DE69017786T2 - Den Augeninnendruck vermindernde 11-Acylprostaglandine. - Google Patents
Den Augeninnendruck vermindernde 11-Acylprostaglandine.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf eine Maßnahme bzw. ein Mittel zur Verringerung oder Erhaltung des Augeninnendrucks. Insbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren und eine Zusammensetzung zur Verringerung oder Erhaltung des Augeninnendrucks mittels Anwendung bzw. Verabreichung einer ein 11-Acyl- Prostaglandin in einem ophthalmisch verträglichen Träger enthaltenden Zusammensetzung.
- Das Verfahren und die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen sich besonders zur Behandlung von Glaukom, einer durch erhöhten Augeninnendruck gekennzeichneten Augenkrankheit. Auf der Grundlage seiner Ätiologie hat man das Glaukom in primäres oder sekundäres Glaukom klassifiziert. Beispielsweise kann primäres Glaukom bei Erwachsenen, angeborenes Glaukom, entweder chronisches Weitwinkel-Glaukom ("open-angle glaucoma") oder akutes oder chronisches Engwinkel-Glaukom ("angle-closure glaucoma") sein. Sekundäres Glaukom resultiert aus zuvor bestehenden Augenerkrankungen, wie beispielsweise Uveitis, Augeninnentumor ("intraocular tumor") oder einem vergrößerten Katarakt.
- Die zugrunde liegenden Ursachen des primären Glaukoms sind noch nicht gut bekannt. Der erhöhte Augeninnendruck beruht auf einer Behinderung des Abflusses der wäßrigen Flüssigkeit (Kammerflüssigkeit). Bei chronischem Weitwinkel-Glaukom erscheinen die vordere Augenkammer und ihre anatomischen Strukturen normal, jedoch ist die Abfuhr der wäßrigen Flüssigkeit (Kammerwasser) behindert. Beim akuten und chronischen Engwinkel-Glaukom ist die vordere Augenkammer flach, der Filtrationswinkel ist verengt, und die Iris kann das Trabekel-Netzwerk am Eingang des Schlemm'schen Kanals versperren. Eine Pupillenweitung kann die Iriswurzel nach vorn gegen den Winkel schieben oder Pupillarblock erzeugen und so einen akuten Anfall auslösen. Augen mit engen Vorderkammerwinkeln sind für akute Engwinkel-Glaukom- Anfälle unterschiedlichen Schweregrads prädisponiert.
- Sekundäres Glaukom wird durch jegliche störende Einwirkung auf die Strömung von Kammerwasser aus der hinteren Kammer in die vordere Kammer und von da in den Schlemm'schen Kanal verursacht. Eine entzündliche Erkrankung des hinteren Segments kann einen Wasseraustritt verhindern, indem sie eine vollständige hintere Verwachsung in der Iris-Bombe verursacht, und kann den Abflußkanal mit Exudaten verstopfen. Andere übliche Ursachen sind Intraokulartumore, vergrößerte Katarakte, Zentralnetzhautvenenverschluß, Trauma des Auges, Operationsvorgänge und innere Augenblutungen.
- Betrachtet man alle Typen zusammen, so tritt Glaukom in etwa 2 % aller Personen von über 40 Jahren auf und kann über Jahre hin asymptotisch verlaufen, bis es schließlich zu einem raschen Verlust des Sehvermögens fortschreitet. In Fällen, wo eine chirurgische Behandlung nicht angezeigt ist, waren örtliche β- Adrenoceptor-Antagonisten traditionellerweise die Mittel der Wahl zur Behandlung von Glaukom.
- Es ist berichtet worden, daß Kohlenstoff-1-ester bestimmter Prostaglandine eine den Augendruck verringernde Wirksamkeit besitzen. Jedoch leiden Prostaglandin-Augenhypotensiva allgemein an dem Nachteil, daß sie Bindehauthyperämie unterschiedlichen Schweregrades und unterschiedlicher Dauer hervorrufen, Schmerz gefühle sowie Fremdkörpergefühl, und daß sie auch Löslichkeitsprobleme in bestimmten ophthalmisch vorteilhaften Trägern aufweisen.
