CN1515548A - 用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物 - Google Patents

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��Է��Ʊ�
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Abstract

本发明提供了式(I)的新化合物及其前药、几何和旋光异构体以及所述化合物、前药和异构体的可药用盐，其中R1－R8和W如文中所定义。本发明还提供了含有所述化合物、其前药、异构体或可药用盐的药物组合物，以及用于治疗肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退和相关病症以及糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松等疾病的方法、药物组合物和药盒。

Description

用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物
                      发明领域
本发明涉及新的甲状腺受体配体，更具体地讲，本发明涉及新的草氨酸类化合物及其衍生物，该化合物可用于治疗肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退和相关病症以及糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松等疾病。本发明还提供了治疗所述疾病和病症的方法、药物组合物和药盒。
                      发明背景
普遍认为甲状腺激素、特别是生物学活性的碘化甲状腺氨酸对于正常发育和保持代谢的体内平衡是很重要的。甲状腺激素可以刺激胆固醇代谢成胆汁酸并增强脂肪细胞对其它激素的脂解响应。
甲状腺激素还可以直接和间接地(例如通过增加代谢率)影响心脏功能。例如，在患有甲状腺机能亢进的患者中可以观察到心动过速、心博量增加、心脏指数增加、心脏肥大、外周血管阻力减小和脉压增加。
甲状腺的疾病通常用激素替代疗法通过给药天然甲状腺激素或可以模拟甲状腺激素的作用的拟甲状腺类似物来治疗。
以下示出了两种天然的甲状腺激素，即甲状腺素或3，5，3’，5’-四碘-L-甲状腺氨酸(通常称为“T4”)和3，5，3’-三碘-L-甲状腺氨酸(通常称为“T3”)：
T3是这两种激素中生物学活性较强的一种，可以从以上所示的结构式看出，其与T4的区别在于没有5’碘。
T3可以直接从甲状腺产生，或者在外周组织中通过脱碘酶除去5’碘而产生。拟甲状腺类似物通常被设计成与T3结构相似。此外，天然的T3代谢物是已知的。
如上所述，甲状腺激素可以影响心脏功能，例如引起心率的增加，并由此引起耗氧量的增加。尽管耗氧量的增加可能会对代谢产生某些有利的影响，但却增加了对心脏的额外负担，这在某些情况下会产生有害的副作用。因此，在现有技术中已经开始尝试合成可以降脂和血清胆固醇而不会产生上述心脏副作用的甲状腺激素类似物，参见A.H.Underwood等的文章，Nature，Vol.324：425-429页(1986)。
美国专利4,766,121；4,826,876；4,910,305和5,061,798公开了一些甲状腺激素模拟物，即3，5-二溴-3’-[6-氧代-3(1H)-哒嗪基甲基]-甲状腺氨酸。
美国专利5,284,971公开了一些拟甲状腺降胆固醇剂，即4-(3-环己基-4-羟基或-甲氧基苯基磺酰基)-3，5-二溴苯乙酸化合物。
美国专利5,401,772；5,654,468和5,569,674公开了一些降脂剂，即杂乙酸衍生物，该物质可以在使用大鼠肝脏核和质膜制备物的结合试验中与放射标记的T3相竞争。
某些草氨酸类化合物及其衍生物是本领域已知的，例如，美国专利4,069,343记载了某些草氨酸类化合物用于预防速发型过敏反应的用途；美国专利4,554,290记载了某些草氨酸类化合物用于控制动物和植物害虫的用途；美国专利5,401,772公开了一些用作降脂剂的草氨酸类化合物；美国专利5,232,947记载了某些草氨酸类化合物用于改善受损的大脑功能的用途；欧洲专利说明书EP 580,550公开了一些用作降血胆固醇剂的草氨酸衍生物。
此外，某些甲状腺激素的草氨酸衍生物也是本领域已知的。例如，N.Yokoyama等在其发表于Journal of Medicinal Chemistry，38(4)：695-707(1995)的文章中描述了用-NH基团代替天然T3代谢物中的-CH2基团而生成-HNCOCO2H。同样，R.E.Steele等在其发表于International Congressional Service(AtherosclerosisX)1066：321-324(1995)的文章和Z.F.Stephan等在其发表于Atherosclerosis，126：53-63(1996)的文章中描述了某些用作降脂拟甲状腺剂的没有不利心脏活性的草氨酸衍生物。
本文所引用的所有文献、包括上述文献均全文引入本文作为参考。
                      发明概述
本发明提供了式I化合物：
Figure A20031012458200141
其前药、其几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐，其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；
R4是氢、选择性地被1-3个彼此独立地选自基团Z的取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12，条件是，当R5不是氟时，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12；
或者R3和R4可以合在一起形成式-(CH2)b-的碳环A或者选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳环A和所述的杂环A彼此独立地选择性地被一个或多个彼此独立地选自C1-4烷基、卤素或氧代的取代基所取代；
R5是氟、羟基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；
或者R4和R5可以合在一起形成选自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的杂环B；
R6是氢、卤素、C1-4烷基或三氟甲基；
R7是氢或C1-6烷基；
R8是-OR9或-NR19R20；
R9和R10在每次出现时彼此独立地是(A)氢；(B)选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C1-12烷基；(C)C2-12链烯基；(D)选择性地被一个或多个取代基取代的C3-10环烷基，所述取代基彼此独立地选自C1-6烷基、C2-5链炔基、C3-10环烷基、-CN、-NR13R14、氧代、-OR18、-COOR18或选择性地被X和Y取代的芳基；(E)选择性地被X和Y取代的芳基；或(F)选择性地被X和Y取代的het；
或者R9和R10可以合在一起形成杂环C，该杂环C还选择性地含有第二个选自-O-、-NR13-和-S-的杂原子基团，并且选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自C1-5烷基、氧代、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、C5-6螺环烷基和碳环B，所述碳环B选自5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和的碳环，包括其中所述的碳环B与选自5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和碳环的碳环C稠合的各种二环基团；
R11是选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-C(O)NR9R10或-C(O)R9；
R12是选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、选择性地被X和Y取代的芳基或选择性地被X和Y取代的het；
R13和R14在每次出现时彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10环烷基；
R15和R16在每次出现时彼此独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或选择性地被X和Y取代的芳基；
R17是氢、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；
R18是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10环烷基；
R19是氢或C1-6烷基；
R20是氢或C1-6烷基；
W是O、S(O)d、CH2或NR9；
基团Z是C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤素、-CF3、-OCF3、羟基、氧代、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)R9R10和-NR9R10；
基团V是卤素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧代、三氟甲基、-CN、C3-10环烷基、选择性地被X和Y取代的芳基和选择性地被X和Y取代的het；
het在每次出现时是杂环D，所述杂环D选自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和的、含有1至4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，包括其中所述的杂环D与苯环或杂环E稠合的各种二环，所述杂环E选自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和及不饱和的、含有1至4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂环；
X和Y在每次出现时彼此独立地是(A)氢、(B)卤素、(C)三氟甲基、(D)-OCF3、(E)-CN、(F)选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的取代基取代的C1-6烷基、(G)C1-6烷氧基、(H)选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的芳基、(I)-C(O)2R13、(J)-C(O)NR13R14、(K)-C(O)R13、(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；或者当X和Y出现于同一可变基团中时，可以合在一起形成(a)式-(CH2)e-的碳环D或(b)选自-O(CH2)fO-、(CH2)gNH-和-CH＝CHNH-的杂环F；
a和d彼此独立地是0、1或2；
b是3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k彼此独立地是2、3、4、5或6；
e是3、4、5、6或7。
一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为A组)包括其中W是氧的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
A组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为B组)包括其中R1位于3位，R2位于5位，R3位于2’位，R4位于3’位，R5位于4’位，R6位于5’位的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
B组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为C组)包括其中R3是氢或者R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的碳环A或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳环A和所述的杂环A彼此独立地选择性地被一个或多个彼此独立地选自C1-4烷基、卤素或氧代的取代基所取代，R5羟基，R6是氢并且R7是氢的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
C组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为D组)包括其中R1和R2彼此独立地是甲基、溴或氯，R8是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2或NH(CH3)的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为E组)包括其中R4是S(O)2NR9R10并且R10是氢或甲基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
E组中特别优选的化合物是如下化合物：其中(a)R1是氯，R2是甲基，R8是乙氧基或羟基，R9是乙基并且R10是氢，(b)R1是氯，R2是甲基，R8是乙氧基或羟基，R9是正丁基并且R10是氢，(c)R1是氯，R2是甲基，R8是乙氧基或羟基，R9是-CH2-环丙基并且R10是氢和(d)R1是氯，R2是甲基，R8是异丙氧基或羟基，R9是环丙基并且R10是氢；以及所述化合物的可药用盐。
D组中的另一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为F组)包括其中R4是S(O)2NR9R10，R9和R10与它们所连接的氮原子合在一起形成N(CH2)4、N(CH2)5、吗啉或
Figure A20031012458200181
的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
F组中特别优选的化合物是其中R9和R10与它们所连接的氮原子合在一起形成N(CH2)4的化合物。
E组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为G组)包括其中R9是氢、异丙基、-CH2-2-噻吩基、-CH2-环丙基、环丙基、-(CH2)2OH、外-2-降冰片基、甲基、乙基、4-氟苯基、环丁基、环戊基、环己基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基或正癸基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
G组中特别优选的化合物是如下化合物：其中(a)R1是氯，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丙基并且R10是氢，(b)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丙基并且R10是甲基，(c)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丁基并且R10是甲基，(d)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丙基并且R10是氢和(e)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丁基并且R10是氢；以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为J组)包括其中R4是-C(O)NR9R10并且R10是氢、甲基或乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
J组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为K组)包括其中R9是甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、正戊基、正己基、4-氟苯基、-CH2-2-噻吩基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环己基、内-2-降冰片基、外-2-降冰片基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基乙基、-CH2-2-氯苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-3-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氟-4-氯苯基、-CH2-3，4-二氟苯基、-CH2-4-异丙基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、-CH2-2，4-二氯苯基、-CH2-3，4-二氯苯基、-CH2-3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯基苯基、3-(2，4-二甲基)戊基、(R)-1-(1-萘基)乙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、(R)-1-(2-萘基)乙基、(R)-2-(1-萘基)乙基、-CH2-(1-萘基)、(R)-1-环己基乙基、(S)-1-环己基乙基、-CH2-3，4-亚甲二氧基苯基、-CH2-4-叔丁基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、1-二氢化茚基、(R)-1-二氢化茚基、(S)-1-二氢化茚基、5-二氢化茚基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)或(R)-1-环己基乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
K组中特别优选的化合物是如下化合物：其中(a)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基，R9是3-(2，4-二甲基)戊基并且R10是氢，(b)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丙基并且R10是甲基，(c)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是环丁基并且R10是甲基，(d)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是3-(2，4-二甲基)戊基并且R10是氢，(e)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是正戊基并且R10是甲基，(g)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R9是异丙基并且R10是甲基，(h)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基、乙氧基或NH2，R9是环丁基并且R10是甲基和(i)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基，R9是环丁基并且R10是甲基；以及所述化合物的可药用盐。
所述化合物的另一组优选的化合物及其可药用盐(指定为L组)包括其中R4是-C(O)NR9R10并且R9和R10与它们所连接的氮原子合在一起形成N(CH2)7、N(CH2)6、N(CH2)4、N(CH2)4、吗啉、
的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为M组)包括其中R4是-CH2NR9R10并且R10是氢、甲基或-COCH3的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
M组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为N组)包括其中R9是甲基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、外-2-降冰片基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-异丙基苯基、-CH2-3，4-亚甲二氧基苯基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-环己基乙基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)、1-二氢化茚基或-CH2-(1-萘基)的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
M组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为O组)包括其中R9和R10与它们所连接的氮原子合在一起形成N(CH2)6、吗啉、
Figure A20031012458200202
或
Figure A20031012458200203
的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为P组)包括其中R4是-NHCOR9的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
P组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为Q组)包括其中R9是环丙基或环丁基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为R组)包括其中R4是-S(O)2R12，R12是4-氯苯基、苯基、1-萘基、2-萘基、CH2-环丙基、异丙基、CH2-环丁基、CH2-环己基、环戊基、CH2-4-氟苯基、4-甲苯基、甲基、乙基、正丁基、CH2-苯基或正丙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
R组中特别优选的化合物是如下化合物：其中(a)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基并且R12是乙基，(b)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基并且R12是-CH2-环丁基，(c)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基并且R12是-CH2-环己基，(d)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基并且R12是环戊基，(e)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基并且R12是-CH2-环丙基，(f)R1是氯，R2是氯，R8是羟基或乙氧基并且R12是-CH2-环丁基和(g)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基并且R12是-CH2-环丙基；以及所述化合物的可药用盐。
B组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为S组)包括其中R1和R2彼此独立地是甲基、溴或氯，R3是氢，R4和R5合在一起形成 R6是氢，R7是氢，R8是乙氧基、羟基或NH2并且R10是氢或甲基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为T组)包括其中R3是氢并且R4是-OR11的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
T组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为U组)包括其中R11是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为V组)包括其中R3是氢并且R4是-(C1-6烷基)-OR11的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。V组中特别优选的化合物是其中R4是-CH2-OR11的化合物。
V组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为W组)包括其中R11是苯基或4-氟苯基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
D组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为X组)包括其中R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的碳环A或选自-Q-(CH2)c和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳环A和所述的杂环A彼此独立地选择性地被一个或多个彼此独立地选自C1-4烷基、卤素或氧代的取代基所取代的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
X组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为Y组)包括其中R3和R4合在一起形成所述的碳环A的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
Y组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为Z组)包括其中R3和R4合在一起形成-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)4-的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
Z组中特别优选的化合物是如下化合物：其中(a)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R3和R4合在一起形成-(CH2)3-，(b)R1是氯，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R3和R4合在-起形成-(CH2)3-和(c)R1是甲基，R2是甲基，R8是羟基或乙氧基，R3和R4合在-起形成-(CH2)4-；以及所述化合物的可药用盐。
一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AA组)包括其中R8是-OR9的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AA组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AB组)包括其中R9是C1-12烷基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AB组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AC组)包括其中R9是甲基、异丙基或乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AC组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AD组)包括其中R9是乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
