EA004229B1 - Оксаминовые кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов - Google Patents

Оксаминовые кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA004229B1
EA004229B1 EA200100841A EA200100841A EA004229B1 EA 004229 B1 EA004229 B1 EA 004229B1 EA 200100841 A EA200100841 A EA 200100841A EA 200100841 A EA200100841 A EA 200100841A EA 004229 B1 EA004229 B1 EA 004229B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
oxamic acid
group
pharmaceutically acceptable
hydroxyphenoxy
Prior art date
Application number
EA200100841A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100841A1 (ru
Inventor
Юэн-Чинг Фоиб Чайэнг
Роберт Ли Дау
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200100841A1 publication Critical patent/EA200100841A1/ru
Publication of EA004229B1 publication Critical patent/EA004229B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I), а также их пролекарства, их геометрические и оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, пролекарств и изомеров, где R-Rи W являются такими, как описаны здесь. Предложены также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, пролекарства, изомеры или их фармацевтически приемлемые соли, а также способы, фармацевтические композиции и наборы для лечения ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза и родственных расстройств и заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, депрессия и остеопороз.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым лигандам тиреоидных рецепторов и, более конкретно, - к новым оксаминовым кислотам и их производным, которые полезны в лечении ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза и родственных расстройств и заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, депрессия и остеопороз. Предложены также способы, фармацевтические композиции и наборы для лечения таких заболеваний и расстройств.
Предпосылки изобретения
Считается общепринятым, что тиреоидные гормоны, а именно биологически активные иодотиронины, существенны для нормального развития и для поддержания метаболического гомеостаза. Тиреоидные гормоны стимулируют метаболизм холестерина до желчных кислот и усиливают липолитические ответы жировых клеток на другие гормоны.
Тиреоидные гормоны влияют также на сердечную функцию как прямо, так и косвенно, то есть посредством повышения скорости метаболизма. Например, тахикардию, повышенный ударный объем сердца, повышенный сердечный индекс, сердечную гипертрофию, пониженное периферическое сосудистое сопротивление и повышенное пульсовое артериальное давление наблюдают у пациентов с гипертиреозом.
Расстройства щитовидной железы, как правило, лечат гормональным замещением путем введения либо встречающихся в природе тиреоидных гормонов, либо их тиреомиметических аналогов, которые имитируют эффекты тиреоидных гормонов.
Ниже показаны два встречающихся в природе тиреоидных гормона, а именно тироксин или 3,5,3',5'-тетраиодо-Ь-тиронин (обычно называемый «Т4») и 3,5,3'-трииодо-Ь-тиронин (обычно называемый «Т3»):
Т3 является более биологически активным из этих двух гормонов, и, как должно быть понятно из представленных выше структурных формул, отличается от Т4 отсутствием 5'-иода.
Т3 можно получить непосредственно из щитовидной железы, либо в периферических тканях путем удаления 5'-иода ферментами деиодиназами. Тиреомиметические аналоги часто конструируют так, чтобы они были структурно подобны Т3. Кроме того, известны встречающиеся в природе метаболиты Т3.
Как обсуждалось выше, тиреоидные гормоны влияют на сердечную деятельность, например, вызывая повышение частоты сердечных сокращений и, соответственно, повышение потребления кислорода. Хотя повышение потребления кислорода может приводить в результате к некоторым желательным метаболическим эффектам, тем не менее оно приводит к чрезмерной нагрузке на сердце, которая в некоторых ситуациях может вызывать вредные побочные эффекты. Вследствие этого, как известно в данной области техники, например, как описано А.Н. ипбспсооб с1 а1. в статье, опубликованной в Уинге. Уо1. 324: рр. 425-429 (1986), были предприняты попытки синтезировать аналоги тиреоидных гормонов, функция которых состоит в том, чтобы снижать липиды и сывороточный холестерин, не производя вредных сердечных эффектов, упомянутых выше.
В патентах США №№ 4766121; 4826876; 4910305 и 5061798 описаны некоторые миметики тиреоидных гормонов, а именно 3,5дибромо-3'-[6-оксо-3(1Н)-пиридазинилметил]тиронины.
В патенте США № 5284971 описаны некоторые тиреомиметические агенты, снижающие холестерин, а именно соединения 4-(3-циклогексил-4-гидрокси или -метоксифенилсульфонил)-3,5-дибромофенилуксусной кислоты.
В патентах США №№ 5401772; 5654468 и 5569674 описаны некоторые агенты, снижающие липиды, а именно производные гетероуксусной кислоты, которые конкурируют с меченным радиоактивным изотопом Т3 в анализах связывания, в которых используют препараты ядер печени крыс и плазматических мембран.
Некоторые оксаминовые кислоты и их производные известны в данной области техники, например, в патенте США № 4069343 описано применение некоторых оксаминовых кислот для предупреждения реакций гиперчувствительности немедленного типа; в патенте США № 4554290 описано применение некоторых оксаминовых кислот для борьбы с паразитами и вредителями животных и растений; в патенте США № 5401772 описано применение некоторых оксаминовых кислот в качестве агентов, снижающих липиды; в патенте США № 5232947 описано применение некоторых оксаминовых кислот для улучшения поврежденных церебральных функций головного мозга; и в описании к европейскому патенту, опубликованному как ЕР 580550, описаны некоторые производные оксаминовой кислоты в качестве гипохолестеринемических агентов.
Кроме того, в данной области техники известны некоторые оксаминовокислотные производные тиреоидных гормонов. Например, N. Уокоуата е! а1. в статье, опубликованной в 1оигиа1 οί Ме61са1 Скепййгу. 38 (4): 695-707 (1995), описывают замену -СН2 группы во встречающемся в природе метаболите Т3 -ΝΗ группой, что дает в результате -Н^ОСО2Н. Также КЕ. 81ее1е е! а1. в статье, опубликованной в 1п1егпабоиа1 Сопдтекйопа! 8ету1се (А1йего§с1е3
Γοκίκ X) 1066: 321-324 (1995), и Ζ.Ε. 81ерйап е1 а1. в статье, опубликованной в А1йего5с1его515, 126: 53-63 (1996), описывают некоторые производные оксаминовой кислоты, полезные в качестве тиреомиметических агентов, снижающих липиды, и лишенные нежелательных сердечных активностей.
Все документы, цитируемые здесь, вклю чая упомянутые выше, включены здесь путем ссылки в их полном объеме.
Краткое изложение сущности иззобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I
их пролекарства, их геометрические и оптические изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, указанных пролекарств и указанных изомеров, где
К1, Я2 и Я3, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, С1-6 алкил, трифторометил, -СЫ, -ОСЕ3 или -ОС1-6алкил;
Я4 представляет собой водород, С1-12алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы Ζ, С2-12 алкенил, галоген, -СЫ, арил, гетероарил, С3-10циклоалкил, гетероциклоалкил, -8(О)2ЫЯ9Я10, -С(О)ЫЯ9Я10, -(С1-6алкил)-ЫЯ9Я10, -ЫЯ9С(О)Я10, -ЫЯ9С(О)ЫЯ9Я10, -ЫЯ98(О)2Я10, -(С1-6алкил)ОЯ11, -ОЯ11 или -8(О)аЯ12, при условии, что если Я5 не является фторо, то Я4 представляет собой -8(О)2ЫЯ9Я10, -С(О)ЫЯ9Я10, -(С1-6алкил)-ЫЯ9Я10, -ЫЯ9С(О)Я10, -ЫЯ9С(О)ЫЯ9Я10, -ЫЯ98(О)2Я10, -(С1-6алкил)-ОЯ11, -ОЯ11 или -8(О)аЯ12;
либо Я3 и Я4 могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического кольца А формулы -(СН2)ь- или гетероциклического кольца А, выбранного из группы, состоящей из -С)-(С1 В)..- и -(СН;).-О-(СН;);-. где О представляет собой О, 8 или ЫЯ17, где указанное карбоциклическое кольцо А и указанное гетероциклическое кольцо А каждое независимо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогенида или оксо;
Я5 представляет собой фторо, гидрокси, С1-4алкокси или ОС(О)Я9;
либо Я4 и Я5 могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца В, выбранного из группы, состоящей из -СЯ9=СЯ10-ЫН-, -Ы=СЯ9-ЫН-, -СЯ9=СН-О- и -СЯ9=СН-8-;
Я6 представляет собой водород, галоген,
С1-4алкил или трифторометил;
Я7 представляет собой водород или С1-6
Я9 и Я10 для каждого случая независимо представляют собой (А) водород, (Б) С1-12алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы V, (В) С2-12алкенил, (Г) С3-10 циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С2-5алкинила, С3-10циклоалкила, -СЫ,-ЫЯ13Я14, оксо, -ОЯ18, -СООЯ18 или арила, возможно замещенного Хи Υ, (Д) арил, возможно замещенный Х и Υ или (Е) Не1. возможно замещенный Х и Υ;
либо Я9 и Я10 для каждого случая могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца С, возможно дополнительно содержащего вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -О-, -ЫЯ13- и -8-, и возможно дополнительно замещенного одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-5алкила, оксо, -ЫЯ13Я14, -ОЯ18, -С(О)2Я18, -СЫ, -С(О)Я9, арила, возможно замещенного X и Υ, 11е1, возможно замещенного Х и Υ, С5-6спироциклоалкила и карбоциклического кольца В, выбранного из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членных частично или полностью насыщенных и ненасыщенных карбоциклических колец, включая любую бициклическую группу, в которой указанное карбоциклическое кольцо В конденсировано с карбоциклическим кольцом С, выбранным из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членных частично или полностью насыщенных и ненасыщенных карбоциклических колец;
Я11 представляет собой С1-12алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы V, С2-12 алкенил, С3-10циклоалкил, трифторометил, дифторометил, монофторометил, арил, возможно замещенный Х и Υ, или 11е1, возможно замещенный Х и Υ, -С(О)ЫЯ9Я10 или -С(О)Я9;
Я12 представляет собой С1-12алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы V, С2-12алкенил, С3-10циклоалкил, арил, возможно замещенный Х и Υ, или 11е1, возможно замещенный Х и Υ;
Я13 и Я14 для каждого случая независимо являются собой водородом, С1-6алкилом, С2-6 алкенилом, -(С1-6алкил)-С1-6алкокси, арилом, возможно замещенным Хи Υ, 11е1, возможно, замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)арилом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)гетероциклом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4 алкил)гидрокси, -(С1-4алкил)галогено, -(С1-4алкил)полигалогено, -(С1-4алкил)-СОЫЯ15Я16 или С3-10циклоалкилом;
Я15 и Я16 для каждого случая независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С3-10 циклоалкил или арил, возможно замещенный Х и Υ;
алкил;
Я8 представляет собой -ОЯ9 или -ЫЯ19Я20;
В17 представляет собой водород, С1_6алкил, -СОВ9 или -8О2В9;
В18 является водородом, С1-6алкилом, С2-6 алкенилом, -(С1-6алкил)-С1-6алкокси, арилом, возможно замещенным Х и Υ, 11С1, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)-арилом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)гетероциклом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4 алкил)гидрокси, -(С1-4алкил)галогено, -(С1-4 алкил)полигалогено, -(С 1-4алкил)-СОИВ15В16,
-(С1-4алкил)-(С1-4алкокси) или С3-10циклоалкилом;
В19 представляет собой водород или С1-6 алкил;
В20 представляет собой водород или С1-6 алкил;
представляет собой О, 8(О)б, СН2 или ИВ9;
группа Ζ представляет собой С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, -СР3, -ОСР3, гидрокси, оксо, -СИ, арил, гетероарил, С3-10циклоалкил, гетероциклоалкил, -8(О)аВ12, -8(0)2ΝΚ9Β10, -С(О)В9В10 и -ИВ9В10;
группа V представляет собой галоген, -ИВ13В14, -ОСР3, -ОВ9, оксо, трифторометил, -СИ, С3-10циклоалкил, арил, возможно замещенный Х и Υ, и Ье!, возможно замещенный Х и Υ;
11С1 для каждого случая представляет собой гетероциклическое кольцо Ό, выбранное из группы, состоящей из 4-, 5-, 6-, 7- и 8-членных частично или полностью насыщенных и ненасыщенных гетероциклических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из И, О и 8, включая любую бициклическую группу, в которой указанное гетероциклическое кольцо Ό конденсировано с бензольным кольцом или с гетероциклическим кольцом Е, выбранным из группы, состоящей из 4-, 5-, 6-, 7- и 8-членных частично или полностью насыщенных и ненасыщенных гетероциклических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из И, О и 8;
Х и Υ для каждого случая независимо представляют собой (А) водород, (Б) галоген, (В) трифторометил, (Г) -ОСР3, (Д) -СИ, (Е) С1-6 алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОСР3, -СР3 и фенила, (Ж) С1-6 алкокси, (З) арил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОСР3, -СР3, С1-4алкила и С1-4алкокси, (И) -С(О)2В13, (К)
-С(О)ИВ13В14, (Л) -С(О)В13, (М)
-ИВ13С(О)ИВ13В14 и (Н) -ИВ13С(О)В14; либо Х и
Υ для любого случая в одном и том же варианте могут быть взяты вместе с образованием (а) карбоциклического кольца Ό формулы -(СН2)еили (б) гетероциклического кольца Р, выбранного из группы, состоящей из -О(СН2)(О-,
-(СН2)дИН- и -СН=СНИН-;
а и б, каждый независимо, составляет 0, 1 или 2;
Ь составляет 3, 4, 5, 6 или 7;
с, ί, д, _) и к каждый независимо составляет 2, 3, 4, 5 или 6; и е составляет 3, 4, 5, 6 или 7.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений, обозначенная как группа А, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где представляет собой О.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы А, обозначенная как группа Б, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где В1 находится в положении 3, В2 находится в положении 5, В3 находится в положении 2', В4 находится в положении 3', В5 находится в положении 4', и В6 находится в положении 5'.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Б, обозначенная как группа В, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где В3 представляет собой водород, либо В3 и В4 взяты вместе с образованием карбоциклического кольца А формулы -(СН2)Ь- или гетероциклического кольца А, выбранного из группы, состоящей из -Р-(СН2)с- и -(СН2)|-С-(СН2)к-, где О представляет собой О, 8 или ИВ17, где указанное карбоциклическое кольцо А и указанное гетероциклическое кольцо А каждое независимо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогенида или оксо, В5 представляет собой гидрокси, В6 представляет собой водород и В7 представляет собой водород.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы В, обозначенная как группа Г, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где В1 и В2 каждый независимо представляет собой метил, бромо или хлоро, и В8 представляет собой гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, ИН2 или ИН(СН3).
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Д, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где В4 представляет собой -8(О)2ИВ9В10, и В10 представляет собой водород или метил.
Особенно предпочтительными соединениями группы Д являются соединения, где (а)
В1 представляет собой хлоро, В2 представляет собой метил, В8 представляет собой этокси или
Ί гидрокси, К9 представляет собой этил, и К10 представляет собой водород, (б) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой этокси или гидрокси, К9 представляет собой н-бутил, и К10 представляет собой водород, (в) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой этокси или гидрокси, К9 представляет собой -СН2-циклопропил, и К10 представляет собой водород; и (г) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой изопропокси или гидрокси, К9 представляет собой циклопропил, и К10 представляет собой водород; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другая предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Е, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой -8(О)2ИК9К10, а К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием N(6^)4, N(^2)5, морфолина или СО
Особенно предпочтительными соединениями группы Е являются те, где К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием Ν(ί.Ή2)4.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Д, обозначенная как группа Ж, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой водород, изопропил, -СН2-2-тиенил, -СН2циклопропил, циклопропил, -(СН2)2ОН, экзо-2норборнил, метил, этил, 4-фторфенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, н-пропил, нбутил, м-пентил, н-гексил, н-октил или н-децил.
Особенно предпочтительными соединениями группы Ж являются соединения, где (а) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклопропил, и К10 представляет собой водород, (б) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклопропил, и К10 представляет собой метил, (в) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклобутил, и К10 представляет собой метил, (г) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклопропил, и К10 представляет собой водород, и (д) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклобутил, и К10 представляет собой водород;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа К, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой -ССОМКВ.10, и К10 представляет собой водород, метил или этил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы К, обозначенная как группа Л, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил, изобутил, нбутил, н-пентил, н-гексил, 4-фторфенил, -СН2-2тиенил, циклопропил, -СН2-циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-циклогексил, эндо-2-норборнил, экзо-2-норборнил, (8)-1-фенилэтил, (К)-1-фенилэтил, -СН2-2-хлорофенил, -СН2-4-хлорофенил, -СН2-4-фторофенил, -СН2-3-хлоро-4-фторофенил, -Сн2-2хлоро-4-фторофенил, -СН2-2-фторо-4-хлорофенил, -СН2-3,4-дифторофенил, -СН2-4-изопропилфенил, -СН2-2,3-дихлорофенил, -СН2-2,4дихлорофенил, -СН2-3,4-дихлорофенил, -СН2-3трифторометил-4-хлорофенил, 4-фенилфенил, 3-(2,4-диметил)пентил, (К)-1-(1-нафтил)этил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2диметилпропил, (К)-1-(2-нафтил)этил, (К)-2-(1нафтил)этил, -СН2-(1-нафтил), (К)-1-циклогексилэтил, (8)-1-циклогексилэтил, -СН2-3,4метилендиоксифенил, -СН2-4-третбутилфенил,
-СН2-2,3-дихлорфенил, 1-инданил, (К)-1-инданил, (8)-1-инданил, 5-инданил, 1-(1,2,3,4тетрагидронафтил) или (К)-1-циклогексилэтил.
Особенно предпочтительными соединениями группы Л являются соединения, где (а) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой 3-(2,4диметил)пентил, и К10 представляет собой водород, (б) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклопропил, и К10 представляет собой метил, (в) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклобутил, и К10 представляет собой метил, (г) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой 3-(2,4-диметил)пентил, и К10 представляет собой водород, (д) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой н-пентил, и К10 представляет собой метил, (ж) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой изопропил и К10 представляет собой метил, (з) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси, этокси или ΝΗ2, К9 представляет собой циклобутил, и К10 представляет собой метил, и (и) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой циклобутил, и К10 представляет собой метил; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другая предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений, обозначенная как группа М, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой -Ο^Ν^Ή10, а К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием N(№2)7, А'(СН;)... Ν((ΊΙ;),. \((ΊΙ;Τ морфолина,
СО. 00 ЦО 0<снз0<^ о-сн3 . саСНз. оаОСНз
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Н, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой -СН^МКК10, и К10 представляет собой водород, метил или -СОСН3.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Н, обозначенная как группа О, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой метил, н-пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, экзо-2норборнил, -СН2-4-фторофенил, -СН2-4-хлорофенил, -СН2-4-изопропилфенил, -СН2-3,4-метилендиоксифенил, (К)-1-(1-нафтил)этил, (К)-1фенилэтил, (8)-1-фенилэтил, (К)-1-циклогексилэтил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил), 1-инданил или -СН2-(1-нафтил).
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Н, обозначенная как группа П, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием Ν(0Ή2)6. морфолина,
единений группы Г, обозначенная как группа Р, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой
-МНСОК9
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Р, обозначенная как группа С, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой циклопропил или циклобутил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Т, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой -8(О)2К12, и К12 представляет собой 4-хлорофенил, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, -СН2циклопропил, изопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклогексил, циклопентил, -СН2-4-фторофенил, 4-толил, метил, этил, н-бутил, -СН2фенил или н-пропил.
Особенно предпочтительными соединениями группы Т являются соединения, где (а) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой этил, (б) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой -СН2циклобутил, (в) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой -СН2-циклогексил, (г) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой циклопентил, (д) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой -СН2циклопропил, (е) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой -СН2-циклобутил, и (ж) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К12 представляет собой -СН2-циклопропил; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Б, обозначенная как группа У, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К1 и К2 каждый независимо представляет собой метил, бромо или хлоро, К3 представляет собой водород, К4 и К5 взяты вместе с образованием
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких со11
К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой этокси, гидрокси или ΝΗ2, и К10 представляет собой водород или метил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Ф, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К3 представляет собой водород, и К4 представляет собой -ОК11.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы У, обозначенная как группа X, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К11 представляет собой фенил, 4-хлорофенил или 4-фторофенил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Ц, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К3 представляет собой водород, и К4 представляет собой -(С1-6алкил)ОК11. Особенно предпочтительными соединениями группы Ц являются соединения, где К4 представляет собой -СН2-ОК11.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Ц, обозначенная как группа Ш, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К11 представляет собой фенил или 4-фторофенил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Г, обозначенная как группа Щ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К3 и К4 взяты вместе с образованием карбоциклического кольца А формулы -(СН2)Ь- или гетероциклического кольца А, выбранного из группы, состоящей из -О-(С11;Ε и -(СН) -РЧСНДъ-, где О представляет собой О, 8 или ΝΒ17, где указанное карбоциклическое кольцо А и указанное гетероциклическое кольцо А каждое независимо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4 алкила, галгенида или оксо.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Щ, обозначенная как группа Э, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К3 и К4 взяты вместе с образованием указанного карбоциклического кольца А.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Э, обозначенная как группа Ю, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К3 и К4 взяты вместе с образованием -(СН2)3-, -СН2-С(СН3)2-СН2или -(СН2)4-.
Особенно предпочтительными соединениями группы Ю являются соединения, где (а) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К3 и К4 взяты вместе с образованием -(СН2)3-, (б) К1 представляет собой хлоро, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К3 и К4 взяты вместе с образованием -(СН2)3-, и (в) К1 представляет собой метил, К2 представляет собой метил, К8 представляет собой гидрокси или этокси, и К3 и К4 взяты вместе с образованием -(СН2)4-; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений, обозначенная как группа АА, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К8 представляет собой -ОК9.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АА, обозначенная как группа АБ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой С1-12алкил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АБ, обозначенная как группа АВ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой метил, изопропил или этил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АВ, обозначенная как группа АГ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К9 представляет собой этил.
Предпочтительная группа фармацевтически приемлемых солей таких соединений формулы I и их пролекарств, геометрических и оптических изомеров содержит те фармацевтически приемлемые соли этих соединений, их пролекарств, геометрических и оптических изомеров, где эта соль представляет собой соль натрия или калия.