- Die Erfindung bezieht sich auf Derivate der bekannten Prostaglandine in Zubereitung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, sowie auf die ophthalmische Verwendung derartiger Prostaglandine. Die vorliegende Erfindung besitzt zahlreiche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik, einschließlich erhöhter Wirkungsdauer und einer Verringerung der vorstehend erwähnten unerwünschten Nebeneffekte, in Verbindung mit leichter Löslichkeit in bestimmten ophthalmisch vorteilhaften Trägern.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Augenüberdruck vorgesehen, wobei die Verbindung eine 11-Acyl-Verbindung der Formel 1 ist:
- worin die Hydroxyl-Gruppen entweder in der α- oder β- Konfiguration sind, die gestrichelten Bindungen bei C-5, C-13 und C-17 entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellen, welche in der cis- oder in der trans-Konfiguration sein kann; A -OH, O&supmin;X&spplus; ist, wobei X&spplus; ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder -OR&sub1; ist, worin R&sub1; ein Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und worin R ein azyklischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)nR&sub2; ist, worin n den Wert 0 bis 10 besitzt und R&sub2; ein aliphatischer Ring oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist.
- Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine ophthalmisch verträgliche Zusammensetzung zur Verringerung von Augenüberdruck geschaffen, welche wenigstens ein oben beschriebenes 11-Acyl-Prostaglandin umf aßt, das in einem ophthalmisch verträglichen Träger zur örtlichen Anwendung auf der Oberfläche des Auges vorliegt. Ein derartiger Träger oder Excipient ist einer, welcher bei Anwendung in üblichen Behandlungsdosierungen keine schädliche oder ungünstige Wirkung auf das Auge besitzt.
- Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen hervor, zusammen mit den Beispielen und den beigefügten Ansprüchen.
- Es wurde entdeckt, daß bestimmte Prostaglandine bei topischer Anwendung auf das Auge den Augeninnendruck im Menschen und in anderen Säugetieren herabsetzen. Obzwar der genaue Mechanismus noch nicht bekannt ist, scheinen Prostaglandine den Kammerwasserausfluß zu erhöhen und so einen Normal- oder Unterdruckzustand wiederherzustellen. Jedoch verursacht topische Anwendung von Prostaglandinen Nebeneffekt, wie beispielsweise Bindehauthyperämie, Schmerzempfinden und Fremdkörpergefühl, die im Schweregrad von unerwünscht bis inakzeptabel reichen, je nach dem jeweiligen speziellen Patienten und der zur Erzielung einer ausreichenden Druckregulierungswirkung erforderlichen Dosierung.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Augenüberdruck vorgesehen. Es wurde ferner entdeckt, daß diese Ester sowohl hinsichtlich des Grads und der Dauer der Wirksamkeit effektiver als PGF2α sind. Außerdem erfahren Tiere, welche mit diese 11-Acyl-Prostaglandine enthaltenden Zubereitungen behandelt werden, geringere unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere Augenoberflächenhyperämie.
- In der Darstellung weiter oben und weiter unten zeigen wellenlinienförmige Anbindungen entweder die alpha(α)- oder beta(β)- Konfiguration an. Die gestrichelten Linien an den Bindungen zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 (C-5), zwischen den Kohlenstoffen 13 und 14 (C-13) und zwischen den Kohlenstoffen 17 und 18 (C-17) bezeichnen eine Einfach- oder Doppelbindung, die entweder in der cis- oder trans-Konfiguration sein kann. Die Verwendung von zwei voll ausgezogenen Linien bei C-5, C-13 oder C-17 zeigt eine spezifische Konfiguration für diese Doppelbindung an. Die Verwendung von Schraffurlinien in der Stellung C-9, C-11 und C-15 bezeichnet die α-Konfiguration. Sollte die β- Konfiguration gezeichnet werden, würde man eine dreieckförmige voll ausgezogene Linie in jeder dieser drei Stellungen verwenden.
