JP2003506454A - 新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンｆ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なプロスタグランジンＦ類似体を提供する。特に本発明は式（Ｉ）で示される構造を有する化合物［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ａ、ｂ、ＷおよびＺは下記のように定義される］を対象とする。本発明はさらにその式の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーならびにその薬剤として許容される塩、生体加水分解可能なアミド、エステルおよびイミドを含む。本発明の化合物は骨疾患および緑内障のような様々な疾患および状態を治療するために有用である。したがって、本発明はさらにこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらにこれらの化合物またはこれらを含有する組成物を使用して骨疾患および緑内障を治療するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、天然に産するプロスタグランジンＦ_2αの新規な類似体に関する。
特に、本発明は、新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジ
ンＦ類似体に関する。本発明はさらに、この新規な２−デカルボキシ−２−ホス
フィニコプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。好ましい使用は
骨疾患および緑内障の治療を含む。

【０００２】 （発明の背景） 天然プロスタグランジンＰＧＦ_2αはアラキドン酸から誘導される炭素原子２
０個の（Ｃ−２０）不飽和脂肪酸である。通常のプロスタグランジンの命名法に
よると、ＰＧＦ_2αはシクロペンタン環のＣ₉およびＣ₁₁にα−ヒドロキシル基、
Ｃ₅とＣ₆との間にシス二重結合およびＣ₁₃とＣ₁₄との間にトランス二重結合を有
する。したがってＰＧＦ_2αは次の構造を有する。

【０００３】

【化４】

【０００４】 ＰＧＦ_2αの類似体は例えば、緑内障などの眼疾患；循環器疾患、胃腸疾患；
受胎調整；および骨粗しょう症などの骨疾患を含むいくつかの医学的状態を治療
するために有用である。プロスタグランジンＦ類似体の生物学的効果に関する情
報は次の参考文献に開示されている：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９５号、
１９９９年；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９６号、１９９９；ＰＣＴ国際公
開ＷＯ９９／１２８９８号；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９９、１９４１１６
″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｉｖｅｒｓｅ ａｃｔ
ｉｏｎｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ″、Ｂｉｏｃｈｉ
ｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１２５９（１９９５）１０
９〜１２０；米国特許３７７６９３８号（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｓ．およびＳｊ
ｏｖａｌｌ，Ｊ．に１９７３年１２月４日発行）；米国特許３８８２２４１号（
Ｐｈａｒｒｉｓｓ，Ｇ．に１９７５年５月６日発行；英国特許１４５６５１２号
（１９７６年、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、Ｂｕｎｄｙ、Ｇ．Ｌ．に発行）；Ｌｉ
ｎｃｏｌｎ、Ｆ．Ｈ．、″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１
８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｉ．Ｔｈｅ
ＰＧ１ Ｓｅｒｉｅｓ″，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｖｏｌ．９（１９７
５）ｐｐ．１−４；ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ
：Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｐｉｄｓ Ｖ
ｏｌ．１、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔ
ｓ，Ｐａｒｔｓ Ａ＆Ｂ、Ａ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉｓ，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ
ｓ（１９８７）；Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｃ．；ｅｔ．ａｌ．″Ｄｅｒｉｖａｔｉ
ｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２ａ Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ；Ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ″、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．３８，（１９９５）、ｐｐ
．２８９〜３０４；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｗ．；Ｄｊｕｒｉｃ，Ｓ．Ｗ．″Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ
″，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ９３（１９９３）、ｐｐ．１５３３〜１
５６４。

【０００５】 ＰＧＦ_2αを含む天然に産するプロスタグランジンは全てＣ₁位にカルボン酸基
を有する。カルボン酸基はベータ酸化の際に代謝分解する部位であり、これは天
然プロスタグランジンの迅速な代謝に寄与する。１位のカルボン酸基をエステル
部分、アミド部分、スルホンアミド部分およびテトラゾール部分として修飾する
ことによりベータ酸化を防ぐ試みは、当該技術で公知である（例えばＰＣＴ国際
公開ＷＯ９９／１２８９５号、１９９９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９６
号、１９９９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９８号参照）。しかしながら、
このような修飾は半減期のほんの僅かな延びをもたらすか（エステルなど）、ま
たは化合物の効力の低下をもたらす。

【０００６】 Ｃ₁自体がヘテロ原子に置換されているプロスタグランジンＦ類似体も当該技
術に記載されている。例えば、Ｃ₁にスルホン酸部分を有するＰＧＦ類似体（Ｔ
ｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｃｏｎｔａ
ｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏ ｇｒｏｕｐ．Ｉｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｋｏｒｉ
，Ｓ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，ｐｐ．５２１〜
５２３ １９７５）およびＣ₁にホスホン酸部分を有するＰＧＦ類似体（Ｔｈｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎ ａｎａｌｏｇｓ，Ｋｌｕｅｎｄｅｒ，Ｈ．Ｃ．＆Ｗｏｅｓｓ
ｎｅｒ，Ｗ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：
ｐｐ．４４１〜４４４、１９７９）が開示されている。しかしながら、このよう
な化合物は著しく減少した効力を有する。

【０００７】 ヘテロ原子含有Ｃ₁置換の分野での更なる研究は、Ｃ₁を置換するための多数の
変異体の迅速な製造を可能とする、進んだまたは鍵となる中間体への一般的な合
成経路が無いことにより妨げられている。プロスタグランジンへのコーリー（Ｃ
ｏｒｅｙ）経路はカルボン酸部分のために特異的に設計されており、比較的に酸
性のプロトンを有する試薬を生ずる修飾はこの経路と両立しないか、またはそれ
ぞれの新しいＣ₁置換のための困難なステップの著しい最適化をもたらす。コー
リー経路を介してのプロスタグランジンＦの合成は次の参考文献に記載されてい
る：Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ，Ｎ．Ｍ．；Ｓｃｈａａｆ
，Ｔ．Ｋ．；Ｈｕｂｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６９，９１
，５６７５およびＣｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｃｈａａｆ，Ｔ．Ｋ．；Ｈｕｂｅｒ
．Ｗ；Ｋｏｅｌｌｉｋｅｒ，Ｕ．；Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ，Ｎ．Ｍ．；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０，９２，３９７。

【０００８】 したがって、Ｃ₁がヘテロ原子含有部分で置換されているプロスタグランジン
Ｆ類似体は僅かしか開示されていないが、様々な疾患および状態を治療するため
の強力で選択的なプロスタグランジンＦ類似体をもたらす適切なＣ₁置換への継
続的な必要性が存在している。

【０００９】 （発明の概要） 本発明は新規なプロスタグランジンＦ類似体を提供する。特に本発明は次の式
で示される構造を有する化合物を対象とする。

【００１０】

【化５】

【００１１】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ａ、ｂ、ＷおよびＺは以下で定義される。

【００１２】 本発明はさらに、前記式の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマ
ーならびにその薬剤として許容される塩、生体加水分解可能なアミド、エステル
およびイミドを含む。