Предпочтительная группа соединений формулы I, обозначенная как группа АД, включает в себя конкретные соединения:
N-[3 -хлоро-4-(3 -циклопропилсульфамоил4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота, №[4-(3-циклопропилсульфамоил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота,
Ν-{4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота,
N-{3 -хлоро-4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5 -метилфенил} оксаминовая кислота, №[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3,5диметилфенил]оксаминовая кислота, №{3,5-дихлоро-4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовая кислота, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота, №[4-(3-циклопропилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота,
N-[3 -хлоро-4-(3 -циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота, №[4-(3-циклобутилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота, №[4-(3-циклопентилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота,
N-[3 -хлоро-4-(3 -циклопентилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота, №[4-(3-циклогексилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота,
N-[3 -хлор-4-(3-циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота, №[3,5-дихлоро-4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]фенил]оксаминовая кислота, №{4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота,
N-{3 -хлоро-4-[3 -(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовая кислота, а также пролекарства и геометрические и оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, пролекарств и изомеров.
Предпочтительная группа фармацевтически приемлемых солей соединений, пролекарств и геометрических и оптических изомеров группы АД, обозначенная как группа АЕ, содержит те фармацевтически приемлемые соли этих соединений, их пролекарств и геометрических и оптических изомеров, где эта соль представляет собой соль натрия или калия.
Предпочтительная группа соединений и их геометрических и оптических изомеров соединений группы АД, обозначенная как группа АЖ, содержит этиловые эфиры этих соединений.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы Б, обозначенная как группа А3, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К5 представляет собой фторо.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы А3, обозначенная как группа АИ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К4 представляет собой водород, фторо, хлоро, метил или циклобутилметилкарбамоил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АИ, обозначенная как группа АК, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой метил или хлоро.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АК, обозначенная как группа АЛ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К1 и К2 каждый представляет собой метил.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АК, обозначенная как группа АМ, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К1 и К2 каждый представляет собой хлоро.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АК, обозначенная как группа АН, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где К7 представляет собой водород и К8 представляет собой водород или -ОК9.
Предпочтительная группа соединений и фармацевтически приемлемых солей таких соединений группы АН, обозначенная как группа АО, содержит те соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, как показано выше, где Я9 представляет собой метил или этил.
Предпочтительная группа соединений формулы I, обозначенная как группа АП, включает в себя конкретные соединения:
Ы-[4-(4-фторофенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовая кислота,
Ы-[3,5-дихлоро-4-(4-фторофенокси)фенил] оксаминовая кислота,
Ы-[3,5-дихлоро-4-(3,4-дифторофенокси) фенил]оксаминовая кислота,
Ν-|4-(3- метил-4-фторофенокси )-3,5дихлорофенил]оксаминовая кислота, №[3,5-дихлор-4-(3-хлоро-4-фторофенокси) фенил] оксаминовая кислота, №[4-(3,4-дифторофенокси)-3,5 -диметилфенил] оксаминовая кислота, №[4-(3-хлоро-4-фторофенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовая кислота, №[4-(3-метил-4-фторофенокси)-3,5 -диметилфенил] оксаминовая кислота, №[3,5-дихлор-4-(4-фторофенокси)фенил] оксаминовая кислота, №[3,5-дихлор-4-(3,4-дифторофенокси)фенил]оксаминовая кислота,
Ν-{4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4фторофенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота, №[4-(4-фторофенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовая кислота, а также их пролекарства и геометрические и оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, пролекарств и изомеров.
Предпочтительная группа фармацевтически приемлемых солей соединений, пролекарств и геометрических и оптических изомеров группы АП, обозначенная как группа АР, содержит те фармацевтически приемлемые соли этих соединений, их пролекарств и геометрических и оптических изомеров, где эта соль представляет собой соль натрия или калия.
Предпочтительная группа соединений и их геометрических и оптических изомеров соединений группы АП, обозначенная как группа АС, содержит этиловые эфиры этих соединений.
В данном изобретении предложены способы лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят эффективное лечебное количество соединения формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, такого пролекарства или такого изомера, как описано выше.
В другом аспекте в данном изобретении предложены способы лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят эффективные лечебные количества соединения формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, такого пролекарства или такого изомера, как описано выше, и агента, снижающего аппетит.
В другом аспекте в данном изобретении предложены способы лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят эффективные лечебные количества соединения формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, такого пролекарства или такого изомера, как описано выше, и ингибитора липазы.
В предпочтительном аспекте в данном изобретении предложены способы лечения ожирения у млекопитающих (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят эффективное для лечения ожирения количество соединения формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, такого пролекарства или такого изомера, как описано выше.
В другом аспекте в данном изобретении предложены способы лечения ожирения у млекопитающих (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят эффективные для лечения ожирения количества соединения формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, такого пролекарства или такого изомера, как описано выше, и агента, снижающего аппетит.
В другом аспекте в данном изобретении предложены способы лечения ожирения у млекопитающих (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят эффективные для лечения ожирения количества соедине17 ния формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, такого пролекарства или такого изомера, как описано выше, и ингибитора липазы.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, агент, снижающий аппетит, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, ингибитор липазы и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции для лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего (включая человека), содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции для лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего (включая человека), содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, агент, сни жающий аппетит, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции для лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего (включая человека), содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, ингибитор липазы и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения у млекопитающего (включая человека), содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
Еще в одном аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения у млекопитающего (включая человека), содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, агент, снижающий аппетит, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
Еще в одном аспекте в данном изобретении предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения у млекопитающего (включая человека), содержащие соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, ингибитор липазы и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в данном изобретении предложены наборы для лечения состояния, выбранного из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, которые содержат: первое соединение, представляющее собой соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически при19 емлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель, в первой стандартной лекарственной форме; второе соединение, представляющее собой агент, снижающий аппетит, или ингибитор липазы, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель, во второй стандартной лекарственной форме; и контейнер.
В другом предпочтительном аспекте в данном изобретении предложены наборы для лечения ожирения, которые содержат: первое соединение, представляющее собой соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, как описано выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель, в первой стандартной лекарственной форме; второе соединение, представляющее собой агент, снижающий аппетит, или ингибитор липазы, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель, во второй стандартной лекарственной форме; и контейнер.
Если не указано иначе, приведенные здесь «алкил» означает радикал с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, включая, в зависимости от обстоятельств, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил и тому подобное;
«алкенил» означает нормальный или разветвленный ненасыщенный одновалентный алифатический радикал;
«алкокси» означает алкильный радикал, который присоединен к остальной части молекулы через кислород, включая, в зависимости от обстоятельств, например, метокси;
«алкинил» означает нормальный или разветвленный ациклический углеводородный радикал с одной тройной связью, включая, в зависимости от обстоятельств, например, ацетилен;
«карбоциклический» (карбоцикл) означает ненасыщенное либо частично или полностью насыщенное кольцо, имеющее в своем ядре только атомы углерода, включая, в зависимости от обстоятельств, арил (органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного атома, например фенил из бензола, включая также, например, нафтил);
«циклоалкан» означает насыщенный моноциклический углеводород, включая, в зависимости от обстоятельств, например, циклогексан;
«циклоалкил» означает моноциклический или полициклический радикал, полученный из циклоалкана, включая, в зависимости от обстоятельств, например, циклогексил;
«галогено» или «галоген» означает радикал, полученный из элементов фтора, хлора, брома или иода;
«гетероциклический» («гетероцикл») означает радикал, полученный из ненасыщенного либо частично или полностью насыщенного моноциклического или полициклического кольца из атомов различных типов и включает в себя ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν;
примеры гетероциклических групп включают в себя, например, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, пиперазинил, пиперидил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пирролил, хинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, тиофенил и триазолил; при этом, когда гетероциклические группы конкретно перечислены или включены в качестве заместителей для соединений формулы I, следует понимать, что, если конкретно не указано иначе, подразумеваются все подходящие изомеры таких гетероциклических групп;
«гидрат» представляет собой кристаллическое вещество, содержащее одну или более чем одну молекулу кристаллизационной воды, то есть, вещество, содержащее воду, присоединенную в молекулярной форме;
«фармацевтически приемлемый» означает, что эксципиенты, представляющие собой носитель, разбавитель, наполнитель, и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не должны быть вредными для его реципиента;
«фармацевтически приемлемые соли» соединений по данному изобретению могут быть образованы самим соединением, пролекарствами, например эфирами, изомерами и тому подобным, и включают в себя все фармацевтически приемлемые соли, которые наиболее часто используют в фармацевтической химии; например, соли могут быть образованы с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, включая такие агенты, как нафталинсульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, метансульфоновая («мезилат»), бензолсульфоновая («безилат») и толуолсульфоновая кислоты, например, пара-толуолсульфоновая («тозилат»), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, винная кислота, пиросерная кислота, метафосфорная кислота, янтарная кислота, муравьиная кислота, фталевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, миндальная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, фумаровая ки21 слота, пировиноградная кислота, фенилуксусная кислота, памовая кислота, никотиновая кислота и тому подобные; подходящие фармацевтически приемлемые соли также включают в себя соли щелочных металлов (например соли натрия, калия), соли щелочно-земельных металлов (например соли магния, кальция), соли аминов (например соли аммония, алкиламмония, диалкиламмония, триалкиламмония, тетраалкиламмония, диэтаноламиния, триэтаноламиния, триэтаноламиния и гуанидиния); предпочтительные соли включают в себя соли органических кислот, выбранных из муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, бензойной, лимонной, малеиновой, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой или толуолсульфоновой, соли неорганических кислот, выбранных из соляной, бромистоводородной, серной или фосфорной, аминокислот, выбранных из аспарагиновой и глутаминовой, а также соли натрия и калия;
«полиморф» представляет собой вещество, которое встречается в двух или более чем двух формах;
«пролекарство» представляет собой предшественник лекарства, который после введения высвобождает лекарство ίη νίνο посредством некоторого химического или физического процесса (например, пролекарство под воздействием физиологического рН или под действием фермента превращается в желаемую лекарственную форму); примерные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые образующие эфир остатки соединений формулы I включают в себя, но не ограничены ими, остатки, имеющие карбоксильную группировку, где свободный водород заменен (С1-С4)алкилом, (С2-С7)алканоилоксиметилом, 1-(алканоилокси) этилом, имеющим от 4 до 9 атомов углерода, 1метил-1-(алканоилокси)этилом, имеющим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(Ν(алкоксикарбонил)амино)этилом, имеющим от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4илом, ди-Н^(С|-С2)алкиламино(С2-С3)алкилом (таким как Ь-диметиламиноэтил), карбамоил(С1 -С2)алкилом, Ν,Ν-ди(С1 -С2)алкилкарбамоил(С1-С2)алкилом и пиперидино-, пирролидиноили морфолино(С2-С3)алкилом;
«радикал» представляет собой группу атомов, которая ведет себя как единый атом в химической реакции, например органический радикал представляет собой группу атомов, которая придает характерные свойства соединению, содержащему эту группу, или которая остается неизменной в течение серии реакций;
«сольват» представляет собой молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества; «сольват», где растворителем является вода, образует «гидраты» или гидратированные ионы;
«спироциклоалкил» означает циклоалкил, имеющий спирсвязь (спиросвязь, образованная одним атомом, который является единственным общим членом этих колец); и «лечение», «лечить» или «терапия» включает в себя среди прочего превентивную (например профилактическую), паллиативную и лечебную терапию.
Подробное описание изобретения
Если не указано иначе, на протяжении всего данного документа: «°С» означает градусы стоградусной шкалы, «%» означает процент, «вычислено» означает вычисленные данные, «см» означает сантиметр, ДЭЭ означает диэтиловый эфир, ДМЭ означает диметиловый эфир, ДМФ означает диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, ДТТ означает дитиотрейтол, ЕЮАс означает этилацетат, ЕЮН означает этанол, «обнаружено» означает обнаруженные данные, «г» означает грамм или граммы, «ч» означает час или часы, «кг» означает килограмм или килограммы, КОН означает гидроксид калия, «л» означает литр или литры, «М» означает молярная (концентрация), МеОН означает метанол, «мг» означает миллиграмм или миллиграммы, «мин» означает минуту или минуты, «мл» означает миллилитр или миллилитры, «мм» означает миллимоль или миллимоли, «мМ» означает миллимолярная (концентрация), «МС» означает масс-спектр, «н» означает нормальная (концентрация), ΝαΟΗ означает гидроксид натрия, «нМ» означает наномолярная (концентрация), «ЯМР» означает спектр протонного ядерного магнитного резонанса, «фунт на кв. дюйм» означает фунты на квадратный дюйм, «КТ» означает комнатную температуру, ТЭА означает триэтиламин, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, ТГФ означает тетрагидрофуран, «мкг» означает микрограмм или микрограммы, и «мкл» означает микролитр или микролитры.
Как описано здесь, следует все время понимать, что соединение в пределах объема формулы I включает в себя все активные формы таких соединений, включая, например, их свободную форму, например форму свободной кислоты или основания, а также все пролекарства, полиморфы, гидраты, сольваты, стереоизомеры, например диастереомеры и энантиомеры, и тому подобное, а также все фармацевтически приемлемые соли, как описано выше. Следует также понимать, что подходящие активные метаболиты соединений в пределах объема формулы
I в любой подходящей форме также включены здесь.
Более конкретно некоторые соединения, подходящие для применения в настоящем изобретении, такие как, например, некоторые соединения формулы I, могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все подходящие оптические изомеры и стереоизомеры таких соединений и их смеси следует считать находящимися в объеме изобретения. В отношении таких соединений настоящее изобретение включает в себя применение рацемата, отдельной энантиомерной формы, отдельной диастереомерной формы или их смесей, как целесообразно. Кроме того, такие соединения могут также существовать в виде таутомеров. Соответственно настоящее изобретение относится к применению всех таких подходящих таутомеров и их смесей.
Кроме того, специалистам в данной области техники легко понять, что физиологически активные соединения, которые имеют доступные гидроксигруппы, часто вводят в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Соединения по данному изобретению можно вводить в виде сложных эфиров, образованных на гидрокси группах. Хотя механизм еще не исследован, и нежелательно связывать его теорией, считают, что такие эфиры расщепляются в организме метаболическим путем, и что действительное лекарство представляет собой гидрокси-соединение само по себе. Как давно известно в фармацевтической химии, возможно регулировать скорость или продолжительность действия соединения с помощью подходящего выбора эфирных групп.
На основании данного описания специалистам в данной области техники понятно, как получить соединения по настоящему изобретению, используя любой подходящий известный способ. Кроме того, реакционные схемы настоящего описания иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, и, если не указано иначе, К1, В2, В3, В4, В6, В7, В9, В10, Х и Υ в этих реакционных схемах являются такими, как описаны выше, О соединения 14 схемы А предпочтительно представляет собой натрий или калий, X1 схем Г, И и М предпочтительно представляет собой галогенид или сульфонат, Т схем Л и М является таким, как описан ниже. Кроме того, приведенные здесь примеры дополнительно иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению.
Объект изобретения также включает в себя меченые изотопами соединения, которые являются идентичными соединениям, подпадающим под формулу I, кроме того факта, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н 14 и С, являются полезными в анализах тканевого распределения лекарства и/или субстрата. Изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада ίη νίνο, или сниженных потребностей в дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах. Меченые изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства можно, как правило, получить путем осуществления методик, описанных в приведенных ниже схемах и/или примерах, путем замены легкодоступного меченного изотопом реагента не меченным изотопом реагентом.
Исходные материалы для каждых схемы и примера синтеза, предложенных в данном описании, либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить согласно способам, известным специалистам в данной области техники, таким как описанные, например, в вышеупомянутых патентах США № 5401772;
5569674 и 5654468, и в описании к европейскому патенту, опубликованному как ЕР 580550.
Соединения по настоящему изобретению можно получить из общего промежуточного соединения 1, как описано ниже
причем само это соединение можно синтезировать согласно любому подходящему способу, известному в данной области техники. Более конкретно специалистам в данной области техники на основании настоящего описания будет понятно, как получить это общее промежуточное соединение 1, где представляет собой кислород, 8(0),|. СН2 или ΝΒ9. где б и В9 являются такими, как описано выше. Особенно предпочтительно, чтобы представлял собой кислород.
Например, общее промежуточное соединение 1, где А представляет собой кислород («1(а)»), можно получить либо (а)
сочетанием 4-нитрофенола (или соответствующего тиофенола) 2 с бис-арилиодония тетрафторборатом 3 примерно при КТ в подходящем органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, ДМФ или ДМСО, в присутствии подходящего медного катализатора, такого как, например, медная бронза, и подходящего основания, такого как, например, ТЭА, трет-бутоксид калия или гидрид натрия (Г Меб. Сйет., 38: 695-707 (1995)); либо (б)
5 , 1(а) сочетанием 4-галогенонитробензола 4 (М представляет собой галоген), такого как, например, 4-иодонитробензол, 4-бромонитробензол или 4хлоронитробензол, с фенолом (или тиофенолом) 5, таким как, например, 4-фторофенол, при подходящей повышенной температуре (более чем примерно 120°С, например примерно 130°С) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, гидроксид калия или трет-бутоксид калия, в полярном инертном растворителе, таком как, например, ДМСО или Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ); либо (в)
В6 В2 Н6 в2 Си(2-АсД- ЛА-О νο2 «««««Г р,5 зф? в3 в4
в’
1(а) ‘ТЬ- В(ОН)2+ но-<Ь- ΝΟ2 в4 в’
2 сочетанием (при КТ в дихлорметане) фенилбороновой кислоты 6 с 4-нитрофенолом 2 в присутствии ацетата меди (II) и подходящего основания, такого как, например, ТЭА, пиридин или смесь ТЭА и пиридина (Те!гайе6гои Ьей., 39: 2933-2936, 2937-2940 (1998)).
Воплощения настоящего изобретения, где К4 соединения формулы I находится в 3' положении и представляет собой сульфонамид, амид, например карбоксамид, метиламино, карбамоил или сульфамоил, арилокси, например фенилокси или бензилокси, фенилсульфон или алкилсульфон, можно получить, например, согласно схемам А и Б, В и Г, Д, Е, Ж и К, 3 и И,
Кроме того, соединение формулы I, где К4 находится в 3' положении, и К5 находится в 4' положении, и К4 и К5 взяты вместе с образованием индолила, можно получить согласно схеме Н, приведенной здесь ниже.
Кроме того, соединение формулы I, где К5 находится в 4' положении и представляет собой фторо, можно получить согласно схеме О, приведенной здесь ниже.
В схемах А и В, описанных здесь ниже, исходный материал («А») представляет собой общее промежуточное соединение 1, где К5 находится в 4' положении и представляет собой метокси или («МеО»). В схемах Д, З и И, описанных здесь ниже, исходный материал («В») представляет собой общее промежуточное соединение 1, где К5 находится в 4' положении и представляет собой МеО, и К4 находится в 3' положении и представляет собой водород. На схеме О исходный материал («С») представляет собой соединение 5, где К5 находится в 4' положении и представляет собой фторо.
Следует понимать, что следующие схемы предложены исключительно в целях иллюстрации и не ограничивают изобретение, которое определено формулой изобретения.
Схема А
соответственно, предложенных в настоящем описании здесь ниже.
Кроме того, соединение формулы I, где К4 находится в 3' положении, и К3 находится в 2' положении и, взятые вместе, представляют собой инданил или тетрагидронафталил, можно получить согласно схемам Л и М, также предложенных в настоящем описании здесь ниже.
2Ί
(в)
3Ο2ΝΡΙ9Η10 α (а) (б)
1(СО2Е1)2 |</ж/ С1СОСО2Е(
ΝΟΟΟΟ2Εί
Η
ΝΟΟΟΟ,Η
Схема Б
Схема В
Схема Г
СНО
Схема Д
усм&/я сочетания /ΝΗΡ9^10
νηρ9ρ10 №ΒΗ3ΟΝ
Ρ6 ρ2 н°Х^о4Н?с°2Е( οη2νη9α10 в’ 0
Схема Е
Схема Ж
Схема З
Схема И
Схема К
у&лобс/в НщумХу
СН2ОА/^ Н
(СО2Е1)2 ^С1СОСО2Е1
ДИ6АЛГ
Схема Л
(а)
ΝΟϋΟ2Εί (б)
№ОН, ЕЮН, Н2О
3Ί
Схема О
По схеме А: промежуточное нитросоединение А можно превратить в 3'-сульфонамид 7 или 8 взаимодействием 3'-хлоросульфонилированного промежуточного соединения А и первичного или вторичного амина в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, ТГФ, МеОН, ЕЮН или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, ТЭА или диизопропилэтиламин. Хлоросульфонилирование А можно проводить путем перемешивания раствора А в неразбавленной хлоросульфоновой кислоте при температуре от примерно 0°С до примерно 25°С.
Сульфонамид 7 можно превратить в сульфонамид 8 путем алкилирования. При предпочтительном способе алкилирования используют подходящий алкилирующий агент, такой как, например, алкилгалогенид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, ΝαΟΗ или КОН, в подходящем органическом растворителе, таком как, например, ацетон, ТГФ, ДМСО, 2-пропанол или водный раствор МеОН.
Деметилирование соединения 8 до фенола 9 можно выполнять взаимодействием 8 с подходящим тригалогенидом бора, таким как, например, трибромид бора или трихлорид бора, в подходящем органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан или хлороформ.
Нитровосстановление соединения 9 до анилина 10 можно выполнять, используя способы, хорошо известные в данной области техники, такие как, например, гидрирование или восстановление цинковой пылью или хлоридом олова (II).
Анилин 10 можно превратить в оксамат 11 взаимодействием соединения 10 с диэтилоксалатом при примерно 120°С в течение промежутка времени от примерно 5 до примерно 24 ч или с этилоксалилхлоридом примерно при КТ в подходящем безводном апротонном растворителе, таком как, например, ДЭЭ, дихлорметан, хлороформ или ТГФ.
Оксамат 11 можно превратить в оксаминовую кислоту 12 и оксамид 13, используя общепринятые способы, хорошо известные в соответствующей области техники. Например, сложный эфир 11 можно гидролизовать до кислоты 12, используя подходящие водные щелочи, такие как, например, карбонаты или гидроксиды щелочных металлов, в водном растворе МеОН. Оксамид 13 можно синтезировать взаимодействием сложного эфира 11 с амином в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, ТГФ или МеОН.
