MXPA02009702A - Acidos malonamicos y derivados de los mismos como ligandos de receptor tiroide. - Google Patents

Acidos malonamicos y derivados de los mismos como ligandos de receptor tiroide.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos ligandos de receptor tiroideo y, mas en particular, se refiere a acidos malonamicos y derivados de los mismos, de Formula I, que son utiles en el tratamiento de obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutaneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cancer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionados, tales como diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertension, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardiaco congestivo, hipercolesterolemia, depresion y osteoporosis. La presente invencion proporciona tambien metodos, composiciones farmaceuticas y conjuntos para tratar dichas enfermedades y trastornos. (ver formula).

Description

ÁCIDOS ALONAMICOS Y DERIVADOS DE LOS MISMOS COMO LIGANDOS DE RECEPTOR TIROIDEO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos ligandos de receptor tiroideo y, más en particular, se refiere a ácidos malonámicos, y derivados de los mismos, que son útiles en el tratamiento de obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastomos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos relacionados, y enfermedades tales como diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida del cabello. La presente invención proporciona también métodos, composiciones farmacéuticas y conjuntos para tratar dichas enfermedades y trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las hormonas tiroideas son importantes en el desarrollo normal y en el mantenimiento de la homeostasis metabólica. Por ejemplo, las hormonas tiro.ideas estimulan el metabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, e intensifican las respuestas lipolíticas de células grasas a otras hormonas.
Las hormonas tiroideas también afectan a la función cardiaca, tanto de manera directa como indirecta, por ejemplo elevando el ritmo metabólico. En pacientes con hipertiroidismo se observan, por ejemplo, taquicardia, volumen sistólico incrementado, índice cardíaco incrementado, hipertrofia cardiaca, resistencia vascular periférica disminuida, y presión del pulso incrementada. Los trastornos de la glándula tiroides son tratados por lo general administrando, o bien hormonas tiroideas de origen natural, o bien análogos que imitan los efectos de las hormonas tiroideas. Estos análogos son denominados tiromiméticos o ligandos de receptor tiroideo. A continuación se muestran dos hormonas tiroideas de origen natural, S.d.S'.d'-tetrayodo-l-tironina (denominada también ' V o tiroxina) y 3,5,3'-triyodo-1-tironina (denominada también "T3": COOH T3 es más activa biológicamente que T4, y se diferencia de T4 por la ausencia del yodo en posición 5'. T3 puede ser producida directamente en la glándula tiroides, o en tejidos periféricos, a través de la eliminación del yodo en posición 5' de T4 por enzimas desyodasas. Pueden diseñarse ligandos de receptor tiroideo para que sean estructuralmente similares a T3. Además, se conocen metabolitos de T3 presentes en la naturaleza. Tal como se ha discutido antes, las hormonas tiroideas afectan a la función cardiaca, por ejemplo provocando un incremento del ritmo cardíaco y, por consiguiente, un incremento del consumo de oxígeno. Aunque el incremento del consumo de oxígeno puede dar como resultado algunos efectos metabólicos deseados, hace recaer de todos modos una carga suplementaria sobre el corazón, lo cual, en algunas situaciones puede dar lugar a efectos secundarios dañinos. Por tanto, y tal como se describe en el articulo de A.H. Underwood y otros, Nature, 324: 425-42° (1986), se han hecho esfuerzos para sintetizar análogos de hormonas tiroideas que funcionen disminuyendo lípidos y colesterol en el suero, sin generar los efectos cardíacos adversos a los que se ha hecho referencia antes.
Las patentes de EE.UU. números 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; y 5.061.798 describen miméticos de hormonas tiroideas, concretamente 3,5-d¡bromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]tironinas. La patente de EE.UU. número 5.284.971 describe agentes tiromiméticos reductores del colesterol, en concreto compuestos de ácido 4-(3-ciclohexil-4-hidroxi- (ó -metoxi-)-fenilsulfonil)-3,5-dibromo-fenilacético. Las patentes de EE.UU. números 5.401.772 (también solicitud de patente europea publicada 0 580 550); 5.654.468 y 5.569.674 describen ciertos agentes reductores de lípidos, en concreto derivados de ácidos heteroacéticos, más específicamente derivados de ácidos oxámicos, que compiten con T3 radiactivamente marcado en ensayos de fijación que emplean preparaciones de núcleos y membranas plasmáticas de hígado de rata. En la técnica son conocidos algunos ácidos oxámicos y derivados de los mismos, por ejemplo la patente de EE.UU. número 4.069.343 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato; la patente de EE.UU. número 4.554.290 describe el uso de ciertos ácidos oxamicos para controlar plagas en animales y plantas; y la patente de EE.UU. número 5.232.947 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para mejorar funciones cerebrales dañadas. Además, en la técnica son conocidos ciertos derivados de ácido oxámico de hormonas tiroides. Por ejemplo, N. Yokohama y otros, en un articulo publicado en el Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995) describen el reemplazo por un grupo -NH, de un grupo -CH2 en un metabolito de origen natural de T3, dando lugar a -HNCOCO2H. De manera similar, R.E. Steele y otros, en un articulo publicado en International Congressional Service (Atherosclerosis X) 106: 321-324 (1995) y Z.F. Stephan y otros, en un articulo publicado en Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996), describen cierto derivado de ácido oxámico útil como agente tiromimético reductor de lípidos, que posee actividades cardiacas adversas reducidas. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/51971, publicada el 8 de septiembre de 2000, y la solicitud publicada de patente europea, comúnmente cedida, documento EP 1 033 364, publicada el 6 de septiembre de 2000, describen ciertos ácidos oxámicos y derivados de los mismos como ligandos de receptor tiroideo. La solicitud no provisional de patente de EE.UU., comúnmente cedida, de número de serie 09/671668, presentada el 27 de septiembre de 1999, describe ciertos derivados de 6-azauracilo como ligandos de receptor tiroideo. La solicitud provisional de patente de EE.UU., comúnmente cedida, de número de serie 60/177987, presentada el 25 de enero de 2000, describe ciertos compuestos de tetrazol como ligandos de receptor tiroideo. D.M.T. Chan y otros, Tetrahedron Letters, 39:2933-2936 (1998) describe nuevas N- y O-arilaciones con ácidos fenilborónicos y acetato cúprico.
La publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/58279, publicada el 5 de octubre de 2000, describe derivados de diarilo y su empleo como medicamentos. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/07972, publicada el 17 de febrero de 2000, describe ligandos de receptor de glucocorticoides y de hormonas tiroideas para el tratamiento de trastornos metabólicos. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/39077, publicada el 6 de julio de 2000, describe nuevos ligandos de receptor tiroideo. A.H. Taylor y otros. "Beneficial Effects of a Novel Thyromimetic on Lipoprotein Metabolism", Molecular Pharmacology, 52:542-547 (1997) describen efectos beneficiosos de un nuevo tiromimético sobre el metabolismo de liporoteínas. J.L. Stanton y otros, "Synthesis and Biological Activity of Phenoxyphenyl Oxamic Acid Derivatives Related to L-Thyronine", Bioorganic & Medicinal Cnemistry Letters, 10: 1661 -2++ (2002) describen la síntesis y actividad biológica de derivados de ácido fenoxifeniloxámico relacionados con L-tironina. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72810, publicada el 7 de diciembre de 2000, describe un método para tratar la pérdida de cabello empleando ciertos compuestos tiromiméticos de sulfonilo. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72811 , publicada el 7 de diciembre de 2000, describe métodos para tratar la pérdida de cabello empleando ciertos compuestos descritos en la misma. La publicación de solicitud de patente internacional con número de WO 00/72812, publicada el 7 de diciembre de 2000, describe métodos para tratar la pérdida de cabello empleando ciertos derivados de difeniléter. La publicación de solicitud de patente internacional con número de WO 00/72813, publicada el 7 de diciembre de 2000, describe métodos para tratar la pérdida de cabello empleando ciertos derivados de difenilmetano. La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 00/72920, publicada el 7 de diciembre de 2000, describe ciertos compuestos de biaril-éter sustituidos y composiciones para tratar la pérdida de cabello. La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 00/73292, publicada el 7 de diciembre de 2000, describe ciertos compuestos de biarilo y composiciones para tratar la pérdida de cabello. La obesidad constituye un importante riesgo para la salud, que conduce a una mortalidad incrementada y a una incidencia incrementada de diabetes mellitus Tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En EE.UU., más de 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi 1/4 de la población está considerada obesa (índice BMI mayor o igual a 30). La incidencia de la obesidad está aumentando en EE.UU. a un ritmo de crecimiento anual de 3% acumulativo. Aunque la gran mayoría de la obesidad se produce en EE.UU. y Europa, la incidencia de la obesidad está aumentando también en Japón. En la mayoría de los países de Europa occidental, la incidencia de la obesidad en adultos se sitúa en 10-25%. La obesidad es una enfermedad devastadora. Además de dañar la salud física, la obesidad puede causar estragos en la salud mental, ya que la obesidad afecta a la autoestima, lo cual en definitiva puede afectar a la capacidad de la persona para interactuar socialmente con otras. Desafortunadamente, no se comprende bien la obesidad, y los estereotipos y presunciones sociales referentes a la obesidad tienden sólo a exacerbar los efectos psicológicos de la enfermedad. Debido al impacto de la obesidad en los individuos y en la sociedad, se ha dedicado mucho esfuerzo a encontrar modos de tratar la obesidad, pero se ha conseguido escaso éxito en el tratamiento y/o prevención a largo plazo de la obesidad. La presente invención proporciona métodos para tratar la obesidad administrando o un paciene obeso, o a un paciente con riesgo de convertirse en obeso, una cantidad eficaz de un agente tiromimético de la presente invención. Los agentes tiromiméticos de la presente invención pueden ser empleados también para el tratamiento de diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, cáncer de tiroides, hipotiroidismo, depresión, glaucoma, arritmias cardiacas, fallo cardíaco congestivo, y osteoporosis. A pesar del temprano descubrimiento de la insulina y su subsiguiente uso ampliamente extendido en el tratamiento de la diabetes, y el descubrimiento posterior y uso de sulfonilureas, biguanidas y tiazolidenodionas, tales como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona, como agentes hipoglicemiantes por vía oral, el tratamiento de la diabetes sigue siendo insatisfactorio. El uso de insulina requiere múltiples dosis ai día, usualmente mediante auto-inyección. La determinación de la dosificación adecuada de insulina requiere frecuentes estimaciones del azúcar en la orina o en la sangre. La administración de una dosis excesiva de insulina provoca hipoglicemia, con efectos que van desde ligeras anomalías en la glucosa sanguínea hasta el coma, o incluso la muerte. El tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes Tipo 11, N1DDM) consiste usualmente en una combinación de dieta, ejercicio, agentes hipoglicemiantes por vía oral, por eíemplo tiazolidenodionas y, en los casos más graves, insulina. No obstante, los agentes hipoglicemiantes disponibles en la clínica pueden presentar efectos secundarios que limitan su empleo, o bien puede ocurrir que un agente no sea eficaz con un paciente en particular. En el caso de la diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I), la insulina constituye usualmente el curso principal de la terapia. Se necesitan agentes hipoglicemiantes que presenten menores efectos secundarios o que tengan éxito donde otros fallan. La aterosclerosis, una enfermedad de las arterias, es reconocida como una de las causas principales de fallecimientos en EE.UU. y Europa occidental. La secuencia patológica que conduce a la aterosclerosis y a la enfermedad coronaria oclusiva es bien conocida. La etapa más temprana en esta secuencia es la formación de "vetas grasas" en las arterias carótidas, coronarias y cerebrales, y en la aorta. Estas lesiones tienen color amarillo debido a la presencia de depósitos de lípidos, que se encuentran principalmente dentro de las células del músculo liso, y en macrófagos de la capa intima de las arterias y de la aorta. Además, se ha postulado que la mayoría del colesterol que se encuentra en las vetas grasas da lugar, a su vez, al desarrollo de "placas fibrosas", que se componen de células de músculo liso de la- íntima, acumuladas y cargadas de lípidos, y que están rodeadas de lípido extracelular, colágeno, elastina y proteoglicanos. Las células y la matriz forman un casco fibroso que cubre un depósito más profundo de restos celulares y más lípido extracelular. El lípido es principalmente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente, y es probable que con el tiempo quede calcificada y necrótica, avanzando hacia una "lesión complicada" que es responsable de la oclusión arterial y la tendencia hacia la trombosis mural y el espasmo del músculo arterial que caracterizan a la aterosclerosis avanzada. La evidencia epidemiológica ha establecido firmemente a la hiperlipidemia como un factor principal de riesgo en el desarrollo de enfermedad cardiovascular (CVD) debida a la aterosclerosis. En los últimos años, los miembros más destacados de la profesión médica han puesto un énfasis renovado en la reducción de los niveles plasmáticos de colesterol, y en particular de colesterol de lipoproteína de baja densidad, como un paso esencial en la prevención de la CVD. Se sabe ahora que los límites superiores de "lo normal" son significativamente más bajos que lo que se había pensado hasta la fecha. En consecuencia, se considera ahora, que grandes segmentos de la población occidental presentan un riesgo particularmente elevado. Los factores de riesgo independientes incluyen intolerancia a la glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión, y la pertenencia al sexo masculino. La enfermedad cardiovascular, tiene una especial incidencia entre los sujetos diabéticos, en parte al menos a causa de la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. Por tanto, el tratamiento satisfactorio de la hiperlipidemia en la población general, y en los sujetos diabéticos en particular, tiene una importancia médica excepcional. La hipertensión (o presión sanguínea elevada) es un estado que se presenta en las poblaciones humanas como síntoma secundario a otros trastornos diversos, tales como estenosis de las arterias renales, feocromocitoma, o trastornos endocrinos. No obstante, también se evidencia hipertensión en muchos pacientes en los cuales se desconoce el agente o trastorno causantes. Aunque esta hipertensión "esencial" está asociada frecuentemente con trastornos tales como la obesidad, la diabetes y la hipertrigliceridemia, no está elucidada la relación entre estos trastornos. Además, muchos pacientes presentan los síntomas de la presión sanguínea elevada en completa ausencia de cualesquiera otros signos de enfermedad o trastorno.
Se sabe que la hipertensión puede conducir directamente ai fallo cardíaco, al fallo renal, y al derrame o hemorragia cerebral. Estos estados pueden provocar la muerte del paciente. La hipertensión puede contribuir también al desarrollo de la aterosclerosis y de la enfermedad coronaria. Estos estados debilitan gradualmente al paciente y pueden conducir a la muerte. Se desconoce la causa exacta de la hipertensión esencial, aunque se cree que varios factores contribuyen a la aparición de la enfermedad. Entre estos factores se encuentran el estrés, las emociones incontroladas, la liberación mal regulada de hormonas (el sistema de renina, angiotensina y aldosterona), sal y agua excesivas a causa de un mal funcionamiento renal, engrasamiento de las paredes e hipertrofia de la vasculatura, que dan lugar a vasos sanguíneos constreñidos, y factores genéticos. Se ha emprendido el tratamiento de la hipertensión esencial teniendo en mente los factores antes citados. Así, se han desarrollado y comercializado como antihipertensivos un amplio abanico de beta-bloqueantes, vasoconstrictores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, y similares. El tratamiento de la hipertensión mediante la utilización de estos compuestos se ha revelado beneficioso en la prevención de la mortalidad a corto plazo como consecuencia de fallo cardíaco, fallo renal y hemorragia cerebral. La hipertensión ha sido asociada con niveles elevados de insulina en sangre, un estado conocido como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptidica cuyas principales acciones son promover la utilización de glucosa, la síntesis de proteínas y la formación y almacenamiento de lípidos neutros, también actúa favoreciendo el crecimiento celular vascular e incrementando la retención de sodio en los ríñones, entre otras cosas. Estas últimas funciones pueden ser realizadas sin afectar a los niveles de glucosa, y son causas conocidas de hipertensión. Por ejemplo, el crecimiento de la vasculatura periférica puede provocar constricción de los capilares periféricos, mientras que la retención de sodio incrementa el volumen sanguíneo. Así, la disminución de los niveles de insulina en sujetos hiperinsulinémicos puede prevenir el crecimiento vascular anormal y la retención renal de sodio provocadas por elevados niveles de insulina, y aliviar de este modo la hipertensión. La pérdida de cabello es un problema común que ocurre, por ejemplo, a través de procesos naturales, o con frecuencia es promovido químicamente a través del empleo de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar estados tales como el cáncer. A menudo esta pérdida de cabello está acompañada por la falta de nuevo crecimiento de cabello, lo que provoca calvicie parcial o total. Como es bien sabido en la técnica, el crecimiento del cabello se produce por medio de un ciclo de actividad que implica periodos alternantes de crecimiento y de reposo. Este ciclo es dividido a menudo en tres fases principales, que se conocen como anágeno, catágeno y telógeno. El anágeno es la fase de crecimiento del ciclo, y puede estar caracterizado por la penetración del folículo piloso en lo profundo de la dermis, con rápida proliferación de células, que se están diferenciando para formar cabello. La siguiente fase es el catágeno, que constituye un estado de transición marcado por el cese de la división celular, y durante el cual el folículo piloso retrocede a través de la dermis, y cesa el crecimiento del cabello. La siguiente fase, el telógeno, es caracterizada con frecuencia como la fase de reposo durante la cual el folículo que ha experimentado la regresión contiene un germen con células papilares dérmicas estrechamente empaquetadas. En el telógeno, el inicio de una nueva fase de anágeno es originada por la rápida proliferación de células en el germen, la expansión de las papilas dérmicas, y la elaboración de componentes de membrana de base. Cuando cesa el crecimiento del cabello, la mayoría de los folículos pilosos quedan en el estado de telógeno, y no se reinicia el de anágeno, causando así el inicio de la calvicie total o parcial. Resulta interesante saber que la hormona tiroidea conocida como tiroxina ("T ") es convertida en tironina ("T3") en la piel humana por la deyodasa I, una selenoproteina. La deficiencia de selenio provoca una disminución en los niveles de T3 a causa de la disminución de la actividad de deyodasa I; esta disminución de los niveles de T3 está fuertemente asociada con la pérdida de cabello. Consistentemente con esta observación, se ha informado de crecimiento del cabello como un efecto secundario de la administración de T4. Además, la T3 y T4 han sido el sujeto de varias publicaciones de patente referentes al tratamiento de la pérdida de cabello, que incluyen, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72810, publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72811 , publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72812, publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72813, publicada el 7 de diciembre de 2000'; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72920, publicada el 7 de diciembre de 2000; y la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/73292, publicada el 7 de diciembre de 2000; y las referencias citadas en las mismas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los cuales 6 W es (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO;,-, (e) -CH;-, (f) -CF2-, (g) CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, G) -NRa ó CH, (k) — C — ; R° es (a) hidrógeno, (b) alquilo C-i-Cß sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (¡i) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(o)Rh, (d) -S(O)2Rh ó (e) halógeno; R1, R2, R3 y R6 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo C?-C8, (d) -CF3 (e) -OCF3, (i) -O-(alquilo R4 es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) alquenilo C2-C?2, (d) alquinilo C2-C12. (e) halógeno, (f) -CN, (g) -ORb, (h) -SRC, (i) -S(O)Rc, 0) -S(O)2Rc, (k) arilo, (I) heteroarilo, (m) cicloalquilo C3-C10, (n) heterocicloalquilo, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORc, (r) -NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(0)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd ó (v) -C(0)Rc. o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)r en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaRg; R5 es (a) -OH, (b) -O (alquilo d-Ce), (c) -OC(O)Rf, (d) F, ó (e) -C(O)ORc; o bien R4 y R5 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRC=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es (a) hidrógeno o (b) alquilo d-Cß; R8 y R9 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C6, (c) arilo, o (d) halógeno; R10 es (a) (alquilo Co-C-,)-C (O) OH, (b) (alquilo C0-C?)- -C(O)ORf, (c) (alquilo Co-C^-C (O) NRcRd, ó (d) (alquilo Co-d)- -OH; Ra, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo d-Cß sustituido con cero o un cicloalquilo C3-C6 o metoxi; Rb, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-C10, (i) heterocicloalquilo, (g) -C(0)NRcRd, o (h) -C(0)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) aiquenilo C2-C12, (d) alquinilo C2-C12, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloaiquilo C3-C?o o (h) heterocicloalquilo; siempre que, cuando R4 sea el resto -SRC, -S(O)Rc ó -S(O)2Rc, Rc sea distinto de hidrógeno; o bien Rc y Rd están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionadoe de -O- , -NFß- o -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9; Rß, cada vez que aparece, es (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (d) alquenilo C2-C10, (e) alcoxi C2-C10, (f) cicloalquilo C3-C10, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) - C(O)NRaRf ó (1) -S(O)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo d-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (b) alquenilo C2"C?o, (c) alquinilo C2-C10, (d) cicloalquilo C3-C?0, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; R9, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo d-C6, (c) alquenilo C2-C6, (d) arilo, (e) -C(0)Rf, (f) -C(0)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf ó (i) cicloalquilo C3-C8; Rh es (a) alquilo d-C6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo d-Cß, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo d-d, (¡i) halógeno, (iii) -CF3; y (¡v) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo d-C , (2) halógeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-C6 o (d) heterocicloalquilo; el Grupo V es (a) halógeno, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi d-Ce, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, (j) cicloalquilo C3-C10, (k) heterocicloalquilo, (1) -SRf, (m) -S(0)Rf, (n) -S(0)2Rf, (o) -S(0)2NRaRf, (p) -NRaR9 o (q) -C (O)NRaRf; el Grupo VI es (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) oxo, (d) alcoxi d-C6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C8, (h) heterocicloalquilo, (i) -CN, ó (j) -OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C12; arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo d-Cß. (c) -CN, (d) -SRf, (e) - S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) cicloalquilo C3-C6, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaR9 (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (1) perfluoroalquilo C C4 ó (m) -COORf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(O)R , -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb, o -COORf, los sustituyentes Rb, Rc y RQ sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N ó S; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo de benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo d-d, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRs, ó (f) -CO2Rf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el heteroarilo sean -ORb, -NRaR9 ó -CO2Rf, los sustituyentes Rb, Rf y Rg sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, NRß ó S; y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo d-d, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaRg. La presente invención proporciona también métodos para emplear compuestos de Fórmula I para tratar la pérdida de cabello.
Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales W es (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa ó CH2 II (k) — C — ; R >o es (a) hidrógeno, (b) alquilo d-Cß sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo d-d, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(0)Rh, (d) -S(O)2Rh ó (e) halógeno; R1, R2, R3 y R6 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo d-C8, (d) -CF3 (e) -OCF3, (f) -O-(alquilo CrC8) ó (g) -CN; R4 es (a) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (b) alquenilo C2-d2 (c) aiquinilo C2-C12, (d) halógeno, (e) -CN, (f) -ORb, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) ciclo-alquilo C3-C10, (J) heterocicloalquilo, (k) -C(O)ORc, (I) -NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) -NRaRd ó (r) -C(O)Re. o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)r o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2) - en donde Q es -O-, -S- ó -NRe-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; R5 es (a) -OH, (b) -O(alquilo C C6). (c) -OC(O)Rf, (d) F, ó (e) -C(O)ORc; o bien R4 y R5 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CR°=CRa-S-, -CRC=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es (a) hidrógeno o (b) alquilo d-Cß; R8 y R9 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C6, (c) arilo, o (d) halógeno; R10 es (a) (alquilo C0-d) -C (O) OH, (b) (alquilo C0-d)- -C(O)ORf, (c) (alquilo C0-d)-C(O)NRcRd, ó (d) (alquilo C0-C?) -OH; Ra, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo d-Cß sustituido con cero o un cicloalquilo C3-Cß o metoxi; Rb, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C-12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-C10, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(0)NRcRd, o (h) -C(0)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) alquenilo C?-C?2, (d) alquinilo C2-C?2, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C?o o (h) heterocicloalquilo; o bien Rc y Rd están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRß- ó -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9; Rß, cada vez que aparece, es (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (d) alquenilo C2-C10, (e) alcoxi C2-C10, (f) cicloalquilo C3-C?o, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(0)Rf 0) -C(O)ORf, (k) - C(O)NRaRf ó (l) -S(O)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (b) alquenilo C2-C?0, (c) alquinilo C2-C?0> (d) cicloalquilo C3-C?0, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; R9, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo C C6, (c) alquenilo C2-C6, (d) arilo, (e) -C(0)Rf, (f) -C(0)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf ó (i) cicloalquilo C3-C8; Rh es (a) alquilo d-Cß sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-Ce, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo d-d, (ii) halógeno, (¡ii) -CF3 y (¡v) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo d-d, (2) halógeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-C6 ó (d) heterocicloalquilo; el Grupo V es (a) halógeno, (b) -CF3, (c) -OCF3) (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi C?-C6, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, (j) cicloalquilo C3-C10, (k) heterocicloalquilo, (1) -SRf, (m) -S(0)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(0)2NRaRf, (p) -NRaRg o (q) -C(O)NRaRf; el Grupo VI es (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) oxo, (d) alcoxi C2-C6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C8, (heterocicloalquilo, (i) -CN, o (j) -OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C12; arilo, cada vez que aparece, es independientemente feniio o naftilo sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo d-C6, (c) -CN, (d) -SRf, (e) - S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) cicloalquilo C3-C6, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaR9 0) -C(0)NRaRf, (k) -ORb, (1 ) perfluoroalquilo d-C4 ó (m) -COORf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaR9, -C(O)NRaRf, -ORb, ó -COORf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N ó 3; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo de benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C1-C4, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg, ó (f) -CO2Rf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el heteroarilo sean -ORf, -NRaR9 ó -CO2Rf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1. a 3 heteroátomos seleccionados de O, NRß ó S; y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C?-C6 (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual W es O. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R1 está situado en la posición 5 y R2 está situado en la posición 3. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R° es hidrógeno, y R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C Cß, halógeno ó CN. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 ó halógeno; R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rf, (e) cicloalquilo C3-C8, (£) heterocicloalquilo, (g) -C(O)RCc, (h) -ORb, (i) -SRC, (j) -S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (I) -NRaC(O)NR?Rd, ó (m) -NRa(O)2Rd; o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)r o un anillo heterocíclico de fórmula - (CR2)k-Q- (CH2 - en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo d-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo Ci-C sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono d del alquilo C1-C10. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con f cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b)cicloalquilo C3-C8, (c) heterocicloalquilo, (d) -C(O)Rc, (e) -ORb, (f) -NRaC(O)Rd, (g) - NRaC(O)NRcRd, ó (h) -NRaS(O)2Rd. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Formula I en la cual R5 es -OH, -OC(O)Rf ó -F; y Rf es alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-d; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-Cß o halógeno. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, metilo ó -F.
Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula i en la cual Rf es (a) alquilo d-do sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, ariio, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) cicloalquilo C3-C8, (f) heterocicloalquilo ó (g) -C(O)Rc. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es -S(O)2NRcRd en donde Rc es hidrógeno o alquilo C?-C6; Rd es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C10, arilo o heteroarilo; o bien Rc y Rd están considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRß- ó -S-. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R 0 es -C(0)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3. Muy particularmente, la presente invención proporciona compuestos tales como los siguientes: un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-ciclopropilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclopropilo y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclopropilo y R10 es -C(O)OH. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es -C(O)NRcRd, en donde Rc es hidrógeno o alquilo d-C6; Rd es (a) cicloalquilo C3-C8, (b) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) arilo o (d) heteroarilo; o bien Rc y Rd están considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRß- o -S-. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3. Muy particularmente, la presente invención proporciona compuestos tales como los siguientes: un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -C(O)N(CH3)-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -C(O)N(CH3)- -ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2 y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)NH- -(1S)-CH(CH3)-ciclohexilo y R10 es -C(O)OH. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es -S(O)2Rcen donde Rc es (alquilo C0-C2) -(cicloalquilo C3-C8), alquilo d-dc arilo o (alquilo C0-C2) -heterocicloalquilo. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos de Fórmula I en la cual R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7 y R9 son cada uno hidrógeno; R8 es hidrógeno o metilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3. Muy particularmente, la presente invención proporciona compuestos tales como los siguientes: un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4- es -SO2-CH2 -ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2- -ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es Cl, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C (O) OCH2CH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclopropilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-CH2- -ciclopropilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3> R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH2CH3; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3> R4 es -SO2-CH2- -ciclopentilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es metilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclohexilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo; R8 es metilo y Ri0 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2- -ciclopentilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclohexilo, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3> R4 es -SO2-fenil-4-F, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es Cl, R4 es -SO -fenil-4-F, R8 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es (alquilo C0-C2) - (cicloalquilo C3-C6), alquilo C1-C10, o (alquilo Co-C2)-arilo. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R1y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C (O) OCH2CH3. Muy particularmente, la presente invención proporciona un compuesto tal como el siguiente: un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -CH2-fenil-4-F y R10 es -C(O)OH. 3 Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es -CH(OH)-arilo, -CH(OH)-heteroarilo, -CH (OH) - (alquilo C0-C2) -(cicloalquilo C3-C8) ó -CH(OH)-(alquilo C0-C2)-heterociclo-alquilo. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3. Muy particularmente, la presente invención proporciona compuestos tales como los siguientes: un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -CH(OH)-fenil-4-F y R10 es -C(O)OH ó -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -CH (OH)-CH2-ciclopentilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -CH(OH) -CH2-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -CH(OH)-fenil-4-F y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -CH(OH)-ciclopentilo y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -CH (OH)-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R4 es -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)- (alquilo C0-C2)-(cicloalquilo C3-C8) ó -C (O) - (alquilo C0-C2)-heterocicloalquilo. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C (O) OCH2CH3.
Muy particularmente, la presente invención proporciona compuestos tales como los siguientes: un compuesto en el cual R es CH3, R2 -es CH3, R4 es -C(O)-fenil-4-F y P10 es -C(O)OH c -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es CH3-, R2 es CH3> R1 es -C(O)-CH. - ciclopentilo y R2 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -C (O)-CH2-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -C (O)-ciclobutilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3> R4 es -C (O)-ciclopentilo y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -C(O)-fenil-4-F y R10 es -C(O)OH. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en la cual R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- en donde i es 3, y el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por oxo y metilo; o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH2)k-Q- -(CH2)r en donde Q es-NRa; Ra es hidrógeno o alquilo C Cß; y k es 1 ; 1 es 1 ; y el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por oxo y metilo. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R3 es hidrógeno; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3. Muy particularmente, la presente 3 invención proporciona compuestos tales como el siguiente: un compuesto en el cual R1 es. CH3, R2 es CH3, R1 y R2 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un indanilo, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un indanilo, y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindolilo, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un 2-metil-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-isoindolilo, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un 2-metil-1-oxo-indanilo, y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un 2,2-dimetil-1-oxo-indanilo, y R10 es -C(O)OH. En un aspecto más particular, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o profármacos de dichos compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos; en los cuales W es O y R° es hidrógeno; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo d-Cß o halógeno; R )3 , y, n R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o halógeno; R4 es (a) alquilo d-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo; (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) cicloalquilo C3-C8, (f) heterocicloalquilo ó (g) -C(O)Rc; o en los cuales R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- en donde i es 3, y el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por oxo y metilo; o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH2)k-Q-(CH2)?- en donde Q es-NRß, Rß es hidrógeno o metilo, y k es 1; 1 es 1 ; y el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por oxo y metilo; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C10; R5 es -OH; R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; R10 es -C(0)OH ó -C(O)0 (alquilo d-C6); Rc, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C10, (c) (alquilo C0-C2) -(cicloalquilo C3-C8), (d) arilo, (e) (alquilo Co-C2)-heterocicloalquilo o (f) heteroarilo; Rd es (a) cicloalquilo C3-C8, (b) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) arilo o (d) heteroarilo; o bien R° y Rd están considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRe- ó -S-. La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula A un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -SO2-NH-ciclopropilo, -SO2-NH-ciclobutilo, -SO2-NH-ciclopentilo, -SO2-NH-ciclohexilo, -SO2-NH-(alquilo C?-C8) ó -SO2-NH-fenilo opcionaimente sustituido con fluoro; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C (O) OCH2CH3. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula A seleccionados del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-ciclopropilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-ciclobutilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclobutilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclobutilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclopropilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual' R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclopropilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-CH(CH3)2, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-(CH2); -CH3, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-(CH2)6-CH3, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-(4-fluoro-fenil), R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-NH-ciclohexilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-NH-ciclonexilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula A un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 o -Cl; R4 es -C(O)N(CH3)- (cicloalquilo C3-C8), -C(O)N(H)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)NCH3)-CH(CH3)2, -C(O)NH-CH(CH3)-ciclohexilo, -C(O)NH-CH2-ciclohexilo, -C(O)N(CH3) -CH2-ciclohexilo, -C(O)N(CH3) -CH (CH3) -ciciohexilo, ó -C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido con fluoro; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C (O)OCH2CH3. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula A seleccionados del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -C(O)N (CH3)-ciclobutilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -C(O)N(CH3)-ciclobutilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -C (O)N (CH3)-ciclobutilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, R8 Y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)NH-CH(CH3)-c¡clohexilo,. R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -C(O)N(CH3)-ciclopentilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(0)NH-(4-fluoro-fenilo), R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)NH-CH2-ciclohexilo, R8 y R9 son cada uno hidrogeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C (O) N (CH3) -CH2-ciclohexilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)N(CH3)-ciclohexilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C (O)N(CH3)-ciclopentilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C (O) N (CH3)-cicloheptilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)N(CH3) -CH(CH(CH3)2)2, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -C(O)N(CH3)-CH (CH3)-ciclohexilo, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, y R10 es -C(O)OH La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula A 4 0 un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -S02-CH2-ciclopropilo, -S02-CH2-ciclobutilo, -S02- -CH2-ciclopentilo, -SO2-CH2-ciclohexilo, -SO2-ciclopentilo ó -SO2-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula A seleccionados del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2- -CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es metilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es Cl, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es H, R4 es -SO2-CH2-ciciobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH2CH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclopropilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -SO2-CH2-ciclopropilo, R8 es hidrogeno, R9 es hidrogeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH2CH3; un compuesto en el cual R2 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobut¡lo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH3; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobut¡lo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es metilo y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -S?2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclopentilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S?2-CH2-ciclobutilo, R8 es metilo, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S?2-CH2-ciclohexilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es metilo, R9 es hidrógeno y R 0 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclopentilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclohexilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -SO2-ciclopentilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-ciclopentilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OH. Además, la presente invención proporciona métodos para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello, en un mamífero, los cuales comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Más particularmente, la invención proporciona estos métodos en los cuales el estado es obesidad. Más particularmente, la invención proporciona estos métodos en los cuales el estado es diabetes. Además, la presente invención proporciona métodos para inducir pérdida de peso en un mamífero, los cuales comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco.
La presente invención proporciona también métodos para incrementar el gasto de energía en un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Además, la presente invención proporciona métodos para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello, los cuales comprenden: administrar a un paciente que padezca o esté en situación de riesgo de padecer un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello, una cantidad terapéutica- mente eficaz de 1) un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, tal como está definido en la reivindicación 1 ; y 2) un compuesto adicional útil para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello. Más particularmente, la invención proporciona estos métodos en los cuales el estado es obesidad. Más particularmente, la presente invención proporciona estos métodos en los cuales el compuesto adicional es un inhibidor de lipasas. Más particularmente, la presente invención proporciona estos métodos en los cuales el inhibidor de lipasas está seleccionado del grupo compuesto por lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. También, más particularmente, la presente invención proporciona estos métodos en los cuales el compuesto adicional es un agente anorético. Muy particularmente, la presente invención proporciona estos métodos en los cuales el agente anoréxico está seleccionado del grupo compuesto por fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexienfluramina y bromocriptina. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. En otro aspecto, la presente invención proporciona conjuntos para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello, comprendiendo el conjunto: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, tal como está definido en la reivindicación 1; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto adicional útil para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello, y c) un envase.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, tal como está definido en la reivindicación 1 ; y un compuesto adicional útil para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello. Más particularmente, la presente invención proporciona estas composiciones en las cuales el estado es obesidad. Más particularmente, la presente invención proporciona estas composiciones en las cuales el compuesto adicional es un inhibidor de lipasa. Muy particularmente, la presente invención proporciona estas composiciones en las cuales el inhibidor de lipasa está seleccionado del grupo compuesto por lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FI-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. También, más particularmente, la presente invención proporciona estas composiciones en las cuales el compuesto adicional es un agente anorético. Más particularmente, la presente invención proporciona estas composiciones en las cuales el agente anorético está seleccionado del grupo compuesto por fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina. También se proporcionan métodos para tratar la diabetes, comprendiendo estos métodos los pasos de administrar a pacientes con diabetes, o con riesgo de padecer diabetes, cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. En una realización preferida del método para tratar diabetes, la diabetes es diabetes Tipo I. En otra realización preferida del método para tratar diabetes, la diabetes es diabetes Tipo II. También se proporcionan métodos para tratar la aterosclerosis, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con aterosclerosis, o con riesgo de padecer aterosclerosis, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la hipertensión, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con hipertensión, o con riesgo de padecer hipertensión, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la enfermedad cardiaca coronaria, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, o con riesgo de padecer enfermedad cardiaca coronaria, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la hipercolesterolemia, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con hipercolesterolemia, o con riesgo de padecer hipercolesterolemia, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la hiperlipidemia, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con hiperlipidemia, o con riesgo de padecer hiperlipidemia, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos.
También se proporcionan métodos para tratar la enfermedad tiroidea, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con enfermedad tiroidea, o con riesgo de padecer enfermedad tiroidea, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar el hipotiroidismo, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con hipotiroidismo, o con riesgo de padecer hipotiroidismo, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la depresión, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con depresión, o con riesgo de padecer depresión, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Formula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la obesidad, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes obesos, o con riesgo de convertirse en obesos, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la osteoporosis, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con osteoporosis, o con riesgo de padecer osteoporosis, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar el cáncer de tiroides comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con cáncer de tiroides o con riesgo de padecer cáncer de tiroides, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar el glaucoma, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con glaucoma, o con riesgo de padecer glaucoma, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos.
También se proporcionan métodos para tratar arritmias cardiacas, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con arritmias cardiacas, o con riesgo de padecer arritmias cardiacas, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar el fallo cardíaco congestivo, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con fallo cardíaco congestivo, o con riesgo de padecer fallo cardíaco congestivo, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. También se proporcionan métodos para tratar la pérdida de cabello, comprendiendo estos métodos la administración a pacientes con pérdida de cabello, o con riesgo de padecer pérdida de cabello, de cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos a de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. Además, la presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de Fórmula I un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o pro fármaco; en los cuales W es (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2>-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, Q) -NRa ó CH2 II — C— ; (k) R° es (aO hidrógeno, (b) alquilo d-C6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(0)Rh-, (d) -S(0)2Rh ó (e) halógeno; R1, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo d-C8, (d) -CF3 (e) -OCF3, (f) -O-(alquilo R4 es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) alquenilo C2-C12, (d) alquinilo C2-C12, (e) halógeno, (f) -CN, (g) -ORb, (h) -SRC, (i) -S(O)Rc, 0) -S(O)2Rc, (k) arilo, (I) heteroarilo, (m) cicloalquilo C3-C10, (n) heterocicloalquilo, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORc, (r) -NRaC(O)R , (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd ó (v) -COR0. o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)r en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; R5 es (a) -OH, (b) -O(alquilo d-C6), (c) -OC(O)Rf, (d) F, ó (e) -C(O)ORc; o bien R4 y R5 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRC=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es hidrógeno; R8 y R9 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C6, (c) arilo, o (d) halógeno; R10 es (a) (alquilo C0-d)-C(O)OH, (b) (alquilo C0-C1)- -C(0)ORf ó (c) (alquilo C0-d) -C(0)NRcRd; Ra, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo d-C6 sustituido con cero o un cicloalquilo C3-C6 o metoxi; Rb, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo d-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-C10, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(O)NRcRd, o (h) -C(O)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen, son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) alquenilo C2-C12, (d) alquinilo C2-C12, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C10 o (h) heterocicloalquilo; siempre que, cuando R4 sea el resto -SRC, -S(O)Rc ó -S(O)2Rc, Rc sea distinto de hidrógeno; o bien Rc y Rc están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRß- ó -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9; Rß, cada vez que aparece, es (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo d-Cio sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (d) alquenilo C2-C?0, (e) alcoxi C2-C?o, (f) cicloalquilo C3-C10, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(0)Rf, ) -C(O)ORf, (k) - C(0)NRaRf ó (l) -S(0)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo C1- C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (b) alquenilo C2-C?o, (c) alquinilo C2-C?o, (d) cicloalquilo C3-C10, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; R9, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo d-C6, (c) alquenilo C2-C6, (d) arilo, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf ó (i) cicloalquilo C3-C8; Rh es (a) alquilo Ci-Cß sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo d-d, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo C1-C4, (2) halógeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-C6 ó (d) heterocicloalquilo; el Grupo V es (a) halógeno, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi C-i-Ce, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, Q) cicloalquilo C3-C?o, (k) heterocicloalquilo, (I) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, . (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaR9 o (q) -C(O)NRaRf; el Grupo VI es (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) oxo, (d) alcoxi d-C6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C8, (h) heterocicloalquilo, (i) -CN, ó (j) -OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C?-C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C12; arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo d-Cß, (c) -CN, (d) -SRf, (e) - S(O) Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) cicloalquilo C3-C6, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg 0) -C (O)NRaRf, (k) -ORb, (I) perfluoroalquilo d-C4 ó (m) -COORf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2NRaRf, -NRaR9, -C(O)NRaRf, -ORb, ó -COORf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N ó S; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo de benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo d-C4, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaR9, ó (f) -CO2Rf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el heteroarilo sean -ORb, -NRaR9 ó -CO2Rf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, NRß ó S; y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; que comprenden: (a) reducir un compuesto de fórmula l-A a su correspondiente anilina de fórmula l-B (b) acilar dicha anilina a su correspondiente éster de fórmula l-C C6) y (c) hidrolizar dicho éster a su correspondiente ácido de fórmula l-D y que comprenden opcionalmente, además: (d) convertir dicho ácido en su correspondiente cloruro de ácido de fórmula I-E y (e) hacer reaccionar dicho cloruro de ácido con una amina de fórmula NHRcRd para proporcionar la correspondiente amida de fórmula l-F siempre que, cuando R4 contenga una amina primaria o secundaria, esta esté adecuadamente protegido durante los. pasos de reacción antes indicados. Más particularmente, la presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales W es (a) -O-, (b) -S-, (.c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa ó — c — (k) R >o es (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-Cd sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (¡i) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(O)Rh, (d) -S(O)2Rh ó (e) halógeno; R1, R2, R3 y R6 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo d-C8, (d) -CF3 (e) -OCF3, (f) -O-(alquilo C?-C8) ó (g) -CN; R4 es (a) alquilo d-C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados del Grupo V, (b) alquenilo C2-d2, (c) alquinilo C2-C12, (d) halógeno, (e) -CN, (f) -ORb, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) cicloalquilo C3-C10, 0) heterocicloalquilo, (k) -C(O)ORc, (1) -NRaC(0)Rc, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) - NRaS(O)2Rd, (o) -NRaRd ó (p) -C(O)Rc. o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)?- en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; R5 es (a) -OH, (b) -0(alquilo d-C6), (c) -OC(0)Rf, (d) F, ó (e) - C(O)ORc; o bien R4 y R5 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRC=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es hidrógeno; R8 y R9 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-Cß, (c) arilo, o (d) halógeno; R10 es (a) (alquilo Co-d)-C(O)OH, (b) (alquilo Co-d)- -C(O)ORf o (c) (alquilo C0-d)-C(O)NRcRc; Ra, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo C3-C6 sustituido con cero o un cicloalquilo C3-C6 o metoxi; Rb, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-C10, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(O)NRcRd, o (h) -C(O)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen, son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) alquenilo C2-C12, (d) alquinilo C2-C?2, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C10 o (h) heterocicloalquilo; o bien R° y Rd están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRß- ó -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9; Rß, cada vez que aparece, es (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (d) alquenilo C2-C10, (e) alcoxi C2-C10, (f) cicloalquilo C3-C10, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(O)Rf, 0) -C(O)ORf, (k) - C(O)NRaRf ó (l) -S(O)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo d- C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (b) alquenilo C2-C?o, (c) alquinilo C2-C10, (d) cicloalquilo C3-C10, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; R9, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo d-C6, (c) alquenilo C2-C6, (d) arilo, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(0)NRaRf, (h) -S(O)2Rf ó (i) cicloalquilo C3-C8; Rh es (a) alquilo C1-C6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo C1-C4, (2) halógeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-Cß ó (d) heterocicloalquilo; el Grupo V es (a) halógeno, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi CrC6, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, (j) cicloalquilo C3-C10, (k) heterocicloalquilo, (I) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf-, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRc o (q) -C(O)NRaRf; el Grupo VI es (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) oxo, (d) alcoxi C C6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C8, (h) heterocicloalquilo, (i) -CN, ó (j) "OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo d-C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo d-C12; arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C?-C6, (c) -CN, (d) -SRf, (e) - S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) cicloalquilo C3-C6, (h) -S(O)2NRaR9, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (I) perfluoroalquilo d-C4 ó (m) -COORf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaR9, -C(O)NRaRf, -ORb, ó -COORf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N ó S; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo de benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C1-C4, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaR9, ó (f) -CO2Rf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el heteroarilo sean -ORb, -NRaR9 ó -CO2Rf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, NRT ó S; y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo d-d, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaRg; que comprende los pasos de reacción antes indicados; siempre que, cuando R4 contenga una amina primaria o secundaria, ésta esté adecuadamente protegida durante los pasos de reacción antes indicados. Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R está situado en la posición 5 y R2 está situado en la posición 3.
Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R° es hidrógeno, y R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-Cß, halógeno ó CN. Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R3 es hidrógeno, alquilo d-d o halógeno; R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) cicloalquilo C3-C8, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(0)Rc, (h) -ORb, (i) -SRC, (j) -S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (I) -NRaC(O)NRcRd, ó (m) -NRaS(O)2Rd; o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)r en donde Q es -O-, -S- ó -NRe-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo d-d, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaRg; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C10. Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) cicloalquilo C3-C8, (c) heterocicloalquilo, (d) -C(O)Rc, (e) -ORb, (f) -NRaC(O)Rc, (g) -NRaC(O)NRcRc, ó (h) -NRaS(0)2Rc; Mas particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R5 es -OH, -OC(O)Rf ó -F; y Rf es alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI. Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C?-C ; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo d-Cß o halógeno. Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, metilo ó -F. Más particularmente, la presente invención proporciona estos procedimientos en los cuales R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la presente invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula A 0 isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -SO2-NH-ciclopropilo, -SO2-NH- ciclobutilo, -SO2-NH-ciclopentilo, -SO2-NH-ciclohexilo, -SO2-NH-(alquilo C?-C8) ó -SO2-NH-fenilo opcionalmente sustituido con fluoro; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C(O)OCH2CH3; o bien compuestos de fórmula A, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -C.(O)N (CH3) -(cicloalquilo C3-Cß), -C(O)N(H)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3) -CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)- -CH(CH3)2, -C(O)NH-CH(CH3)-ciclohexilo, -C(O)NH-CH2-ciclohexilo, -C(0)N(CH3)-CH2,-ciclohexilo, -C(0)N(CH3) -CH(CH3) -ciciohexilo ó -C(0)NH-fenilo opcionalmente sustituido con fluoro; R8 y R9 son cada, uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 o -C(O)OCH2CH3; o bien compuestos de fórmula A, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -SO2-CH2-ciclopropilo, -SO2-CH2--ciclobutilo, -SO2-CH2-ciclopentilo, -SO2-CH2-ciclohexilo, -SO2-ciclopentilo ó -SO2-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C (O)OCH2CH3. que comprenden los pasos de: (a) reducir un compuesto de fórmula A-2 a su correspondiente anilina de fórmula A-3 (b) acilar dicha anilina a su correspondiente éster de fórmula A-4 y (c) hidrolizar dicho éster a su correspondiente ácido de fórmula A-5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, a isómeros de los mismos, a profármacos de dichos compuestos e isómeros, y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros y profármacos. La presente invención también se refiere a métodos para tratar obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas (que incluyen arritmas atriales y ventriculares), trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, empleando compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos e isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros y profármacos. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y a conjuntos. Los compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos e isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros y profármacos, pueden ser empleados también para el tratamiento de estados tales como el tratamiento de la pérdida de cabello en mamíferos, que incluye la detención y/o inversión de la pérdida de cabello, y el favorecimiento del crecimiento del cabello. Estos estados se pueden manifestar, por ejemplo, en la alopecia, que incluye la calvicie de patrón masculino y la calvicie de patrón femenino.
Los compuestos de la presente invención son nombrados de acuerdo con el sistema de nomenclatura lUPAC o CAS. En una manera de nombrar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono del anillo pueden ser numerados tal como se muestra en la siguiente estructura II El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburo está señalado por una indicación que designa el número mínimo y el máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, la indicación Q-Cj señala un resto con un número de átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número entero "j", ambos inclusive. Así, por ejemplo, alquilo d-C3 se refiere a alquilo con uno a tres átomos de carbono, ambos inclusive, o a metilo, etilo, propilo e ¡sopropilo, y todas las formas isómeras y de cadena lineal y ramificada de los mismos. El término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, s-butilo, pentilo y hexilo. Los gpjpos alquilo preferidos son alquilo d-d2.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, propoxi e isobutoxi. Los grupos alcoxi preferidos son alcoxi C d2. El término "halógeno" o "halo" significa un radical derivado de los elementos cloro, flúor, bromo o yodo. El termino "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena ramificada o lineal que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. El término "alquinilo" significa un hidrocarburo de cadena ramificada o lineal que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son cicloalquilo C3-C10. También es posible que el grupo cicloalquilo tenga uno o más enlaces dobles o enlaces triples, o una combinación de enlaces dobles y enlaces triples, pero no es aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo que tienen un enlace doble o triple incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo, y similares. Se debe señalar también que el término cicloalquilo incluye compuestos policíclicos tales como compuestos bicíclicos o tricíclicos. Los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir, o bien estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes. El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor.