【００１３】 本発明の化合物は骨疾患および緑内障のような様々な疾患および状態を治療す
るために役立つ。したがって本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物
を提供する。本発明はさらに、これらの化合物またはこれらを含む組成物を使用
して骨疾患および緑内障を治療するための方法を提供する。

【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンＦ類
似体、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を投与することに
よる様々な疾患の治療法に向けられている。

【００１５】 用語の定義および使用 「アルキル」は飽和または不飽和炭化水素鎖である。特に記載のない限り（例
えば下記の「Ｃ₄アルキル」、「Ｃ₁アルキル」、「Ｃ_mアルキル」および「Ｃ_pア
ルキル」参照）、アルキル鎖は１から１８個の炭素原子、好ましくは１から１２
個、さらに好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個の炭素原子を有
する。アルキル鎖は直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましい分枝鎖アルキル
は１つまた２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。不飽和アルキルは１つ
または複数の二重結合および／または１つまたは複数の三重結合を有する。好ま
しい不飽和アルキルは１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合、さらに
好ましくは１つの二重結合を有する。特に記載のない限りアルキル鎖は非置換で
あるか、または１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換アル
キルは一置換、二置換または三置換されている。好ましいアルキル置換基はシア
ノ、ハロ、ヒドロキシ、アリール（例えばフェニル、トリル、アルキルオキシフ
ェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリ
ルおよびへテロアリールを含む。

【００１６】 「芳香族環」は芳香族炭化水素環系である。芳香族環は単環式または縮合二環
式環系である。単環式芳香族環は約５から約１０個の炭素原子、好ましくは５か
ら７個の炭素原子、最も好ましくは５から６個の炭素原子を環中に含有する。二
環式芳香族環は８から１２個の炭素原子、好ましくは９または１０個の炭素原子
を環中に含有する。芳香族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置
換基で置換されていてよい。好ましい芳香族環置換基はハロ、シアノ、低級アル
キル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組
合せを含む。さらに好ましい置換基は低級アルキル、シアノ、ハロおよびハロア
ルキルを含む。

【００１７】 「生体加水分解可能なアミド」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒ
トまたは他の哺乳動物によって迅速に代謝されるアミド部分である。

【００１８】 「生体加水分解可能なエステル」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいは
ヒトまたは他の哺乳動物によって迅速に代謝されるエステル部分である。

【００１９】 「生体加水分解可能なイミド」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒ
トまたは他の哺乳動物によって迅速に代謝されるイミド部分である。

【００２０】 「Ｃ₄アルキル」は炭素員原子４個を有するアルキル鎖である。Ｃ₄アルキルは
飽和であるか、または１つまたは２つの二重結合（シスまたはトランス）、１つ
の三重結合あるいは１つの二重結合（シスまたはトランス）および１つの三重結
合で不飽和であってもよい。好ましい不飽和Ｃ₄アルキルは１つの二重結合を有
する。Ｃ₄アルキルは非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換さ
れていてもよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ
、ハロおよびハロアルキルを含む。さらに好ましい置換基はシアノおよびハロで
ある。

【００２１】 「Ｃ₁アルキル」は炭素員原子「ｌ」個を有するアルキル鎖である。Ｃ_lアルキ
ルは飽和しているか、または１つのトランス二重結合または１つの三重結合で不
飽和であってもよい。好ましいＣ₁アルキルは飽和している。好ましい不飽和Ｃ₁ アルキルは１つのトランス二重結合を有する。Ｃ₁アルキルは非置換であるか、
または１から約３個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アル
キル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。

【００２２】 「Ｃ_mアルキル」は炭素員原子「ｍ」個を有するアルキル鎖である。Ｃ_mアルキ
ルは飽和しているか、またはトランス二重結合１つまたは三重結合１つで不飽和
であってもよい。好ましい不飽和Ｃ_mアルキルは三重結合１つを有する。Ｃ_mアル
キルは非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されていてもよい
。好ましいＣ_mアルキルは非置換である。好ましい置換基は低級アルキル、低級
へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。

【００２３】 「Ｃ_pアルキル」は炭素員原子「ｐ」個を有するアルキル鎖である。Ｃ_pアルキ
ルは飽和しているか、またはトランス二重結合１つまたは三重結合１つで不飽和
であってもよい。好ましい不飽和Ｃ_pアルキルは三重結合１つを有する。不飽和
Ｃ_pアルキルは非置換である。飽和Ｃ_pアルキルは非置換であるか、または置換基
１個または２個で置換されていてよい。好ましいＣ_pアルキルは非置換である。
好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロ
アルキルを含む。

【００２４】 「炭素環式脂肪族環」は飽和または不飽和炭化水素環である。炭素環式脂肪族
環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は単環式または縮合、スピロまたは架橋
二環式環系である。単環式炭素環式脂肪族環は約４から約１０個の炭素原子、好
ましくは４から７個の炭素原子、最も好ましくは５から６個の炭素原子を環中に
含む。二環式炭素環式脂肪族環は８から１２個の炭素原子、好ましくは９から１
０個の炭素原子を環中に含む。炭素環式脂肪族環は非置換であるか、または環上
で１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい炭素環式脂肪族環置換
基は、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル
、フェノキシまたはこれらの組合せを含む。さらに好ましい置換基はハロおよび
ハロアルキルを含む。好ましい炭素環式脂肪族環はシクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。

【００２５】 「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましいハロはフ
ルオロ、クロロおよびブロモであり、さらに好ましいのはクロロおよびフルオロ
である。

【００２６】 「ハロアルキル」は１つまたは複数のハロ置換基で置換された直鎖、分枝鎖ま
たは環式炭化水素である。好ましいハロアルキルはＣ₁〜Ｃ₁₂であり、さらに好
ましいのはＣ₁〜Ｃ₆であり、さらに好ましいのはＣ₁〜Ｃ₃である。好ましいハロ
置換基はフルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアルキルはトリフルオ
ロメチルである。

【００２７】 「ヘテロアルキル」は炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含み、いずれ
の２つのヘテロ原子も隣り合っていない飽和または不飽和の鎖である。ヘテロア
ルキル鎖は１から１８個、好ましくは１から１２個の、さらに好ましくは１から
６個、さらに好ましくは１から４個の員原子（炭素またはヘテロ原子）を鎖中に
含む。ヘテロアルキル鎖は直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましい分枝鎖へ
テロアルキルは分枝１つまたは２つ、好ましくは分枝１つを有する。好ましいヘ
テロアルキルは飽和している。不飽和へテロアルキルは二重結合１つまたは複数
および／または三重結合１つまたは複数を有する。好ましい不飽和へテロアルキ
ルは二重結合１つまたは２つまたは三重結合１つを、さらに好ましくは二重結合
１つを有する。特に記載のない限りヘテロアルキル鎖は非置換であるか、または
１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましいヘテロアルキルは非置換
である。好ましいヘテロアルキル置換基はハロ、アリール（例えばフェニル、ト
リル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェ
ニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールを含む。例えば、次の置換基で置換
されたアルキル鎖がヘテロアルキルである：アルコキシ（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えばフェノキ
シ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、
アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキ
シ（例えばプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイ
ルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ
（例えばフェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキ
シフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、ア
ミノ（例えばアミノ、モノ−およびジ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミノ、メチルフェ
ニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミド、カルバマミド
、ウレイド、グアニジノ）。

