JPH0358931A - 眼内圧低下性１１―アシルプロスタグランジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は眼内圧を低下または維持する方法に関する。よ
りくわしくは本発明は１１−アシルプロスタグランジン
を眼に許容できる担体中に含む組成物の投与を含む眼内
圧を低下または維持する方法および組成物に関する。

本発明の方法および組成物は緑内障、高い眼内圧に特徴
がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因学
に基づいて、緑内障は原発または続発として分類された
。例えば、成人における原発緑内障、先天性線内症、ま
たは慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞であ
ることができる。続発縁内陣は先夜する眼の疾患例えば
ぶどう膜炎、眼内Ｉ瘍または拡大白内障に起因する。

原発緑内障の基礎原因はまだ十分に知られていない。高
い眼圧は眼房水流出の閉塞のためである。

慢性開放隅角緑内障において、前眼房およびその解剖構
造は正常に思われるが、しかし眼房水の排出が妨げられ
る。急性および慢性隅角閉塞緑内障において前眼房が浅
く、濾過角が狭められ、虹彩がシニレム管への人口で小
柱網を閉塞することができる。瞳孔の拡張は虹彩の根を
隅角に対して前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉
塞を生じ、従って急性発作を起こすことができる。狭い
前眼房隅角をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅角閉塞
緑内障発作の素因を与える。

続発緑内障は後眼房から前眼房中への、従ってシ二レム
管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前置の
炎症性疾患は虹彩ボンベ中の完全な虹彩後癌着を生ずる
ことにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排出
路を塞ぐことができる。他の普通の原因は眼内腫瘍、炬
火白内障、中心間膜静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。

すべての型を一緒に考えると、緑内障は４０才を越える
すべての人の約２％に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることができる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が伝統
的に緑内障の治療に選ばれる薬物であった。

一定のプロスタグランジンの炭素−１エステルが眼の低
液圧（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）活性を有することが報
告された。しかし、プロスタグランジン眼低液圧薬は一
般に種々の重さおよび持続の結膜充血、痛み、および異
物感の誘発、並びに一定の眼に有利な担体中の溶解度問
題の提起の不利益に悩まされる。

本発明は薬学的に許容できるビヒクル中に配合された既
知プロスタグランジンの誘導体、およびこれらのプロス
タグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は作用
の高持続および前記好ましくない副作用の低下、並びに
一定の眼に有利な担体中の容易な可溶化を含め、従来技
術に比べて多くの利点を有する。

発明の概要 本発明の一観点によれば、式１１ の１１−アシル化合物を眼窩液圧（ｏｃｕｌａｒｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　　の治療に十分な量、眼に適用
することを含む眼窩波圧を治療する方法が提供される。

式１中、ヒドロキシル基はαまたはβ配置にあり；Ｃ−
５、Ｃ−１３およびＣ−１７における破線付結合は単結
合、あるいはシスまたはトランス配置であることができ
る二重結合を示し；Ａは−ＯＨ。

０−Ｘ１式中、Ｘ−は薬学的に許容できるカチオンであ
る）、また０Ｒ１（式中、Ｒ３は１〜６個の炭素原子の
アルキルである）であり；Ｒは１〜２０個の炭素原子を
もつ飽和または不飽和の非環式炭化水素であるか、また
はＲは（−ｃ　Ｈｚ）、　Ｒｉ（式中、ｎは０〜１０で
あり、Ｒ７は脂肪族環あるいは芳香族または複素芳香族
環である）である。

本発明の他の観点によれば、眼窩液圧を低下する眼に許
容できる組成物であって、眼の表面に局所適用するため
の眼に許容できる賦形剤中に存在する少なくとも１種の
前記１１−アシルプロスタグランジンを含む組成物が提
供される。そのような賦形剤は普通の治療法で使用する
ときに眼に有害または不適当な作用を存しないものであ
る。

本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求の
範囲と一緒に考えると次の好ましい態様の詳細な説明か
ら明らかになろう。