Кислоту 12 можно превратить в соли 14, такие как, например, соли металлов или аммония, обработкой соединения 12 эквивалентным количеством соответствующего основания, такого как, например, щелочные гидроксиды или гидроксид аммония, либо обменом с солями карбоновых кислот или щелочными силоксидами, либо с помощью способов ионного обмена, известных в данной области техники.
По схеме Б: первичный анилин 10 можно превратить во вторичный анилин 15 согласно способам, хорошо известным в данной области техники для превращения первичного амина во вторичный амин, таких как, например, восстановительное алкилирование. При предпочтительном способе восстановительного алкилирования используют альдегид или кетон и восстанавливающий агент в подходящем растворителе, и лучше всего проводить его в присутствии молекулярных сит примерно 3©. Предпочтительными восстанавливающими агентами являются цианобороидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и боргидрид натрия. Предпочтительными органическими растворителями являются ЕЮН и МеОН.
Полученный в результате анилин 15 можно превратить в оксамат 16, а затем в кислоту 17, например способами, аналогичными тем, которые описаны ранее к схеме А, обсуждавшейся выше.
По схеме В: Промежуточное нитросоединение А можно превратить в альдегид 18 с помощью формилирования. Предпочтительный способ формилирования можно выполнять взаимодействием соединения А с гексаметилентетрамином примерно при 65°С в подходящем растворителе, таком как, например, ТФУ.
Альдегид 18 можно окислять до карбоновой кислоты 19 способами, хорошо известными в данной области техники, например окислением Джонса. Предпочтительные способы окисления включают в себя окисление Джонса и способы, в которых используют гипохлорит натрия. Взаимодействием альдегида 18 с реагентом Джонса (хромовая кислота/водная серная кислота) в ацетоне получают карбоновую кислоту 19.
Соединение 19, представляющее собой нитросодержащую карбоновую кислоту, можно превратить в оксамат 20 в три стадии (деметилирование, нитровосстановление и образование оксамата) с помощью методик, аналогичных описанным к схеме А, приведенной здесь выше.
Оксамат 20 можно превратить в 3'карбоксамидное производное 21 согласно способам, известным в данной области техники. Например, двумя обычно используемыми способами являются использование хлорангидрида или ангидрида (симметричного или смешанного) соединения 20 с амином в подходящем сухом апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан, ТГФ, ДМЭ или ДЭЭ, в присутствии основания, такого как ТЭА, диметиламинопиридин или пиридин. При другом способе используют взаимодействие 20 и необходимого амина в апротонном растворителе с любым из стандартных реагентов сочетания карбодиимида, таких как, например, дициклогексилкарбодиимид, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолон и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат.
Сложный эфир 21 можно гидролизовать до оксаминовой кислоты 22 с помощью, например, методики, аналогичной описанной к схеме А, обсуждаемой выше.
По схеме Г: амид 23 можно получить взаимодействием хлорангидрида или ангидрида (симметричного или смешанного) соединения 19 с первичным амином в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, ТГФ, ДМФ, ДЭЭ, в присутствии основания, такого как, например, ТЭА, ДМАП или пиридин.
Амид 23 можно алкилировать до амида 24 взаимодействием карбоксамидного аниона соединения 23 с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например, алкилгалогенид. Карбоксамидный анион соединения 23 можно образовать в ДМФ с подходящим основанием, таким как, например, гидрид натрия или гидрид калия. Алкилирование соединения 23 можно также проводить с помощью катализа фазового переноса без растворителя или с подходящим растворителем, таким как, например, ДМФ или ДМСО. В реакции фазового переноса используют тетрабутиламмония бромид (ТБАБ) в качестве агента фазового переноса и карбонат калия, КОН или ΝαΟΗ в качестве основания.
Амид 24 можно превратить в соответствующее соединение 21, например в три стадии с помощью методик, аналогичных описанным к схеме А, обсуждаемой выше.
По схеме Д: соединение В можно превратить в оксамат 25, например в три стадии, с помощью методик, аналогичных описанным в схеме А, приведенной здесь выше.
Формилирование соединения 25 можно выполнять с помощью методики формилирования, аналогичной описанной к схеме В, приведенной здесь выше.
Альдегид 26 можно превратить, например, в метиламино, производное 27, способами, известными в данной области техники. При предпочтительном способе используют восстановительное аминирование. Например, восстановительное аминирование можно выполнять взаимодействием альдегида 26 с амином и восстанавливающим агентом в подходящем растворителе, и лучше всего проводить его в присутствии молекулярных сит примерно 3©. Предпочтительными восстанавливающими агентами являются цианоборогидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия. Предпочтительные органические растворители включают в себя ЕЮН, МеОН и 1,2-дихлорэтан.
По схеме Е: оксамат 25 можно превратить в нитросоединение 28 нитрованием. Нитросоединение 28 можно восстановить до соответствующего анилина 29, например каталитическим гидрированием или химическим восстановлением цинковой пылью или хлоридом олова (II). Ацилированием соединения 29 карбонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, ТЭА или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, получают диацилированное соединение 30. Этот диацилированный оксамат 30 можно превратить в оксаминовую кислоту 32 гидролизом подходящим основанием, таким как, например, №1ОН или КОН, в водном растворе МеОН. Сульфонилированием соединения 29 сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, ТЭА или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, получают дисульфонилированное соединение 31. Гидролизом соединения 31 подходящим основанием, таким как, например, №ОН или КОН, в водном растворе МеОН примерно при 50°С получают оксаминовую кислоту 33.
По схеме Ж: бензиловый эфир 37 можно превратить в фенол 38 дебензилированием. Обработкой соединения 37 тиоанизолом в ТФУ при температуре окружающей среды получают соединение 38. Превращение 38 в фениловый эфир 39 можно проводить путем сочетания соединения 38 с арилиодония тетрафтороборатом и медной бронзой в присутствии триэтиламина в дихлорметане или сочетания соединения 38 с арилбороновой кислотой и ацетатом меди (II) в присутствии подходящего основания, такого как, например, ТЭА, пиридин или смесь ТЭА и пиридина. Превращение соединения 39 в оксамат 40 можно выполнять, например, в три ста41 дии (деметилирование, нитровосстановление и образование оксамата) согласно методикам, аналогичным описанным в схеме А, обсуждаемой выше. Оксаминовую кислоту 41 получают щелочным гидролизом сложного эфира 40.
По схеме З: обработкой В арилсульфоновой кислотой в присутствии реагента Итона при повышенной температуре получают 3'-арилсульфон 42. Деметилированием 42 с последующим гидрированием, а затем взаимодействием с этилоксалилхлоридом получают оксамат 43. Оксамат 43 можно гидролизовать до оксаминовой кислоты 44, используя основание, такое как, например, ΝαΟΗ или КОН.
По схеме И: нитросоединение В можно превратить в 3'-сульфиновую кислоту 45 обработкой хлорсульфоновой кислотой с последующим восстановлением сульфитом натрия в присутствии основания, такого как, например, бикарбонат натрия или ΝαΟΗ. Обработкой этой сульфиновой кислоты 45 алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, ΝαΟΗ, КОН, трет-бутоксид калия, гидрид натрия или метоксид натрия, получают алкилсульфон 46. Это нитросоединение 46 можно превратить в оксамат 47 посредством деметилирования, гидрирования и образования оксамата. Гидролизом оксамата 47 в щелочных условиях получают оксаминовую кислоту 48.
По схеме К: метиловый эфир 18 можно превратить в фенол 49, используя методики, аналогичные описанным к схеме А. Фенол 49 можно защитить как триметилсилилэтоксиметиловый эфир 50 обработкой сильным основанием, таким как, например, гидрид натрия или трет-бутоксид калия в апротонном растворителе, например ТГФ, с последующей обработкой триметилсилилэтоксиметилхлоридом (СЭМХЛ).
Обработкой альдегида 50 восстанавливающим агентом, таким как, например, диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛГ) в апротонном растворителе, например дихлорметане или ТГФ, получают соединение 51. Взаимодействием спирта 51 с подходящим фенолом, используя азодикарбонильное соединение, например 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин или диэтилазодикарбоксилат, и фосфин, такой как, например, трифенил- или трибутилфосфин, в апротонном растворителе, например ТГФ или толуоле, получают эфир 52.
Удалением защитной группы СЭМ, присутствующей в соединении 52, в кислых условиях, таких как, например, серная или минеральная кислота в спиртовом растворителе, например МеОН или ΕΐΟΗ, или альтернативно, в опосредованных фтором условиях (тетрабутиламмония фторид/ТГФ, фтороводород/ацетонитрил) получают фенол 53. Восстановлением нитрогруппы, присутствующей в 53, с помощью кипячения с обратным холодильником в уксусной кислоте с порошкообразным металлом, например цинком или железом, получают амин 54.
Превращение в оксамат 55 и соответствующие оксаминовые кислоты и оксамиды выполняют, используя методики, аналогичные подробно описанным в схеме А.
По схеме Л: соединения 56-62 можно получить согласно методикам, аналогичным подробно описанным выше, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. На основании настоящего описания и, в частности, схемы А, специалистам в данной области техники понятно, как превратить соединение 62 в оксаматные производные, подробно описанные в схеме Л. Т составляет, как описано выше, где К3 и К4 взяты вместе, карбоциклическое кольцо А формулы -(СН2)Ь- или гетероциклическое кольцо А, выбранное из группы, состоящей из -ф-(СН2)с- и -(СНД-ф(СН2)к-, где Ь, О- с, _) и к являются такими, как описаны выше, и где указанное карбоциклическое кольцо А и указанное гетероциклическое кольцо А каждое независимо возможно замещено одним или более чем одним заместителем (например К21, К22), независимо выбранным из С1-4алкила, галогенида или оксо, как также описано выше.
По схеме М: истощающей обработкой соединения 63 сильным основанием, таким как, например, гексаметилдисилизан лития, диизопропиламид лития или трет-бутоксид калия, и подходящим алкилгалогенидом в апротонном растворителе, например ТГФ, получают бисалкилированное промежуточное соединение 65. Этот процесс осуществляют стадийным способом, когда К21 и К22 являются различными, и в одной реакционной колбе, когда К21 и К22 являются одинаковыми.
С одного из метиловых эфиров, присутствующих в соединении 65, можно избирательно снять защиту путем использования трихлорида бора или хлорида алюминия в апротонном растворителе, например дихлорметане или толуоле.
Восстановление кетона, функционально присутствующего в соединении 66, можно выполнять обработкой гидросиланом, предпочтительно триэтилсиланом, в присутствии кислоты, например метансульфоновой кислоты или ТФУ, в присутствии или в отсутствие растворителя. Растворители могут быть либо протонными, либо апротонными, причем предпочтительным является дихлорметан. На основании настоящего описания специалистам в данной области понятно, как превратить полученные в результате восстановленные соединения в целевые оксаматные производные.
Т является таким, как описан для схемы Л.
По схеме Н: индол 69 можно получить сочетанием коммерчески доступного 5гидроксииндола 67 с 4-иодонитробензолом 68 примерно при 125°С в присутствии карбоната калия в течение примерно 3 ч. Нитросоединение превращают в целевое соединение 70 по43 средством гидрирования и образования оксамата.
По схеме О: диариловый эфир 72 получают сочетанием коммерчески доступного фторофенола с 4-галогенонитробензолом 4 при 130°С в ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон) в присутствии КОН. Оксаминовую кислоту 73 синтезируют из нитросоединения 72 посредством гидрирования, ацилирования и гидролиза.
Следует отметить, что при получении соединений формулы I, как это очевидно специалистам в данной области техники, некоторые способы, применимые для получения таких соединений, например, те, примеры которых приведены в схемах К и М, обсуждаемых выше, могут требовать защиты конкретных функциональных групп, например, чтобы предотвратить взаимодействие таких функциональных групп при реакциях в других местах в пределах молекулы или для того, чтобы сохранить целостность таких функциональных групп. Специалист в данной области техники легко определяет необходимость такой защиты и типы такой защиты, и они будут варьировать в зависимости, например, от природы функциональных групп и от условий выбранного способа получения (смотри, например, Т.^. Сгеепе, Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе5щ, 1о11п \УПеу & 8опк, №\ν Уогк, 1991). Подходящие защитные группы для любой конкретной функциональной группы будут включать в себя те группы, которые, по существу, не являются химически реактивными в описанных условиях реакции, и которые можно удалить без существенного химического изменения других функциональных групп любого данного промежуточного соединения для соединения формулы I или самого соединения формулы I. Защитную группу можно удалить, если это желательно, при любом заданном способе получения, например на более поздней стадии.
Некоторые из соединений формулы I по данному изобретению являются кислыми, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые из соединений формулы I по данному изобретению являются основными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли находятся в пределах объема данного изобретения, и их можно получить с помощью общепринятых способов, таких как объединение кислого и основного вещества, обычно в стехиометрическом соотношении, либо в водной, либо в неводной или частично водной среде, как целесообразно. Соли выделяют либо фильтрованием, либо осаждением осадителем с последующим фильтрованием, либо выпариванием растворителя, либо, в случае водных растворов, лиофилизацией, как целесообразно. Эти соединения можно получить в кристаллической форме путем растворения в подходящем растворителе (растворителях), таком как этанол, гексаны или смеси вода/ этанол.
Предпочтительные агенты, снижающие аппетит, в композициях, способах и наборах по данному изобретению включают в себя фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Υ, агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноамина, симпатомиметический агент, серотонинэргический агент, агонист дофамина, агонист или миметик рецептора меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидного рецептора, аналог меланоцитстимулирующего гормона, антагонист меланинконцентрирующего гормона, белок ОВ, аналог лептина, антагонист галанина и антагонист рецептора орексина.
Предпочтительным ингибитором обратного захвата моноамина является сибутрамин.
Предпочтительные серотонинэргические агенты включают в себя дексфенфлурамин и фенфлурамин.
Предпочтительным агонистом дофамина является бромокриптин.
Предпочтительным ингибитором липазы является тетрагидролипстатин.
Предпочтительные агенты, снижающие аппетит, для композиций, способов и наборов по данному изобретению можно получить, используя способы, известные специалистам в данной области техники, например, фентермин можно получить, как описано в патенте США № 2408345; сибутрамин можно получить, как описано в патенте США № 4929629; фенфлурамин и дексфенфлурамин можно получить, как описано в патенте США № 3198834; и бромокриптин можно получить, как описано в патентах США №3752814 и 3752888.
Подходящие ингибиторы липазы можно получить, используя способы, известные специалистам в данной области техники, например, тетрагидролипстатин {(28,38,58)-5-[(8)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой 1,3 кислоты лактон} можно получить, как описано, например, в патентах США № 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874.
Введение соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и агента, снижающего аппетит, или ингибитора липазы, в зависимости от обстоятельств, согласно данному изобретению может быть либо последовательным во времени, либо одновременным, причем одновременный способ, как правило, является предпочтительным. При последовательном введении соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и агент, снижающий аппетит, или ингибитор липазы, в зависимости от обстоятельств, можно вводить в любом порядке. Кроме того, при последовательном введении соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и агент, снижающий аппетит, (или ингиби тор липазы, в зависимости от обстоятельств) можно вводить в любом порядке. Как правило, предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Даже более предпочтительно, чтобы это введение было пероральным и одновременным. Однако, например, если субъект, подлежащий лечению, неспособен глотать, либо пероральное всасывание по другой причине является нарушенным или нежелательным, подходящим будет парентеральное или чрескожное введение. Там, где введение является последовательным, введение соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и агента, снижающего аппетит, или ингибитора липазы, в зависимости от обстоятельств, можно осуществлять либо одним и тем же способом, либо различными способами.
Доза соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению, которую следует вводить человеку или животному, достаточно широко варьирует и является предметом суждения лечащего врача или ветеринара. Как следует понимать специалистам в данной области техники, может быть необходимо регулировать дозу соединения, пролекарства или изомера по данному изобретению, когда их вводят в форме соли, например когда солеобразующая группировка имеет значимую молекулярную массу. Обычный диапазон эффективных норм введения соединений, пролекарств, изомеров или фармацевтически приемлемых солей по данному изобретению составляет от примерно 0,001 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела субъекта в сутки. Предпочтительный диапазон эффективных норм введения соединений, пролекарств, изомеров или фармацевтически приемлемых солей по данному изобретению составляет от примерно 0,01 мг/кг массы тела до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки. Когда может оказаться целесообразным вводить суточную дозу соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению порциями в различные часы суток, в любом конкретном случае количество вводимых соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли будет зависеть от таких факторов, как растворимость соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению, применяемый препарат и путь введения (например перорально, чрескожно, парентерально или местно).
Дозировки соединений, пролекарств, изомеров и фармацевтически приемлемых солей по данному изобретению можно вводить людям любым подходящим путем, причем предпочтительным является пероральное введение. Индивидуальные таблетки или капсулы должны, как правило, содержать от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг соединения, пролекарства, изоме ра или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению в подходящих фармацевтически приемлемых наполнителе, разбавителе или носителе. Дозировки для внутривенного введения, как правило, находятся в диапазоне от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг на одну дозу, как требуется. Для интраназального или ингаляционного введения дозировку обычно готовят как препарат в виде раствора от примерно 0,1% до примерно 1% (мас./об.). На практике врач будет определять действительную дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и она будет варьировать соответственно, например, возрасту, массе и ответу конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерными для среднего случая, но, конечно, могут быть индивидуальные случаи, где более высокие или более низкие диапазоны дозировки являются предпочтительными, и все такие дозировки соединений, пролекарств, изомеров и фармацевтически приемлемых солей по данному изобретению находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Любую подходящую дозировку агента, снижающего аппетит, можно применять в аспектах настоящего изобретения, включающих такие агенты. Дозировка агента, снижающего аппетит, как правило, находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела субъекта в сутки при введении однократно или в виде разделенной дозы. Например, если агент, снижающий аппетит, представляет собой фентермин, то дозировка фентермина составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мг/кг массы тела субъекта в сутки. Кроме того, если агент, снижающий аппетит, представляет собой сибутрамин, то диапазон дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мг/кг массы тела субъекта в сутки; если агент, снижающий аппетит, представляет собой дексфенфлурамин или фенфлурамин, то диапазон дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мг/кг массы тела субъекта в сутки; и если агент, снижающий аппетит, представляет собой бромокриптин, то диапазон дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела субъекта в сутки. На практике врач будет определять действительную дозировку агента, снижающего аппетит, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и она будет варьировать соответственно, например, возрасту, массе и ответу конкретного пациента.
Вышеуказанные дозировки агента, снижающего аппетит, являются примерными, но, конечно, могут быть индивидуальные случаи, где более высокие или более низкие диапазоны дозировки таких агентов, снижающих аппетит, являются предпочтительными, и все такие дозировки находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Любую подходящую дозировку ингибитора липазы можно применять в аспектах настоящего изобретения, включающих такие ингибиторы. Дозировка ингибитора липазы, как правило, находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг массы тела субъекта в сутки при введении однократно или в виде разделенной дозы. Например, если ингибитор липазы представляет собой тетрагидролипстатин, дозировка тетрагидролипстатина предпочтительно составляет от примерно 0,05 до 2 мг/кг массы тела субъекта в сутки. На практике врач будет определять действительную дозировку ингибитора липазы, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и она будет варьировать соответственно, например, возрасту, массе и ответу конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки ингибиторов липазы являются примерными, но, конечно, могут быть индивидуальные случаи, где более высокие или более низкие диапазоны дозировок таких ингибиторов липазы являются предпочтительными, и все такие дозировки находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Любой подходящий путь введения можно применять по настоящему изобретению. Обычно предпочтительно вводить соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению перорально по соображениям удобства; однако их можно вводить, например, чрескожно или в виде суппозиториев для всасывания прямой кишкой, как является желательным в данном случае. Как описано выше, это введение можно осуществлять в однократных или многократных дозах, как целесообразно.
Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно вводить отдельно, и предпочтительно вводить их в виде фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемые наполнитель, носитель или разбавитель. Фармацевтические композиции по изобретению будут содержать подходящее количество соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению, то есть количество, достаточное для того, чтобы обеспечить желаемую дозировку.
Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в любой подходящей форме. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Фармацевтические композиции можно изготавливать в виде препаратов, содержащих суточную дозу или удобную часть суточной дозы в унифицированной дозе, которая может представлять собой отдельную таблетку или капсулу, либо удобный объем жидкости.
В настоящем изобретении можно использовать все обычные типы фармацевтических композиций, включая таблетки, лепешки, твердые леденцы, жевательные таблетки, гранулы, порошки, распыляемые растворы, капсулы, пилюли, микрокапсулы, растворы, парентеральные растворы, пастилки, инъекции (например внутривенная, внутрибрюшинная, внутримышечная или подкожная), суппозитории, эликсиры, сиропы и суспензии.
Для парентерального введения соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно применять в виде растворов в кунжутном или арахисовом масле, либо в виде водных растворов (например водный полипропиленгликоль), в зависимости от обстоятельств, и лучше всего применять их в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим, причем рН этого раствора подходящим образом доводят и забуферивают, где это необходимо, а также поверхностноактивные вещества, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Такие масляные растворы являются подходящими для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Такие водные растворы являются подходящими для целей внутривенной инъекции.
Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно также вводить местно, что можно осуществить с помощью, например, кремов, желе, бальзамов, лосьонов, гелей, паст, мазей и тому подобного, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению по настоящему изобретению можно также вводить чрескожно (например посредством применения пластыря).
Можно использовать любой подходящий препарат для чрескожного применения, содержащий соединение по настоящему изобретению, и желательно, чтобы такие препараты, как правило, также содержали подходящий чрескожный носитель, например всасываемый фармакологически приемлемый растворитель, чтобы способствовать и помогать прохождению соединений через кожу субъекта. Например, подходящие чрескожные устройства могут принимать форму бандажа, имеющего каркас и резервуар, содержащий соединение-объект. Такие чрескожные устройства бандажного типа могут дополнительно включать в себя подходящие носители, барьеры регуляции скорости и средства для закрепления этого чрескожного устройства на коже субъекта.