- Die natürlich auftretende Stereochemie von PGF2α umfaßt die C-9-, C-11- und C-15-Hydroxyl-Gruppen in der α-Konfiguration. In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden jedoch auch Ester von Prostaglandinen in Betracht gezogen, welche die C-9 oder C-11- oder C-15-Hydroxyl-Gruppe in der β-Konfiguration haben. Zusätzlich zu Variationen hinsichtlich der Konfiguration kann auch die Substituentengruppe an jeder der 9- und 11- Stellungen variieren.
- Die 11-Acyl-Prostaglandine, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, können irgendeine aus einer Vielfalt von Acyl-Substituenten in der 11-Stellung aufweisen. Gemäß Formel I kann R ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen einschließlich sein. Vorzugsweise besitzt R 1 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, oder eine isomere Form hiervon. Besonders bevorzugt ist R -CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2; oder -C(CH&sub3;)&sub3;.
- Alternativ kann R eine zyklische Komponente umfassen. Insbesondere kann R (CH&sub2;)ziR&sub2; sein, worin n einen Wert von 0 bis 10 besitzt und R&sub2; ein gesättigter oder ungesättigter Ring, vorzugsweise ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich, oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring, vorzugsweise einer mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Fall eines heteroaromatischen Rings, ist. Vorzugsweise wird der aliphatische, aromatische oder heteroaromatische Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome besitzen. Vorzugsweise besitzt n einen Wert von 0 bis 4.
- Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die mit den folgenden Strukturen.
- Diese verschiedenen am meisten bevorzugten Strukturen werden als die bevorzugten individuellen Substituenten die Substituenten haben, die oben in den verschiedenen sie aufführenden Paragraphen angegeben sind.
- Wo A -OH ist, kann die Säure in ein Salz O&supmin;X&spplus; umgewandelt werden, worin X&spplus; die Anion-Komponente eines beliebigen aus einer Vielfalt pharmazeutisch verträglicher Salze ist. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann für jede beliebige Verbindung in der vorliegenden Beschreibung hergestellt werden, welche eine zur Bildung eines solchen Salzes fähige Funktionalität besitzt, insbesondere die Carboxylsäuregruppe an C-1 der hier beschriebenen Prostaglandine. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist jedes Salz, das die Wirksamkeit der Stammverbindung behält und keine schädliche oder unerwünschte Wirkung auf das Subjekt, dem sie verabreicht wird, und im Rahmen, in dem sie verabreicht wird, ausübt.
- Ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Säure kann von einer organischen oder anorganischen Base abgeleitet werden. Ein derartiges Salz kann ein mono- oder mehrwertiges Ion sein. Von besonderem Interesse sind die organischen Ionen, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Zink. Organische Ammoniumsalze können mit Aminen wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylaminen oder Äthanolaminen hergestellt werden. Salze können auch mit Caffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden.
- Gemäß einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die örtlich (topisch) auf das Auge aufgebracht werden kann, um den Augeninnendruck herabzusetzen. Diese Verbindung weist eines oder mehrere der vorstehend hier beschriebenen 11-Acyl-Prostaglandine auf. Die Zusammensetzung kann eine Vielfalt von ophthalmisch verträglichen Trägern aufweisen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Augenmedikamentenanwendung und -verabreichung bekannt sind. Ein bevorzugtes Anwendungsverfahren könnte topische, örtliche Anwendung sein, in einer pharmazeutisch verträglichen topischen Formulierung. Ein derartiger Träger kann aus einer Salzlösung und/oder einem Detergens bestehen, die bzw. das pharmazeutisch erforderliche oder vorteilhafte Hilfsmittel enthalten, zusammen mit einer wirksamen Dosis des den Augeninnendruck reduzierenden Medikaments.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt der Träger eine Lösung, welche Polysorbat 80 -10mM TRIS im Bereich von etwa 0,05 bis 1,0 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% enthält, was besonders geeignet für die Verabreichung in Form flüssiger Augentropfen ist. Dieser Träger kann zusätzlich pharmazeutisch vorteilhafte Hilfsmittel, wie beispielsweise ein Konservierungsmittel, antibiotische/antimycotische Mittel, pH-Puffer oder osmotische Ausgleichsstoffe, enthalten.