好ましい態様の詳細な説明 一定のプロスタグランジンが、眼に局所的に適用したと
きにヒトおよび他の哺乳動物における眼内圧を低下する
ことが見出された。正確な機構はまだ知られていないけ
れども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して正
常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プロ
スタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば結膜充
血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者および
十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によって
程度が好ましくないから容認できないまでの範囲内にあ
る。

本発明の一観点によれば、眼窩液圧を治療する方法であ
って、式１の化合物を眼に投与することを含む方法が提
供される。さらに、これらのエステルが活性の程度およ
び持続の両法に関してＰＧＦ、αよりも有効であること
が見出された。

さらに、これらの１１−アシルプロスタグランジンを含
む配合物で処理した動物か不利な副作用、殊に眼の表面
充血の低下を経験する。

前記例示並びに後記において、波状線結合はアルファ（
α）またはベータ（β）の配置を示す。

炭素５と６の間（Ｃ−５）、炭素１３と１４の間（Ｃ−
１３）　、および炭素１７と１８の間（Ｃ−１７）の結
合上の点線は単結合あるいはシスまたはトランス配置に
あることができる二重結合を示す。２実線がＣ−５、Ｃ
−１３またはＣ−１７に使用されれば、それはその二重
結合に対する指示配置を示す。位置Ｃ−９、Ｃ−１１お
よびＣ−１５に用いたハツチ線はα配置を示す。β配置
を画こうとすれば実三角線がこれらの３位置のいずれに
も使用されよう。

ＰＧＦ２αの天然に存在する立体化学はＣ−９、Ｃ−１
１およびＣ−１５位置ヒドロキシル基をα配置で含む。

しかし、本発明の組成物において、Ｃ−９、Ｃ−１１お
よびＣ−１５ヒドロキシル基をβ配置でもつプロスタグ
ランジンのエステルもまた意図される。配置異動に加え
て、９および１１１位置それぞれにおける置換基を変え
ることができる。

本発明における使用に適する１１−アシルプロスタグラ
ンジンは任意の種々のアシル置換基を１１１位置含むこ
とができる。式】のとおり、Ｒは１〜２０個（包括）の
炭素原子をもつ脂肪族炭化水素であることができる。好
ましくはＲは１〜ＩＯ個の炭素原子をもち、殊にメチル
、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル、あるい
はそれらの異性体形態である。最も好ましくはＲは−Ｃ
Ｈ，、−（ＣＨ，）３ＣＨ，、−ＣＨ（ＣＨ２）２また
は−Ｃ（ＣＨｓ）ｓである。

あるいはＲは環式成分を含むことかできる。殊にＲは（
Ｃ）（２）、Ｒ２（式中、ｎは０〜ＩＯであり、Ｒ１は
３〜７個（包括）の炭素原子をもつ飽和または不飽和環
、好ましくは飽和環、あるいは芳香族または複素芳香族
環、好ましくは５〜７個の炭素原子をもち、複素環の場
合に酸素、窒素または硫黄をもつものである）であるこ
とかできる。

好ましくは脂肪族、芳香族または複素芳香族環は５また
は６個の炭素原子をもつ。好ましくはｎは０〜４である
。

本発明の好ましい化合物は次の構造を有するものである
。

これらの若干の最も好ましい構造は、好ましい個々の置
換基として若干のバラグラフ中に同様に示された前記置
換基を有する。

１へが−ＯＨである場合に、酸は塩０−Ｘ’−（式中、
Ｘ−は任意の種々の薬学的に許容できる塩のカチオン成
分である）に転化できる。薬学的に許容できる塩は、そ
のような塩を形成できる官能性、殊にここに開示したプ
ロスタグランジンのＣ−ｔにおけるカルボン酸基、をも
つこの開示中の任意の化合物に対して製造することがで
きる。薬学的に許容できる塩は親化合物の活性を保持し
、それが投与される患者ｊこ、それが投与される関係で
、有害または好ましくない作用を与えない任意の塩であ
る。

酸の薬学的に許容できる塩は有機または無機塩基から透
導することができる。そのような塩は一価または多価イ
オンであることができるっ殊に重要なものは無機イオン
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムお
よび亜鉛である。有機アンモニウム塩はアミン例えばモ
ノ−ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノール
アミン類で形成することかできる。塩はまたカフェイン
、トロメタミンおよび類似の分子で形成することができ
る。

他の観点において、本発明は眼内圧を低下するために眼
に局所適用でき組成物に関する。この組成物はその中に
１種またはそれ以上の前記１１−アシルプロスタグラン
ジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られているよ
うに種々の眼に許容できる担体を含むことができる。適
用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所配合物中で
局所であろう。そのような担体は塩類液および（または
）洗浄剤からなり、薬学的に必要または有利なアジュバ
ント並びに有効量の眼内圧低下薬を含むことができる。

本発明の好ましい態様によれば、担体はポリソルベート
８０−１０ｍＭトリスを約０．０５〜１．０重量９６の
範囲内で、好ましくは約０．１％を含む溶液を含み、そ
れは液体点眼剤の形態の投与に殊に適する。この担体は
さらに薬学的に有利なアジュバント例えば保存剤、抗生
／抗真菌物質、ｐＨ緩衝剤または滲透圧平衡剤を含むこ
とができる。

プロスタグランジン誘導体の最適濃度は種々の因子例え
ば適用の所望頻度および作用の持続、不利な副作用のレ
ベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の関
数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる担
体に関して重量で約０．０００１−１％、好ましくは０
．００１〜０．１％の範囲内に意図される。

本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求の
範囲と一緒に考えて次の好ましい態様の詳細な説明から
明らかになろう。

前記１１−アシル化合物を製造するアシル化反応は実施
例中に例示され、または合成有機化学当業者に知られて
いる。

本発明は次の実施例により一層十分に理解されることが
できる。温度はすべて摂氏度である。

実施例１ １１−ピバロイルＰＧＦ２αの製造 プロスタグランジンＦ２α〔キノイン・ケミカル社（ｃ
ｈｉｎｏｉｎ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　　から、
７０．０　ｍｒ。

０、１９７ミリモル〕を塩化メチレン（２ｍｌ）中に懸
濁させ、水浴中で冷却した。ジアゾメタンのエーテル中
の溶液を前記懸濁液に、黄色の色が持続するまで滴加し
た。溶液を２５℃で３０分間かくはんし、溶媒を蒸発さ
せるとＰ　Ｇ　Ｆ　２αメチルエステルが得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００！ＪＨｚ、　ＣＤＣＩＩ　３
）　’δ５．３−５．６（４ｔｌ、　　ｍ）、　　４．
１６（１Ｎ、　　ｂｒ　ｓ）、　　４．０６（ｌ）Ｉ。

Ｑ、　Ｊ・６．５１　）１ｚ）、３．９３（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）。

２．７０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　２．３２（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｊ　）Ｉｚ）。

１．２−２．４（２１Ｈ，ｍ＞　　および０．８８ｐｐ
ｍ　（３）１．変形ｔ。

Ｊ＝５　Ｈｚ）。

前記の粗メチルエステルを塩化メチレン（０，４ｍ１）
中のブーチルホウ酸＜２’４ｍｇ、　０．２３６ミリモ
ル）とともに３０分間加熱還流した。溶媒を誠圧下に除
去し、乾燥ベンゼンで置換した。ベンゼンを再び減圧下
に蒸発させた。この操作を２回繰返して痕跡量の水を共
沸蒸留により除去した。粗ボロナート（８９■、０．１
９７ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（０，７ｍ１）中
に溶解し、水浴中で０°Ｃに冷却した。２．６−ルチジ
ン（５７μ！、０．４９ミリモル）およびｔ−ブチルジ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９０μ
１１０、３９　ミリモル）を加え、反応混合物を２５°
Ｃで１６時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル（
１５ｍＩりで希釈し、１０％クエン酸およびブラインで
洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた後、粗生成物が得られ、それをメタノール（２ｍｆ
）中で２５°Ｃで２時間かくはんした。メタノールを１
回取換えた後溶媒を蒸発させると粗ＰＧＦ、αメチルエ
ステル１５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが得ら
れた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン中の４０％酢酸エチル、Ｒ１０，２４）により精
製すると精製生成物が得られた。

精製ＰＧＦ、αメチルエステル１５−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル（４３■）を乾燥ピリジン（０，４ｎ
ｌ）中に溶解し、水浴中で約１０分間冷却した。塩化ト
リメチルアセチル（２９μｍ、０、２３６　ミリモル）
を加え、反応混合物を０°Ｃで１０分間か（はんした後
２°Ｃの冷蔵庫中に一夜（１４時間）貯蔵した。溶媒お
よび揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を１０％クエ
ン酸と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を酢酸エチ
ルで３回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濃縮する
と粗生成物１３０■が得られた。精製をＴＬＣ（１ｍｍ
シリカゲルプレート、ヘキサン中の２５％酢酸エチル、
Ｒｆｏ、０４）により行ない、１１−ピバロイルＰＧＦ
！αメチルエステル１５−１−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを得た。

前記生成物をテトラヒドロフラン（０，５７ｍｆｆ１）
中に溶解し、０．５Ｎ水酸化リチウム（５６０μｌ、０
、２８　ミリモル）を加えた。２相混合物を２５°Ｃで
出発物質がすべて消費されるまで（１８時間）激しくか
くはんした。反応混合物を０°Ｃに冷却し、１０％クエ
ン酸で酸性になし、酢酸エチル（３×７ｍＩりで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮した。

粗生成物を精製すると１１−ピバロイルＰＧＦ、α１５
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが得られた。

この生成物（２２■、ｏ、　０３９　ミリモル）を酢酸
（２１４μｉ）と水（５４μｌ）との混合物中で２５℃
で４８時間かくはんした。溶媒を真空で蒸発させ、残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４
０％酢酸エチル、Ｒ，０，４５）にかけると１１−ピバ
ロイルＰＧＦ、αを得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００μｌ２．　ＣＤＣｌ　ａ）　
：δ５．３−５．６（４Ｈ，ｍ）、　４．８−４．９（
ＩＨ，ｍ）、　４．１−４．２５（２Ｈ，ｍ）、　２．
０−２．５５（６Ｂ、　ｍ）、　２．３０（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　１．０−１．８（１２８，ｍ）、
　１．１４（９Ｈ，ｓ）および０゜８５ｆｌｐｍ（３Ｈ
，変形ｔ、　Ｊ＝６　Ｈｚ）。

同様に行なって本発明の他の１１−アシルプロスタグラ
ンジン、殊に１１−アセチル、１１−イソブチリル、１
１−バレリル、および１１−イソバレリル化合物を製造
することができる。

実施例２ ウサギにおける眼内圧低下効果 ＰＧＦ、αで出発し、実験量の１１−イソブチリルおよ
び１１−ピバロイル誘導体を実施例１の操作に従って製
造した。生じた１１−アシルＰＧＦ２α化合物をポリソ
ルベート担体に、各エステル０．０１％、０．１％また
は１．０％溶液を生ずる量加えた。８匹の実験ウサギの
群を、眼の表面に各溶液約１滴を投与することにより処
理し、眼内圧を圧平ニューマドツメトリー（ａｐｐｌａ
ｎａｔ　ｉｏｎｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｒｎｅｔｒｙ）　
（ジギラブ（Ｄｉｇｉｌａｂ）により製造されたモデル
３０ＲＴ）により、投与のときおよびその後２．３．４
．６．８および１０時間の間隔で測定した。眼の表面充
血もまたこの間隔で評価した。次のデータが得られた。

１１−アシルＰＧＦ、α誘導体の眼内圧効果を親化合物
と比較すると眼低液圧活性の程度および持続の両方に明
らかな増加を示す。さらに１１−アシルＰＧＦ、αエス
テルが眼内圧の顕著な低下を、版表面充血の発生率にお
ける著しい低下で生ずる。ＰＧＦ２αの場合に眼低液圧
活性は版表面充血の非常に高い発生率で達成されるにす
ぎない。

親化合物に比較した１１−アシルＰＧＦ、α誘導体の有
益な効果は、０．１％用量における相対活性の比較によ
り容易に評価することができる。

Ｐ　Ｇ　Ｆ　＊α（０，１％）は３時間における眼内圧
の最大低下（６，１ｍｍ）Ｉｇ）を生じ、ＩＯＰにおけ
る有意な低下が単に４時間続き、３および４時間に充血
のｌＯＯ％発生であった。対照的に、１１−イソブチリ
ルＰＧＦ、αは眼内圧の約５ｍｍＨｇを生じ、それが、
８および１０時間時点で単に充血の３７％発生で１００
時間続た。１１−ピバロイルＰＧＦ、αは一層有効であ
り、８および１０時間におけるｌＯｍＩＩＩＨｇ以上の
低下を、関連眼表面、充血な（生じた。

これらの実施例は発明の範囲の例示のために示され、 限定のためではない。

２５６−

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）眼の高液圧を治療する方法であって、化合物：▲
   数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ヒドロキシル基はαまたはβ配置にあり；Ｃ−
   ５、Ｃ−１３およびＣ−１７における破線付結合は単結
   合あるいは、シスまたはトランス配置にあることができ
   る二重結合を示し；Ａは−ＯＨ；またはその薬学的に許
   容できる塩、あるいは−ＯＲ＿１（式中、Ｒ＿１は１〜
   ６個の炭素原子のアルキルである）であり；Ｒは１〜２
   ０個の炭素原子をもつ飽和または不飽和の非環式炭化水
   素であるか、あるいはＲは−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿２（
   式中、ｎは０〜１０であり、Ｒ＿２は脂肪族環あるいは
   芳香族または複素芳香族環である）である〕 を眼の高液圧の治療に十分な量、眼に許容できる賦形剤
   中で眼に適用することを含む方法。
2. （２）Ｃ−５およびＣ−１３結合がそれぞれシスおよび
   トランス二重結合であり、Ｃ−１７結合が単結合であり
   、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
3. （３）Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、または
   ペンチル、あるいはそれらの異性体形態である、請求項
   （２）記載の方法。
4. （４）Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５置換基がα配置
   にあり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（３）記載の方法。
5. （５）Ｒが−ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３、
   −ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、または−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３
   である、請求項（４）記載の方法。
6. （６）Ｃ−５およびＣ−１３結合がトランス二重結合で
   あり、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５置換基がα配置
   にあり、化合物の構造、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
7. （７）Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、または
   ペンチル、あるいはそれらの異性体状態である、請求項
   （６）記載の方法。
8. （８）Ｒが−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、また
   は−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である、請求項（７）記載の方
   法。
9. （９）化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ のＰＧＦ＿２αである、請求項（１）記載の方法。
10. （１０）Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、また
    はペンチル、あるいはそれらの異性体形態である、請求
    項（９）記載の方法。
11. （１１）Ｒが−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２また
    は−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である、請求項（１０）記載の
    方法。
12. （１２）化合物がＰＧＦ＿１αの１１−アシル誘導体、
    次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、である、請求項（１）記載の方法。
13. （１３）化合物のＲ基がメチル、エチル、プロピル、ブ
    チル、またはペンチル、あるいはそれらの異性体形態で
    ある、請求項（２）記載の方法。
14. （１４）Ｒが−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２また
    は−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である、請求項（１３）記載の
    方法。