Как будет подробно описано здесь ниже, фармацевтические композиции можно получить обычно применяемыми способами, используя общепринятые органические или неорганические добавки, такие как эксципиент (например сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связывающий агент (например целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, аравийская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), разрыхлитель (например крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазывающий агент (например стеарат магния, светлая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), корригент (например лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующий агент (например метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующий агент (например гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например вода), красящий агент, эмульгирующий агент и восковая основа (например масло какао, белый вазелин или полиэтиленгликоль).
Препарат любого из соединений, пролекарств, изомеров или фармацевтически приемлемых солей по данному изобретению можно легко изготавливать в виде таблеток, капсул и тому подобного. Растворы предпочтительно готовить из водорастворимых солей, таких как соль гидрохлорид.
Как правило, все фармацевтические композиции получают согласно способам, обычным в фармацевтической химии.
Капсулы можно получить путем смешивания соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по изобретению с подходящим разбавителем и наполнения капсул надлежащим количеством этой смеси. Обычные разбавители включают в себя инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих различных видов, порошкообразная целлюлоза, особенно кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, зерновую муку и подобные пищевые порошки.
Таблетки можно получить путем прямого прессования, влажной грануляции или сухой грануляции. Такие препараты обычно включают в себя разбавители, связывающие агенты, смазывающие агенты и разрыхлители, а также соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению. Обычные разбавители включают в себя, например, различные виды крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и сахарную пудру. Можно также использовать порошкообразные производные целлюлозы. Обычные связывающие агенты таблеток включают в себя такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобные. Удобными также являются природные и синтетические смолы, включая акацию, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и тому подобные. В качестве связывающих агентов могут также служить полиэтиленгликоль и воски.
Смазывающий агент, как правило, необходим в таблеточном препарате для предотвращения прилипания таблетки к матрице штамповочного пресса. Смазывающий агент выбирают из таких скользких твердых веществ, как тальк, стеарат магния или кальция, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла.
Разрыхлители таблеток включают в себя вещества, которые набухают при увлажнении с тем, чтобы разрушить таблетку и высвободить соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению. Они включают в себя крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. Более конкретно можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, пульпу цитрусовых и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия.
Для того, чтобы модифицировать их свойства растворимости, таблетки часто покрывают сахаром в качестве корригента и уплотнителя, либо пленкообразующими защитными агентами. Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно также включать в препараты в виде жевательных таблеток путем использования в таком препарате больших количеств веществ приятного вкуса, таких как маннит, как в настоящее время хорошо установлено в данной области техники.
Если желательно вводить соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению в виде суппозитория, можно использовать любую подходящую основу. Традиционной суппозиторной основой является масло какао, которое можно модифицировать добавлением восков, чтобы повысить его температуру плавления. Широкое применение находят смешиваемые с водой суппозиторные основы, содержащие, в частности, полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.
Как обсуждалось выше, эффект соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению может быть замедлен или пролонгирован с помощью соответствующего препарата. Например, можно получить медленно растворяющуюся гранулу соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению и включить ее в таблетку или капсулу. Эту методику можно усовершенствовать, получая гранулы с несколькими различными скоростями растворения и наполняя капсулы смесью этих гранул. Таблетки или капсулы можно покрыть оболочкой, которая устойчива к растворению в течение предопределенного периода времени. Можно также получать парентеральные препараты длительного действия путем растворения или суспендирования соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению, в зависимости от обстоятельств, в масляных или эмульгированных наполнителях, которые дают им возможность только медленного диспергирования в сыворотке.
Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно также вводить млекопитающему иному, чем человек. Способ введения и дозировка, которую следует вводить такому млекопитающему, будут зависеть, например, от вида животного и от заболевания или расстройства, которые нужно лечить. Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно вводить животных любым подходящим способом, например перорально, парентерально или чрескожно, в любой подходящей форме, такой как, например, капсула, болюс, таблетка, пилюля, например, полученная смешиванием соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению с подходящим разбавителем, таким как карбовоск или саглиЬа воск, со смазывающим агентом; жидкое питье или паста, например, полученная диспергированием соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, кунжутное масло или кукурузное масло. Соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно также вводить животным в виде имплантата. Такие препараты также изготавливают общепринятым способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. В качестве альтернативы соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно вводить с подачей воды, например, в форме жидкого или водорастворимого концентрата. Кроме того, соединения, пролекарства, изомеры и фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению, например, в составе фармацевтических композиций по изобретению, можно вводить в корм животного, например, можно получить концентрированную пищевую добавку или премикс для смешивания с обычным кормом животного, обычно вместе с подходящим носителем для этого. Этот носитель способствует однородному распределению соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению, например, в готовом корме, с которым смешивают этот премикс. Подходящие носители включают в себя жидкости, например воду, масла, такие как соевое, кукурузное, хлопковое, или летучие органические растворители, а также твердые вещества, например, небольшую порцию корма или различные подходящие пищевые добавки, включая люцерновое, соевое, хлопковое масло, льняное масло, стержни кукурузных початков, кукурузу, мелассы, мочевину и кости, а также минеральные смеси, но не ограничены ими.
Поскольку в настоящем изобретении есть аспект, который относится к лечению заболеваний/состояний, описанных здесь, комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по-отдельности, изобретение также относится к комбинированию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Этот набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, либо его пролекарство, либо его геометрический или оптический изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения, пролекарства или изомера, и второе соединение, как описано выше. Этот набор содержит контейнер для помещения отдельных композиций, такой как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Обычно этот набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора имеет особенное преимущество, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в различных лекарственных формах (например пероральной и парентеральной), вводить в различных интервалах дозировки, либо когда по предписанию врача желательно титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности, и их широко применяют для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа из относительно жесткого материала, покрытый фольгой из предпочтительно прозрачного пластичного материала. Во время процесса упаковки в этой пластичной фольге образуют углубления. Эти углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые нужно упаковывать. Затем таблетки или капсулы помещают в эти углубления, и лист из относительно жесткого материала припаивают к пластичной фольге на лицевой стороне этой фольги, которая является противоположной направлению, в котором образуют углубления. В результате таблетки или капсулы запаяны в углубления между пластиковой фольгой и листом. Предпочтительно жесткость листа является такой, чтобы таблетки или капсулы можно было извлечь из блистерной упаковки, прилагая вручную давление на углубления, посредством чего в листе образуется отверстие на месте углубления. Затем через указанное отверстие можно извлечь таблетку или капсулу.
Может быть желательным обеспечить набор вспомогательной памяткой, например, в форме номеров рядом с таблетками или капсулами, где эти номера соответствуют суткам схемы приема, в которые следует принимать эти таблетки или капсулы. Другой пример такой вспомогательной памятки представляет собой календарь, напечатанный на карточке, например следующим образом: «Первая неделя, понедельник, вторник... и т. д. ... Вторая неделя, понедельник, вторник, ...» и т. д. Другие варианты вспомогательных памяток также очевидны. «Суточная доза» может составлять одну таблетку или капсулу, либо несколько таблеток или капсул, которые следует принимать в данные сутки. Также суточная доза соединения формулы I, либо его пролекарства, либо его геометрического или оптического изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения, пролекарства или изомера может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Это должно быть отражено во вспомогательной памятке.
В другом конкретном воплощении изобретения предложено дозирующее устройство, предназначенное для дозировки суточных доз по одной в порядке их назначенного применения. Предпочтительно это дозирующее устройство снабжено запоминающим устройством, чтобы дополнительно способствовать соблюдению режима. Примером такого запоминающего устройства является механический счетчик, который указывает число суточных доз, которые были дозированы. Другим примером такого запоминающего устройства является микросхема памяти с питанием от батареек, соединенная с жидкокристаллическим считывающим устройством или со звуковым напоминающим сигналом, которая, например, считывает данные о том, что последняя суточная доза принята, и/или напоминает, когда следует принимать следующую дозу.
О пользе соединений формулы I, либо их изомеров, либо фармацевтически приемлемых солей таких соединений или их изомеров может свидетельствовать активность по меньшей мере в одном из двух анализов, описанных ниже.
Анализ 1. Потребление кислорода.
Как следует понимать специалистам в соответствующей области техники, во время повышенного расхода энергии животные, как правило, потребляют больше кислорода. Кроме того, метаболическое топливо, например глюкоза и жирные кислоты, окисляется до СО2 и Н2О с сопутствующим выделением тепла, обычно называемым в данной области техники термогенезом. Таким образом, измерение потребления кислорода у животных, включая людей и домашних животных, является непрямой мерой термогенеза. Чтобы измерять такие расходы энергии, специалисты в соответствующей области техники обычно используют непрямую калориметрию у животных, например, людей.
Специалисты в данной области техники понимают, что повышенный расход энергии и сопутствующее сжигание метаболического топлива, приводящее в результате к продуцированию тепла, могут быть эффективными при лечении, например, ожирения. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, тиреоидные гормоны влияют на функционирование сердца, например, вызывая повышение частоты сердечных сокращений и, соответственно, повышение потребления кислорода с сопутствующим продуцированием тепла.
Способность соединений, их изомеров и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений и изомеров по данному изобретению генерировать термогенный ответ можно продемонстрировать согласно следующему протоколу.
Анализ 1. А. Эксперимент.
Данный скрининг ίη νίνο разработан для оценки эффективности и сердечных эффектов соединений, которые являются тканеспецифичными агонистами тиреоидных гормонов. Измеряемыми показателями эффективности являются потребление кислорода целым организмом и активность митохондриальной альфа-глицерофосфатдегидрогеназы печени («мГФДГ»). Измеряемыми сердечными показателями являются масса сердца и активность сердечной мГФДГ. Протокол включает в себя: (а) дозирование крысам ΖικΙ^γ с ожирением в течение примерно 6 суток, (б) измерение потребления кислорода и (в) сбор ткани для препаратов митохондрий и последующий анализ ферментативной активности в этих препаратах.
Б. Подготовка крыс.
Перед началом исследования самцов крыс
ΖικΙ^γ с ожирением, имеющих диапазон массы тела от примерно 400 г до примерно 500 г содержат в течение от примерно 3 до примерно 7 суток в индивидуальных клетках в стандартных лабораторных условиях.
Соединение формулы I, либо его изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения или изомера, наполнитель или натриевую соль Т3 вводят посредством перорального зондового питания в однократной суточной дозе, даваемой между примерно 3 ч после полудня и примерно 6 ч после полудня в течение примерно 6 суток. Соединение формулы I, либо его изомер, либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения или изомера, либо натриевую соль Т3 растворяют в подходящем небольшом объеме примерно 1н. №ЮН. а затем доводят до подходящего объема примерно 0,01н. №ЮН, содержащим 0,25% метилцеллюлозы (10:1, 0,01н. №ОН/МЦ: 1н. №ОН). Дозируемый объем составляет примерно 1 мл.
В. Потребление кислорода.
Примерно через 1 сутки после введения последней дозы соединения измеряют потребление кислорода, используя непрямой калориметр с незамкнутым контуром (Охутах, Со1итЬиз ИМгшпепК Со1итЬи8, ОН 43204). Газовые датчики Охутах калибруют газообразным N и газовой смесью (примерно 0,5% СО2, примерно 20,5% О2, примерно 79% N^1 перед каждым экспериментом.
Крыс, подлежащих эксперименту, извлекают из клеток для содержания и записывают их массы тела. Этих крыс помещают в герметичные камеры (43х43х10 см) Охутах, камеры помещают в мониторы активности, а затем устанавливают скорость потока воздуха через камеры от примерно 1,6 л/мин до примерно 1,7 л/мин.
Затем программное обеспечение Охутах вычисляет потребление кислорода (мл/кг/ч) крысами на основании скорости потока воздуха через камеры и разности в содержании кислорода на входе и на выходе. Мониторы активности имеют 15 инфракрасных световых лучей, расположенных на расстоянии примерно одного дюйма (примерно 2,5 см) на каждой оси, и амбулаторную активность регистрируют, когда прерываются два последовательных луча, и результаты регистрируют в виде отсчетов.
Потребление кислорода и амбулаторную активность измеряют примерно каждые 10 мин в течение от примерно 5 ч до примерно 6,5 ч. Потребление кислорода в покое вычисляют у индивидуальных крыс путем усреднения значений, исключая первые 5 значений и значения, полученные в течение периодов времени, когда амбулаторная активность превышает примерно 100 отсчетов.
Анализ 2. Связывание с рецепторами тиреоидных гормонов.
Способность соединения формулы I, либо его изомера, либо фармацевтически приемлемой соли такого соединения или изомера («тестируемые тиреомиметические соединения») связываться с рецепторами тиреоидных гормонов можно продемонстрировать в следующем протоколе.
А. Получение ядерных экстрактов клеток насекомых.
Осадки клеток Н1дб Еке (В'П-Т№5В1-4, номер по каталогу В855-02, Шуйгодеи®, Саг1зЬаб, СаШогша), полученные через примерно 48 ч после инфекции бакуловирусом (О1ЬсоВКГ®, ОаНЬегзЬигд, Магу1аиб), экспрессирующим человеческий ТКа или человеческий ТКД суспендировали в охлажденном во льду буфере для образца (10 мМ Трис, рН 8,0; 1 мМ МдС12; 1 мМ ДТТ; 0,05% Твин 20; 1 мМ 4-(2аминоэтил)-бензолсульфонилфторид; 25 мкг/мл лейпептина). Примерно через 10 мин инкубации на льду эту суспензию гомогенизировали 20 ударами в гомогенизаторе Эоипсе (УУР® 8с1епИйс Ргобис18, Уез1 Сбе81ег, Репизукаша) и центрифугировали при 800хд в течение примерно 15 мин при 4°С. Остаток (ядра) суспендировали в гипертоническом буфере (0,4 М КС1; 10 мМ Трис, рН 8,0; 1 мМ МдС12; 1 мМ ДТТ; 0,05% Твин 20) и инкубировали в течение примерно 30 мин на льду. Эту суспензию центрифугировали при 100000хд в течение примерно 30 мин при 4°С. Супернатант (ядерный экстракт) хранили в 0,5 мл аликвотах при -80°С.
Б. Анализ связывания.
Анализы конкурентного связывания для измерения взаимодействия тестируемых тиреомиметических соединений с рецепторами тиреоидных гормонов а1 и β1 (ТКа и ΤΒβ) осуществляют согласно следующему протоколу.
Растворы тестируемых тиреомиметических соединений (конечная концентрация соединения 20 мМ) получают, используя 100%-ный ДМСО в качестве растворителя. Каждое соединение серийно разбавляют в буфере для анализа (5 мМ Трис НС1, рН 8,0; 50 мМ №С1; 2 мМ ЭДТА; 10% (об./об.) глицерин; 1 мМ ДТТ, «буфер для анализа»), содержащем 0,4 нМ 125ВТ3 (удельная активность примерно 220 Ки/ммоль) с получением растворов, которые варьируют по концентрации соединения от примерно 10 мкМ до примерно 0,1 нМ.
Ядерный экстракт клеток насекомых Н1дб Иуе, содержащий либо ТКа, либо ТК(Б разбавляют до суммарной концентрации белка 0,0075 мг/мл, используя буфер для анализа в качестве разбавителя.
Один объем (100 мкл) разведения каждого тиреомиметического соединения (содержащий 0,4 нМ 125ВТ3) объединяют с равным объемом (100 мкл) разбавленного ядерного экстракта, содержащего ТКа или ТКв, и инкубируют при КТ в течение примерно 90 мин. Отбирают 150 мкл образец смеси для реакции связывания и помещают в 96-луночный фильтровальный планшет (Мбкроге®, ВебГогб, Маккасйикейк), который предварительно был промыт охлажденным во льду буфером для анализа. Планшет подвергают вакуумному фильтрованию, используя фильтрующий коллектор (Мбкроге®). Каждую лунку промывают пять раз добавлением 200 мкл охлажденного во льду буфера для анализа и последующим вакуумным фильтрованием. Планшет извлекают из вакуумного фильтрационного коллектора, дно планшета быстро высушивают на бумажных полотенцах, затем в каждую лунку добавляют 25 мкл сцинтилляционной смеси Аа11ас® (ЕС&С Аа11ас®, СайкегаЬшд, Магу1апб) Орбрйаке 8ирегт1х, и верх планшета покрывают пластиковой герметизирующей лентой (М1сгор1а1е Ρκδδ-оп Абкемус кеайпд Ейт, Раскагб® кМгитегИ Со., Шс., Эошпег5 Сгоге, Ш1по18) и подсчитывают радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик 96-луночных планшетов Аайас® МюгоЬе1а.
Следующие примеры предложены исключительно в целях иллюстрации и не ограничивают изобретение, которое определено формулой изобретения.
Пример 1. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси3-(пирролидин-1 -сульфонил)фенокси] фенил} оксаминовая кислота.
Стадия А. 2',6'-Дихлоро-4-метокси-4'-нитродифениловый эфир получили сочетанием 2,6дихлоро-4-нитрофенола с (4,4'-диметоксидифенил)иодония тетрафторборатом в присутствии медного порошка и ТЭА согласно методике, описанной в 1. Меб. Скет., 38: 695-707 (1995).
Стадия Б. Раствор чистого 2',6'-дихлоро-4метокси-4'-нитродифенилового эфира (500 мг, 1,6 ммоль) при 0°С обрабатывали хлорсульфоновой кислотой (877 мл, 7,5 ммоль), и эта реакционная смесь немедленно становилась темнокоричневой. Эту смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С и давали ей нагреться до КТ. После перемешивания в течение 30 мин при КТ эту реакционную смесь медленно капали в 100 мл ледяной воды при перемешивании. Коричневый осадок экстрагировали этилацетатом (3х75 мл). Объединенные органические экстракты промывали бикарбонатом натрия (1х100 мл), водой (1х100 мл), высушивали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Этот сырой продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЯМР (400 МГц, С1)С1;) б 8.32 (δ, 2Н), 7.40 (б, 1Н), 7.20-7.25 (бб, 1Н), 7.09 (б, 1Н), 4.04 (δ, 3Н).
МС вычислено: 410,9; обнаружено: 392,1 [М-1 для 5-(2,6-дихлоро-4-нитрофенокси)-2метоксибензолсульфоновой кислоты].
Стадия В.
К раствору 5-(2,6-дихлоро-4-нитрофенокси)-2-метокси-бензолсульфонилхлорида (200 мг, 0,48 ммоль) в 5 мл СН2С12 при КТ добавляли пирролидин (85 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при КТ реакционную смесь гасили 1н. НС1 (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х10 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. НС1 (3х5 мл), насыщенным водным NаНСО3 (2х5 мл), высушивали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (гексан : ЕЮАс = 2:1) с получением белого твердого вещества.
ЯМР (400 МГц, СИСЕ) б 8.30 (δ, 2Н), 7.39 (б, 1Н), 7.02-7.05 (бб, 1Н), 6.95-6.98 (б, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.35-3.38 (т, 4Н), 1.82-1.87 (т, 4Н).
МС вычислено: 446,0; обнаружено: 447,0 (М+1).
Стадия Г. К раствору 1-[5-(2,6-дихлоро-4нитрофенокси)-2-метоксибензолсульфонил] пирролидина (178,5 мг, 0,4 ммоль) в 8 мл хлороформа при КТ добавляли по каплям трибромид бора (1н. в СН2С12, 2,4 мл, 2,4 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при КГ реакционную смесь гасили 10 мл воды. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при КГ, экстрагировали СН2С12 (1х5 мл) и ЕЮАс (2х10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали. Этот продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЯМР (400 МГц, С1);О1)) б 8.31 (δ, 2Н), 7.09 (б, 1Н), 6.96-7.02 (т, 2Н), 3.28-3.31 (т, 4Н), 1.79-1.82 (т, 4Н).
МС вычислено: 432,0; обнаружено: 431,1 (М-1).
Стадия Д. Смесь 4-(2,6-дихлоро-4-нитрофенокси)-2-(пирролидин-1-сульфонил)фенола (166 мг, 0,38 ммоль) и катализатора примерно 10% Рб/С (17 мг) в смеси ЕЮАс (5 мл) и МеОН (10 мл) гидрировали при 40 фунтах на кв. дюйм (275,8 кПа) при КГ в течение 1 ч. Этот раствор фильтровали через СеШе® и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Этот продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЯМР (400 МГц, СИСЕ) б 8.34 (δ, 2Н), 6.96-
7.22 (широкий δ + т, 5Н), 3.19 (т, 4Н), 1.73 (т, 4Η). МС вычислено: 402; обнаружено: 401,1 (М1).
Стадия Е. Смесь 4-(4-амино-2,6-дихлорофенокси)-2-(пирролидин-1-сульфонил)фенола (154 мг, 0,38 ммоль) и диэтилоксалата (1,49 г, 10,2 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Избыток диэтилоксалата отгоняли в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (0,5% МеОН в СН2С12) с получением беловатого твердого вещества.
ЯМР (400 МГц, СИСЕ) б 9.06 (δ, 1Н), 8.60 (δ, 1Н), 7.76 (δ, 2Н), 7.03-7.06 (бб, 1Н), 6.96-6.98 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 4.36-4.40 Щ, 2Н), 3.18-3.21 (т, 4Н), 1.74-1.78 (т, 4Н), 1.39 (ΐ, 3Н). МС вычислено: 502; обнаружено: 501,1 (М-1).
Стадия Ж. К раствору №{3,5-дихлоро-4[4-гидрокси-3 -(пирролидин-1-сульфонил)фенокси]фенил}оксаминовой кислоты диэтилового эфира (10 мг, 0,02 ммоль) в смеси Н2О (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли 2 капли 3н. КОН. Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (4х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества. ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) 6 7.96 (8, 2Н), 7.02-7.06 (т, 2Н), 6.95-6.98 (6, 1Н), 3.28-3.31 (т, 4Н), 1.78-1.81 (т, 4Н). МС вычислено: 474,3; обнаружено: 473,1 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 1-1 - 1-57 получили способом, аналогичным описанному в примере 1.
Пример 1-1. М-[4-(3-Циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 448,5; обнаружено: 447,3 (М-1).
Пример 1-2. №[4-(4-Гидрокси-3-метилсульфамоилфенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 422,5; обнаружено: 421,3 (М-1).