【００２８】 「ヘテロ原子」は窒素、イオウまたは酸素原子である。１個を超えるヘテロ原
子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。本明細書において、ハロゲン
はヘテロ原子ではない。

【００２９】 「複素環式脂肪族環」は炭素原子およびへテロ原子１から約４個を環中に含み
、ヘテロ原子２個が環中で隣接せず、結合しているヘテロ原子１個を有する環中
の炭素が更にこれに結合するヒドロキシル、アミノまたはチオール基を有しない
飽和または不飽和環である。複素環式脂肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪
族環は単環式であるか、または縮合または架橋二環式環系である。単環式複素環
式脂肪族環は約４から約１０個の員原子（炭素またはヘテロ原子）、好ましくは
４から７個、最も好ましくは５から６個の員原子を環中に含む。二環式複素環式
脂肪族環は８から１２個の員原子、好ましくは９または１０個の員原子を環中に
含む。複素環式脂肪族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置換基
で置換されていてよい。好ましい複素環式脂肪族環置換基は、ハロ、シアノ、低
級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれ
らの組合せを含む。さらに好ましい置換基はハロおよびハロアルキルを含む。好
ましい複素環式脂肪族環はピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルを含む。

【００３０】 「複素環式芳香族環」は炭素および１から約４個のヘテロ原子を環中に含有す
る芳香族環系である。複素環式芳香族環は単環式または縮合二環式環系である。
単環式複素環式芳香族環は約５から約１０個の員原子（炭素およびへテロ原子）
、好ましくは５から７個、最も好ましくは５から６個を環中に含む。二環式複素
環式芳香族環は８から１２個の員原子、好ましくは９または１０個の員原子を環
中に含む。複素環式芳香族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置
換基で置換されていてよい。好ましい複素環式芳香族環の置換基は、ハロ、シア
ノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまた
はこれらの組合せである。さらに好ましい置換基はハロ、ハロアルキルおよびフ
ェニルを含む。好ましい複素環式芳香族環はチエニル、チアゾロ、プリニル、ピ
リミジル、ピリジルおよびフラニルを含む。さらに好ましい複素環式芳香族環は
チエニル、フラニルおよびピリジルを含む。最も好ましい複素環式芳香族環はチ
エニルである。

【００３１】 「低級アルキル」は１から４個、好ましくは１から３個の炭素員原子を、さら
に好ましくは１また２個の炭素員原子を含むアルキル鎖である。低級アルキルは
飽和または不飽和であってもよい。好ましい低級アルキルは飽和である。低級ア
ルキルは非置換であるか、または１または約２個の置換基で置換されていてもよ
い。低級アルキル上の好ましい置換基はシアノ、ハロ、トリフルオロメチルおよ
びヒドロキシを含む。

【００３２】 「低級へテロアルキル」は１から４個、好ましくは１から３個の員原子、さら
に好ましくは１から２個の員原子を含むヘテロアルキル鎖である。低級へテロア
ルキルは１または２個のヘテロ原子員原子を含む。好ましい低級へテロアルキル
は１個のヘテロ原子員原子を含む。低級へテロアルキルは飽和または不飽和であ
ってもよい。好ましい低級へテロアルキルは飽和している。低級へテロアルキル
は非置換であるか、または１または約２個の置換基で置換されていてよい。低級
へテロアルキル上の好ましい置換基はシアノ、ハロ、トリフルオロメチルおよび
ヒドロキシを含む。

【００３３】 「Ｍ₄ヘテロアルキル」は４個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である。Ｍ₄ ヘテロアルキルは１または２個のヘテロ原子員原子を含む。１個のヘテロ原子員
原子を含むＭ₄ヘテロアルキルは飽和しているか、または二重結合（シスまたは
トランス）１つまたは三重結合１つで不飽和であってもよい。２個のヘテロ原子
員原子を含む好ましいＭ₄ヘテロアルキルは飽和している。好ましい不飽和Ｍ₄ヘ
テロアルキルは二重結合１つを有する。Ｍ₄ヘテロアルキルは非置換であるか、
または１または２個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アル
キル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。

【００３４】 「Ｍ_lヘテロアルキル」は「ｌ」個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である
。Ｍ_lヘテロアルキルは１または２個のヘテロ原子員原子を含む。好ましいＭ_lヘ
テロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を有する。Ｍ_lヘテロアルキルは飽和し
ているか、またはトランス二重結合１つまたは三重結合１つで不飽和であっても
よい。好ましいＭ_lヘテロアルキルは飽和している。Ｍ_lヘテロアルキルは非置換
であるか、または１から約３個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基
は低級アルキル、低級へテロアルキルおよびハロアルキルを含む。

【００３５】 「Ｍ_nヘテロアルキル」は「ｎ」個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である
。Ｍ_nヘテロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を含む。Ｍ_nヘテロアルキルは飽
和しているか、または三重結合１つで不飽和であってもよい。好ましいＭ_nヘテ
ロアルキルは飽和している。Ｍ_nヘテロアルキルは非置換であるか、または１ま
たは２個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級
へテロアルキルおよびハロアルキルを含む。

【００３６】 「Ｍ_qヘテロアルキル」は「ｑ」個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である
。Ｍ_qヘテロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を含有する。Ｍ_qヘテロアルキル
は飽和している。Ｍ_qヘテロアルキルは非置換であるか、または１または２個の
置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアル
キル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。

【００３７】 「員原子」とは鎖または環系を延長させる鎖または環系中の多価原子（Ｃ、Ｏ
、ＮまたはＳ原子）を意味する。例えばベンゼンでは、６個の炭素原子が員原子
であり、６個の水素原子が員原子ではない。

【００３８】 「薬剤として許容される塩」とは酸性（例えばヒドロキサム酸）基で形成され
るカチオン塩または塩基性（例えばアミノ）基で形成されるアニオン塩を意味す
る。このような塩は当該技術では周知である。例えば、参照により援用すること
ができる国際公開ＷＯ８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（
１９８７年９月１１日発行）を参照のこと。このような塩は当業者に公知の方法
で製造される。当業者は改善された可溶性、安定性、処方の容易さ、価格等に関
して他を上回る１種の塩を選択することができることは理解されよう。このよう
な塩の決定および最適化は当業者の実施の範囲内である。好ましいカチオン塩は
アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）およびアルカリ土類金属塩（
マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩を含む。好ましいアニオン塩
はハロゲン化物（塩化物塩など）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩等を
含む。かつては存在しなかった光学中心をもたらす付加塩がこのような塩では明
らかに予想される。例えばキラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製すること
ができる。この定義にはこのようなキラル塩も含む。

