JP3020260B2 - 眼内圧低下性１１―アシルプロスタグランジン - Google Patents
眼内圧低下性１１―アシルプロスタグランジンInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は眼内圧を低下または維持する方法に関する。
よりくわしくは本発明は11−アシルプロスタグランジン
を眼に許容できる担体中に含む組成物の投与を含む眼内
圧を低下または維持する方法および組成物に関する。
よりくわしくは本発明は11−アシルプロスタグランジン
を眼に許容できる担体中に含む組成物の投与を含む眼内
圧を低下または維持する方法および組成物に関する。
本発明の方法および組成物は緑内障、高い眼内圧に特
徴がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因
学に基づいて、緑内障は原発または続発として分類され
た。例えば、成人における原発緑内障、先天性緑内障、
または慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞で
あることができる。続発緑内障は先在する眼の疾患例え
ばぶどう膜炎、眼内腫瘍または拡大白内障に起因する。
徴がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因
学に基づいて、緑内障は原発または続発として分類され
た。例えば、成人における原発緑内障、先天性緑内障、
または慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞で
あることができる。続発緑内障は先在する眼の疾患例え
ばぶどう膜炎、眼内腫瘍または拡大白内障に起因する。
原発緑内障の基礎原因はまだ十分に知られていない。
高い眼内は眼房水流出の閉塞のためである。慢性開放隅
角緑内障において、前眼房およびその解剖構造は正常に
思われるが、しかし眼房水の排出が妨げられる。急性お
よび慢性隅角閉塞緑内障において前眼房が浅く、濾過角
が狭められ、紅彩がシュレム管への入口で小柱網を閉塞
することができる。瞳孔の拡張は紅彩の根を隅角に対し
て前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉塞を生じ、
従って急性発作を起こすことができる。狭い前眼房隅角
をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅角閉塞緑内障発作
の素因を与える。
高い眼内は眼房水流出の閉塞のためである。慢性開放隅
角緑内障において、前眼房およびその解剖構造は正常に
思われるが、しかし眼房水の排出が妨げられる。急性お
よび慢性隅角閉塞緑内障において前眼房が浅く、濾過角
が狭められ、紅彩がシュレム管への入口で小柱網を閉塞
することができる。瞳孔の拡張は紅彩の根を隅角に対し
て前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉塞を生じ、
従って急性発作を起こすことができる。狭い前眼房隅角
をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅角閉塞緑内障発作
の素因を与える。
続発緑内障は後眼房から前眼房中への、従ってシュレ
ム管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前区
の炎症性疾患は紅彩ボンベ中の完全な紅彩後癒着を生ず
ることにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排
出路を塞ぐことができる。他の普通の原因は眼内腫瘍、
拒大白内障、中心網静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。
ム管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前区
の炎症性疾患は紅彩ボンベ中の完全な紅彩後癒着を生ず
ることにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排
出路を塞ぐことができる。他の普通の原因は眼内腫瘍、
拒大白内障、中心網静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。
すべての型を一緒に考えると、緑内障は40才を越える
すべての人の約２％に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることができる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が伝統
的に緑内障の治療に選ばれる薬物であった。
すべての人の約２％に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることができる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が伝統
的に緑内障の治療に選ばれる薬物であった。
一定のプロスタグランジンの炭素−１エステルが眼の
低液圧（hypotensive）活性を有することが報告され
た。しかし、プロスタグランジン眼低液圧薬は一般に種