Пример 1-3. №{4-[3-(4-Фторофенилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 502,5; обнаружено: 501,1 (М-1).
Пример 1-4. М-[4-(3-Диметилсульфамоил4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 436,5; обнаружено: 435,3 (М-1).
Пример 1-5. №{4-[3-(Циклопропилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,5; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 1-6. №{4-[3-(Циклобутилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 476,6; обнаружено: 475,3 (М-1).
Пример 1-7. №[4-(3-Циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,5; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 1-8. М-[4-(3-Циклопентилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 476,6; обнаружено: 475,3 (М-1).
Пример 1-9. №{4-[4-Гидрокси-3-(пирролидин-1-сульфонил)фенокси]-3,5-диметилфенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,5; обнаружено: 461,3 (М-1).
Пример 1-10. №{4-[4-Гидрокси-3-(пиперидин-1-сульфонил)фенокси]-3,5-диметилфенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 476,6; обнаружено: 475,2 (М-1).
Пример 1-11. М-[4-(3-Циклогексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 490,6; обнаружено: 489,3 (М-1).
Пример 1-12. №[4-(4-Гидрокси-3-пропилсульфамоилфенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 450,5; обнаружено: 449,3 (М-1).
Пример 1-13. №[4-(3-(Бутилсульфамоил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено:
464,5; обнаружено: 463,3 (М-1).
Пример 1-14. №{4-[3-(Циклопропилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 434,5; обнаружено: 433,3 (М-1).
Пример 1-15. №{4-[3-(Циклобутилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 448,5; обнаружено: 447,3 (М-1).
Пример 1-16. №[4-(3-Циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовая кислота. МС вычислено: 420,4; обнаружено: 419,3 (М-1).
Пример 1-17. №[4-(3-Циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовая кислота. МС вычислено: 434,5; обнаружено: 433,2 (М-1).
Пример 1-18. №[3-Хлоро-4-(3-циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 468,1, обнаружено: 466,5 (М-1).
Пример 1-19. №[3-Хлоро-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 482,1; обнаружено: 480,4 (М-1).
Пример 1-20. №[3-Хлоро-4-(3-циклопентилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 496,2; обнаружено: 494,9 (М-1).
Пример 1-21. М-[3-Хлоро-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 510,2; обнаружено: 508,8 (М-1).
Пример 1-22. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3сульфамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 428,1; обнаружено: 426,7 (М-1).
Пример 1-23. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(3 -пиперидин-1 -сульфонил)фенокси]-5 -метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 496,1; обнаружено: 495,1 (М-1).
Пример 1-24. №{3-Хлоро-4-[3-(4-фторофенилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 522,1; обнаружено: 520,4 (М-1).
Пример 1-25. №[3-Хлоро-4-(3-диметилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 456,1; обнаружено: 457,3 (М+1).
Пример 1-26. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3метилсульфамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 442,1; обнаружено: 441,2 (М-1).
Пример 1-27. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3пропилсульфамоилфенокси)-5-метилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 470,1; обнаружено: 469,2 (М-1).
Пример 1-28. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3пентилсульфамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 498,2; обнаружено: 497,2 (М-1).
Пример 1-29. №[3-Хлоро-4-(3-гексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 512,2; обнаружено: 511,2 (М-1).
Пример 1-30. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3октилсульфамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 540,3; обнаружено: 539,2 (М-1).
Пример 1-31. №[3-Хлоро-4-(3-децилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 568,3; обнаружено: 567,3 (М-1).
Пример 1-32. №[4-(3-Бутилсульфамоил-4гидроксифенокси)-3-хлоро-5-метилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 484,2; обнаружено: 483,2 (М-1).
Пример 1-33. №{3-Хлоро-4-[3-(этилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 470,1; обнаружено: 469,2 (М-1).
Пример 1-34. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(метилпропилсульфамоил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 484,2; обнаружено: 483,2 (М-1).
Пример 1-35. №{4-[3-(Бутилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3-хлоро-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 498,2; обнаружено: 497,2 (М-1).
Пример 1-36. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(морфолин-4-сульфонил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 498,1; обнаружено: 497,2 (М-1).
Пример 1-37. №{3-Хлоро-4-[3-(циклопропилметилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 482,1; обнаружено: 481,2 (М-1).
Пример 1-38. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(2-гидроксиэтилсульфамоил)фенокси]-5-метил фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 472,1; обнаружено: 471,2 (М-1).
Пример 1-39. №[3-Хлоро-4-(3-циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты изопропиловый эфир. МС вычислено: 482,1; обнаружено: 481,2 (М-1).
Пример 1-40. №[3-Хлоро-4-(3-циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 440,1; обнаружено: 439,2 (М-1).
Пример 1-41. №[3-Хлоро-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 454,1; обнаружено: 452,8 (М-1).
Пример 1-42. №[3-Хлор-4-(3-циклопентилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено:
468,1; обнаружено: 466,9 (М-1).
Пример 1-43. №[3-Хлоро-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 482,1; обнаружено: 481,0 (М-1).
Пример 1-44. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3сульфамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 400,0; обнаружено: 398,9 (М-1).
Пример 1-45. №{3-Хлоро-4-[3-(4-фторофенилсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 494,1; обнаружено: 493,1 (М-1).
Пример 1-46. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3пропилсульфамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 442,1; обнаружено: 441,2 (М-1).
Пример 1-47. №[4-(3-Бутилсульфамоил-4гидроксифенокси)-3-хлоро-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 456,1; обнаружено: 455,1 (М-1).
Пример 1-48. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(морфолин-4-сульфонил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 470,1; обнаружено: 469,2 (М-1).
Пример 1-49. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(пирролидин-1 -сульфонил)фенокси] фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 502,0; обнаружено: 501,1 (М-1).
Пример 1-50. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-сульфонил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 564,1; обнаружено: 562,8 (М-1).
Пример 1-51. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 502,0; обнаружено: 500,3 (М-1).
Пример 1-52. №(4-{3-(Бицикло[2.2.1]гепт2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 542,0; обнаружено: 540,6 (М-1).
Пример 1-53. №(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3-[(тиофен-2-илметил)сульфамоил]фенокси} фенил)-оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 544,0; обнаружено: 542,3 (М-1).
Пример 1-54. №[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-изопропилсульфамоилфенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 490,0; обнаружено: 488,9 (М-1).
Пример 1-55. №[3,5-Дихлоро-4-(3-диметилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 476,1; обнаружено: 475,1 (М-1).
Пример 1-56. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(пирролидин-1 -сульфонил)фенокси] фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 474,1; обнаружено: 473,1 (М-1).
Пример 1-57. №[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-изопропилсульфамоилфенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 462,0; обнаружено: 461,1 (М-1).
Пример 2. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир.
Стадия А. Смесь 2',6'-дихлоро-4-метокси4'-нитродифенилового эфира (5,0 г, 16 ммоль), ТФУ (50 мл) и гексаметилентетрамина (3,35 г, 24 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 3 ч с получением желтого раствора. ТФУ удаляли роторным испарителем с получением вязкого желтого масла, которое разбавляли Н2О (100 мл) и перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Добавляли насыщенный водный NаНСОз (300 мл), и эту смесь экстрагировали ЕЮАс (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (200 мл), высушивали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. МС вычислено: 341,0; обнаружено:
340,4 (М-1).
Стадия Б. К раствору 5-(2,6-дихлоро-4нитрофенокси)-2-метоксибензальдегида (1,0 г, 2,9 ммоль) в ацетоне (30 мл) медленно добавляли реагент Джонса (3,0 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч и гасили изопропанолом (4 мл). Твердое вещество удаляли фильтрованием через СеШе®. Голубоватый раствор концентрировали с получением желтого твердого вещества с голубым супернатантом. Это твердое вещество растворяли в ЕЮАс и высушивали над №-128О4. фильтровали и концентрировали. Полученное в результате желтое маслянистое твердое вещество частично растворяли в ЕЮАс (25 мл) и экстрагировали насыщенным водным №-1НСЮ3, (5х75 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли 2н. НС1, экстрагировали ЕЮАс (4х100 мл), высушивали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. МС вычислено: 356,9; обнаружено: 357,8 (М-1).
Стадия В. К раствору 5-(2,6-дихлоро-4нитрофенокси)-2-метоксибензойной кислоты (0,81 г, 2,3 ммоль) в хлороформе (20 мл) при КТ добавляли по каплям трибромид бора (1н. в СН2С12, 4,5 мл, 4,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и гасили Н2О (20 мл). После перемешивания при КТ в течение 0,5 ч водную фазу подщелачивали насыщенным водным NаНСОз (30 мл). Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным NаНСОз (4х50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли концентрированной НС1 с получением белого осадка, который экстрагировали ЕЮАс (4х100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали с получением желто-белого твердого вещества. МС вычислено: 342,9; обнаружено: 341,8 (М-1).
Стадия Г. К раствору 5-(2,6-дихлоро-4нитрофенокси)-2-гидроксибензойной кислоты (0,69 г, 2 ммоль) в смеси ЕЮАс (4 мл) и МеОН (12 мл) добавляли 10% Рб/С (70 мг). Этот раствор гидрировали при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (275,8 кПа) при КТ в течение 2 ч, затем фильтровали через Се1бе®. Фильтрат концентрировали. Этот продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. МС вычислено: 312,9; обнаружено: 311,9 (М-1).
Стадия Д. Смесь 5-(2,6-дихлоро-4-аминофенокси)-2-гидроксибензойной кислоты (0,63 г, 2 ммоль) и диэтилоксалата (4,4 г, 30 ммоль) перемешивали при 140°С в течение 3 ч. Избыток диэтилоксалата удаляли в вакууме с получением коричневого маслянистого твердого вещества, которое растирали в порошок с гексанами для удаления остаточного диэтилоксалата. Желтовато-коричневое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали СН2С12/гексанами (5% СН2С12 в гексанах). Этот продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. МС вычислено: 413,0; обнаружено: 411,8 (М-1).
Стадия Е. К раствору 5-[2,6-дихлоро-4(этоксиоксалиламино)фенокси]-2-гидроксибензойной кислоты (29 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ при КТ добавляли тионилхлорид (25 мг, 0,21 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и концентрировали в вакууме с получением хлорангидрида в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Этот хлорангидрид растворяли в хлороформе (0,5 мл) и добавляли к нему диизопропилэтиламин (18 мг, примерно 0,14 ммоль) и 3,3диметилпиперидин (9,4 мг, 0,083 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ (6% ацетон в СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. МС вычислено: 509,4; обнаружено: 507,2 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 2-1 - 2-109 получили способом, аналогичным описанному в примере 2.
Пример 2-1. №{4-[3-(3,4-Дигидро-1Низохинолин-2-карбонил)-4-гидроксифенокси]3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 488,6; обнаружено: 486,6 (М-1).
Пример 2-2. №(4-{3-(3,4-Дигидро-2Нхинолин-2-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 488,6; обнаружено: 486,5 (М-1).
Пример 2-3. №{4-[3-(2,3-Дигидроиндол-1карбонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 474,5; обнаружено: 473,3 (М-1).
Пример 2-4. №{4-[3-(3,3-Диметилпипе ридин-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 468,6; обнаружено: 466,7 (М-1).
Пример 2-5. №{4-[4-Гидрокси-3-(3-метил3-фенилпиперидин-1-карбонил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 530,6; обнаружено: 528,7 (М-1).
Пример 2-6. №{4-[3-(Азепан-1-карбонил)4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 454,5; обнаружено: 453,2 (М-1).
Пример 2-7. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-нафталин-1-ил-(1В)-этилкарбамоил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 526,6; обнаружено: 525,2 (М-1).
Пример 2-8. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-фенил(1В)-этилкарбамоил)фенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 476,5; обнаружено: 475,2 (М-1).
Пример 2-9. №{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-2илкарбамоил)-4-гидрокси-фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 466,5; обнаружено: 465,2 (М-1).
Пример 2-10. №{4-[3-(4-Хлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 497,0; обнаружено: 495,2 (М-1).
Пример 2-11. №{4-[3-(1-Циклогексил(1В)-этилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 482,6; обнаружено: 483,3 (М+1).
Пример 2-12. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-нафталин-2-ил-(1В)-этилкарбамоил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 526,6; обнаружено: 525,4 (М-1).
Пример 2-13. №[4-(3-Циклобутилкарбамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 426,5; обнаружено: 425,3 (М-1).
Пример 2-14. №[4-(3-Циклопентилкарбамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 440,5; обнаружено: 439,3 (М-1).
Пример 2-15. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-изопропил-2-метилпропилкарбамоил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 470,6; обнаружено: 469,2 (М-1).
Пример 2-16. №{4-[4-Гидрокси-3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 426,5; обнаружено: 425,3 (М-1).
Пример 2-17. №{4-[4-Гидрокси-3-(морфолин-4-карбонил)фенокси]-3,5-диметилфенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 442,5; обнаружено: 441,3 (М-1).
Пример 2-18. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-нафталин-1-ил-(1В)-этилкарбамоил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 498,5; обнаружено: 497,2 (М-1).
Пример 2-19. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-фенил-(1В)-этилкарбамоил)фенокси]-3,5-диметил фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 448,5; обнаружено: 447,3 (М-1).
Пример 2-20. №{4-[3-(Циклопропилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 398,4; обнаружено: 397,3 (М-1).
Пример 2-21. №{4-[3-(Циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметил фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 412,5; обнаружено: 411,3 (М-1).
Пример 2-22. №{4-[4-Гидрокси-3-(1-изопропил-2-метилпропилкарбамоил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 442,5; обнаружено: 441,3 (М-1).
Пример 2-23. №{4-[3-(Циклопентилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 426,5; обнаружено:425,3 (М-1).
Пример 2-24. №{4-[3-(Циклогексилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 440,5; обнаружено: 439,3 (М-1).
Пример 2-25. №[3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(3 -метил-3-фенилпиперидин-1-карбонил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 551,0; обнаружено: 549,2 (М-1).
Пример 2-26. №{4-[3-(Азепан-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3-хлоро-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 475,0; обнаружено: 473,3 (М-1).
Пример 2-27. №{3-Хлоро-4-[3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 489,0; обнаружено:
487,3 (М-1).
Пример 2-28. №(3-Хлоро-4-{4-гидрокси-3[(тиофен-2-илметил)карбамоил] фенокси }-5метилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 489,0; обнаружено: 487,2 (М-1).
Пример 2-29. №{3-Хлоро-4-[3-(2,3-дихлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 551,8; обнаружено: 549,1 (М-1).
Пример 2-30. №[3-Хлоро-4-(3-циклопропилкарбамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 432,9; обнаружено: 431,2 (М-1).
Пример 2-31. №{3-Хлоро-4-[3-(2,3-дигидроиндол-1-карбонил)-4-гидроксифенокси] метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 494,9; обнаружено: 492,2 (М-1).
Пример 2-32. №{3-Хлоро-4-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,0; обнаружено:
507,2 (М-1).
Пример 2-33. №{3-Хлоро-4-[3-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-гидроксифе67 нокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,0; обнаружено: 507,3 (М-1).
Пример 2-34. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(индан-1 -илкарбамоил)фенокси]-5 -метилфенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,0; обнаружено: 507,3 (М-1).
Пример 2-35. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(индан-5-илкарбамоил)фенокси]-5-метилфенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,0; обнаружено: 507,2 (М-1).
Пример 2-36. №{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-
2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3-хлоро-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 487,0; обнаружено: 485,1 (М-1).
Пример 2-37. №{3-Хлоро-4-[3-(циклогексилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 489,0; обнаружено: 487,3 (М-1).
Пример 2-38. №{3-Хлоро-4-[3-(1-циклогексил-(1К)-этилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 503,0; обнаружено:
501.3 (М-1).
Пример 2-39. №{3-Хлоро-4-[3-(1-циклогексил-(18)-этилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 503,0; обнаружено:
501.4 (М-1).
Пример 2-40. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(пиперидин-1-карбонил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 460,9; обнаружено: 459,3 (М-1).
Пример 2-41. №{4-[3-(Азокан-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3-хлоро-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 489,0; обнаружено: 487,3 (М-1).
Пример 2-42. №[3-Хлоро-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 475,0; обнаружено: 473,3 (М-1).
Пример 2-43. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(1-фенил-(1К)-этилкарбамоил)фенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 497,0; обнаружено: 495,2 (М-1).
Пример 2-44. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3пропилкарбамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 434,9; обнаружено: 433,2 (М-1).
Пример 2-45. №[4-(3-Бутилкарбамоил-4гидроксифенокси)-3-хлоро-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 448,9; обнаружено: 447,3 (М-1).
Пример 2-46. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3пентилкарбамоилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,9; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 2-47. №[3-Хлоро-4-(3-гексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 477,0; обнаружено: 475,2 (М-1).
Пример 2-48. №{3-Хлоро-4-[3-(1,1-диметилпропилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,9; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 2-49. №[3-Хлоро-4-(3-диизопропилкарбамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 477,0; обнаружено: 475,3 (М-1).
Пример 2-50. №{3-Хлоро-4-[3-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,9; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 2-51. №{3-Хлоро-4-[3-(1,2-диметилпропилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,9; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 2-52. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(1 -фенил-( 18)-этилкарбамоил)фенокси]-5 -метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 497,0; обнаружено: 495,3 (М-1).
Пример 2-53. №{3-Хлоро-4-[3-(этилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 434,9; обнаружено: 433,3 (М-1).
Пример 2-54. №{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(метилпропилкарбамоил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 448,9; обнаружено: 447,2 (М-1).
Пример 2-55. №{3-Хлоро-4-[3-(этилизопропилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 462,2; обнаружено: 461,2 (М-1).
Пример 2-56. №{3-Хлоро-4-[3-(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 460,9; обнаружено: 459,3 (М-1).
Пример 2-57. №{4-[3-(Азепан-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3-хлоро-5-метилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 446,9; обнаружено: 445,3 (М-1).
Пример 2-58. №{3-Хлоро-4-[3-(1-циклогексил-(18)-этилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 475,0; обнаружено: 473,2 (М-1).
Пример 2-59. №{3-Хлоро-4-[3-(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 432,9; обнаружено: 431,3 (М-1).
Пример 2-60. №{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир.
МС вычислено: 507,4; обнаружено: 505,0 (М-1).
Пример 2-61. №{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихло69 рофенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 507,4; обнаружено: 505,1 (М-1).
Пример 2-62. №(3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -1 (тиофен-2-илметил)карбамоил] фенокси} фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,4; обнаружено: 507,1 (М-1).
Пример 2-63. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(2-хлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 537,8; обнаружено: 535,0 (М-1).
Пример 2-64. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(3-метил-3 -фенилпиперидин-1-карбонил)фенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 571,5; обнаружено: 569,2 (М-1).
Пример 2-65. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 529,4; обнаружено:
527,2 (М-1).
Пример 2-66. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(индан-1 -илкарбамоил)фенокси] фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 529,4; обнаружено: 527,2 (М-1).
Пример 2-67. №(4-{3-[(Бензо[1.3]диоксол5-илметил)карбамоил]-4-гидроксифенокси}-3,5дихлорофенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 547,4; обнаружено: 545,2 (М-1).
Пример 2-68. №{4-[3-(Азепан-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 495,4; обнаружено: 493,3 (М-1).
Пример 2-69. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(4-метилпиперидин-1 -карбонил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 495,4; обнаружено: 493,2 (М-1).
Пример 2-70. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-фторофенилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 507,3; обнаружено: 505,1 (М-1).
Пример 2-71. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(циклогексилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,4; обнаружено: 507,2 (М-1).
Пример 2-72. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(1-циклогексил-(1В)этилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 523,4; обнаружено: 521,2 (М-1).
Пример 2-73. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(1-циклогексил-( 18)этилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 523,4; обнаружено: 521,2 (М-1).
Пример 2-74. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -карбонил)фенокси] фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 481,3; обнаружено: 481,2 (М-1).
Пример 2-75. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(3-метилпиперидин-1 -карбонил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир.
МС вычислено: 495,3; обнаружено: 493,1 (М-1).
Пример 2-76. №{4-[3-(Бифенил-3-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 565,4; обнаружено: 563,2 (М-1).
Пример 2-77. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопропилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 453,3; обнаружено: 453,2 (М-1).
Пример 2-78. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(2,3дихлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 572,2; обнаружено: 571,0 (М-1).
Пример 2-79. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклобутилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 467,3; обнаружено: 465,2 (М-1).
Пример 2-80. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопентилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 481,3; обнаружено: 479,2 (М-1).
Пример 2-81. №(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3-[(нафталин-1 -илметил)карбамоил] фенокси}фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 533,4; обнаружено: 551,1 (М-1).
Пример 2-82. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4фторобензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 521,3; обнаружено: 519,2 (М-1).
Пример 2-83. №{4-[3-(Азокан-1-карбонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,4; обнаружено: 507,2 (М-1).
Пример 2-84. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илкарбамоил)фенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 543,4; обнаружено:
541,2 (М-1).
Пример 2-85. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(1-изопропил-2-метилпропилкарбамоил) фенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 511,4; обнаружено: 509,2 (М-1).
Пример 2-86. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 559,4; обнаружено: 556,4 (М-1).
Пример 2-87. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(6-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 543,4; обнаружено: 541,1 (М-1).
Пример 2-88. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(4-изопропилбензилкарбамоил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 545,4; обнаружено: 545,0 (М-1).
Пример 2-89. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-хлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 537,8; обнаружено: 535,0 (М-1).
Пример 2-90. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-((1В)индан-1 -илкарбамоил)фенокси] фе71 нил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 529,4; обнаружено: 527,1 (М-1).
Пример 2-91. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -((18)индан-1 -илкарбамоил)фенокси] фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 529,4; обнаружено: 527,1 (М-1).
Пример 2-92. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(1-фенил-(1К)этилкарбамоил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 517,4; обнаружено: 514,8 (М-1).
Пример 2-93. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(1-нафталин-1 -ил-( 18)-этилкарбамоил)фенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 567,4; обнаружено: 564,8 (М-1).
Пример 2-94. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,4дифторобензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 539,3; обнаружено: 536,7 (М-1).
Пример 2-95. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(3хлоро-4-фторобензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 555,8; обнаружено: 555,1 (М-1).