【００３９】 「フェニル」は約１から約４個の置換基で置換されているか、またはされてい
なくてよい６員単環式芳香族環である。置換基はフェニル環のオルト、メタまた
はパラ位、あるいはこれらの組合せで置換されていてよい。好ましいフェニル置
換基はハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル
、フェノキシまたはこれらの組合せを含む。フェニル環のさらに好ましい置換基
はハロおよびハロアルキルである。最も好ましい置換基はハロである。

【００４０】 化合物 本発明は次の構造を有する化合物を含む。

【００４１】

【化６】

【００４２】 上記式Ｉ中、Ｒ₁はＨまたは低級アルキルである。好ましいＲ₁は低級アルキル
である。さらに好ましいＲ₁はメチルおよびエチルである。最も好ましいＲ₁はメ
チルである。

【００４３】 上記式Ｉ中、Ｒ₂はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素
環式脂肪族環、芳香族環または複素環式芳香族環である。好ましいＲ₂はＨおよ
びアルキルである。さらに好ましいＲ₂はＨおよび低級アルキルである。

【００４４】 上記式Ｉ中、ＸはＯまたはＳである。好ましいＸはＯである。

【００４５】 上記式Ｉ中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨである。好ましいＹはＯおよびＮＨである
。最も好ましいＹはＯである。

【００４６】 上記式Ｉ中、ＶはＣ₄アルキルまたはＭ₄ヘテロアルキルである。好ましいＶは
Ｃ₄アルキルである。さらに好ましいＶは非置換Ｃ₄アルキルである。

【００４７】 上記式Ｉ中、ａは単結合、シス二重結合またはトランス二重結合である。

【００４８】 上記式Ｉ中、ｂは単結合、トランス二重結合または三重結合である。

【００４９】 上記式Ｉ中、ａが単結合である場合、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ₃）（ＯＲ₄）であ
り、ここでＲ₃はＨ、低級アルキルまたは低級へテロアルキルであり、Ｒ₄はＨ、
低級アルキルまたは低級へテロアルキルである。好ましいＲ₃はＨおよび低級ア
ルキルである。さらに好ましいＲ₃はＨおよびメチルである。好ましいＲ₄はＨお
よび低級アルキルである。さらに好ましいＲ₄はＨおよびメチルである。最も好
ましいＲ₄はＨである。

【００５０】 上記式Ｉ中、ａがシス二重結合またはトランス二重結合である場合、ＷはＮ（
ＯＲ₄）であり、ここでＲ₄は上記定義と同様である。

【００５１】 上記式Ｉ中、ＺはＣ_lアルキル、Ｍ_lヘテロアルキル、Ｃ_mアルキル−Ｇ′、Ｍ_n ヘテロアルキル−Ｇ′、Ｃ_pアルキル−Ｇ″またはＭ_qヘテロアルキル−Ｇ″であ
り、ここでｌは約３から約７、好ましくは約４から約７の整数であり、ｍは０か
ら約５、好ましくは約１から約４の整数、さらに好ましくは約２または３、最も
好ましくは２であり、ｎは約２から約５の整数、好ましくは約２または３であり
、ｐは０から約３、好ましくは０から約２の整数であり、さらに好ましくは０ま
たは約１であり、ｑは２または３、好ましくは２であり、Ｇ′は単環式炭素環式
脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式複素環式芳香
族環であり、Ｇ″は二環式炭素環式脂肪族環、二環式複素環式脂肪族環、二環式
芳香族環または二環式複素環式芳香族環である。好ましいＧ′は単環式芳香族環
または単環式複素環式芳香族環である。好ましいＧ″は二環式芳香族環または二
環式複素環式芳香族環である。

【００５２】 本発明は上記構造の薬剤として許容される塩あるいは生体加水分解可能なアミ
ド、エステルまたはイミドを含む。本発明はさらに前記構造の光学異性体、ジア
ステレオマーおよびエナンチオマーを含む。したがって、立体化学で規定されて
いない全てのステレオ中心で（例えばＣ₁₁およびＣ₁₅）で両エピマーが予見され
る。Ｃ₁₁およびＣ₁₅での好ましい立体化学は天然ＰＧＦ_2aのそれに良く似ている
。

【００５３】 本発明の新規なＰＧＦ類似体は骨疾患、ことに骨質量、骨体積または骨強度の
有意な増加を必要とする疾患を治療するために有効であることが判明した。驚く
べきことに、本発明の化合物は公知の骨疾患治療を超える次の利点をもたらすこ
とが発見された。（１）新しい小柱の形成による小柱数の増加、（２）より正常
な骨ターンオーバーの維持下での、骨質量および骨体積の増加、および／または
（３）皮質多孔性の増加を伴うことのない、骨内膜表面での骨形成の増加。

【００５４】 薬理活性を決定および評価するために、動物での本化合物の試験を、当業者に
公知の様々なアッセイを使用して実施する。例えば本化合物の骨活性は、骨体積
、質量または密度を高める本化合物の能力を試験するためにデザインされたアッ
セイを使用して簡単に証明することができる。このようなアッセイの例は卵巣切
除ラットアッセイである。

【００５５】 卵巣切除ラットアッセイで６カ月齢ラットを卵巣切除し、２カ月加齢させ、つ
いで１日１回、試験化合物を皮下投与する。研究の完了後、骨質量および／また
は密度をデュアルエネルギーＸ線光吸収分析（ＤＸＡ）または周辺定量コンピュ
ーター断層撮影法（ｐＱＣＴ）またはマイクロコンピューター断層撮影法（ｍＣ
Ｔ）により測定することができる。もしくは骨体積または形成の増加を測定する
ために静止および動的組織形態分析を用いることができる。

【００５６】 緑内障に関する薬理活性を、眼内圧を低減する本化合物の能力を試験するため
にデザインされたアッセイを使用して証明することができる。このようなアッセ
イの例は次の参考文献に記載されていて、これを援用することができる：Ｃ．ｌ
ｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａ
ｎｔｚおよびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌ，″Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−
Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
Ｆ₂α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌ
ａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ″，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．２（１９９５），ｐｐ．２８９−３０
４。

【００５７】 本発明で使用される化合物は慣用の有機合成を用いて製造することができる。
本発明の化合物を調製するための特に好ましい合成は次の同時係属出願に記載さ
れており、これは参照して援用することができる：米国出願番号 、発明
の名称「新規な２−デカルボキシ−２−ハロ中間体を調製する方法」（ｄｅＬｏ
ｎｇ，Ｍ．Ａ．（Ｐ＆Ｇ ケースナンバー ）。

【００５８】 次の非限定的実施例で本発明の化合物を詳述する。

【００５９】 実施例１ ５−（３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニル）
−４−（６−メチル（ヒドロキシホスホリル））−ヘキス−２−エニル）シクロ
ペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１ｆ）の調製：