一组优选的式I化合物、其前药、几何和旋光异构体的可药用盐包括其中的盐是钾盐或钠盐的化合物、前药和几何及旋光异构体的可药用盐。
一组优选的式I化合物(指定为AE组)包括：
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，
N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-(3，5-二氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]草氨酸，
N-[4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基苯基}-草氨酸，其前药和几何和旋光异构体，以及所述化合物、其前药和几何和旋光异构体的可药用盐。
AE组中化合物、前药和几何和旋光异构体的一组优选的可药用盐(指定为AF组)包括其中的盐是钾盐或钠盐的化合物、前药和几何和旋光异构体的可药用盐。
AE组中化合物的一组优选的化合物、其几何和旋光异构体(指定为AG组)包括这些化合物的乙酯。
B组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AH组)包括其中R5是氟的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AH组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AI组)包括其中R4是氢、氟、氯、甲基或环丁基-甲基氨基甲酰基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AI组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AJ组)包括其中R1和R2彼此独立地是甲基或氯的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AJ组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AK组)包括其中R1和R2分别是甲基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AJ组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AL组)包括其中R1和R2分别是氯的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AJ组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AM组)包括其中R7是氢并且R8是氢或-OR9的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
AM组中的一组优选的化合物和所述化合物的可药用盐(指定为AN组)包括其中R9是甲基或乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可药用盐。
一组优选的化合物(指定为AO组)包括如下化合物：
N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-甲基-4-氟-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-甲基-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，其前药及其几何和旋光异构体，以及所述化合物、前药和异构体的可药用盐。
AO组中化合物、前药和几何和旋光异构体的一组优选的可药用盐(指定为AP组)包括其中的盐是钾盐或钠盐的化合物、前药和几何和旋光异构体的可药用盐。
AO组中化合物的一组优选的化合物、其几何和旋光异构体(指定为AQ组)包括这些化合物的乙酯。
本发明提供了在哺乳动物(包括人)中治疗疾病的方法，所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物(包括人)中治疗疾病的方法，所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐以及食欲抑制药。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物(包括人)中治疗疾病的方法，所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐以及脂酶抑制剂。
在一优选的方面，本发明提供了在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗肥胖有效量的上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗肥胖有效量的上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐以及食欲抑制药。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗肥胖有效量的上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐以及脂酶抑制剂。
另一方面，本发明提供了含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
另一方面，本发明提供了含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐、食欲抑制药以及可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
另一方面，本发明提供了含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐、脂酶抑制剂以及可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物(包括人)中治疗疾病的药物组合物，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述组合物含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物(包括人)中治疗疾病的药物组合物，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述组合物含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐、食欲抑制药以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物(包括人)中治疗疾病的药物组合物，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述组合物含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐、脂酶抑制剂以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
在另一个优选的方面，本发明提供了用于在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖的药物组合物，所述组合物含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖的药物组合物，所述组合物含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐、食欲抑制药以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了用于在哺乳动物(包括人)中治疗肥胖的药物组合物，所述组合物含有上述式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐、脂酶抑制剂以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了用于治疗疾病的药盒，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述药盒含有：在第一单位剂量形式中的第一种化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂，所述第一种化合物是以上所述的式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐；在第二单位剂量形式中的第二种化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂，所述第二种化合物是食欲抑制药或脂酶抑制剂；和容器。
另一方面，本发明提供了用于治疗肥胖的药盒，所述药盒含有：在第一单位剂量形式中的第一种化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂，所述第一种化合物是以上所述的式I化合物或其前药或几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐；在第二单位剂量形式中的第二种化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂，所述第二种化合物是食欲抑制药或脂酶抑制剂；和容器。
若无另外说明，在本文中：
“烷基”是指直链或支链的烃基链基团，包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；
“链烯基”是指直链或支链的不饱和一价脂肪族基团；
“烷氧基”是指通过氧与分子的其它部分连接的烷基，包括，例如，甲氧基；
“链炔基”是指含有一个叁键的直链或支链的无环烃基，包括，例如，乙炔基；
“碳环”是指不饱和或部分或完全饱和的在其母核中仅含有碳原子的环，包括芳基(通过除去一个原子从芳香烃衍生的有机基团，例如从苯衍生的苯基，还包括例如萘基)；
“环烷烃”是指饱和的单环烃，包括，例如环己烷；“环烷基”是指从环烷烃衍生的单环或多环基团，包括，例如环己基；
“卤素”是指从元素氟、氯、溴或碘衍生的基团；
“杂环”是指从不饱和或部分或完全饱和的不同类型原子的单环或多环衍生的基团，包括含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团；杂环基团的例子包括，例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基基、苯硫基和三唑基；应当理解，若无另外具体说明，当具体叙述杂环基团作为式I化合物的取代基时，包括所述杂环基团的所有适宜的异构体。
“水合物”是含有一个或多个结晶水分子的结晶状物质，即含有以分子形式结合的水的物质；
“可药用的”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必需与制剂中的其它成分是相容性的，并且对其接受者无害；
本发明化合物的“可药用盐”可以由化合物本身、前药(例如酯)、异构体等形成，包括在药物化学中最常用的所有可药用盐；例如，可与无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羧酸、磺酸(包括萘磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸例如对甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、邻苯二甲酸、苹果酸、马来酸、乳酸、抗坏血酸、乙醇酸、葡糖酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、富马酸、丙酮酸、苯乙酸、扑酸、烟酸等形成盐；适宜的可药用盐还包括碱金属盐(例如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐、钙盐)、铵盐(例如铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、二乙醇铵、三乙醇铵和胍盐)；优选的盐包括选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的有机酸的盐，选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸的盐，选自天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸的盐，以及钠盐和钾盐；
“多晶型物”是指有两种或多种形式的物质；
“前药”是药物的前体，其在给药后可以通过某些化学或生理学的过程在体内释放出药物(例如，前药在生理pH环境中或通过酶的作用转化成所需的药物形式)；例如，前药可以在裂解时释放出相应的游离酸，这些可水解的式I化合物的酯形成残基包括但不仅限于那些带有羧基部分的残基，其中的游离氢被如下基团所代替：(C1-C4)烷基、(C2-C7)链烷酰氧基甲基、含有4至9个碳原子的1-(链烷酰氧基)乙基、含有5至10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰基氧基)-乙基、含有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、含有4至7个碳原子的1-(烷氧基-羰基氧基)乙基、含有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基-羰基氧基)乙基、含有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和1-哌啶基-、1-吡咯烷基-或4-吗啉基(C2-C3)烷基；
“原子团”是在化学反应中起单个原子作用的多个原子的基团，例如，有机原子团是使含有它的化合物具有特殊性质的多个原子的基团，或在一系列反应过程中保持不变的基团；
“溶剂化物”是溶剂分子或离子与溶质分子或离子的分子或离子复合物；其中的溶剂是水的“溶剂化物”形成“水合物”或水合离子；
“螺环烷基”是指具有螺连接(该连接由单个原子形成，该原子是唯一的共同环原子)的环烷基；
“治疗”包括预防、减轻和治愈性的治疗。
                      发明详述
若无另外说明，在整个文章中：℃是摄氏度，％是百分比，计算值是计算的数据，cm是厘米，DEE是乙醚，DME是甲醚，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜，DTT是二硫苏糖醇，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，实测值是测得的数据，g是克，h是小时，kg是千克，KOH是氢氧化钾，L是升，M是摩尔(浓度)，MeOH是甲醇，mg是毫克，min是分钟，mL是毫升，mm是毫摩尔，mM是毫摩尔(浓度)，MS是质谱，N是当量(浓度)，NaOH是氢氧化钠，nM是纳摩尔(浓度)，NMR是质子核磁共振波谱，psi是磅每平方英寸，RT是室温，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃，μg是微克，μL是微升。
应当理解，式I范围内的化合物在任何时候均包括所述化合物的所有活性形式，包括，例如其游离的形式(例如游离酸或碱的形式)，以及所有的前药、多晶型物、水合物、溶剂化物、立体异构体(例如非对映体和对映体)等，以及上述的可药用盐。还应当理解，式I范围内的化合物的任何适宜形式的适宜活性代谢物也包括在本发明的范围内。
更具体地讲，适用于本发明的某些化合物(例如某些式I化合物)可以含有不对称中心，因此可以以不同的对映体形式存在。所述化合物的所有适宜的旋光异构体和立体异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。就所述化合物而言，本发明包括了外消旋体、单一的对映体形式、单一的非对映体形式或其混合物的用途。此外，所述化合物还可以以互变异构体的形式存在。因此，本发明涉及所有适宜的互变异构体及其混合物的用途。
此外，本领域技术人员很容易理解，带有可反应的羟基的生理学活性化合物通常以可药用酯的形式给药。本发明的化合物可以以在羟基上形成的可药用酯的形式给药。尽管还没有研究机理并且也不想受到任何理论的束缚，但确信所述的酯可以在体内代谢裂解，实际的药物是羟基化合物本身。正如在药物化学中早就已知的，可以通过适当的选择酯基来调节化合物的起效速率和作用持续时间。
从本文公开的内容，本领域技术人员可以理解如何使用适宜的已知方法来制备本发明的化合物。此外，本说明书的反应方案举例说明了本发明化合物的制备，其中，若无另外说明，在反应方案中的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10、X和Y如上所述，反应方案A中化合物14的Q优选是钠或钾，反应方案D、I和L的X1优选是氯化物或磺酸酯，反应方案K和L的T如下所述。此外，本文所提供的实施例进一步举例说明了本发明化合物的制备方法。
本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式I所述的化合物相同，但有一个或多个原子被原子质量或原子数不同于自然界中常见的原子质量或原子数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐均包括在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如掺入了放射性同位素3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以因代谢稳定性较大而产生某些治疗上的优点，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明式I化合物及其前药可以按照以下反应方案和/或实施例中描述的方法，通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。
本说明书中，用于各合成反应方案和实施例的原料或者是可以购买到的，或者可以按照本领域技术人员已知的方法制备，例如在上述的美国专利5,401,772；5,569,674；和5,654,468以及欧洲专利说明书EP 580,550中描述的方法。
本发明的化合物可以从通用的中间体1按照如下描述制备
Figure A20031012458200341
该中间体本身可以按照本领域已知的任何适宜方法合成。更具体地讲，本领域技术人员根据本文公开的内容可以理解如何制备其中W是氧、(SO2)d、CH2或NR9并且其中d和R9如上所定义的通用的中间体1。特别优选W是氧。
例如，其中W是氧的通用中间体1(“1(a)”)可以通过如下方法制备：
Figure A20031012458200342
将4-硝基苯酚(或相应的苯硫酚)2与二-芳基碘鎓四氟硼酸盐3在接近室温下、在适宜的有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、DMF或DMSO中、在适宜的铜催化剂例如青铜和适宜的碱例如TEA、叔丁醇钾或氢化钠的存在下偶联(J.Med.Chem，38：695-707(1995))；
将4-卤素硝基苯4(M是卤素)，例如4-碘硝基苯、4-溴硝基苯或4-氯硝基苯与苯酚(或苯硫酚)5，例如4-氟苯酚在适当升高的温度下(高于约120℃，例如约130℃)、在适宜的碱例如碳酸钾、氢氧化钾或叔丁醇钾的存在下、在极性惰性溶剂例如DMSO或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中偶联；或者
Figure A20031012458200351
将苯基硼酸6与4-硝基苯酚2在乙酸铜(II)和适宜的碱例如TEA、吡啶或TEA和吡啶的混合物的存在下在二氯甲烷中于室温下偶联(Tetrahedron.Lett.，39：2933-2936，2937-2940(1998))。
其中式I化合物的R4位于3’位并且是磺酰胺、酰胺(例如甲酰胺)、甲基氨基、氨基甲酰基或氨磺酰基、芳氧基(例如苯氧基或苄氧基)、苯基砜或烷基砜的本发明的实施方案可以分别按照下文中所给出的反应方案A和B、C和D、E、F、G和J、H和I进行制备。
此外，其中R4位于3’位、R3位于2’位并且合在一起是二氢化茚基或四氢萘基的式I化合物可以按照下文中所给出的反应方案K和L制备。
此外，其中R4位于3’位、R5位于4’位并且R4和R5合在一起形成吲哚基的式I化合物可以按照下文所述的反应方案M制备。
此外，其中R5位于4’位并且是氟的式I化合物可以按照下文所述的反应方案N制备。
在下述反应方案A和C中，原料(“A”)是其中R5位于4’位并且是甲氧基或(“MeO”)的通用中间体1。在下述反应方案E、H和I中，原料(“B”)是其中R5位于4’位并且是MeO，R4位于3’位并且是氢的通用中间体1。在反应方案N中，原料(“C”)是其中R5位于4’位并且是氟的化合物5。
应当理解，提供以下反应方案的目的仅仅是为了说明，它并不限定由权利要求所定义的本发明的范围。
              反应方案A
Figure A20031012458200361
                  反应方案A-续
Figure A20031012458200371
                          反应方案A-续
Figure A20031012458200381
                         反应方案A-续
Figure A20031012458200391
              反应方案B
Figure A20031012458200401
                反应方案C
Figure A20031012458200411
            反应方案C-续
Figure A20031012458200421
             反应方案D
Figure A20031012458200431
         反应方案E
Figure A20031012458200441
                反应方案F
                     反应方案F-续
            反应方案G
Figure A20031012458200471
             反应方案H
                  反应方案I
                  反应方案J
               反应方案J-续
          反应方案J-续
                 反应方案K
                              反应方案K-续
         反应方案L
Figure A20031012458200551
         反应方案M
Figure A20031012458200561
         反应方案N
反应方案A：
可将硝基中间体A通过如下方法转化成3’-磺酰胺7或8：将A的3’-氯磺酰化的中间体和伯胺或仲胺在适宜的溶剂例如二氯甲烷、THF、MeOH、EtOH或乙腈中，在适宜的碱例如TEA或二异丙基乙基胺的存在下反应。A的氯磺酰化可以通过将A在纯净氯磺酸中的溶液在约0至约25℃的温度下搅拌来进行。
磺酰胺7可以通过烷基化转化成磺酰胺8。优选的烷基化方法使用适宜的烷基化试剂例如烷基卤化物，在适宜的碱例如碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、NaOH或KOH的存在下在适宜的有机溶剂例如丙酮、THF、DMSO、2-丙醇或甲醇水溶液中进行。
将8去甲基化生成苯酚9可以通过将8与适宜的三卤化硼例如三溴化硼或三氯化硼在适宜的有机溶剂例如二氯甲烷或氯仿中反应来完成。
将9的硝基还原生成苯胺10可以用本领域熟知的方法来完成，例如氢化或用锌粉或氯化亚锡(II)还原。
可以通过如下方法将苯胺10转化成草氨酸酯11：将10与草酸二乙酯在约120℃下反应约5至约24小时，或与乙基草酰氯在约室温下在适宜的无水非质子溶剂例如DEE、二氯甲烷、氯仿或THF中反应。
可将草氨酸酯11用相关领域公知的常规方法转化成草氨酸12和草酰胺13。例如，可将酯11用适宜的含水碱例如碱金属碳酸盐或氢氧化物在甲醇水溶液中水解成酸12。草酰胺13可以通过将酯11与胺在适宜的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、THF或MeOH中反应来合成。
酸12可以通过如下方法转化成盐14，例如金属盐或铵盐：将12用等量的相应碱例如氢氧化物碱或氢氧化铵处理，或与羧酸盐或碱硅烷氧化物(alkali siloxides)进行交换，或者通过本领域已知的离子交换方法。
反应方案B：
可将伯苯胺10按照本领域公知的用于将伯胺转化成仲胺的方法、例如通过还原烷基化转化成仲苯胺15。优选的烷基化方法采用醛或酮和还原剂在适宜的溶剂中进行，最好在约3埃分子筛的存在下进行。优选的还原剂是氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。优选的有机溶剂是乙醇和甲醇。
所形成的苯胺15可以通过与上述反应方案A中所述类似的方法转化成草氨酸酯16然后再转化成酸17。
反应方案C：
可将硝基中间体A通过甲酰化转化成醛18。优选的甲酰化方法可以通过将A与六亚甲基四胺在约65℃下、在适宜的溶剂例如TFA中反应来完成。
可将醛18通过本领域公知的方法(例如Jones氧化)氧化成羧酸19。优选的氧化方法包括Jones氧化以及使用次氯酸钠的方法。醛18与Jones试剂(铬酸/含水硫酸)在丙酮中的反应生成羧酸19。
可将含硝基的羧酸化合物19通过例如与以上反应方案A中的描述类似的方法分三步(去甲基化、硝基还原和草氨酸酯形成)转化成草氨酸酯20。
草氨酸酯20可以按照本领域已知的方法转化成3’-甲酰胺衍生物21。例如，两种常用的方法是使用20的酰氯或酸酐(对称酸酐或混合酸酐)和胺在适宜的干燥非质子溶剂例如二氯甲烷、THF、DME或DEE中，在碱例如TEA、二甲氨基吡啶或吡啶的存在下反应。另一种方法是将20和所需的胺在非质子溶剂中在常规的碳二亚胺偶联剂例如二环己基碳二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹诺酮和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐的存在下反应。
酯21可以通过例如与以上反应方案A中所述类似的方法水解成草氨酸22。
反应方案D：
酰胺23可以通过将19的酰氯或酸酐(对称酸酐或混合酸酐)与伯胺在适宜的溶剂例如二氯甲烷、THF、DME、DEE中，在碱例如TEA、DMAP或吡啶的存在下反应来制备。
酰胺23可以通过将23的甲酰胺阴离子与适宜的烷基化试剂例如烷基卤化物反应烷基化成酰胺24。23的甲酰胺阴离子可以用适宜的碱例如氢化钠或氢化钾在DMF中形成。23的烷基化还可以通过相转移催化来进行，可以不使用溶剂或使用适宜的溶剂例如DMF或DMSO。相转移反应使用四丁基溴化铵(“TBAB”)作为相转移剂，并且使用碳酸钾、KOH或NaOH作为碱。
酰胺24可以通过与以上反应方案A中所述类似的方法分3步转化成相应的化合物21。
反应方案E：
化合物B可以通过与以上反应方案A中所述类似的方法分3步转化成草氨酸酯25。
25的甲酰化可以通过与以上反应方案C中所述类似的甲酰化方法来完成。
醛26可以通过本领域已知的方法转化成例如甲基氨基衍生物27。优选的方法采用还原胺化。例如，还原胺化可以通过将醛26与胺和还原剂在适宜的溶剂中反应来完成，该反应最好在3埃分子筛的存在下进行。优选的还原剂是氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。优选的有机溶剂包括EtOH、MeOH和1，2-二氯乙烷。
反应方案F：
草氨酸酯25可以通过硝化转化成硝基化合物28。硝基化合物28可以通过例如催化氢化或用锌粉或氯化亚锡(II)进行化学还原而还原成相应的苯胺29。将29用光气在适宜的碱例如TEA或N，N-二异丙基乙基胺的存在下酰化得到二酰基化的化合物30。该二酰基化的草氨酸酯30可以通过用适宜的碱例如NaOH或KOH在甲醇水溶液中水解转化成草氨酸32。将29用磺酰氯在适宜的碱例如TEA或N，N-二异丙基乙基胺的存在下磺酰化生成二磺酰基化的化合物31。将31用适宜的碱例如NaOH或KOH在甲醇水溶液中于大约50℃下水解生成草氨酸33。
反应方案G：
苄基醚37可以通过脱苄基化转化成苯酚38。将37用茴香硫醚在TFA中于室温下处理得到38。将38转化成苯基醚39可以通过将38与芳基碘鎓四氟硼酸盐和青铜在三乙胺的存在下在二氯甲烷中偶联或将38与芳基硼酸和乙酸铜(II)在适宜的碱例如TEA、吡啶或TEA和吡啶的混合物的存在下偶联来完成。将39转化成草氨酸酯40可以通过例如与以上反应方案A中的描述类似的方法分三步(去甲基化、硝基还原和草氨酸酯形成)来完成。草氨酸41通过将酯40碱水解来制备。
反应方案H：
将B用芳基磺酸在Eaton’s试剂的存在下在升高的温度下处理得到3’-芳基砜42。将42通过氢化去甲基化然后与乙基草酰氯反应生成草氨酸酯43。可将草氨酸酯43用碱例如NaOH或KOH水解成草氨酸44。
反应方案I：
硝基化合物B可以通过用氯磺酸处理然后用亚硫酸钠在碱例如碳酸氢钠或氢氧化钠的存在下还原转化成3’-亚磺酸45。将亚磺酸45用烷基卤化物在碱例如NaOH、KOH、叔丁醇钾、氢化钠或甲醇钠的存在下处理得到烷基砜46。硝基化合物46可以通过去甲基化、氢化和形成草氨酸酯转化成草氨酸酯47。将草氨酸酯47在碱性条件下水解得到草氨酸48。
反应方案J：
甲醚18可以用与反应方案A中所述类似的方法转化成苯酚49。通过将苯酚49用强碱例如氢化钠或叔丁醇钾在非质子溶剂例如THF中处理，然后用三甲基硅烷基乙氧基甲基氯化物(“SEMCL”)处理，将其以三甲基硅烷基乙氧基甲基醚的形式保护。
将醛50用还原剂例如二异丁基氢化铝(“DIBALH”)在非质子溶剂例如二氯甲烷或THF中处理得到51。将醇51与适宜的苯酚用偶氮二羰基化合物例如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶或偶氮二甲酸二乙酯和膦例如三苯膦或三丁基膦在非质子溶剂例如THF或甲苯中反应生成醚52。
在酸性条件(例如硫酸或无机酸在醇溶剂例如甲醇或乙醇中的溶液)或在氟化物介导的条件下(四丁基氟化铵/THF，氟化氢/乙腈)脱除52中存在的“SEM”保护基得到苯酚53。通过在乙酸中与金属粉末例如锌或铁粉一起回流将53中存在的硝基还原得到胺54。采用与反应方案A中所述类似的方法转化成草氨酸酯55和相应的草氨酸和草酰胺。
反应方案K：
化合物56-62可以按照与以上所述类似的方式根据本领域公知的方法制备。根据本发明所公开的内容、特别是根据反应方案A，本领域技术人员可以理解如何将化合物62转化成反应方案K中所述的草氨酸酯衍生物。正如以上所讨论的，当R3和R4合在一起是式-(CH2)b-的碳环A或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环A(其中b、Q、c、j和k如上所述)并且其中所述的碳环A和所述的杂环A彼此独立地选择性地被-个或多个彼此独立地选自C1-4烷基、卤素或氧代的取代基(例如R21、R22)所取代时，T的完成也如上所述。
反应方案L：
将63完全用强碱例如六甲基乙硅氮烷基锂、二异丙基氨基锂或叔丁醇钾和适宜的烷基卤化物在非质子溶剂例如THF中处理得到二烷基化的中间体65。当R21和R22不相同时，该过程分步进行；当R21和R22相同时，则在单一的反应瓶中进行。
65中存在的甲醚之一可以用三氯化硼或氯化铝在非质子溶剂例如二氯甲烷或甲苯中选择性地脱保护。
66中存在的酮功能基的还原可以通过用硅烷、优选三乙基硅烷在酸例如甲磺酸或TFA的存在下处理来完成，该反应可以使用溶剂，也可以不使用溶剂。溶剂可以是质子溶剂或非质子溶剂，优选二氯甲烷。根据本发明公开的内容，本领域技术人员可以理解如何将形成的还原了的化合物转化成目标草氨酸酯衍生物。
T如反应方案K中所述。
反应方案M：
吲哚69可以通过将市售的5-羟基吲哚67和4-碘硝基苯68在约125℃、在碳酸钾的存在下偶联约3小时进行制备。将硝基化合物69通过氢化和形成草氨酸酯转化成目标化合物70。
反应方案N：
二芳基醚72通过将市售的氟苯酚71和4-卤素硝基苯4在130℃下、在NMP中、在KOH的存在下偶联进行制备。草氨酸73从硝基化合物72通过氢化、酰化和水解进行合成。
应当注意，在制备式I化合物时，用于制备所述化合物的某些方法(例如以上在反应方案J和L中所讨论的方法)可能需要对特定的功能基进行保护，例如，防止所述功能基在分子内的其它位点的反应中产生干扰或者保持所述功能基的完整性，这是本领域技术人员可以理解的。本领域技术人员很容易确定是否需要进行保护以及所述保护的种类，它们取决于例如功能基的性质以及所选择的制备方法的条件。参见，例如T.W.Greene，Protective Groups in OrqanicSynthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。对于任何特定功能基的适宜保护基包括那些在所述反应条件下基本上没有化学反应性并且在脱除时基本上不会使式I化合物的任何给定中间体或式I化合物本身的其它功能基在化学上发生改变的保护基。保护基可以需要时在任何给定的制备方法中、例如在随后的步骤中脱除。
某些本发明的式I化合物是酸性的，可与可药用的阳离子形成盐。某些本发明的式I化合物是碱性的，可与可药用的阴离子形成盐。所有这些盐均包括在本发明的范围内，并且可以通过常规的方法来制备，例如将酸性和碱性实体(通常是以化学计算的比例)在含水、非水或部分含水的溶媒中混合。盐可以通过过滤、用非溶剂沉淀然后过滤或蒸除溶剂来回收，或者在水溶液的情况下通过冷冻干燥来回收。可以通过将化合物溶解在适宜的溶剂例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中得到结晶形式的化合物。
在本发明的组合物、方法和药盒中，优选的食欲抑制药包括苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄硷、芬特明、神经肽Y拮抗剂、缩胆囊肽-A激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、血清素能药物、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体激动剂或模拟物、大麻酯受体拮抗剂、促黑素细胞激素类似物、黑素集中激素拮抗剂、OB蛋白、勒帕茄碱类似物、促生长激素神经肽拮抗剂和阿立新受体拮抗剂。
优选的单胺重摄取抑制剂是西布曲明。
优选的血清素能药物包括右苯丙胺和氟苯丙胺。
优选的多巴胺激动剂是溴隐亭。
优选的脂酶抑制剂是四氢脂抑制素(tetrahydrolipstatin)。
适用于本发明的组合物、方法和药盒的食欲抑制药可以用本领域技术人员已知的方法制备，例如，芬特明可以按照美国专利2,408,345中的描述制备；西布曲明可以按照美国专利4,929,629中的描述制备；氟苯丙胺和右苯丙胺可以按照美国专利3,198,834中的描述制备；和溴隐亭可以按照美国专利3,752,814和3,752,888中的描述制备。
适宜的脂酶抑制剂可以用本领域技术人员已知的方法制备，例如，四氢脂抑制素{(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷1，3酸内酯}可以按照例如美国专利5,274,143；5,420,305；5,540,917；和5,643,874中的描述制备。
根据本发明，本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐和食欲抑制药或脂酶抑制剂的给药可以在时间上依次进行或同时进行，优选同时给药的方法。对于依次给药，可将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐和食欲抑制药或脂酶抑制剂以任何顺序给药。此外，对于依次给药，可将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐和食欲抑制药(或脂酶抑制剂)以任何顺序给药。通常优选口服给药。更优选口服给药同时进行。但是，如果所治疗的对象无法吞咽，或者口服吸收有损害或者是不利的，则胃肠外或经皮给药是适宜的。当给药依次进行时，可将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐和食欲抑制药或脂酶抑制剂以相同或不同的方法给药。
向人或动物给药的本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的剂量可以在很宽的范围内变化，并且可由医生或兽医来判断。本领域技术人员可以理解，当以盐的形式给药时，例如当成盐部分的分子量较大时，可能需要调整本发明的化合物、前药或异构体的剂量。本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的一般有效给药比例范围是从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg患者体重/天。本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的优选的有效给药比例范围是从约0.01mg/kg体重至约50mg/kg患者体重/天。在实践中可以将本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的每日剂量分成几份在一天内的各个时间进行给药，化合物、前药、异构体或可药用盐的给药量取决于本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的溶解度、所用的制剂以及给药途径(例如，口服、经皮、胃肠外或局部)。
本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐可以以任何适宜的途径向人给药，优选口服给药。每粒片剂或胶囊通常应在适宜的可药用赋形剂、稀释或载体中含有约0.1mg至约100mg本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐。用于静脉内给药的剂量通常为每剂约0.1mg至约10mg。对于鼻内或吸入给药，配制的剂量通常为约0.1％至约1％(w/v)的溶液。实际上，可由医生确定最适于各个患者的实际剂量，它通常随着具体患者的年龄、体重以及反应而改变。上述剂量是一般情况的例子，当然，有的个体可能会需要更高或更低的剂量范围，本发明化合物、前药、异构体和可药用盐的所有这些剂量均包括在本发明的范围内。
对于包含食欲抑制药的本发明而言，可以使用食欲抑制药的任何适宜剂量。食欲抑制药的剂量通常为约0.01至约50mg/kg患者体重/天，优选约0.1至约10mg/kg患者体重/天，可以单次给药或以分开的剂量给药。例如，当食欲抑制药是芬特明时，芬特明的剂量为0.01至50mg/kg患者体重/天，优选约0.1至约1mg/kg患者体重/天。此外，当食欲抑制药是西布曲明胺时，剂量范围为约0.01至约50mg/kg患者体重/天，优选约0.1至约1mg/kg患者体重/天；当食欲抑制药是右苯丙胺或氟苯丙胺时，剂量范围为约0.01至约50mg/kg患者体重/天，优选约0.1至约1mg/kg患者体重/天；当食欲抑制药是溴隐亭时，剂量范围位约0.01至约10mg/kg患者体重/天，优选约0.1至约10mg/kg患者体重/天。实际上，可由医生确定最适于各个患者的食欲抑制药的实际剂量，它通常随着具体患者的年龄、体重以及反应而改变。食欲抑制药的上述剂量是举例性的，当然，有的个体可能会需要更高或更低的所述食欲抑制药的剂量范围，所有这些剂量均包括在本发明的范围内。
对于包含脂酶抑制剂的本发明而言，可以使用脂酶抑制剂的任何适宜剂量。脂酶抑制剂的剂量通常为约0.01至约50mg/kg患者体重/天，优选约0.05至约10mg/kg患者体重/天，可以单次给药或以分开的剂量给药。例如，当脂酶抑制剂是四氢脂抑制素时，四氢脂抑制素的剂量优选为约0.05至2mg/kg患者体重/天。实际上，可由医生确定最适于各个患者的脂酶抑制剂的实际剂量，它通常随着具体患者的年龄、体重以及反应而改变。脂酶抑制剂的上述剂量是举例性的，当然，有的个体可能会需要更高或更低的所述脂酶抑制剂的剂量范围，所有这些剂量均包括在本发明的范围内。
本发明可以使用任何适宜的给药途径。为了方便，通常优选将本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐口服给药；但是，当需要时，也可以将它们透皮给药或以栓剂的形式通过直肠吸收。如上所述，如需要，可以以单剂量或多剂量给药。
本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐可以单独给药，但优选以含有可药用赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物的形式给药。本发明的药物组合物可以含有适宜量(即，足以提供所需剂量的量)的本发明化合物、前药、异构体或可药用盐。
本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐可以以多种不同的剂量形式给药，也就是说可以将它们与各种可药用的惰性载体以任何适宜的形式混合。所述载体包括固体稀释剂或填料，无菌含水溶媒和各种无毒的有机溶剂。可将药物组合物配制成在一个剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的一部分，其可以是单个的片剂或胶囊，或是适当体积的液体。
本发明可以使用所有常规类型的药物组合物，包括片剂、锭剂、硬糖、咀嚼片、颗粒剂、散剂、喷雾剂、胶囊、丸剂、微胶囊、溶液剂、胃肠外溶液、糖锭、注射液(例如静脉内、腹膜内、肌肉内或皮下)、栓剂、酏剂、糖浆和混悬剂。
对于胃肠外给药，可将本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐以在芝麻油或花生油中的溶液或含水溶液(例如丙二醇水溶液)的形式使用，最好将其以无菌含水溶液的形式使用，该含水溶液还可含有其它物质；例如，用于使溶液等渗、适当地调节溶液的pH值和进行缓冲的足够的盐或葡萄糖，以及表面活性剂例如羟丙基纤维素。所述油溶液适用于关节内、肌肉内和皮下注射。所述含水溶液适用于静脉内注射。
本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐还可以局部给药，这可以根据常规的药物实践通过例如霜剂、胶冻、油膏、洗剂、凝胶、糊剂、软膏等来进行。本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐还可以经皮给药(例如使用贴剂)。
可以采用任何适于经皮使用的含有本发明化合物的制剂，所述制剂通常还含有适宜的经皮载体，例如可吸收的可药用溶剂以促进化合物通过患者的皮肤。例如，适宜的经皮装置可以包括含有背衬层和含本发明化合物的药物储库的绷带。所述绷带类型的经皮装置还可以含有适宜的载体、速率控制层，以及用于将经皮装置固定的患者皮肤上的工具。
正如以下将要详细描述的，药物组合物可以通过常用方法用常规的有机或无机添加剂来制备，例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧基甲基纤维素、羟基丙基淀粉、低级取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙甲基纤维素)、稀释剂(例如水)、着色剂、乳化剂和基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
本发明的所有化合物、前药、异构体或可药用盐均可以很容易地配制成片剂、胶囊等。优选用水溶性的盐例如盐酸盐配制成溶液。
总之，所有的药物组合物均按照药物化学领域的常用方法来制备。
胶囊可以通过将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐与适宜的稀释剂混合然后将适宜量的混合物填充到胶囊中进行制备。常用的稀释剂包括惰性的粉末状物质，例如各种类型的淀粉、纤维素粉末，特别是结晶和微晶纤维素、糖例如果糖、甘露醇或蔗糖、谷物面粉和类似的可食用粉末。
片剂可以通过直接压片、湿法制粒或干法制粒来制备。制剂中通常含有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐。常用的稀释剂包括，例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐如氯化钠和糖粉末。也可以使用粉末状的纤维素衍生物。常用的片剂粘合剂包括淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等物质。也可以使用天然和合成的树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡还可用作粘合剂。
在片剂的制备中通常需要润滑剂，以防止片剂和冲头粘在冲模内。润滑剂选自光滑的固体，例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂包括可以在湿润时膨胀从而使片剂破碎并释放出本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐的物质。这些物质包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体地讲，可以使用玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维、粉末状的天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜耳胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。
片剂通常用糖进行包衣作为矫味剂和密封剂，或者用成膜保护剂进行包衣以改变片剂的溶解特性。还可以通过在制剂中使用大量味道较好的物质例如甘露醇将本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐配制成咀嚼片，这是目前本领域公知的。
当需要将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐以栓剂的形式给药时，可以使用任何适宜的基质。传统的栓剂基质是可可脂，可以通过加入蜡来升高其熔点。广泛使用的是含有各种分子量的聚乙二醇的可与水混溶的栓剂基质。
如上所述，可以通过适宜的制剂来延迟或延长本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的作用。例如，可以制备缓慢溶解的本发明化合物、前药、异构体或可药用盐的小药丸并将其掺入到片剂或胶囊中。可以通过制备多种不同溶解速率的小药丸然后用这些小药丸的混合物填充胶囊来对该技术进行改善。可将片剂或胶囊用能够在预定的时间内不发生溶解的薄膜进行包衣。长效的胃肠外制剂还可以通过将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐溶解或悬浮在能够在血清中缓慢分散的油或乳化的赋形剂中来制备。
本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐还可以向除人之外的其它哺乳动物进行给药。向所述哺乳动物给药的方法以及给药剂量取决于例如动物的种类和所治疗的疾病或病症。可将本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐以任何适宜的方式(例如口服、胃肠外或经皮)以适宜的剂型向动物给药，所述剂型是，例如，通过将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐与适宜的稀释剂例如碳蜡或巴西棕榈蜡以及润滑剂混合物的制备胶囊、大丸药、片剂、小药丸，或是通过将本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐分散在可药用油例如花生油、芝麻油或玉米油中制备的液体药团或糊剂。本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐还可以以植入物的形式向动物给药。所述制剂以常规方式按照标准的兽医实践来制备。或者，可将本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐以例如液体或水溶性浓缩物的形式与供应的水一起给药。此外，可将本发明的化合物、前药、异构体和可药用盐(例如在本发明的药物组合物中)施加到动物饲料中，例如，可以制备浓缩的食品添加剂或预混合物用来和正常的动物饲料(通常与适宜的载体一起)混合。载体有助于使本发明的化合物、前药、异构体或可药用盐在例如混合了预混合物的最终的食物中均匀分布。适宜的载体包括但不仅限于，液体，例如水、油例如大豆油、玉米油、棉籽油或挥发性有机溶剂；以及固体，例如一小部分食物或各种适宜的饲料例如苜蓿、大豆、棉籽油、亚麻籽油、玉米芯、玉米、糖蜜、脲和骨头以及无机物混合物。
由于本发明涉及用可以分别进行给药的活性成分的联合形式来治疗本文所述的疾病/病症，因此，本发明还涉及将独立的药物组合物以药盒的形式合并。该药盒包含两种独立的药物组合物：式I化合物、其前药或其几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐以及所述的第二种化合物。该药盒含有用于包含独立的组合物的容器，例如分开的小瓶或分开的锡箔包装。药盒中通常含有将各独立的成分进行给药的指导。当所述独立的组分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)施用、以不同的给药间隔施用或者当需要由处方医生确定组合中的每个组分的用量时，药盒的形式是特别有利的。
所述药盒的一个实例是所谓的凸泡包装。凸泡包装是包装工业熟知的，并被广泛用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)。凸泡包装通常由相对较硬材料的薄片组成，其上覆盖有优选是透明塑料材料的箔。在包装过程中，在塑料箔上形成凹穴。所述凹穴与待包装片剂或胶囊的大小和形状相同。然后，将片剂或胶囊放在凹穴中，并在与凹穴形成相反的表面，将相对较硬材料的薄片与塑料箔密封。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和所述薄片之间的凹穴内。优选所述薄片的强度是：用手压在凹穴上时可在凹穴处的薄片形成开口，这样可从凸泡包装中取出片剂或胶囊。然后经所述开口取出所述片剂或胶囊。
还可在药盒上提供记忆辅助装置，例如贴近于片剂或胶囊的数字，该数字与应当摄取片剂或胶囊的给药方案的天数相对应。所述记忆辅助装置的另一实例是印在卡上的日历，例如“第一周，星期一、星期二…等…，第二周，星期一、星期二…”等。记忆辅助装置的其它改变形式是显而易见的。“每日剂量”可以是单个片剂或胶囊或是需要在一天内摄入的多个片剂或胶囊。此外，式I化合物、其前药或其几何或旋光异构体，或所述化合物、前药或异构体的可药用盐的每日剂量还可由一粒片剂或胶囊组成，而第二种化合物的每日剂量可由数粒片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助装置应说明这些情况。
本发明的另一具体实施方案提供了一种分散器，该分散器被设计成可以按照其使用顺序每次分散一个每日剂量。优选在分散器上配有记忆辅助装置，从而更有利于遵从给药方案。所述记忆辅助装置的一个实例是一个机械计数器，该计数器显示已经分散的每日剂量数。所述记忆辅助装置的另一个实例是一个与液晶读数器相连的以电池为能源的微芯片记忆装置，或可发声的提醒信号装置，所述装置可读出上一次服药的日期和/或提醒下一次服药日期。
式I化合物或其异构体或所述化合物或异构体的可药用盐的用途可以通过下述两项试验中的至少一项得到证实。
                       试验1
                       耗氧量
正如本领域技术人员可以理解的，在增加能量消耗时，动物通常会消耗更多的氧。此外，代谢燃料例如葡萄糖和脂肪酸被氧化成二氧化碳和水并同时放出热量，这在本领域中通常称为产热。因此，在动物、包括人和宠物中测量耗氧量是对产热的间接测量。本领域技术人员通常用间接测热法在动物例如人中测量所述的能量消耗。
本领域技术人员可以理解，增加的能量消耗和伴随的导致热量产生的代谢燃料的燃烧可能对于治疗例如肥胖是有效的。正如本领域技术人员所熟知的，甲状腺激素可以影响心脏功能，例如，引起心率的增加并增加伴随有热量产生的氧气消耗。
可以按照如下方法来证实本发明的化合物、其异构体以及所述化合物和异构体的可药用盐产生产热反应的能力。
A. 实验
该体内筛选的目的是评估具有组织选择性甲状腺激素激动剂活性的化合物的效力和心脏作用。测定的效力终点是整体氧消耗和肝脏线粒体α-甘油磷酸酯脱氢酶(“mGPDH”)的活性。测定的心脏终点是心脏重量和心脏mGPDH的活性。实验方法包括：(a)向肥胖的Zucker大鼠给药约6天，(b)测定耗氧量和(c)采集组织用于制备线粒体和进行随后的酶活性分析。
B. 大鼠的准备
在开始进行研究之前，将体重为约400g至约500g的肥胖雄性Zucker大鼠用单独的笼子在常规的实验室条件下喂养约3至约7天。
将式I化合物或其异构体或所述化合物或异构体的可药用盐、载体或T3钠盐通过口腔管饲法以单个每日剂量在约3p.m.至约6p.m.之间给药，共给药约6天。将式I化合物或其异构体或所述化合物或异构体的可药用盐或T3钠盐溶于适当的少量体积的约1N的NaOH中，然后用含有约0.25％甲基纤维素的约0.01N的NaOH调至适宜的体积(10∶1，0.01N NaOH/MC：1N NaOH)。给药体积为约1ml。
C. 耗氧量
在最后一剂化合物给药约1天后，用开路间接量热计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH 43204)测量耗氧量。在每次实验前，将Oxymax气体检测器用氮气和气体混合物(约0.5％ CO2，约20.5％ O2，约79％ N2)校准。
将受试大鼠从其喂养的笼子中取出并记录其体重。将大鼠至于Oxymax的密封室(43×43×10cm)内，该室置于活动监视器中，然后将流过该室的空气流速设定在约1.6L/分钟至约1.7L/分钟。
然后用Oxymax软件根据流过小室的空气流速以及入口和出口处氧气含量的差异计算出大鼠的耗氧量(mL/kg/h)。活动监视器有15条红外线光束，各光束轴之间相隔约1英寸，当有两个连续的光束被打断时记录为走动活动，结果用计数来记录。
大约每10分钟测量一次耗氧量和走动活动，共测量约5小时至约6.5小时。去掉最初5个数值以及在走动活动超过约100次计数的时期内测得的数值然后将其余的数值平均计算出各大鼠的静息耗氧量。
                    试验2
              与甲状腺激素受体结合
式I化合物或其异构体或所述化合物或异构体的可药用盐(“试验拟甲状腺化合物”)与甲状腺激素受体结合的能力可以通过如下方法证实。
A. 昆虫细胞核提取物的制备
将用表达人TRα或TRβ的杆状病毒群(GibcoBRL，Gaithersburg，Maryland)感染约48小时后得到的High Five细胞沉积物(BTI-TN-5B1-4，目录号B855-02，Invitrogen，Carlsbad，California)悬浮在冰冷的样品缓冲液(10mM Tris，pH8.0；lmM MgCl2；1mM DTT；0.05％ Tween 20；1mM 4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟；25μg/mL亮抑蛋白酶肽)中。在冰上保温约10分钟后，将混悬液用Dounce匀浆器(VWRScientific Products，West Chester，Pennsylvania)冲击20次使其匀化，然后在4℃下以800×g离心约15分钟。将沉积物(核)悬浮在高渗缓冲液(0.4M KCl；10mM Tris，pH8.0；1mMMgCl2；1mM DTT；0.05％ Tween20)中然后在冰上保温约30分钟。将悬浮液在4℃下以100,000×g离心约30分钟。将上清液(核提取物)以0.5mL的等分液于-80℃保存。
B. 结合试验
按照如下方法进行竞争性结合试验，以测定试验拟甲状腺化合物与甲状腺激素受体α1和β1(TRα和TRβ)的相互作用。
用100％DMSO作溶剂制备试验拟甲状腺化合物的溶液(最终的化合物浓度为20mM)。将各化合物在含有0.4nM 125I-T3(比活性为约220 Ci/mmol)的试验缓冲液(5mM Tris-HCl，pH8.0；50mM NaCl；2mM EDTA；10％(v/v)甘油；1mM DTT，“试验缓冲液”)中进行系列稀释，得到化合物浓度从约10μM至约0.1nM的溶液。
用试验缓冲液作为稀释剂将含有TRα或TRβ的High Five昆虫细胞核提取物稀释至总蛋白浓度为0.0075mg/mL。
将1体积(100μL)的拟甲状腺化合物稀释液(含有0.4nM125I-T3)与等体积(100μL)含有TRα1或TRβ1的稀释的核提取物混合然后在室温下保温约90分钟。取出150μL结合反应的样品并置于预先用冰冷的试验缓冲液洗涤过的96孔过滤板(Millipore，Bedford，Massachusetts)中。将平板用过滤歧管(Millipore)进行真空过滤。通过加入200μL冰冷的试验缓冲液然后真空过滤将各孔洗涤5次。从真空过滤歧管上取下平板，将平板的底部用纸巾粗略地擦干，然后向各孔中加入25μL Wallac(EG&G Wallac，Gaithersburg，Maryland)Optiphase Supermix闪烁合剂并将平板的顶部用塑料密封带(Microplate Press-on Adhesive Sealing Film，PackardeInstrument Co.，Inc.，Downers Grove，Illinois)覆盖，然后用WallacMicrobeta 96孔平板闪烁计数器定量放射性。
提供以下实施例的目的仅仅是为了说明而不是限定本发明，本发明的范围由权利要求定义。
                          实施例1
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草
                          氨酸
                          步骤A
将2，6-二氯-4-硝基苯酚和(4，4’-二甲氧基二苯基)碘鎓四氟硼酸盐按照J.Med.Chem.，38：695-707(1995)中描述的方法在铜粉和TEA的存在下偶联制得2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚。
                          步骤B
将2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(500mg，1.6mmol)于0℃下用氯磺酸(877mL，7.5mmol)处理，反应混合物立即变为深棕色。将混合物于0℃下搅拌5分钟，然后升温至室温。室温搅拌30分钟后，将反应混合物在搅拌下缓慢滴加到100mL冰水中。将棕色的沉淀用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取液用碳酸氢钠(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤，干燥然后浓缩得到棕色固体。将粗产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，2H)，7.40(d，1H)，7.20-7.25(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.04(s，3H)。MS计算值：410.9，实测值：392.1[M-1：5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酸]。
                      步骤C
向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(200mg，0.48mmol)的5mL二氯甲烷溶液中于室温下加入吡咯烷(85mL，1.0mmol)。室温搅拌2小时后，用1N盐酸(5mL)终止反应并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的萃取液用1N盐酸(3×5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×5mL)洗涤，干燥然后浓缩。将残余物提供制备TLC(己烷∶EtOAC＝2∶1)纯化得到白色固体。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，2H)，7.39(d，1H)，7.02-7.05(dd，1H)，6.95-6.98(d，1H)，3.91(s，3H)，3.35-3.38(m，4H)，1.82-1.87(m，4H)。MS计算值：446.0，实测值：447.0(M+1)。
                      步骤D
向1-[5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰基]-吡咯烷(178.5mg，0.4mmol)的8mL氯仿溶液中于室温下滴加三溴化硼(1N的二氯甲烷溶液，2.4mL，2.4mmol)。室温搅拌16小时后，用10mL水终止反应。将混合物室温搅拌1小时，用二氯甲烷(1×5mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥然后浓缩。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，2H)，7.09(d，1H)，6.96-7.02(m，2H)，3.28-3.31(m，4H)，1.79-1.82(m，4H)。MS计算值：432.0，实测值：431.1(M-1)。
                      步骤E
将4-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯酚(166mg，0.38mmol)和约10％的Pd/C催化剂(17mg)的混合物在EtOAc(5mL)和MeOH(10mL)的混合物中于40psi下室温氢化1小时。将溶液用硅藻土过滤然后浓缩得到棕色固体。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，2H)，6.96-7.22(宽的s+m，5H)，3.19(m，4H)，1.73(m，4H)，MS计算值：402，实测值：401.1(M-1)。
                      步骤F
将4-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯酚(154mg，0.38mmol)和草酸二乙酯(1.49g，10.2mmol)的混合物于120℃搅拌4小时。真空蒸除过量的草酸二乙酯。将残余物通过制备TLC纯化(0.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黄白色固体。NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.60(s，1H)，7.76(s，2H)，7.03-7.06(dd，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，4.36-4.40(q，2H)，3.18-3.21(m，4H)，1.74-1.78(m，4H)，1.39(t，3H)。MS计算值：502，实测值：501.1(M-1)。
                      步骤G
向N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯(10mg，0.02mmol)在H2O(0.5mL)和MeOH(0.5mL)混合物中的溶液中加入2滴3N的KOH。将反应混合物室温搅拌2小时，用1N盐酸酸化并用EtOAc(4×5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥然后浓缩得到黄白色固体状标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，2H)，7.02-7.06(m，2H)，6.95-6.98(d，1H)，3.28-3.31(m，4H)，1.78-1.81(m，4H)。MS计算值：474.3实测值：473.1(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例1所述类似的方式制备实施例1-1至1-57。
                    实施例1-1
N-[4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：448.5实测值：447.3(M-1)。
                    实施例1-2
N-[4-(4-羟基-3-甲基氨磺酰基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：422.5实测值：421.3(M-1)。
                    实施例1-3
N-{4-[3-(4-氟-苯基氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：502.5实测值：501.1(M-1)。
                    实施例1-4
N-[4-(3-二甲基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：436.5实测值：435.3(M-1)。
                    实施例1-5
N-{4-[3-(环丙基-甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：462.5实测值：461.2(M-1)。
                    实施例1-6
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：476.6实测值：475.3(M-1)。
                    实施例1-7
N-[4-(3-环丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：462.5实测值：461.2(M-1)。
                    实施例1-8
N-[4-(3-环戊基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：476.6实测值：475.3(M-1)。
                    实施例1-9
N-{4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：462.5实测值：461.3(M-1)。
                    实施例1-10
N-{4-[4-羟基-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：476.6实测值：475.2(M-1)。
                    实施例1-11
N-[4-(3-环己基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：490.6实测值：489.3(M-1)。
                    实施例1-12
N-[4-(4-羟基-3-丙基氨磺酰基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：450.5实测值：449.3(M-1)。
                    实施例1-13
N-[4-(3-丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：464.5实测值：463.3(M-1)。
                    实施例1-14
N-{4-[3-(环丙基-甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：434.5实测值：433.3(M-1)。
                    实施例1-15
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：448.5实测值：447.3(M-1)。
                    实施例1-16
N-[4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：420.4实测值：419.3(M-1)。
                    实施例1-17
N-[4-(3-环丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：434.5实测值：433.2(M-1)。
                    实施例1-18
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：468.1实测值：466.5(M-1)。
                    实施例1-19
N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：482.1实测值：480.4(M-1)。
                    实施例1-20
N-[3-氯-4-(3-环戊基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：496.2实测值：494.9(M-1)。
                    实施例1-21
N-[3-氯-4-(3-环己基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：510.2实测值：508.8(M-1)。
                    实施例1-22
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：428.1实测值：426.7(M-1)。
                    实施例1-23
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：496.1实测值：495.1(M-1)。
                    实施例1-24
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯基氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：522.1实测值：520.4(M-1)。
                    实施例1-25
N-[3-氯-4-(3-二甲基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：456.1实测值：457.3(M+1)。
                    实施例1-26
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-甲基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：442.1实测值：441.2(M-1)。
                    实施例1-27
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-丙基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：470.1实测值：469.2(M-1)。
                    实施例1-28
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-戊基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：498.2实测值：497.2(M-1)。
                    实施例1-29
N-[3-氯-4-(3-己基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：512.2实测值：511.2(M-1)。
                    实施例1-30
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-辛基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：540.3实测值：539.2(M-1)。
                    实施例1-31
N-[3-氯-4-(3-癸基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：568.3实测值：567.3(M-1)。
                    实施例1-32
N-[4-(3-丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：484.2实测值：483.2(M-1)。
                    实施例1-33
N-{3-氯-4-[3-(乙基-甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：470.1实测值：469.2(M-1)。
                    实施例1-34
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(甲基-丙基-氨磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：484.2实测值：483.2(M-1)。
                    实施例1-35
N-{4-[3-(丁基-甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：498.2实测值：497.2(M-1)。
                    实施例1-36
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：498.1实测值：497.2(M-1)。
                    实施例1-37
N-{3-氯-4-[3-(环丙基甲基-氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：482.1实测值：481.2(M-1)。
                    实施例1-38
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：472.1实测值：471.2(M-1)。
                    实施例1-39
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸异丙酯，MS计算值：482.1实测值：481.2(M-1)。
                    实施例1-40
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：440.1实测值：439.2(M-1)。
                    实施例1-41
N-[3-氯-4-(3-环丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：454.1实测值：452.8(M-1)。
                    实施例1-42
N-[3-氯-4-(3-环戊基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：468.1实测值：466.9(M-1)。
                    实施例1-43
N-[3-氯-4-(3-环己基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：482.1实测值：481.0(M-1)。
                    实施例1-44
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：400.0实测值：398.9(M-1)。
                    实施例1-45
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯基氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：494.1实测值：493.1(M-1)。
                    实施例1-46
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-丙基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：442.1实测值：441.2(M-1)。
                    实施例1-47
N-[4-(3-丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：456.1实测值：455.1(M-1)。
                    实施例1-48
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：470.1实测值：469.2(M-1)。
                    实施例1-49
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：502.0实测值：501.1(M-1)。
                    实施例1-50
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：564.1实测值：562.8(M-1)。
                    实施例1-51
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：502.0实测值：500.3(M-1)。
                    实施例1-52
N-{4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：542.0实测值：540.6(M-1)。
                    实施例1-53
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：544.0实测值：542.3(M-1)。
                    实施例1-54
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基氨磺酰基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：490.0实测值：488.9(M-1)。
                    实施例1-55
N-[3，5-二氯-4-(3-二甲基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：476.1实测值：475.1(M-1)。
                    实施例1-56
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：474.1实测值：473.1(M-1)。
                    实施例1-57
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基氨磺酰基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：462.0实测值：461.1(M-1)。
                    实施例2
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-
             苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯
                        步骤A
将2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(5.0g，16mmol)、TFA(50mL)和六亚甲基四胺(3.35g，24mmol)的混合物于70℃搅拌3小时得到黄色溶液。通过旋转蒸发仪蒸除TFA得到粘稠的黄色油，将该油用H2O(100mL)稀释然后室温搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(200mL)洗涤，干燥然后浓缩得到黄色固体。MS计算值：341.0实测值：340.4(M-1)。
                        步骤B
向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲醛(1.0g，2.9mmol)的丙酮(30mL)溶液中缓慢加入Jones试剂(3.0mL)。将形成的溶液室温搅拌1小时然后加入异丙醇(4mL)。用硅藻土滤除固体。将蓝色的溶液浓缩得到表面带有蓝色的黄色固体。将固体溶于EtOAc并用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将得到的黄色油状固体部分溶于EtOAc(25mL)然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5×75mL)萃取。将合并的含水萃取液用2N盐酸酸化，用EtOAc(4×100mL)萃取，干燥然后浓缩得到黄色固体。MS计算值：356.9实测值：357.8(M-1)。
                        步骤C
向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸(0.81g，2.3mmol)的氯仿(20mL)溶液中于室温下滴加三溴化物(1N的二氯甲烷溶液，4.5mL，4.5mmol)。将形成的混合物室温搅拌1小时然后用H2O(20mL)终止反应。室温搅拌0.5小时后，将水相用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)碱化。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(4×50mL)萃取。将合并的含水萃取液用浓盐酸酸化得到白色沉淀，将该沉淀用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥然后浓缩得到黄白色固体。MS计算值：342.9实测值：341.8(M-1)。
                        步骤D
向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-羟基苯甲酸(0.69g，2mmol)在EtOAc(4mL)和MeOH(12mL)混合物的溶液中加入10％Pd/C(70mg)。将溶液在40psi的压力下室温氢化2小时，然后用硅藻土过滤。将滤液浓缩。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。MS计算值：312.9实测值：311.9(M-1)。
                        步骤E
将5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-羟基苯甲酸(0.63g，2mmol)和草酸二乙酯(4.4g，30mmol)的混合物于140℃搅拌3小时。真空蒸除过量的草酸二乙酯得到棕色油状固体，将该固体用己烷研制除去残余的草酸二乙酯。过量收集黄褐色的固体并用二氯甲烷/己烷(5％二氯甲烷的己烷溶液)洗涤。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。MS计算值：413.0实测值：411.8(M-1)。
                        步骤F
向5-[2，6-二氯-4-(乙氧基草酰基-氨基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酸(29mg，0.07mmol)的THF溶液中于室温下加入亚硫酰氯(25mg，0.21mmol)。将形成的混合物于60℃搅拌1小时然后真空浓缩得到黄褐色固体状的酰氯。将酰氯溶于氯仿(0.5mL)并向其中加入二异丙基乙基胺(18mg，约0.14mmol)和3，3-二甲基哌啶(9.4mg，0.083mmol)。将形成的混合物室温搅拌17小时然后浓缩。将粗产物通过制备TLC纯化(6％丙酮的二氯甲烷溶液)得到白色固体状的标题化合物。MS计算值：509.4实测值：507.2(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例2所述类似的方式制备实施例2-1至2-109。
                      实施例2-1
N-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：488.6实测值：486.6(M-1)。
                      实施例2-2
N-{4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：488.6实测值：486.5(M-1)。
                      实施例2-3
N-{4-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：474.5实测值：473.3(M-1)。
                      实施例2-4
N-{4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：468.6实测值：466.7(M-1)。
                      实施例2-5
N-{4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：530.6实测值：528.7(M-1)。
                      实施例2-6
N-{4-[3-(氮杂环庚烷(Azepane)-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：454.5实测值：453.2(M-1)。
                     实施例2-7
N-{4-[4-羟基-3-(1-萘-1-基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：526.6实测值：525.2(M-1)。
                     实施例2-8
N-{4-[4-羟基-3-(1-苯基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：476.5实测值：475.2(M-1)。
                     实施例2-9
N-{4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：466.5实测值：465.2(M-1)。
                     实施例2-10
N-{4-[3-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：497.0实测值：495.2(M-1)。
                     实施例2-11
N-{4-[3-(1-环己基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：482.6实测值：483.3(M+1)。
                     实施例2-12
N-{4-[4-羟基-3-(1-萘-2-基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：526.6实测值：525.4(M-1)。
                     实施例2-13
N-[4-(3-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：426.5实测值：425.3(M-1)。
                     实施例2-14
N-[4-(3-环戊基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：440.5实测值：439.3(M-1)。
                     实施例2-15
N-{4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：470.6实测值：469.2(M-1)。
                     实施例2-16
N-{4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：426.5实测值：425.3(M-1)。
                     实施例2-17
N-{4-[4-羟基-3-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：442.5实测值：441.3(M-1)。
                     实施例2-18
N-{4-[4-羟基-3-(1-萘-1-基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：498.5实测值：497.2(M-1)。
                     实施例2-19
N-{4-[4-羟基-3-(1-苯基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：448.5实测值：447.3(M-1)。
                     实施例2-20
N-{4-[3-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-戊基}-草氨酸，MS计算值：398.4实测值：397.3(M-1)。
                     实施例2-21
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：412.5实测值：411.3(M-1)。
                     实施例2-22
N-{4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：442.5实测值：441.3(M-1)。
                     实施例2-23
N-{4-[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：426.5实测值：425.3(M-1)。
                     实施例2-24
N-{4-[3-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-草氨酸，MS计算值：440.5实测值：439.(M-1)。
                     实施例2-25
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：551.0实测值：549.2(M-1)。
                     实施例2-26
N-{4-[3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：475.0实测值：473.3(M-1)。
                     实施例2-27
N-{3-氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：489.0实测值：487.3(M-1)。
                     实施例2-28
N-(3-氯-4-{4-羟基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：489.0实测值：487.2(M-1)。
                     实施例2-29
N-{3-氯-4-[3-(2，3-二氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：551.8实测值：549.1(M-1)。
                     实施例2-30
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：432.9实测值：431.2(M-1)。
                     实施例2-31
N-{3-氯-4-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：494.9实测值：492.2(M-1)。
                     实施例2-32
N-{3-氯-4-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：509.0实测值：507.2(M-1)。
                     实施例2-33
N-{3-氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：509.0实测值：507.3(M-1)。
                     实施例2-34
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(二氢茚-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：509.0实测值：507.3(M-1)。
                     实施例2-35
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(二氢茚-5-基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：509.0实测值：507.2(M-1)。
                     实施例2-36
N-{4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：487.0实测值：485.1(M-1)。
                     实施例2-37
N-{3-氯-4-[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：489.0实测值：487.3(M-1)。
                     实施例2-38
N-{3-氯-4-[3-(1-环己基-(1R)乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：503.0实测值：501.3(M-1)。
                     实施例2-39
N-{3-氯-4-[3-(1-环己基-(1S)乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：503.0实测值：501.4(M-1)。
                     实施例2-40
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：460.9实测值：459.3(M-1)。
                     实施例2-41
N-{4-[3-(氮杂环辛烷(Azocane)-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：489.0实测值：487.3(M-1)。
                     实施例2-42
N-[3-氯-4-(3-环己基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：475.0实测值：473.3(M-1)。
                     实施例2-43
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-苯基-(1R)乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：497.0实测值：495.2(M-1)。
                     实施例2-44
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-丙基氨基甲酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：434.9实测值：433.2(M-1)。
                     实施例2-45
N-[4-(3-丁基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：448.9实测值：447.3(M-1)。
                     实施例2-46
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-戊基氨基甲酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：462.9实测值：461.2(M-1)。
                     实施例2-47
N-[3-氯-4-(3-己基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：477.0实测值：475.2(M-1)。
                     实施例2-48
N-{3-氯-4-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：462.9实测值：461.2(M-1)。
                     实施例2-49
N-[3-氯-4-(3-二异丙基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：477.0实测值：475.3(M-1)。
                     实施例2-50
N-{3-氯-4-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：462.9实测值：461.2(M-1)。
                     实施例2-51
N-{3-氯-4-[3-(1，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：462.9实测值：461.2(M-1)。
                     实施例2-52
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(1-苯基-(1S)乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：497.0实测值：495.3(M-1)。
                     实施例2-53
N-{3-氯-4-[3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：434.9实测值：433.3(M-1)。
                     实施例2-54
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(甲基-丙基-氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：448.9实测值：447.2(M-1)。
                     实施例2-55
N-{3-氯-4-[3-(乙基-异丙基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：462.2实测值：461.2(M-1)。
                     实施例2-56
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：460.9实测值：459.3(M-1)。
                     实施例2-57
N-{4-[3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：446.9实测值：445.3(M-1)。
                     实施例2-58
N-{3-氯-4-[3-(1-环己基-(1S)乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：475.0实测值：473.2(M-1)。
                     实施例2-59
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：432.9实测值：431.3(M-1)。
                     实施例2-60
N-{4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：507.4实测值：505.0(M-1)。
                     实施例2-61
N-{4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：507.4实测值：505.1(M-1)。
                     实施例2-62
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：509.4实测值：507.1(M-1)。
                     实施例2-63
N-{3，5-二氯-4-[3-(2-氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：537.8实测值：535.0(M-1)。
                     实施例2-64
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：571.5实测值：569.2(M-1)。
                     实施例2-65
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：529.4实测值：527.2(M-1)。
                     实施例2-66
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(二氢茚-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：529.4实测值：527.2(M-1)。
                     实施例2-67
N-(4-{3-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二氯-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：547.4实测值：545.2(M-1)。
                     实施例2-68
N-{4-[3-(氮杂环庚烷-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：495.4实测值：493.3(M-1)。
                     实施例2-69
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基)-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：495.4实测值：493.2(M-1)。
                     实施例2-70
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：507.3实测值：505.1(M-1)。
                     实施例2-71
N-{3，5-二氯-4-[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：509.4实测值：507.2(M-1)。
                     实施例2-72
N-{3，5-二氯-4-[3-(1-环己基-(1R)乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：523.4实测值：521.2(M-1)。
                     实施例2-73
N-{3，5-二氯-4-[3-(1-环己基-(1S)乙基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：523.4实测值：521.2(M-1)。
                     实施例2-74
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：481.3实测值：481.2(M-1)。
                     实施例2-75
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：495.3实测值：493.1(M-1)。
                     实施例2-76
N-{4-[3-(联苯基-3-基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：565.4实测值：563.2(M-1)。
                     实施例2-77
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：453.3实测值：453.2(M-1)。
                     实施例2-78
N-{3，5-二氯-4-[3-(2，3-二氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：572.2实测值：571.0(M-1)。
                     实施例2-79
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：467.3实测值：465.2(M-1)。
                     实施例2-80
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：481.3实测值：479.2(M-1)。
                     实施例2-81
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：533.4实测值：551.1(M-1)。
                     实施例2-82
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：521.3实测值：519.2(M-1)。
                     实施例2-83
N-{4-[3-(氮杂环辛烷-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：509.4实测值：507.2(M-1)。
                     实施例2-84
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：543.4实测值：541.2(M-1)。
                     实施例2-85
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：511.4实测值：509.2(M-1)。
                     实施例2-86
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：559.4实测值：556.4(M-1)。
                     实施例2-87
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：543.4实测值：541.1(M-1)。
                      实施例2-88
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：545.4实测值：545.0(M-1)。
                      实施例2-89
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：537.8实测值：535.0(M-1)。
                      实施例2-90
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-((1R)二氢茚-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：529.4实测值：527.1(M-1)。
                      实施例2-91
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-((1S)二氢茚-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：529.4实测值：527.1(M-1)。
                      实施例2-92
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-苯基-(1R)乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：517.4实测值：514.8(M-1)。
                      实施例2-93
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-萘-1-基-(1S)乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：567.4实测值：564.8(M-1)。
                      实施例2-94
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：539.3实测值：536.7(M-1)。
                      实施例2-95
N-{3，5-二氯-4-[3-(3-氯-4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：555.8实测值：555.1(M-1)。
                     实施例2-96
N-{3，5-二氯-4-[3-(2-氯-4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：555.8实测值：553.0(M-1)。
                     实施例2-97
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-萘-2-基-(1R)乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：567.4实测值：565.1(M-1)。
                     实施例2-98
N-{3，5-二氯-4-[3-(2，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：572.2实测值：572.9(M+1)。
                     实施例2-99
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：572.2实测值：571.1(M-1)。
                     实施例2-100
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：605.8实测值：606.9(M+1)。
                     实施例2-101
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-2-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：555.8实测值：553.1(M-1)。
                     实施例2-102
N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：559.5实测值：557.2(M-1)。
                     实施例2-103
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：495.4实测值：493.2(M-1)。
                     实施例2-104
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：455.3实测值：453.1(M-1)。
                     实施例2-105
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：469.3实测值：467.2(M-1)。
                     实施例2-106
N-{3，5-二氯-4-[3-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：467.3实测值：465.2(M-1)。
                     实施例2-107
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：493.3实测值：491.1(M-1)。
                     实施例2-108
N-[3，5-二氯-4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：413.2实测值：413.2(M-1)。
                     实施例2-109
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：483.4实测值：481.2(M-1)。
                     实施例3
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(二氢茚-1-基氨基甲基)-
            苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯
                        步骤A
向2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(10g，31.8mmol)的氯仿(200mL)溶液中于0℃下滴加三溴化硼(1N的二氯甲烷溶液，63.7mL，63.7mmol)。室温搅拌3小时后，用H2O(200mL)终止反应。将混合物室温搅拌1小时然后将两相分离。将水相用氯仿(2×150mL)萃取。将合并的有机相用H2O(1×200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到棕色固体。该粗产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，2H)，6.67-6.70(m，2H)，6.61-6.64(m，2H)。MS计算值：299.0，实测值：298.2(M-1)。
                     步骤B
向2’，6’-二氯-4-羟基-4’-硝基二苯基醚(9.5g，32mmol)在EtOAC(50mL)和MeOH(150mL)混合物的溶液中加入0.48g 10％Pd/C。将混合物在40psi压力下室温氢化5小时。将溶液用硅藻土过滤然后浓缩得到棕色固体。NMR(400MHz，CD3OD)δ6.71(s，2H)，6.66-6.68(m，2H)，6.59-6.61(m，2H)。MS计算值：269.0，实测值：268.2(M-1)。
                     步骤C
将2’，6’-二氯-4-羟基-4’-氨基二苯基醚(8.6g，31.8mmol)和草酸二乙酯(69.8g，47.8mmol)的混合物于140℃搅拌2小时得到棕色溶液。减压蒸除过量的草酸二乙酯并将得到的油状棕色固体用二氯甲烷/己烷(1/9，200mL)混合物研制1小时。过滤收集固体，用二氯甲烷/己烷洗涤然后真空干燥得到黄褐色固体。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，2H)，6.59-6.61(m，2H)，6.53-6.55(m，2H)，4.25-4.30(q，2H)，1.27-1.31(t，3H)。MS计算值：369.0，实测值：367.5(M-1)。
                     步骤D
将N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯(500mg，1.35mmol)、TFA(5.0mL)和六亚甲基四胺(284mg，2.03mmol)的混合物于75℃搅拌1小时得到红棕色溶液。将溶液冷却至室温。减压蒸除TFA并向残余的棕色油中加入20mL H2O。室温搅拌20分钟后，将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化然后再次用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)、H2O(50mL)、1N盐酸(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到棕色固体。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到白色固体。NMR(400MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H)，9.77(s，1H)，8.90(s，1H)，7.71(s，2H)，7.14-7.17(dd，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.89-6.90(d，1H)，4.42-4.47(q，2H)，1.23-1.27(t，3H)。MS计算值：397.0，实测值：395.7(M-1)。
                     步骤E
向N-[3，5-二氯-4-(3-甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯(30mg，0.08mmol)和氨基二氢茚(10mg，0.08mmol)在二氯乙烷(1.0mL)中的混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.4mg，0.11mmol)和乙酸(4.5mg，0.08mmol)。室温搅拌3小时后，溶液澄清并变为黄色。向溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并用乙醚(3×10mL)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到黄色玻璃状的粗产物。将粗产物通过制备TLC纯化(5％乙醚的二氯甲烷溶液)得到黄白色固体状的标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.74(s，2H)，7.36-7.37(d，1H)，7.19-7.25(m，4H)，6.75-6.77(d，1H)，6.61-6.64(dd，1H)，6.54-6.55(d，1H)，4.40-4.46(q，2H)，4.30-4.33(t，1H)，4.05-4.08(d，1H)，3.95-3.98(d，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.41-1.45(t，3H)。MS计算值：514.20，实测值：513.1(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例3所述类似的方式制备实施例3-1至3-54。
                     实施例3-1
N-{4-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：460.5实测值：459.3(M-1)。
                     实施例3-2
N-{4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：454.6实测值：453.3(M-1)。
                     实施例3-3
N-{4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：516.6实测值：515.3(M-1)。
                     实施例3-4
N-{4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：474.6实测值：473.3(M-1)。
                     实施例3-5
N-(4-{3-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：466.5实测值：465.2(M-1)。
                     实施例3-6
N-(4-(3-[(4-氯-苄基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：483.0实测值：481.3(M-1)。
                     实施例3-7
N-(4-{4-羟基-3-[(4-异丙基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：490.6实测值：489.2(M-1)。
                     实施例3-8
N-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：440.5实测值：439.3(M-1)。
                     实施例3-9
N-[4-(3-{[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：492.5实测值：491.3(M-1)。
                     实施例3-10
N-(4-{4-羟基-3-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：488.6实测值：487.4(M-1)。
                     实施例3-11
N-[4-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：386.5实测值：385.3(M-1)。
                     实施例3-12
N-(4-{4-羟基-3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：414.9实测值：413.4(M-1)。
                     实施例3-13
N-[4-(3-环丙基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：398.5实测值：397.4(M-1)。
                     实施例3-14
N-[4-(4-羟基-3-吗啉-4-基甲基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：428.5实测值：427.3(M-1)。
                     实施例3-15
N-(4-{4-羟基-3-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：414.5实测值：413.5(M-1)。
                     实施例3-16
N-{4-[4-羟基-3-(异丙基氨基-甲基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：400.5实测值：399.4(M-1)。
                     实施例3-17
N-[4-(3-环丁基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：412.5实测值：411.4(M-1)。
                     实施例3-18
N-[4-(3-环戊基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：426.5实测值：425.4(M-1)。
                     实施例3-19
N-{3-氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸甲酯，MS计算值：461.0实测值：461.1(M+1)。
                     实施例3-20
N-{3-氯-4-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸甲酯，MS计算值：467.0实测值：467.2(M+1)。
                     实施例3-21
N-(3-氯-4-{3-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：486.9实测值：485.2(M-1)。
                     实施例3-22
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：537.1实测值：535.2(M-1)。
                     实施例3-23
N-(3-氯-4-{3-[(4-氯-苄基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：503.4实测值：501.1(M-1)。
                     实施例3-24
N-(3-氯-4-{4-羟基-3-[(4-异丙基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：511.2实测值：509.2(M-1)。
                     实施例3-25
N-{3-氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：495.0实测值：493.2(M-1)。
                     实施例3-26
N-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-4-羟基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：461.0实测值：459.2(M-1)。
                     实施例3-27
N-[4-(3-{[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：513.0实测值：511.2(M-1)。
                     实施例3-28
N-(3-氯-4-{4-羟基-3-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：509.0实测值：507.3(M-1)。
                     实施例3-29
N-[3-氯-4-(3-二甲基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：406.9实测值：405.3(M-1)。
                     实施例3-30
N-(3-氯-4-{4-羟基-3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：434.9实测值：433.3(M-1)。
                     实施例3-31
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：418.9实测值：417.3(M-1)。
                     实施例3-32
N-{3，5-二氯-4-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS计算值：487.3实测值：487.2(M+1)。
                     实施例3-33
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS计算值：481.4实测值：481.2(M+1)。
                     实施例3-34
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(二氢茚-1-基氨基甲基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS计算值：501.4实测值：499.1(M-1)。
                     实施例3-35
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS计算值：501.4实测值：501.1(M+1)。
                     实施例3-36
N-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸甲酯，MS计算值：467.4实测值：465.1(M-1)。
                     实施例3-37
N-(3，5-二氯-4-{3-[(1-环己基-(1R)乙基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：509.4实测值：507.2(M-1)。
                     实施例3-38
N-{4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：493.4实测值：491.2(M-1)。
                     实施例3-39
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：557.5实测值：555.1(M-1)。
                     实施例3-40
N-(3，5-二氯-4-{3-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：507.35实测值：505.0(M-1)。
                     实施例3-41
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(1-苯基-(1R)乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：503.4实测值：501.0(M-1)。
                     实施例3-42
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(1-苯基-(1S)乙基氨基)-甲基]-苯氧基}苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：503.4实测值：501.0(M-1)。
                     实施例3-43
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-{[(萘-1-基甲基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：539.4实测值：536.7(M-1)。
                     实施例3-44
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(1-萘-1-基-(1R)乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：553.5实测值：550.8(M-1)。
                     实施例3-45
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：529.4实测值：526.8(ML)。
                     实施例3-46
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：481.4实测值：478.8(M-1)。
                     实施例3-47
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：467.4实测值：465.1(M-1)。
                     实施例3-48
N-[4-(3-{[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：533.4实测值：531.0(M-1)。
                     实施例3-49
N-(3，5-二氯-4-(3-[(4-氯-苄基氨基)-甲基]-4-羟基-苯氧基)-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：523.8实测值：521.1(M-1)。
                     实施例3-50
N-(3，5-二氯-4-{4-羟基-3-[(4-异丙基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS计算值：531.4实测值：529.2(M-1)。
                     实施例3-51
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-甲基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：413.3实测值：411.2(M-1)。
                     实施例3-52
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：439.3实测值：437.3(M-1)。
                     实施例3-53
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-吗啉-4-基甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：469.3实测值：467.3(M-1)。
                     实施例3-54
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基氨基甲基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：453.3实测值：451.3(M-1)。
                     实施例4
N-{4-[4-羟基-3-(异丙基甲基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-
                     苯基}草酰胺
将N-{4-[4-羟基-3-(异丙基甲基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯(7.1mg，0.017mmol)的1mL EtOH溶液在硫酸镁(10mg)的存在下于0℃下鼓入氨气泡10分钟。将溶液升温至室温。室温搅拌0.5小时后，将溶液用2mL二氯甲烷稀释然后过滤。将滤液浓缩得到白色固体状标题化合物。MS计算值：399.5实测值：398.4(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例4所述类似的方式制备实施例4-1至4-10。
                     实施例4-1
N-{4-[4-羟基-3-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：441.5实测值：440.5(M-1)。
                     实施例4-2
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基氨基甲酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草酰胺，MS计算值：465.1实测值：464.2(M-1)。
                     实施例4-3
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：469.1实测值：468.2(M-1)。
                     实施例4-4
N-[4-(3-苯磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草酰胺，MS计算值：480.0实测值：479.2(M-1)。
                     实施例4-5
N-{3-氯-4-[3-(环丁基甲基氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：431.1实测值：430.3(M-1)。
                     实施例4-6
N-{3-氯-4-[3-(环丙基甲基-氨基-磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：453.1实测值：452.3(M-1)。
                     实施例4-7
N-{3-氯-4-[4-羟基-3-(甲基丙基氨磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：455.1实测值：454.2(M-1)。
                     实施例4-8
N-{4-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：397.4实测值：396.3(M-1)。
                     实施例4-9
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS计算值：439.1实测值：438.2(M-1)。
                     实施例4-10
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：411.5实测值：410.3(M-1)。
                     实施例5
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨
                    酸乙酯
                    步骤A
将2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(250mg，0.80mmol)、对氯苯磺酸(90％，290mg，1.4mmol)和Eaton’s试剂的混合物于80℃搅拌5小时然后冷却至室温。将反应混合物滴加到30mL冰水中。形成白色沉淀。过滤收集沉淀并加入二氯甲烷中，干燥然后浓缩。将产物通过制备TLC纯化(25％EtOAc的己烷溶液)。NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.29-8.30(s，2H)，7.83-7.86(d，2H)，7.53-754(d，1H)，7.42-7.46(d，2H)，7.04-7.07(dd，1H)，6.82-6.87(d，1H)，3.73(s，3H)。MS计算值：486.9，实测值：486.0(M-1)。
                    步骤B
实施例5的标题化合物可以按照与本发明所公开的方法和已知方法类似的方法从步骤A的产物通过去甲基化、氢化和形成草氨酸酯来制备。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.68(宽的s，1H)，7.80-7.82(d，2H)，7.76(s，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.06(d，1H)，7.00-7.02(dd，1H)，6.93-6.95(d，1H)，4.43(q，2H)，1.44(t，3H)。MS计算值：543.0实测值：542.1(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例5所述类似的方式制备实施例5-1至5-12。
                    实施例5-1
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：514.9实测值：513.0(M-1)。
                    实施例5-2
N-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS计算值：495.0实测值：494.1(M-1)。
                     实施例5-3
N-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS计算值：494.0实测值：493.2(M-1)。
                     实施例5-4
N-[4-(3-苯磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：509.0实测值：508.2(M-1)。
                     实施例5-5
N-[4-(3-苯磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸，MS计算值：481.0实测值：480.2(M-1)。
                     实施例5-6
N-[4-(3-苯磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草酰胺，MS计算值：480.0实测值：479.2(M-1)。
                     实施例5-7
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(萘-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：559.0实测值：558.2(M-1)。
                     实施例5-8
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(萘-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：531.0实测值：530.1(M-1)。
                     实施例5-9
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(萘-2-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：559.0实测值：558.2(M-1)。
                     实施例5-10
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(萘-2-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：559.0实测值：558.2(M-1)。
                     实施例5-11
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(甲苯-4-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：495.0实测值：494.1(M-1)。
                     实施例5-12
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(甲苯-4-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草酰胺，MS计算值：494.0实测值：493.0(M-1)。
                     实施例6
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸
                       乙酯
                       步骤A
在用冰浴冷却下，将2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(5g，16mmol)分批加入到氯磺酸(14g，120mmol)中。将形成的红棕色溶液升温至室温然后搅拌1小时。将反应混合物滴加到冰水(200mL)中，用EtOAc(3×200mL)萃取，干燥然后浓缩得到黄褐色固体。将该固体分批加入到Na2SO3(6g，48mmol)的H2O(12mL)溶液中。加入32％氢氧化钠水溶液将该溶液调至碱性并将pH调至9.0。于65℃搅拌2小时然后于25℃搅拌19小时，然后将该溶液用1N盐酸酸化，有沉淀生成。过滤收集沉淀，用水洗涤然后干燥得到粗产物。MS计算值：377.0实测值：376.1(M-1)。
                       步骤B
向乙醇钠(0.29mmol)的乙醇溶液中于室温下加入2-甲氧基-4-(2’，6’-二氯-4’-硝基-苯氧基)-苯亚磺酸(100mg，0.26mmol，步骤A的产物)和环丙基甲基溴化物(143mg，1.1mmol)。将形成的混合物回流搅拌18小时然后冷却至室温。向溶液中加入1N盐酸(5mL)，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥然后浓缩。将粗产物通过制备TLC纯化(EtOAc∶己烷，1∶1)得到固体。MS计算值：431.0，实测值：431.0(M)。
                       步骤C
实施例6的标题化合物可以按照与实施例1所述类似的方法从步骤B的产物通过去甲基化、氢化和形成草氨酸酯来制备。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.68(s，1H)，7.75(s，2H)，7.10-7.13(m，1H)，6.96-6.99(m，2H)，4.41(q，2H)，3.01(d，2H)，1.41(t，3H)，0.95-0.99(m，1H)，0.54-0.58(m，2H)，0.11-0.14(m，2H)。MS计算值：487.0实测值：485.9(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例6所述类似的方式制备实施例6-1至6-13。
                     实施例6-1
N-[4-(4-羟基-3-甲磺酰基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：379.1实测值：378.2(M-1)。
                     实施例6-2
N-[3，5-二氯-4-(3-乙烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：433.0实测值：432.0(M-1)。
                     实施例6-3
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS计算值：475.0实测值：474.0(M-1)。
                     实施例6-4
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：501.0实测值：499.9(M-1)。
                     实施例6-5
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：529.1实测值：528.0(M-1)。
                     实施例6-6
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：501.0实测值：499.9(M-1)。
                     实施例6-7
N-{4-[3-(丁烷-1-磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸，MS计算值：461.0实测值：460.2(M-1)。
                     实施例6-8
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-苯基甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：495.0实测值：493.9(M-1)。
                     实施例6-9
N-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：447.0实测值：446.0(M-1)。
                     实施例6-10
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯基甲磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS计算值：513.0实测值：512.0(M-1)。
                     实施例6-11
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：459.0实测值：458.2(M-1)。
                     实施例6-12
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：473.0实测值：472.2(M-1)。
                     实施例6-13
N-[4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：419.1实测值：418.0(M-1)。
                     实施例7
4-(3-苯氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯
                     步骤A
向冷的(0℃)、搅拌中的3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(10g)的MeOH(100mL)溶液中滴加过氧化氢(5.5mL 30％的水溶液)。升温至室温后，加入浓硫酸(1mL)并将形成的溶液搅拌1.5小时。将反应混合物在乙醚/饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机层用硫酸钠干燥然后真空浓缩得到油。经快速色谱(20％乙酸乙酯/己烷)得到3-苄氧基-4-甲氧基苯酚(5.8g)。
                     步骤B
向3-苄氧基-4-甲氧基苯酚(3g)的DMSO(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.6g)。30分钟后，加入4-氯-3，5-二甲基-硝基苯(2g)并将形成的溶液于80℃加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间进行分配，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后然后真空浓缩得到橙色固体状的4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(1.9g)。
                     步骤C
将4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(1.65g)、TFA(3.5mL)和茴香硫醚(2.2mL)的溶液搅拌4小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用硫酸钠干燥然后真空浓缩。将快速色谱得到黄色油状的4-(3-羟基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(1.2g)。
                     步骤D
将4-(3-羟基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(150mg)、苯基硼酸(190mg)、乙酸铜(II)(189mg)和TEA(0.22mL)的二氯甲烷(4mL)溶液搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥然后真空浓缩。将得到的油进行快速色谱(10％DEE/石油醚)得到无色固体状的4-(3-苯氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基-硝基苯(130mg)。
使用适宜的原料，按照与实施例7所述类似的方式制备实施例7-1至7-9。
                     实施例7-1
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-苯氧基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS实测值：460。
                     实施例7-2
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS实测值：495。
                     实施例7-3
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS实测值：467。
                     实施例7-4
N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-苯氧基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS实测值：432。
                     实施例7-5
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS实测值：478。
                     实施例7-6
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-苯氧基]-苯基)-草氨酸，MS实测值：450。
                     实施例7-7
N-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS实测值：410。
                     实施例7-8
N-[4-(4-羟基-3-苯氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS实测值：392。
                     实施例7-9
N-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS实测值：426。
                     实施例8
2，2-二甲基-7-羟基-4-甲氧基二氢化茚
                     步骤A
向冷的(0℃)、搅拌中的4，7-二甲氧基二氢茚-1-酮(1g)的THF(20mL)溶液中加入六甲基乙硅氮烷基锂(6.2mL 1M的THF溶液)。45分钟后，加入碘甲烷(0.4mL)并将形成的混合物室温搅拌3小时。
                     步骤B
在加入第1当量的碘甲烷并室温搅拌后，将反应混合物再次冷却至0℃并再次加入六甲基乙硅氮烷基锂(6.2mL)。45分钟后，加入碘甲烷(0.4mL)并将形成的混合物室温搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到深色的油。经快速色谱(己烷∶氯仿)得到棕色油状的2，2-二甲基-4，7-二甲氧基二氢茚-1-酮(1.0g)。
                     步骤C
向冷的(-78℃)、搅拌中的2，2-二甲基-4，7-二甲氧基二氢茚-1-酮(1g)的二氯甲烷(20mL)溶液中于5分钟内加入三氯化硼(9mL 1M的二氯甲烷溶液)。将反应液升温至室温，搅拌3小时，然后再次冷却至-78℃，加入冰，升温至室温并搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩然后进行快速色谱得到黄褐色油状的2，2-二甲基-7-羟基-4-甲氧基二氢茚-1-酮(0.85g)。
                     步骤D
向搅拌中的2，2-二甲基-7-羟基-4-甲氧基二氢茚-1-酮(500mg)和甲磺酸(466mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三乙基硅烷(564mg)。在3小时的时间内，每隔0.5小时加入一次甲磺酸和三乙基硅烷。将反应液在水和二氯甲烷之间进行分配，将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并将得到的油进行快速色谱(1∶1，氯仿∶己烷)得到2，2-二甲基-7-羟基-4-甲氧基二氢化茚(230mg)，为无色蜡状固体。
使用适宜的原料，采用与实施例8所述类似的方法和反应方案K和L制备实施例8-1至8-8。
                     实施例8-1
N-[3-氯-4-(7-羟基-2，2-二甲基-二氢茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，熔点实测值：226-229℃(分解)。
                     实施例8-2
N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS实测值：340。
                     实施例8-3
N-[3-氯-4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS实测值：360。
                     实施例8-4
N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS实测值：368。
                     实施例8-5
N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草酰胺，MS实测值：339。
                     实施例8-6
N-[3-氯-4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS实测值：360。
                     实施例8-7
N-[3-氯-4-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-5-甲基苯基]-草氨酸，MS实测值：374。
                     实施例8-8
N-[3-氯-4-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS实测值：373。
                     实施例9
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-
                   苯基}-草氨酸乙酯
                     步骤A
向冷的(0℃)、搅拌中的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲醛(10g)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加三溴化硼(23.3g)。将反应液升温至室温，搅拌1.5小时，加入冰终止反应并用乙酸乙酯/水进行处理。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并将得到的油用硅胶柱过滤(用氯仿洗脱)得到黄白色固体状5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基苯甲醛(8.65g)。
                     步骤B
向冷的(0℃)、搅拌中的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基-苯甲醛(8.6g)的DMF(130mL)溶液中加入氢化钠(1.3g 60％的油分散液)，5分钟后移走冷却浴并将该粘稠的混合物室温搅拌45分钟。加入三甲基硅烷氧基乙氧基甲基氯化物(5.59g)并继续搅拌16小时。用半饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥然后真空浓缩得到棕色油。经快速色谱(10-20％乙酸乙酯∶己烷)得到黄白色固体状的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(12.1g)。
                     步骤C
向冷的(-78℃)、搅拌中的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(10g)的THF(200mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(46mL 1M的THF溶液)。30分钟后，加入0.5M酒石酸钾钠(100mL)并将形成的混合物升温至室温。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥然后真空浓缩得到[5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-MeOH(10.6g)，其不经纯化直接用于步骤D。
                     步骤D
向[5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-MeOH(250mg)、三苯膦(300mg)和对氟苯酚(95mg)的溶液中加入1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶(214mg)。18小时后，加入己烷，滤出固体，用己烷洗涤并将滤液真空浓缩。将残余物进行快速色谱(己烷-2％乙酸乙酯/己烷)得到油状的{2-[4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基硅烷(300mg)。
                     步骤E
向搅拌中的{2-[4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基硅烷(280mg)的MeOH(2.5mL)/THF(0.2mL)溶液中加入6％硫酸的MeOH溶液(2.5mL)并将形成的溶液搅拌1小时。用1N碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯洗涤，将有机层用硫酸钠干燥然后真空浓缩。经快速色谱(15％乙酸乙酯/己烷)得到黄色半固体状的4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟苯氧基甲基)-苯酚(170mg)。
                     步骤F
向热的(100℃)4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟苯氧基甲基)-苯酚(100mg)的冰乙酸(2.5mL)溶液中加入锌粉(243mg)然后继续加热30分钟。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释然后用硅藻土过滤。将滤液用1M碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩然后进行快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷)得到黄褐色固体状的4-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯酚(90mg)。
                     步骤G
将4-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基-甲基)-苯酚(90mg)的草酸二乙酯(1mL)溶液于125℃加热18小时。将形成的溶液进行快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷)得到N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯(70mg)。
使用适宜的原料，按照与实施例9所述类似的方式制备实施例9-1。
                     实施例9-1
N-[3-氯-4-(4-羟基-3-苯氧基甲基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS实测值：454。
                     实施例10
N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸乙酯
                     步骤A
将碳酸钾(0.71g，5.12mmol)加入到5-羟基吲哚(0.62g，4.66mmol)和3，5-二氯-4-碘硝基苯(1.48g，4.66mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中。将形成的混合物于125℃搅拌3小时然后冷却至室温。将混合物倒入1N盐酸(100mL)中并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取液用1N盐酸(2×50mL)、H2O(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，然后干燥并浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(35％二氯甲烷的己烷溶液)得到黄色固体。MS计算值：322实测值：321.2.(M-1)。
                     步骤B
实施例10的标题化合物从步骤A的产物通过氢化和形成草氨酸酯来制备。MS计算值：392.0实测值：391.2(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例10所述类似的方式制备实施例10-1至10-7。
                     实施例10-1
N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：392.0实测值：391.2(M-1)。
                     实施例10-2
N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：364.0实测值：363.1(M-1)。
                     实施例10-3
N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草酰胺，MS计算值：372.1实测值：371.2(M-1)。
                     实施例10-4
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：344.1实测值：343.2(M-1)。
                     实施例10-5
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS计算值：343.1实测值：342.2(M-1)。
                     实施例10-6
N-[3，5-二氯-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：406.0实测值：405.2(M-1)。
                     实施例10-7
N-[3，5-二氯-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：378.0实测值：377.1(M-1)。
                     实施例11
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸
                     步骤A
将3-甲基-4-氟苯酚(99mg，0.79mmol)、氢氧化钾(53mg，0.94mmol)、4-碘-3，5-二氯-硝基苯(250mg，0.79mmol)和4埃分子筛(75mg)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的混合物于130℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷的1N盐酸(20mL)中并加入EtOAc(25mL)。分出EtOAc相并用1N盐酸(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将EtOAc溶液用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(己烷∶二氯甲烷＝7∶3)得到3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-硝基苯(207mg)。MS计算值：315.0实测值：315.0(M)。
                     步骤B
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯从3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-硝基苯通过氢化和酰化制得。MS计算值：385.0实测值：384.0(M-1)。
                     步骤C
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸从N-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯通过水解制得。MS计算值：357.0实测值：356.2(M-1)。
使用适宜的原料，按照与实施例11所述类似的方式制备实施例11-1至11-13。
                     实施例11-1
N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：303.1实测值：302.2(M-1)。
                     实施例11-2
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：371.0实测值：369.9(M-1)。
                     实施例11-3
N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：389.0实测值：387.9(M-1)。
                     实施例11-4
N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS计算值：405.0实测值：403.9(M-1)。
                     实施例11-5
N-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：321.1实测值：320.1(M-1)。
                     实施例11-6
N-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：337.1实测值：335.9(M-1)。
                     实施例11-7
N-[4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS计算值：317.1实测值：316.1(M-1)。
                     实施例11-8
N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：343.0实测值：342.1(M-1)。
                     实施例11-9
N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS计算值：361.0实测值：360.1(M-1)。
                     实施例11-10
N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-oxalamic acid，MS计算值：376.9实测值：376.1(M-1)。
                     实施例11-11
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-氟-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-oxalamic acid乙酯，MS计算值：442.2实测值：441.1(M-1)。
                     实施例11-12
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-氟-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-oxalamic acid，MS计算值：414.2实测值：413.(M-1)。
                     实施例11-13
N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-oxalamic acid乙酯，MS计算值：331.1实测值：330.2(M-1)。

Claims (28)

1.下式化合物
Figure A20031012458200021
其前药、其几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体的可药用盐，其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；
R4是氢、选择性地被1-3个彼此独立地选自基团Z的取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12，条件是，当R5不是氟时，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12；
R5是氟、羟基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；
或者R4和R5可以合在一起形成选自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的杂环B；
R6是氢、卤素、C1-4烷基或三氟甲基；
R7是氢或C1-6烷基；
R8是-OR9或-NR19R20；
R9和R10在每次出现时彼此独立地是(A)氢；(B)选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C1-12烷基；(C)C2-12链烯基；(D)选择性地被一个或多个取代基取代的C3-10环烷基，所述取代基彼此独立地选自C1-6烷基、C2-5链炔基、C3-10环烷基、-CN、-NR13R14、氧代、-OR18、-COOR18或选择性地被X和Y取代的芳基；(E)选择性地被X和Y取代的芳基；或(F)选择性地被X和Y取代的het；
或者R9和R10可以合在一起形成杂环C，该杂环C还选择性地含有第二个选自-O-、-NR13-和-S-的杂原子基团，并且选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自C1-5烷基、氧代、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、C5-6螺环烷基和碳环B，所述碳环B选自5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和的碳环，包括其中所述的碳环B与选自5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和碳环的碳环C稠合的各种二环基团；
R11是选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-C(O)NR9R10或-C(O)R9；
R12是选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、选择性地被X和Y取代的芳基或选择性地被X和Y取代的het；
R13和R14在每次出现时彼此独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10环烷基；
R15和R16在每次出现时彼此独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或选择性地被X和Y取代的芳基；
R17是氢、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；
R18是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10环烷基；
R19是氢或C1-6烷基；
R20是氢或C1-6烷基；
W是O、S(O)d、CH2或NR9；
基团Z是C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤素、-CF3、-OCF3、羟基、氧代、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)R9R10和-NR9R10；
基团V是卤素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧代、三氟甲基、-CN、C3-10环烷基、选择性地被X和Y取代的芳基和选择性地被X和Y取代的het；
het在每次出现时是杂环D，所述杂环D选自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和的、含有1至4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，包括其中所述的杂环D与苯环或杂环E稠合的各种二环，所述杂环E选自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和及不饱和的、含有1至4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂环；
X和Y在每次出现时彼此独立地是(A)氢、(B)卤素、(C)三氟甲基、(D)-OCF3、(E)-CN、(F)选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的取代基取代的C1-6烷基、(G)C1-6烷氧基、(H)选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的芳基、(I)-C(O)2R13、(J)-C(O)NR13R14、(K)-C(O)R13、(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；
或者当X和Y出现于同一可变基团中时，可以合在一起形成(a)式-(CH2)e-的碳环D或(b)选自-O(CH2)fO-、(CH2)gNH-和-CH＝CHNH-的杂环F；
a和d彼此独立地是0、1或2；
b是3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k彼此独立地是2、3、4、5或6；
e是3、4、5、6或7。
2.权利要求1所定义的化合物或其可药用盐，其中W是氧。
3.权利要求2所定义的化合物或其可药用盐，其中R1位于3位，R2位于5位，R3位于2’位，R4位于3’位，R5位于4’位，R6位于5’位。
4.权利要求3所定义的化合物或其可药用盐，其中R1和R2彼此独立地是氢、C1-6烷基、溴或氯，R3是氢，R4是-C(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10或S(O)aR12，或者R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的所述碳环A或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的所述杂环A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳环A和所述的杂环A彼此独立地选择性地被一个或多个彼此独立地选自C1-4烷基、卤素或氧代的取代基所取代，R5是氟或羟基，R8是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2或NH(CH3)，R6和R7分别是氢。
5.权利要求4所定义的化合物或其可药用盐，其中R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的所述碳环A，该碳环选择性地被一个或多个彼此独立地选自C1-4烷基、卤素或氧代的取代基所取代。
6.权利要求5所定义的化合物或其可药用盐，其中R1和R2彼此独立地是甲基或氯，R3和R4合在一起形成-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)4-，R5是羟基，R8是羟基或乙氧基。
7.权利要求4所定义的化合物或其可药用盐，其中R4是-C(O)NR9R10。
8.权利要求7所定义的化合物或其可药用盐，其中R1和R2彼此独立地是甲基或氯，R5是羟基，R8是羟基或乙氧基，R9是甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、正戊基、正己基、4-氟苯基、-CH2-2-噻吩基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环己基、内-2-降冰片基、外-2-降冰片基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基乙基、-CH2-2-氯苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-3-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氟-4-氯苯基、-CH2-3，4-二氟苯基、-CH2-4-异丙基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、-CH2-2，4-二氯苯基、-CH2-3，4-二氯苯基、-CH2-3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯基苯基、3-(2，4-二甲基)戊基、(R)-1-(1-萘基)乙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、(R)-1-(2-萘基)乙基、(R)-2-(1-萘基)乙基、-CH2-(1-萘基)、(R)-1-环己基乙基、(S)-1-环己基乙基、-CH2-3，4-亚甲二氧基苯基、-CH2-4-叔丁基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、1-二氢化茚基、(R)-1-二氢化茚基、(S)-1-二氢化茚基、5-二氢化茚基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)或(R)-1-环己基乙基，R10是氢、甲基或乙基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子合在一起形成N(CH2)7、N(CH2)6、N(CH2)5、N(CH2)4、吗啉、
Figure A20031012458200061
9.权利要求4所定义的化合物或其可药用盐，其中R4是-S(O)2NR9R10。
10.权利要求9所定义的化合物或其可药用盐，其中R1和R2彼此独立地是甲基或氯，R3是羟基、异丙氧基或乙氧基，R9是氢、异丙基、-CH2-2-噻吩基、-CH2-环丙基、环丙基、-(CH2)2OH、外-2-降冰片基、甲基、乙基、4-氟苯基、环丁基、环戊基、环己基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基或正癸基，R10是氢或甲基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子合在一起形成N(CH2)4、N(CH2)5、吗啉或
11.权利要求4所定义的化合物或其可药用盐，其中R4是-S(O)aR12。
12.权利要求11所定义的化合物或其可药用盐，其中R1和R2彼此独立地是甲基或氯，R8是羟基或乙氧基，R12是4-氯苯基、苯基、1-萘基、2-萘基、CH2-环丙基、异丙基、CH2-环丁基、CH2-环己基、环戊基、CH2-4-氟苯基、4-甲苯基、甲基、乙基、正丁基、CH2-苯基或正丙基。
13.权利要求6所定义的可药用盐，其中所述的盐是钠盐或钾盐。
14.权利要求8所定义的可药用盐，其中所述的盐是钠盐或钾盐。
15.权利要求10所定义的可药用盐，其中所述的盐是钠盐或钾盐。
16.权利要求12所定义的可药用盐，其中所述的盐是钠盐或钾盐。
17.权利要求1所定义的化合物、前药、异构体或可药用盐，其中所述化合物选自：
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基苯基}-草氨酸，
N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-{3，5-二氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，
N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基)苯基]-草氨酸，
N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸和
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸。
18.权利要求17所定义的可药用盐，其中所述的盐是钠盐或钾盐。
19.权利要求1所定义的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自：
N-[3-氯-4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[4-(3-环丙基氨磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，
N-[4-(7-羟基-二氢茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-{3，5-二氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3，5-二氯-4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3，5-二氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[4-(3-环丙基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3-氯-4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[4-(3-环丁基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3-氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3，5-二氯-4-(3-环戊基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3-氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3，5-二氯-4-(3-环己基甲磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，
N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，
N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯和
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯。
20.在哺乳动物中治疗疾病的方法，所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所定义的化合物、前药、异构体或可药用盐。
21.权利要求20所定义的方法，其中所述的病症是肥胖。
22.权利要求20所定义的方法，还包括施用食欲抑制药或脂酶抑制剂。
23.含有权利要求1所定义的化合物、前药、异构体或可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
24.用于在哺乳动物中治疗疾病的药物组合物，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述组合物含有权利要求1所定义的化合物、前药、异构体或可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
25.权利要求24所定义的药物组合物，其中所述的疾病是肥胖。
26.权利要求24所定义的药物组合物，还含有食欲抑制药或脂酶抑制剂。
27.用于在哺乳动物中治疗疾病的药盒，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松，所述药盒含有：在第一单位剂量形式中的第一种化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂，所述第一种化合物是权利要求1所定义的化合物、前药、异构体或可药用盐；在第二单位剂量形式中的第二种化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂，所述第二种化合物是食欲抑制药或脂酶抑制剂；和容器。
28.权利要求27所定义的药盒，其中所述的疾病是肥胖。
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