Пример 2-96. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(2-хлоро-4-фторобензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 555,8; обнаружено: 553,0 (М-1).
Пример 2-97. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(1-нафталин-2-ил-(1К)-этилкарбамоил) фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 567,4; обнаружено: 565,1 (М-1).
Пример 2-98. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(2,4дихлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 572,2; обнаружено: 572,9 (М+1).
Пример 2-99. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,4дихлоробензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 572,2; обнаружено: 571,1 (М-1).
Пример 2-100. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4хлоро-3-трифторметил-бензилкарбамоил)-4гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 605,8; обнаружено: 606,9 (М+1).
Пример 2-101. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4хлоро-2-фторобензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 555,8; обнаружено: 553,1 (М-1).
Пример 2-102. №{4-[3-(4-трет-Бутилбензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 559,5; обнаружено: 557,2 (М-1).
Пример 2-103. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 495,4; обнаружено: 493,2 (М-1).
Пример 2-104. №[3,5-Дихлоро-4-(4гидрокси-3-изопропилкарбамоилфенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 455,3; обнаружено: 453,1 (М-1).
Пример 2-105. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(изопропилметилкарбамоил)фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 469,3; обнаружено: 467,2 (М-1).
Пример 2-106. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(циклопропилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 467,3; обнаружено: 465,2 (М-1).
Пример 2-107. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4фторобензилкарбамоил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 493,3; обнаружено: 491,1 (М-1).
Пример 2-108. №[3,5-Дихлоро-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 413,2; обнаружено: 413,2 (М-1).
Пример 2-109. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(1-изопропил-2-метилпропиламинокарбонил)фенокси]фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 483,4; обнаружено: 481,2 (М-1).
Пример 3. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-
3-(индан-1-иламинометил)фенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир.
Стадия А. К раствору 2',6'-дихлоро-4-метокси-4'-нитродифенилового эфира (10 г, 31,8 ммоль) в хлороформе (200 мл) при 0°С добавляли по каплям трибромид бора (1н. в СН2С12, 63,7 мл, 63,7 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 3 ч эту реакционную смесь гасили Н2О (200 мл). Эту смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали хлороформом (2х150 мл). Объединенные органические фазы промывали Н2О (1х200 мл), насыщенным водным NаНСОз (1х200 мл), рассолом (1х200 мл), высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Этот сырой продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) б 8.28 (8, 2Н), 6.67-6.70 (т, 2Н), 6.616.64 (т, 2Н). МС вычислено: 299,0; обнаружено:
298,2 (М-1).
Стадия Б. К раствору 2',6'-дихлоро-4гидрокси-4'-нитродифенилового эфира (9,5 г, 32 ммоль) в смеси ЕЮАс (50 мл) и МеОН (150 мл) добавляли 0,48 г 10% Рб/С. Эту смесь гидрировали при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (275,8 кПа) при КТ в течение 5 ч. Этот раствор фильтровали через Се1йе® и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. ЯМР (400 МГц, С1);О1)) б 6.71 (8, 2Н), 6.66-6.68 (т, 2Н), 6.59-6.61 (т, 2Η). МС вычислено: 269,0; обнаружено: 268,2 (М-1).
Стадия В. Смесь 2',6'-дихлоро-4-гидрокси4'-аминодифенилового эфира (8,6 г, 31,8 ммоль) и диэтилоксалата (69,8 г, 47,8 ммоль) перемешивали при 140°С в течение 2 ч с получением коричневого раствора. Избыток диэтилоксалата удаляли при пониженном давлении, и полученное в результате маслянистое коричневое твердое вещество растирали в порошок со смесью СН2С12/гексан (1/9, 200 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью СН2С12/гексан и высушивали в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Этот продукт использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. ЯМР (400 МГц, СИС13) б 7.68 (8, 2Н), 6.59-6.61 (т, 2Н), 6.53-6.55 (т, 2Н), 4.25-4.30 (φ 2Н), 1.27-1.31 (1, 3Н). МС вычислено: 369,0; обнаружено: 367,5 (М-1).
Стадия Г. Смесь Ы-[3,5-дихлоро-4-(4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира (500 мг, 1,35 ммоль), ТФУ (5,0 мл) и гексаметилентетрамина (284 мг, 2,03 ммоль) перемешивали при 75°С в течение 1 ч с получением красно-коричневого раствора. Этот раствор охлаждали до КТ. ТФУ удаляли при пониженном давлении и добавляли 20 мл Н2О к остаточному коричневому маслу. После перемешивания в течение 20 мин при КТ эту смесь экстрагировали Е1ОАс (2х20 мл). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали дополнительным Е1ОАс (2х20 мл). Объединенные экстракты Е1ОАс промывали насыщенным водным ЫаНСО3 (2х30 мл), Н2О (50 мл), 1н. НС1 (2х50 мл), рассолом (50 мл), высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Этот сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением белого твердого вещества.
ЯМР (400 МГц, СВСЦ) б 10.72 (8, 1Н), 9.77 (8, 1Н), 8.90 (8, 1Н), 7.71 (8, 2Н), 7.14-7.17 (бб, 1Н), 6.96-6.98 (б, 1Н), 6.89-6.90 (б, 1Н), 4.42-4.47 (Я, 2Н), 1.23-1.27 (1, 3Н). МС вычислено: 397,0; обнаружено: 395,7 (М-1).
Стадия Д. К смеси Ы-[3,5-дихлоро-4-(3формил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира (30 мг, 0,08 ммоль) и аминоиндана (10 мг, 0,08 ммоль) в дихлорэтане (1,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (22,4 мг, 0,11 ммоль) и уксусную кислоту (4,5 мг, 0,08 ммоль) отдельными порциями. После перемешивания при КТ в течение 3 ч этот раствор становился прозрачным и желтым. Раствор гасили насыщенным водным №1НСО3 (5 мл) и экстрагировали Е12О (3х10 мл). Объединенные экстракты высушивали над №ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта в виде желтого стекла. Этот сырой продукт очищали препаративной ТСХ (5% Е12О в СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества.
ЯМР (400 МГц, СБС1;) б 8.94 (8, 1Н), 7.74 (8, 2Н), 7.36-7.37 (б, 1Н), 7.19-7.25 (т, 4Н), 6.756.77 (б, 1Н), 6.61-6.64 (бб, 1Н), 6.54-6.55 (б, 1Н),
4.40-4.46 (ф 2Н), 4.30-4.33 (1, 1Н), 4.05-4.08 (б,
1Н), 3.95-3.98 (б, 1Н), 2.98-3.06 (т, 1Н), 2.812.88 (т, 1Н), 2.42-2.51 (т, 1Н), 1.88-1.96 (т,
1Н), 1.41-1.45 (1, 3Н). МС вычислено: 514,20;
обнаружено: 513,1 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 3-1 - 3-54 получили способом, аналогичным описанному в примере 3.
Пример 3-1. Ы-{4-[3-(2,3-Дигидроиндол-1илметил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметил фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 460,5; обнаружено: 459,3 (М-1).
Пример 3-2. Ы-{4-[3-(3,3-Диметилпиперидин-1-илметил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 454,6; обнаружено: 453,3 (М-1).
Пример 3-3. Ы-{4-[4-Гидрокси-3-(3-метил-
3- фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 516,6; обнаружено: 515,3 (М-1).
Пример 3-4. Ы-{4-[3-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)-4-гидроксифенокси]-3,5диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 474,6; обнаружено: 473,3 (М-1).
Пример 3-5. Ы-(4-{3-[(4-Фторобензиламино)метил]-4-гидроксифенокси}-3,5-диметилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 466,5; обнаружено: 465,2 (М-1).
Пример 3-6. Ы-(4-{3-[(4-Хлоробензиламино)метил]-4-гидроксифенокси}-3,5-диметил фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 483,0; обнаружено: 481,3 (М-1).
Пример 3-7. Ы-(4-{4-Гидрокси-3-[(4-изопропилбензиламино)метил] фенокси}-3,5-диметилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 490,6; обнаружено: 489,2 (М-1).
Пример 3-8. Ы-[4-(3-Азепан-1-илметил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 440,5; обнаружено: 439,3 (М-1).
Пример 3-9. Ы-[4-(3-{[(Бензо[1.3]диоксол5-илметил)амино] метил}-4-гидроксифенокси)3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 492,5; обнаружено:
491,3 (М-1).
Пример 3-10. Х-(4-{4-Гидрокси-3-[(1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламино)метил]фенокси}-3,5-диметилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 488,6; обнаружено: 487,4 (М-1).
Пример 3-11. Ы-[4-(3-Диметиламинометил-
4- гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 386,5; обнаружено: 385,3 (М-1).
Пример 3-12. Ы-(4-{4-Гидрокси-3-[(метилпропиламино)метил] фенокси}-3,5-диметилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 414,9; обнаружено: 413,4 (М-1).
Пример 3-13. Ы-[4-(3-Циклопропиламинометил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 398,5; обнаружено: 397,4 (М-1).
Пример 3-14. Ы-[4-(4-Гидрокси-3-морфолин-4-илметилфенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 428,5; обнаружено: 427,3 (М-1).
Пример 3-15. Ы-(4-{4-Гидрокси-3-[(изопропилметиламино)метил] фенокси}-3,5-диметилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 414,5; обнаружено: 413,5 (М-1).
Пример 3-16. Ы-{4-[4-Гидрокси-3-(изопропиламинометил)фенокси]-3,5-диметилфенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 400,5; обнаружено: 399,4 (М-1).
Пример 3-17. Ы-[4-(3-Циклобутиламинометил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 412,5; обнаружено: 411,4 (М-1).
Пример 3-18. Ы-[4-(3-Циклопентиламинометил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 426,5; обнаружено: 425,4 (М-1).
Пример 3-19. Ы-{3-Хлоро-4-[3-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)-4-гидроксифенокси]
5-метилфенил}оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено: 461,0; обнаружено:
461.1 (М+1).
Пример 3-20. Ы-{3-Хлоро-4-[3-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено:467,0; обнаружено: 467,2 (М+1).
Пример 3-21. Ы-(3-Хлоро-4-{3-[(4-фторобензиламино)метил]-4-гидроксифенокси}-5метилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 486,9; обнаружено: 485,2 (М-1).
Пример 3-22. Ы-{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(3 -метил-3 -фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 537,1; обнаружено:
535.2 (М-1).
Пример 3-23. Ы-(3-Хлоро-4-{3-[(4-хлоробензиламино)метил]-4-гидроксифенокси}-5метилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 503,4; обнаружено: 501,1 (М-1).
Пример 3-24. Ы-(3-Хлоро-4-{4-гидрокси-3[(4-изопропилбензиламино)метил] фенокси }-5метилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 511,2; обнаружено: 509,2 (М-1).
Пример 3-25. Ы-{3-Хлоро-4-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 495,0; обнаружено: 493,2 (М-1).
Пример 3-26. Ы-[4-(3-Азепан-1-илметил-4гидроксифенокси)-3-хлоро-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 461,0; обнаружено: 459,2 (М-1).
Пример 3-27. Ы-[4-(3-{[(Бензо[1.3]диоксол-5 -илметил)амино] метил}-4-гидроксифенокси)-3-хлоро-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 513,0; обнаружено: 511,2 (М-1).
Пример 3-28. Ы-(3-Хлоро-4-{4-гидрокси-3[(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламино)метил] фенокси}-5-метилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,0; обнаружено: 507,3 (М-1).
Пример 3-29. Ы-[3-Хлоро-4-(3-диметиламинометил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 406,9; обнаружено: 405,3 (М-1).
Пример 3-30. Ы-(3-Хлоро-4-{4-гидрокси-3[(метилпропиламино)метил]фенокси}-5-метилфенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 434,9; обнаружено: 433,3 (М-1).
Пример 3-31. Ы-[3-Хлоро-4-(3-циклопропиламинометил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 418,9; обнаружено: 417,3 (М-1).
Пример 3-32. Ы-{3,5-Дихлоро-4-[3-(2,3дигидроиндол-1-илметил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено: 487,3; обнаружено: 487,2 (М+1).
Пример 3-33. Ы-{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,3диметилпиперидин-1-илметил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено: 481,4; обнаружено: 481,2 (М+1).
Пример 3-34. Ы-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(индан-1 -иламинометил)фенокси] фенил} оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено: 501,4; обнаружено: 499,1 (М-1).
Пример 3-35. Ы-{3,5-Дихлоро-4-[3-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено: 501,4; обнаружено:
501,1 (М+1).
Пример 3-36. Ы-[4-(3-Азепан-1-илметил-4гидроксифенокси)-3,5-дихлорофенил]оксаминовой кислоты метиловый эфир. МС вычислено: 467,4; обнаружено: 465,1 (М-1).
Пример 3-37. Ы-(3,5-Дихлоро-4-{3-[(1циклогексил-(1Я)этиламино)метил]-4-гидроксифенокси}фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,4; обнаружено: 507,2 (М-1).
Пример 3-38. Ы-{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт2-иламинометил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 493,4; обнаружено: 491,2 (М-1).
Пример 3-39. Ы-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(3-метил-3 -фенилпиперидин-1-илметил) фенокси] фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 557,5; обнаружено: 555,1 (М-1).
Пример 3-40. Ы-(3,5-Дихлоро-4-{3-[(4фторобензиламино)метил]-4-гидроксифенокси} фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир.
ΊΊ
Ί8
МС вычислено: 507,35; обнаружено: 505,0 (М1).
Пример 3-41. И-(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3-[(1 -фенил-(1В)этиламино)метил] фенокси} фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 503,4; обнаружено: 501,0 (М-1).
Пример 3-42. И-(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3 -[(1 -фенил-(18)этиламино)метил] фенокси} фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 503,4; обнаружено: 501,0 (М-1).
Пример 3-43. И-[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-{[(нафталин-1 -илметил)амино]метил}фенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 539,4; обнаружено: 536,7 (М-1).
Пример 3-44. И-(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3-[(1 -нафталин-1 -ил-(1В)этиламино)метил] фенокси}фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 553,5; обнаружено: 550,8 (М-1).
Пример 3-45. И-(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино) метил]фенокси}фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 529,4; обнаружено: 526,8 (М-1).
Пример 3-46. И-[3,5-Дихлоро-4-(3-циклогексиламинометил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 481,4; обнаружено: 478,8 (М-1).
Пример 3-47. И-[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопентиламинометил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 467,4; обнаружено: 465,1 (М-1).
Пример 3-48. И-[4-(3-{[(Бензо[1.3]диоксол-5-илметил)амино]метил}-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорофенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 533,4; обнаружено: 531,0 (М-1).
Пример 3-49. И-(3,5-Дихлоро-4-{3-[(4хлоробензиламино)метил]-4-гидроксифенокси} фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 523,8; обнаружено: 521,1 (М-1).
Пример 3-50. И-(3,5-Дихлоро-4-{4-гидрокси-3-[(4-изопропилбензиламино)метил]фенокси}фенил)оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 531,4; обнаружено: 529,2 (М-1).
Пример 3-51. И-[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-метиламинометилфенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 413,3; обнаружено: 411,2 (М-1).
Пример 3-52. И-[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопропиламинометил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 439,3; обнаружено: 437,3 (М-1).
Пример 3-53. И-[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-морфолин-4-илметилфенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 469,3; обнаружено: 467,3 (М-1).
Пример 3-54. И-[3,5-Дихлоро-4-(3-циклобутиламинометил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 453,3; обнаружено: 451,3 (М-1).
Пример 4. И-{4-[4-Гидрокси-3-(изопропилметилкарбамоил)фенокси]-3,5-диметилфенил} оксамид.
Раствор И-{4-[4-гидрокси-3-(изопропилметилкарбамоил)фенокси]-3,5-диметилфенил} оксаминовой кислоты этилового эфира (7,1 мг, 0,017 ммоль) в 1 мл Е1ОН в присутствии сульфата магния (10 мг) при 0°С барботировали в газообразном ΝΉ3 в течение 10 мин. Этому раствору давали нагреться до КТ. После перемешивания при КГ в течение 0,5 ч этот раствор разбавляли 2 мл СН2С12 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. МС вычислено: 399,5; обнаружено:
398,4 (М-1).
Используя подходящие исходные материалы,примеры 4-1 - 4-10 получили способом, аналогичным описанному в примере 4.
Пример 4-1. И-{4-[4-Гидрокси-3-(1-изопропил-2-метилпропилкарбамоил)фенокси]-3,5диметилфенил}оксамид. МС вычислено: 441,5; обнаружено: 440,5 (М-1).
Пример 4-2. И-[3,5-дихлоро-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] оксамид. МС вычислено: 465,1; обнаружено:
464,2 (М-1).
Пример 4-3. И-{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(морфолин-4-сульфонил)фенокси]-5-метилфенил}оксамид. МС вычислено: 469,1; обнаружено: 468,2 (М-1).
Пример 4-4. И-[4-(3-Бензолсульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-дихлорофенил]оксамид. МС вычислено: 480,0; обнаружено: 479,2 (М-1).
Пример 4-5. И-{3-Хлоро-4-[3-(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксамид. МС вычислено: 431,1; обнаружено: 430,3 (М-1).
Пример 4-6. И-{3-Хлоро-4-[3-(циклопропилметиламиносульфонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксамид. МС вычислено: 453,1; обнаружено: 452,3(М-1).
Пример 4-7. И-{3-Хлоро-4-[4-гидрокси-3(метилпропилсульфамоил)-фенокси]-5-метилфенил}-оксамид. МС вычислено: 455,1; обнаружено: 454,2 (М-1).
Пример 4-8. И-{4-[4-Гидрокси-3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси]-3,5-диметилфенил}оксамид. МС вычислено: 397,4; обнаружено: 396,3 (М-1).
Пример 4-9. И-[3-Хлоро-4-(3-циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил] оксамид. МС вычислено: 439,1; обнаружено: 438,2 (М-1).
Пример 4-10. И-{4-[3-(Циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксамид. МС вычислено: 411,5; обнаружено: 410,3 (М-1).
Пример 5. И-{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-хлоробензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир.
Стадия А. Смесь 2',6'-дихлоро-4-метокси4'-нитродифенилового эфира (250 мг, 0,80 ммоль), парахлорбензолсульфоновой кислоты (90%, 290 мг, 1,4 ммоль) и реагента Итона перемешивали при 80°С в течение 5 ч и охлаждали до КТ. Эту реакционную смесь гасили добавлением по каплям в 30 мл ледяной воды. Образовался белый осадок. Этот осадок собирали фильтрованием и переносили в СН2С12, высушивали и концентрировали. Этот продукт очищали препаративной ТСХ (25% ЕЮАс в гексанах).
ЯМР (400 МГц, СИС13) б 8.29-8.30 (8, 2Н), 7.83-7.86 (б, 2Н), 7.53-7.54 (б, 1Н), 7.42-7.46 (б, 2Н), 7.04-7.07 (бб, 1Н), 6.82-6.87 (б, 1Н), 3.73 (8, 3Н). МС вычислено: 486,9; обнаружено: 486,0 (М-1).
Стадия Б. Соединение, указанное в заголовке примера 5, можно получить из продукта стадии А посредством деметилирования, гидрирования и образования оксамата согласно способам, аналогичным описанным в настоящем описании, и известным методикам.
ЯМР (400 МГц, СИС13) б 8.95 (8, 1Н), 8.68 (широкий 8, 1Н), 7.80-7.82 (б, 2Н), 7.76 (8, 2Н), 7.49-7.51 (б, 2Н), 7.06 (б, 1Н), 7.00-7.02 (бб, 1Н),
6.93-6.95 (б, 1Н), 4.43 (ф 2Н), 1.44 (1, 3Н). МС вычислено: 543,0; обнаружено: 542,1 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 5-1 - 5-12 получили способом, аналогичным описанному в примере 5.
Пример 5-1. И-{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-хлоробензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]фенил} оксаминовая кислота. МС вычислено: 514,9; обнаружено: 513,0 (М-1).
Пример 5-2. И-{3-Хлоро-4-[3-(4-хлоробензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено; 495,0; обнаружено: 494,1 (М-1).
Пример 5-3. И-{3-Хлоро-4-[3-(4-хлоробензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-5метилфенил}оксамид. МС вычислено: 494,0; обнаружено: 493,2 (М-1).
Пример 5-4. И-[4-(3-Бензолсульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-дихлорофенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 509,0; обнаружено: 508,2 (М-1).
Пример 5-5. И-[4-(3-Бензолсульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-дихлорофенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 481,0; обнаружено:
480,2 (М-1).
Пример 5-6. И-[4-(3-Бензолсульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-дихлорофенил]оксамид. МС вычислено: 480,0; обнаружено: 479,2 (М-1).
Пример 5-7. И-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(нафталин-1-сульфонил)фенокси] фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 559,0; обнаружено: 558,2 (М-1).
Пример 5-8. И-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(нафталин-1-сульфонил)фенокси] фенил} оксаминовая кислота. МС Вычислено: 531,0;
обнаружено: 530,1 (М-1).
Пример 5-9. И-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(нафталин-2-сульфонил)фенокси]фенил} оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 559,0; обнаружено: 558,2 (М-1).
Пример 5-10. И-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(нафталин-2-сульфонил)фенокси]фенил} оксаминовая кислота. МС вычислено: 559,0; обнаружено: 558,2 (М-1).
Пример 5-11. И-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(толуол-4-сульфонил)фенокси]фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 495,0; обнаружено: 494,1 (М-1).
Пример 5-12. И-{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(толуол-4-сульфонил)фенокси]фенил}оксамид. МС вычислено: 494,0; обнаружено: 493,0 (М-1).
Пример 6. И-[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопропилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир.
Стадия А. При охлаждении на ледяной бане 2',6'-дихлоро-4-метокси-4'-нитродифениловый эфир (5 г, 16 ммоль) добавляли порциями к хлорсульфоновой кислоте (14 г, 120 ммоль). Полученному в результате красновато-коричневому раствору давали нагреться до КТ и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Эту реакционную смесь добавляли каплями в ледяную воду (200 мл), экстрагировали ЕЮАс (3х200 мл), высушивали и концентрировали с получением желто-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество добавляли порциями к раствору Иа28О3 (6 г, 48 ммоль) в Н2О (12 мл). Этот раствор делали щелочным добавлением 32%ного водного №ОН и доводили рН до 9,0. После перемешивания при 65°С в течение 2 ч, затем при 25°С в течение 19 ч этот раствор подкисляли 1н. НС1, и образовывался осадок. Этот осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением продукта. МС вычислено: 377,0; обнаружено: 376,1 (М-1).