【００６０】

【化７】

【００６１】 ａ．６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソペント−１−エニル）
−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（Ｅ１ｂ）： 磁気攪拌棒を備えた火炎乾燥された丸底フラスコ中で、ジメチル
−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（１．４３
当量）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）および水に添加する。この溶液に臭化リチ
ウム（１．６５当量）、トリエチルアミン（１．６５当量）および市販のコーリ
ーアルデヒド（Ｅ１ａ）（１．０当量）を添加する。この溶液を４８時間室温で
攪拌する。この時点で付加的なトリエチルアミンおよび水を添加し、溶液をさら
に１時間攪拌する。溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相
を一緒にし、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮させる。精製
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール １９／１
）で行うと、６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソペント−１−エ
ニル）−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オン（Ｅ１ｂ）が得られる。

【００６２】 ｂ．６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシペント−１−エニ
ル）−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
オン（Ｅ１ｃ）： 攪拌棒を備えた火炎乾燥された丸底フラスコ中でＥ１ｂ（１
．０当量）および三塩化セリウム（１．０５当量）をメタノールに添加する。溶
液を５分間、室温で攪拌する。ついで溶液を−１０℃に冷却し、メタノール中の
水素化ホウ素ナトリウム（１．０２当量）をゆっくりと添加する。溶液を３時間
、−１０℃で攪拌する。混合物を水で処理し、ｐＨを１Ｎ塩酸を用いて６から７
の間にする。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を一緒にして、無水Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下に濃縮させる。精製をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中メタノール３〜５％）で実施すると、６
−（５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシペント−１−エニル）−７
−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（Ｅ
１ｃ）の１５（Ｒ）エピマーおよび１５（Ｓ）エピマーが得られる。

【００６３】 ｃ．２−デカルボキシ−２−ブロモ１１−ベンゾイル，−１５−ｔ−ブチルジ
メチルシリル１７−トリノル−１７−（２−フルオロフェニル）ＰＧＦ_2α（Ｅ
１ｄ）： 磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中でＥ１ｃ（１当量）の溶液をＣＨ ₂ Ｃｌ₂中で攪拌する。この溶液に２，６−ルチジン（１．９当量）を−７８℃で
滴加し、続いてｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）（
１．８当量）を滴加する。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで一晩、２
５℃に加温する。次いで反応物を水でクエンチする。有機相を水で洗い、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮させると、生成物が得られるが、これをシ
リカゲルで、ヘキサン、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨ１％で溶離してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかける。次いで生成物を０．１Ｎ ＨＣｌ、水およびブ
ラインで洗い、次いで十分に乾燥させる。別に、ＴＨＦ中の（４−ブロモブチル
）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．２当量）の懸濁液に０℃、Ｎ₂下に
、ＫＨＭＤＳ（４．４当量）の溶液を滴加する。生じた反応混合物を２５℃で１
時間攪拌する。上記反応混合物に−７８℃で、ＴＨＦ中の乾燥させたシリル保護
された生成物（１当量）の溶液を添加する。反応混合物を一晩、２５℃に加温す
る。反応物を０℃で水でクエンチし、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いて３．５〜４．
０に調整する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄上で
乾燥させ、真空中で濃縮させると、粗製アルケンが得られ、これをシリカゲル上
、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ３０％で溶離して、フラッシュクロマトグラフィーに
かけると、２−デカルボキシ−２−ブロモ１１−ベンゾイル，−１５−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１７−トリノル−１７−（２−フルオロフェニル）ＰＧＦ_2
α（Ｅ１ｄ）が取られる。

【００６４】 ｄ．５−（３−シリルオキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エ
ニル）−４−（６−（メチル（エトキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）−
１−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシ−シクロペンタン（Ｅ１ｅ）： Ｅ１ｄ
、ジエチルメチルホスホナイトおよびトルエンの混合物を６時間、１００℃で攪
拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をドライフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓ
ｉＯ₂、２０％ジクロロメタン−ヘキサン中２−プロパノール５〜２５％）で精
製する。適切なフラクションを濃縮させ、水で希釈し、エーテルで３回、抽出す
る。一緒にした抽出物を水で洗い、乾燥させ（ブライン、次いでＮａ₂ＳＯ₄上で
ろ過）、蒸発させると、５−（３−シリルオキシ−５−（２−フルオロフェニル
）ペント−１−エニル）−４−（６−（メチル（エトキシホスホリル））ヘキス
−２−エニル）−１−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシ−シクロペンタン（Ｅ
１ｅ）が得られる。

【００６５】 ｅ．５−（３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニ
ル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シ
クロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１ｆ）： さらに精製するこ
となく、２−デカルボキシ−２−（Ｏ−エチル−Ｐ−メチルホスフィニコ）プロ
スタグランジン誘導体Ｅ１ｅの粗製反応混合物に、アセトニトリル３ｍｌおよび
ＨＦ／ピリジン１．１当量を添加するが、その間、フラスコを０℃に維持する。
０℃で３時間の後に、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチする。水性相をＣＨ ₂ Ｃｌ₂で３回、抽出する。有機相を一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで３回洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸
エチル ７：３）の後にシリル不含生成物が得られる。これに９５％エタノール
および２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、還流下に３時間攪拌する。エ
タノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回、洗う。一緒にした
洗浄物を水で抽出し、次いで、一緒にした水性相を２．５Ｍ塩酸水溶液で酸性化
し、酢酸エチルで５回、抽出する。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると、５−（３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニ
ル）ペント−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘ
キス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１ｆ）
が得られる。

【００６６】 実施例２〜９ 実施例２〜９を実施例１の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが、その
際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶媒また
は反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、副反応
をブロックするか、または収率を増加させるために適宜保護基を使用することが
できる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施されうる
ので、本発明の範囲内である。

【００６７】

【化８】

【００６８】 実施例１０ ５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブテ−１−エニル）−４−（６−（メ
チル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３
−ジオールナトリウム塩（Ｅ１０ｅ）の調製：

【００６９】

【化９】

【００７０】 ａ．１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ_2αトリアセテート（Ｅ１
０ｂ）： １６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ_2α（Ｅ２ａ）（Ｃａ
ｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市場で入手可能）、ＤＭＡＰ
、ジクロロメタン、トリエチルアミンおよび無水酢酸（０．７０ｍｌ、７．３ミ
リモル）の混合物を室温で１０時間攪拌し、次いでフリーザーに一晩貯蔵する。
混合物を濃縮させ、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温で３時間攪
拌する。１Ｍ塩酸水溶液で混合物を酸性化し、次いで酢酸エチルで５回、抽出す
る。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると１６
−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ_2αトリアセテート（Ｅ１０ｂ）が得
られる。

