoholy obecného vzorce S1g na C-9 a C-15 chráněny, jestliže je to potřeba nebo žádoucí. Jestliže ano, alkoholy se mohou chránit jak zde shora popsáno. Sloučenina obecného vzorce S1g obsahující chráněné a nechráněné alkoholy se pak nechá zreagovat s činidlem odstraňujícím chránění, aby se selektivně uvolnila Pí na C-11. Příklady takových selektivních reakcí odstraňujících chránění jsou uvedeny Greenem a Wutsem.

Jestliže Pí znamená o-brombenzylether, redukce bromu radikálovým redukčním činidlem, jako je tributylcínhydrid, způsobí radikálově indukovanou oxidaci C-11 na keton bez potřebného chránění. Navíc některé PGD analogy jsou komerčně dostupné s touto oxidací na C-11. Tyto sloučeniny se mohou vzít přímo z tohoto stupně.

Sloučeniny typu obecného vzorce S1g se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I přidáním hydroxylaminu nebo alkoxyaminů. Po přidání pak odstranění chránících skupin, pokud jsou nějaké, poskytuje sloučeniny obecného vzorce I. Příklady sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladech 1 až 25 a 28 až 34.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce II redukcí oximové vazby selektivním redukčním činidlem. Výhodným redukčním činidlem je kyanhydridoboritan sodný. Příklady sloučenin obecného vzorce II jsou sloučeniny z příkladů 35 až 36 a 38 až 40.

Keton obecného vzorce S1f se také může převádět na sloučeniny obecného vzorce S1j. K tomu dochází přidáním vhodného nukleofilu ke ketonu obecného vzorce S1f. Mezi příklady nukleofilů patří methylmagnesiumbromid. Použitím v podstatě stejných způsobů jak shora uvedeno se sloučeniny obecného vzorce S1f mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce III se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce IV. Příklady sloučenin obecného vzorce III jsou příklady 26 až 27 a 41 až 43 a sloučenin obecného vzorce IV příklady 37 a 44.

·· ·· • * · 1 • · * <

• · ··

Sloučeniny obecného vzorce S1f mohou být také zreagovány tak, že poskytují sloučeniny obecného vzorce S1m reakcí ketonu na C-15 s aktivním aminem. Mezi příklady reaktivních aminů patří methylamin a ethylamin. Produkty mohou být zredukovány nebo mohou reagovat s nukleofily standardními způsoby. Redukce může být rozšířena také na redukci alkenů, jestliže je to žádoucí, takovým reakčním činidlem, jako je plynný vodík nad paladiem na uhlí. Také kyanhydridoboritan sodný bude selektivně redukovat imin bez rozpadu alkenů. A konečně, k iminu se může přidat vhodný nukleofil, s výhodou methylcerité reakční činidlo. Přidání methylceritého nukleofilu (1,5 ekvivalentu) je popsáno v T. Imamoto a spol.: Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents, J. Org. Chem. 1984, 49, 2904 až 3912, T. Imamato a spol.: Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111, 4392 až 4398, a odkazy v nich uvedené, poskytují aminomethylové deriváty. V tomto případě by R₅ ve sloučenině obecného vzorce S1 n znamenala methylovou skupinu.

Použitím reakcí popsaných shora pro sloučeniny obecného vzorce S1g lze ze sloučeniny obecného vzorce S1 n vyrobit sloučeniny obecného vzorce V. Příkladem sloučeniny obecného vzorce V je příklad 45. Sloučeniny obecného vzorce VI lze tedy vyrobit ze sloučenin obecného vzorce V. Příkladem sloučeniny obecného vzorce VI je příklad 46.

Sloučeniny obecného vzorce VII lze vyrobit sulfonací nebo hydroxylaminací sloučenin obecného vzorce I. Příkladem sloučenin obecného vzorce VII jsou příklady 47 až 48.

Tyto sloučeniny se mohou isolovat způsoby známými odborníkům z oblasti techniky. Mezi tyto způsoby patří, ale bez omezení na ně, odpaření ropouštědla, destilace a krystalizace.

Následující neomezující příklady ilustrují sloučeniny, prostředky a použití podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny byly analyzovány pomocí ¹H a ¹³C NMR spektroskopie, elementální analýzy, hmotnostního spektra, hmotnostního spektra s vysokým rozlišením a/nebo IČ spektra, podle vhodnosti.

Typicky se používají inertní rozpouštědla, s výhodou ve vysušeném stavu. Například tetrahydrofuran (THF) se předestiluje se sodíkem a benzofenonem, diiisopropylamin se předestiluje s hydridem vápenatým a všechna další rozpouštědla se získávají ve vhodné čistotě. Chromatografie se provádí na silikagelu (0,210 až 0,063 mm, Aldrich) nebo (0,065 až 0,037 mm, Merck), podle potřeby. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na skleněných deskách s nanesenou vrstvou silikagelu (0,074 až 0,040 mm, J. T. Baker) a zviditelní se použitím UF světla, 5% (hmotn.) fosfomolybdenovou kyselinou v ethanolu nebo směsí molybdenátu amonného se síranem ceričitým v 10% (hmotn.) vodné kyselině sírové.

• · · • 4 4 • · · »· · ···

Příklad 1

Výroba 11-oxymyl-13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGDia (sloučenina vzorce

a. 7-Benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]oktan-3-on (sloučenina vzorce 1b)

Do baňky s kulatým dnem a magnetickým míchadlem se umístí 1,2-bis(trimethylsilyloxy)ethan v methylenchloridu při -78 °C. K němu se během 20 minut přidá roztok sloučeniny vzorce 1a v dichlormethanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při -78 °C a potom se pomalu ohřeje během 1 hodiny na 25 °C. Reakce se při 0 °C zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se surová sloučenina vzorce 1b.

• φ φφ φφ • φ · φ φ ♦ φ φ • φ φ · φ φ • φφφφφφ • φ · · · · φφφ φφφ φφ φφ

b. 6-(2,5-Dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]oktan-3-on (sloučenina vzorce 1c)

K dobře míchanému roztoku surové sloučeniny vzorce 1b (63,85 g, 201 mmol, 1 ekv.) v methanolu (786 ml se při 0 °C přidá suspenze methoxidu sodného (13,27 g, 246 mmolů, 1,2 ekv.) v methanolu (98,3 ml). Reakce se míchá jednu hodinu při 0 °C. Potom se jednu hodinu zahřívá na 25 °C. Reakce se zneutralizuje kyselým ionexem, který se řádně promyje methanolem (5 x 100 ml). Filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se sirup, který se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (4:1) a 2 % methanolu v dichlormethanu. Získá se tak sloučenina vzorce 1c jako žlutý sirup.

c. 6-(2,5-Dioxolanyl)-2-oxa-7-(o-brombenzyloxy-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on (sloučenina vzorce 1d)

V baňce s kulatým denm a magnetickým míchadlem se míchá roztok sloučeniny vzorce 1c v dichlormethanu. K tomuto roztoku se přikape při -78 °C suspenze hydridu sodného. Reakce se míchá 30 minut při -78 °C. Přidá se ortho-brombenzylbromid a reakce se přes noc nechá ohřát na 25 °C. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 100 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se tak žlutý olej, který se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu, eluce hexany, potom směsí 1 % methanolu v dichlormethanu. Produkt se pak promyje 1N HCl, 0,1N HCl, vodou a solným roztokem. Získá se tak sloučenina vzorce 1d.

d. Methylester 7-5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(o-brombenzyloxy)cyklopentyl)hept-5-enové kyseliny (sloučenina vzorce 1f)

V baňce s kulatým dnem a magnetickým míchadlem se míchá roztok sloučeniny vzorce 1d v suchém toluenu. K tomuto roztoku se pň -78 °C pomalu přidá Dl BAL (díisobutylaluminiumhydrid) v hexanu. Reakční směs se míchá dvě hodiny a potom se ohřeje na 0 °C. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amon• · ·· •· * φ · · φ φ · «φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ· φ φφφφφφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φφ ného a ta se pak pomalu zahřeje na 25 °C. Po zředění vodou (100 ml) se nerozpustná sraženina odstraní odsátím a pevná látka se promyje ethylacetátem (2 x 25 ml). Kapalná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojená organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se oddestiluje. Získá se žlutý sirup. Produkt vzorce 1e se musí být okamžitě použit nebo se skladuje přes noc při -70 °C. K suspenzi (4-karboxybutyl)trifenylfosfonia v THF se při 0 °C pod dusíkem přikape roztok KHMDS (potassiumhexamethylsilazid) v toluenu. Výsledná intenzivně oranžově zabarvená reakční směs se míchá jednu hodinu při 25 °C. Reakční směs se při -78 °C přidá k roztoku sloučeniny vzorce 1e v THF. Reakční směs se nechá ohřát na 25 °C přes noc. Potom se reakce zastaví vodou při 0 °C a pH se 1N HCI upraví na hodnotu 3,5 až 4,0. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se sirup obsahující surovou kyselinu. K dobře míchanému roztoku kyseliny v methanolu se při 0 °C přidává trimethylsilan(TMS)diazomethan dokud si reakční směs neudržuje světle žlutou barvu. Přidání 1 kapky ledové kyseliny octové a chromatografie na tenké vrstvě ověří, že reakce je ukončena. Reakční směs se zahustí ve vakuu a vyčistí se bleskovou chromatografii na silikagelu, eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanech poskytla sloučeninu vzorce 1f.

e. Methylester 7-(2-hydroxy-4-(o-brombenzyloxy)-5-formyl-cyklopentyl)hept-5-enové kyseliny (sloučenina vzorce 1g)

Do baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se umístí dané množství ketálu vzorce 1f. K této baňce se přidá dostatečné množství směsi 2 dílů acetonu k 1 dílu 1N HCI tak, aby se ketál úplně převedl do roztoku. Tento materiál se míchá tak dlouho, dokud se podle TLC nespotřebuje veškerý výchozí materiál, typicky přes noc. Surová reakční směs obsahující produkt vzorce 1g se extrahuje etherem a etherový extrakt se reesterifikuje in šitu, s výhodou TMS-diazomethanem. Organické extrakty se zahustí za sníženého tlaku při 0 °C a použijí se bezprostředně bez dalšího čištění.

f. Methylester 3-(2-fluorfenyl)prapionové kyseliny (sloučenina vzorce 1 i)

Do hydrogenační nádobky Pan^ se umístí 2-fluorskořicová kyselina (vzorce 1h) (1,0 ekvivalentu) a paladium na uhlí v roztoku (1:1; methanol/ethyalcetát). Heterogenní roztok se umístí na třepačku Parr⁴'⁹ a nechá se reagovat s vodíkem (350 KPa), dokud se spotřeba vodíku nezastaví. Směs se zfiltruje Celitem^(R) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vytřepe do diethyletheru a nechá se reagovat s diazomethanem, dokud nepřetrvává žlutá barva. Tento roztok se za sníženého tlaku zahustí. Získá se tak surový methylester. Vyčištění se provede chromatografii na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1). Získá se methylester 3-(2-fluorfenyl)propionové kyseliny (vzorce 1 i) v kvantitativním výtěžku.

g. Dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-oxo-butylfosfonát (sloučenina vzorce 1j)

Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem, magnetickým míchadlem a teploměrem se vloží dimethylmethylfosfonát (1,0 ekv.) v bezvodém THF. Tento roztok se ochladí na -78 °C a nechá se zreagovat s butyllithiem (1,05 ekv.). Reakční směs se míchá 15 minut. K tomuto roztoku se přidá methyl-3-(2-fluorfenyl)propionát (1,1 ekv.) v bezvodém THF. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během následujících 6 hodin. Tato směs se nechá zreagovat s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a potom solným roztokem. Spojené organické vrstvy se opět extrahují dichlormethanem, organické vrstvy se spojí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a za sníženého tlaku se zahustí. Vyčištění se provede chromatografii na koloně silikagelu (směsí hexan/ethylacetát/2-propanol (45:50:5)) až hexan/ethylacetát/2-propanol (40:50:10). Získá se tak 1,34 g (70 %) dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-oxo-butylfosfonátu (sloučenina vzorce 1j) jako olej.

h. Methylester 11-o-brombenzyloxy-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a (sloučenina vzorce 1k)

Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se umístí dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-oxo-butylfosfonát (sloučenina vzorce 1j) (1,43 ekv.) v DME a vodě. K tomuto roztoku se přidá bromid lithný (1,6 ekv.), triethylamin (1,65 ekv.) a sloučenina vzorce 1g (1,0 ekv.). Roztok se míchá 48 hodin za teploty místnosti. V tomto okamžiku se přidá další triethylamin a voda a roztok se míchá další hodinu. Roztok se vlije do solného roztoku a extrahuje se třemi podíly ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a za sníženého tlaku se zahustí. Vyčištění se provede chromatografií na koloně silikagelu (dichlormethan/ethanol v poměru 19:1). Získá se tak methylester 11-o-brombenzyloxy-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a (sloučenina vzorce 1k) jako olej.

i. Methylester 11 -o-brombenzyloxy-15-(R,S)-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGF_2a (sloučenina vzorce 11)

Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se umístí methylester 17-(2-fluorfenyl)-17~trinor-15-oxo-PGF_2a (sloučenina vzorce 1k) (1,0 ekv.) a chlorid čeřitý (1,05 ekv.) v methanolu. Tento roztok se míchá 5 minut za teploty místnosti. Roztok se ochladí na -10 °C a přidá se hydrid sodnoboritý (1,02 ekv.) v methanolu. Roztok se míchá 3 hodiny při -10 °C. Směs se zpracuje s vodou a pH se 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6 až 7. Tato směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Vyčištění se provede chromatografií na koloně silikagelu (3 % methanolu v dichlormethanu až 5 % methanolu v dichlormethanu). Získá se 15(R)-epimer a 15(S)-epimerjako bezbarvé oleje.

·· ·· * ♦ · • · · • « * ♦ 4 4 4

44

j. Methylester 9,15-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGDí (sloučenina vzorce 1m)

V baňce s kulatým dnem a magnetickým míchadlem se míchá roztok sloučeniny vzorce 11 (1 ekv.) v dichlormethanu. K tomuto roztoku se přikape při -78 °C

2,6-lutidin (2,9 ekv.) následovaný TBDMSOTf (2,8 ekv.). Reakce se míchá 30 minut při -78 °C, potom se ohřeje na 25 °C přes noc. Reakce se zastaví vodou. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se tak žlutý olej, který se chromatografuje bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce hexany, potom 1% methanolu v dichlormethanu. Produkt se pak promyje 1N HCI, 0,1N HCI, vodou a solným roztokem. Získá se tak bis-chráněný meziprodukt. Tento meziprodukt se pak umístí do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem a magnetickým míchadlem. Přidá se paladium na uhlí v ethylacetátu (3 ml). Heterogenní směs se míchá s nadbytkem vodíku pod balonem 18 hodin. Směs se zfiltruje Celitem^(R) a za sníženého tlaku se zahustí. Získá se tak methylester 9,15-bis-terc. butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-flurofenyl)-17-trinor-PGF_1a.

Tento methylester 9,15-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-flurofenyl)-17-trinor-PGF_1a se rozpustí v dichlormethanu a pňdá se nadbytek pyridiniumchlorchromátu. Reakce se sleduje TLC. Jakmile je výchozí materiál spotřebován, materiál se zfiltruje Fluorosilem^(R) a chromatografii se získá PGD analog vzorce 1 m.

k. 11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi (sloučenina vzorce 1n)

Baňka s kulatým dnem a magnetickým míchadlem se ochladí na 0 °C a přidá se methylester vzorce 1m a roztok HF v pyridinu. Tento roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a reakce se sleduje TLC. Po spotřebování výchozího materiálu se roztok zahustí a roztřepe se mezi ethylacetát a 0,1 % (hmotn.) vodný roztok uhličitanu sodného. Organické extrakty se spojí a zchromatografují. Surový produkt se přes noc míchá s hydroxylaminem a octanem sodným (1:9) ve směsi p-dioxan:voda:methanol (1:1:3). Tato směs se za sníženého tlaku zahustí. Přidá se monohydrát hydroxidu lithného (1,8 ekv.) v roztoku THF/voda (50:50). Směs se míchá 6 hodin za teploty ·· « 9 ♦ · « ·· · 9 9 • » ·· 99 ·· ·· · · 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 999 99 99 místnosti. Potom se zředí vodou a okyselí se 1N HCI na pH 2 až 3. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se spojí. Spojené organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a za sníženého tlaku se zahustí. Získá se surová kyselina. Vyčištěním HPLC se získá analytický vzorek sloučeniny vzorce 1n.

Příklad 2 až 24

Příklady 2 až 24 se vyrábějí použitím v podstatě stejných postupů jako jsou ty, které jsou popsány v příkladu 1, ale s tím, že se zamění příslušné výchozí materiály. Zručný odborník může změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí, jak je potřeba. Navíc může zručný odborník použít chránící skupiny pro blokování vedlejších reakcí nebo pro zvýšení výtěžků, jak je potřeba. Všechny tyto modifikace mohou snadno provádět zruční odborníci z oblasti techniky organické chemie a jsou tedy v rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 2

Methylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-(2,4-difluorfenyl)-17-trinor-PGD₁

F ·· *:·

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorfenyl)-17-trinor-PGD₁ • »· · « •· · · ·· ·· • » · · * * · · · · » • · · « · »·· ·« ··· *·· • · « • · · • · · • · ·

Příklad 3

Příklad 4

Methylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-(3-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 5

Ethylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-(4-fluorfenyl)-17-trinor-PGD!

F • ·

Příklad 6

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(4-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 7

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-17-trinor-PGD!

Příklad 8

-Oximyl-13,14-dihydro-16-methyl-17-(3-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi

F

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(2-methoxyfenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 9

Příklad 10

Isopropylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-(3-methoxyfenyl)-17-trinor-PGD₁

Příklad 11

Methylester 11 -oximyl-13, M-dibydro-IS-^-thienyQ-IS-dinor-PGD!

Methylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)fenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 12

Příklad 13

Glycerylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-(2-methylfenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 14

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-methylfenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 15

-Oximyl-13,14-dihydro-17-fenyl-17-trinor-PGD!

Příklad 16

-Oximyl-13,14-dihydro-18-(2-fluorfenyl)-18-dinor-PGDt

Příklad 17

-Oximyl-13,14-dihydro-18-(2-furanyl)-18-dinor-PGD!

Q

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-furanyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 18

Příklad 19

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-bromfenyl)-17-trinor-PGD!

Příklad 20

-Methoximyl-13,14-dihydro-17-fenyl-17-trinor-PGDi

,OH • · ·

-Methoximyl-13,14-dihydro-18-(2-fluorfenyl)-18-dinor-PGD!

Příklad 21

Příklad 22

-Methoximyl-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorfenyl)-17-trinor-PGD.,

Příklad 23

-Ethoximyl-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorfenyl)-17-trinor-PGDi

F

Příklad 24

-terč. Butoximyl-13,14-dihydro-17-(3-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi

Příklad 25

-Oximyl-16,16-dimethyl-PGD₂

16,16-Dimethyl-PGD₂ (dostupný od Cayman Chemical Co.) se podrobí reakci s hydroxylaminem a octanem sodným (1:9) ve směsi p-dioxan:voda:methanol (1:1:3) přes noc. Následuje isolace HPLC. Získá se 11-oximyl-16,16-dimethyl-PGD₂.

Příklad 26 až 31

Příklady 26 až 31 se vyrábějí v podstatě podle stejného způsobu jako je popsáno v příkladu 25, ale zamění se příslušné výchozí materiály. Zručný odborník může změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědlo nebo pořadí reakcí, jak je potřeba. Dále pak může zručný odborník použít chránící skupiny pro blokování vedlejších

reakcí nebo zvýšení výtěžků, jak je vhodné. Všechny tyto modifikace mohou být snadno prováděny zručným odborníkem z oblasti techniky organické chemie a jsou tedy v rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 26

-Oximyl-15R-methyl-PGD₂

Příklad 27

-Oximyl-15S-methyl-PGD₂

Příklad 28

11-0ximyl-PGDi

·· ··

I · · · » · · ·

Příklad 29

-Oximyl-17-fenyl-17-trinor-PGD₂

Příklad 30

-Oximyl-PGDralkohol

Příklad 31

• tftf « · • »· *· tf ♦ tftf· tftf tftf • tftf tftf » · · • tf tf · · tftf « tftf tf tftf · • tf

Příklad 32

-Oximyl-17-(o-flurofenyl)-17-trinor-PGD₂

11-o-Brombenzyloxy-17-(o-fluorfenyl)-17-trinor-PGF_2a (sloučenina vzorce 11 z příkladu 1) se rozpustí v benzenu a přidají se 2,0 ekv. tri-butylcínhydridu. Následuje přidání 0,1 ekv. AIBN. Roztok se vaří přes noc pod zpětným chladičem, potom se zahustí a chromatografuje se. Získá se tak sloučenina vzorce S32b. Tento keton se podrobí standardním hydroxylačním podmínkám z příkladu 25. Získá se sloučenina vzorce S32c, 11 -oximyl-17-(o-flurofenyl)-17-trinor-PGD₂.

Příklady 33 až 34

Příklady 33 až 34 se vyrábějí v podstatě podle stejného způsobu jako je popsáno v příkladu 32, ale nahradí se příslušnými výchozími materiály. Zručný odborník může změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědlo nebo pořadí reakcí, jak je potřeba. Dále pak může zručný odborník použít chránící skupiny pro blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžků, jak je vhodné. Všechny tyto modifikace mohou být snad99 • ·« φ » • · « · ·· ·· • · φ φ ·

9 9 · · 9

9 9 9 9

9 99 999 999 #· • · 4 • · ·

9 9

9 9 no prováděny zručným odborníkem z oblasti techniky organické chemie a jsou tedy v rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 33

-Oximyl-18-fenyl-18-dinor-PGD₂

Příklad 34

-Oximyl-17-fenyl-17-trinor-1 -tetrazolyl-PGD₂

OH

O

OH

Příklad 35

-Hydroxylamino-17-fenyl-17-trinor-1 -tetrazolyl-PGF_2a

Do 500ml baňky s kulatým dnem se přidá 11 -oximyl-17-fenyl-17-trinor-1-tetrazolyl-PGD₂ (příklad 34) a 1,5 ekv. kyahydridoboritanu sodného ve směsi kyseliny octové s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Reakce se sleduje TLC. Po úplném spotřebování výchozího materiálu se reakce zředí vodou a vyčerpávajícím způsobem se extrahuje ethylacetátem. Získá se tak hydroxylamin.

Příklady 36 až 40

Příklady 36 až 40 se vyrábějí v podstatě podle stejného způsobu jako je popsáno v příkladu 35, ale zamění se příslušné výchozí materiály. Zručný odborník může změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědlo nebo pořadí reakcí, jak je potřeba. Dále pak může zručný odborník použít chránící skupiny pro blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžků, jak je vhodné. Všechny tyto modifikace mohou být snadno prováděny zručným odborníkem z oblasti techniky organické chemie a jsou tedy v rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 36

-Hydroxylamino-17-fenyl-17-trinor-PGF_2a

Příklad 37

-Hydroxylamino-15R-methyl-PGF_2a

Příklad 38

-Methoxyamino-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorfenyl)-17-trinor-PGF_1a

• ·

Příklad 39

-Hydroxylamino-13,14-dihydro-17-(3-furanyl)-17-trinor-PGFi_a

Příklad 40

Methylester 11 -hydroxylamino-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)fenyl)-17-trinor-PGFia

OH • ·

Methylester 11 -oximyl-15-methyl-17-o-fluorfenyl-17-trinor-PGD₂

Příklad 41

Sloučenina vzorce 1k z příkladu 1 se rozpustí v suchém THF. Přidají se 1,2 ekv. TBDMSOTf a 1,5 ekv. 2,6-lutidinu. Standardní zpracování poskytne TBDMS-chráněnou verzi sloučeniny vzorce 1 k, která se rozpustí v THF. Přidání methylceritého nukleofilu (1,5 ekv.) (například nukleofilní adice vyvolaná chloridem čeřitým viz: T. Imamoto a spol.: Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents, J. Org. Chem. 1984, 49, 3904 až 3912, T. Imamato a spol.: Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 4392 až 4398, a citace tam uvedené) poskytuje produkt vzorce S41c, který se po vyčištění rozpustí v kapalném amoniaku. Přidá se dostatečné množství kovového lithia, aby se odstranilo chránění benzyletherem. Po vyčištění se sloučenina vzorce S41c zkondenzuje s hydroxylaminem tak, jak je to popsáno v příkladu 1. Odstraněním chránění se získá titulní sloučenina vzorce S41d.

• ·

Příklady 42 až 43

Příklady 42 až 43 se vyrábějí v podstatě podle stejného způsobu jako je popsáno v příkladu 41, ale s náhradou příslušnými výchozími materiály. Zručný odborník může změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědlo nebo pořadí reakcí, jak je potřeba. Dále pak může zručný odborník použít chránící skupiny pro blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžků, jak je vhodné. Všechny tyto modifikace mohou být snadno prováděny zručným odborníkem z oblasti techniky organické chemie a jsou tedy v rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 42

-Oximyl-15-ethyl-18-fenyl-18-dinor-PGD_2a

Příklad 43

3-Oxo-l 1 -oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-17-fenyl-17-trinor-PGD₂

9^H

OH ♦ «

Příklad 44

Do 50ml baňky s kulatým dnem se vloží 3-oxo-11 -oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-17-fenyl-17-trinor-PGD₂ (příklad 43) a 1,5 ekv. kyanhydridoboritanu sodného ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu (1:1). Reaakce se sleduje TLC. Po úplném spotřebování výchozího materiálu se reakční směs zředí vodou, pH se upraví na 3,0 a produkt se vyčerpávajícím způsobem extrahuje ethylacetátem. Získá se titulní hydroxylamin obsahující PGF analog.

* 9

Příklad 45

Methylester 11 -oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methylamino-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGD₂

Sloučenina vzorce 1k z příkladu 1 se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a přidá se 1,2 ekv. TBDMSTf a 1,5 ekv. 2,6-lutidinu. Standardní zpracování poskytne TBDMS-chráněnou versi sloučeniny vzoce 1 k, která se rozpustí v THF a zkondenzuje se s methylaminem za vzniku iminu jako meziproduktu. Přidání methylceritého nukleofilu (1,5 ekv.) (například nukleofilní adice vyvoíaná chloridem čeřitým viz: T. Imamoto a spol.: Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents, J. Org. Chem., 1984, 49, 3904 až 3912, T. Imamato a spol.: Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 4392 až 4398, a citace tam uvedené) poskytuje produkt vzorce S45b, který se po vyčištění rozpustí v THF. Přidá se dostatečné množství tributylcínhydridu, aby se uskutečnilo oxidativní odstranění benzyletheru. Po vyčistění se sloučenina vzorce S45c zkondenzuje s hydroxylami44 • · · * · · · ·» ··♦ ♦ ·· « · · « · · ··· · · ♦ ··» • · · · · *···«« • · · · · ···· • 9 · · · 9 · · *99 9 · ·· nem tak, jak je to popsáno v příkladu 1. Odstraněním chránění se získá titulní sloučenina vzorce S45d.

Příklady 46

Methylester 11 -hydroxylamino-15-methyl-15-deoxy-15-methylamino-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGF_2a

Do 50ml baňky s kulatým dnem se vloží methylester 11-oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methylamino-17-o-fluorfenyl-17-trinor-PGD₂ (příklad 45) a 1,5 ekv. kyanhydridoboritanu sodného ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu (1:1). Reakce se sleduje TLC. Po úplném spotřebování výchozího materiálu se reakční směs zředí vodou a produkt se vyčerpávajícím způsobem extrahuje ethylacetátem. Získá se titulní PGF analog obsahující hydroxylamin.

Příklad 47

-Oximyl-13,14-dihydrc>-17-((3-trifluormethyl)fenyl)-17-trinor-PGDrl -hydroxamová kyselina

Do plamenem vysušené 25ml baňky s kulatým dnem a s magnetickým míchadlem se umístí methylester 11-oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)fenyl)-17-trinor-PGD! (příklad 12) (1,0 ekv.) v methanolu. K tomuto roztoku se přidá hydroxylamin v methanolu (1,25 ekv.). Roztok se míchá 18 hodin. Tento roztok se pak zpracuje s 1N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií. Získá se tak 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)fenyl)-17-trinor-PGDi-1-hydroxamová kyselina.

Příklad 48

-Oximyl-17-fenyl-17-trinor-PGD₂-1 -N-methansulfonamid

OH

Příklad 48 se vyrobí v podstatě podle stejného způsobu jako je popsáno v příkladu 47, ale nahradí se příslušné výchozí materiály. Zručný odborník může změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědlo nebo pořadí reakcí, jak je potřeba. Dále pak může zručný odborník použít chránící skupiny pro blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžků, jak je vhodné. Všechny tyto modifikace mohou být snadno prováděny zručným odborníkem z oblasti techniky organické chemie a jsou tedy v rozsahu tohoto vynálezu.

Prostředky

Prostředky podle předloženého vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem bezpečné a účinné množství, jak se zde používá, znamená takové množství sloučeniny, které je dostatečné pro významné indukování positivní modifikace podmínek, které jsou ošetřeny, ale dostatečně nízké pro to, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (při odůvodněném poměru příznivé vlastnosti/riziko) v rámci rozumného lékařského posouzení. Bezpečné a účinné množství sloučeniny bude různé, podle příslušného stavu, který je ošetřován, podle věku a fyzikálního stavu pacienta, který je léčen, podle intenzity stavu, podle trvání ošetření, podle povahy současně probíhajícího léčení, podle příslušného používaného farmaceuticky přijatelného nosiče, podle faktorů, které jsou známy, a podle praxe ošetřujícího lékaře.

Vedle sloučeniny obsahují prostředky podle předloženého vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plnících ředidel nebo látek pro tvorbu tobolek, které jsou vhodné pro podávání subjektu. Pojem slučitelný, jak je zde používán, znamená, že složky prostředku jsou schopny být smíchány se sloučeninou a s každou další složkou takovým způsobem, že neexistuje interakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku v situacích obvyklého používání. Farmaceuticky přijatelný nosič musí mít ovšem dostatečně vysokou ·« *· ř «Ρ * « ř <9 1 ► «4 1

I » · 4 • · · čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byt vhodný pro podávání subjektu, který má být léčen.

Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo složky, jsou cukry, jako je laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a acetát celulosy, práškovaný tragant, slad, želatina, pevná mazadla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřicový olej a kakaové máslo, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylengiykol, kyselina alginová, emulgačňí činidla, jako jsou Tweeny^(R), smáčecí činidla, jako je laurylsulfát sodný, barvící činidla, ochucovací činidla, excipiens, tabletující činidla, stabilizační činidla, antioxidační činidla, ochranná činidla, apyrogenní voda, isotonický solný roztok a fosforečnanové pufrovací roztoky.

Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který se má používat spolu se sloučeninou, je v podstatě dán způsobem, kterým se tato sloučenina má podávat. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat systémově. Mezi cesty podávání patří transdermální, orální, parenterální včetně subkutánních nebo intravenózních injekcí, místní a/nebo intranazální.

Příslušné množství sloučeniny, která se používá, se může stanovit rutinními pokusy na zvířecích modelech. Mezi tyto modely patří, ale bez omezení na ně, neporušené krysí modely nebo krysí modely s odstraněnými vaječníky, fretky, psi a modely primátů vyjma člověka stejně jako nepoužívané modely.

Mezi výhodné jednotkové dávkové formy pro injekci patří sterilní roztoky vody, fýsiologický solný roztok nebo jejich směsi. Hodnota pH uvedených roztoků by měla být upravena na 7,4. Mezi vhodné nosiče pro injekci nebo chirurgické implanty patří hdyrogely, zařízení s regulovaným nebo trvalým uvolňováním, polymléčná kyselina a kolagenové matrice.

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9

9 99 • 9

9 • 9

Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče pro místní podávání patří nosiče, které se hodí pro použití v lotionech, krémech, gelech a podobných. Jestliže se má sloučenina podávat perorálně, výhodnou jednotkovou dávkovou formou je tableta, tobolka a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro výrobu jednotkových dávkových forem pro orální podávání jsou v oblasti techniky velmi dobře známy. Jejich výběr závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, cena a stabilita, které nejsou rozhodující pro účely předloženého vynálezu a mohou být bez obtíží vyrobeny odborníky z oblasti techniky.

Způsoby použití

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro léčení mnoha lékařský poruch, mezi něž patří například oční poruchy, hypertenze, regulace porodnosti, nazální městnání, neurogenní poruchy žlučníku, gastrointestinální poruchy, dermatologické poruchy a osteoporóza.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro zvýšení 1) objemu kostí a trabekulámího čísla tvorbou nových trabekulí, 2) hmotnosti kostí, při čemž se udržuje normalizovaná rychlost obměny kostí, a/nebo 3) tvorby endosteálního povrchu bez odstranění kosti z existujícího kortexu. Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné pro léčení nebo prevenci poruch kostí.

Výhodnými cestami podávání pro léčení poruch kostí jsou transdermálni a intranazální cesty.

Rozmezí dávek sloučeniny při systémovém podávání je od 0,01 do 1000 pg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 0,1 do 100 pg/kg tělesné hmotnosti, nejvýhodněji od 1 do 50 pg/kg tělesné hmotnosti za den. Transdermálni dávkování bude navrženo tak, aby se dosáhlo podobných hladin v seru nebo plasmě, na základě způsobů známých odborníkům z oblasti farmakokinetiky a přípravy tamsdermálních přípravků. Hladiny v plasmě při systémovém podávání by měly být v rozmezí od 0,01 do 100 «· · · ·· »·

9 9 9 9 9 9 · « · • · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 * 9 ··»·«· • 9 9 9 9 9 9 9 9 ···. 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 nanogramů/ml, výhodněji od 0,05 do 50 ng/ml, nejvýhodněji od 0,1 do 10 ng/ml. I když tato dávkování jsou vztažena na denní dávku podávání, pro výpočet klinických požadavků lze použít také týdenní nebo měsíční akumulované dávky.

Dávkování se může měnit podle pacienta, který má být léčen, podle stavu, který má být léčen, podle intenzity stavu, který má být léčen, podle cesty podávání atd., aby se dosáhl žádaný účinek.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné také pro snížení nitroočního tlaku. Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné při léčení glaukomu. Výhodnou cestou podávání při léčení glaukomu je místní podávání.

Následující neomezující příklady ilustrují předmět vynálezu. Následující příklady prostředktů a způsobů neomezují tento vynález, ale poskytují návod pro zručného odborníka pro přípravu a použití sloučenin, prostředků a způsobů podle vynálezu. V každém případě lze níže uvedenou sloučeninu v příkladech nahradit jinou sloučeninou podle vynálezu s podobnými výsledky. Zručný odborník ocení, že příklady poskytují návod a mohou být měněny podle stavu, který je léčen, a podle pacienta.

Příklad A

Farmaceutické prostředky ve formě tablet se vyrábějí konvenčními způsoby, jako je míchání a přímé zhutňování, s následujícím složením:

složka	množství (mg/tabletu)
sloučenina z příkladu 1	5
mikrokrystalická celulosa	100
sodná sůl glykolátu škrobu	30
stearát hořečnatý	3

·-· *· • · · · · · · • · 9 9

4 4 * «· ··

Jestliže se podává orálně jednou denně, shora uvedený prostředek podstatně zvyšuje objem kostí u pacienta trpícího osteoporózou.

Příklad B

Farmaceutické prostředky ve formě kapaliny se vyrábějí konvenčními způsoby v následujícím složení:

složka	množství
sloučenina z příkladu 32	1 mg
fosforečnanem pufrovaný solný roztok	10 ml
methylparaben	0,005 ml

Jestliže se 1,0 ml shora uvedeného prostředku podává subkutánně jednou denně, shora uvedený prostředek podstatně zvyšuje objem kostí u pacienta trpícího osteoporózou.

* · • · · « ··· ·· ··· » · · 1 ·· 99

Příklad C

Místní farmaceutický prostředek pro snížení nitročního tlaku se vyrábí konvenčními způsoby v následujícím složení:

složka	množství (% hmotn.)
sloučenina z příkladu 1	0,004
dextran 70	0,1
hydroxypropylmethylcelulosa	0,3
chlorid sodný	0,77
chlorid draselný	0,12
dvojsodná sůl EDTA (edetát dvojsodný)	0,05
berizalkoniumchlorid	0,01
HCl a/nebo NaOH	pH 7,2 až 7,5
vyčištěná voda	q.s. do 100 %

I když jsou zde popsána zvláštní provedení předloženého vynálezu, odborníkovi z oblasti techniky bude zřejmé, že lze udělat různé změny a modifikace zde popsaných prostředků, aniž bychom se při tom došlo k odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu. Tento popis je myšlen tak, že zahrnuje, v připojených nárocích, všechny takové modifikace, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina obecného vzorce Α- ν němž

   a) Ri znamená skupinu COOH, C(O)NHOH, CO₂R₇, CH₂OH, S(O)₂R₇, C(O)NHR₇, C(O)NHS(O)₂R₇ nebo tetrazol, v nichž R₇ znamená alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh,

   b) W znamená atom kyslíku, skupinu NH, atom síry, skupinu S(O), S(O)₂ nebo (CH₂)m, kde m znamená číslo od 0 do 3,

   c) R₂ znamená atom vodíku a R₃ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl nebo R₂ a R₃ společně tvoří kovalentní vazbu,

   d) R₄ znamená atom vodíku, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh s tím, že jestliže R₅ i Re znamená atom vodíku, R₄ neznamená methyl,

   e) každý R₅ je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu a ethylu,

   f) X znamená skupinu NHR₈ nebo OR₈, pň čemž R₈ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, acylu, alkylu, heteroalkylu, monocyklického karbocyklického alifatického kruhu, monocyklického hete• Φ ·· • » · φ φ φ φ · r φ φ φ ·» φφ rocyklického alifatického kruhu, monocyklického aromatického kruhu a monocyklického heteroaromatického kruhu,

   g) každý R₆ je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, ethylu, skupiny OR₈ a skupiny NHR₈,

   h) Z znamená atom vodíku, methyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh nebo bicyklický heteroaromatický kruh,

   i) a a b jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z jednoduché vazby, cis dvojné vazby a trans dvojné vazby,

   j) p znamená číslo od 0 do 6, a jakýkoliv optický isomer, diastereomer, enantiomer shora uvedené struktury nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, biologicky hydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
2. 2. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina podle nároku

   1, v němž R_d znamená skupinu COOH, C(O)NHOH, CO2R7, C(O)NHS(O)₂R₇ nebo tetrazol.
3. 3. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina podle nároku

   1 nebo 2, v nichž R₄ i R₅ znamená atom vodíku a X znamená skupinu OH.
4. 4. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, v nichž p znamená číslo 2 a Z znamená monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh.
5. 5. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, v nichž W znamená skupinu (CH₂)i.

   44 <44

   4 4 9 9

   9 4 4 9

   4 4 4 9

   9 4 9 4

   4· 4 4 ♦ · • · ·· ·* • *

   C » * ·
6. 6* 4 44 9

   6. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, v nichž a znamená cis dvojnou vazbu a b znamená trans dvojnou vazbu.
7. 7. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, v nichž p znamená číslo 2 a Z znamená fenyl.
8. 8. Použití C11-oximylové a hydroxylaminové prostaglandinová sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy kostí u lidí nebo jiných savců.
9. 9. Použití C11-oximylové a hydroxylaminové prostaglandinová sloučeniny podle nároku 8, v níž porucha kostí znamená osteoporózu.
10. 10. Použití C11-oximylové a hydroxylaminové prostaglandinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení glaukomu u lidí a dalších savců.