Стадия Б. К раствору этоксида натрия (0,29 ммоль) в Е1ОН при КТ добавляли 2-метокси-4(2',6'-дихлоро-4'-нитрофенокси)бензолсульфиновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль), продукта стадии А, и циклопропилметилбромид (143 мг, 1,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч и охлаждали до КТ. К этому раствору добавляли 1н. НС1 (5 мл) с последующей экстракцией ЕЮАс (3х10 мл). Объединенные экстракты высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс: гексаны, 1:1) с получением твердого вещества. МС вычислено: 431,0; обнаружено: 431,0 (М).
Стадия В. Соединение, указанное в заголовке примера 6, можно получить из продукта стадии Б посредством деметилирования, гидрирования и образования оксамата согласно методикам, аналогичным описанным в примере 1.
ЯМР (400 МГц, СИС13) б 8.93 (8, 1Н), 8.68 (8,
1Н), 7.75 (8, 2Н), 7.10-7.13 (т, 1Н), 6.96-6.99 (т,
2Н), 4.41 (ф 2Н), 3.01 (б, 2Н), 1.41 (ΐ, 3Н), 0.950.99 (т, 1Н), 0.54-0.58 (т, 2Н), 0.11-0.14 (т, 2Н). МС вычислено: 487,0; обнаружено: 485,9 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 6-1 - 6-13 получили способом, аналогичным описанному в примере 6.
Пример 6-1. №[4-(4-Гидрокси-3-метансульфонилфенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 379,1; обнаружено: 378,2 (М-1).
Пример 6-2. №[3,5-Дихлоро-4-(3-этансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 433,0; обнаружено: 432,0 (М-1).
Пример 6-3. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3-(пропан-2-сульфонил)фенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 475,0; обнаружено: 474,0 (М-1).
Пример 6-4. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 501,0; обнаружено: 499,9 (М-1).
Пример 6-5. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси) фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 529,1; обнаружено: 528,0 (М-1).
Пример 6-6. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопентансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил] оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 501,0; обнаружено: 499,9 (М-1).
Пример 6-7. №{4-[3-(Бутан-1-сульфонил)4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорофенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 461,0; обнаружено: 460,2 (М-1).
Пример 6-8. №[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-фенилметансульфонилфенокси)фенил] оксаминовая кислота. МС вычислено: 495,0; обнаружено: 493,9 (М-1).
Пример 6-9. №{3,5-Дихлоро-4-[4-гидрокси-3 -(пропан-1 -сульфонил)фенокси] фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 447,0; обнаружено: 446,0 (М-1).
Пример 6-10. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-фторофенилметансульфонил)-4-гидроксифенокси] фенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 513,0; обнаружено: 512,0 (М-1).
Пример 6-11. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклопропилметансульфонил-4-гидроксифенокси) фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 459,0; обнаружено: 458,2 (М-1).
Пример 6-12. №[3,5-Дихлоро-4-(3-циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 473,0; обнаружено: 472,2 (М-1).
Пример 6-13. №[4-(3-Циклопропилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено:
419,1; обнаружено: 418,0 (М-1).
Пример 7. 4-(3-Фенокси-4-метоксифенокси)-3,5-диметилнитробензол.
Стадия А. К охлажденному (0°С) перемешанному раствору 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида (10 г) в МеОН (100 мл) добавляли перекись водорода (5,5 мл 30%-ного водного раствора) по каплям. После нагревания до КТ добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч. Эту реакционную смесь разделяли между этиловым эфиром/насыщенным водным бикарбонатом натрия, новый органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением масла. Флэш-хроматографией (20% этилацетат/гексаны) получили 3бензилокси-4-метоксифенол (5,8 г).
Стадия Б. К раствору 3-бензилокси-4метоксифенола (3 г) в ДМСО (2 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,6 г). Через 30 мин добавляли 4-хлоро-3,5-диметилнитробензол (2 г) и полученный в результате раствор нагревали при 80°С в течение 2 ч. Эту реакционную смесь разделяли между этилацетатом и 1н. водным №-1ОН, органический слой промывали водой, рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4-(3бензилокси-4-метоксифенокси)-3,5-диметилнитробензола (1,9 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия В. Раствор 4-(3-бензилокси-4-метоксифенокси)-3,5-диметилнитробензола (1,65 г), ТФУ (3,5 мл) и тиоанизола (2,2 мл) перемешивали в течение 4 ч. Эту реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматографией получили 4-(3-гидрокси-4-метоксифенокси)-3,5-диметилнитробензол (1,2 г) в виде желтого масла.
Стадия Г. Раствор 4-(3-гидрокси-4-метоксифенокси)-3,5-диметилнитробензола (150 мг), фенилбороновой кислоты (190 мг), ацетата меди (II) (189 мг) и ТЭА (0,22 мл) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 6 ч. Эту реакционную смесь разводили в этилацетате, промывали 1 н. соляной кислотой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло подвергали флэшхроматографии (10% ДЭЭ/петролейный эфир) с получением 4-(3-фенокси-4-метоксифенокси)3,5-диметилнитробензола (130 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 7-1 - 7-9 получили способом, аналогичным описанному в примере 7.
Пример 7-1. №[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-феноксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС обнаружено: 460.
Пример 7-2. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-хлорофенокси)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС обнаружено:
495.
Пример 7-3. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-хлорофенокси)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовая кислота. МС обнаружено: 467.
Пример 7-4. №[3,5-Дихлоро-4-(4-гидрокси-3-феноксифенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС обнаружено: 432.
Пример 7-5. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-фторофенокси)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС обнаружено: 478.
Пример 7-6. №{3,5-Дихлоро-4-[3-(4-фторофенокси)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовая кислота. МС обнаружено: 450.
Пример 7-7. №{4-[3-(4-Фторофенокси)-4гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС обнаружено: 410.
Пример 7-8. №[4-(4-Гидрокси-3-феноксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС обнаружено: 392.
Пример 7-9. №{4-[3-(4-Хлорофенокси)-4гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС обнаружено: 426.
Пример 8. 2,2-Диметил-7-гидрокси-4метоксииндан.
Стадия А. К охлажденному (0°С) перемешанному раствору 4,7-диметоксииндан-1-она (1 г) в ТГФ (20 мл) добавляли гексаметилдисилизан лития (6,2 мл 1М раствора в ТГФ). Через 45 мин добавляли метилиодид (0,4 мл) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 3 ч.
Стадия Б. После перемешивания при КТ после добавления первого эквивалента метилиодида реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и добавляли дополнительную порцию гексаметилдисилизана лития (6,2 мл). Через 45 мин добавляли метилиодид (0,4 мл) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 3 ч. Эту реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до темного масла. Флэшхроматографией (гексаны : хлороформ) получили 2,2-диметил-4,7-диметоксииндан-1-он (1,0 г) в виде коричневого масла.
Стадия В. К охлажденному (-78°С) перемешанному раствору 2,2-диметил-4,7-диметоксииндан-1-она (1 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трихлорид бора (9 мл 1М раствора в дихлорметане) в течение 5-минутного периода. Этой реакционной смеси давали нагреться до КТ, перемешивали в течение 3 ч, затем повторно охлаждали до -78°С, гасили льдом, давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и подвергали флэш-хроматографии с получением 2,2-диметил-7-гидрокси-4-метоксииндан-1-она (0,85 г) в виде желто-коричневого масла.
Стадия Г. К перемешанному раствору 2,2диметил-7-гидрокси-4-метоксииндан-1-она (500 мг) и метансульфоновой кислоты (466 мг) в дихлорметане (12 мл) добавляли триэтилсилан (564 мг). Каждые 0,5 ч в течение 3 ч периода добавляли дополнительные порции метансульфоновой кислоты и триэтилсилана. Эту реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, и полученное в результате масло подвергали флэш-хроматографии (1:1, хлороформ : гексаны) с получением 2,2-диметил-7-гидрокси-4метоксииндана (230 мг) в виде бесцветного воскообразного твердого вещества.
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 8-1 - 8-8 получили способом, аналогичным описанному в примере 8, и по схемам Л и М.
Пример 8-1. №[3-Хлор-4-(7-гидрокси-2,2диметилиндан-4-илокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. Обнаруженная точка плавления: 226-229°С (разложение).
Пример 8-2. №[4-(7-Гидроксииндан-4илокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС обнаружено: 340.
Пример 8-3. №[3-Хлоро-4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС обнаружено: 360.
Пример 8-4. №[4-(7-Гидроксииндан-4илокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС обнаружено: 368.
Пример 8-5. №[4-(7-Гидроксииндан-4илокси)-3,5-диметилфенил]оксамид. МС обнаружено: 339.
Пример 8-6. №[3-Хлоро-4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-5-метилфенил]оксамид. МС обнаружено: 360.
Пример 8-7. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС обнаружено: 374.
Пример 8-8. №[3-Хлоро-4-(4-гидрокси5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)-5-метилфенил]оксамид. МС обнаружено: 373.
Пример 9. №{3-Хлоро-4-[3-(4-фторофеноксиметил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир.
Стадия А. К охлажденному (-78°С) перемешанному раствору 5-(2-хлоро-6-метил-4нитрофенокси)-2-метоксибензальдегида (10 г) в дихлорметане (300 мл) добавляли по каплям трибромид бора (23,3 г). Этой реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1,5 ч, добавляли лед, чтобы погасить эту реакционную смесь, и обрабатывали ее смесью этилацетат/ вода. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, и полученное в результате масло фильтровали через прокладку из силикагеля (элюируя хлороформом) с получением 5-(2-хлоро-6-метил-485 нитро-фенокси)-2-гидроксибензальдегида (8,65 г) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия Б. К охлажденному (0°С) перемешанному раствору 5-(2-хлоро-6-метил-4-нитрофенокси)-2-гидроксибензальдегида (8,6 г) в ДМФ (130 мл) добавляли гидрид натрия (1,3 г 60%-ного в масле), охлаждающую баню убирали через 5 мин, и эту густую смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 45 мин. Добавляли триметилсилоксиэтоксиметилхлорид (5,59 г) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Эту реакционную смесь гасили полунасыщенным хлоридом аммония, экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Флэш-хроматографией (10-20% этилацетат: гексаны) получили 5-(2-хлоро-6-метил-4нитрофенокси)-2-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензальдегид (12,1 г) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия В. К охлажденному (-78°С) перемешанному раствору 5-(2-хлоро-6-метил-4нитрофенокси)-2-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)бензальдегида (10 г) в ТГФ (200 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (46 мл 1М раствора в ТГФ). Через 30 мин добавляли 0,5 М тартрат натрия-калия (100 мл) и полученной в результате смеси давали нагреться до КТ. Экстракцией этилацетатом, высушиванием над сульфатом натрия и концентрированием в вакууме получили [5-(2-хлоро-6-метил-4-нитрофенокси)-2-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-МеОН (10,6 г), который использовали в стадии Г без дальнейшей очистки.
Стадия Г. К раствору [5-(2-хлоро-6-метил4-нитрофенокси)-2-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-МеОН (250 мг), трифенилфосфина (300 мг) и парафторфенола (95 мг) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (214 мг). Через 18 ч добавляли гексаны, твердую фазу отфильтровывали, промывали дополнительными порциями гексанов, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток подвергали флэшхроматографии (гексаны - 2% этилацетат/гексаны) с получением {2-[4-(2-хлоро-6-метил-4нитрофенокси)-2-(4-фторфеноксиметил)феноксиметокси]этил}триметилсилана (300 мг) в виде масла.
Стадия Д. К перемешанному раствору {2[4-(2-хлоро-6-метил-4-нитрофенокси)-2-(4фторофеноксиметил)феноксиметокси]этил} триметилсилана (280 мг) в МеОН (2,5 мл)/ТГФ (0,2 мл) добавляли 6%-ную серную кислоту в МеОН (2,5 мл), и полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили 1н. водным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматографией (15% этилацетат/гексаны) получили 4(2-хлоро-6-метил-4-нитрофенокси)-2-(4-фторо феноксиметил)фенол (170 мг) в виде желтого полутвердого вещества.
Стадия Е. К горячему (100°С) раствору 4(2-хлоро-6-метил-4-нитрофенокси)-2-(4-фторофеноксиметил)фенола (100 мг) в ледяной уксусной кислоте (2,5 мл) добавляли цинковую пыль (243 мг) и нагревание продолжали в течение 30 мин. Эту реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через Се111е®. Фильтрат промывали 1М водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и подвергали флэш-хроматографии (30% этилацетат/гексаны) с получением 4-(4-амино-2-хлоро-6метилфенокси)-2-(4-фторофеноксиметил)фенола (90 мг) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Стадия Ж. Раствор 4-(4-амино-2-хлоро-6метилфенокси)-2-(4-фторофеноксиметил)фенола (90 мг) в диэтилоксилате (1 мл) нагревали при 125°С в течение 18 ч. Полученный в результате раствор подвергали флэш-хроматографии (30% этилацетат/гексаны) с получением Ы-{3хлоро-4-[3-(4-фторофеноксиметил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этилового эфира (70 мг).
Используя соответствующие исходные материалы, пример 9-1 получили способом, аналогичным описанному в примере 9.
Пример 9-1. Ы-[3-Хлоро-4-(4-гидрокси-3феноксиметилфенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС обнаружено: 454.
Пример 10. Ы-[3,5-Дихлоро-4-(1Н-индол-5илокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир.
Стадия А. Карбонат калия (0,71 г, 5,12 ммоль) добавляли к раствору 5-гидроксииндола (0,62 г, 4,66 ммоль) и 3,5-дихлоро-4-иодонитробензола (1,48 г, 4,66 ммоль) в Ы-метилпирролидоне (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 125°С в течение 3 ч и охлаждали до КТ. Эту смесь наливали в 1н. НС1 (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х25 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. НС1 (2х50 мл), Н2О (3х100 мл), рассолом (1х100 мл), а затем высушивали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (35% СН2С12 в гексанах) с получением желтого твердого вещества. МС вычислено: 322, обнаружено: 321,2 (М-1).
Стадия Б. Соединение, указанное в заголовке примера 10, получили из продукта стадии А посредством гидрирования и образования оксамата. МС вычислено: 392,0; обнаружено:
391,2 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 10-1 - 10-7 получили способом, аналогичным описанному в примере 10.
Пример 10-1. Ы-[3,5-Дихлоро-4-(1Н-индол5-илокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 392,0; обнаружено: 391,2 (М-1).
Пример 10-2. №[3,5-Дихлоро-4-(1Н-индол5-илокси) фенил] оксаминовая кислота. МС вычислено: 364,0; обнаружено: 363,1 (М-1).
Пример 10-3. №[3,5-Дихлоро-4-(1Н-индол5-илокси)фенил]оксамид. МС вычислено: 372,1; обнаружено: 371,2 (М-1).
Пример 10-4. №[3-Хлоро-4-(1Н-индол-5илокси)-5-метилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 344,1; обнаружено: 343,2 (М-1).
Пример 10-5. №[3-Хлоро-4-(1Н-индол-5илокси)-5-метилфенил]оксамид. МС вычислено: 343,1; обнаружено: 342,2 (М-1).
Пример 10-6. №[3,5-Дихлоро-4-(2-метил1Н-индол-5-илокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 406,0; обнаружено: 405,2 (М-1).
Пример 10-7. №[3,5-Дихлоро-4-(2-метил1Н-индол-5-илокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 378,0; обнаружено: 377,1 (М1).
Пример 11. Н-[3,5-Дихлоро-4-(4-фторо-3метилфенокси)фенил]оксаминовая кислота.
Стадия А. Смесь 3-метил-4-фторофенола (99 мг, 0,79 ммоль), гидроксида калия (53 мг, 0,94 ммоль), 4-иодо-3,5-дихлоронитробензола (250 мг, 0,79 ммоль) и молекулярных сит 4А (75 мг) в Ν-метилпирролидоне (3 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Эту реакционную смесь наливали в охлажденную во льду 1н. НС1 (20 мл) и добавляли ЕЮАс (25 мл). Фазу ЕЮАс отделяли и промывали 1н. НС1 (3х25 мл) и рассолом (25 мл). Раствор в ЕЮАс высушивали над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (гексаны : СН2С12 = 7,3) с получением 3,5-дихлоро-4-(4фторо-3-метилфенокси)нитробензола (207 мг). МС вычислено: 315,0; обнаружено: 315,0 (М).
Стадия Б. Н-[3,5-Дихлоро-4-(4-фторо-3метилфенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир получили из 3,5-дихлоро-4-(4фторо-3-метилфенокси)нитробензола посредством гидрирования и ацилирования. МС вычислено: 385,0; обнаружено: 384,0 (М-1).
Стадия В. Н-[3,5-Дихлоро-4-(4-фторо-3метилфенокси)фенил]оксаминовую кислоту получили из №[3,5-дихлоро-4-(4-фторо-3метилфенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира посредством гидролиза. МС вычислено: 357,0; обнаружено: 356,2 (М-1).
Используя соответствующие исходные материалы, примеры 11-1 - 11-13 получили способом, аналогичным описанному в примере 11.
Пример 11-1. №[4-(4-Фторофенокси)-3,5диметилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 303,1; обнаружено: 302,2 (М-1).
Пример 11-2. Н-[3,5-Дихлоро-4-(4-фторофенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 371,0; обнаружено: 369,9 (М-1).
Пример 11-3. №[3,5-Дихлоро-4-(3,4дифторофенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 389,0; обнаружено: 387,9 (М-1).
Пример 11-4. №[3,5-Дихлоро-4-(3-хлоро-4фторофенокси)фенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 405,0; обнаружено: 403,9 (М-1).
Пример 11-5. Н-[4-(3,4-Дифторофенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 321,1; обнаружено: 320,1 (М-1).
Пример 11-6. Н-[4-(3-Хлоро-4-фторофенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 337,1; обнаружено: 335,9 (М-1).
Пример 11-7. №[4-(4-Фторо-3-метилфенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 317,1; обнаружено: 316,1 (М-1).
Пример 11-8. Н-[3,5-Дихлоро-4-(4-фторофенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 343,0; обнаружено: 342,1 (М-1).
Пример 11-9. №[3,5-Дихлоро-4-(3,4-дифторофенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 361,0; обнаружено: 360,1 (М-1).
Пример 11-10. №[3,5-Дихлоро-4-(3-хлоро4-фторофенокси)фенил]оксаминовая кислота. МС вычислено: 376,9; обнаружено: 376,1 (М-1).
Пример 11-11. №{4-[3-(Циклобутилметилкарбамоил)-4-фторофенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 442,2; обнаружено: 441,1 (М-1).
Пример 11-12. №{4-[3-(Циклобутилметилкарбамоил)-4-фторофенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовая кислота. МС вычислено: 414,2; обнаружено: 413,3 (М-1).
Пример 11-13. №[4-(4-Фторофенокси)-3,5диметилфенил]оксаминовой кислоты этиловый эфир. МС вычислено: 331,1; обнаружено: 330,2 (М-1).