【００７１】 ｂ．２−デカルボキシ−２−ヨード−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−
ＰＧＦ_2αトリアセテート（Ｅ１０ｃ）： 塩化オキサリルをジクロロメタン中
の１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ_2αトリアセテート（Ｅ１０ｂ
）およびジメチルホルムアミドの溶液に添加する。混合物を室温で３０分放置し
、次いで濃縮させる。残渣をジクロロメタン中に溶解させる。別に、Ｎ−ヒドロ
キシピリジン−２−チオンのナトリウム塩、ＤＭＡＰおよびジクロロメタンの混
合物をアルゴン下に、２５０ワットのゼネラルエレクトリック社フラッドランプ
での照射により還流させる。この混合物に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨー
ドエタンを、続いて酸塩化物の溶液を添加するが、これを１５分間に亙り添加す
る。照射を４５分間継続し、次いで混合物を濃縮させ、ドライフラッシュカラム
クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、酢酸エチル５〜４５％−ヘキサン）で精製すると
、２−デカルボキシ−２−ヨード−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧ
Ｆ_2αトリアセテート（Ｅ１０ｃ）が得られる。

【００７２】 ｃ．２−デカルボキシ−２−（Ｏ−エチル−Ｐ−メチルホスフィニコ）−１６
−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ_2α（Ｅ１０ｄ）： Ｅ１０ｃ、ジエ
チルメチルホスホナイトおよびトルエンの混合物を１００℃で７時間攪拌する。
溶媒を蒸発させ、残渣をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンヘキ
サン２０％中２−プロパノール５〜２５％）で精製する。適切なフラクションを
濃縮させ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした抽出物を水で洗
い、乾燥させ（ブライン、Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると、２−デカルボキシ−２
−（Ｏ−エチル−Ｐ−メチルホスフィニコ）−１６−フェノキシ−１６−テトラ
ノル−ＰＧＦ_2αトリアセテート（Ｅ１０ｄ）が得られる。

【００７３】 ｄ．５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブテ−１−エニル）−４−（６−
（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１
，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１０ｅ）： Ｅ１０ｄ、エタノール９５％およ
び２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を３時間還流下に攪拌する。混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで２回洗う。一緒にした洗浄物を水で抽出する。一緒
にした水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで４回抽出する。一緒に
した抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をメタノー
ルに溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ⁺型）と共に１５分間、攪拌する
。樹脂をろ過により除去し、ろ液を濃縮すると、５−（３−ヒドロキシ−４−フ
ェノキシブテ−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））
ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１０
ｅ）が得られる。

【００７４】 実施例１１〜２０ 実施例１１〜２０を実施例１０の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが
、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶
媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、
副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用する
ことができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施さ
れうるので、本発明の範囲内である。

【００７５】 いくつかの構造では、公知の方法を使用して完全なプロスタグランジンを組み
立て、次いで実施例１０の記載とほぼ同様の方法を使用して完成したプロスタグ
ランジンをホスフィン酸に変えるのが有利である。当業者には、妨害官能基によ
って、こうすることが望ましくなる場合が理解されるであろう。

【００７６】

【化１０】

【００７７】 実施例２１ ５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒド
ロキシホスホリル））ヘキシル）−シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウ
ム塩の調製：

【００７８】

【化１１】

【００７９】 Ｅ３ａを室温でエタノール中、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ（５質量％）の存在下
に攪拌する。混合物を２回濾過してＰｄ／Ｃ触媒を除去し、ＮａＯＨ水溶液で希
釈する。これを、薄膜クロマトグラフィにより生成物の存在が明らかにされるま
で還流する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗う（２回）。一緒にした洗浄
物を水で抽出する。一緒にした水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル
で抽出する（４回）。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ₂ＳＯ₄）、
蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ⁺型
）と共に１５分間攪拌する。樹脂をろ過により除去し、ろ液を濃縮させると、ナ
トリウム塩５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチ
ル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）シクロペンタン−１，３−ジオールナ
トリウム塩（Ｅ２１ａ）が得られる。

【００８０】 実施例２２〜３１ 実施例２２〜３１を実施例２１の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが
、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶
媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、
副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用する
ことができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施さ
れうるので、本発明の範囲内である。

【００８１】

【化１２】

【００８２】 実施例３２ ５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒド
ロキシホスホリル））ヘキシル）−１−オキシミル−シクロペンタン−３−オー
ルナトリウム塩（Ｅ３２ａ）の調製：

【００８３】

【化１３】

【００８４】 ＴＨＦ中の実施例２２の溶液（１当量）にオルト−２−ブロモ−ベンジルブロ
ミド（０．９当量）および水素化ナトリウムを添加する。ＴＬＣによって示され
るように臭化ベンジルの完全な消費が達成されるまで、この混合物を還流させる
。反応物をＮＨ₄ＯＡｃ溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。溶
媒を真空下に濃縮させ、残渣をエタノールに溶解させる。ＮａＯＨの水溶液を添
加し、混合物を還流させる。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回洗う。一緒
にした洗浄物を水で抽出する。合わせた水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢
酸エチルで４回、抽出する。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、蒸発させる。次いでこの原料をトルエンに溶解させ、水素化スズトリ−
ｎ−ブチルと共に還流まで加熱する。反応をＴＬＣで監視して、出発物質が無く
なったら反応物を室温まで冷却し、溶媒を除去する。有機抽出物を一緒にし、ク
ロマトグラフィーにかけ、粗製生成物をｐ−ジオキサン：水：メタノール １：
１：３中でヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウム（１：９）と共に一晩攪拌
する。残渣をメタノールに溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ⁺型）と共
に１５分間攪拌する。ろ過により樹脂を除去し、ろ液を濃縮させると、３−ヒド
ロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル
））ヘキシル）−１−オキシミル−シクロペンタン−３−オールナトリウム塩（
３２ｂ）が得られる。

【００８５】 実施例３３〜３７ 実施例３３〜３７を実施例３２の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが
、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶
媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、
副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用する
ことができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施さ
れうるので、本発明の範囲内である。

【００８６】

【化１４】

【００８７】 実施例３８ ３−（３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロフェノキシ）ブチル）−２−（６
−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−４−（ヒドロキシアミノ）
−シクロペンタン−１−オールナトリウム塩（Ｅ３８ａ）の調製：

【００８８】

【化１５】

【００８９】 化合物Ｅ３２ｂをＴＨＦ：酢酸（１：１）中でシアノホウ水素化ナトリウムで
処理し、２時間攪拌する。混合物を０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ブラインで
２回、洗う。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。生じた油状物
をクロマトグラフィーにかける（ヘキサン中酢酸エチル３０％）。適切なフラク
ションを一緒にし、濃縮させると、ヒドロキシルアミンが得られる。塩形成を前
記方法で実施すると、３−（３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロフェノキシ）
ブチル）−２−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−４−（
ヒドロキシアミノ）−シクロペンタン−１−オールナトリウム塩（Ｅ３８ａ）が
得られる。

【００９０】 実施例３９〜４４ 実施例３９〜４４を実施例３８の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが
、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶
媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、
副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用する
ことができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施さ
れうるので、本発明の範囲内である。

【００９１】

【化１６】

【００９２】 組成物 本発明の組成物は安全かつ有効な量の本発明の化合物および薬剤として許容さ
れる担体を含む。ここで使用するように「安全かつ有効な量」とは妥当な医学的
判断の範囲内で、治療すべき状態にプラスの変更を顕著にもたらすために十分で
はあるが、深刻な副作用が回避される程度に十分に少ない化合物量を意味する（
正当な損益比で）。化合物の安全かつ有効な量は治療されるべき特定の状態、治
療される患者の年齢および身体的状態、状態の重症度、治療の期間、併用治療の
性質、使用される薬剤として許容される特定の担体等の要因により、担当医師の
知識および専門的技術範囲内で変動する。

【００９３】 化合物に加えて、本発明の組成物は薬剤として許容される担体を含む。「薬剤
として許容される担体」との用語はここで使用されているように、患者に投与す
るために好適な１種または複数の相容性の固体または液体付形希釈剤または被包
物質を意味する。「相容性」との用語はここで使用されているように、通常の使
用状況下に組成物の薬剤学的有効性を著しく低減する相互作用が存在しないよう
に、組成物の成分がこの化合物と、かつ相互に混合することができる組成物の成
分を意味する。薬剤学的に認容される担体は勿論、治療されるべき患者に投与す
るために好適であるように十分に高い純度および十分に低い毒性を有するべきで
ある。

【００９４】 薬剤として許容される担体またはその成分として役立つ物質の幾つかの例は、
ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよび馬鈴
薯デンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロース、セルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；トラガン
ト末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど
の固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、
トウモロコシ油およびカカオの油などの植物油；プロピレングリコール、グリセ
リン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオ
ール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナト
リウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤、添加剤；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；
防腐剤；発熱物質不含水；等張生理食塩水；およびリン酸緩衝液である。

【００９５】 化合物と組合せて使用される薬剤として許容されるキャリアの選択は基本的に
、化合物が投与される方法により決定される。本発明の化合物は全身に投与する
ことができる。投与経路は経皮；経口；皮下および静脈内注射を含む非経口；局
所；および／または鼻腔内を含む。

【００９６】 使用される化合物の適切な量を動物モデルでの通常の実験により決定すること
ができる。このようなモデルは、無傷および卵巣切除ラットモデルに限らず、フ
ェレット、イヌおよびヒト以外の霊長類モデルを含み、さらにモデルの不使用も
含む。

【００９７】 注射のための好ましい単位剤形は水、生理食塩水またはこれらの混合物の無菌
溶液を含む。前記溶液のｐＨは約７．４に調整されるべきである。注射または外
科的インプラントのための適切な担体はヒドロゲル、制御放出される、または除
放性デバイス、ポリ乳酸およびコラーゲン基質を含む。

【００９８】 局所投与のための適切な薬剤として許容される担体はローション、クリーム、
ゲル等で使用するために適したものが含まれる。化合物を経口投与する場合に、
好ましい単位用量形は錠剤、カプセル等である。経口投与のための単位用量形を
調製するために適切な薬剤として許容されるキャリアは当該技術で周知である。
これらの選択は、本発明の目的には重要ではない味、費用および貯蔵安定性のよ
うな二次的考慮に依存し、当業者によって難なく決定されうる。

【００９９】 使用法 本発明の化合物は、例えば骨疾患および眼疾患を含む、多くの医学的疾患を治
療する際に有用である。

【０１００】 本発明の化合物は、新しい小柱の形成による骨体積および小柱数の増加、正常
化した骨ターンオーバー率の維持下での骨質量の増加、および存在する皮質から
骨を除去することなく、骨内膜表面での骨形成に役立つと考えられる。したがっ
てさらに、これらの化合物は骨疾患の治療および予防に役立つと考えられる。

【０１０１】 骨疾患を治療するための好ましい投与経路は経口、経皮および経鼻腔である。
他の好ましい投与経路は直腸および舌下を含む。

【０１０２】 全身投与のための化合物の用量範囲は１日当たり、約０．０１から約１０００
μｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１００μｇ／体重ｋｇ、最も好まし
くは約１から約５０μｇ／体重１ｋｇである。経皮吸収用量は、薬物動力学およ
び経皮吸収処方物の分野の当業者に公知の技術に基づき、同様の血清または血漿
レベルを達成するように設計する。全身投与の血漿レベルは０．０１から１００
ｎｇ／ｍｌ、さらに好ましくは０．０５から５０ｎｇ／ｍｌおよび最も好ましく
は０．１から１０ｎｇ／ｍｌの範囲であると予想される。これらの用量は１日投
与割合のベースであるが、一週間または１カ月に蓄積される用量も、臨床的要求
を算出するために使用することもできる。

【０１０３】 用量を、治療すべき患者、治療すべき状態、治療すべき状態の重症度、投与経
路等に応じて、所望の効果が達成されるように変動させることができる。

【０１０４】 本発明の化合物は眼内圧の低下にも有用である。したがってこれらの化合物は
緑内障の治療に役立つ。緑内障を治療するための好ましい投与経路は局所投与で
ある。

【０１０５】 組成物および方法の実施例 以下の非限定的な実施例で本発明の組成物および方法を説明する。以下の組成
物および方法の実施例は本発明を限定するものではなく、当業者が本発明の化合
物、組成物および方法を調製および使用するためのガイダンスを提供するもので
ある。それぞれの場合に、本発明の範囲内の他の化合物を、同様の結果を伴って
、下記に示した実施例化合物に代えることができる。当業者であれば、これらの
実施例がガイダンスを提示しており、治療すべき状態および患者に応じて変動さ
せることができることを認識するであろう。

【０１０６】 実施例Ａ 錠剤の形の薬剤組成物を、混合および直接圧縮などの慣用の方法により次の処
方で調製する： 成 分 量（錠剤あたりのｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶性セルロース １００ デンプングリコール酸ナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３

【０１０７】 １日１回、経口投与する場合、上記の組成物は骨粗しょう症の患者の骨体積を
大いに増加させる。

【０１０８】 実施例Ｂ 液体形の薬剤組成物を慣用の方法で次の処方で調製する： 成 分 量 実施例１の化合物 ５ｍｇ リン酸緩衝生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ

【０１０９】 上記の組成物１．０ｍｌを１日１回、皮下投与すると、上記の組成物は骨粗し
ょう症の患者の骨体積を大いに増加させる。

【０１１０】 実施例Ｃ 眼内圧を低くするための局所用薬剤組成物を慣用の方法で、次に記載の処方で
調製する： 成 分 量（質量％） 実施例１４の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム） ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 １００％まで