々の重さおよび持続の結膜充血、痛み、および異物感の
誘発、並びに一定の眼に有利な担体中の溶解度問題の提
起の不利益に悩まされる。
低液圧（hypotensive）活性を有することが報告され
た。しかし、プロスタグランジン眼低液圧薬は一般に種
々の重さおよび持続の結膜充血、痛み、および異物感の
誘発、並びに一定の眼に有利な担体中の溶解度問題の提
起の不利益に悩まされる。
本発明は薬学的に許容できるビヒクル中に配合された
既知プロスタグランジンの誘導体、およびこれらのプロ
スタグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は作
用の高持続および前記好ましくない副作用の低下、並び
に一定の眼に有利な担体中の容易な可溶化を含め、従来
技術に比べて多くの利点を有する。
既知プロスタグランジンの誘導体、およびこれらのプロ
スタグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は作
用の高持続および前記好ましくない副作用の低下、並び
に一定の眼に有利な担体中の容易な可溶化を含め、従来
技術に比べて多くの利点を有する。
発明の概要 本発明の一観点によれば、式１、 の11−アシル化合物を高眼圧症（ocular hypertensio
n）の治療に十分な量、眼に適用することを含む高眼圧
症を治療する方法が提供される。式１中、ヒドロキシル
基および で示される基は、αまたはβ配置にあり;C−５、Ｃ−13
およびＣ−17における破線付結合は単結合、あるいはシ
スまたはトランス配置であることができる二重結合を示
し;Aは−OH、O-X+（式中、X-は薬学的に許容できるカチ
オンである）、またOR1（式中、R1は１〜６個の炭素原
子のアルキルである）であり;Rは１〜20個の炭素原子を
もつ飽和または不飽和の非環式炭化水素であるか、また
はＲは（−CH2）nR2（式中、ｎは０〜10であり、R2は脂
肪族環あるいは芳香族または複素芳香族環である）であ
る。
n）の治療に十分な量、眼に適用することを含む高眼圧
症を治療する方法が提供される。式１中、ヒドロキシル
基および で示される基は、αまたはβ配置にあり;C−５、Ｃ−13
およびＣ−17における破線付結合は単結合、あるいはシ
スまたはトランス配置であることができる二重結合を示
し;Aは−OH、O-X+（式中、X-は薬学的に許容できるカチ
オンである）、またOR1（式中、R1は１〜６個の炭素原
子のアルキルである）であり;Rは１〜20個の炭素原子を
もつ飽和または不飽和の非環式炭化水素であるか、また
はＲは（−CH2）nR2（式中、ｎは０〜10であり、R2は脂
肪族環あるいは芳香族または複素芳香族環である）であ
る。
本発明の他の観点によれば、高眼圧症を低下する眼に
許容できる組成物であって、眼の表面に局所適用するた
めの眼に許容できる賦形剤中に存在する少なくとも１種
の前記11−アシルプロスタグランジンを含む組成物が提
供される。そのような賦形剤は普通の治療法で使用する
ときに眼に有害または不適当な作用を有しないものであ
る。
許容できる組成物であって、眼の表面に局所適用するた
めの眼に許容できる賦形剤中に存在する少なくとも１種
の前記11−アシルプロスタグランジンを含む組成物が提
供される。そのような賦形剤は普通の治療法で使用する
ときに眼に有害または不適当な作用を有しないものであ
る。
本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求
の範囲と一緒に考えると次の好ましい態様の詳細な説明
から明らかになろう。
の範囲と一緒に考えると次の好ましい態様の詳細な説明
から明らかになろう。
好ましい態様の詳細な説明 一定のプロスタグランジンが、眼に局所的に適用した
ときにヒトおよび他の哺乳動物における眼内圧を低下す
ることが見出された。正確な機構はまだ知られていない
けれども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して
正常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プ
ロスタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば結膜
充血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者およ
び十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によっ
て程度が好ましくないから容認できないまでの範囲内に
ある。
ときにヒトおよび他の哺乳動物における眼内圧を低下す
ることが見出された。正確な機構はまだ知られていない
けれども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して
正常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プ
ロスタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば結膜
充血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者およ
び十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によっ