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его пролекарство, его геометрический или оптический изомер либо фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, указанного пролекарства или указанного изомера, где Я1, Я2 и Я3, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, трифторометил, -СН -ОСР3 или -ОС!-6алкил;
    Я4 представляет собой водород, С^^алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы Ζ, С2-12алкенил, галоген, -СН, арил, гетероарил, С3-10циклоалкил, гетероциклоалкил, -8(О)2НЯ9Я10, -С(О)НЯ9Я10, -(С1-6алкил)-НЯ9Я10, -ИЯ9С(О)Я10, -ИЯ9С(О)ИЯ9Я10, -НЯ98(О)2Я10, -(С1-6алкил)-ОЯ11, -ОЯ11 или -8(О)аЯ12, при условии, что если Я5 не является фторо, то Я4 представляет собой -§(О^К9К10, -С(О^К9К10, -(С..алкил)-\К К1 , -МЕС(О)К , -\КС(О)\К К , -ЖАОсИ10, -(С1-6алкил)-ОК11, -ОК11 или
    -8(О)аК12;
    либо К3 и К4 могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического кольца А формулы -(СН2)Ь- или гетероциклического кольца А, выбранного из группы, состоящей из -9-(СН2)с- и -(СН2))-Р-(СН2)к-, где О представляет собой О, 8 или ΝΚ17, где указанное карбоциклическое кольцо А и указанное гетероциклическое кольцо А, каждое независимо, возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4 алкила, галогенида или оксо;
    К5 представляет собой фторо, гидрокси, С1-4алкокси или ОС(О)К9;
    либо К4 и К5 могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца В, выбранного из группы, состоящей из -СК9=СК10-ЫН-, -Ν=0Κ9-ΝΗ-, -СК9=СН-О- и -СК9=СН-8-;
    К6 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или трифторометил;
    К7 представляет собой водород или С1-6 алкил;
    К8 представляет собой -ОК9 или ^К.|9К2°;
    К9 и К10 для каждого случая независимо представляют собой (А) водород, (Б) Смгалкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы V, (В) С2-12алкенил, (Г) С3-10циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С2-5алкинила, С3-10циклоалкила, -0Ν, -МК13К14, оксо, -ОК18, -СООК18 или арила, возможно замещенного Х и Υ, (Д) арил, возможно замещенный Х и Υ, или (Е) 11е1, возможно замещенный Х и Υ;
    либо К9 и К10 для любого случая могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца С, возможно дополнительно содержащего вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из -О-, -ΝΚ13- и -8-, и возможно дополнительно замещенного одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-5алкила, оксо, -МК13К14, -ОК18, -С(О)2К18, -ΟΝ, -С(О)К9, арила, возможно замещенного X и Υ, 11е1, возможно замещенного Х и Υ, С5-8спироциклоалкила и карбоциклического кольца В, выбранного из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членных частично и полностью насыщенных и ненасыщенных карбоциклических колец, включая любую бициклическую группу, в которой указанное карбоциклическое кольцо В конденсировано с карбоциклическим кольцом С, выбранным из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членных частично и полностью насыщенных и ненасыщенных карбоциклических колец;
    К11 представляет собой С1-12алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы V, С2-12алкенил, С3-10циклоалкил, трифторометил, дифторометил, монофторометил, арил, возможно замещенный Х и Υ, йе1, возможно замещенный Х и Υ, -С(О^К9К10 или -С(О)К9;
    К12 представляет собой С1-12алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы V, С2-12алкенил, С3-10циклоалкил, арил, возможно замещенный Х и Υ, или 11е1, возможно замещенный Х и Υ;
    К13 и К14 для каждого случая независимо являются водородом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, -(С1-6алкил)-С1-6алкокси, арилом, возможно замещенным Х и Υ, 11е1, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)арилом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)гетероциклом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4 алкил)гидрокси, -(С1-4алкил)галогено, -(С1-4алкил)полигалогено, -(С1-4алкил)-СОNК15К16 или С3-10циклоалкилом;
    К15 и К16 для каждого случая независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С3-10 циклоалкил или арил, возможно замещенный Х и Υ;
    К17 представляет собой водород, С1-6алкил, -СОК9 или -8О2К9;
    К18 является водородом, С1-6 алкилом, С2-6 алкенилом, -(С1-6алкил)-С1-6алкокси, арилом, возможно замещенным Х и Υ, 11е1, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил)арилом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4алкил) гетероциклом, возможно замещенным Х и Υ, -(С1-4 алкил)гидрокси, -(С1-4алкил)галогено, -(С1-4алкил)полигалогено, -(С1-4алкил)-СОМК15К16, -(С1-4 алкил)-(С1-4алкокси) или С3-10циклоалкилом;
    К19 представляет собой водород или С1-6 алкил;
    К20 представляет собой водород или С1-6 алкил;
    А представляет собой О, 8(О)б, СН2 или ΝΡ9;
    группа Ζ представляет собой С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген, -СЕ3, -ОСЕ3, гидрокси, оксо, -ΟΝ, арил, гетероарил, С3-10циклоалкил, гетероциклоалкил, -8(О)аК12, -8(О)2НК7К10, -С(О)К9К10 и -\КК;
    группа V представляет собой галоген, -МК13К14, -ОСЕ3, -ОК9, оксо, трифторометил, -ΟΝ, С3-10циклоалкил, арил, возможно замещенный Х и Υ, и 11е1, возможно замещенный Х и Υ;
    йе! для каждого случая представляет собой гетероциклическое кольцо Ό, выбранное из группы, состоящей из 4-, 5-, 6-, 7- и 8-членных, частично и полностью насыщенных и ненасыщенных гетероциклических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, включая любую бициклическую группу, в которой указанное гетероциклическое кольцо Ό конденсировано с бензольным кольцом или с гетероциклическим кольцом Е, выбранным из группы, состоящей из 4-, 5-, 6-, 7- и 8-членных, частично и полностью насыщенных и ненасыщенных гетероциклических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    Х и Υ для каждого случая независимо представляют собой (А) водород, (Б) галоген, (В) трифторметил, (Г) -ОСР3, (Д) -СН (Е) С1.6 алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОСР3, -СР3 и фенила, (Ж) С1-6 алкокси, (З) арил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОСР3, -СР3, С1-4 алкила и С1-4алкокси, (И) -С(О)2К13, (К)
    -С(О)НК13К14, (Л) -С(О)К13, (М)
    -НК ;С(О)НК;К4 и (Н) -Н1К13С(О)К14;
    либо Х и Υ для любого случая в одном и том же варианте могут быть взяты вместе с образованием (а) карбоциклического кольца Ό формулы -(СН2)е- или (б) гетероциклического кольца Р, выбранного из группы, состоящей из -О(СН2)О -(СН;)УН- и -СНСННН-;
    а и б, каждый независимо, составляет 0, 1 или 2;
    Ь составляет 3, 4, 5, 6 или 7;
    с, ί, д, _) и к, каждый независимо, составляет 2, 3, 4, 5 или 6 и е составляет 3, 4, 5, 6 или 7.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой кислород.
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, где К1 находится в положении 3, К2 находится в положении 5, К3 находится в положении 2', К4 находится в положении 3', К5 находится в положении 4' и К6 находится в положении 5'.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой водород, С1-6алкил, бромо или хлоро, К3 представляет собой водород, К4 представляет собой -С(О)НК9К10, -8(О)2НК9К10 или 8(О)аК12, либо К3 и К4 взяты вместе с образованием указанного карбоциклического кольца А формулы -(СН2)Ь- или указанного гетероциклического кольца А, выбранного из группы, состоящей из -Р-(СН2)с- и -(СН2)|-О(СН2)к-, где О представляет собой О, 8 или ΝΗ17, где указанное карбоциклическое кольцо А и указанное гетероциклическое кольцо А, каждое независимо, возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогенида или оксо, К5 представляет собой фторо или гидрокси, К8 представляет собой гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, ΝΗ2 или НН(СН3), К6 и К7 каждый представляет собой водород.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где К3 и К4 взяты вместе с образованием указанного карбоциклического кольца А формулы -(СН2)Ь-, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогенида или оксо.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.5, где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой метил или хлоро, К3 и К4, взятые вместе, образуют -(СН2)3-, -СН2С(СН3)2-СН2- или -(СН2)4-, К5 представляет собой гидрокси и К8 представляет собой гидрокси или этокси.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где К4 представляет собой -С(О)НК9К10.
  8. 8. Соединение или фармацевтически при- емлемая соль по п.7, где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой метил или хлоро, К5 представляет собой гидрокси, К8 представляет собой гидрокси или этокси, К9 представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, 4-фторофенил, -СН2-2-тиенил, циклопропил, -СН2-циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-циклогексил, эндо-2-норборнил, экзо-2норборнил, (8)-1-фенилэтил, (К)-1-фенилэтил, -СН2-2-хлорофенил, -СН2-4-хлорофенил, -СН24-фторофенил, -СН2-3-хлоро-4-фторофенил,
    -СН2-2-хлоро-4-фторофенил, -СН2-2-фторо-4хлорофенил, -СН2-3,4-дифторофенил, -СН2-4изопропилфенил, -СН2-2,3-дихлорофенил, -СН22,4-дихлорофенил, -СН2-3,4-дихлорофенил,
    -СН2-3-трифторометил-4-хлорофенил, 4-фенилфенил, 3-(2,4-диметил)пентил, (К)-1-(1нафтил)этил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, (К)-1-(2-нафтил) этил, (К)-2-(1-нафтил)этил, -СН2-(1-нафтил), (К)-1-циклогексилэтил, (8)-1-циклогексилэтил,
    -СН2-3,4-метилендиоксифенил, -СН2-4-трет-бутилфенил, -СН2-2,3-дихлорфенил, 1-инданил, (К)-1-инданил, (8)-1-инданил, 5-инданил, 1(1,2,3,4-тетрагидронафтил) или (К)-1-циклогексилэтил и К10 представляет собой водород, метил или этил, либо К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием Ν((ΊΙ;) . Н(СН;)... Ν((ΊΙ;Κ. Ν((ΊΙ;Κ морфолина,
    03, СО. 0<сн^сД,
    Осн, ^СН3
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где К4 представляет собой -8(О)2НК9К10.
  10. 10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9, где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой метил или хлоро, К8 представляет собой гидрокси, изопропокси или этокси, К9 представляет собой водород, изопро93 пил, -СН2-2-тиенил, -СН2-циклопропил, циклопропил, -(СН2)2ОН, экзо-2-норборнил, метил, этил, 4-фторофенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, нгексил, н-октил или н-децил и К10 представляет собой водород или метил, либо К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием Ν(ΟΠ2)4, ^СН2)5, морфолина или
  11. 11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где К4 представляет собой -Б(О)аК12.
  12. 12. Соединение или фармацевтически при- емлемая соль по п.11, где К1 и К2, каждый независимо, представляет собой метил или хлоро, К8 представляет собой гидрокси или этокси и К12 представляет собой 4-хлорофенил, фенил, 1нафтил, 2-нафтил, СН2-циклопропил, изопропил, СН2-циклобутил, СН2-циклогексил, циклопентил, СН2-4-фторофенил, 4-толил, метил, этил, н-бутил, СН2-фенил или н-пропил.
  13. 13. Фармацевтически приемлемая соль по п.6, где указанная соль представляет собой соль натрия или соль калия.
  14. 14. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, где указанная соль представляет собой соль натрия или соль калия.
  15. 15. Фармацевтически приемлемая соль по п.10, где указанная соль представляет собой соль натрия или калия.
  16. 16. Фармацевтически приемлемая соль по п.12, где указанная соль представляет собой соль натрия или калия.
  17. 17. Соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
    N-[3 -хлоро-4-(3 -циклопропилсульфамоил4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты, №[4-(3-циклопропилсульфамоил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты,
    Ν-{4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4гидроксифенокси]-3,5 -диметилфенил }оксаминовой кислоты,
    Ν-{3 -хлоро-4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил} оксаминовой кислоты, №[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3,5диметилфенил] оксаминовой кислоты, №{3,5-дихлоро-4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты,
    Ν-[3,5 -дихлоро-4-(3 -циклопропилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты,
    Ν-[3,5 -дихлоро-4-(3 -циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты, №[4-(3-циклопропилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты, №[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты, №[4-(3-циклобутилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты, №[4-(3-циклопентилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты, №[3-хлоро-4-(3-циклопентилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты,
    Ν-[3,5 -дихлоро-4-(3 -циклопентилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты, №[4-(3-циклогексилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты, №[3-хлоро-4-(3-циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты, №[3,5-дихлоро-4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]фенил]оксаминовой кислоты, №{4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты и №{3-хлоро-4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты.
  18. 18. Фармацевтически приемлемая соль по п.17, где указанная соль представляет собой соль натрия или соль калия.
  19. 19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из №[3-хлоро-4-(3-циклопропилсульфамоил4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №[4-(3-циклопропилсульфамоил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    Ν-{4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этилового эфира, №{3-хлоро-4-[3-(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил} оксаминовой кислоты этилового эфира, №[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №{3,5-дихлоро-4-[3 -(циклобутилметилкарбамоил)-4-гидроксифенокси]фенил}оксаминовой кислоты этилового эфира, №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №[4-(3-циклопропилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    N-[3 -хлоро-4-(3-циклобутилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №[4-(3-циклобутилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №[4-(3-циклопентилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    N-[3 -хлоро-4-(3 -циклопентилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    N-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №[4-(3-циклогексилметансульфонил-4гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    N-[3 -хлоро-4-(3 -циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси)-5-метилфенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    N-[3,5-дихлоро-4-(3-циклогексилметансульфонил-4-гидроксифенокси)фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира, №[3,5-дихлоро-4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]фенил]оксаминовой кислоты этилового эфира,
    N-{4-[3-(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-диметилфенил}оксаминовой кислоты этилового эфира и
    N-{3 -хлоро-4-[3 -(4-фторобензолсульфонил)-4-гидроксифенокси]-5-метилфенил}оксаминовой кислоты этиловый эфир.
  20. 20. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное лечебное количество соединения, пролекарства, изомера или фармацевтически приемлемой соли по п.1.
  21. 21. Способ по п.20, где указанное состояние представляет собой ожирение.
  22. 22. Способ по п.20, при котором дополнительно вводят агент, снижающий аппетит, или ингибитор липазы.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
  24. 24. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, у млекопитающего, содержащая соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, где указанное состояние представляет собой ожирение.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно включающая в себя агент, снижающий аппетит, или ингибитор липазы.
  27. 27. Набор для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, гиперлипидемии, глаукомы, сердечной аритмии, кожных расстройств, заболевания щитовидной железы, гипотиреоза, сахарного диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, депрессии и остеопороза, который содержит первое соединение, представляющее собой соединение, пролекарство, изомер или фармацевтически приемлемую соль по п.1, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель, в первой стандартной лекарственной форме; второе соединение, представляющее собой агент, снижающий аппетит, или ингибитор липазы и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель, во второй стандартной лекарственной форме; и контейнер.
  28. 28. Набор по п.27, где указанное состояние представляет собой ожирение.
EA200100841A 1999-03-01 2000-02-21 Оксаминовые кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов EA004229B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12229299P 1999-03-01 1999-03-01
PCT/IB2000/000183 WO2000051971A1 (en) 1999-03-01 2000-02-21 Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100841A1 EA200100841A1 (ru) 2002-02-28
EA004229B1 true EA004229B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=22401838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100841A EA004229B1 (ru) 1999-03-01 2000-02-21 Оксаминовые кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов

Country Status (43)

Country Link
US (3) US6326398B1 (ru)
EP (1) EP1157001B1 (ru)
JP (2) JP3699355B2 (ru)
KR (1) KR20010103786A (ru)
CN (2) CN1515548A (ru)
AP (1) AP2001002259A0 (ru)
AR (1) AR033791A1 (ru)
AT (1) ATE272609T1 (ru)
AU (1) AU772282B2 (ru)
BG (1) BG105954A (ru)
BR (1) BR0008701A (ru)
CA (1) CA2363145C (ru)
CO (1) CO5150228A1 (ru)
CR (1) CR6451A (ru)
CZ (1) CZ20013117A3 (ru)
DE (1) DE60012700T2 (ru)
DZ (1) DZ3020A1 (ru)
EA (1) EA004229B1 (ru)
EE (1) EE200100464A (ru)
ES (1) ES2223454T3 (ru)
GT (2) GT200000025A (ru)
HK (1) HK1044532A1 (ru)
HN (1) HN2000000029A (ru)
HR (1) HRP20010633A2 (ru)
HU (1) HUP0200248A3 (ru)
ID (1) ID29889A (ru)
IL (1) IL144765A0 (ru)
IS (1) IS6054A (ru)
MA (1) MA26723A1 (ru)
NO (1) NO20014217L (ru)
NZ (1) NZ513449A (ru)
OA (1) OA11839A (ru)
PA (1) PA8491501A1 (ru)
PE (1) PE20001483A1 (ru)
PL (1) PL364802A1 (ru)
PT (1) PT1157001E (ru)
SK (1) SK12102001A3 (ru)
TN (1) TNSN00036A1 (ru)
TR (1) TR200102561T2 (ru)
UY (1) UY26043A1 (ru)
WO (1) WO2000051971A1 (ru)
YU (1) YU63301A (ru)
ZA (1) ZA200106730B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2363145C (en) * 1999-03-01 2006-02-14 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
EP1159266B1 (en) 1999-03-05 2004-11-03 Duke University C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
MXPA02007929A (es) 2000-02-17 2003-02-10 Squibb Bristol Myers Co Ligandos derivados de anilina para el receptor de la tiroides.
WO2001070687A1 (de) * 2000-03-23 2001-09-27 Bayer Aktiengesellschaft Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
AU2002223626A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
CA2433100A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Helmut Haning Indole derivatives as ligands of thyroid receptors
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-Diphenyl-Derivate
ES2267945T3 (es) * 2001-05-31 2007-03-16 Pfizer Products Inc. Uso medico de compuestos tiromimeticos para tratar la perdida del cabello y composiciones.
CA2455336A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Novartis Ag Peptides that bind to atherosclerotic lesions
DE10142668A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
EP1297833B1 (en) 2001-09-26 2005-12-21 Pfizer Products Inc. Indole carboxylic acids as thyroid receptor ligands
US20040242594A1 (en) * 2001-11-17 2004-12-02 Dan Peters Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
JPWO2003064369A1 (ja) 2002-01-30 2005-05-26 キッセイ薬品工業株式会社 新規な甲状腺ホルモン受容体リガンド、それを含有する医薬組成物、およびそれらの用途
EP1556373A1 (en) * 2002-10-18 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2003278544A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method for promoting nail growth using thyromimetic compounds
WO2004101505A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Novo Nordisk A/S Novel compounds for treatment of obesity
NO319624B1 (no) 2003-09-15 2005-09-05 Trouw Internat Bv Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr.
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7829552B2 (en) * 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20080161344A1 (en) * 2004-02-09 2008-07-03 Steenstra Cheryl K Melanin Concentrating Hormone Receptor Ligands: Substituted Tetrahydroisoquinoline Analogues
EP1863804A1 (en) * 2005-04-01 2007-12-12 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
EP1890768A2 (en) * 2005-05-26 2008-02-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
GB0513692D0 (en) * 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
PL1919878T3 (pl) * 2005-07-21 2011-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydazynonu jako agoniści receptora hormonu tarczycy
GB0608724D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Karobio Ab Novel Pharmaceutical Compositions
GB0610322D0 (en) * 2006-05-24 2006-07-05 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
JPWO2008001959A1 (ja) * 2006-06-28 2009-12-03 株式会社三和化学研究所 新規６−５系二環式複素環誘導体及びその医薬用途
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
UA98962C2 (ru) 2007-06-06 2012-07-10 Торрент Фармасьютикалз Лтд. Аналоги тиреоидного гормона, фармацевтическая композиция, которая их содержит, способ лечения с их использованием, их применение и способ получения
US8183293B2 (en) 2007-12-19 2012-05-22 Amgen Inc. Phenyl acetic acid derivatives
AU2009309229B2 (en) * 2008-10-27 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor ligands
CA2853974C (en) * 2010-10-30 2020-11-10 Kindex Therapeutics, Llc Cis 3,4-dihydroxy-2-(3-methylbutanoyl)-5-(3-methylbutyl)-4-(4-methylpentanoyl)cyclopent-2-en-1-one derivatives, substantially enantiomerically pure compositions and methods
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
US9594070B2 (en) * 2013-11-05 2017-03-14 Spectrum Tracer Services, Llc Method using halogenated benzoic acid esters and aldehydes for hydraulic fracturing and for tracing petroleum production
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
US10017684B2 (en) * 2016-04-20 2018-07-10 Spectrum Tracer Services, Llc Method and compositions for hydraulic fracturing and for tracing formation water
EP3541395A4 (en) 2016-11-21 2020-07-01 Viking Therapeutics, Inc. GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS
US11707472B2 (en) 2017-06-05 2023-07-25 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN112135832A (zh) 2018-03-22 2020-12-25 维京治疗公司 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
EP4178672A1 (en) * 2020-07-10 2023-05-17 Aligos Therapeutics, Inc. MODULATORS OF THR-ß AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069343A (en) 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4554290A (en) 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
US5061798A (en) 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5232947A (en) 1988-07-04 1993-08-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxamic acid compounds and pharmaceutical composition for use in improvement of damaged cerebral functions of brain
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
CA2363145C (en) * 1999-03-01 2006-02-14 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
CO5160290A1 (es) 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .

Also Published As

Publication number Publication date
ATE272609T1 (de) 2004-08-15
CN1515548A (zh) 2004-07-28
CO5150228A1 (es) 2002-04-29
KR20010103786A (ko) 2001-11-23
BR0008701A (pt) 2001-12-26
ZA200106730B (en) 2002-08-05
US20030114521A1 (en) 2003-06-19
DZ3020A1 (fr) 2004-03-20
PL364802A1 (en) 2004-12-13
HRP20010633A2 (en) 2002-10-31
YU63301A (sh) 2004-09-03
PE20001483A1 (es) 2000-12-29
HUP0200248A3 (en) 2002-11-28
TR200102561T2 (tr) 2002-02-21
ES2223454T3 (es) 2005-03-01
PA8491501A1 (es) 2001-04-30
NO20014217D0 (no) 2001-08-31
AR033791A1 (es) 2004-01-07
EP1157001A1 (en) 2001-11-28
CN1345303A (zh) 2002-04-17
TNSN00036A1 (fr) 2005-11-10
CA2363145A1 (en) 2000-09-08
OA11839A (en) 2005-08-23
CA2363145C (en) 2006-02-14
EE200100464A (et) 2002-12-16
AP2001002259A0 (en) 2001-09-30
NO20014217L (no) 2001-10-11
JP3699355B2 (ja) 2005-09-28
AU772282B2 (en) 2004-04-22
GT200000025AA (es) 2001-08-22
EP1157001B1 (en) 2004-08-04
ID29889A (id) 2001-10-18
IS6054A (is) 2001-08-17
JP2005162759A (ja) 2005-06-23
MA26723A1 (fr) 2004-12-20
EA200100841A1 (ru) 2002-02-28
US20020049226A1 (en) 2002-04-25
HN2000000029A (es) 2001-02-02
BG105954A (en) 2002-06-28
WO2000051971A1 (en) 2000-09-08
CZ20013117A3 (cs) 2002-06-12
DE60012700D1 (de) 2004-09-09
JP2002538133A (ja) 2002-11-12
IL144765A0 (en) 2002-06-30
CR6451A (es) 2004-03-24
PT1157001E (pt) 2004-10-29
SK12102001A3 (sk) 2002-10-08
HUP0200248A2 (hu) 2002-05-29
US6326398B1 (en) 2001-12-04
NZ513449A (en) 2004-02-27
GT200000025A (es) 2001-08-22
HK1044532A1 (zh) 2002-10-25
AU2457500A (en) 2000-09-21
DE60012700T2 (de) 2005-07-28
UY26043A1 (es) 2000-09-29
US6545018B2 (en) 2003-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004229B1 (ru) Оксаминовые кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов
RU2315746C2 (ru) Производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента
US6194454B1 (en) Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
AU721452B2 (en) Antidiabetic agents
PL147258B1 (en) Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines
EP1161233A2 (en) Lxr modulators
NL1030382C2 (nl) Gesubstitueerde N-sulfonylaminobenzyl-2-fenoxyaceetamide verbindingen.
KR20010105394A (ko) 디아릴 유도체 및 그의 의약으로서의 용도
AU2003211617A1 (en) Ester compound and medicinal use thereof
MXPA02009702A (es) Acidos malonamicos y derivados de los mismos como ligandos de receptor tiroide.
PT1708992E (pt) Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
JP2007519605A (ja) 食欲抑制薬
BRPI0712301A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
JP2006520755A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしてのスルホンアミド誘導体
US7547716B2 (en) Sulfonamide derivatives
ES2907746T3 (es) Compuestos de amida y uso de los mismos
JP4244139B2 (ja) 新規アミノシクロヘキサン誘導体
MXPA01008918A (en) Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
FR2872159A1 (fr) Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
MXPA00002133A (en) Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU