JPH10251225A - 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】１５位にフッ素原子を有するプロスタグランジ
ン誘導体、およびそれを有効成分とする医薬、特に眼疾
患の予防または治療のための医薬を提供する。 【解決手段】式（１）で表される含フッ素プロスタグラ
ンジン誘導体（またはその塩）、それを有効成分とする
特に眼疾患の予防または治療のための医薬。なお、Ａは
ビニレン基等、Ｒ¹ はアリールオキシアルキル基等、Ｒ
² 、Ｒ³ は水素原子等、ＺはＯＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素原子や
アルキル基）等を表す。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は１５位にフッ素原子
を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体およびその
塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、特に眼疾患の
予防または治療のための医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然のプロスタグランジン（ＰＧ）は生
体内において合成される一群の生理活性物質で、種々の
生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞
機能を調節している。天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類
は、子宮収縮作用、抗妊娠作用や性周期調節作用を有す
ることから、分娩誘発剤や、動物の性周期同調剤として
用いられている。そこで、これら医薬品としてより効果
が高く、副作用のないＰＧＦ誘導体の開発が内外で鋭意
検討されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】プロスタグランジン類
は一般に多様な生理活性を有するため目的とする作用を
選択的に示す誘導体を得るには、微妙な構造の変化によ
る受容体への選択性の差異を巧みに利用する必要があ
る。本発明者はＰＧのω鎖に着目し、末端のアリール基
またはヘテロ芳香環の置換基の位置、種類および置換数
が選択性に大きく影響すると予測した。また、化合物の
脂溶性が生体内での吸収性と薬理作用に大きく寄与する
こと、カルボン酸誘導体の場合生体内でのエステルの加
水分解速度が持続性に関与することを予測した。

【０００４】一方、天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類
は、局所的に眼に投与すると眼内圧を低下することが知
られており、高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用が
期待されてきた（ＵＳＰ４，５９９，３５３など）。し
かし、眼に対する刺激性を有し充血、角膜傷害など炎症
性の副作用を伴うことが問題となっている。このため、
これらの副作用のないＰＧＦ誘導体の開発研究が内外で
活発に行われている。ω鎖に環構造を有するＰＧＦ誘導
体も知られている。シエルンシャンツらは環構造を有す
るように変性したＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ、お
よびＰＧＦの特定の誘導体が眼に対する刺激作用および
充血作用が弱いことを報告した（特開平８−１０９１３
２）。しかし、これらはまだ眼に対する刺激性の低減は
十分果たされているとはいえない。

【０００５】また、クロプロステノールやフルプロステ
ノールの類似体を用いた緑内障および高眼圧症の治療用
局所眼薬組成物（特開平７−１６５７０３）も報告され
ている。この文献記載の代表的化合物である１３，１４
−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリ
ノルＰＧＦ２α イソプロピルエステル（ラタノプロス
ト）は強い眼圧下降作用を示し、結膜充血も低いと報告
されている。しかし、まだまだ改良の余地が大きい。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】天然型の骨格を有する
ＰＧＦ２αの１５位にフッ素を導入した誘導体である１
５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、Ｂｅｚｇ
ｌｏｖらによって報告されている。１５−フルオロ−１
５−デオキシＰＧＦ２αは、呼吸器系の平滑筋に対し天
然のＰＧＦ２αの１００倍の収縮活性と１０００倍の弛
緩活性を示し、消化器系および循環器系の平滑筋に対し
ては天然ＰＧＦ２αと同様の作用を示すという注目すべ
き薬理作用が報告されている（Izv.Akad.Nauk SSSR,Se
r.Biol.,6,831(1989)）。しかし、眼疾患、特に緑内
障、にかかわる薬理作用については知られていない。

【０００７】また、１５−フルオロ−１５−デオキシＰ
ＧＦ２α以外に１５位にフッ素原子を有するプロスタグ
ランジンＦ誘導体は全く知られておらず、特に非天然型
の側鎖を有する１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ
２α誘導体についてはその合成法も知られていない。上
記文献における１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ
２αの合成は、天然ＰＧＡ２の１５位をフッ素化したの
ち、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＥ２に変換
し、９位のカルボニル基を還元して１５−フルオロ−１
５−デオキシＰＧＦ２αへと導くというきわめて非実用
的な方法により行われている（Dokl.Akad.Nauk SSSR,25
0,468(1980))。本発明者らは新たな方法により非天然型
の側鎖を有する１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ
２α誘導体を合成し、１５−フルオロ−１５−デオキシ
ＰＧＦ２αとともにその眼疾患にかかわる薬理作用につ
いて検討した。

【０００８】さらに、プロスタグランジン類は一般に多
様な生理活性を有するため目的とする作用を選択的に表
す誘導体を得るには、微妙な構造の変化による受容体へ
の選択性の差異を巧みに利用する必要がある。本発明者
はプロスタグランジンのω鎖に着目し、末端のアリール
基またはヘテロ芳香環の置換基の位置、種類および置換
数が選択性に大きく影響すると予測した。また、化合物
の脂溶性が点眼での眼内移行性と眼圧下降作用に大きく
寄与すること、カルボン酸誘導体の場合生体内でのエス
テルの加水分解速度が持続性に関与することを予測し
た。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は１５−フルオ
ロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体について生
理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。さ
らに、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αの誘
導体としてそのω鎖にアリールオキシ基を有し、プロス
タグランジンのカルボン酸部分または水酸基部分が誘導
体化された化合物についても生理活性を測定しその医薬
としての有用性を検討した。その結果、本発明者は１５
−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体
が、天然型プロスタグランジンＦ類と同様の眼圧下降作
用を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼
組織への影響がより改善されるとともに持続性もよいこ
とを見い出した。本発明はこの新規な１５−フルオロ−
１５−デオキシＰＧＦ２αの誘導体、この誘導体を有効
成分とする医薬、並びに、この１５−フルオロ−１５−
デオキシＰＧＦ２αやその誘導体の眼疾患に対する医薬
用途に関する下記発明である。

【００１０】下記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体（ただし、１５−フルオロ−１５
−デオキシＰＧＦ２αを除く）またはその塩、並びにそ
れらを有効成分とする医薬。

【００１１】下記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする眼
疾患の予防または治療のための医薬。

【００１２】

【化３】

【００１３】（一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
₂ −、または−ＳＣＨ₂ −、 Ｒ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、 Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、アシル基、ま
たは下記の単結合、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、−
ＳＲ⁷ 、または、Ｒ²あるいはＲ³ とＺとが共同して単
結合、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
トランス二重結合、を表す。）

【００１４】上記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体のうち眼疾患に対する生理活性や
物性からみて、Ｒ¹ 、Ｒ² の少なくとも一方がアシル基
であるか、または、Ｚが−ＯＲ⁴ （ただし、Ｒ⁴ は水素
原子ではない）、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ ま
たは−ＳＲ⁷ である化合物が好ましい。