て程度が好ましくないから容認できないまでの範囲内に
ある。
本発明の一観点によれば、高眼圧症を治療する方法で
あって、式１の化合物を眼に投与することを含む方法が
提供される。さらに、これらのエステルが活性の程度お
よび持続の両法に関してPGF2αよりも有効であることが
見出された。さらに、これらの11−アシルプロスタグラ
ンジンを含む配合物で処理した動物が不利な副作用、殊
に眼の表面充血の低下を経験する。
あって、式１の化合物を眼に投与することを含む方法が
提供される。さらに、これらのエステルが活性の程度お
よび持続の両法に関してPGF2αよりも有効であることが
見出された。さらに、これらの11−アシルプロスタグラ
ンジンを含む配合物で処理した動物が不利な副作用、殊
に眼の表面充血の低下を経験する。
前記例示並びに後記において、波状線結合はアルファ
（α）またはベータ（β）の配置を示す。炭素５と６の
間（Ｃ−５）、炭素13と14の間（Ｃ−13）、および炭素
17と18の間（Ｃ−17）の結合上の点線は単結合あるいは
シスまたはトランス配置にあることができる二重結合を
示す。２実線がＣ−５、Ｃ−13またはＣ−17に使用され
れば、それはその二重結合に対する指示配置を示す。位
置Ｃ−９、Ｃ−11およびＣ−15に用いたハッチ線はα配
置を示す。β配置を画こうとすれば実三角線がこれらの
３位置のいずれにも使用されよう。
（α）またはベータ（β）の配置を示す。炭素５と６の
間（Ｃ−５）、炭素13と14の間（Ｃ−13）、および炭素
17と18の間（Ｃ−17）の結合上の点線は単結合あるいは
シスまたはトランス配置にあることができる二重結合を
示す。２実線がＣ−５、Ｃ−13またはＣ−17に使用され
れば、それはその二重結合に対する指示配置を示す。位
置Ｃ−９、Ｃ−11およびＣ−15に用いたハッチ線はα配
置を示す。β配置を画こうとすれば実三角線がこれらの
３位置のいずれにも使用されよう。
PGF2αの天然に存在する立体化学はＣ−９、Ｃ−11お
よびＣ−15位置ヒドロキシル基および で示される基をα配置で含む。しかし、本発明の組成物
において、Ｃ−９、Ｃ−11およびＣ−15ヒドロキシル基
および で示される基をβ配置でもつプロスタグランジンのエス
テルもまた意図される。配置異動に加えて、９および11
位置のそれぞれにおける置換基を変えることができる。
よびＣ−15位置ヒドロキシル基および で示される基をα配置で含む。しかし、本発明の組成物
において、Ｃ−９、Ｃ−11およびＣ−15ヒドロキシル基
および で示される基をβ配置でもつプロスタグランジンのエス
テルもまた意図される。配置異動に加えて、９および11
位置のそれぞれにおける置換基を変えることができる。
本発明における使用に適する11−アシルプロスタグラ
ンジンは任意の種々のアシル置換基を11位置に含むこと
ができる。式１のとおり、Ｒは１〜20個（包括）の炭素
原子をもつ脂肪族炭化水素であることができる。好まし
くはＲは１〜10個の炭素原子をもち、殊にメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、またはペンチル、あるいはそれ
らの異性体形態である。最も好ましくはＲは−CH3、−C
H2（CH3）CH3、−CH（CH3）２または−Ｃ（CH3）３であ
る。
ンジンは任意の種々のアシル置換基を11位置に含むこと
ができる。式１のとおり、Ｒは１〜20個（包括）の炭素
原子をもつ脂肪族炭化水素であることができる。好まし
くはＲは１〜10個の炭素原子をもち、殊にメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、またはペンチル、あるいはそれ
らの異性体形態である。最も好ましくはＲは−CH3、−C
H2（CH3）CH3、−CH（CH3）２または−Ｃ（CH3）３であ
る。
あるいはＲは環式成分を含むことができる。殊にＲは
（CH2）nR2（式中、ｎは０〜10であり、R2は３〜７個
（包括）の炭素原子をもつ飽和または不飽和環、好まし
くは飽和環、あるいは芳香族または複素芳香族環、好ま
しくは５〜７個の炭素原子をもち、複素環の場合に酸
素、窒素または硫黄をもつものである）であることがで
きる。好ましくは脂肪族、芳香族または複素芳香族環は
５または６個の炭素原子をもつ。好ましくはｎは０〜４
である。
（CH2）nR2（式中、ｎは０〜10であり、R2は３〜７個
（包括）の炭素原子をもつ飽和または不飽和環、好まし
くは飽和環、あるいは芳香族または複素芳香族環、好ま
しくは５〜７個の炭素原子をもち、複素環の場合に酸
素、窒素または硫黄をもつものである）であることがで
きる。好ましくは脂肪族、芳香族または複素芳香族環は
５または６個の炭素原子をもつ。好ましくはｎは０〜４
である。
本発明の好ましい化合物は次の構造を有するものであ
る。
る。
これらの若干の最も好ましい構造は、好ましい個々の
置換基として若干のパラグラフ中に同様に示された前記
置換基を有する。
置換基として若干のパラグラフ中に同様に示された前記
置換基を有する。
Ａが−OHである場合に、酸は塩O-X+（式中、X-は任意
の種々の薬学的に許容できる塩のカチオン成分である）
に転化できる。薬学的に許容できる塩は、そのような塩
を形成できる官能性、殊にここに開示したプロスタグラ
ンジンのＣ−１におけるカルボン酸基、をもつこの開示
中の任意の化合物に対して製造することができる。薬学
的に許容できる塩は親化合物の活性を保持し、それが投
与される患者に、それが投与される関係で、有害または
好ましくない作用を与えない任意の塩である。
の種々の薬学的に許容できる塩のカチオン成分である）
に転化できる。薬学的に許容できる塩は、そのような塩
を形成できる官能性、殊にここに開示したプロスタグラ
ンジンのＣ−１におけるカルボン酸基、をもつこの開示
中の任意の化合物に対して製造することができる。薬学
的に許容できる塩は親化合物の活性を保持し、それが投
与される患者に、それが投与される関係で、有害または
好ましくない作用を与えない任意の塩である。
酸の薬学的に許容できる塩は有機または無機塩基から
誘導することができる。そのような塩は一価または多価
イオンであることができる。殊に重要なものは無機イオ
ン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
および亜鉛である。有機アンモニウム塩はアミン例えば
モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノ
ールアミン類で形成することができる。塩はまたカフェ
イン、トロメタミンおよび類似の分子で形成することが
できる。
誘導することができる。そのような塩は一価または多価
イオンであることができる。殊に重要なものは無機イオ
ン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
および亜鉛である。有機アンモニウム塩はアミン例えば
モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノ
ールアミン類で形成することができる。塩はまたカフェ
イン、トロメタミンおよび類似の分子で形成することが
できる。
他の観点において、本発明は眼内圧を低下するために
眼に局所適用でき組成物に関する。この組成物はその中
に１種またはそれ以上の前記11−アシルプロスタグラン
ジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られているよ
うに種々の眼に許容できる担体を含むことができる。適
用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所化合物中で
局所であろう。そのような担体は塩類液および（また
は）洗浄剤からなり、薬学的に必要または有利なアジュ
バント並びに有効量の眼内圧低下薬を含むことができ
る。
眼に局所適用でき組成物に関する。この組成物はその中
に１種またはそれ以上の前記11−アシルプロスタグラン
ジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られているよ
うに種々の眼に許容できる担体を含むことができる。適
用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所化合物中で
局所であろう。そのような担体は塩類液および（また
は）洗浄剤からなり、薬学的に必要または有利なアジュ
バント並びに有効量の眼内圧低下薬を含むことができ
る。
本発明の好ましい態様によれば、担体はポリソルベー
ト80−10mMトリスを約0.05〜1.0重量％の範囲内で、好
ましくは約0.1％を含む溶液を含み、それは液体点眼剤
の形態の投与に殊に適する。この担体はさらに薬学的に
有利なアジュバント例えば保存剤、抗生／抗真菌物質、
pH緩衝剤または滲透圧平衡剤を含むことができる。
ト80−10mMトリスを約0.05〜1.0重量％の範囲内で、好
ましくは約0.1％を含む溶液を含み、それは液体点眼剤
の形態の投与に殊に適する。この担体はさらに薬学的に
有利なアジュバント例えば保存剤、抗生／抗真菌物質、
pH緩衝剤または滲透圧平衡剤を含むことができる。
プロスタグランジン誘導体の最適濃度は種々の因子例
えば適用の所望頻度および作用の持続、不利な副作用の
レベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の
関数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる
担体に関して重量で約0.0001〜１％、好ましくは0.001
〜0.1％の範囲内に意図される。
えば適用の所望頻度および作用の持続、不利な副作用の
レベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の
関数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる
担体に関して重量で約0.0001〜１％、好ましくは0.001
〜0.1％の範囲内に意図される。
本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求
の範囲と一緒に考えて次の好ましい態様の詳細な説明か
ら明らかになろう。
の範囲と一緒に考えて次の好ましい態様の詳細な説明か
ら明らかになろう。
前記11−アシル化合物を製造するアシル化反応は実施
例中に例示され、または合成有機化学当業者に知られて
いる。
例中に例示され、または合成有機化学当業者に知られて
いる。
本発明は次の実施例により一層十分に理解されること
ができる。温度はすべて摂氏度である。
ができる。温度はすべて摂氏度である。
実施例１ 11−ピバロイルPGF2αの製造 プロスタグランジンF2α〔キノイン・ケミカル社（ch
inoin chemical Co.）から、70.0mg、0.197ミリモル〕
を塩化メチレン（2ml）中に懸濁させ、氷浴中で冷却し
た。ジアゾメタンのエーテル中の溶液を前記懸濁液に、
黄色の色が持続するまで滴加した。溶液を35℃で30分間
かくはんし、溶媒を蒸発させるとPGF2αメチルエステル
が得られた。1 HNMR（300MHz,CDCl3）： δ5.3−5.6（4H,m）,4.16（1H,br s）,4.06（1H,q,J
＝6.51Hz）,3.93（1H,br s）,3.67（3H,s）,2.70（1H,b
r s）,2.32（2H,t,J＝7.3Hz）,1.2−2.4（21H,m）およ
び0.88ppm（3H,変形t,J＝6Hz）。
inoin chemical Co.）から、70.0mg、0.197ミリモル〕
を塩化メチレン（2ml）中に懸濁させ、氷浴中で冷却し
た。ジアゾメタンのエーテル中の溶液を前記懸濁液に、
黄色の色が持続するまで滴加した。溶液を35℃で30分間
かくはんし、溶媒を蒸発させるとPGF2αメチルエステル
が得られた。1 HNMR（300MHz,CDCl3）： δ5.3−5.6（4H,m）,4.16（1H,br s）,4.06（1H,q,J
＝6.51Hz）,3.93（1H,br s）,3.67（3H,s）,2.70（1H,b
r s）,2.32（2H,t,J＝7.3Hz）,1.2−2.4（21H,m）およ
び0.88ppm（3H,変形t,J＝6Hz）。
前記の粗メチルエステルを塩化メチレン（0.4ml）中
のブチルホウ酸（24mg、0.236ミリモル）とともに30分
間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、乾燥ベンゼン
で置換した。ベンゼンを再び減圧下に蒸発させた。この
操作を２回繰返して痕跡量の水を共沸蒸留により除去し
た。粗ボロナート（89mg、0.197ミリモル）を乾燥ジク
ロロメタン（0.7ml）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却
した。2,6−ルチジン（57μ、0.49ミリモル）および
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ート（90μ、0.39ミリモル）を加え、反応混合物を25
℃で16時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル（15
ml）で希釈し、10％クエン酸およびブラインで洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた
後、粗生成物が得られ、それをメタノール（2ml）中で2
5℃で２時間かくはんした。メタノールを１回取換えた
後溶媒を蒸発させると粗PGF2αメチルエステル15−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルが得られた。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の40％酢
酸エチル、Rf0.24）により精製すると精製生成物が得ら
れた。
のブチルホウ酸（24mg、0.236ミリモル）とともに30分
間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、乾燥ベンゼン
で置換した。ベンゼンを再び減圧下に蒸発させた。この
操作を２回繰返して痕跡量の水を共沸蒸留により除去し
た。粗ボロナート（89mg、0.197ミリモル）を乾燥ジク
ロロメタン（0.7ml）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却
した。2,6−ルチジン（57μ、0.49ミリモル）および
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ート（90μ、0.39ミリモル）を加え、反応混合物を25
℃で16時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル（15
ml）で希釈し、10％クエン酸およびブラインで洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた
後、粗生成物が得られ、それをメタノール（2ml）中で2
5℃で２時間かくはんした。メタノールを１回取換えた
後溶媒を蒸発させると粗PGF2αメチルエステル15−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルが得られた。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の40％酢
酸エチル、Rf0.24）により精製すると精製生成物が得ら
れた。
精製PGF2αメチルエステル15−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル（43mg）を乾燥ピリジン（0.4ml）中に溶
解し、氷浴中で約10分間冷却した。塩化トリメチルアセ
チル（29μ、0.236ミリモル）を加え、反応混合物を
０℃で10分間かくはんした後２℃の冷蔵庫中に一夜（14
時間）貯蔵した。溶媒および揮発性物質を真空で蒸発さ
せ、残留物を10％クエン酸と酢酸エチルとの間に分配さ
せた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合
わせてブライインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。有機層を濃縮すると粗生成物130mgが得られた。
精製をTLC（1mmシリカゲルプレート、ヘキサン中の25％
酢酸エチル、Rf0.04）により行ない、11−ピバロイルPG
F2αメチルエステル15−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テルを得た。
リルエーテル（43mg）を乾燥ピリジン（0.4ml）中に溶
解し、氷浴中で約10分間冷却した。塩化トリメチルアセ
チル（29μ、0.236ミリモル）を加え、反応混合物を
０℃で10分間かくはんした後２℃の冷蔵庫中に一夜（14
時間）貯蔵した。溶媒および揮発性物質を真空で蒸発さ
せ、残留物を10％クエン酸と酢酸エチルとの間に分配さ
せた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合
わせてブライインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。有機層を濃縮すると粗生成物130mgが得られた。
精製をTLC（1mmシリカゲルプレート、ヘキサン中の25％
酢酸エチル、Rf0.04）により行ない、11−ピバロイルPG
F2αメチルエステル15−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テルを得た。
前記生成物をテトラヒドロフラン（0.57ml）中に溶解
し、0.5N水酸化リチウム（560μ、0.28ミリモル）を
加えた。２相混合物を25℃で出発物質がすべて消費され
るまで（18時間）激しくかくはんした。反応混合物を０
℃に冷却し、10％クエン酸で酸性になし、酢酸エチル
（３×7ml）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物
を精製すると11−ピバロイルPGF2α15−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルが得られた。
し、0.5N水酸化リチウム（560μ、0.28ミリモル）を
加えた。２相混合物を25℃で出発物質がすべて消費され
るまで（18時間）激しくかくはんした。反応混合物を０
℃に冷却し、10％クエン酸で酸性になし、酢酸エチル
（３×7ml）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物
を精製すると11−ピバロイルPGF2α15−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルが得られた。
この生成物（22mg、0.039ミリモル）を酢酸（214μ
）と水（54μ）との混合物中で25℃で48時間かくは
んした。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン中の40％酢酸エチル、Rf
0.45）にかけると11−ピバロイル（PGF2αを得られた。1 HNMR（300MHz,CDCl3）： δ5.3−5.6（4H,m）,4.8−4.9（1H,m）,4.1−4.25（2
H,m）,2.0−2.55（6H,m）,2.30（2H,t,J＝7Hz）,1.0−
1.8（12H,m）,1.14（9H,s）および0.85ppm（3H,変形t,J
＝6Hz）。
）と水（54μ）との混合物中で25℃で48時間かくは
んした。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン中の40％酢酸エチル、Rf
0.45）にかけると11−ピバロイル（PGF2αを得られた。1 HNMR（300MHz,CDCl3）： δ5.3−5.6（4H,m）,4.8−4.9（1H,m）,4.1−4.25（2
H,m）,2.0−2.55（6H,m）,2.30（2H,t,J＝7Hz）,1.0−
1.8（12H,m）,1.14（9H,s）および0.85ppm（3H,変形t,J
＝6Hz）。
同様に行なって本発明の他の11＋アシルプロスタグラ
ンジン、殊に11−アセチル、11−イソブチリル、11−バ
レリル、および11−イソバレリル化合物を製造すること
ができる。
ンジン、殊に11−アセチル、11−イソブチリル、11−バ
レリル、および11−イソバレリル化合物を製造すること
ができる。
実施例２ ウサギにおける眼内圧低下効果 PGF2αで出発し、実験量の11−イソブチリルおよび11
−ピバロイル誘導体を実施例１の操作に従って製造し
た。生じた11−アシルPGF2α化合物をポリソルベート担
体に、各エステル0.01％、0.1％または1.0％溶液を生ず
る量加えた。８匹の実験ウサギの群を、眼の表面に各溶
液約１滴を投与することにより処理し、眼内圧を圧平ニ
ューマトノメトリー（applanation pneumatonometry）
〔ジギラブ（Digilab）により製造されたモデル30RT〕
により、投与のときおよびその後２、３、４、６、８お
よび10時間の間隔で測定した。眼の表面充血もまたこの
間隔で評価した。次のデータが得られた。
−ピバロイル誘導体を実施例１の操作に従って製造し
た。生じた11−アシルPGF2α化合物をポリソルベート担
体に、各エステル0.01％、0.1％または1.0％溶液を生ず
る量加えた。８匹の実験ウサギの群を、眼の表面に各溶
液約１滴を投与することにより処理し、眼内圧を圧平ニ
ューマトノメトリー（applanation pneumatonometry）
〔ジギラブ（Digilab）により製造されたモデル30RT〕
により、投与のときおよびその後２、３、４、６、８お
よび10時間の間隔で測定した。眼の表面充血もまたこの
間隔で評価した。次のデータが得られた。
11−アシルPGF2α誘導体の眼内圧効果を親化合物と比
較すると眼低液圧活性の程度および持続の両方に明らか
な増加を示す。さらに11−アシルPGF2αエステルが眼内
圧の顕著な低下を、眼表面充血の発生率における著しい
低下で生ずる。PGF2αの場合に眼低液圧活性は眼表面充
血の非常に高い発生率で達成されるにすぎない。親化合
物に比較した11−アシルPGF2α誘導体の有益な効果は、
0.1％用量における相対活性の比較により容易に評価す
ることができる。PGF2α（0.1％）は３時間における眼
内圧の最大低下（6.1mmHg）を生じ、IOPにおける有意な
低下が単に４時間続き、３および４時間に充血の100％
発生であった。対照的に、11−イソブチリルPGF2αは眼
内圧の約5mmHgを生じ、それが、８および10時間時点で
単に充血の37％発生で10時続いた。11−ピバロイルPGF2
αは一層有効であり、８および10時間における10mmHg以
上の低下を、関連眼表面充血なく生じた。
較すると眼低液圧活性の程度および持続の両方に明らか
な増加を示す。さらに11−アシルPGF2αエステルが眼内
圧の顕著な低下を、眼表面充血の発生率における著しい
低下で生ずる。PGF2αの場合に眼低液圧活性は眼表面充
血の非常に高い発生率で達成されるにすぎない。親化合
物に比較した11−アシルPGF2α誘導体の有益な効果は、
0.1％用量における相対活性の比較により容易に評価す
ることができる。PGF2α（0.1％）は３時間における眼
内圧の最大低下（6.1mmHg）を生じ、IOPにおける有意な
低下が単に４時間続き、３および４時間に充血の100％
発生であった。対照的に、11−イソブチリルPGF2αは眼
内圧の約5mmHgを生じ、それが、８および10時間時点で
単に充血の37％発生で10時続いた。11−ピバロイルPGF2
αは一層有効であり、８および10時間における10mmHg以
上の低下を、関連眼表面充血なく生じた。
これらの実施例は発明の範囲の例示のために示され、
限定のためではない。
限定のためではない。
フロントページの続き (72)発明者 ディヴィッド フレデリック ウッドワ ード アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92630 エル トロ チューリップ 23152 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】高眼圧症を低下するための組成物であっ
て、化合物： 〔式中、ヒドロキシル基および で示される基は、αまたはβ配置にあり;C−５、Ｃ−13
およびＣ−17における破線付結合は単結合あるいは、シ
スまたはトランス配置にあることができる二重結合を示
し;Aは−OH;またはその薬学的に許容できる塩、あるい
は−OR1（式中R1は１〜６個の炭素原子のアルキルであ
る）であり;Rは１〜20個の炭素原子をもつ飽和または不
飽和の非環式炭化水素であるか、あるいはＲは−（C
H2）nR2（式中、ｎは０〜10であり、R2は脂肪族環ある
いは芳香族または複素芳香族環である）である〕 を高眼圧症の治療に十分な量を、眼に許容できる賦形剤
中に含み且つ眼に適用されることを特徴とする組成物。 - 【請求項２】Ｃ−５およびＣ−13結合でそれぞれシスお
よびトランス二重結合であり、Ｃ−17結合が単結合であ
り、化合物が次式、 を有する、請求項（１）記載の組成物。 - 【請求項３】Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、
またはペンチル、あるいはそれらの異性体形態である、
請求項（２）記載の組成物。 - 【請求項４】Ｃ−９、Ｃ−11およびＣ−15置換基がα配
置にあり、化合物が次式、 を有する、請求項（３）記載の組成物。 - 【請求項５】Ｒが−CH3、−（CH2）3CH3、−CH（CH3）
２、または−Ｃ（CH3）３である、請求項（４）記載の
組成物。 - 【請求項６】Ｃ−５およびＣ−13結合がトランス二重結
合であり、Ｃ−９、Ｃ−11およびＣ−15置換基がα配置
にあり、化合物が次式、 を有する、請求項（１）記載の組成物。 - 【請求項７】Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、
またはペンチル、あるいはそれらの異性体形態である、
請求項（６）記載の組成物。 - 【請求項８】Ｒが−CH3、−CH（CH3）２、または−Ｃ
（CH3）３である、請求項（７）記載の組成物。 - 【請求項９】化合物が次式、 のPGF２αである、請求項（１）記載の組成物。
- 【請求項１０】Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、またはペンチル、あるいはそれらの異性体形態であ
る、請求項（９）記載の組成物。 - 【請求項１１】Ｒが−CH3、−CH（CH3）２、または−Ｃ
（CH3）３である、請求項（10）記載の組成物。 - 【請求項１２】化合物が次式、 のPGF１αの11アシル誘導体である、請求項（１）記載
の組成物。 - 【請求項１３】化合物のＲ基がメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、またはペンチル、あるいはそれらの異性体
形態である、請求項（２）記載の組成物。 - 【請求項１４】Ｒが−CH3、−CH（CH3）２または−Ｃ
（CH3）３である、請求項（13）記載の組成物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| US5476872A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-19 | Allergan, Inc. | 1,11-diesters of prostaglandin-F2α having a polar ester group at C-1 |
| US5545665A (en) * | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US5698733A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
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| CA2256404A1 (en) | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Ming F. Chan | Cyclopentan(en)oic acid, 2-alkenyl derivatives as therapeutic agents in the treatment of ocular hypertension |
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| US7872045B2 (en) * | 2001-06-14 | 2011-01-18 | Allergan, Inc. | Combination therapy for glaucoma treatment |
| US20050222094A1 (en) * | 2001-06-14 | 2005-10-06 | Burk Robert M | Treatment of inflammatory bowel disease |
| US20030027853A1 (en) | 2001-06-14 | 2003-02-06 | Allergan Sales, Inc. | 3, 7or3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
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| US7855226B2 (en) * | 2003-02-11 | 2010-12-21 | Allergan, Inc. | Treatment of inflammatory bowel disease |
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| TR201802759T4 (tr) | 2013-10-31 | 2018-03-21 | Allergan Inc | Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. |
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| US4060540A (en) * | 1975-09-18 | 1977-11-29 | American Cyanamid Company | Novel 3-triphenylmethoxy-1-alkynes, 3-triphenyl-methoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanes, and lithium 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl alanates |
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-
1990
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| DE69017786T2 (de) | 1995-08-03 |
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