- Die optimale Konzentration des Prostaglandin-Derivats ist eine Funktion einer Vielfalt von Faktoren, wie beispielsweise gewünschte Häufigkeit der Anwendung und Dauer der Wirkung, Pegel nachteiliger Nebeneffekte sowie mit der chemischen Natur des Trägers zusammenhängende Überlegungen. Im allgemeinen werden jedoch Konzentrationen im Bereich von etwa 0,0001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, vorzugsweise von 0,001 Gew.-% bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf den pharmazeutisch verträglichen Träger, in Betracht gezogen.
- Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele hervorgehen, in Verbindung mit den Beispielen und den angefügten Ansprüchen.
- Die Acylierungsreaktion zur Herstellung der vorstehenden 11-Acyl-Verbindungen ist in den Beispielen veranschaulicht oder den Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt.
- Die folgenden Beispiele ergeben ein besseres Verständnis der Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius.
- Prostaglandin F2α (von der Firma Chinoin Chemical Co., 70,0 mg, 0,197 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 ml) suspendiert und im Eisbad gekühlt. Zu der vorstehenden Suspension wurde eine Lösung von Diazomethan in Äther tropfenweise zugegeben, bis zum Auftreten einer beständigen gelben Farbe. Die Lösung wurde bei 25 ºC 30 Minuten lang umgerührt, und sodann wurden die Lösungs smittel abgedampft, um den PGF2α-Methylester zu erhalten.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 5,3-5,6 (4H, m), 4,16 (1H, br s), 4,06 (1H, q, J=6,51 Hz), 3,93 (1H, br s), 3,67 (3H, s), 2,70 (1H, br s), 2,32 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,2-2,4 (21 H, m) und 0,88 ppm (3H, verzerrtes t, J=6 Hz).
- Der rohe Methylester aus dem Vorhergehenden wurde im Rückfluß mit Butylboronsäure (24 mg, 0,236 mmol) in Methylenchlorid (0,4 ml) 30 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und durch trockenes Benzol ersetzt. Das Benzol wurde wiederum unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt, um Spuren von Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Das rohe Boronat (89 mg, 0,197 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (0,7 ml) aufgelöst und im Eisbad auf 0 ºC gekühlt. 2,6-Lutidin (57 ul, 0,49 mmol) und t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (90 ul, 0,39 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde unter Umrühren bei 25 ºC 16 Stunden lang gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat (15 ml) verdünnt und mit 10 % Zitronensäure und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel wurde ein Rohprodukt erhalten, das in Methanol (2 ml) bei 25 ºC 2 Stunden lang umgerührt wurde. Nach einem Wechsel des Methanols wurden die Lösungsmittel verdampft, wodurch roher PGF2α- Methylester-15-tbutyldimethylsilyläther erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 40 % Äthylacetat in Hexanen, Rf 0,24) ergab das gereinigte Produkt.
- Gereinigter PGF2α-Methylester-15-butyldimethylsilyläther (43 mg) wurde in trockenem Pyridin (0,4 ml) gelöst und im Eisbad ca. 10 Minuten lang gekühlt. Es wurde Trimethylacetylchlorid (29 ul, 0,236 mmol) zugesetzt und die Reaktion unter Umrühren bei 0 ºC 10 Minuten lang durchgeführt, mit nachfolgender Aufbewahrung in einem 2 ºC-Kühlschrank über Nacht (14 Stunden). Das Lösungsmittel und flüchtige Stoffe wurden in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde zwischen 10-%iger Zitronensäure und Äthylacetat geteilt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert, und der kombinierte organische Extrakt wurde mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert, wodurch 130 mg Rohprodukt erhalten wurden. Eine Reinigung wurde mittels TLC (1 mm Silicagelplatte, 25 % Äthylacetat in Hexanen, Rf 0,04) durchgeführt, wodurch der 11-Pivaloyl PGF2α-Methylester-15-t- butyldimethylsilyläther erhalten wurde.
- Das vorstehende Produkt wurde in Tetrahydrofuran (0,57 ml) gelöst, und es wurde 0,5 N Lithiumhydroxid (560 ul, 0,28 mmol) zugegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde bei 25 ºC kräftig gerührt, bis das Ausgangsmaterial total verbraucht war (18 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, mit 10- %iger Zitronensäure angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 7 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Reinigung des Rohprodukts erhielt man den 11-Pivalolyl-PGF2α- 15-t-butyldimethylsilyläther.
- Dieses Produkt (22 mg, 0,039 mmol) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure (214 ul) und Wasser (54 ul) bei 25 ºC 48 Stunden lang umgerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, 40 % Äthylacetat in Hexanen, Rf 0,45), wodurch 11-Pivalolyl-PGF2α erhalten wurde.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 5,3-5,6 (4H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 4,1-4,25 (2H, m), 2,0-2,55 (6H, m), 2,30 (2 H, t, J=7 Hz), 1,0-1,8 (12H, m), 1,14 (9H, s) und 0,85 ppm (3H, verzerrtes t, J=6 Hz).
- Nach einem ähnlichen Verfahren können die anderen 11-Acyl- Prostaglandine der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, insbesondere die 11-Acetyl-, 11-Isobutyryl-, 11-Valeryl- und die 11-Isovaleryl-Verbindungen.
- Von PGF2α ausgehend wurden experimentelle Mengen der 11- Isobutyryl- und 11-Pivalolyl-Derivate nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die erhaltenen 11-Acyl-PGF2αVerbindungen wurden zu einem Polysorbat-Träger zugegeben, in Mengen zur Erzeugung einer 0,01 %igen, 0,1 %igen und 1 %igen Lösung der einzelnen Ester. Eine Gruppe von 8 Experimentier- Kaninchen wurde durch Aufbringen von ca. 1 Tropfen jeder Lösung auf die Oberfläche des Auges behandelt, und der Augeninnendruck wurde mittels Abflachungs-bzw. Applanationspneumatonometrie (von der Firme Digilab hergestelltes Modell 30 RT) im Zeitpunkt der Verabreichung und in Intervallen von 2, 3, 4, 6, 8 und 10 Stunden danach gemessen. Okularoberflächenhyperämie wurde ebenfalls in diesen Intervallen bewertet. Hierbei wurden die folgenden Daten erhalten. Tabelle I Änderungen von Innenaugendruck und Okularoberflächenhyperämie zu vorgegebenen Zeitpunkten (Stunden) nach der Prostaglandin-Anwendung Verbindung PG Dosis % Zeit (Stunden) Verringerung des Augeninnendrucks IOP Isobutyryl Pivaloyl
- Prozent der Tiere, die Okularoberflächenhyperämie zeigen Isobutyryl Pivaloyl
- Ein Vergleich der Augeninnendruckeffekte der 11-Acyl-PGF2α- Derivate mit der Stammverbindung zeigt eine deutliche Zunahme sowohl im Grad wie in der Dauer der den Augendruck verringernden Aktivität. Außerdem bewirken 11-Acyl-PGF2α-Ester ausgeprägte Verringerungen des Augeninnendrucks mit einer ausgeprägten Verringerung des Auftretens von Augenoberflächenhyperämie. im Fall von PGF2α wird eine Augenunterdruckaktivität nur mit einer sehr hohen Häufigkeit von Augenoberflächenhyperämie erreicht. Die günstigen Effekte der 11-Acyl-PGF2α-Derivate im Vergleich zu der Stammverbindung lassen sich unschwer erkennen, wenn man die relativen Aktivitäten bei der 0,1 %igen Dosis vergleicht. PGF2α (0,1 %) bewirkte eine maximale Abnahme des Augeninnendrucks bei 3 Stunden (6,1 mm Hg), wobei eine signifikante Verringerung im Augeninnendruck nur 4 Stunden anhielt, und ein 100-%iges Auftreten von Hyperämie bei 3 und 4 Stunden. Im Gegensatz hierzu bewirkte 11-Isobutyryl-PGF2α eine Verringerung des Augeninnendrucks von ca. 5 mm Hg, die etwa 10 Stunden anhielt, mit einer nur 37-%igen Häufigkeit von Hyperämie in den Zeitpunkten 8 und 10 Stunden. Das 11-Pivaloyl-PGF2α war sogar noch wirksamer und verursachte eine Abnahme des Augeninnendrucks von mehr als 10 mm Hg bei 8 und 10 Stunden, ohne zugehörigen Augenoberflächenhyperämie.
- Diese Beispiele dienen zur Erläuterung, sollen jedoch den Schutzumfang der Erfindung nicht begrenzen.
Claims (11)
1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines
Medikaments für die Behandlung von Augen-Hypertension, wobei
die genannte Verbindung der Formel (I) entspricht:
worin die Hydroxyl-Gruppen entweder in der α oder
β Konfiguration sind; die gestrichelten Bindungen bei
C-5, C-13 und C-17 entweder eine Einfachbindung oder
eine Doppelbindung darstellen, welche in der cis- oder
in der trans-Konfiguration sein kann; worin A -OH oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon oder -OR&sub1;
ist, wobei R&sub1; ein Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist; und worin R ein azyklischer, gesättigter oder
ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen
oder -(CH&sub2;)nR&sub2; ist, worin n den Wert 0-10 besitzt
und R&sub2; ein aliphatischer Ring oder ein aromatischer
oder heteroaromatischer Ring ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die C-5 und C-13
Bindungen cis bzw. trans-Doppelbindungen sind und die C-17-
Bindung eine einfache Bindung ist, und wobei die
Verbindung die folgende Formel besitzt:
3. Verwendung nach Anspruch 2, bei welcher die C-9, C-11 und
C-15 Substituenten in der α Konfiguration vorliegen und
die Verbindung die folgende Formel besitzt:
4. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die C-5 und C-13-
Bindungen trans-Doppelbindungen sind, C-17 eine
Einfachbindung ist und jeder der C-9, C-11 und C-15 Substituenten
jeweils in der α-Konfiguration vorliegt, wobei die
Verbindung die folgende Struktur besitzt:
5. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Verbindung
ein PGF3α der folgenden Formel ist:
6. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Verbindung
das 11-acyl-Derivat von PGF1α ist, wobei die Verbindung
die folgende Formel besitzt:
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die
R-Gruppe der Verbindung der Formel (I) Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl oder Pentyl, oder eine isomere Form hiervon
ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, bei welcher R -CH&sub3;,
-CH(CH&sub3;)&sub2; oder -C(CH&sub3;)&sub3; ist.
9. Ophthalmische Zusammensetzung, welche eine Verbindung
der Formel (I) in der Bestimmung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, sowie einen ophthalmisch verträglichen
Träger umfaßt.
10. Zusammensetzung, welche sich für topische ophthalmische
Verabreichung unter Ausschluß von oraler und
Injektionsverabreichung eignet und eine Verbindung der Formel (I)
in der Bestimmung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, sowie
einen ophthalmisch-verträglichen Träger aufweist.
11. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis
8, zur Verwendung bei der Behandlung von Augen-Hypertension.
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