【００１５】

【発明の実施の形態】本明細書の以下の説明において、
有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。よ
り好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基であ
る。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでも
よく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。
その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。ま
た、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低
級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２
〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルケニル
基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニ
ル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げら
れる。

【００１６】「アルキニル基」としては、特に言及しな
い限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは
炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のア
ルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピ
ニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペン
チニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。「アルコ
キシ基」としては、広く一般のアルコキシ基が用いられ
るが、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは
炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基であ
り、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。

【００１７】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール
基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例え
ば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、
好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例えばフェ
ニル基、トリル基、ハロフェニル基（例えばクロロフェ
ニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基な
ど）、ジハロフェニル基（例えばジクロロフェニル基、
ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基など）、ト
リハロフェニル基（例えばトリクロロフェニル基、トリ
フルオロフェニル基、トリブロモフェニル基など）、ア
ルコキシフェニル基（例えばメトキシフェニル基、エト
キシフェニル基など）などが挙げられる。また「アルア
ルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換
基としてのアリール基としては上記のものが挙げられ、
またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当
な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基、フェネチル基などが挙げられる。

【００１８】「シクロアルキル基」は非置換または置換
の３〜８員環のシクロアルキル基を表す。置換されてい
る場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原
子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘキシル
基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロヘキシ
ル基、クロロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシ
ル基などが挙げられる。

【００１９】「ハロゲン化アルキル基」としては１個以
上のハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化
アルキル基を表す。フルオロメチル基、ジフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、
ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメ
チル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙
げられる。

【００２０】「アシル基」とはカルボン酸の全てのカル
ボキシル基から水酸基を除いてできる１価または多価の
基を表す。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和
の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボ
ン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは不
飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸を
表す。

【００２１】上記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグラン
ジン誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性
の観点より以下のような化合物が好ましい。Ａとしては
ビニレン基またはエチレン基が好ましく、特にビニレン
基が好ましい。ビニレン基はシスおよびトランスのビニ
レン基を包含し、特にトランスのビニレン基が好まし
い。Ｘとしては−ＣＨ₂ −が特に好ましい。実線と破線
の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。

【００２２】Ｒ¹ としては、天然型ＰＧＦ２αのω鎖部
分に対応する有機基（Ｒ¹ 以外の部分が非天然型ＰＧＦ
２αの場合）や種々の非天然型ＰＧＦ２α類のω鎖部分
に対応する有機基が好ましい。このような有機基として
は炭素数３〜８のアルキル基、炭素数３〜８のアルケニ
ル基、炭素数３〜８のアルキニル基、環の炭素数３〜８
のシクロアルキル基、アルアルキル基、フェニル基など
のアリールを有するアリールオキシ基、および種々の置
換基を有するこれらの基がある。

【００２３】アルキル基には置換基としてシクロアルキ
ル基などの環を有する有機基を有していてもよく、アル
ケニル基やアルキニル基には置換基としてアリール基や
シクロアルキル基などの環を有する有機基を有していて
もよい。例えば、シクロアルキル基置換アルキル基、シ
クロアルキル基置換アルケニル基、アリール基置換アル
ケニル基などであってもよい。また、アルキル基などの
鎖状有機基の炭素原子は酸素原子や硫黄原子に置換され
てもよく、鎖状有機基の炭素原子間にシクロアルキレン
基やアリーレン基などの環を有する有機基が挿入されて
もよい。さらに、シクロアルキル基、アルアルキル基、
アリールオキシ基、および置換基としてのこれら環を有
する有機基において、その環はアルキル基などの鎖状有
機基を置換基として有していてもよい。Ｒ¹ における置
換基としては上記の置換基のほかハロゲン原子、酸素原
子含有置換基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換
基、その他のものがある。

【００２４】置換あるいは非置換の鎖状のＲ¹ として
は、特に炭素数５〜６の直鎖状のアルキル基、アルケニ
ル基およびアルキニル基、ならびに、それらのモノメチ
ル置換体およびジメチル置換体が好ましい。具体的な鎖
状のＲ¹ としては、下記の基がある。そのうちでも、ｎ
−ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メチル−３
−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，
１−ジメチル−３−ヘキシニル基が特に好ましい。

【００２５】ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチ
ル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−
ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチ
ルペンチル基、２−メチルヘキシル基、３−ペンテニル
基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−
ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、
１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基、２−メチル−３
−ペンテニル基、２−メチル−３−ヘキセニル基、３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メ
チル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル
基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル
−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニ
ル基。

【００２６】置換あるいは非置換のシクロアルキル基で
あるＲ¹ としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、
および１個以上の低級アルキル基で置換されたそのシク
ロアルキル基が好ましい。特に、非置換シクロペンチル
基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４のアルキル
基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１〜４のアル
キル基で置換されたシクロヘキシル基が好ましい。

【００２７】置換あるいは非置換のアルアルキル基であ
るＲ¹ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル
基、アルコキシ基、水酸基等で置換された、ベンゼン
環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環等を含むア
ルアルキル基が好ましい。アルアルキル基のアルキル部
分（すなわち、アルキレン基）の炭素数は１〜４が好ま
しい。特に好ましいアルアルキル基は、フェニル基を有
する炭素数１〜２のアルキル基、または１〜２個の低級
アルキル基やハロゲン原子で置換されたフェニル基を有
する炭素数１〜２のアルキル基である。具体的には、フ
ェニルメチル基、２−フェニルエチル基、３−メチルフ
ェニルメチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル
基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、３−ク
ロロフェニルメチル基、２−（３−クロロフェニル）エ
チル基、２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、
２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基などが好ま
しい。

【００２８】置換あるいは非置換のアリールオキシアル
キル基であるＲ¹ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化
アルキル基、アルコキシ基、水酸基等でアリール基が置
換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チオフェ
ン環、ナフタレン環等を含むアリールオキシアルキル基
が好ましい。アリール基としてはフェニル基が好まし
く、このフェニル基はハロゲン原子またはハロゲン化ア
ルキル基を１〜３個有していることが好ましい。アリー
ルオキシ基で置換されたアルキル基部分の炭素数は１〜
３が好ましい。特に好ましい具体的なアリールオキシア
ルキル基としては、フェノキシメチル基、３−クロロフ
ェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、
３−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，５−
ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノ
キシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル
基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，
４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基な
どがある。

【００２９】上記以外のＲ¹ としては、置換基を有する
アルキル基の１種である前記シクロアルキル基で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。このシクロ
アルキル基としてはシクロペンチル基とシクロヘキシル
基が好ましく、このアルキル基としては炭素数１〜２の
アルキル基が好ましい。具体的なこの基としては、シク
ロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シ
クロヘキシルメチル基などがある。

【００３０】上記Ｒ¹ としてさらに好ましい基は、上記
したような置換あるいは非置換のアリールオキシアルキ
ル基および置換あるいは非置換のアルアルキル基であ
る。そのうちでも、３，５−ジクロロフェノキシメチル
基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロロ
フェノキシメチル基などの置換フェノキシメチル基、フ
ェノキシメチル基などの非置換フェノキシメチル基、お
よび、３−メチルフェニルメチル基、３−トリフルオロ
メチルフェニルメチル基、３，５−ジクロロフェニルメ
チル基、３，４−ジクロロフェニルメチル基などの置換
フェニルメチル基が好ましい。特に、３，５−ジクロロ
フェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチ
ル基、３−クロロフェノキシメチル基などのハロゲン原
子置換フェノキシメチル基、およびフェノキシメチル基
が好ましい。

【００３１】Ｒ² 、Ｒ³ は、それぞれ独立に水素原子あ
るいはアシル基であるか、または後述する単結合であ
る。好ましくはＲ² 、Ｒ³ のいずれも水素原子である
か、一方がアシル基で他方が水素原子である場合であ
る。一方がアシル基である場合はＲ² がアシル基である
ことが好ましい。Ｒ² 、Ｒ³ の少なくとも一方がアシル
基である化合物は生体内での加水分解により生理活性の
ある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして
有用である。アシル基としては、炭素数２〜２０のアシ
ル基、特に２〜２０の脂肪族炭化水素系のアシル基が好
ましい。特に、Ｒ² 、Ｒ³ のいずれかが炭素数４以上の
脂肪族直鎖状炭化水素系のアシル基である含フッ素プロ
スタグランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッ
グとして有用である。

【００３２】Ｚは、−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨ
ＳＯ₂ Ｒ⁶ 、−ＳＲ⁷ 、または、Ｒ² あるいはＲ³ とＺ
とが共同して単結合を表す。Ｒ² あるいはＲ³ とＺとが
共同して単結合を表すとは、ＺがＯＨであり、かつＲ²
あるいはＲ³ の少なくとも一方が水素原子である化合物
（α鎖末端にカルボキシル基、９位あるいは１１位の少
なくとも一方に水酸基を有する化合物）のカルボキシル
基と水酸基とがエステル化反応して生じるような、α鎖
末端と９位あるいは１１位とがエステル結合で環化して
いることを表す。このエステル結合で環化した化合物
は、生体内で加水分解により生理活性のある化合物に変
換されうることより、プロドラッグとして有用である。

【００３３】−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ⁶ 、または−ＳＲ⁷ で表される基におけるＲ⁴ 〜Ｒ⁷
としては水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル
基を用いうる。アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、およびアルアルキル基のアルキル基部分は直鎖状で
あっても分岐状を有していてもよく、ハロゲン原子など
の種々の置換基を有していてもよい。また、シクロアル
キル基、アリール基、およびアルアルキル基の環にはア
ルキル基その他の置換基を有していてもよい。これら置
換基としては、例えば前記Ｒ¹ の説明の項で記載した置
換基がある。

【００３４】Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としてのアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基としては、それぞれ炭素数が２０以
下、特に８以下のものが好ましい。具体的なこれら鎖状
炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジ
メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチル
ペンチル基、２−メチルヘキシル基などが挙げられる。
アルケニル基としては、アリル基、２−ブテニル基、３
−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−
メチル−３−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペ
ンテニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基など
が挙げられる。アルキニル基としては、プロパルギル
基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル
基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル
−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニ
ル基などが挙げられる。

【００３５】また、Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としての置換アルキル基
としては、例えばハロゲン原子置換アルキル基やシクロ
アルキル基置換アルキル基があり、ハロゲン原子置換ア
ルキル基の炭素数は６以下が好ましく、シクロアルキル
基置換アルキル基のアルキル基部分の炭素数は１〜２が
好ましい。ハロゲン原子置換アルキル基としては、例え
ばトリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基など
が挙げられる。シクロアルキル基置換アルキル基として
は、例えばシクロブチルメチル基、シクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。

【００３６】Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としてのシクロアルキル基とし
てはそれらの炭素数は１０以下が好ましい。具体的には
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロプロピ
ル基、３−シクロペンテニル基、３−シクロヘキシニル
基、シクロオクタニル基などが挙げられる。

【００３７】Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としてのアリール基としては置
換または非置換のフェニル基が好ましい。置換基として
は、アルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロゲン
化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、
アシルアミノ基、ニトロ基などが好ましい。具体的に
は、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−（ｔ−ブ
チル）フェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル
基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフ
ェニル基、４−アセチルフェニル基、４−ベンゾイルフ
ェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−ベンゾ
イルアミノフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニ
トロフェニル基、などが挙げられる。

【００３８】Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としてのアルアルキル基として
はフェニル基を有する炭素数４以下（好ましくは１〜
２）のアルキル基からなるアルアルキル基が好ましい。
それらにおけるフェニル基にはアルキル基（炭素数４以
下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基な
どの置換基を有していてもよい。また、アルアルキル基
のアルキル基部分は分岐を有していてもよい。

【００３９】具体的には、ベンジル基、フェネチル基、
ジフェニルメチル基、（３−メチルフェニル）メチル
基、（３−クロロフェニル）メチル基、（３−フルオロ
フェニル）メチル基、（３−ブロモフェニル）メチル
基、｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝メチル
基、１−（３−メチルフェニル）エチル基、１−（３−
クロロフェニル）エチル基、１−｛（３−トリフルオロ
メチル）フェニル｝エチル基、１−（３−フルオロフェ
ニル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル
基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、２−（３−
クロロフェニル）エチル基、２−｛（３−トリフルオロ
メチル）フェニル｝エチル基、２−（３−フルオロフェ
ニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル
基、１−メチル−２−（３−メチルフェニル）エチル
基、１−メチル−２−（３−クロロフェニル）エチル
基、１−メチル−２−｛（３−トリフルオロメチル）フ
ェニル｝エチル基、１−メチル−２−（３−フルオロフ
ェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−ブロモフェ
ニル）エチル基、などが挙げられる。

【００４０】Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としては、それぞれ、置換基を
有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、お
よびアルアルキル基であることが好ましい。置換基とし
てはハロゲン原子または環に結合した炭素数４以下のア
ルキル基が好ましい。さらに好ましいＲ⁴ 〜Ｒ⁷ はそれ
ぞれアルキル基であり、加えてＲ⁶ はハロゲン原子で置
換されたアルキル基である。

【００４１】Ｚとしては、特に−ＯＲ⁴ で表される基で
あることが好ましい。この場合のＲ⁴ は水素原子である
かアルキル基、シクロアルキル基、アルアルキル基など
の炭素数１〜２０の炭化水素基であることが好ましい。
Ｒ⁴ が炭化水素基などである化合物は生体内での加水分
解により生理活性のある化合物に変換されうることより
プロドラッグとして有用である。また、炭化水素基の種
類を選択して化合物の脂溶性を向上することもできる。
最も好ましいＺは水酸基、イソプロポキシ基、エトキシ
基、メトキシ基、イソブトキシ基、シクロヘキシルオキ
シ基、およびベンジルオキシ基である。

【００４２】本発明における含フッ素プロスタグランジ
ン誘導体がカルボキシ基などの酸性基を有する場合、例
えばＺが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグラ
ンジン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミ
ノ基などの塩基性基を有する場合、酸との塩であっても
よい。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩やカリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、無置換アンモニウム
塩やアルキル置換アンモニウム塩などのアンモニウム塩
などがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩などがある。

【００４３】本発明における含フッ素プロスタグランジ
ン誘導体は、一般的なプロスタグランジンＦ２α合成法
によりプロスタグランジン骨格を合成したのち、１５位
の水酸基をフッ素化反応によりフッ素原子に変換する方
法で合成できる。プロスタグランジンＦ２α合成法とし
ては公知の方法を適用できる。例えば、Ｃｏｒｅｙラク
トンを出発原料として、ω鎖をまず導入し、ω鎖付Ｃｏ
ｒｅｙラクトンに変換する。次いで、ラクトンをラクト
ールに還元しＷｉｔｔｉｇ反応でα鎖ユニットを導入し
たのちに、カルボン酸部分をエステル、アシルアミド、
スルホンアミド、チオエステルなどに変換し、所望によ
り水酸基の脱保護、またはアシル化を行い、プロスタグ
ランジンＦ２α骨格を合成してフッ素化原料であるプロ
スタグランジン類となしうる。

【００４４】この後、この原料プロスタグランジン類の
１５位の水酸基をフッ素化する。フッ素化は通常、水酸
基と立体化学が反転したフッ素化体が主生成物として得
られるので、天然型の水酸基と同じ向きのフッ素化体を
効率的に得る場合には、非天然型の水酸基を合成すれば
よい。この水酸基をフッ素化せしめて一般式（１）で表
される含フッ素プロスタグランジン誘導体に変換するに
は、種々の公知のフッ素化法が適用できる。例えば、種
々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる
方法が採用される。

【００４５】原料プロスタグランジン類がフッ素化反応
時においてフッ素化されるおそれのある官能基を有して
いる場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護してお
くことが好ましい。例えばＲ² やＲ³ が水素原子である
場合は保護基で保護して１５位の水酸基をフッ素化し、
その後脱保護を行い本発明含フッ素プロスタグランジン
誘導体とすることが好ましい。

【００４６】保護基としては、例えば、トリオルガノシ
リル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状
エーテル基などがある。また、１，３−ジオールの一般
的な保護基である環状アセタール、環状ケタール、環状
オルトエステル、環状シリルエーテル、環状カーボナー
ト、環状ボロナートなどを用いることもできる。なお、
９位や１１位の水酸基を保護するアシル基は、アシル基
である場合のＲ² やＲ³ と同じものであっても異なるも
のであってもよい。保護基として用いたもの以外のアシ
ル基を有する化合物は、保護基を脱保護した後新たなア
シル基を導入することで合成できる。

【００４７】トリオルガノシリル基は、アルキル基、ア
リール基、アルアルキル基、アルコキシル基などの有機
基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アル
キル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種
の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具
体的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ま
しい。

【００４８】アシル基としては、アセチル基、トリフル
オロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基やｐ−フ
ェニルベンゾイル基が好ましく、環状エーテル基として
はテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が
好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基
やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などの
アルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベ
ンジル基、トリチル基などがある。

【００４９】環状アセタール、環状ケタールとしてはメ
チレンアセタール、エチリデンアセタール、イソプロピ
リデンアセタールなどが好ましく、環状オルトエステル
としてはメトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチ
レンアセタールなどが好ましい。環状シリルエーテルと
しては、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピ
ルジシロキサニリデン）誘導体などが好ましく、環状ボ
ロナートとしてはフェニルボロナートなどが好ましい。

【００５０】上記のような水酸基の保護基は常法により
水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有
機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸
善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニ
ック シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容
易に水酸基へ変換できる。

【００５１】１５位に水酸基を有する原料プロスタグラ
ンジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジ
ン誘導体を製造する方法においてはフッ素化剤が使用さ
れる。また、フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好
ましい。さらに、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよ
い。フッ素化の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋
１００℃程度であり、−８０〜＋４０℃が好ましい。

【００５２】原料プロスタグランジン類をフッ素化せし
めて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法
において使用するフッ素化剤としては、特に限定され
ず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用でき
る。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の
化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記
載の求核的フッ素化剤を使用できる。具体的には、例え
ば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テトラフル
オロフェニルホスホラン、ジエチルアミン−クロロトリ
フルオロエテン付加物やジエチルアミン−ヘキサフルオ
ロプロペン付加物などのフルオロアルキルアミン反応
剤、ＨＦ−ピリジンやＨＦ−トリエチルアミンなどのフ
ッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケイ素や四フッ化硫
黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの
金属フッ化物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
テトラエチルアンモニウムフルオリドやテトラブチルフ
ルオロホスホランなどのアンモニウムやホスホニウム塩
類などが挙げられる。

【００５３】収率や選択性の点において、特に好ましい
求核的フッ素化剤は三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導
体で、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリ
ド、ピペリジノサルファトリフルオリド、ジエチルアミ
ノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファト
リフルオリドなどが好ましい。

【００５４】これらフッ素化剤によって原料プロスタグ
ランジン類の水酸基を直接フッ素化してもよい。また、
フッ素化の反応性を高めたり副反応を抑制するために、
水酸基をスルホナートやシリルエーテルなどの誘導体に
変換してからフッ素化してもよい。これらのスルホナー
トとしては、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホ
ナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンス
ルホナートなどが、シリルエーテルとしてはトリメチル
シリルエーテルなどが好ましい。

【００５５】フッ素化剤の量としては、通常の場合、基
質となる原料プロスタグランジン類の１重量部に対して
０．５〜２０重量部程度が適当であり、好ましくは１〜
５重量部程度がよい。

【００５６】不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エー
テル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれら
の混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常
の場合、プロスタグランジン類の１重量部に対して５〜
１０００重量部程度が適当で、好ましくは１０〜１００
重量部がよい。

【００５７】ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が
好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチル
エーテル等が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油
エーテル等が好ましい。極性溶媒としては、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰ
Ａ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤ
Ａ］等が好ましい（［ ］内は略称を表す）。

【００５８】また、フッ素化反応に使用できる塩基とし
ては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、お
よびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。
具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノ
ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。

【００５９】一般式（１）で表される化合物の具体例を
下記に示すが、これらに限定されない。１６−（３，５
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル。１６−（３，５−ジ
クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５−ジクロ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル。１６−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。

【００６０】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエ
ステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステル。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３
−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００６１】１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。

【００６２】１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−（３−フルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステ
ル。

【００６３】１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステル。１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。

【００６４】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−［３，４−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。

【００６５】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。１６−フェノキシ−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１６−フェノキシ−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエ
ステル。１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。

【００６６】１６−（３−メチルフェニル）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１
６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステ
ル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。

【００６７】１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル。１６−フェニル
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１７−フ
ェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１
９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチル
エステル。１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１７−フェニル−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノル
プロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００６８】１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，
１４−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−
ジヒドロプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒド
ロプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−
ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステル。

【００６９】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒド
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α メチルエステル。１６−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ
−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。１６−（３−クロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−
ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル。

【００７０】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。１６−（３−クロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−
ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−フ
ェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１
４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−フェ
ノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４
−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−フェノ
キシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−
ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００７１】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−
トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１
３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロ
スタグランジンＦ２α エチルエステル。１７−フェニ
ル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３，５−ジ
クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２αメチルエステル。１６−（３，
５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２αエチルエステル。

【００７２】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
αイソプロピルエステル。１６−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オ
キサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２αメチルエステル。１６−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２αエチルエステル。１６−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル。１
６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。

【００７３】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エ
チルエステル。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αメチル
エステル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバ
ロイルプロスタグランジンＦ２αエチルエステル。１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイルプロスタ
グランジンＦ２αイソプロピルエステル。

【００７４】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。１６−（３，５−ジクロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピ
バロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α エチルエステル。

【００７５】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル。１６−（３−クロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピ
バロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル。１６−（３−ク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエス
テル。

【００７６】１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−（３，５−ジフルオ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α メチルエステル。１６−（３，４−ジフ
ルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００７７】１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３−フルオ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２αメチルエステル。１６−（３−フルオロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−
ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２αエチルエステル。１６−（３−フ
ルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル。

【００７８】１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。１６−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステル。１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−
［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。

【００７９】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１
６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。

【００８０】１６−（３−メチルフェニル）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３−メチルフェニル）−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。１６−（３−メチルフェニ
ル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエ
ステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α エチルエステル。

【００８１】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロ
イル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−フェニ
ル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α メチルエステル。１６−フェニル−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。１７−フェニル−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリ
ノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。

【００８２】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノ
ルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１７−
フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバ
ロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ
２α メチルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−
ピバロイルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエ
ステル。１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。

【００８３】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５−ジクロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。

【００８４】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３−クロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２αメチルエステル。１６−（３−
クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２αエチルエステル。１６−
（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエス
テル。１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。

【００８５】１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５−ジフル
オロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバ
ロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α エチルエステル。

【００８６】１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３−フル
オロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２αメチルエステル。１６−
（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２αエチルエステ
ル。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αイソ
プロピルエステル。

【００８７】１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１６−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。１６−［３，４−ビス（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６
−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α エチルエステル。

【００８８】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。１６−［３−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１
６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル。

【００８９】１６−（３−メチルフェニル）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３−メチルフェニル）−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。１６−（３−メチルフェニ
ル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロ
イル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。

【００９０】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバ
ロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α エチルエステル。１６−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステ
ル。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００９１】１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステル。１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノ
ルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１７−
フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピ
バロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグラン
ジンＦ２α エチルエステル。１７−フェニル−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，
１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオロプ
ロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン。１５−デ
オキシ−１５−フルオロプロスタグランジンＦ２α
１，１１−ラクトン。

【００９２】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−
ラクトン。１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−
ラクトン。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラ
クトン。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラ
クトン。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン。

【００９３】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラク
トン。１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラク
トン。１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラ
クトン。１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラ
クトン。

【００９４】１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，
１１−ラクトン。１６−（３−フルオロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−
ラクトン。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラク
トン。１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α １，９−ラクトン。１６−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α １，１１−ラクトン。

【００９５】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α １，９−ラクトン。１６−［３，４−ビス
（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ
−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクトン。１
６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラク
トン。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
１，１１−ラクトン。

【００９６】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
１，９−ラクトン。１６−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α １，１１−ラクトン。１６−フェニル−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクト
ン。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α １，１１−ラクトン。１７−フェニル−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−ト
リノルプロスタグランジンＦ２α １，９−ラクトン。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１
８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α
１，１１−ラクトン。

【００９７】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。１６−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α。１６−（３−クロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。１
６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α。１６−（３，４−ジフ
ルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。

【００９８】１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α。１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α。１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α。

【００９９】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグラン
ジンＦ２α。１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，
１４−ジヒドロプロスタグランジンＦ２α。１６−
（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。１６
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。１
６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。

【０１００】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−
トリノルプロスタグランジンＦ２α。１６−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α。１６−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−
オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α。１６−（３−クロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α。Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３，５−ジクロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α カルボキサミド。

【０１０１】Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α カルボキサミド。Ｎ−メタンスルホニル
−１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α カルボキサミド。Ｎ−メタ
ンスルホニル−１６−（３，５−ジフルオロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カ
ルボキサミド。Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３，４
−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α カルボキサミド。

【０１０２】Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３−フル
オロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α カルボキサミド。Ｎ−メタンスルホニル−１
６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α カ
ルボキサミド。Ｎ−メタンスルホニル−１６−［３，４
−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド。
Ｎ−メタンスルホニル−１６−［３−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α カルボキサミド。Ｎ−メタンスルホニル−
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α カルボキサミド。

【０１０３】Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３−メチ
ルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２αカルボキサミド。Ｎ−メタンスルホニル−１６−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド。Ｎ
−メタンスルホニル−１６−フェニル−１５−デオキシ
−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α カルボキサミド。Ｎ−メ
タンスルホニル−１７−フェニル−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグ
ランジンＦ２α カルボキサミド。

【０１０４】なお、一般式（１）で表される含フッ素プ
ロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有す
るため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、
本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらす
べての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を
包含する。

【０１０５】上記本発明の化合物の生理活性について
は、天然型ＰＧＦ２αに比較してほぼ同等以上の眼圧下
降活性を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等
の眼組織への影響がより改善されている。生体内におい
ては加水分解や酸化などの代謝による分解を受けにくく
安定で、角膜透過性、眼内吸収性が高いことなどから医
薬としての有用性が非常に高い。したがって、本発明の
医薬は特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効で
ある。

【０１０６】本発明の眼疾患のための医薬は、上記本発
明の化合物を有効成分として含有する製剤を点眼などの
方法により眼に局所投与して用いる。投与剤型としては
点眼液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用
される技術を用いて本発明における化合物を製剤化でき
る。例えば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセ
リン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート（以下、ポリソルベート８０とする）、ステアリン
酸ポリオキシル４０、ポリオキシオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸
ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラ
ベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤化でき、ｐ
Ｈは眼科製剤には許容される範囲内にあればよいが、４
〜８の範囲が好ましい。

【０１０７】投与量は、症状、年令、剤型によって適宜
選択できるが、点眼液であれば０．００１〜５％（ｗ／
ｖ）、好ましくは０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）のもの
を１日１回〜数回点眼すればよい。

【０１０８】

【実施例】以下に例を挙げて本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例に限定されない。例１〜１
０は本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体および
それを合成するための中間体の合成例であり、例７〜１
０は式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘
導体を得た例である。また、例１１は本発明医薬の製剤
製造例である。例１２は式（１）で表される含フッ素プ
ロスタグランジン誘導体を眼疾患用の医薬として評価し
た例である。なお、以下においてＴＨＦはテトラヒドロ
フランをいう。

【０１０９】［例１］ ７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチ
ル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。

【０１１０】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オン（３．７１ｇ）のトルエン（３
０ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドのトルエン溶液（１Ｍ，１２ｍｌ）を加え、３０
分間撹拌したのち、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出
した。溶媒を留去しラクトールの粗製物を得た。

【０１１１】４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド（１７．７ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）
懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド８．９８ｇを加え室温
で１時間撹拌した。これに上記ラクトール粗製物のＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。水
を加えて反応を停止し、水層を酸性としたのち、ｔ−ブ
チルメチルエーテルで抽出し、溶媒を留去しカルボン酸
粗製物８．１１ｇを得た。

【０１１２】得られたカルボン酸８．１１ｇのジメチル
スルホキシド（１００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン１５ｍｌ、ヨードメタン１０ｍｌを加え１時間
撹拌した。水を加えヘキサン：酢酸エチル（１：１）で
抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
／酢酸エチル３０／１−５／１）で精製し、標題化合物
７．３１ｇ（収率４３％）を得た。

【０１１３】¹H NMR(CDCl₃):δ 0.03(s,6H),0.88(s,9
H),1.5-2.5(m,18H),3.5-3.6(m,2H),3.66(s,3H),3.7-3.9
(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.69(m,1H),5.3-5.4(m,2H).

【０１１４】［例２］ ７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ヒドロキシ
メチル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メ
チルの合成。

【０１１５】例１で合成したシリルエーテル２．０１ｇ
をピリジン８ｍｌに溶解し、無水酢酸８ｍｌとジメチル
アミノピリジン５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。
飽和重曹水を加えヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽
出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して２．４１ｇのアセテートを得た。ＴＨＦ１５
ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（１Ｍ ＴＨＦ溶液、９．５４ｍｌ）を加え室温で１８
時間撹拌した。濃縮後、カラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン／酢酸エチル５／１−１／１）で精製し、標題化合
物１．５４ｇ（収率９１％）を得た。

【０１１６】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.5-2.4(m,18H),2.04
(s,3H),3.5-3.6(m,2H),3.67(s,3H),3.8-4.2(m,3H),4.55
-4.71(m,1H),5.04(m,1H),5.37(m,2H).

【０１１７】［例３］ ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−
５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合
成。

【０１１８】例２で合成したアルコール１．５２ｇにベ
ンゼン３０ｍｌ、ピリジン０．６８ｍｌ、トリフルオロ
酢酸０．０８８ｍｌ、ジメチルスルホキシド９ｍｌ、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド３．３７ｇを加えた。室
温で３時間撹拌し、濾過して不要物を除いたのち酢酸エ
チルで洗った。水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥濃
縮してアルデヒド粗製物２ｇを得た。

【０１１９】［例４］ １６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５
−オキソ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステルの合成。

【０１２０】水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散、８
５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）懸濁
液に氷冷下２−オキソ−３−（３−メチル）フェニルプ
ロピルホスホン酸ジメチル（５４８ｍｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌
したのち、例３で合成したアルデヒド（２ｇ）の１，２
−ジメトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。室温で
１２時間撹拌し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後乾燥濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル３／１）で精製し、標題化合物
０．９６ｇを得た。

【０１２１】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.3-2.8(m,24H),3.2-4.
1(m,5H),3.66(s,3H),4.45(m,1H),5.06(m,1H),5.19-5.36
(m,2H),6.26(m,1H),6.78(m,1H),7.0-7.2(m,4H).

【０１２２】［例５］ （１５ＲＳ）−１６−（３−メチルフェニル）−９−ア
セチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステルの合成。

【０１２３】例４で合成したエノン（８１５ｍｇ）のメ
タノール（３０ｍｌ）溶液に、三塩化セリウム７水和物
８６８ｍｇを加えた。−７８℃に冷却したのち、水素化
ホウ素ナトリウム８８ｍｇを加え３０分間撹拌したの
ち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３
／１）で精製し、標題化合物０．８０ｇを得た。

【０１２４】¹H NMR(CDCl₃):δ １．４−２．６（ｍ，
２５Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３４
−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．
３５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．０４
（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．
４９−５．７８（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，４
Ｈ）．

【０１２５】［例６］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１１−（２
−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル
の合成。

【０１２６】例５で合成したアルコール（１０３ｍｇ）
の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、モルホリノサルフ
ァトリフルオリド１３２ｍｇを−７８℃で加えた。１時
間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／
酢酸エチル ５／１）で精製し、標題化合物８９ｍｇを
得た。

【０１２７】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,24H),2.8-3.
1(m,2H),3.3-4.0(m,3H),3.65(s,3H),4.55(m,1H),4.9-5.
4(m,4H),5.56-5.78(m,2H),7.0-7.2(m,4H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.4(m),-170.4(m).

【０１２８】［例７］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステルの合成。

【０１２９】例６で合成したフルオリド７２ｍｇをメタ
ノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水を
加え反応を停止し酢酸エチルで抽出、水洗したのち、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題
化合物６５ｍｇを得た。

【０１３０】¹H NMR(CDCl₃):δ １．５−２．５（ｍ，
１９Ｈ），２．８３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５
（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．９−５．８
（ｍ，６Ｈ），６．９−７．２（ｍ，４Ｈ）．^１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−１７１．６（ｍ），
−１７０．９（ｍ）．

【０１３１】［例８］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステ
ルの合成。

【０１３２】例７で合成したアセテート（６５ｍｇ）の
メタノール（１．７ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメト
キシド／メタノール溶液０．０７４ｍｌを氷冷下加え、
室温で１時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルム
で抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製し標題化
合物４９ｍｇを得た。

【０１３３】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.5(m,17H),2.83-
3.07(m,2H),3.66(s,3H),3.90(m,1H),4.17(m,1H),5.06
(m,1H),5.37(m,2H),5.50-5.68(m,2H),6.92-7.30(m,4H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.0(m),-170.6(m).

【０１３４】［例９］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステルの合成。

【０１３５】例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチ
ル］ヘキサ−５−エン酸メチルと２−オキソ−３−（３
−トリフルオロメチル）フェニルプロピルホスホン酸ジ
メチルより、例４〜８と同様にして標題化合物を合成し
た。

【０１３６】¹H NMR(CDCl₃):δ １．４−２．５（ｍ，
１４Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２Ｈ），３．６６
（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，
１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．３−５．５（ｍ，
２Ｈ），５．５５−５．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．６０（ｍ，４Ｈ）．^１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−１７２．１（ｍ），
−１７１．７（ｍ），−６３．１（ｓ）．

【０１３７】［例１０］ １６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル
の合成。

【０１３８】例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチ
ル］ヘキサ−５−エン酸メチルとジメチル［３−（３，
５−ジクロロフェノキシ）−２−オキソプロピル］ホス
ホナートより、例４〜８と同様にして、さらに１５位異
性体をカラム分離して標題ＰＧＦ２αのメチルエステル
を合成した。このメチルエステルを１Ｎ ＮａＯＨで加
水分解した後、得られたカルボン酸をアセトン中ジアザ
ビシクロウンデセンの存在下に２−ヨードプロパンでイ
ソプロピル化し、標題化合物を得た。

【０１３９】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.
57-1.75(m,3H),1.84(d,J=13.7Hz,1H),2.07-2.46(m,8H),
4.00-4.06(m,3H),4.10-4.22(m,1H),4.79-5.04(m,1H),5.
13-5.28(m,1H),5.37-5.42(m,2H),5.70(ddd,J=6.3,12.2,
15.6Hz,1H),5.84(ddd,J=2.9,8.8,15.6Hz,1H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-180.4(m).

【０１４０】［例１１］上記例と同様にして下記の化合
物を合成した。

【０１４１】（１５ＳＲ）−１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。

【０１４２】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.22(d,J=7.3Hz,6H),1.
5-2.5(m,12H),3.9-4.2(m,4H),5.00(m,1H),5.1-5.3(m,1
H),5.40(m,1H),5.65-5.90(m,2H),6.81(m,1H),6.9-7.0(m
2H),7.20(t,J=8.1Hz,1H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-180.5(m),-180.9(m).

【０１４３】１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。

【０１４４】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.40-1.47(m,2H),1.60-
1.73(m,4H),1.85-2.09(m,4H),2.11-2.23(m,3H),2.31-2.
36(m,3H),3.66(s,3H),3.95(br s,1H),4.01-4.12(m,2H),
4.17(br s,1H),4.79-4.93(m,1H),5.35-5.47(m,2H),6.91
(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,2
H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-188.1(m).

【０１４５】［例１２］（製剤例） １６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル
（以下、化合物Ａとする）を用いた点眼液ならびに眼軟
膏の代表的な製剤処方例を示す。

【０１４６】１）点眼液 処方１（製剤１）１０ｍｌ中 化合物Ａ １ｍｇ、 濃グリセリン ２５０ｍｇ、 ポリソルベート８０ ２００ｍｇ、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ、 減菌精製水 適量、 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量、 ｐＨ ６．０。

【０１４７】処方２（製剤２）１０ｍｌ中 化合物Ａ ５ｍｇ、 濃グリセリン ２５０ｍｇ、 ポリソルベート８０ ２００ｍｇ、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ、 減菌精製水 適量、 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量、 ｐＨ ６．０。

【０１４８】処方３（製剤３）１０ｍｌ中 化合物Ａ １０ｍｇ、 濃グリセリン ２５０ｍｇ、 ポリソルベート８０ ２００ｍｇ、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ、 減菌精製水 適量、 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量、 ｐＨ ６．０。

【０１４９】処方４（製剤４）１０ｍｌ中 化合物Ａ ５０ｍｇ、 濃グリセリン ２５０ｍｇ、 ポリソルベート８０ ５００ｍｇ、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ、 減菌精製水 適量、 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量、 ｐＨ ６．０。

【０１５０】２）眼軟膏 処方１（製剤５）１００ｇ中 化合物Ａ ０．１ｇ、 流動パラフィン ２０ ｇ、 白色ワセリン ７７．９ｇ、 精製ラノリン ２ ｇ。

【０１５１】また、薬理試験の項で比較薬物として用い
たラタノプロストの点眼液の処方例についても示す。 処方１（参考製剤１）１０ｍｌ中 ラタノプロスト １０ｍｇ、 濃グリセリン ２５０ｍｇ、 ポリソルベート８０ ２００ｍｇ、 リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２０ｍｇ、 減菌精製水 適量、 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量、 ｐＨ ６．０。

【０１５２】［例１３］（薬理試験） 本発明の化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を
見いだすために、眼圧への影響ならびに眼刺激性を検討
した。

【０１５３】１）眼圧への影響 ＰＧＦ２αのトロメタミン塩やイソプロピルエステルに
ついての眼圧への作用を検討した例として、カニクイザ
ルを用いての報告がある（Exp.Eye Res.,61,677-683(19
95) ）。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発
明の化合物の眼圧への影響を検討した。

【０１５４】（実験方法）体重５〜７．５ｋｇ（５〜１
０才齢）の雄性カニクイザルを実験に供した。被験化合
物投与直前および投与後２、４、６時間の眼圧をそれぞ
れ測定した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて
行った。

【０１５５】（結果）表１に実験結果の一例として、化
合物Ａの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤１）および
０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤３）を２０μｌ点眼し
たときの、初期眼圧（点眼直前の眼圧）に対する眼圧の
経時変化（８例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬
として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／
ｖ）点眼液（参考製剤１）を点眼したときの結果も併せ
て示す。

【０１５６】

【表１】

【０１５７】表１に示したように、眼圧は化合物Ａ点眼
後２時間から低下しており、点眼後６時間では顕著な眼
圧低下が認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプ
ロストと比較して化合物Ａ点眼後６時間では約１．５倍
となった。このことは、本発明の化合物が持続性に優れ
た眼圧下降作用を有していることを裏付けている。

【０１５８】２）眼刺激性試験 福井らの方法（現代の臨床、4277-89(1970) ）に準じ
て、本発明の化合物の眼刺激性を検討した。

【０１５９】（実験方法）体重２．５ｋｇ前後の日本白
色雄性ウサギを実験に供した。被験化合物を３０分間隔
で右眼結膜嚢内に１０回点眼した。点眼直前および最終
点眼後１、２、４時間に前眼部症状および前房内症状の
観察を、最終点眼後４時間に角膜障害性の観察を行っ
た。なお、左眼結膜嚢内には被験化合物を含有しない基
剤のみを点眼した。

【０１６０】Ａ）前眼部症状：以下に示す改良Ｄｒａｉ
ｚｅ法の眼障害の採点基準に従い、スコア付けを行っ
た。

【０１６１】［眼障害の採点基準］ 角膜 ａ）不透明さ ・くもりがない（正常）；０ ・彌慢性の領域に散在する（虹彩の細部は明瞭に見え
る）；１ ・容易に見分けられる半透明な領域（虹彩の細部はやや
不明瞭）；２ ・不透明領域、虹彩の細部は見えなく、辛うじて瞳孔の
大きさが識別される；３ ・不明瞭、虹彩は見えない；４

【０１６２】ｂ）上記に該当する角膜領域の大きさ ・該当する領域なし；０ ・１／４以下であり、０ではない；１ ・１／４より大きく１／２より小さい；２ ・１／２より大きく３／４より小さい；３ ・３／４以上であり全体にいたる；４

【０１６３】虹彩 ・正常；０ ・正常以上の襞、うっ血、膨潤、角膜周辺の充血（その
何れか、もしくはそれらの組み合わせ）、虹彩はまだ光
に反応する（緩徐の反応陽性）；１ ・光に反応しない、出血、著しい破壊（その何れかもし
くは全部）；２

【０１６４】結膜 ａ）眼瞼結膜発赤度 ・充血なし；０ ・粘膜はきわめて軽度の赤味を帯び瞼縁の血管の軽度の
拡張が認められる程度；０．５ ・正常をこえて明らかに充血、粘膜の赤味の度合いは明
瞭となり怒張著しいもの；１ ・眼粘膜の赤味非常に著しくなり末端の血管の走行やや
不明瞭；２ ・２のさらに強くなったもので彌慢性の牛肉様発赤を示
す；３

【０１６５】ｂ）眼瞼結膜浮腫 ・膨潤なし；０ ・わずかに浮腫の傾向が認められる程度；０．５ ・正常以上にいくらかの膨潤；１ ・明らかに膨潤して眼瞼の一部の外皮をともなう；２ ・膨潤して眼瞼の約半分を閉じている；３ ・膨潤して眼瞼の約半分から完全に閉じている；４

【０１６６】ｃ）眼球結膜発赤度 ・充血なし；０ ・角膜周囲の血管のやや拡張せる程度；０．５ ・さらに著名な血管拡張をきたした場合；１ ・眼瞼縁に向かって走る結果の拡張が著名な場合、もし
くは著しい赤色を帯びた場合；２

【０１６７】ｄ）瞬膜の状態 ・充血なし；０ ・血管の拡張および浮腫の傾向が認められる程度；０．
５ ・血管の拡張がさらに著名となり、瞼縁部が赤色を呈す
る場合；１ ・血管怒張著しく、瞬膜全体が著しく赤味を帯びる場
合；２

【０１６８】ｅ）分泌物 ・分泌物なし；０ ・正常と異なる多少の量（正常動物の内眼角に見られる
少量のものを除く）；１ ・分泌物があり、眼瞼と眼瞼に接する毛を濡らしてい
る；２ ・分泌物があり、眼瞼と毛と眼の周囲のかなりの区域を
濡らしている；３

【０１６９】Ｂ）前房内症状：前眼部症状観察後、スリ
ットランプを用いて前房内のフレアーの有無を観察し
た。 Ｃ）角膜障害性：最終点眼後４時間の前眼部症状および
前房内症状の観察終了後、フルオレセインで角膜を染色
し、スリットランプを用いて角膜上の染色液の貯留状態
を観察した。

【０１７０】（結果）表２に実験結果の一例として、化
合物Ａの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤３）を５０
μｌ点眼したときの、前眼部症状のスコア（３例の平均
値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラ
タノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（参考製剤
１）を点眼したときの結果を表３に示す。さらに、前眼
部の障害の程度について、総合的に評価するため、各ス
コアの合計値を算出し、総合評価として示した。

【０１７１】

【表２】

【０１７２】

【表３】

【０１７３】表２に示したように、結膜部でわずかに充
血が認められた程度で、化合物Ａ点眼による前眼部症状
における眼刺激性はほとんど認められなかった。また、
表２および表３に示したように、前眼部症状における眼
刺激性の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａが弱
いことは明らかであり、総合評価においてもラタノプロ
ストと比較して化合物Ａ点眼後１時間で約１／５、２時
間で約１／２、４時間で１／３とつねにラタノプロスト
より低いことが認められた。一方、基剤のみの点眼で
は、すべての前眼部症状でスコア値は０を示した。

【０１７４】なお、前房内のフレアーおよび角膜障害は
すべての場合で認められなかった。このことから、本発
明の化合物は眼刺激性をほとんど示さないことが明らか
となった。

【０１７５】

【発明の効果】本発明は、１５位にフッ素原子を有する
プロスタグランジン誘導体、特にそのカルボン酸部分ま
たは水酸基部分がエステル化されている誘導体、および
それを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治
療のための医薬を新規に提供する。本発明の医薬は薬理
作用が高くかつ副作用の低い眼疾患用の医薬として優れ
ている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 景山 正明 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社研究所内 (72)発明者 森 信明 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 坂田 和久 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 中野 貴志 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 松村 靖 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１）で表される含フッ素プロ
   スタグランジン誘導体（ただし、１５−フルオロ−１５
   −デオキシＰＧＦ２αを除く）またはその塩。 【化１】 （一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
   ₂ −、または−ＳＣＨ₂ −、 Ｒ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
   ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
   置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、 Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、アシル基、ま
   たは下記の単結合、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、−
   ＳＲ⁷ 、または、Ｒ²あるいはＲ³ とＺとが共同して単
   結合、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
   キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
   トランス二重結合、を表す。）
2. 【請求項２】Ａがビニレン基またはエチレン基である、
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂ −である、請求項１または２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ² 、Ｒ³ が、ともに水素原子である、請
   求項１、２または３記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｚが−ＯＲ⁴ である、請求項１、２、３ま
   たは４記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹ が、置換基を有していてもよいアリー
   ルオキシアルキル基である請求項１、２、３、４または
   ５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹ が、３，５−ジクロロフェノキシメチ
   ル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロ
   ロフェノキシメチル基、またはフェノキシメチル基であ
   る、請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物。
8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物
   を有効成分とする医薬。
9. 【請求項９】下記一般式（１）で表される含フッ素プロ
   スタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする眼
   疾患の予防または治療のための医薬。 【化２】 （一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
   ₂ −、または−ＳＣＨ₂ −、 Ｒ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
   ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
   置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、 Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、アシル基、ま
   たは下記の単結合、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、−
   ＳＲ⁷ 、または、Ｒ²あるいはＲ³ とＺとが共同して単
   結合、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
   キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
   トランス二重結合、を表す。）
10. 【請求項１０】眼疾患が緑内障または高眼圧症である、
    請求項９記載の医薬。