【０１１１】 上記の組成物を１滴、１日２回、病気の目に投与すると、上記の組成物は緑内
障の患者の眼内圧を大いに低下させる。

【０１１２】 本発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の精神および範囲を外れること
なくここに記載の組成物の様々な変更および修正を行うことができることは当業
者には明白である。添付の特許請求の範囲では、本発明の範囲内であるこのよう
な修正形態の全てを含むことを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 27/06 27/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン オーガスト ワス アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティ ハーパーポイント ドライブ 8505 (72)発明者 ビスワナス デ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ コーネル ウッズ ドライブ 11269 (72)発明者 フランク ハロック エベティーノ アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティ エーカーウッド ドライブ 11249 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 DA36 DA37 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA96 ZA97 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の構造を有する化合物であって 【化１】 式中、 Ｒ₁はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ₂はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環
   、芳香族環または複素環式芳香族環であり、 ＸはＯまたはＳであり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、 ＶはＣ₄アルキルまたはＭ₄ヘテロアルキルであり、 ａは単結合、シス二重結合またはトランス二重結合であり、 ｂは単結合、トランス二重結合または三重結合であり、 ａが単結合である場合、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ₃）（ＯＲ₄）であり、ここで、
   Ｒ₃はＨ、低級アルキルまたは低級へテロアルキルから選択され、前記低級アル
   キルは非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルか
   らなる群から選択される置換基１から約３個で置換され、前記低級ヘテロアルキ
   ルは非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルから
   なる群から選択される置換基１から約３個で置換され、Ｒ₄はＨ、低級アルキル
   または低級へテロアルキルであり、 ａがシス二重結合またはトランス二重結合である場合、ＷはＮ（ＯＲ₄）であ
   り、ここでＲ₄は上記と同様に定義され、 ＺはＣ₁アルキル、Ｍ_lヘテロアルキル、Ｃ_mアルキル−Ｇ′、Ｍ_nヘテロアルキ
   ル−Ｇ′、Ｃ_pアルキル−Ｇ″またはＭ_qヘテロアルキル−Ｇ″であり、ここでｌ
   は約３から約７の整数であり、ｍは０から約５の整数であり、ｎは約２から約５
   の整数であり、ｐは０から約３の整数であり、ｑは２または３であり、Ｇ′は単
   環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式
   複素環式芳香族環であり、Ｇ″は二環式炭素環式脂肪族環、二環式複素環式脂肪
   族環、二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環であることを特徴とする化
   合物およびその薬剤として許容される塩あるいは生体加水分解可能なアミド、エ
   ステルまたはイミド。
2. 【請求項２】 Ｒ₁がメチルまたはエチルであり、Ｒ₂がＨまたは低級アルキ
   ルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＯであり、ＹがＯまたはＮＨであり、ＶがＣ₄アルキル
   であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＺがＣ_mアルキル−Ｇ′またはＭ_nヘテロアルキル−Ｇ′であ
   り、前記Ｇ′が単環式芳香族環または単環式複素環式芳香族環であることを特徴
   とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＺがＣ_pアルキル−Ｇ″またはＭ_qヘテロアルキル−Ｇ″であ
   り、前記Ｇ″が二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環であることを特徴
   とする、請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】 骨疾患を有するヒトまたは他の動物患者を治療するための方
   法であって、前記方法は、次の構造で示される化合物： 【化２】 式中、 Ｒ₁はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ₂はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環
   、芳香族環または複素環式芳香族環であり、 ＸはＯまたはＳであり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、 ＶはＣ₄アルキルまたはＭ₄ヘテロアルキルであり、 ａは単結合、シス二重結合またはトランス二重結合であり、 ｂは単結合、トランス二重結合または三重結合であり、 ａが単結合である場合、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ₃）（ＯＲ₄）であり、ここで、
   Ｒ₃はＨ、低級アルキルまたは低級へテロアルキルから選択され、前記低級アル
   キルは非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルか
   らなる群から選択される置換基１から約３個で置換され、前記低級ヘテロアルキ
   ルは非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルから
   なる群から選択される置換基１から約３個で置換され、Ｒ₄はＨ、低級アルキル
   または低級へテロアルキルであり、 ａがシス二重結合またはトランス二重結合である場合、ＷはＮ（ＯＲ₄）であ
   り、ここでＲ₄は上記と同様に定義され、 ＺはＣ₁アルキル、Ｍ_lヘテロアルキル、Ｃ_mアルキル−Ｇ′、Ｍ_nヘテロアルキ
   ル−Ｇ′、Ｃ_pアルキル−Ｇ″またはＭ_qヘテロアルキル−Ｇ″であり、ここでｌ
   は約３から約７の整数であり、ｍは０から約５の整数であり、ｎは約２から約５
   の整数であり、ｐは０から約３の整数であり、ｑは２または３であり、Ｇ′は単
   環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式
   複素環式芳香族環であり、Ｇ″は二環式炭素環式脂肪族環、二環式複素環式脂肪
   族環、二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環である 化合物およびその薬剤として許容される塩あるいは生体加水分解可能なアミド、
   エステルまたはイミドを患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
7. 【請求項７】 前記骨疾患が骨粗しょう症であることを特徴とする請求項６
   に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記化合物を経口投与することを特徴とする請求項６に記載
   の方法。
9. 【請求項９】 緑内障を治療するための方法であって、前記方法は次の構造
   で示される化合物： 【化３】 式中、 Ｒ₁はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ₂はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環
   、芳香族環または複素環式芳香族環であり、 ＸはＯまたはＳであり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、 ＶはＣ₄アルキルまたはＭ₄ヘテロアルキルであり、 ａは単結合、シス二重結合またはトランス二重結合であり、 ｂは単結合、トランス二重結合または三重結合であり、 ａが単結合である場合、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ₃）（ＯＲ₄）であり、ここで、
   Ｒ₃はＨ、低級アルキルまたは低級へテロアリールから選択され、前記低級アル
   キルは非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルか
   らなる群から選択される置換基１から約３個で置換され、前記低級ヘテロアルキ
   ルは非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルから
   なる群から選択される置換基１から約３個で置換され、Ｒ₄はＨ、低級アルキル
   または低級へテロアルキルであり、 ａがシス二重結合またはトランス二重結合である場合、ＷはＮ（ＯＲ₄）であ
   り、ここでＲ₄は上記と同様に定義され、 ＺはＣ₁アルキル、Ｍ_lヘテロアルキル、Ｃ_mアルキル−Ｇ′、Ｍ_nヘテロアルキ
   ル−Ｇ′、Ｃ_pアルキル−Ｇ″またはＭ_qヘテロアルキル−Ｇ″であり、ここでｌ
   は約３から約７の整数であり、ｍは０から約５の整数であり、ｎは約２から約５
   の整数であり、ｐは０から約３の整数であり、ｑは２または３であり、Ｇ′は単
   環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式
   複素環式芳香族環であり、Ｇ″は二環式炭素環式脂肪族環、二環式複素環式脂肪
   族環、二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環である 化合物およびその薬剤として許容される塩あるいは生体加水分解可能なアミド、
   エステルまたはイミドを安全かつ有効な量でヒトまたは他の動物に投与すること
   を含むことを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】 前記化合物を局所投与することを特徴とする請求項９に記
    載の方法。