El término "acilo" significa un grupo derivado de un ácido orgánico (-COOH) mediante la eliminación del grupo hidroxi (-OH). El término "arilo" significa un hidrocarburo cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. El grupo arilo puede estar sin sustituir o estar sustituido. El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo. El término "heteroarilo" significa un hidrocarburo cíclico aromático en el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser ¡guales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinslilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo, y benzo[b]tienilo. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos de cinco y de seis miembros, y contienen uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S. El grupo heteroarilo, incluyendo cada uno de los heteroátomos, puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes, según sea químicamente factible. Por ejemplo, el heteroátomo S puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo, que pueden ser representados por =O. El término "heterocicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo en el cual uno o más de los átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, y pirrolidinilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos son anillos de cinco y de seis miembros, y contienen uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S. También es posible que el grupo heterocicloalquilo tenga uno o más enlaces dobles o enlaces triples, o una combinación de enlaces dobles y enlaces triples, pero no es aromático. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo que contienen enlaces dobles o triples incluyen dihidrofurano, y similares. Un grupo heterocicloalquilo, incluyendo cada uno de los heteroátomos, puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes, según sea químicamente factible. Por ejemplo, el heteroátomo S puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo, que pueden ser representados por =O. Debe señalarse también que los grupos anulares cíclicos, es decir arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, pueden comprender más de un anillo. Por ejemplo, el grupo naftilo es un sistema anular bicíclico fusionado. Se pretende también que la presente invención incluya grupos anulares que tengan átomos formadores de puente, o átomos del anillo que tengan una orientación espiro. Por ejemplo, "espirocicloalquilo" significa un anillo de cicloalquilo que tiene una unión espiro (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos). Se entiende además que, salvo que se especifique otra cosa, están incluidos en la presente memoria todos los isómeros adecuados de los grupos anulares cíclicos. Son ejemplos representativos de anillos aromáticos de cinco o seis miembros, que opcionalmente tienen uno o dos heteroátomos: fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo. Son ejemplos representativos de anillos de cinco a ocho miembros, parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, que opcionalmente tienen uno a tres heteroátomos: ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Son anillos de cinco miembros ilustrativos, adicionales: furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinili, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 3H-1 ,2-oxatiolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-tiadizolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazolilo, 5H-1.2.5-oxatiazolilo, y l,3-oxat¡olilo. Son anillos de seis miembros ilustrativos, adicionales: 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1 ,2-dioxinilo, 1 , 3-dioxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, 4H-1 ,2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 , 3-oxazinilo, 6H-1.2- oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 , 2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 , 2,5-oxatiazinilo, 1 , 2,6-oxatiazinilo, y 1 ,4,2-oxadiazinilo. Son anillos de siete miembros ilustrativos, adicionales: azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1 , 2,4-triazepinilo. Son anillos de ocho miembros ilustrativos, adicionales: ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. Son anillos bicíclicos compuestos de dos anillos fusionados, de cinco y/o seis miembros, tomados independientemente, parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, que opcionalmente tienen uno a cuatro heteroátomos, e ilustrativos: indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1 H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, ¡ndenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decaiinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1 ,3-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1 ,2-benzoxazinilo y 4H-1 ,4-benzoxazinilo. Un grupo anular cíclico puede estar enlazado a otro grupo de más de una manera. Si no se especifica una disposición particular de enlace, entonces se pretenden todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- ó 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- ó 3-tienilo. El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno de una molécula ha sido reemplazado por un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de hidrógeno es denominado "sustituyente". El símbolo "-" representa un enlace covalente. El término "radical" significa un grupo de átomos que se comporta come un único átomo en una reacción química, por ejemplo un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere propiedades características a un compuesto que le contiene, o que permanece inalterado durante una serie de reacciones. El término "hidrato" significa una forma cristalina de un compuesto o sal del mismo, que contiene una o más moléculas de agua de cristalización, por ejemplo un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, que contiene agua combinada en forma molecular. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" significa que las sales de los compuestos de la presente invención pueden ser formadas a partir del compuesto mismo, de profármacos, por ejemplo ácidos, esteres, isómeros y similares, e incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables que son empleadas con mucha frecuencia en la química farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas o profármacos incluyen, por ejemplo, las sales de carboxilato, sales, por adición de aminoácidos, esteres, amidas, y profármacos de un compuesto que, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, son adecuados para el empleo en pacientes sin que presenten indebidas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que sean proporcionadas a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sean posibles. El término "sales" hace referencia a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o bien haciendo reaccionar por separado un compuesto con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Se emplea preferentemente una base adecuada para preparar sales de los compuestos de la presente invención. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. Estas sales pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, de amonio cuaternario, y de amina, no tóxicos, que incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Véase, por ejemplo, S.M. Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.
Sci., 66:1-19 (1977). Más específicamente, las sales representativas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de sodio y de potasio. Los ejemplos de esteres no tóxicos y farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, cuando sea aplicable, esteres de alquilo C?-C8. Los esteres aceptables incluyen también esteres de cicloalquilo C5-C7, así como esteres de arilalquilo tales como bencilo. Se prefieren esteres de alquilo C1-C4. Los esteres de un compuesto de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con métodos que son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables y no tóxicas de un compuesto de la presente invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, (alquilo C?-C8)-aminas primarias y di-(alquilo d-C8)-am¡nas secundarias. En el caso de aminas secundarias la amina puede presentarse también en forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Son preferidas amidas derivadas de amoniaco, (alquilo CrC3)-aminas primarias, y di-(alquilo CrC2)-aminas secundarias, Las amidas de un compuesto de la presente invención pueden ser preparadas de acuerdo con métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica, a la luz de la presente memoria descriptiva. El término "polimorfo" significa un compuesto, un isómero, un profármaco o una sal de los mismos, tal como el compuesto de Fórmula I, un isómero, un profármaco o una sal del mismo, que se presenta en dos o más formas.
El término "profármaco" significa un precursor del fármaco que, tras la administración, libera el fármaco (por ejemplo un compuesto de la presente invención) in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico. Por ejemplo, un profármaco es convertido en la forma de fármaco deseada al ser llevado al pH fisiológico o por medio de la acción enzimática. La transformación puede producirse mediante mecanismos diversos, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y W. Stella, proporcionan una discusión del empleo de profármacos en su obra "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volumen 14 de la serie A.C.S. Syinposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, compilado por Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fa presente invención contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede estar constituido por un éster formado reemplazando el átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo C?-C8, (alcanoílo C2-C?2)oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(alquilo C?-C2) amino-(alquilo C2-C3) (por ejemplo 3-dimetilaminoetilo), carbamoílo- (alquilo C?-C2), N, N-di (alquilo d-C2)carbamoílo-(alquilo C?-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-(alquilo C2-C3). De manera similar, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco reemplazando el átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como (alcanoílo C?-Ce)oxi-metilo, 1 -((alcanoílo C?-C6) oxi)etilo, 1 -metil-1 -((alcanoílo d-C6)oxi)et¡lo, (alcoxi Ci-CßJcarboniloxi-metilo, N-(alcoxi d-Cßícarbonilami'nometilo, succinoílo, alcanoílo d-C6, a-amino(alcanoílo C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o bien a-aminoacilo-a-aminoacilo, en donde cada uno de los grupos a-aminoacilo está seleccionado independientemente de los L-aminoácidos que se presentan en la naturaleza, P(0)(OH)2 P(O) (O (alquilo C?-Cß))2, o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un hidrato de carbono. Si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco reemplazando un átomo de hidrógeno del grupo amina por un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno, independientemente, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C , bencilo, o bien R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o (a-aminoacilo natural) (a-aminoacilo natural), -C(OH)C(O)OY en donde Y es H, alquilo C?-C6 o bencilo, -C(OY0)Y? en donde Y0 es alquilo C1-C4 e Y1 es alquilo C?-C6, carboxi(alquilo C-?-C6), amino(alquilo C1-C4) alquilo o mono-N- o di-N, N-(alquilo CrC6)aminoalquilo, -C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo e Y3 es mono-N- o di-N, N-(alquilo d-C6) amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. El término "solvato" significa un complejo molecular o ¡ónico de moléculas o iones de un disolvente con las de un soluto; un "solvato" en el cual el disolvente es agua, forma "hidratos" o iones hidratados. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos que mejora, atenúa, o elimina una enfermedad o estado particulares, o previene o retrasa la aparición de una enfermedad o estado particulares. El término "paciente" significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, y seres humanos. Los mamíferos son pacientes particularmente preferidos, e incluyen tanto machos como hembras. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible con los demás ingredientes de una formulación, y no perjudicial para el paciente. Las frases "un compuesto de la presente invención, un compuesto de Fórmula I, o un compuesto de acuerdo con la Fórmula I" y similares, deben ser entendidos en todo momento como inclusivas de todas las formas activas de tales compuestos, incluyendo, por ejemplo, la forma libre de los mismos, por ejemplo la forma de ácido o base libre, y también todos los profármacos, polimorfos, hidratos, solvatos, estereoisómeros, por ejemplo diastereómeros y enantiómeros, y similares, y todas las sales farmacéuticamente aceptables tal como se ha descrito antes, salvo que se indique específicamente otra cosa. Se apreciará además que también están incluidos en la presente metabolitos activos adecuados de los compuestos dentro del alcance de la Fórmula I, en cualquier forma adecuada. La frase "disolvente inerte en la reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente o mezcla de disolventes que no interacciona con materiales de partida, reaccionantes, intermedios o productos, de una manera que afecte adversamente al producto deseado. Los términos "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico) y el tratamiento paliativo. Un compuesto de la presente invención puede contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existir en diferentes formas estereoisómeras. Se contempla que todas las formas estereoisómeras de un compuesto, así como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto contiene un enlace doble, está contempladas tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas. Las mezclas diastereómeras pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias químico-físicas, mediante métodos tales la cromatografía y/o la cristalización fraccionada, bien conocidos para los especialistas en la técnica. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcla diastereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo un alcohol), separando los diastereómeros, y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales para dar los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de esta invención pueden ser atropoisómeros (por ejemplo biarilos sustituidos), y son considerados parte de esta invención. Un compuesto de la presente invención puede existir en formas sin solvatar, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. La presente invención contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las formas sin solvatar. También es posible que un compuesto de la presente invención pueda existir en diferentes formas tautómeras. Se contemplan todos los tautómeros de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, están incluidas en lo presente invención todas las formas tautómeras del resto imidazol. También, por ejemplo, están incluidas en la presente invención todas las formas ceto-enólicas o de ¡mina-enamina de los compuestos. Los especialistas en la técnica reconocerán que los nombres de compuestos en la presente memoria pueden estar basados en un tautómero particular de un compuesto. Aunque pueda emplearse el nombre de sólo un tautómero particular, se pretende que todos los tautómeros queden abarcados por el nombre del tautómero particular, y todos los tautómeros son considerados parte de la presente invención.
También se pretende que la invención descrita en la presente memoria abarque compuestos que son sintetizados in vitro empleando técnicas de laboratorio, tales como las bien conocidas por los químicos de síntesis; o bien sintetizados empleando técnicas in vivo, por ejemplo por medio del metabolismo, fermentación, digestión, y similares. También se contempla que se pueda sintetizar un compuesto de la presente invención empleando una combinación de técnicas in vivo e in vitro. La presente invención incluye también compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los enumerados en la presente memoria, salvo por el hecho de que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentran usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, de carbono, de nitrógeno, de oxígeno, de azufre, de fósforo, de flúor y de cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Se encuentran dentro del alcance de esta invención compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos. Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o de sustrato en tejidos. Son particularmente preferidos isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Por otra parte, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, y por tanto puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden ser preparados en general llevando a cabo el procedimiento descrito en los Esquemas y/o los Ejemplos que siguen, empleando un reactivo isotópicamente marcado, fácilmente disponible, en lugar de un reactivo que no está marcado isotópicamente. Los compuestos de Fórmula I de la presente invención son preparados tal como se describe en los Esquemas y Ejemplos que aparecen a continuación, o bien son preparados mediante métodos análogos a los mismos, que son fácilmente conocidos y disponibles para un especialista ordinario, a la luz de esta descripción. Los Esquemas de la presente memoria descriptiva ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención y, salvo que se indique otra cosa, las variables dentro de los Esquemas son tales como las que se han descrito antes. Por otra parte, los Ejemplos proporcionados en la presente memoria ilustran adicionalmente la preparación de los compuestos de la presente invención.
Los materiales de partida para cada uno de los Esquemas y Ejemplos proporcionados en esta memoria descriptiva, o bien están disponibles comercialmente, o bien son preparados de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Debe entenderse que los siguientes Esquemas son proporcionados exclusivamente con el fin de ilustrar y no con el de limitar la invención, que esto definida por las reivindicaciones. A la luz de la presente descripción, se harán fácilmente evidentes para un especialista ordinario en la técnica variaciones en la secuencia de los pasos de reacción y en los reaccionantes y condiciones empleados. En algunos de los Esquemas se indican con fines ilustrativos reaccionantes y condiciones específicos que, sin embargo, no se pretende que limiten la descripción de los mismos.
ESQUEMA A A-1a A-1b A-1 ESQUEMA A El intermedio difenil-éter A-1 , clave para la preparación de los ácidos malonámicos de lo presente invención, puede ser sintetizado de acuerdo con métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por ejemplo, el difenil-éter A-1 puede ser preparado copulando el 4-nitrofenol A-la, en el cual R1 es metilo y R2 es metilo, o en el cual R1 es cloro y R2 es cloro, que en ambos casos está comercialmente disponible, con el tetrafluoroborato de bis-arilyodonio A-1b, a temperatura ambiente y en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, en presencia de un catalizador de cobre tal como bronce de cobre, y de una base adecuada tal como TEA (J. Med. Chem., 38: 695-707, 1995). La preparación del tetrafluoroborato de bis-arilyodonio A-1 b puede llevarse a cabo a partir de un anisol apropiado, comercialmente disponible, de acuerdo con el procedimiento descrito en el mencionado J. Med. Chem., 38: 695-707 (1995). El difenil-éter A-1 puede ser preparado también copulando el fenol A-1c comercialmente disponible, con el 4-halonitrobenceno A-1d comercialmente disponible, por ejemplo 4-yodonitrobenceno (X es I), 4-bromonitrobenceno (X es Br), 4-cloronitrobenceno (X es Cl) ó 4-fluoronitrobenceno (X es F), a 130°C, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico o t-butóxido potásico, en un disolvente inerte polar tal como DMSO o N-metilpirrolidona.
Una tercera alternativa para la preparación del difenil-éter A-1 es copular al nitrofenol A-1a con el ácido fenilborónico A-1e, que está comercialmente disponible o que puede ser preparado mediante procedimientos de la bibliografía, a temperatura ambiente y en diclorometano, en presencia de acetato de cobre(ll) y de una base adecuada, tal como TEA, piridina, o una mezcla de TEA y piridina (Tetrahedron Lett., 39: 2933-2936, 2937-2940 (1998)).
ESQUEMA B A-1 B-2 B-3 calor B-5 ESQUEMA B (CONTINUACIÓN! B-3 NaOH ó KOH MeOH/H2O B-7 ESQUEMA E En el Esquema B se ilustra la preparación de ácidos malonámicos B-5 sustituidos en posición 3', o sin sustituir. La desmetilación de A-1 del Esquema A, empleando un "trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado tal como diclorometano o cloroformo, proporciona el fenol B-2. La hidroqenación del nitrofenol B-2 en MeOH ó EtOH en presencia de Pd/C al 10%, proporciona la anilina B-3. La acilación de B-3 con cloruro de malonilo en THF, tal como se muestra en el Paso a), proporciona el éster B-4. De manera alternativa, tal como se muestra en el Paso b), el éster B-4 puede ser preparado calentando la anilina B-3 a ~140°C con malonato de dietilo en exceso. La hidrólisis de B-4 con una base adecuada tal como NaOH ó KOH en solución acuosa de MeOH, a temperatura ambiente, produce los ácidos malonámicos B-5 en los cuales las variables son tales como han sido definidas antes. Además, la acilación de B-3 con cloruro de succinilo en THF proporciona el éster B-6. La hidrólisis de B-6 con una base adecuada tal como NaOH ó KOH en una solución acuosa de MeOH, a temperatura ambiente, produce los ácidos malonámicos B-7 en los cuales las variables son tales como han sido definidas antes.
ESQUEMA C ESQUEMA C Las 3'-sulfonamidas de la presente invención son preparadas de la manera que se indica en el esquema C. El tratamiento del compuesto C-1, que es preparado del mismo modo que el compuesto A-1 , en el cual R°, R3, R4 y R6 son cada uno hidrógeno, en el Esquema A, con ácido clorosulfónico tal cual, a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente, proporciona el compuesto 3'-clorosulfonilado C-2. Se hace reaccionar el compuesto C-2 con una amina primaria en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, THF, MeOH, EtOH o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como TEA o diisopropiletilamina, para proporcionar el compuesto C-3. De manera similar, el compuesto C-4 puede ser preparado haciendo reaccionar C-2 con una amina secundaria en condiciones similares. De manera alternativa, el compuesto C-4 puede ser preparado mediante alquilación del compuesto C-3 empleando un agente alquilante adecuado, tal como un haluro de alquilo RdX en el cual X es halógeno, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente orgánico tal como THF. El compuesto C-3 es desmetilado empleando tribromuro de boro en cloroformo. El fenol desmetilado es convertido a continuación en el ácido malonámico C-5, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, por medio de hidrogenación, acilación e hidrólisis básica mediante procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B. De manera similar, el ácido malonámico C-6, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, puede ser preparado a partir del nitrocompuesto C-4 mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis alcalina, mediante procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B.
ESQUEMA D ESQUEMA D La formación de 3'-carboxamidas de la presente invención se lleva a cabo de la manera descrita en el Esquema D. El tratamiento de C-1 del Esquema C con hexametilentetramina a 65°C en TFA proporciona el 3'-aldehído D-1. La oxidación de D-1 proporciona el ácido carboxílico D-2. Los métodos de oxidación preferidos incluyen la oxidación de Jones (ácido crómico/ácido sulfúrico acuoso) y los que emplean clorito de sodio (NaCIO2, KH2PO4, 2-metil-2-buteno, t-butanol en THF). El ácido carboxílico D-2 puede ser convertido en la carboxamida D-3 ó D-4 de acuerdo con métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por ejemplo, el empleo de un cloruro de ácido o anhídrido mixto de D-2 con una amina primaria en un disolvente aprótico secado, adecuado, tal como diclorometano, THF, DME o DEE, en presencia de una base tal como TEA, dimetilaminopiridina o piridina, proporciona el compuesto D-3. De manera similar, el compuesto D-4 puede ser preparado a partir del ácido carboxílico D-2 con una amina secundaria en condiciones similares. Por otra parte, se puede hacer reaccionar el ácido carboxílico D-2 con N-hidroxisuccinimida, diciclohexilcarbodiimida, y una amina primaria o secundaria, en presencia de una base adecuada tal como TEA, en 1 ,2-dimetoxietano, para proporcionar la carboxamida D-3 ó D-4, respectivamente. De manera alternativa, se puede convertir el compuesto D-3 en el compuesto D-4 mediante alquilación empleando un agente alquilante adecuado, tal como un haluro de alquilo RdX en donde X es halógeno, en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF. El compuesto D-3 es convertido en el ácido malonámico D-5, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis básica por procedimientos análogos a los descritos en el esquema B. De manera similar, el compuesto D-6, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, es preparado a partir del compuesto D-4 mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis básica por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B. ESQUEMA E Esquema de síntesis 1 ESQUEMA E (CONTINUACIÓN) Esquema de síntesis 2 ESQUEMA E En los Esquemas de síntesis 1 y 2, tal como se muestra en el Esquema E, se bosqueja la preparación de 3'-arilsulfonas de la presente invención. En el Esquemas de síntesis 1, el tratamiento de C-1 del Esquema C con ácido arilsulfónico o cloruro de ariisulfonilo en presencia de un agente deshidratante, preferentemente P2O5 en ácido metanosulfónico (reactivo de Eaton) o ácido polifosfórico a ~110°C, proporciona la sulfona E-1 en la cual X e Y son sustituyentes en el anillo de fenilo. El nitrocompuesto E-1 puede ser convertido en el ácido malonámico E-2, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B. De manera alternativa, las 3*-arilsulfonas de la presente invención pueden ser preparadas preferentemente tal como se detalla en el Esquema de síntesis 2. La reducción del cloruro de ariisulfonilo E-3, comercialmente disponible, con sulfito sódico en H2O en presencia de una base, tal como bicarbonato sódico o NaOH, proporciona el ácido arilsulfínico E-4. La adición de E-4 a benzoquinona en una mezcla de etanol y agua proporciona la dihidroxiaril-arilsuifona E-5. La arilación selectiva de la dihidroxiaril-ariisulfona E-5 puede ser conseguida por reacción con un 4-halonitrobenceno A-1d del Esquema A, tras tratamiento con bis (trimetilsilil) amida de potasio en N-metilpirrolidona, en presencia de 18-corona-6 y tamices moleculares, para proporcionar el hidroxi-nitrocompuesto E-6. El hidroxi-nitrocompuesto E-6 puede ser convertido en el ácido malonámico E-2 mediante hidrogenación, acilación e hidrólisis de una manera análoga a la descrita en ei Esquema B.
ESQUEMA F F-2 4. NaOH ESQUEMA F En el Esquema F se ilustra la preparación de 3'-alquilsulfonas de la presente invención. Se hace reaccionar con ácido clorosulfónico el compuesto C-1 del Esquema C, para proporcionar el compuesto 3'-clorosulfonilado, que es representado como compuesto C-2 en el Esquema C. Este compuesto 3-clorosulfonilado es reducido con sulfilo sódico en H2O, en presencia de una base tal como bicarbonato sódico o NaOH, para proporcionar el ácido sulfínico F-1. La alquilación del ácido sulfínico F-1 con un haluro de alquilo RCX, en el cual X es halógeno, en presencia de una base tal como bicarbonato sódico, NaOH, hidruro sódico, metóxido sódico o t-butóxido potásico, proporciona la alquilsulfona F-2 en la cual Rc es alquilo. El nitrocompuesto F-2 puede ser convertido en el ácido malonámico F-3, en el cual Rc es alquilo y las otras variables son tales como han sido definidas antes, mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis mediante procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B. La reducción puede efectuarse también empleando SnCI2 como agente reductor, en etanol.
ESQUEMA G ESQUEMA G Los derivados 3'-ceto y 3'-hidroxi de la presente invención se preparan tal como se muestra en el Esquema G. La acilación de Friedel-Crafts, catalizada por tetracloruro de titanio, de C-1 del Esquema C con cloruro de ácido en diclorometano a temperatura ambiente, produce G-1 , en el cual Rc es tal como ha sido definido antes. El éster de ácido malonámico G-2, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, es preparado a partir del nitrocompuesto G-1 mediante desmetilación, hidrogenación y acilación por procedimientos análogos a los descritos en el esquema B. La hidrólisis alcalina de G-2 con una base adecuada tal como NaOH proporciona el ácido malonámico G-3 en el cual las variables son tales como han sido definidas antes. La reducción de G-2 con borohidruro de sodio en MeOH proporciona el alcohol G-4 en el cual las variables son tales como han sido definidas antes. Esta reducción puede ser llevada a cabo también mediante hidrogenación empleando catalizador de níquel Raney. La hidrólisis alcalina de G-4 con una base adecuada tal como NaOH, proporciona el ácido G-5 en el cual las variables son tales como han sido definidas antes.
ESQUEMA H H-3 ESQUEMA H La formación de alcoholes 3-terciarios y derivados de 3'-metileno se lleva a cabo tal como se describe en el esquema H. La reducción completa del grupo carbonilo cetónico de G-1 del Esquema G, en el cual Rc es tal como ha sido definido antes, con trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano, proporciona el compuesto H-1. El ácido malonámico H-3, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, puede ser preparado a partir de H-1 mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B. Se hace reaccionar la cetona G-1 del Esquema G con un reactivo de Grignard o un compuesto organolitico, en el cual Rd es tal como ha sido definido antes, en un disolvente aprótico tal como dietiléter o THF, para proporcionar el alcohol H-2. El nitrocompuesto H-2 es convertido en el ácido malonámico H-4, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B.
ESQUEMA I 1-1 ESQUEMA I En el Esquema I se bosqueja la preparación de derivados de 3'-metilamino de la presente invención. El compuesto C-1 del Esquema C puede ser convertido en el éster de ácido malonámico 1-1 mediante desmetilación, hidrogenación y acilación por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B. La formilación de 1-1 con hexametilentetramina a 65°C en TFA proporciona el 3'-aldehído 1-2. El aldehido 1-2 puede ser convertido en el derivado de metilamino 1-3, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, por métodos conocidos en la técnica. Un método preferido utiliza la aminación reductora. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la aminación reductora mediante la reacción del aldehido 1-2 con una amina, en la cual Rc y Rd son tales como han sido definidos antes, y un agente reductor, en un disolvente adecuado y en presencia de tamices moleculares de 3Á. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y borohidruro de sodio. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen EtOH, MeOH y 1 ,2-dicloroetano. La hidrólisis de 1-3 con una base adecuada tal como NaOH proporciona, al acidificar, la sal de HCl I-4, en la cual las variables son tales como han sido definidas antes.
ESQUEMA ESQUEMA J Se preparan 3'-ariléteres tal como se muestra en el Esquema J. El compuesto J-1 , comercialmente disponible, es hecho reaccionar con peróxido de hidrógeno en MeOH, seguido de la adición de H SO concentrado, para proporcionar el fenol J-2. Se copula el fenol J-2 con 4-cloronitrobenceno en DMSO, en presencia de t-butóxido de potasio, para proporcionar el éter de copulación J-3. La desbencilación de J-3 con tioanisol en TFA a temperatura ambiente produce el compuesto de 3'-hidroxi J-4. La conversión de J-4 en el ariléter J-5 puede ser llevada a cabo copulando J-4 con un ácido arilborónico en presencia de acetato de cobre (II) y una base adecuada tal como TEA, piridina o una mezcla de TEA y piridina en diclorometano. De manera alternativa, se puede obtener el ariléter J-5 copulando J-4 con tetrafluoroborato de arilyodonio en presencia de bronce de cobré y TEA en diclorometano. El ácido malonámico J-6, en el cual X e Y son sustituyentes en el anillo de fenilo y las otras variables son tales como han sido definidas antes, es preparado a partir del nitrocompuesto J-5 mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema B.
ESQUEMA K K-1 K-2 K-3 ESQUEMA K En el Esquema K se ilustra la preparación de análogos de indol. El compuesto de éter K-3 puede ser preparado copulando el compuesto K-1 , comercialmente disponible, con el p-halonitrobenceno K-2 comercialmente disponible (también A-1d en el Esquema A), por ejemplo 4-yodonitrobenceno, en N-metilpirrolidona, a 125°C y en presencia de carbonato de potasio. A continuación se convierte el nitrocompuesto K-3 en el ácido malonámico K-4, en el cual las variables son tales como han sido definidas antes, mediante hidrogenación, acilación e hidrólisis por procedimientos análogos a los descritos en el esquema B.
ESQUEMA L L-2 ESQUEMA L En el Esquema L se bosqueja la preparación de la 2-hidroxiacetamida en C-1. La acilación de la anilina L-1 , preparada tal como se ha descrito en el Esquema B, con cloruro de benciloxiacetilo en THF, en presencia de TEA, proporciona la benciloxiacetamida L-2. La hidrogenación de L-2 en presencia de Pd/C al 10% proporciona el producto desbencilado L-3 en ei cual las variables son tales como han sido definidas antes.
ESQUEMA M M-2 M-3 ESQUEMA M La formación de malonamidas en C-1 se lleva a cabo tal como se describe en el esquema M. El tratamiento del ácido M-1, preparado tal como ha sido descrito en el Esquema B anterior, con cloruro de tionilo en THF, proporciona el cloruro de ácido M-2. Se hace reaccionar el cloruro de ácido M-2 con una amina en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, para proporcionar la malonamida M-3, en la cual las variables son tales como han sido definidas antes.
ESQUEMA N N-1 N-2 ESQUEMA N El compuesto N-1 , preparado tal como se ha descrito en el Esquema A, es bromado para proporcionar el compuesto N-2, empleando por ejemplo N-bromosuccinimida y ácido trifluoroacético en cloroformo a reflujo. Se reduce el compuesto N-2 a la correspondiente anilina N-3 empleando, por ejemplo, hidrogenación catalítica (catalizador de paladio/carbono en acetato de etilo). Se une el compuesto N-3 a un arilaldehído fijado a una resina tal como una resina de indol N-4, empleando, por ejemplo, condiciones de aminación reductora, por ejemplo triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y cianoborohidruro de sodio en dicloroetano y metanol, para proporcionar la anilina fijada a resina N-5 (Resina B).
ESQUEMA O ESQUEMA O Se copula la resina funcionalizada N-5 (Resina B) a un ácido carboxílico, por ejemplo monomalonato de t-butilo, utilizando un agente copulante adecuado tal como hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio, en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina, para proporcionar la amida fijada a resina O-1 (Resina C). 9 ESQUEMA P P-2 ESQUEMA P Se copula la resina funcionalizada O-1 (Resina C) a un ácido organoborónico, tal como ácido 4-metoxifenilborónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetra-kis(trifenilfosfina)paladio(O) y una base, tal como carbonato sódico acuoso, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF o 1 ,2-dicloroetano, para proporcionar la amida fijada a resina P-1 (Resina D), en la cual arilo es fenilo opcional- mente sustituido. La amida fijada a resina P-1 (Resina D) es desmetilada y escindida de la resina empleando un trihaluro de boro adecuado, por ejemplo tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1 ,2-dicloroetano o 1 ,2-diclorometano, y es esterificada a continuación empleando metanol acuoso, para proporcionar el compuesto P-2, en el cual arilo es fenilo opcionalmente sustituido. La resina 0-1 (Resina C) es escindida con ácido trifluoroacético en diclorometano para proporcionar el ácido malonámico P-3. La resina funcionalizada 0-1 (Resina C) es desmetilada y escindida de la resina empleando un trihaluro de boro adecuado, por ejemplo tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1 ,2-dicloroetano o 1 ,2-diclorometano, y esterificada a continuación empleando metanol acuoso, para proporcionar el compuesto P-4.
ESQUEMA Q BCl, Q-9 Q-10 ESQUEMA Q En el Esquema Q se muestra la preparación del ácido indano-malonamico Q-10. Lo hidrogenación del ácido 2,5-dimetoxicinámico Q-1 , comercialmente disponible, proporciona el ácido propiónico Q-2. El tratamiento de Q-2 con P205 en TFA proporciona la indanona Q-3. La desmetilación selectiva de Q-3 con BCI3 en CH2CI2 produce el fenol Q-4. La reducción del compuesto Q-4 con trietilsilano en presencia de ácido metanosulfónico proporciona el indano Q-5. La copulación del indano Q-5 con el cloronitrobenceno A-1d del Esquema A, en DMSO y empleando carbonato potásico como base, proporciona el diariléter Q-6. La desmetilación del compuesto Q-6 con metionina en ácido metanosulfónico proporciona el fenol Q-7. El compuesto Q-7 puede ser convertido en el ácido malonámico Q-10 mediante hidrogenación, acilación e hidrólisis alcalina por procedimientos análogos a los antes descritos en el Esquema B.
ESQUEMA R R-1 R-2 ESQUEMA R En el Esquema R se bosqueja la preparación de los compuestos de isoindol-1-ona R-5 y R-7. Se prepara la 4,7-dihidroxi-isoindol-1 ,3-diona R-2 calentando el 3,6-dihidroxi-ftalonitrilo R-1 comercialmente disponible con H2S04 acuoso, a 100°C y durante 20 minutos (Chem. Europ. J., EN; 2; 1 ; 31-44, 1996). La reducción de la isoindol-1 ,3-diona R-2 con zinc en ácido acético glacial a 100°C durante 13 horas proporciona R-3 (J. Med. Chem., 243-246, 1983). La arilación selectiva de la dihidroxi-isoindol-1-ona R-3 puede conseguirse mediante reacción con un 4-halonitrobenceno, A-1d del Esquema A, tras tratamiento con bis(trimetiisilil)amida de potasio en N-metilpirrolidona, en presencia de 18-corona-6 y tamices moleculares, para proporcionar el hidroxi-nitrocompuesto R-4. El hidroxi-nitrocompuesto R-4 puede ser convertido en el ácido malonámico R-5 mediante hidrogenación, acilación e hidrólisis de una manera análoga a la descrita en el Esquema B. Por otra parte, la isoindol-1-ona R-4 puede ser metilada selectivamente en presencia de una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio, para proporcionar el compuesto O-metilado R-6. El tratamiento de la metoxi-isoindol-1-ona R-6 con un haluro de alquilo empleando una base, tal como hidruro de sodio, proporciona el compuesto N-alquilado R-7. El metoxi-nitrocompuesto R-7 puede ser convertido en el ácido malonámico R-8 mediante desmetilación, hidrogenación, acilación e hidrólisis de una manera análoga a la descrita en el Esquema B.
La presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/estados descritos en la presente memoria, con una combinación de ingredientes activos. En el tratamiento con terapia de combinación, se administran tanto los compuestos de esta invención como las otras terapias medicamentosas, a mamíferos (por ejemplo seres humanos, varones o mujeres) mediante formulaciones y métodos convencionales, tal como se ha descrito antes. Como reconocerán los especialistas en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta invención y de las otras terapias medicamentosas, que han de ser administradas a un paciente en el tratamiento con terapia de combinación, dependerán de diversos factores que incluyen, sin estar limitados a éstos, la actividad biológica deseada, el estado del paciente, y la tolerancia al fármaco. Las dosificaciones y modos de administración de las otras terapias medicamentosas útiles en la presente invención son conocidas en la técnica, por ejemplo tal como están expuestos en las patentes, solicitudes de patente y publicaciones descritas a continuación, las cuales quedan incorporadas en su totalidad en la presente por referencia. Por ejemplo, las características de pacientes con riesgo de padecer aterosclerosis son bien conocidas para los especialistas, e incluyen pacientes que- poseen una; historia familiar de enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión y aterosclerosis, pacientes obesos, pacientes que hacen ejercicio con poca frecuencia, pacientes con hipercolesterolemia, hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia, pacientes con elevados niveles de LDL ó Lp(a), pacientes con bajos niveles de HDL, y similares. En un aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento de diabetes, incluyendo la tolerancia disminuida a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o Tipo II). También están incluidas en el tratamiento de la diabetes las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas. El tipo preferido de diabetes a tratar con los compuestos de la presente invención es la diabetes mellitus no dependiente de insulina, también conocida como diabetes Tipo II o NIDDM. La diabetes puede ser tratada administrando a un paciente que padezca diabetes (Tipo I o Tipo II), resistencia a la insulina, tolerancia disminuida a la glucosa, o cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Esta también contemplado que se trata la diabetes administrando un compuesto de la presente invención junto con otros agentes que puedan ser empleados para tratar la diabetes. Los agentes representativos que pueden ser empleados para tratar la diabetes en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo LisPro-insulina); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y análogos: cloropropamida, glibencamida, toibutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizíde®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas a2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, dargiitazona, Avandia® (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945; agonistas (ß: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386.398; agentes reductores de lípidos: benfluorex; agentes antiobesidad: fenfluramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagon; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotinico, acipimox, WAG 994. También son contemplados para el empleo en combinación con un compuesto de la presente invención: pramlintida (Symlin™), AC 2993 y nagletinida. Puede administrarse cualquier agente o combinación de agentes tal como se ha descrito antes. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con uno o más inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de glicógeno-fosforilasa, inhibidores de sorbitol-deshidrogenasa, inhibidores de NHE-1 , y/o antagonistas de receptor de glucocorticoide.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un inhibidor de aldosa-reductasa. Los inhibidores de aldosa-reductasa constituyen una clase de compuestos que se han hecho ampliamente conocidos por su utilidad en el tratamiento de estados que surgen de complicaciones de la diabetes, tales como neuropatía y nefropatía diabéticas. Estos compuestos son bien conocidos por los especialistas en la técnica, y son fácilmente identificados mediante ensayos biológicos habituales. Por ejemplo el inhibidor de aldosa-reductasa zopolrestat, ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[I5-(tr¡fluorometil)-2-benzotiazolil]-metil-1 -ftalazinacético, y compuestos relacionados están descritos en la patente de EE.UU. número 4.939.140, de Larson y otros. También se han enseñado inhibidores de aldosa-reducasa para ser empleados con el fin de disminuir los niveles de lípidos en mamíferos. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. número 4.492.706 de Kallai-sanfacon y el documento EP 0 310 931 A2 (Ethyl Corporation). La patente de EE.UU. número 5.064.830, de Going, describe el empleo de ciertos inhibidores de aldosa-reductasa derivados de ácido oxoftalazinilacético, que incluyen zopoirestat, para disminuir los niveles de ácido úrico en sangre. La patente de EE.UU., cedida comúnmente, número 5.391.551 describe el uso de ciertos inhibidores de aldosa-reductasa, que incluyen zopolrestat, para disminuir los niveles de lípidos en sangre, en seres humanos. La memoria descriptiva enseña que se derivan utilidades terapéuticas del tratamiento de enfermedades provocadas por un nivel incrementado de triglicéridos en sangre, incluyendo estas enfermedades trastornos cardiovasculares tales como trombosis, arteriesclerosis, infarto de miocardio, y angina de pecho. Un inhibidor de aldosa-reductasa, preferido, es zopolrestat. La expresión "inhibidor de aldosa-reductasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa a sorbitol, que está catalizada por la enzima aldosa-reductasa. En combinación con un compuesto de la presente invención se puede emplear cualquier inhibidor de aldosa-reductasa. La inhibición de la aldosa-reductasa es determinada fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos habituales (J. Malone, Diabetes, 29; 861-864 (1980), "Red Cell Sorbitol, An Indicator of Diabetic Control"). En la presente memoria se describen diversos inhibidores de aldosa-reductasa; no obstante, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de aldosa-reductasa útiles en las composiciones y métodos de esta invención. La actividad de un inhibidor de aldosa-reductasa en un tejido puede ser determinada ensayando la cantidad de inhibidor de aldosa-reductasa que se requiere para disminuir el sorbitol en el tejido (es decir, inhibiendo la producción adicional de sorbitol consiguiente al bloqueo de la aldosa-reductasa) o para disminuir la fructosa en el tejido (inhibiendo la producción de sorbitol consiguiente al bloqueo de la aldosa-reductasa y consiguientemente la producción de fructosa).
De acuerdo con esto, los ejemplos adiciones de inhibidores de aldosa-reductasa útiles en las composiciones, combinaciones y métodos de la presente invención incluyen: 1. ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético (ponalrestat, patente de EE.UU. número 4.251.528); 2. N-[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1 -naftalenil]-tioxometil-N-metilglicina (tolrestat, patente de EE.UU. número 4.600.724); 3. ácido 5-[(Z,E)-ß-metilcinamiliden]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenacético (epalrestat, patentes de EE.UU. números 4.464.382; 4.791.126; y 4.831.045); 4. ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético (zenarestat, patentes de EE.UU. números 4.734.419 y 4.883.800); 5. ácido 2R, 4R-6, 7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcromano-4-acético (patente de EE.UU. número 4.883.410); 6. ácido 2R, 4R-6, 7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metil-cromano-4-acético (patente de EE.UU. número 4.883.410); 7. ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxazin-4-acético (patente de EE.UU. número 4.771.050); 8. ácido 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]- 2H-1 ,4-benzotiazin-2-acético (SPR-210, patente de EE.UU. número 5.252.572); 9. N-[3,5-dimetil-4-[(n¡trometil)sulfonil]fenil]-2-met¡l-bencenoacetamida (ZD5522, patentes de EE.UU. números 5.270.342 y 5.430.060); 10. (SJ-ß-fluoroespirotcroman^^'-imidazolidinj^.d'-diona (sorbinilo, patente de EE.UU. número 4.130.714); 11. d^-metil-ß-fluoro-espiroícroman^'^'-imidazolidinj^'.d'-diona (patente de EE.UU. número 4.540.704); 12. 2-fluoro-espiro(9H-flúor en-?^'-imidazolidinj^.d'-diona (patente de EE.UU. número 4.438.272); 13. 2,7-difluoro-espiro(9H-flúor en-?^'-imidazolidinj^.d'-diona (patentes de EE.UU. números 4.436.745 y 4.438.272); 14. 2,7-difluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazol¡d¡n]-2,d'-diona (patentes de EE.UU. números 4.436.746 y 4.438.272); 15. 7-fluoro-espiro(5H-indenol[1 ^-bjpiridin-d.S'-pirrolidin^.d'-diona (patentes de EE.UU. números 4.436.745 y 4.438.272); 16. d-cis-6'-cloro-2,,3,-dihidro-2,-met¡l-esp¡ro-(imidazolidin-4,4'-4?-pirano(2,3-b)piridin)-2,d-diona (patente de EE.UU. número 4.980.367); 17. S'-cloro^'.S'-dihidro^'-metil-íd'-cisJ-espiro-Iimidazolidin^, 5'(6H)-quinolin]-2,d-diona (patente de EE.UU. número d.066.669); 18. (2S,4S)-6-fluoro-2,,5,-dioxoespiro(croman-4,4'-imidazolidin)-2-carboxamida (patente de EE.UU. número 5.447.946); y 19. 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoroespiro-[isoquinolin-4(1H),3'-p¡rrol¡din]-1 ,2,,3,d' (2H)-tetrona (ARI-609, patente de EE.UU. número 5.037.831). Otros inhibidores de aldosa-reductasa incluyen compuestos que tienen la fórmula la siguiente: y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales Z es O ó S; R1 es hidroxi o un grupo apto para ser eliminado in vivo para producir un compuesto de fórmula I en la cual R1 es OH; y X e Y son iguales o diferentes, y están seleccionados de hidrógeno, trifluorometilo, fluoro, y cloro. Un subgrupo preferido dentro del anterior grupo de inhibidores de aldosa-reductasa incluye los compuestos numerados 1, 2, 3, 4, d, 6, 9, 10, y 17, y los siguientes compuestos de Fórmula la: 20. ácido 3,4-dihidro-3-(d-fluorobenzotiazol-2-il-metil)~4-oxoftalazin-1-il-acético [R1=hidroxi; X=F; Y=H]; 21. ácido 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1 -il-acético [R1=hidrox¡; X=Y=F]; 22. acido 3-(d-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3, 4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acetico [R1=hidroxi; X=CI; Y=H]; 23. ácido 3-(d,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilracético [R1=hidroxi; X=Y=CI]; 24. ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=CF3; Y=H]; 25. ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-il-metil)-4-oxoftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=F; Y=H]; 26. ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=Y=F]; 27. ácido 3-(5-clorobenzpxazoI-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=CI; Y=H]; 28. ácido 3-(5,7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi; X=Y=CI]; y 29. zopolrestat; ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[d-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazin-acético [R1=hidroxi; X=trifluorometilo; Y=H]. En los compuestos 20-23 y en el compuesto 29, Z es S. En los compuestos 24-28, Z es O. Del subgrupo anterior, son más preferidos los compuestos 20-29, siendo especialmente preferido el compuesto 29. En la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 99/26669 se pueden encontrar procedimientos para preparar los inhibidores de aldosa-reductasa de fórmula la. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un modulador de receptor de glucocorticoide, o más particularmente, un antagonista de receptor de glucocorticoide. El receptor de glucocorticoide (GR) está presente en células que responden a glucocorticoides, en las cuales reside en el citosol en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Una vez estimulado, el receptor de glucocorticoide se transloca al núcleo celular, donde interacciona específicamente con ADN y/o una o varias proteínas, y regula la transcripción en respuesta al glucocorticoide. Dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor de glucocorticoide son los factores de transcripción, API y NFK-ß. Estas interacciones dan como resultado la inhibición de la transcripción mediada por API y NF?-ß, y se cree que son responsables de la actividad antiinflamatoria de glucocorticoides administrados endógenamente. Además, los glucocorticoides pueden ejercer efectos fisológios independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas de receptor de glucocorticoide biológicamente relevantes incluyen cortisol y corticosterona. Existen muchos agonistas sintéticos de receptor de glucocorticoide, que incluyen la dexametasona, prednisona y prednisolona. Por definición, los antagonistas de receptor de glucocorticoide se fijan al receptor y evitan que se fijen los agonistas de receptor de glucocorticoide y desencadenen los sucesos mediados por GR, incluyendo la transcripción. RU486 es un ejemplo de antagonista no selectivo de receptor de glucocorticoide. Los antagonistas de GR pueden ser empleados en el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Así, pueden ser empleados para tratar lo siguiente: obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo enfermedad de Alzheimer y de Parkinson), intensificación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, asma y rinitis), ensayos de la función adrenal, infección vírica, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, curación de heridas, comportamiento compulsivo, multi-resistencia a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, catabolismo óseo post-quirúrgico, catabolismo médico, y prevención de la debilidad muscular. Los ejemplos de antagonistas de GR que pueden ser empleados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen compuestos descritos en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 00/66622, que queda incorporada en la presente por referencia. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa. Los inhibidores de sorbitol-deshjdrogenasa reducen los niveles de fructosa, y han sido empleados para tratar o prevenir complicaciones diabéticas tales como neuropatía, retinopatía, nefropatía, cardiomiopatía, microangiopatía, y macroangiopatía. Las patentes de EE.UU. números d.728.704 y d.866.678 describen compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas por medio de la inhibición de la enzima sorbitol-deshidrogenasa. d Un compuesto de la presente invención puede ser empleado también en combinación con un inhibidor de intercambiador sodio-hidrógeno tipo 1 (NHE-1 ). Los ejemplos de inhibidores NHE-1 incluyen compuestos descritos en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 99/43663, que queda incorporada en la presente por referencia. 0 Un compuesto de la presente invención puede ser empleado también en combinación con un inhibidor de glicógeno-fosforilasa. En la solicitud no provisional de patente de EE.UU., comúnmente cedida, número 09/670.769, presentada el 27 de septiembre de 2000, y en las solicitudes de patente internacional de números de publicación WO 96/39384 y WO d 96/39386, que quedan incorporadas en la presente por referencia, se exponen ejemplos de inhibidores de glicógeno-fosforilasa. En combinación con un compuesto de la presente invención puede ser empleado cualquier inhibidor de glicógeno-fosforilasa. La inhibición de glicógeno-fosforilasa es fácilmente determinada por los especialistas en la 0 técnica, de acuerdo con ensayos habituales (por ejemplo Pesce y otros, Clinical Chemistry 23:1711-1717 (1977)). En lo que antecede se han descrito varios inhibidores de glicógeno-fosforilasa, pero los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de glicógeno-fosforilasa (por ejemplo en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 95/24931 -A, y los descritos en la patente de EE.UU. número 5.962.363). Los siguientes documentos también describen inhibidores de glicógeno-fosforilasa que pueden ser empleados en la presente invención: patente de EE.UU. número d.998.463; Oikanomakos y otros, Protein Science, 1999 8(10) 1930-1946, que describe en particular el compuesto 3-isopropil-4-(2-clorofenil)-1 , 4-dihidro-1-etil-2-metilpiridina; las solicitudes de patente internacional de números de publicación WO 9524391 , WO 9709040, WO 9840353, WO 9850359 y WO 9731901; el documento EP 884050; y el articulo de Hoover y otros, J. Med. Chem., 1998, 41 , 2934-2938. Además, los compuestos de la invención pueden ser administrados en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol o un inhibidor de la absorción de colesterol, especialmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o un inhibidor de la HMG-CoA sintetasa, o un inhibidor de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa o sintetasa, un inhibidor de CETP, un secuestrante de ácidos biliares, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de escualeno-sintetasa, un antioxidante, o niacina. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también en combinación con un compuesto de origen natural que actúe disminuyendo los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos de origen natural son denominados comúnmente "nutracéuticos" e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con un inhibidor de la secreción de apolipoproteína B y/o inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP). En la patente de EE.UU. número 5.919.795, comúnmente cedida, se describen algunos inhibidores de la secreción de apolipoproteína B y/o inhibidores de MTP, preferidos. Los especialistas ordinarios en la técnica conocen diversos inhibidores de la secreción de apo B/MTP. Aunque en la práctica de los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención puede emplearse cualquier inhibidor de la secreción de apo B/MTP, los inhibidores de la secreción de apo B/MTP generalmente preferidos incluyen los compuestos que están descritos en, por ejemplo, las solicitudes de patente europeo de números de publicación EP 643067, EP 719763, EP 763617, EP 764647, EP 765878, EP 779276, EP 779279, EP 799828, EP 799829, EP 802186, EP 802188, EP 802192, y EP 802197; las solicitudes de patente internacional de números de publicación WO 96/13499, WO 96/33193; WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43256, WO 97/43267, WO 98/16626 y WO 98/23693; y las patentes de EE.UU. números d.d9d.872; d.646.162; 5.684.014; 5.712.279; 5.739.136 y 5.789.197. Son inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos, los derivados de tetrahidroisoquinolin-6-il-amida de ácido bifenil-2-carboxílico descritos en las solicitudes de patente internacional de números de publicación WO 96/40640 y WO 98/2'3593. Son inhibidores de la secreción de apo B/MTP descritos en las solicitudes de patente internacional de números de publicación WO 96/40640 y WO 98/23693, útiles en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, y especialmente preferidos: [2-(1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-6-il]-d amida de ácido 4,-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y [2-(acetilaminoetil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoiin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico. En las patentes de EE.UU. números d.695.872; d.721.279; d.739.136 y d.789.197 está descrita otra clase especialmente preferida de 0 inhibidores de la secreción de apo B/MTP. Son inhibidores- de la secreción de apc B/MTF descritos en las patentes de EE.UU. números 6.696.872; d.721.279; d.739.135 y d.789.197, útiles en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, y especialmente preferidos: (2,2,2-trifluoroetil)-amida de ácido 9-(4-d {4-[4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1 -il}-butil-9H-fluoren-9- carboxilico y (2,2,2-trifluoroetil)-amida de ácido 9-{4-[4-(2-benzotiazol-2-il- benzoílamino)-piperidin-1 -il] -butil}-9H-flucren-9-carboxilico. En la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 98/16526 se describe otra clase de inhibidores de la secreción de apo 0 B/MTP especialmente preferidos. Son inhibidores de la secreción de apo B/MTP descritos en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 98/16526, útiles en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, y especialmente preferidos: [11 a-R]-8-[(4-cianofenil)metoxi]-2-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-2,3,11 ,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1 ,2b]-isoquinolin-1 ,4-diona y [11a-R]-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-8-[(piridin-2-il)metoxi]- 2,3,11 ,11 a-tetrahidro-6H-pirazino-[1 ,2b]isoquinolin-1 ,4-diona. En la patente de EE.UU. número 5.684.014 se describe otra clase de inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos. Un inhibidor de la secreción de apo B/MTP descrito en la patente de EE.UU. numero 5.684.014, útil en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, y especialmente preterido es: 2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirido[2,3-b]indol-9-ilmetil)-fenil] -N-(2-hidroxi-1 -fenil-etil)-acetamida. En la patente de EE.UU. número 5.646.162 se describe aún otra clase de inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos. Un inhibidor de la secreción de apo B/MTP descrito en la patente de EE.UU. número 5.646.162, útil en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, y especialmente preferido es: 2-ciclopentiI-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetamida. En la solicitud no provisional de patente de EE.UU., comúnmente cedida, número 09/711.281, presentada el 9 de noviembre de 2000, se describen inhibidores de la secreción de apo B/MTP adicionales que pueden ser empleados en combinación con compuestos identificados por la presente invención, En esta solicitud, que queda incorporada en la presente por referencia, se describen ejemplos de inhibidores de la secreción de apo B/MTP preferidos específicos. A continuación se describen con detalle inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol, específicos. Los especialistas en la técnica conocen inhibidores de la absorción de colesterol adicionales, y están descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 94/00480. En el aspecto de terapia de combinación de la presente invención puede emplearse como compuesto adicional cualquier inhibidor de HMG-CoA reductasa. La expresión "inhibidor de HMG-CoA reductasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico, catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición puede ser determinada fácilmente por un especialista en la técnica, de acuerdo con ensayos habituales (por ejemplo Methods of Enzymology, 71 : 45d-d09 (1981 ) y las referencias allí citadas). A continuación se describen y se dan referencias de varios de estos compuestos. La patente de EE.UU. número 4.231.938 describe ciertos compuestos aislados tras el cultivo de un microorganismo perteneciente al género Aspergillus, por ejemplo lovastatina. Por otra parte, la patente de EE.UU. número 4.444.784 describe derivados sintéticos de los compuestos antes mencionados, tales como simvastatina. Además, la patente de EE.UU. número 4.739.073 describe ciertos índoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, la patente de EE.UU. número 4.346.227 describe derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, el documento EP 491.226 enseña ciertos ácidos piridildihidroxi-heptenoicos, tales como rivastatina. Además, la patente de EE.UU. número 4.647.576 describe ciertas 6-[2-((pirrol sustituido)-1-i )-alquil]-piran-2-onas tales como atorvastatina. Los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® y Zocor®. En el aspecto de terapia de combinación de esta invención puede emplearse como compuesto adicional cualquier inhibidor de HMG-CoA sintetasa. La expresión "inhibidor de HMG-CoA sintetasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa. Tal inhibición puede ser determinada fácilmente por un especialista en la técnica, de acuerdo con ensayos habituales (por ejemplo Methods of Enzymology, 35; 155-160 (1975); y Methods of Enzymology, 110: 19-26 (1985); y las referencias allí citadas). A continuación se describen y se dan referencias de varios de estos compuestos. La patente de EE.UU. número 5.120.729 describe ciertos derivados de beta-lactama. La patente de EE.UU. número d.064.866 describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados mediante el cultivo del microorganismo MF5263. La patente de EE.UU. número 4.847.271 describe ciertos derivados de oxetano tales como derivados de ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetil)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico. Los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA sintetasa útiles en los métodos, composiciones y conjuntos de la presente invención. En el aspecto de terapia de combinación de esta invención puede emplearse como compuesto adicional cualquier compuesto que disminuya la expresión génica de la HMG-CoA reductasa. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del ADN, o inhibidores de la translación que impiden la translación a proteína de mARN que codifica para la HMG-CoA reductasa. Estos inhibidores pueden afectar directamente, o bien a la transcripción, o bien a la translación, o bien pueden ser biotransformados en compuestos que posean los atributos antes mencionados mediante una o más enzimas de la cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que posea las actividades antes mencionadas. Tal regulación es determinada fácilmente por los especialistas en la técnica, de acuerdo con ensayos habituales (por ejemplo Methods of Enzymology, 110: 9-19 (1985). A continuación se describen y se dan referencias de varios de estos compuestos. No obstante, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa. Por ejemplo, la patente de EE.UU. número 5.041.432 describe ciertos derivados de lanosterol sustituidos en posición 15 que son inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa. Otros esteróles oxigenados que suprimen lo biosíntesis de HMG-CoA reductasa son discutidos por E.l. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357-416 (1993)).
Puede servir como segundo compuesto en la terapia de combinación de la presente invención cualquier compuesto que posea actividad como inhibidor de CETP. La expresión "inhibidor de CETP" se refiere a compuestos que inhiben el transporte, mediado por la proteína de transferencia de esteres de colesterilo (CETP), de diversos esteres de colesterilo y triglicéridos desde la HDL hacia la LDL y VLDL. A continuación se describen y se dan referencias de varios de estos compuestos; no obstante, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de CETP. La patente de EE.UU. número 5.512.548 describe ciertos derivados polipeptidicos que poseen actividad como inhibidores de CETP, mientras que en J. Antibiot., 49(8):815-816 (1996) y en Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996) se describen, respectivamente, ciertos derivados de rosenonolactona y análogos de esteres de colesterilo que contienen fosfato, inhibidores de CETP. Los inhibidores de CETP preferidos que pueden ser empleados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen los descritos en la solicitud de patente internacional, comúnmente cedida, de número de publicación WO 00/17164, que queda incorporada en la presente por referencia. Puede servir como compuesto adicional en la terapia de combinación de esta invención cualquier inhibidor de ACAT. Le expresión "inhibidor de ACAT" se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil-CoA:colesterol- aciltransferasa. Tal inhibición puede ser determinada fácilmente por un especialista en la técnica, de acuerdo con ensayos habituales tales como el método de Heider y otros descrito en Journal of Lipid Research, 24:1127 (1983). A continuación se describen y se dan referencias de varios de estos compuestos; no obstante, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de ACAT. La patente de EE.UU. número 6.610.379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que las solicitudes de patente internacional de números de publicación WO 96/26948 y WO 96/10559 describen ambas derivados de urea que poseen actividad inhibidora de ACAT. Puede servir como compuesto adicional en la terapia de combinación de la presente invención cualquier compuesto que posea actividad como inhibidor de la escualeno-sintetasa. La expresión "inhibidor de la escualeno-sintetasa" se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, una reacción que está catalizada por la enzima escualeno-sintetasa. Tal inhibición es determinada fácilmente por un especialista en la técnica, de acuerdo con ensayos habituales (Methods of Enzimology, 15: 393-454 (1969); y Methods of Enzimology, 110: 359-376 (1985); y las referencias allí citadas). En Curr. Op. Ther. Patents, 861-4 (1993) se encuentra compilado un sumario de inhibidores de escualeno-sintetasa. La solicitud de patente europea de número de publicación 0 567 026 Al describe ciertos derivados de '4, 1-benzoxazepina como inhibidores de escualeno-sintetasa, y el empleo de los mismos en el tratamiento de la hipercolesterolemia y como fungicidas. La solicitud de patente europea de número de publicación 0 645 378 Al describe ciertos heterociclos de siete y ocho miembros como inhibidores de escualeno-sintetasa, y el empleo de los mismos en el tratamiento y prevención de la hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. La solicitud de patente europea de número de publicación 0 645 377 Al describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de escualeno-sintetasa útiles en el tratamiento de la hipercolesterolemia o la esclerosis coronaria. La solicitud de patente europea, de número de publicación 0 611 749 Al describe ciertos derivados de ácido ámico sustituido útiles para el tratamiento de aterosclerosis. La solicitud de patente europea de número de publicación 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos de siete y ocho miembros, condensados, útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. La solicitud de patente internacional de número de publicación WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol que incluyen derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina. La solicitud de patente europea de número de publicación 0 701 725 Al describe un procedimiento para preparar ciertos compuestos ópticamente activos, que incluyen derivados de benzoxazepina, y que poseen actividades de disminución del colesterol y triglicéridos en plasma. Otros compuestos que están comercializados contra la hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia, y que están indicados para tratar la aterosclerosis, incluyen secuestrantes de ácidos biliares, tales como Colestid®, LoCholest®, y Questran®; y derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid®, y Tricor®. Estos compuestos pueden ser empleados también en combinación con un compuesto de la presente invención. También está contemplado que los compuestos de la presente invención sean administrados con un inhibidor de lipasa y/o un inhibidor de glucosidasa, los cuales son utilizados típicamente en el tratamiento de estados que se originan como resultado de la presencia en exceso de triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, esteres de colesterol o glucosa, que incluyen entre otros la obesidad, hiperlipidemia, hiperproteinemia, síndrome X, y similares. En una combinación con un compuesto de la presente invención puede emplearse cualquier inhibidor de lipasa o inhibidor de glucosidasa. Los inhibidores de lipasa preferidos comprenden inhibidores de lipasa gástrica o pancreática. Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden inhibidores de amilasa. Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de los triglicéridos de la dieta para dar ácidos grasos y monoglicéridos. En condiciones fisiológicas normales, la lipólisis se produce a través de un proceso en dos pasos que implica la acilación de un resto de serina activado de la enzima lipasa. Esto conduce a la formación de un intermedio hemiacetálico ácido graso-lipasa, que es escindido después para liberar un diglicérido. Después de una desacilación adicional, el intermedio lipasa-ácido graso es escindido, dando como resultado lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos y monoglicéridos libres resultantes son incorporados en micelas de ácido biliar-fosfolipido, que posteriormente son absorbidas al nivel del borde en pincel del intestino delgado. Eventualmente, las micelas entran en la circulación periférica como quilomicrones. De acuerdo con esto, los compuestos, incluyendo inhibidores de lipasa, que limiten o inhiban selectivamente la absorción de precursores grasos ingeridos son útiles en el tratamiento de estados que incluyen la obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome X, y similares. La lipasa pancreática media en la escisión metabólica de ácidos grasos desde triglicéridos, en las posiciones del carbono 1 y 3. El lugar primario del metabolismo de las grasas ingeridas se sitúa en el duodeno y el yeyuno proximal, por medio de la lipasa pancreática, que es segregada usualmente en un enorme exceso respecto a las cantidades necesarias para la ruptura de las grasas en el intestino delgado superior. Puesto que la lipasa pancreática es la enzima primaria requerida para la absorción de los triglicéridos de la dieta, los inhibidores de la misma tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y otros estados relacionados. La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente distinta que es responsable de aproximadamente 10 a 40% de la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa gástrica es segregada como respuesta a la estimulación mecánica, la ingestión de alimento, la presencia de una comida grasa, o por agentes simpatomiméticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas tiene importancia fisiológica para proveer los ácidos grasos requeridos para desencadenar la actividad de la lipasa pancreática en el intestino, y tiene importancia también para la absorción de grasa en diversos estados fisiológicos y patológicos asociados con la insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C.K. Abrams y otros, Gastroenterology, 92:125 (1987). Un especialista ordinario en la técnica conoce diversos inhibidores de lipasa. Sin embargo, en la práctica de los métodos, composiciones farmacéuticas, y conjuntos de la presente invención, los inhibidores de lipasa generalmente preferidos son los inhibidores que están seleccionados del grupo compuesto por lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. Es especialmente preferido el compuesto tetrahidrolipstatina. Los inhibidores de la lipasa pancreática lipstatina, lactona del ácido 23,3S,5S,7Z,10Z)-d-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico, y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del ácido 2S,3S,dS)-d-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi hexadecanoico, y los diversos derivados de N-formil-leucina sustituidos y estereoisómeros de los mismos, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.598.089. Ei inhibidor de lipasa pancreática FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]-etanona, y los derivados de sulfonato diversamente sustituidos relacionados con el mismo, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.452.813, El inhibidor de lipasa pancreática WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, y los diversos esteres de carbamato y sales farmacéuticamente aceptables relacionados con el mismo, están descritos en las patentes de EE.UU. números 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151. El inhibidor de lipasa pancreática Bay-N-3176, N-3-tr¡fluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con el mismo, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.405.644. El inhibidor de lipasa pancreática valilactona, y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de la cepa MG147-CF2 de Actinomycetes, están descritos en Kitahara y otros, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). " El inhibidor de lipasa esteracina, y ciertos procedimientos para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de la cepa ATCC 31336 de .Streptomyces están descritos en las patentes de EE.UU. números 4.189.438 y 4.242.453. Los inhibidores de la lipasa pancreática ebelactona A y ebelactona B, y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa MG7-G1 de Actinomycetes, están descritos en Umezawa y otros, J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El empleo de ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos está descrito en el documento Kokai japonés 08-143457, publicado el 4 de :junio de 1996. El inhibidor de lipasa RHC 80267, ciclo-O,O'-[(1 ,6-hexanodiílo)- bis(iminocarbonil)]dioxima, y las diversas bis(iminocarbonil)]dioximas relacionadas con el mismo pueden ser preparadas tal como se describe en Petersen y otros, Liebig's Annalen, 662, 206-229 (1949). La capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de la lipasa lipoproteínica de miocardio está descrita en Carroll y otros, Lipids, 27, páginas 305-307 (1992) -y Chuang '[ y otros, J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990). En los aspectos de la presente invención que comprenden tales inhibidores se emplea cualquier dosificación adecuada de un inhibidor de lipasa. La dosificación del inhibidor de lipasa se sitúa generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, con preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, administrada de una vez o como dosis divididas. Por ejemplo, cuando el inhibidor de lipasa es tetrahidrolipstatina, la dosificación de tetrahidrolipstatina se sitúa con preferencia de aproximadamente O.Od a 2 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. En la práctica, el médico determinará la dosificación real de inhibidor de lipasa que sea más adecuada para un paciente individual, y que variará, por ejemplo, con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las anteriores dosificaciones de inhibidores de lipasa son ilustrativas, pero obviamente pueden darse casos particulares en los cuales sean convenientes intervalos de dosificación superiores o interiores de dichos inhibidores de iipasa, y todas estas dosificaciones están dentro del alcance de la presente invención. Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimática de hidratos de carbono complejos por parte de las glicósido-hidrolasas, por ejemplo amilasa o maltasa, para dar azúcares simples biodisponibles, por ejemplo glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas, en particular tras la ingestión de altos niveles de hidratos de carbono, da como resultado un estado de hiperglicemia alimentaria que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a una secreción incrementada de insulina, síntesis incrementada de grasa, y una reducción en la degradación de las grasas. Después de tales hiperglicemias se produce frecuentemente hipoglicemia, debido a los incrementados niveles de insulina presentes. Además, se sabe que tanto las hipoglicemias como el quimo que queda en el estómago favorecen la producción de jugo gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras de duodeno. De acuerdo con esto, es conocido que los inhibidores de glucosidasa tienen utilidad para acelerar el paso de hidratos de carbono a través del estómago e inhibir la absorción de glucosa en el intestino. Además, se reduce o se retraso correspondientemente la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido graso y la subsiguiente incorporación de la grasa alimentaria a los depósitos de tejido graso, con el beneficio concomitante de reducir o evitar las anomalías dañinas que resultan de la misma.
En combinación con un compuesto de la presente invención se puede emplear cualquier inhibidor de glucosidasa; no obstante, un inhibidor de glucosidasa generalmente preferido comprende un inhibidor de amilasa. Un inhibidor de amilasa es un inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradación enzimática del almidón o glicógeno para dar maltosa. La inhibición de esta degradación enzimática resulta beneficiosa para reducir las cantidades de azúcares biodisponibles, que incluyen glucosa y maltosa, y los estados dañinos concomitantes que se producen como consecuencia de las mismas. Los especialistas ordinarios en la técnica conocen diversos inhibidores de glucosidasa y de amilasa. Sin embargo, en la práctica de los métodos, composiciones farmacéuticas, y conjuntos de la presente invención, los inhibidores de glucosidasa generalmente preferidos son los inhibidores que están seleccionados del grupo compuesto por acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-26637, camiglibosa, tendamistato, Al-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. El inhibidor de glucosidasa acarbosa, 0-4,6-dideoxi-4-[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il]amino-a-glucopiranosil-(1 ->4)-O-a-D-glucopiranosil-(1 ->4)-D-glucosa, los diversos derivados de aminoazúcar relacionados con el mismo, y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de las cepas de Actinoplanes SE 60 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) y SE 50/110 (674.73), están descritos en las patentes de EE.UU. números 4.062.950 y 4.174.439, respectivamente.
El inhibidor de glucosidasa adiposina, que se compone de las formas 1 y 2 de adiposina, está descrito en la patente de EE.UU. número 4.254.256. Además, en Nakamiki y otros, J. Antibiotics, 35: 1234-1236 (1982) está descrito un procedimiento para la preparación y purificación de adiposina. El inhibidor de glucosidasa voglibosa, 3,4-dideoxi-4-[[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]am¡no]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diversos pseudo-aminoazúcares N-sustituidos relacionados con el mismo, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.701.559. El inhibidor de glucosidasa miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidrox¡metil)-3,4,d-piperidinatriol, y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con el mismo, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.639.436. E] inhibidor de glucosidasa emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)-piperidino]etoxi]-benzoato de etilo, los diversos derivados relacionados con el mismo, y sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, están descritos en la patente de EE.UU. número 5.192.772. El inhibidor de glucosidasa MDL-25637, 2,6-dideoxi-7-O-ß-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-1 -gluco-heptitol, los diversos homodisacáridos relacionados con el mismo, y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.634.765.
El inhibidor de glucosidasa camiglibosa, metil-6-deox¡-6-[(2R,3R,4R,dS)-3,4,d-trihidroxi-2-(hidroximetil)-piperidino]-a-D-glucopiranósido sesquihidrato, los derivados de deoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y métodos sintéticos para la preparación de los mismos, están descritos en las patentes de EE.UU. números 5.167.116 y 5.604.078. El inhibidor de amilasa tendamistat, los diversos péptidos cíclicos relacionados con el mismo, y procedimientos para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de las cepas 4158 ó HAG 1226 de Streptomyces tendae, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.451.455. El inhibidor de amilasa A1-3688. los diversos péptidos cíclicos relacionados con el mismo, y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa FH 1656 de Streptomyces aureofaciens, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.623.714. El inhibidor de amilasa trestatina, que se compone de una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con el mismo, y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de las cepas NR-320-OM7HB y NR-320-OM7HBS de Streptomyces dimorphogenes, están descritos en la patente de EE.UU. número 4.273.765. El inhibidor de glucosidasa pradimicina-Q y un procedimiento para la preparación del mismo mediante el cultivo microbiano de las cepas R103-3 ó A10102 de Actinomadura verrucospora, están descritos respectivamente en la patente de EE.UU. número 5.091.418 y en la patente de EE.UU. número 5.217.877. El inhibidor de glucosidasa salbostatina, los diversos pseudo-sacáridos relacionados con el mismo, las diversas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa ATCC 21838 de Streptomyces albus, están descritos en la patente de EE.UU. número 5.091.524. Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden compuestos seleccionados del grupo compuesto por acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, pradimicina-Q, y salbostatina. La acarbosa es un inhibidor de glucosidasa especialmente preferido. Los inhibidores de glucosidasa especialmente preferidos comprenden además inhibidores de amilasa que están seleccionados del grupo compuesto por tendamistat, AI-3688 y trestatina. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de Fórmula I pueden ser empleados en combinación con un agente anti-obesidad adicional. El agente anti-obesidad adicional está seleccionado preferentemente del grupo compuesto por fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de neuropéptido Y, un agonista de receptor ß3-adrenérgico, un agonista de colecistokinina-A, un inhibidor de la reabsorción de monoaminas, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina, un agonista de receptor o mimético de hormona estimulante de los melanocitos, un análogo de receptor de hormona estimulante de los melanocitos, un antagonista de receptor de cannabinoide, un antagonista de hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un agente tiromimético, dehidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de fijación de urocortina, un agonista de receptor de péptido-1 similar a glucagón, y un factor neurotrófico ciliar. Los agentes anti-obesidad especialmente preferidos comprenden compuestos seleccionados del grupo compuesto por sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietil-amino)etoxi]fenil}acético, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il] -2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}benzoico, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}-propiónico, y ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2 (R)-hidroxietiIamino)etoxi]fenoxi}acético. Los agentes anoréticos adecuados para las composiciones, métodos y conjuntos de la presente invención pueden ser preparados empleando métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo la fentermina puede ser preparada tal como se describe en la patente de EE.UU. número 2.408.345; la sibutramina puede ser preparada tal como se describe en la patente de EE.UU. número 4.929.629; la fenfiuramina y la dexfenfluramina pueden ser preparadas tal como se describe en la patente de EE.UU. número 3.198.834; y la bromocriptina puede ser preparada tal como se describe en las patentes de EE.UU. números 3.752.814 y 3.752.888. En los aspectos de la presente invención que comprenden tales agentes se emplea cualquier dosificación adecuada de un agente anorético. La dosificación del agente anorético se sitúa generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, con preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, administrada de una vez o como dosis divididas. Por ejemplo, cuando el agente anorético es fentermina, la dosificación de fentermina se sitúa de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, con preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. Además, cuando el agente anorético es sibutramina, el intervalo de dosificación se sitúa de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, con preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día; cuando el agente anorético es dexfenfluramina o fenfluramina, el intervalo de dosificación se sitúa de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, con preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día; y cuando el agente anorético es bromocriptina, el intervalo de dosificación se sitúa de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, con preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mq/kg de peso corporal del sujeto por día. En la práctica, el médico determinará la dosificación real de agente anorético que sea más adecuada para un paciente individual, y que variará, por ejemplo, con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las anteriores dosificaciones de agentes anoréticos son ilustrativas, pero obviamente pueden darse casos particulares en los cuales sean convenientes intervalos de dosificación superiores o inferiores de dichos agentes anoréticos, y todas estas dosificaciones están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un agente antihipertensivo. Los ejemplos de productos actualmente comercializados que contienen agentes antihipertensivos incluyen bloqueantes del canal del calcio, tales como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, y Plendil®, e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) tales como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, ünivasc®, Vasotec®, y Zestril®. Además, se han empleado diuréticos y combinaciones de los anteriores agentes antihipertensivos, y está contemplado su uso en combinación con un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un antidepresivo. Los ejemplos de antidepresivos comercializados que pueden ser empleados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de la monoaminooxidasa tales como Nardil® y Parnate®; inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, tales como Paxil®, Prozac®, y Zoloft®; triciclicos tales como Asendin®, Elavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil®, y Vivactil®. Los compuestos adicionales que se emplean para tratar la depresión y que pueden ser empleados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzone®, y Wellbutrin®. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un compuesto útil para tratar la osteoporosis. Los ejemplos de productos comercializados que contienen agentes activos que pueden ser empleados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen bifosfonatos tales como Fosamax® y agentes hormonales tales como calcitonina y estrógenos. Además, puede emplearse Evista® en combinación con un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados también en combinación con un compuesto útil para hacer crecer de nuevo el cabello. En la actualidad existen dos fármacos aprobados por la United States Food and Drug Administration (agencia estadounidense para alimentación y farmacia) para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino: minoxidil tópico (comercializado como Rogaine®) por Pharmacia), y finasterida oral (comercializado como Propecia® por Merck & Co., Inc.). Los compuestos de la presente invención son administrados a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden ser administrados solos o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o composiciones pueden ser administrados de una vez, por ejemplo mediante una inyección de embolada, en varias veces, por ejemplo mediante una serie de comprimidos, o bien suministrados de manera sustancialmente uniforme a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo empleando el suministro por vía transdérmica. Se señalará también que la dosis del compuesto puede ser hecha variar a lo largo del tiempo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o bien con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos pueden estar destinados a tratar la misma enfermedad o estado que los compuestos de la presente invención, o bien una enfermedad o estado diferentes. Si el paciente debe recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, se pueden administrar los compuestos de manera simultánea o de manera secuencial en cualquier orden. Por ejemplo, en el caso de los comprimidos, los compuestos se pueden encontrar en un solo comprimido o en comprimidos separados, que se pueden administrar a la vez o secuencialmente. Además, debe reconocerse que las composiciones pueden tener formas diferentes. Por ejemplo, se pueden suministrar por medio de comprimidos uno o más compuestos, mientras que otro es administrado vía inyección o por vía oral en forma de un jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de suministro y secuencias de administración. En el caso de la administración secuencial, pueden administrarse en cualquier orden un compuesto, un profármaco, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y otro compuesto activo, si es el caso. Se prefiere generalmente que dicha administración se efectúe por vía oral. Es incluso más preferido que la administración sea por vía oral y simultánea. No obstante, si por ejemplo el sujeto que está siendo tratado es incapaz de tragar, o bien la absorción por vía oral está dificultada de otro modo, o es indeseada, será apropiada la administración por vía parenteral o transdérmica. Cuando la administración es secuencial, la administración de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y otro compuesto activo, si es el caso, puede efectuarse por el mismo método o por métodos diferentes. Puesto que un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de la enfermedad/estado con una combinación de agentes farmacéuticamente activos que pueden ser administrados por separado, la invención se refiere además a combinar en un conjunto o "kit" composiciones farmacéuticas separadas. El conjunto comprende dos composiciones 3 farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco; y un compuesto farmacéuticamente activo adicional. El conjunto puede comprender también más de dos composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo una composición un compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo, o una sai de dicho compuesto o profármaco; y conteniendo las otras composiciones compuestos farmacéuticamente activos adicionales. El conjunto comprende un envase para contener las composiciones separadas, por ejemplo un frasco dividido o un sobre de láminas dividido. Los ejemplos adicionales de envases incluyen jeringas, cajas, bolsas, y similares. Típicamente, el conjunto contiene instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de conjunto es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son administrados preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo por vía oral y parenteral), son administrado%con diferentes intervalos de dosificación, o bien cuando el médico que receta desea la titulación de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tales conjuntos es el denominado envase "blíster". Los envases blister son bien conocidos en la industria del envasado, y se emplean ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases "blister" se componen generalmente de una hoja de material relativamente rígido cubierto con una lámina de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman oquedades en la lámina de plástico. Las oquedades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que deben ser envasados. A continuación se colocan los comprimidos o cápsulas en las oquedades, y se adhiere herméticamente la hoja de material relativamente rígido contra la lámina de plástico en la cara de la lámina opuesta a la dirección en la cual se han formado las oquedades. En consecuencia, los comprimidos o cápsulas quedan herméticamente encerrados en las oquedades entre la lámina plástica y la hoja. Preferentemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden ser extraídos del envase blister aplicando presión manualmente sobre las oquedades, con lo cual se forma una abertura en la lamina en el lugar de las oquedades. A continuación, el comprimido o la cápsula pueden ser extraídos a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el conjunto, por ejemplo en forma de números al lado de los comprimidos o cápsulas, correspondiendo los números a los días del régimen de acuerdo al cual se deben ingerir los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo de la manera siguiente: "primera semana, lunes, martes, ... etc. ... segunda semana, lunes, martes, ...", etc. Fácilmente se harán evidentes otras variaciones de los recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o bien varias pildoras o cápsulas que han de tomarse en un día determinado. Así mismo, una dosis diaria de compuestos de la presente invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, y viceversa. El recordatorio debe reflejarlo, y ayudar a la correcta administración de los agentes activos, d En otra realización de la presente invención se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez, en el orden del uso a que están destinadas. Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de recordatorio es un contador mecánico que indica el 0 número de dosis diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de recordatorio es una memoria de microcircuito integrado, alimentada por pilas, acoplada con un visualizador de cristal líquido, o una señal audible de aviso que, por ejemplo, indica la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o avisa cuando se debe tomar la dosis siguiente. d Para los compuestos de Fórmula I, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se puede emplear en la presente invención cualquier ruta de administración adecuada. Si se desea, se pueden administrar a un paciente los compuestos de la presente invención y otros agentes farmacéuticamente activos, por vía oral, rectal, parenteral (por 0 ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), por vía intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, por vía tópica, local (por ejemplo polvos, pomadas o gotas), o como pulverización bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles y fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables d estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes o disolventes, acuosos y no acuosos, adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por 0 ejemplo, mediante el empleo de un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el empleo de tensioactivos. Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y d dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos puede conseguirse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede ser deseable también incluir agentes isotonizantes, por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas 0 inyectables se puede conseguir mediante el empleo de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para la administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, y granulos. En estas formas de dosificación sólidas se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente (o vehículo) usual, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o bien (a) cargas o extendedores, por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, d polivinil-pirrolidona, sacarosa, y goma laca; (c) humectantes, por ejemplo glicerol; (d) agentes desintegrantes, por ejemplo agar-agar, carbonato calcico, almidón de patata o de tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e) retardadores de la solución, por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; 0 (g) agentes humectantes, por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, por ejemplo caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, por ejemplo talco, estearato calcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender también d agentes tamponadores. También pueden ser empleadas como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura composiciones sólidas de un tipo similar, empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. 0 Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y granulos pueden ser preparadas con revestimientos y envolturas, por ejemplo revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener también agentes opacíficantes, y pueden tener también una composición tal que liberen el compuesto o compuestos de una manera retardada. Sustancias polímeras y ceras constituyen e3emplos de composiciones embebedoras que pueden ser empleadas. Los compuestos pueden encontrarse también en forma micro-encapsulada, si fuese apropiado, con uno o más de los excipientes antes mencionados. Las formas de dosificación liquidas para la administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos, la forma de dosificación liquida puede contener diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y esteres con ácidos grasos de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de estos diluyentes inertes, la composición puede incluir también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensionantes, edulcorantes, saborizantes, y perfumantes. Las suspensiones pueden contener, además del compuesto, agentes suspensionantes, por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para la administración por vía rectal o vaginal son preferentemente supositorios, que pueden ser preparados mezclando un compuesto -de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes, adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que es sólida a la temperatura ambiente ordinaria pero liquida a la temperatura corporal, y que, por tanto, se funde en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención pueden incluir pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalaciones. El compuesto o compuestos son mezclados en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualesquiera conservantes, tampones o propulsores que puedan requerirse. También están contempladas dentro del alcance de la invención formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones. Por ejemplo, para el tratamiento de la perdida de cabello, los compuesto; de la presente invención son administrados preferentemente como composiciones tópicas. Preferentemente, el vehículo de la composición tópica ayuda a la penetración de los presentes compuestos en la piel, para alcanzar el entorno del folículo piloso. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden tomar cualquier forma, e incluyen, por ejemplo, soluciones, aceite, cremas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores del cabello para dejar o para eliminar por aclarado, leches, limpiadores, humectadores, pulverizaciones, parches dérmicos, y similares. Las composiciones tópicas que contienen el compuesto activo pueden ser mezcladas con diversos materiales vehiculantes bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, áloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, PPG-2, propionato de miristilo, y similares. Otros materiales adecuados para el uso en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Se encuentran expuestos ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que pueden ser empleados solos o como mezclas de uno o más materiales, en varias publicaciones de patente referentes al tratamiento de la pérdida de cabello, que incluyen, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional numero WO 00/72810, publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72811 , publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72812, publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72813, publicada el 7 de diciembre de 2000; la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/72920, publicada el 7 de diciembre de 2000; y la publicación de solicitud de patente internacional número WO 00/73292, publicada el 7 de diciembre de 2000; y las referencias citadas en las mismas. Todas estas publicaciones de patente quedan incorporadas en la presente por referencia.
Las composiciones tópicas de la presente invención pueden contener también, opcionalmente, un intensificador de actividad. El intensificador de actividad puede ser seleccionado de una amplia variedad de moléculas que pueden funcionar de diferentes maneras para intensificar los efectos de crecimiento del cabello de un compuesto de la presente invención. Las clases particulares de intensificadores de actividad incluyen otros estimuladores del crecimiento del cabello e intensificadores de la penetración. En las publicaciones de patente antes citadas están expuestos ejemplos de otros estimuladores del crecimiento del cabello e intensificadores de la penetración, así como otros métodos de administración para el tratamiento de la pérdida de cabello, tales come sistemas de suministro por liposomas e iontoloreéis. El "ensayo de conversión de telógeno", que mide el potencial de un compuesto de prueba para hacer pasar a ratones desde la fase de reposo del ciclo de crecimiento capilar ("telógeno") a la fase de crecimiento del ciclo de crecimiento capilar ("anágeno") también está descrito en las publicaciones de patente antes citadas. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente en niveles de dosificación que se sitúan en el intervalo de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 7.000 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kg, típicamente es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Incluso más particularmente, la dosificación puede situarse en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal. La dosificación específica y el intervalo de dosificación que se pueden emplear dependen de varios factores, que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad del estado o enfermedad que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se está administrando. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular se encuentra ampliamente dentro de la pericia ordinaria en la técnica a la vista de esta memoria descriptiva. Se señalará también que los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en formulaciones de liberación sostenida, de liberación controlada, y de liberación retardada. Tales formulaciones y su preparación se encuentran dentro de la pericia ordinaria en la técnica a la vista de la presente memoria descriptiva. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención son administrados también a un mamífero distinto de un ser humano. El método de administración y la dosificación que debe ser administrada a dicho mamífero dependerán, por ejemplo, de la especie animal y de la enfermedad o transtorno a tratar. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser administrados a animales de cualquier manera adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral o transdérmica, en cualquier forma adecuada tal como, por ejemplo, una cápsula, bolo, comprimido, pellet, por ejemplo preparados mezclando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención con un diiuyente adecuado tal como Carbowax o cera de carnauba, junto con un lubricante, poción liquida o pasta, por ejemplo preparada dispersando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente d aceptable de la presente invención en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo o aceite de maíz. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser administrados también a animales en forma de un implante. Tales formulaciones se preparan de una manera convencional 0 de acuerdo con la práctica veterinaria normal. Como alternativa, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser administrados con el suministro de agua, por ejemplo en forma de un concentrado liquido o soluble en agua. Además, los compuestos, d profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser administrados en el pienso de los animales, por ejemplo se puede preparar un aditivo concentrado para el alimento o premezcla, para ser mezclados con el alimento normal para los animales, habitualmente junto con un vehículo adecuado para ello. El vehículo facilita la distribución uniforme 0 de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, por ejemplo en el alimento acabado con el cual se mezcla la premezcla. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, agua, aceites tales como aceite de soja, de maíz, de semilla de algodón, o disolventes orgánicos volátiles, y sólidos, por ejemplo una pequeña porción del alimento o diversos forrajes adecuados que incluyen alfalfa, soja, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de lino, panochas de maíz, maíz, melazas, urea y huesos, y mezclas minerales. La utilidad de los compuestos de Fórmula I, sus isómeros, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos, queda demostrada por la actividad en uno o más de los ensayos descritos a continuación.
ENSAYO 1 Consumo de oxígeno Como apreciarán los especialistas en la técnica, durante un gasto incrementado de energía, los animales consumen en general más oxígeno. Además, los combustible metabólicos tales como, por ejemplo, glucosa y ácidos grasos, son oxidados a C02 y H20, con el concomitante desprendimiento de calor, que se denomina comúnmente en la técnica termogénesis. Así, la medida del consumo de oxígeno en animales, incluyendo los seres humanos y animales de compañía, es una medida indirecta de la termogénesis. Los especialistas en la técnica correspondiente utilizan comúnmente la calorimetría indirecta en animales, por ejemplo seres humanos, para medir estos gastos de energía.
Los especialistas en la técnica entienden que el gasto incrementado de energía y la combustión concomitante de combustibles metabólicos, que da como resultado la producción de calor, puede ser eficaz en relación con el tratamiento de la obesidad, por ejemplo. Como es bien conocido por los especialistas en la técnica, las hormonas tiroides afectan al funcionamiento cardiaco, por ejemplo, provocando un incremento en el ritmo cardiaco y, de acuerdo con esto, un incremento en el consumo de oxígeno con producción concomitante de calor. Mediante el siguiente protocolo se puede demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para generar una respuesta termogénica.
A. Experimental Este ensayo in vivo está diseñado para evaluar la eficacia y los efectos cardiacos de compuestos que son agonistas de hormonas tiroides selectivos en cuanto a los tejidos. Los puntos finales de la eficacia que se miden son el consumo de oxígeno por el cuerpo en su totalidad, y la actividad de la alfa-glicerofosfato-deshidrogenasa mitocondrial ("mGPDH") hepática. Los puntos finales cardiacos que se miden son el peso del corazón y la actividad de mGPDH cardiaca. El protocolo implica: (a) administrar dosificadamente a ratas Zucker gruesas durante aproximadamente 6 días, (b) medir el consumo de oxígeno y (c) extraer tejidos para la preparación de mitocondrias y la determinación subsiguiente de la actividad enzimática en las mismas.
B. Preparación de las ratas Durante aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días antes del comienzo del estudio se alojan en jaulas individuales ratas Zucker gruesas macho, con un intervalo de peso corporal de aproximadamente 400 g a aproximadamente 500 g. Mediante alimentación forzada por vía oral se administra un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o sal de un profármaco de un compuesto de Fórmula I, vehículo, o bien sal sódica de T3, en forma de una dosis única al día, administrada entre aproximadamente las 3 p.m. hasta aproximadamente las 6 p.m., durante aproximadamente 6 días. Se disuelve un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o sal de un profármaco de un compuesto de Fórmula I, o bien sal sódica de T3, en un volumen adecuadamente pequeño de NaOH aproximadamente 1 N, y después se lleva a un volumen adecuado con NaOH aproximadamente 0.01 N que contiene aproximadamente 0.25% de metilcelulosa (10:1 , NaOH 0.01 N/MC:NaOH 1N). El volumen de dosificación es aproximadamente 1 ml.
C. Consumo de oxígeno Aproximadamente 1 día después de que se ha administrado la última dosis del compuesto, se mide el consumo de oxígeno empleando un calorimetro indirecto de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus OH 43204). Antes de cada experimento se calibran con N2 gaseoso y una mezcla de gases (aproximadamente 0.5% de C02, aproximadamente 20.5% de 02, aproximadamente 79% de N2) los sensores para gas del Oxymax. Se sacan las ratas sujeto de sus jaulas, y se registran sus pesos corporales. Se colocan las ratas en las cámaras herméticamente cerradas (43 x 43 x 10 cm) del Oxymax, se colocan las cámaras en los monitores de actividad, y después se fija el caudal de aire a través de las cámaras en un valor desde aproximadamente 1.6 litros/minuto a aproximadamente 1.7 litros/minuto. El programa de ordenador del Oxymax calcula a continuación el consumo de oxígeno de las ratas (en ml/kg/hora) basándose en el caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en las aberturas de entrada y de salida. Los monitores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja distanciados aproximadamente 2.5 cm a lo largo de cada eje, y se registra la actividad ambulatoria cuando se interceptan dos haces consecutivos, y se registran como cuentas los resultados. Se miden el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria aproximadamente cada 10 minutos, durante un periodo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6.5 horas. El consumo de oxígeno en reposo se calcula para las ratas individuales excluyendo los primeros 5 valores y los valores obtenidos durante los periodos de tiempo en los cuales la actividad ambulatoria supera aproximadamente 100 cuentas.
ENSAYO 2 Fijación a receptores de hormonas tiroideas Mediante el siguiente protocolo se puede demostrar la capacidad de un compuesto de Fórmula I, o un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o isómero ("el ensayo del compuesto tiromimético") para fijarse a receptores de hormonas tiroideas.
A. Preparación de los extractos nucleares de células de insecto Pellets de células High Five (BTI-TN-5B1-4, número de catálogo B855-02, Invitrogen®, Carisbad, California) obtenidos aproximadamente 48 horas después de la infección con baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland) que expresan, bien Tra o bien Trß, son suspendidos en Tampón para muestras (Tris 10 mM, pH 8.0; MgCI2 1 mM, DTT 1 mM; Tween 20 al 0.05%, fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo 1 mM; leupeptina 25 µg/ml) enfriado con hielo. Después de aproximadamente 10 minutos de incubación en hielo se homogeniza la suspensión por medio de 20 golpes en un homogenizador Bunce (VWR® Scientific Products, West Chester, Pennsylvania), y se centrifuga a 800 x g durante aproximadamente 15 minutos o 40C. Se suspende el pellet (núcleos) en un tampón hipertónico (KCl 0.4 M; Tris 10 mM, pH 8.0; MgCI2 1 mM, DTT 1 mM; Tween 20 al 0.06%), y se incuba durante aproximadamente 30 minutos en hielo. Se centrifuga la suspensión a 100.000 x g durante aproximadamente 30 minutos a 4°C. Se guarda el sobrenadante (extracto celular) en alícuotas de 0.5 ml a -80°C.
B. Ensayo de fijación Se llevan a cabo ensayos de fijación competitiva para medir la interacción de los compuestos tiromiméticos de prueba con los receptores al y (31 de hormonas tiroides (TRa y Trß), de acuerdo con el siguiente protocolo. Se preparan soluciones de compuestos tiromiméticos de prueba (concentración final de compuesto 20 mM) empleando DMSO al 100% como disolvente. Se diluye en serie cada compuesto en un tampón de ensayo (Tris-HCl d mM,.pH 8.0; NaCI 50 mM; EDTA 2 mM; glicerol al 10% (v/v) ; DTT 1 mM) que contiene 125I-T3 0.4 nM (actividad especifica aproximadamente 2.200 Ci/mmol) para proporcionar soluciones que varían en concentración de compuesto de aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.1 nM. El extracto nuclear de células de insecto High Five, que contiene TRa c bien Trß, es diluido hasta una concentración total de proteína de 0.0075 mg/ml empleando el tampón de ensayo como diluyente. Se combina un volumen (100 µl) de cada dilución de compuesto tiromimético (que contiene 125I-T3 0.4 nM) con un volumen igual (100 µl) de extracto nuclear diluido que contiene TRa o bien Trß, y se incuba a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 minutos. Se extrae una muestra de 150 µl de la reacción de fijación, y se aplica a una placa de filtración de 96 pocilios (Millipore®, Bedford, Massachusetts) que había sido previamente lavada con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se somete la placa a filtración con vacío empleando un conector múltiple para filtración (Millipore®). Se lava cinco veces cada pocilio mediante la adición de 200 µl de tampón de ensayo enfriado con hielo, y subsiguiente filtración con vacío. Se retira la placa del conector múltiple para filtración, se seca brevemente el fondo de la placa sobre toallas de papel, y después se añaden a cada pocilio 25 µl de cóctel de. centelleo Wallac® Optiphase Supermix (EG&G Wallac, Gaithersburg, Maryland), y se cubre la parte superior de cada placa con cinta selladora plástica (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois) y se cuantifica la radiactividad empleando una contador de centelleo de 96 pocilios Wallac® Microbeta. A continuación se calcula la actividad de fijación dividiendo la cantidad de 125l-T3. fijado en presencia de cantidades crecientes del compuesto de prueba, entre la cantidad de 125I-T3, fijado en ausencia de compuesto de prueba (expresada como % del testigo) y a continuación se utiliza el análisis de regresión lineal para determinar la CI50. Se prefieren los siguientes compuestos de la presente invención: ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-metii-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-d-metil-fenil}-2-metilmalonámico; ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(1 -isopropil-2-metil-propilcarbamoíl)-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-((1 S)-ciclohexil-etilcarbamoíl)- 4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; ácido N-{3,5-dimetil-4-[3-((1S)-ciclohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-((1S) -ciclohexiI-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonamico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenilj-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-d-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil- fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-d- metil-fenilj-malonámico; d ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-d- metil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- d-metil-fen¡l]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-0 5-metil-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-[3,d-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N- [4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d- dimetil-fenilj-malonámico; d ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosul±onil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N- [ 4- (3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d- dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidrox¡-fenoxi)-3,5-0 dimet¡l-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-d- metil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-d- metil-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- d-metil-fenil]-malonámico; d ácido N-[4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d- dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d- dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-0 5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}- malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]- malonámico; d ácido N-[4-(3-ciclobutilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fenil]- malonámico; ácido N-(4-{3-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-3,d- dimetil-fenil)malonamico; ácido N-{4-[3-(2-ciclopentil-1 -hidroxi-etil) -4-hidroxi-fenoxi]-3,5-0 dimetil-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutil-metanosulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutil-metanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-h¡droxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; éster metílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fen¡l]-malonám¡co; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-d-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3~ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-{4-[3-(2-ciclobutil-1 -hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidrox¡-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-[4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi) -3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-(3-cloro-4-{3-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-5-metil-fenil)-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(2-ciclobutil-1 -hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi]- 5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(2-ciclopentil-1-hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico ácido N-[3-cloro-4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(7-hidroxi-2-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-iloxi)-d-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(7-hidroxi-2-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-iloxi)-3,d-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(7-hidroxi-2-R-metil-1 -oxo-indan-4-iloxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(7-hidroxi-2-S-metil-1-oxo-indan-4-iloxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-|4-(7-hidroxi-2,2-dimetil-1-oxo-indan-4-iloxi)-3,d-dimetil-fenilj-malonáminco; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-metil-malonamico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2-metil-malonámico; y ácido N-{3,d-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidrox¡-fenoxi]-fenil}-2-metil-malonámico; Los siguientes compuestos de la presente invención son más preferidos: ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenii}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(1 -isopropil-2-metil-propil-carbamoíl)-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{3,d-dicloro-4-[3-((1S)-ciclohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenilj-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[3,d-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fen¡l]-2-metil-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-(4-{3-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-3,5-dimetil-fenil)-malonámico; ácido N-{4-[3-(2-ciclopentil-1-hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil)-malonámico; éster metílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fenil]-malonámico; éster metílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-metil-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulíonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil} -2-metil-malonámico; y ácido N-{3,d-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2-metil-malonámico; EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos se ofrecen exclusivamente con el fin de ilustrar realizaciones particulares de la invención, y no están destinados a limitar en modo alguno el alcance de la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones. A lo largo de la presente solicitud se emplean las siguientes abreviaturas o acrónimos con los significados que se indican: AcOH ácido acético APCI+ ionización química a presión atmosférica, modo de ion positivo APCG ionización química a presión atmosférica, modo de ion negativo cale. calculado DEE dietoxietano DME dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido ES" ionización per electropulvenze positivo Et etilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Equiv. equivalentes Hex hexanos KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio Me metilo MeOH metanol MS espectrometría de masas MSA ácido metanosulfónico NMP 1-metilpirrolidona NMR resonancia magnética nuclear t.a. temperatura ambiente TEA trietilamina TES trietiisilano TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina EJEMPLO 1 Acido N- [4- (4-h¡droxi-3-isopropii-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico PASP A 4-(3-lsopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-nitrobenceno El compuesto del título del Paso A (778 mg) fue preparado a partir de tetrafluoroborato de bis(3-isopropil-4-metoxifenil) yodonio (2.50 g, 4.88 mmol) y 2,6-dimetil-4-nitrofenol (540 mg, 3.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. , 38, 695-707 (1995).
PASO B 4-(2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-isopropil-fenol Se añadió tribromuro de boro (1 M en CH2CI2, 3.2 ml, 3.2 mmol) a una solución de 4- (3-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3, 5-dimetil-nitrobenceno (500 mg, 1.59 mmol) en CH2CI2 (12 ml). Se agitó durante 1 hora la mezcla resultante a t.a., y después se desactivó con agua (15 ml) y HCl 1 M (10 ml). Después de agitar durante 30 minutos a t.a., se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml) la solución. Se lavaron con salmuera (50 ml) los extractos combinados, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso B. El compuesto del título del Paso E fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI'): cale: 301 ; hallado: 300.2 (M-1).
PASO C 4-(4-Amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-isopropil-fenol Se añadió catalizador (Pd/C al 10%, 100 mg) a una solución de 4-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-isopropil-fenol (478 mg, 1.59 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se hidrogenó la mezcla bajo 3.45 bar a t.a. durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró para proporcionar el compuesto del título del Paso C (458 mg) como un sólido pardo. El compuesto del título del Paso C fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI'): cale: 271.2; hallado: 270.2 (M-1).
PASO D Ester metílico de ácido N-f4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil- fenill-malonámico Se añadió trietilamina (22 µl, 0.16 mmol) y cloruro de metilmalonilo (16 µl, 0.15 mmol) a una solución de 4-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-isopropil-fenol (39 mg, 0.14 mmol) en THF (2 ml). Se agitó a t.a. durante 18 horas la mezcla resultante. Se concentró la solución y se purifico el residuo mediante TLC preparativo (2.5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título del paso D (31 mg). MS (APCI"): cale: 371.3; hallado: 370.3 (M-1).
PASP E Acido N-r4-(4-h¡droxi-3-isopropil-fenoxi)-3.5-dimetil-fen¡n-malonámico Se añadió KOH 3N (0.9 mmol, 0.3 ml) a una solución de éster metílico de ácido N-[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico (29 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H20 (1 ml).
Después de agitar a t.a. durante 4 horas, se añadió H20 (10 ml). Se lavó con EtOAc (2 x 10 ml) la solución, y se acidificó con HCl 1N. Se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) la solución acuosa. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados, se secaron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso E y del Ejemplo 1 (20 mg) como un sólido blanco. MS (APCP): cale: 367.1 ; hallado: 356.1 (M-1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 1 , y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 1-1 a 1-5.
EJEMPLO 1-1 Ester metílico de ácido N-r3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-?soprop¡l-fenox0- fenill-malonámico MS (APCI'): cale: 411.1; hallado: 409.9 (M-1).
EJEMPLO 1-2 Ester metílico de ácido N-r4-(3-s-butil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetii-fen¡p- malonámico MS (APCr): cale: 386.3; hallado: 384.3 (M-1).
EJEMPLO 1-3 Acido N-í4-(3-s-butil-4-h¡droxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fen¡n-malonámico MS (APCr): cale: 371.3; hallado: 370.3 (M-1).
EJEMPLO 1-4 Acido N-r3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-fen¡p-malonámico MS (APCr): cale: 397.0; hallado: 396.3 (M-1).
EJEMPLO 1-5 Ester etílico de acido N-r4-(4-hidroxi- 3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenin- malonámico MS (APCI*): cale: 385.3; hallado: 384.3 (M-1).
EJEMPLO 2 Acido N-f3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico PASO A Cloruro de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-etoxi-bencenosulfonilo Se añadió en varias porciones 4-(4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-nitrobenceno (700 mg, 2.2 mmol) sobre ácido clorosulfónico (2.0 ml) enfriado a 0°C. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante d minutos, y después a t.a. durante 2.5 horas. Se añadió gota a gota la solución sobre agua de hielo (40 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) el producto. Se secaron los extractos orgánicos combinados, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso A (920 mg) como un producto bruto que se utilizó sin purificación en el paso siguiente. MS (APCI"): cale: 410.9; hallado: 392.1 (M-1-CI+OH, ácido sulfónico).
PASP B N-Ciclopropil-b-(2.6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonamida Se añadieron trietilamina (470 µl, 3.4 mmol) y ciclopropilamina (170 µl, 2.5 mmol) a una solución de cloruro de 5-(2,6-dicioro-4-nitro-fenoxi)-2-etoxi-bencenosulfonilo (920 mg, 2.2 mmol) en CH2CI2 (2d ml) a 0°C. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 5 minutos, y después a t.a. durante 6 horas. Se añadieron agua (30 ml) y HCl 1 N (1 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) la solución. Se secaron los extractos en EtOAc combinados, y se concentraron. Mediante cromatografía se purificó el producto, para proporcionar el compuesto del título del Paso B (652 mg). MS (APCI) cale: 432.0; hallado: 430.9 (M-1).
PASO C N-Ciclopropil-5-(2.6-dicloro-4-am¡no-fenoxi)-2-metoxi- bencenosulfonamida Se preparó N-ciclopropil-5- (2,6-dicloro-4-amino-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonamida, el compuesto del título del Paso C (96 mg), a partir de N-ciclopropil-5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonamida (100 mg) de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, Paso B. Se hidrogenó la mezcla durante 2 horas, se filtró a través de Célite, y se concentro. El compuesto del título del Paso C fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI"): cale: 402.0; hallado: 401.3 (M-1).
PASP D N-Ciclopropil-5-(2,6-dicloro-4-amino-fenoxi,-2-hidrox¡- bencenosulfonamida Se preparó N-ciclopropil-5-(2,6-dicloro-4-amino-fenoxi)-2-hidroxi-bencenosulfonamida, el compuesto del título del Paso D (52 mg), a partir de N-ciclopropil-5-(2,6-dicloro-4-amino-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonamida (96 mg, 0.24 mmol) de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, Paso C. Se empleó tribromuro de boro (1M en CH2CI2, 712 µl, 0.71 mmol). Después de añadir agua, se extrajo con con EtOAc (3 x 15 ml) la mezcla. Se secaron los extractos orgánicos combinados, y se concentraron. Mediante TLC preparativa (40% de EtOAc en hexanos) se purificó el producto del título del Paso D. MS (APCI-): cale: 388,2; hallado: 387.2 (M-1).
PASP E Ester metílico de ácido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclopropil-sulfamoíl-4-hidroxi- fenoxD-fenill-malonámico El éster metílico de ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico, producto del título del Paso E (63 mg), fue preparado a partir de N-ciclopropil-5-(2,6-dicloro-4-amino-fenoxi)-2-hidroxi-bencenosulfonamida (52 mg) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1 , Paso D. MS (APCI"): cale: 488.2; hallado: 487.2 (M- 1).
PASP F Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenip- malonámico El ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenilj-malonámico, el producto del título del Paso F y del Ejemplo 2 (42 mg), fue preparado a partir de éster metílico de ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropil-sulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico (53 mg), de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1 , Paso E. MS (APCI+) cale: 474.0; hallado: 47d.6 (M+1 ). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 2, y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 2-1 a 2-15.
EJEMPLP 2-1 Ester etílico de ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)- fenilj-malonámico MS (APCr): cale: 516.0; hallado: 516.4 (M-1).
EJEMPLP 2-2 Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCr): cale: 488.0; hallado: 487.1 (M-1).
EJEMPLP 2-3 Ester etílico de ácido N-r3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)- 5-metil-fenip-malonámico MS (APCr): cale: 496.1 ; hallado: 495.4 (M-1).
EJEMPLP 2-4 Acido N-f3-cloro-4-(3-ciclobut¡lsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fen¡n- malonámlco MS (APCI+): cale: 468.1 ; hallado: 469.1 (M+1).
EJEMPLP 2-5 Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-h¡droxi-5-8sopropil- fenoxO-fenip-malonámico MS (APCr): cale: 516.1 ; hallado: 471.4 (M-1-C02).
EJEMPLO 2-6 Acido N-r3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilsulfamoíl-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCr): cale: 476.02; hallado: 475.0 (M-1).
EJEMPLP 2-7 Acido N-r4-(3-butilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenin- malonámico MS (APCP): cale: 490.0; hallado: 489.0 (M-1).
EJEMPLP 2-8 Acido N-r3.5-d¡cloro-4-(3-heptilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenip- maionámico MS (APCr): cale: 632.08; hallado: 631.0 (M-1).
EJEMPLP 2-9 Acido N-f3,5-dicloro-4-r3-(4-fluoro-fenilsulfamoíl)-4-hidroxi-fenoxi1-fenil>- malonámico MS (APCr): cale: 528.0; hallado: 526.7 (M-1 ).
EJEMPLP 2-10 Acido N- r4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fen¡n- malonámico MS (APCr): cale: 448.1 ; hallado: 447.0 (M+1 ).
. EJEMPLP 2-11 Acido N-r4-(3~c8clopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenin- malonámico MS (APCr): cale: 434.1 ; hallado: 433.1 (M+1 ).
ENEMPLP 2-12 Acido N- T4-(3-ciclopentilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi) -3. 5-dimeil-fenill- malonámico MS (APCI'): cale: 462.1 ; hallado: 461.1 (M+1).
EJEMPLP 2-13 Acido N-r4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenin- malonámico MS (APCr): cale: 476.2; hallado: 475.1 (M+1).
EJEMPLP 2-14 Acido N-r3,5-dicloro-4-(3-ciclopent¡lsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡n- malonámico MS (ES): cale: 602.0; hallado: 600.9 (M-1).
EJEMPLP 2-15 Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclohexilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico MS (ES): cale: 516.0; hallado: 514,9 (M-1).
De una manera análoga a la secuencia de reaccionen descrita para el Ejemplo 2, y empleando los materiales de partida adecuados, se puede preparar el siguiente compuesto del título del Ejemplo 2-16.
EJEMPLP 2-16 Acido N-f3-cloro-4-(3-c¡clopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenin- malonámico EJEMPLP 3 Acido N-r3.5-d¡cloro-4-(4-h¡drox¡-3-nonilcarbamoíl-fenoxi)-fenin- malonámico PASP A 5-(2,6-Dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-benzaldehído Se añadió hexametilentetramina (2.10 g, 15.0 mmol) a una solución de 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-nitrobenceno (3.14 g, 10.0 mmol) en TFA (30 ml). Se agitó a 75°C durante 2 horas la mezcla resultante, y después se concentró hasta un aceite viscoso. Se recogió el residuo en 30 ml de H20, y se agitó a t.a. Se añadió a esta suspensión NaHC03 acuoso saturado suficiente para neutralizar el TFA residual, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) la mezcla. Se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (2 x 30 ml) los extractos en EtOAc combinados, y se secaron sobre Na2S04. Se filtraron los extractos secados, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso A (3.67 g) como un sólido amarillo. MS (APCI"): cale: 341.0; hallado: 340.1 (M-1).
PASP B Acido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxQ-2-metoxi-benzoico Se añadió gota a gota una solución de clorito sódico (7.1 g, 79 mmol) en tampón de fosfato potásico (100 ml de una solución 0.6 M, 60 mmol) a una solución de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi) -2-metoxi-benzaldehido (3.0 g, 8.8 mmol) en una mezcla de THF (50 ml), alcohol t-butílico (50 ml) y 2-metil-2-buteno (11 ml, 132 mmol). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante 16 horas a t.a., y después se acidificó con HCl 1M (200 ml). Se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) la mezcla resultante. Se lavaron los extractos en EtOAc combinados con HCl 1M (2 x 250 ml), con agua (260 ml), con NaHS03 al 10%, y con salmuera (250 ml). Se secaron (Na2S?4) los extractos, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso B (3.1 g) como un sólido amarillo. El compuesto del título del Paso B fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ES"): cale: 357.0; hallado: 366.0 (M-1).
PASO C 5-(2,6-Dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-N-nonil-benzamida A una suspensión de ácido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi) -2-metoxi-benzoico (150 mg, 0.42 rmnol) en CH2CI2 (2 ml) se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida (84 mg, 0.44 inmol) e hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (77 mg, 0.60 mmol), agitando a t.a. A la solución amarilla resultante se añadió nonilamina (154 µl, 0.84 mmol) a t.a. Se agitó durante 2 horas a t.a. la mezcla resultante, y después se eliminó el disolvente en una corriente de nitrógeno seco. Mediante TLC preparativa (5% de Et 0, 4d% de hexanos, 60% de CH2CI2) se purificó el residuo para proporcionar el compuesto del título del Paso C (173 mg). MS (APCI"): cale: 482.1 ; hallado: 483.2 (M+1).
PASO D 5-(2.6-Dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-N-nonil-benzamida A una solución de d-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-N-nonil-benzamida (173 mg, 0.36 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se añadió una solución de BBr3 (0.72 ml de una solución 1M en CH2CI2). Se agitó a t.a. durante 1.5 horas la mezcla resultante, y después se desactivó mediante la adición de MeOH (1 ml) y agua (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 30 minutos, y después se diluyó adicionalmente con HCl 1M (10 ml) y se extrajo con CH2Cl?2 (3 x 5ml). Se lavaron con salmuera los extractos en CH2Cl?2 combinados, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso D (168 mg) como un aceite viscoso. El compuesto del título del Paso D fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI"): cale: 468.1; hallado: 467.2 (M-1). 6 PASP E 5-(4-Amino-2,6-dicloro-fenoxi.-2-hidroxi-N-nonil-benzamida Se añadió catalizador (Pd/C al 10%, 100 mg) a una solución de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-N-nonil-benzamida (168 mg, 0.36 mmol) en una mezcla de EtOH (3 ml).y EtOAc (3 ml). Se hidrogenó la mezcla resultante bajo 3.8 bar a t.a. durante 1.5 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró para proporcionar el compuesto del título del paso E (116 mg) como un sólido pardo. El compuesto del título del Paso E fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI+): cale: 438.1; hallado: 439.3 (M+1).
PASO F Ester metílico de ácido N-r3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-non¡lcarbamoíl- fenoxO-fenill-malonámico Se añadió cloruro de metilmalonilo (19 µl, 0.18 mmol), con agitación, a una solución de 5-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-2-hidroxi-N-nonil-benzamida (75 mg, 0.17 mmol) en THF seco (2 ml) a t.a. Se agitó a t.a. durante 2 horas la mezcla resultante, y después se concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (2% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título del paso F (78 mg) como un sólido. MS (APCI+): cale: 538.2; hallado: 639.1 (M+1).
PASP G Acido N-r3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-nonilcarbamoíl-fenoxi)-fenin- malonámico Se disolvió éster metílico de ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-nonilcarbamoíl-fenoxi)-fenil]-malonámico (78 mg, 0.14 mmol) en una mezcla de MeOH (2 ml), agua (1.5 ml) y NaOH 1M (O.d ml, O.d mmol). Se agitó a t.a. durante 2 horas la solución resultante, y después se diluyó con 1d ml de KOH 0.1M. Se lavó la solución con una mezcla 1 :1 de Et20 y EtOAc (3 x 10 ml), y se extrajeron con KOH 0.1 M (2 x 10 ml) los lavados orgánicos combinados. Con HCl concentrado se acidificaron las soluciones básicas combinadas, y se extrajeron con EtOAc (3 x 16 mi), y se lavaron con salmuera los extractos orgánicos combinados. Se filtraron los extractos secados, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso G y del Ejemplo 3 (64 mg). MS (APCI+): cale: 624.1 ; hallado: 525.1 (M+). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 3, y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 3-1 a 3-26.
EJEMPLO 3-1 Acido N 3-cloro-4-r4-h¡droxi-3-(1-isopropil-2-metil-propilcarbamoíp- fenoxi1-5-metil-fenil}-malonámico MS (APCI"): cale: 478.2; hallado: 433,5 (M-1-C02).
EJEMPLO 3-2 Acido N-f4-r3-(ciclopentil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxil-3.5-dimetil- fenill-malonámico MS (APCI"): cale: 440.2; hallado: 395.2 (M-1-C02).
EJEMPLO 3-3 Acido N-f4-r4-hidroxi-3-(isopropil-metil-carbamoíp-fenoxi1-3.5-dimetil- feniD-malonámico MS (APCI"): cale: 414.2; hallado: 413.0 (M-1).
EJEMPLP 3-4 Acido N-r3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-metilcarbamoíl-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCf): cale: 412.02; hallado: 413.0 (M+1).
EJEMPLP 3-5 Acido N-r4-(3-butilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dicloro-fenin- malonámico MS (APCI+): cale: 464.07; hallado: 456.1 (M+1 ).
EJEMPLP 3-6 Acido N-f3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilcarbamoíl-fenoxi)-fen¡n- malonámico MS (APCI+): cale: 440.05; hallado: 441.0 (M+1).
EJEMPLP 3-7 Acido N-r3,5-dicloro-4-(3-heptilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡n- malonámico MS (APCI+): cale: 496.12; hallado: 497.1 (M+1).
EJEMPLP 3-8 Acido N-f4-r3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxil-3.5-dimetil- fenill-malonámico MS (APCr): cale: 426.3; hallado: 425.3 (M-1).
EJEMPLP 3-9 Acido N-í3,5-dicloro-4-r3-(4-fluoro-fenilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi1-fenil - maionámico MS (APCI+): cale: 492.03; hallado: 493.0 (M+1).
EJEMPLP 3-10 Acido N-r3,5-dicloro-4-(3-ciclopentilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCI+): cale; 466.1 ; hallado: 467.2 (M+1).
EJEMPLP 3-11 Acido N-r3,5-dicloro-4-(3-cicloheptilcarbamop-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡n- malonámico MS (ES+): cale: 494.1 ; hallado: 495.0 (M+1).
EJEMPLP 3-12 Acido N-l3.5-dicloro-4-r4-hidroxi-3-(1 -isopropil-2-metil-propilcarbamoíl)- fenoxil-feniD-malonámico MS (APCI+): cale: 496.1 ; hallado: 453.3 (M+1-C02).
EJEMPLO 3-13 Acido N-(3.5-dicloro-4-r3-(ciclohexilmet¡l-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxp- fenil>-malonámico MS (APCI+): cale: 494.1 ; hallado: 451.2 (M+1-C02).
EJEMPLO 3-14 Acido N-f3,5-dicloro-4-r3-(ciclohexilmetil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi- fenoxil-feniD-malonámico MS (ES+): cale: 608.1 ; hallado: 608.9 (M+1 ).
EJEMPLP 3-15 Acido N-(3,5-d¡cloro-4-r3-((1R)-ciclohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxp- feniD-malonámico MS (APCI+): cale: 508.1 ; hallado: 509.2 (M+1).
EJEMPLP 3-16 Acido N-f3,5-dicloro-4-r3-((1 S)-cicíohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi1- fenill-malonámico MS (APCI+): cale: 508.1 ; hallado: 509.3 (M+1). 2 EJEMPLP 3-17 Ester metílico de ácido N-f4-r3-(ciclobutil-metií-carbamoíl)-4-hidroxi- fenox¡1-3,5-dimetii-fenil>-malonámico MS (APCI+): cale: 440.3; hallado: 441.3 (M+1).
EJEMPLP 3-18 Acido N-r3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCI+): cale: 480.1 ; hallado: 437.2 (M+1-C02).
EJEMPLO 3-19 Acido N-f3.5-dicloro-4-í3-ciclohexil-metil-carbamo?l)-4-hidroxi-fenoxp- feniD-malonámico MS (ES+): cale: 494.1 ; hallado: 494.8 (M+1).
EJEMPLP 3-20 Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclooctilcarbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCI+): cale: 508.1 ; hallado: 509.2 (M+1).
EJEMPLP 3-21 Acido N-f3.5-dicloro-4-r3-fciclooctil-metil-carbamoíl)-4-hidrox¡-fenoxp- fenií -malonámico MS (ES+): cale: 522.1 ; hallado: 522.8 (M+1).
EJEMPLP 3-22 Acido N-{3,5-d¡cloro-4-r3-(ciclopentil-metil-carbamoíl)-4-h8droxi-fenoxi1- fenill-malonámico MS (ES+): cale: 480.1 ; hallado: 480.8 (M+1).
EJEMPLP 3-23 Acido N-f3.5-dicloro-4-r3-(cicloheptilmetil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxil- fenill-malonámico MS (ES+): cale: 608.1; hallado: 608.8 (M+1).
EJEMPLP 3-24 Acido N-(3,5-dicloro-4 4-hidroxi-3-f(1-isoprop¡l-2-metil-propi!)-metil- carbamoíll-fenoxiMeniO-malonámico MS (ES+): cale: 510.1 ; hallado: 510.9 (M+1).
EJEMPLP 3-25 Acido N-("3.5-dicloro-4-f3-l?(1R)-ciclohex¡l-etiD -metil-carbamoíll -4- hidroxi-fenoxi enih-malonámico MS (ES+): cale: 622.1; hallado: 622.9 (M+1).
EJEMPLP 3-26 Acido N-(3.5-dicloro-4-^"3-r((1 S)-ciclohexil-etil)-metil-carbamoín -4-hidroxi- fenoxi)-fenil)-malonámico MS (ES+): cale: 622.1 ; hallado: 622.8 (M+1).
De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 3, y empleando los materiales de partida adecuados, se pueden preparar los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 3-27 a 3-29.
EJEMPLP 3-27 Acido N- 3-cloro-4-r3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-h?droxi-fenoxíl-5' metil-feniP-malonámico EJEMPLO 3-28 Acido N-f3.5-dimetil-4-r3-((1S)-c¡clohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxp- feniD-malonámico EJEMPLP 3-29 Acido N-f3-cloro-4-r3-((1S)-ciclohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi1-5- metil-feniD-malonámico EJEMPLP 4 Acido N-f3.5-dicloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxp- feniP-malonámico PASP A 5-(2.6-Dicloro-4-nltro-fenox8)-2-metoxi-(4-fluoro-bencenosulfonil)- benceno Se agito a 110°C durante 4.5 horas una mezcla de 4-(4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-nitrobenceno (1 g, 3.4 mmol), cloruro de p-fluorofenilsulfonilo (1.33 g, 6.8 rmnol) y reactivo de Eaton (20 ml), y la solución adquirió color pardo. Se vertió en agua de hielo la solución parda, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos combinados con bicarbonato sódico saturado (3 x 50 ml), y con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. Mediante cromatografía (20% de EtOAc en hexanos) se purificó el residuo para proporcionar el compuesto del título del Paso A (468 mg). MS (APCP): cale: 471.0; hallado: 470.0 (M-1).
PASP B 4-(2.6-Dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenol Se añadió tribromuro de boro (1 M en CH2CI2, 2.0 ml, 2.0 mmol) a una solución de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-(4-fluoro-bencenosulfonil)-benceno (468 mg, 0.99 mmol) en CH2Cl2 (8 ml). Se agitó a t.a. durante 2 horas la mezcla resultante, y después se desactivó con agua (50 ml). Después de agitar durante 1 hora a t.a., se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml) la solución. Se secaron los extractos combinados, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso B (464 mg). El compuesto del título del Paso B fue empleado en el paso siguiente sin purificación. MS (APCI" ): cale: 467.0; hallado: 456.0 (M-1 ).
PASP C 4-(4-Amino-2.6-dicloro-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfoniO-fenol Se añadió catalizador de Pd/C al 10% (100 mg) a una solución de 4-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenol (454 mg, 0.99 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y EtOAc (20 ml). Se hidrogenó la mezcla bajo 3.1 bar a t.a. durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite, y se concentró para proporcionar el compuesto del título del Paso C (405 mg) como un sólido. El compuesto del título del Paso C fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI"): cale: 427,0; hallado: 426.1 (M-1 ).
PASO D Ester metílico de ácido N~f3,5-dicloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfoni0-4- hidroxi-fenoxil-fenill-malonámico El éster metílico de ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico, producto del título del Paso D (170 mg) fue preparado a partir de 4-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenol (137 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso D. MS (APCI"): cale: 527.0; hallado: 526.0 (M-1).
PASP E Acido N-(3.5-dicloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxp- fenill-malonámico Se preparó ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico, el producto del título del Paso E y del Ejemplo 4 (105 mg), a partir de éster metílico de ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(4- fluoro-bencenosulfonii) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico (108 mg), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso E. MS (APCI"): cale: 513.0; hallado: 512.1 (M-1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 4, y empleando el material de partida adecuado, se preparó el siguiente compuesto del título del Ejemplo 4-1.
EJEMPLP 4-1 Ester etílico de ácido N-l3.5-dicloro-4-f3-(4-fluoro-bencenosulfon?l)-4- hidroxi-fenoxil-feniD-malonámico MS (APCr): cale: 541.0; hallado: 540.0 (M-1).
EJEMPLP 4-2 Acido N- -f3-(4-fluoro-bencenosulfoniD-4-hidroxi-fenoxi1-3,5-dimet¡l- fenill-malonámico PASP A Acido 4-fluoro-bencenosulfínico Se calentó a 100°C una mezcla de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (50.0 g, 257 mmol), sulfito sódico (48.6 g, 386 mmol), y bicarbonato sódico (108 g, 1.28 mol) en agua. Se agitó a 100°C durante 1.5 horas la solución resultante, y después se enfrió hasta la t.a., y se acidificó mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml) el precipitado resultante. Se lavaron con salmuera los extractos combinados, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El secado en vacío proporcionó el compuesto del título del paso A como un sólido (35.8 g). MS (APCP): cale: 160.0; hallado: 195.1 (M+35, aducto con Cl").
PASP E 2-(4-Fluoro-bencenosulfon¡l)-benceno-1,4-diol Se añadió una solución de benzoquinona (23.5 g, 217 mmol) en 500 ml de EtOH, a t.a. y en el espacio de 30 minutos, a una solución de ácido 4-fluoro-bencenosulfínico (34.8 g, 217 rrunol) en EtOH (300 ml) y agua (500 ml). Se agitó durante 2 horas a t.a. la solución resultante, y después se diluyó hasta 4 litros con agua caliente. Se enfrió a 4°C la solución durante 62 horas, y se formaron cristales. Mediante filtración con succión se recogió el sólido cristalino, y se lavó con agua (3 x 500 ml) y hexanos (2 x 600 ml), y se secó, para proporcionar el compuesto del título del paso B (40.8 g). MS (APCI+): cale: 268.0; hallado: 267.1 (M-1).
PASO C 4-(2.6-Dimetii-4 nitro-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfon8l)-fenol Se barrió con nitrógeno seco durante 16 minutos, a t.a., una solución de 2- (4-fluoro-bencenosulfonil)-benceno-1 ,4-diol (10.0 g, 37.3 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona seca (100 ml) con tamices moleculares de 3Á (3.0 g). Se enfrió a 0°C la solución y se añadió en una. sola porción bis(trimetilsil¡l)amida de potasio (18.69 g, 93.2 mmol), para proporcionar una suspensión de color rojo oscuro. Se calentó a t.a. la suspensión, continuando el barrido. Se añadió 18-corona-6 (10.8 g, 41.0 mmol) en una sola porción, y se enfrió la solución a 0°C. Se añadió a la suspensión enfriada 2-cloro-1 ,3-dimetil-d-nitro-benceno (8.30 g, 44.7 mmol) para proporcionar una solución parda, y se detuvo el barrido. Se calentó hasta la t.a. la solución, y se agitó bajo nitrógeno seco durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción bruta sobre HCl 1M (1 litro) a 0°C, y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Se lavaron los extractos combinados con HCl 1M (4x1 litro) y con salmuera (1 litro), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se trataron con carbón activado, y se filtraron. Se concentró el filtrado hasta un sólido de color bronce que fue filtrado a través de gel de sílice (160 g) con metanol:hexanos:CH2CI2 1 :9:10 (1.5 litros). La concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título del paso C como un sólido de color bronce (11.4 g). El compuesto del título del Paso C fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCr): cale: 417.1 ; hallado: 416.0 (M-1).
PASO D 4-(4-Amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfoniO-fenol Se añadió catalizador (Pd/C al 10%, 2.29 g) a una solución de 4-(2,6dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenol (11.4 g, 27.4 mmol) en una mezcla de etanol (200 ml) y EtOAc (200 mi). Se hidrogenó la mezcla bajo 3.1 bar a t.a. durante 4 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite, y se concentró para proporcionar el compuesto del título del Paso D (10.5 g) como un sólido de color bronce. El compuesto del título del Paso D fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI"): cale: 387.1; hallado: 386.2 (M-1).
PASP E Ester metílico de ácido N-f4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi- fenoxp-3.5-dimetil-fenil)-malonámico Se añadió cloruro de metilmalonilo (1.68 ml, 15.7 mmol) a una solución de 4-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenol (5.63 g, 14.3 mmol) en THF seco (30 ml). Se agitó a t.a. durante 2 horas la solución, y después se concentró para dar un sólido de color rosa. Se disolvió el sólido en una cantidad mínima de CH2CI2, se hizo pasar a través de gel de sílice, y se eluyó con metanol al 2% en CH2CI2 (750 ml). Se concentró la solución para dar un sólido de color rosa. Se disolvió el sólido en EtOAc (30 ml), y se añadió gradualmente ciciohexano (200 ml) para proporcionar un sólido oleoso, que se hizo mas cristalino al agitar a t.a. Se agitó la suspensión durante 24 horas a t.a., y después se filtró. Se lavó el sólido blanco con ciciohexano (5 x 20 ml) y éter de petróleo (20 ml) y se seco para proporcionar el compuesto del título del Paso E (4.88 g). MS (APCf): cale: 487.1 ; hallado: 488.3 (M+1).
PASO F Acido N-f4-f3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi1-3.5-dimetil- fenill-malonámico Se añadió una solución 5M de hidróxido potásico (8.8 ml, 44 mmol) a una suspensión de éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil]-malonámico (7.14 g, 14.6 mmol) en metanol acuoso al 50% (56 ml) para dar una solución de color pardo-rojizo. Se agitó la solución a t.a. durante 45 minutos, y después se diluyó con agua (200 ml). Se lavó con EtOAc (3 x 50 ml) la solución, y se extrajeron con KOH 0.1M (50 ml) los lavados combinados. Con HCl concentrado se acidificaron las soluciones acuosas básicas combinadas, y se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron con salmuera los extractos combinados, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite de color ámbar oscuro. Se disolvió en EtOAC (20 ml) el aceite, y se añadió ciciohexano (100 ml) paro dar un aceite, que solidificó lentamente al agitar a t.a. Se agitó la suspensión durante 64 horas a t.a. y después se filtró. Se lavó el sólido con ciciohexano (3 x 50 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título de Paso F y el Ejemplo 4-2 (6.26 g) como un sólido. MS (APCf): cale: 473.1 ; hallado: 474.3 (M+1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 4-2, y empleando el material de partida adecuado, se puede preparar el siguiente compuesto del título del Ejemplo 4-3-A.
EJEMPLO 4-3-A Ester metílico de ácido N-f3-cloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4- hidroxi-fenoxfl-5-metil-fenil}-malonámico De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 4-2, y empleando el material de partida adecuado, se preparó el siguiente compuesto del título del Ejemplo 4-3.
EJEMPLO 4-3 Acido N- 3-cloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxp -5- metil-feniD-malonámico MS (APCr): cale: 493.0; hallado: 492.0 (M-1).
EJEMPLO 4-4 Acido N- f4-r3-(4-fluoro-benceno-sulfonilM-hidroxafenoxi1-3, 5-dimetil- feniP-2-metil-malonámico PASP A Ester metílico de ácido N-f4-r3-(4-fluoro-benceno-sulfonii)-4-hidroxi- fenoxil-3,5-dimetil-fe'niP-2-metil-malonámico Se añadió 4-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenol (200 mg, 0.4 mmol), preparado tal como se ha descrito en el Ejemplo 4-2, paso D, a a-metilmalonato de dimetilo (2 ml) calentado a 150°C. Se agitó la mezcla a 150°C, bajo nitrógeno, durante 18 horas. Mediante destilación bajo vacío se eliminó el a-metilmalonato de dimetilo en exceso. Mediante TLC preparativa (MeOH al 5% en CH2CI2) se purificó el residuo, para proporcionar el compuesto del título del Paso A (155 mg) como una espuma. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8.60 (s, 1 H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.27-7.24 (m+s, 2H), 7.19-7.15 (t, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.42 (q, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.52 (d, 3H). MS (ES"): cale: 501.1; hallado: 499.9 (M-1).
PASP E AcidP N-f4-f3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidrox:i-fenoxi1-3.5-dimetil- feniP-2-metil-malonámico Se añadió NaOH 1 N (0.6 ml, 0.6 mrnol) a una solución de éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benceno-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-metil-malonámico (155 mg, 0.31 mmol) en H20/MeOH (1/1 , 4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con EtOAc (15 ml) la solución, y se extrajo con NaOH 0.1 N (3 x 10 ml). Con HCl 1M se acidificaron los extractos básicos combinados, y se extrajeron con EtOAc (3 x 15 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del paso B y el Ejemplo 4-4 (131 mg) como un sóiido. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7.98-7.95 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.93-6.90 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.57-3.52 (q, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.41 (d, 3H). MS (ES"): cale: 487.1; hallado: 485.9 (M-1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 4-4, y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 4-5 a 4-8.
EJEMPLO 4-5 Esler metílico de ácido N-f3-loro-4-r3-(4-fluoro-benceno-sulfonil)-4- hidroxi-fenoxil-5-metil-feniP-2-metil-malonamico 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8.75 (s, 1H), 8.66 (s ancho, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.43 (q, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (d, 3H). MS (ES"): cale: 521.1 ; hallado: 619.8 (M-1).
EJEMPLO 4-6 Acido N-f3-cloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi1-5-metil- feniP-2-metil-malonámico 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7.99-7.94 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.98-6.95 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.57-3.51 (q, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.41 (d, 3H). MS (ES"): cale: 507.1 ; hallado: 505.9 (M-1).
EJEMPLO 4-7 Ester metílico de ácido N-f3.5-dicloro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonip-4- hidroxi-fenoxil-feniP-2-metil-malonámico 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8.94 (s, 1H), 8.69 (s ancho, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.44 (q, 1H), 1 ,55 (d, 3H). MS (ES"): cale: 541.1 ; hallado: 539.6 (M-1).
EJEMPLP 4-8 Acido N-f3,5-dicíoro-4-r3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi1- feniP-2-metil-malonámico 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7.99-7.95 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 6.83 (d, 1 H), 3.56-3.51 (q, 1H), 1.41 (d, 3H). MS (ES"): cale: 527.0; hallado: 526.8 (M-1 ).
EJEMPLO 5 Acido N- r3.5-dicloro-4-(3-c8clopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox0- fenin-malonámico PASP A Cloruro de 5-(2,6-dicloro-4-n¡tro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonilo El cloruro de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonilo, producto del título del paso A (8.8 g) fue preparado a partir de 4-(4-metoxi-fenoxi)-3,d-dicloronitro-benceno (7.0 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Paso A. MS (APCI"): cale: 410.9; hallado: 392.1 (M-1-CI+OH, ácido sulfónico).
PASO B Acido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfínico Se añadió sulfito sódico (3.89 g, 30.9 mmol) y bicarbonato sódico (5.19 g, 61.8 mmol) a una solución de cloruro de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonilo (4.26 g, 10.3 mmol) en agua (40 ml). Se calentó a reflujo durante 2 horas la mezcla resultante, y después se enfrió a t.a. Se acidificó la solución con HCl concentrado (5 ml), seguido por la adición de agua (40 ml). Se extrajo con EtOAc (d x 80 ml) la solución acuosa. Se lavaron con salmuera (2 x 60 ml) los extractos orgánicos combinados, se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del Paso B (2.56 g) como un sólido. El compuesto del título del Paso B fue empleado en el paso siguiente sin purificación. MS (APCI"): cale: 376.9; hallado: 375.8 (M-1).
PASO C 5-(2,6-Dícloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-(ciclopropilmetanosulfonil)- benceno Se añadieron NaOH (116 mg, 2.89 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (1.40 ml, 14.5 mmol) a una solución de ácido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfínico (1.0 g, 2.64 mmol) en etanol. Se agitó a 70°C durante 6 horas la mezcla resultante, y después a 50°C durante 20 horas, y se concentró a sequedad. Se disolvió el residuo en HCl 1 N (40 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados, y se concentraron. Mediante TLC preparativa (CH2CI2: Hex =4:1) se purificó el residuo, para proporcionar el compuesto del título del Paso C (160 mg) como un sólido. MS (APCI"): cale: 431.0; hallado: 430.2 (M-1).
PASO D 2-(Ciclopropilmetanosulfonil-4-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-fenol Se añadió tribromuro de boro (1M en CH2CI2, 0.74 ml, 0.74 mmol) a una solución de 5-(2,6-dic!oro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-(ciclopropilmetanosulfonil)-benceno (160 mg, 0.37 mmol) en CH2CI2 (3 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla resultante, y se añadió agua (15 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se extrajo la solución con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados, y se concentraron. Mediante TLC preparativa (CH2CI2 al 100%) se purificó el residuo, para proporcionar el compuesto del título del Paso D (76 mg). MS (APCr): cale: 417.0; hallado: 416.2 (M-1).
PASP E 4-(4-Amino-2.6-dicloro-fenoxO-2-ciclopropilmetanosulfonil-fenol Se añadió catalizador de Pd/C al 10% (27 mg) a una solución de 2-(ciclopropilmetanosulfonil-4-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-fenol (76 mg, 0.18 mmol) en etanol (2 ml). Se hidrogenó la mezcla bajo 3.1 bar a t.a. durante 12 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite, y se concentró para proporcionar el compuesto del título del Paso E (43 mg) como un sólido. El compuesto del título del Paso E fue empleado en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (APCI'): cale: 387.0; hallado: 386.2 (M-1).
PASO F Ester etílico de ácido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4- hidroxi-fenoxQ-fenill-malonámico Se añadió trietilamina (17 µl, 0.12 mmol) y cloruro de etilmalonilo (14 µl, 0.11 mmol) a una solución de 4-(4-amino-2,6-dicloro-fenox¡)-2-ciclopropilmetanosulfonil-fenol (43 mg, 0.11 mmol) en THF (2 ml). Se agitó a t.a. durante 3 horas la mezcla resultante. Se concentró la solución y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (2% de MeOH en CH2CI2), para proporcionar el compuesto del título del Paso F (42 mg). MS (APCI"): cale: 501.0; hallado: 500.3 (M-1).
PASO G Acido N-r3,5-dicloro-4-(3-c¡clopropílmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- fenill-malonámico El ácido N- [3, 5-dicloro-4- (3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico, el producto del título del paso G y del Ejemplo 5 (4 mg), fue preparado a partir de áster etílico de ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropil-metanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico (5 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso E. MS (APCI"): cale: 473.0; hallado: 428.3 (M-1-C02). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 5, y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 5-1 a d-29.
EJEMPLO 5-1 Ester metílico de ácido N-r3-c oro-4-(3-ciclobuti!metano-sulfonil-4- h¡droxi-fenoxi)-5-metil-fenill-malonámico MS (APCr): cale: 481.1 ; hallado: 480.1 (M-1).
EJEMPLO 5-2 Ester metílico de ácido N-f3-cloro-4-(3-ciclopropilmetano-sulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenip-ma!onámico MS (APCP): cale: 467.1 ; hallado: 466.2 (M-1).
EJEMPLO 5-3 Acido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]- malonámico MS (APCI"): cale: 467.1; hallado: 466.2 (M-1).
EJEMPLO 5-4 Ester etílico de ácido N-r3-cloro-4-(3-ciclopropilmetano-sulfonil-4-hidroxi- fenoxi)-5-met¡l-fenil1-malonámico MS (APCI"): cale: 481.1; hallado: 480.1 (M-1).
EJEMPLO 5-5 Ester etílico de ácido N-r3-cloro-4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenip-malonámico MS (APCI'): cale: 495.1; hallado: 494.1 (M-1).
EJEMPLO 5-6 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil- fenill-malonámico MS (APCI"): cale: 453.1; hallado: 452.1 (M-1).
EJEMPLO 5-7 Ester metílico de ácido N-r3,5-dicloro-4-(3-etano-sulfonil-4-hidroxi- fenoxO-fenill-malonámico MS (APCP): cale: 461.0; hallado: 460.1 (M-1).
EJEMPLO 5-8 Ester metílico de ácido N-r3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-metanosulfonil- fenoxO-fenill-malonámico MS (APCI"): cale: 447.0; hallado: 446.1 (M-1).
EJEMPLO 5-9 Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-etanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenin- malonámico MS (APCP): cale: 447.0; hallado: 446.1 (M-1).
EJEMPLO 5-10 Acido N-r3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-metanosulfonil-fenoxi)-fenill- malonámico MS (APCr): cale: 433.0; hallado: 432.0 (M-1).
EJEMPLO 5-11 Ester etílico de ácido N-r4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox0- 3,5-dimetil-fenin-malonámico MS (APCI"): cale: 475.2; hallado: 474.3 (M-1).
EJEMPLO 5-12 Ester metílico de ácido N-r4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- 3.5-dimetil-fenin-ma onámico MS (APCI"): cale: 461.2; hallado: 460.2 (M-1).
EJEMPLP 5-13 Acido N-r4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenin- malonámico MS (APCI+): cale: 447.1; hallado: 448.2 (M+1).
EJEMPLP 5-14 Ester etílico de ácido N-r3.5-dlcloro-4-(3-ciclobutil-metanosulfonil-4- hidroxi-fenoxi.-fenip-malonámico MS (APCI"): cale: 516.1 ; hallado: 514.2 (M-1).
EJEMPLP 5-15 Acido N-f3.5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-fen¡n- malonámico MS (APCI+): cale: 487.0; hallado: 488.0 (M+1).
EJEMPLO 5-16 Acido N-r4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenip- malonámico MS (APCI"): cale: 447.1; hallado: 446.3 (M-1).
EJEMPLO 5-17 Acido N-r4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-3,5-dimetil- fenin-malonamico MS (APCP): cale: 461.2; hallado: 460.3 (M-1).
EJEMPLO 5-18-A Ester metílico de ácido N-r4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-h¡droxi-fenoxp- 3.5-dimetil-fenin-2-metil-malonámico H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8.54 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.31 (s, 2H), 7.00-6.97 (dd, 1 H), 6.94-6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.48-3.42 (q, 1 H), 3.20 (d, 2H), 2.72-2.68 (m, 1 H), 2.08-2.01 (m+s, 1H+6H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.55 (d, 3H). MS (APCP): cale: 475.2; hallado: 474.2 (M-1).
EJEMPLO 5-18 Acido N-r4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenin- 2-metil-malonámico MS (APCr): cale: 461.2; hallado: 460.1 (M-1). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7.36 (s, 2H), 7.07-6.92 (m, 3H), 3.57-3.46 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 3H), 1.46-1.39 (d, 3H).
EJEMPLO 5-19 Acido N-r4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3. 5-dimetil- fenill-N-isopropil-malonámico MS (APCr): cale: 503.2; hallado: 502.3 (M-1).
EJEMPLP 5-20 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-h8droxi-fenoxi)-5-met¡l- fenill-malonámico MS (APCP): cale: 495.1 ; hallado: 494.0 (M-1).
EJEMPLP 5-21 -A Ester metílico de ácido N-r3-cloro-4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-5-metil-fen¡p-2-metil-malonámico H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8.73 (s, 1H), 8.57 (s ancho, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.03-7.00 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.46-3.41 (q, 1 H), 3.19 (d, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1 H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.51 (d, 3H). MS (APCI"): cale: 495.1 ; hallado: 494.2 (M-1).
EJEMPLP 5-21 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil- fenill-2-metil-malonámico MS (APCr): cale: 481.1; hallado: 480.0 (M-1). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8.51 (s ancho + s, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.08-7.06 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.63-3.61 (m, 1 H), 3.22 (d, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.59 (d, 3H).
EJEMPLP 5-22 Acido N-r3,5-dicioro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- fenill-malonámico MS (APCI"): cale: 501.0; hallado: 499.5 (M-1).
EJEMPLP 5-23 Acido N-r3.5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡n- malonámico MS (APCI"): cale: 516.1 ; hallado: 613.9 (M-1).
EJEMPLP 5-24 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosuifonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil- fenin-malonámico MS (APCI"): cale: 481.1; hallado: 480.0 (M-1).
EJEMPLP 5-25 Acido N-í4-.3-ciclohexi!metanosuifonil-4-hidrox3-fenox0-3,5-dimetil- fenip-malonámico MS (APCI"): cale: 475.2; hallado: 474.0 (M-1).
EJEMPLP 5-26 Acido N-r4- 3-ciclopentilmetanosuifonil-4-hidroxi-fenoxi)-3-metil-fenin- malonámlco MS (ES): cale: 461.2; hallado: 460.0 (M-1).
EJEMPLP 5-27 Acido N-r4-f3-ciclohex8lmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-fen¡n- malonámico MS (APCr): cale: 461.2; hallado: 460.0 (M-1).
EJEMPLP 5-28 Acido N-r4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3-metil-fen¡n- malonámico MS (APCI"): cale: 433.1; hallado: 434.0 (M-1).
EJEMPLP 5-29 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fen¡n- malonámico MS (APCr): cale: 467.1 ; hallado: 466.3 (M-1).
EJEMPLP 6 Acido N-f4-r3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi1-3.5-dimetil-feniP- malonámico PASP A r5-(2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fen¡n-(4-fluoro-fenil)-metanona Se añadió tetracloruro de titanio (1M en cloruro de metileno, 50 ml, 50 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-nitrobenceno (2.7 g, 10 mmol) y cloruro de p-fluorobenzoílo (4.0 g, 3.0 ml, 25 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 días, se vertió sobre hielo (100 g), y se agitó durante 1 hora. Se separó la capa orgánica, y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con carbonato sódico al 5% (200 ml) y con salmuera (150 ml), se secaron y se concentraron. Se trituró el residuo con éter-éter de petróleo. Se recogió el sólido por filtración para proporcionar el compuesto del título del Paso A (2,1 2 1 g) como un sólido de color bronce. MS (APCl"): cale: 395.2; hallado: 394.2 (M- PASP E r5-(2.6-Dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-fen¡n-(4-fluoro-fenil)-metanona La [5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-fenil]-(4-fluoro-fenil)-metanona, el producto del título del paso B (1.4 g), fue preparado a partir de [5-(2,6-d¡metil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fenil]-(4-fluoro-fenil)-metanona (1.5g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Paso B. MS (APCI"): cale: 381.2; hallado: 380.2 (M-1).
PASP C r5-(4-Amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidrox¡-fenin-(4-fluoro-fenil)-metanona La [5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-fenil]-(4-fluoro-fenil)-metanona, el producto del título del paso C (1.3 g), fue preparado a partir de [5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-fenil]-(4-fluoro-fenil)-metanona (1.4 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Paso C. MS (APCI" ): cale: 351.2; hallado: 350.2 (M-1).
PASP D Ester metílico de ácido N-f4-r3-(4-fluoro-benzoíQ-4-hidroxi-fenoxp-3.5- dimetil-feniP-malonámico El éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico, el producto del título del paso D (274 mg), fue preparado a partir de [5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-fenil]-(4-fluoro-fenil)-metanona (250 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso D. MS (APCl"): cale: 451.2; hallado: 450.2 (M-1).
PASP E Acido N-f4-r3-(4-fluoro-benzoíl -hidroxí-fenox¡l-3.5-dimetil-feniP- malonámico El ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico, el producto del título del Paso E y del Ejemplo 6 (50.3 mg de producto del título bruto) fue preparado a partir de éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico (60 mg), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso E. MS (APCl"): cale: 437.1 ; hallado: 436.1 (M-1). De uno manera análoga o la secuencia de reacciones descrito para el Ejemplo 6, y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 6-1 a 6-5.
EJEMPLP 6-1 Acido N-r4-(3-ciclopentilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-feniP- malonámico MS (APCl"): cale: 425.2; hallado: 424.2 (M-1).
EJEMPLO 6-2 Acido N-r4-(2-acetil-5-isopropil-4-metox8-fenoxi)-3,5-dicloro-feniP- malonámico MS (ES"): cale: 467.1 ; hallado: 466.0 (M-1).
EJEMPLO 6-3 Acido N-r4-(2-acetil-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-feniP- malonámico MS (APCl"): cale: 463.1 ; hallado: 409.2 (M-1-CO2).
EJEMPLO 6-4 Acido N-r4-(2-benzoíl-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3.5-dic oro-feniP- malonámico MS (ES+): cale: 529.1 ; hallado: 530.0 (M+1).
EJEMPLP 6-5 Acido N-r4-(2-benzoíl-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-feniP- malonámico MS (APCr): cale: 516.1 ; hallado: 472.2 (M+1-C02).
De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 6, y empleando los materiales de partida adecuados, se pueden preparar los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 6-6 a 6-9.
EJEMPLO 6-6 Acido N-r4-(3-ciclobutilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-feniP- malonámico EJEMPLO 6-7 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclobutilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fen¡P- malonámico EJEMPLO 6-8 Acido N-r3-cloro-4-(3-ciclopentilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenin- malonámico EJEMPLP 6-9 Acido N-|3-el oro-4-r3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-feniP- malonámico EJEMPLP 7 Acido N- (4-f3-r(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metin-4-hidroxi-fenoxP-3.5-dimetil- feniP-malonámico PASP A Ester metílico de ácido N-(4-f3-lY4-fluoro-fenil)-hidrox¡-met¡p -4-hidroxi- fenoxp-3,5-dimetil-fenil)-malonámico Se añadió catalizador de níquel (2 ml, lavado con agua y con metanol) a una solución de éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}-malonámico (222 mg, 0.49 mmol) en una mezcla de EtOH/EtOAc (4:1 , 2d ml). Se hidrogenó la mezcla a 3.46 bar, a temperatura ambiente y durante 1 hora. Se separó por filtración el catalizador, y se concentró el filtrado. Mediante TLC preparativa se purificó el residuo, para proporcionar el compuesto del título del Paso A (159 mg) como un sólido blanco. MS (APCI"): cale: 453.2; hallado: 452.2 (M-1).
PASO B Acido N-(4-f3-rf4-fluoro-fenil)-hidroxi-metill-4-hidroxi-fenoxP-3.5-dimetil- feniD-malonámico El ácido N-(4-{3-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenox¡}-3,d-dimetil-fenil)-malonámico, producto del título del Paso B y el Ejemplo 7 (1d6 mg), fue preparado a partir de éster metílico de ácido N-( 4-{3-[(4-fluoro-fen¡l)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-3,d-dimetil-fenil)-malonámico (167 mg), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso E. MS (APCI"): cale: 439.1 ; hallado: 438.3 (M-1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 7, y empleando el material de partida adecuado, se preparó el siguiente compuesto del título del Ejemplo 7-1.
EJEMPLP 7-1 Acido N- 4-f3-(2-ciclopentil-1-hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxp-3.5-d¡metil- feniP-malonámico MS (ES"): cale: 427.2; hallado: 426.4 (M-1).
De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 7, y empleando los materiales de partida adecuados, se pueden preparar los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 7-2 a 7-d.
EJEMPLP 7-2 Acido N-{4-[3- (2-ciclobutil-1 -hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenox¡}-3,d-dimetil-fenil}- malonámico EJEMPLP 7-3 Acido N-(3-cloro-4-{3-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-d-metil- fenii)-malonámico EJEMPLP 7-4 Acido N-{3-cloro-4-[3-(2-ciclobutil-1 -hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi}-d-metil-fenil}- malonámico EJEMPLP 7-5 Acido N-{3-cloro-4-[3-(2-ciclopentil-1-hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-d-metil- fenil}-malonámico EJEMPLP 8 Acido N-{4-[3-(2-ciclopentil-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}-malonámico 48 PASP A 2-Ciclopentil-1-r5-(2.6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fenill- etanona La 2-ciclopentil-1-[5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fenil]-etanona, producto del título del Paso A, fue preparada a partir de 4-(4-metoxi-fenoxi)-3,d-dimetil-nitrobenceno (1.00 g) y cloruro de ciclopentil-acetilo (1.34 g), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, Paso A. MS (APCr): cale: 439.1; hallado: 438.3 (M-1).
PASO B 2-Ciclopentil-1-f5-(2.6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fenin-etano Se añadió trietilsilano (212 mg, 1.83 mmol) a una solución de 2-ciclopentil-1 -[5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fenil]-etanona (200 mg, 0.52 mmol) y ácido trifluoroacético (0.34 ml) en CH2CI2 (0.5 ml). Después de agitar a t.a. durante 18 horas se vertió la mezcla de reacción en agua (15 ml), y se extrajo con EtOAc (20 ml). Se lavó el extracto en EtOAc con bicarbonato sódico saturado (2 x 15 ml) y con salmuera (15 ml), se secó y se concentró. Mediante TLC preparativa (CH2CI2: hexanos =2:3) se purificó el residuo para proporcionar el compuesto del título del Paso B (186 mg) como un aceite. MS (APCl"): cale: 369.2; hallado: 468.3 (M-1).
PASO C 2-C¡ciopentil-1-f5-(2.6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-fen¡n-etano El 2-ciclopentil-1-[5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-fenil]-etano, producto del título del Paso C, fue preparado a partir de 2-ciclopentil-1-[5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-fenil]-etano (186 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Paso B. MS (APCI"): cale: 356.2; hallado: 354.2 (M-1).
PASO D 2-ciclopentil-1-r5-(4-amino-2.6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-fenip-etano El 2-ciclopentil-1-[5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-fenil]-etano, producto del título del paso D (172 mg de producto del título bruto), fue preparado a partir de 2-ciclopentil-1-[5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-h¡droxi-fenilj-etano, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, paso C. MS (APCl"): cale: 326.2; hallado: 324.2 (M-1).
PASP E Ester metílico de ácido N-f4-r3-(2-ciclopentil-etip-4-hidroxi-fenoxi1-3.5- dimetil-feniP-malonámico El éster metílico de ácido N-{ 4- [3- (2-ciclopentil-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}-malonámico, producto del título del Paso E (122 mg), fue preparado a partir de 2-ciclopentil-1-[d-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-fenilj-etano (172 mg de material de partida bruto) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso D. MS (APCI"): cale: 425.2; hallado: 424.2 (M-1).
PASO F Acido N 4-f3-(2-ciclopentil-etil)-4-hidroxi-fenoxp-3,5-dimetil-feniP- malonámico El ácido N-{4- [3-(2-ciclopentil-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico, producto del título del paso F y del Ejemplo 8 (88 mg), fue preparado a partir de éster metílico de ácido N-{4-[3-(2-ciclopentil-etil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámicc (122 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , Paso E. MS (APCI"): cale: 411.2; hallado: 410.2 (M-1).
EJEMPLO 9 N-C¡clobutil-2-hidroxi-5-r4-(2-hidroxi-acetilamino -2.6-dimetil-fenoxi1-N- metil-benzamida PASP A 5-r4-(2-Benciloxi-acetilamino)-2,6-d¡meti -fenoxi1-N-ciclobutil-2-hidroxi-N- metil-benzamida Se añadieron trietilamina (164 µl, 1.2 mmol) y cloruro de benciloxiacetilo (del 95%, 195 µl, 1.2 mmol) a una solución de S-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-N-ciclobut¡l-2-hidroxi-N-metil-benzamida (preparada tal como se describe en el Ejemplo 3, Paso F, 400 mg, 1.2 mmol) en THF (10 ml) a t.a. Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 1.5 horas, y después se añadieron HCl (1M, 25 ml) y EtOAc (25 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con HCl 1M (2 x 26 ml) y con salmuera (25 ml), se secó y se concentró. Mediante TLC preparativa (EtOAeHex = 1 :1) se purificó el residuo para proporcionar el compuesto del título del Paso A (531 mg) como un sólido. MS (APCP): cale: 488.2; hallado: 487.3 (M-1).
PASO B N-Ciclobutil-2-hidroxi-5-r4-(2-hidroxi-acetilamino -2.6-dimetil-fenoxp-N- metil-benzamida Se añadió catalizador de Pd/C al 10% (10 mg) a una solución de d-[4-(2-benciloxi-acetilamino)-2,6-dimetil-fenoxi]-N-ciclobutil-2-hidroxi-N-metil-benzamida (60 mg) en EtOAc (2.0 ml). Se hidrogenó la mezcla a 3.46 bar, a temperatura ambiente y durante 2 horas. Se separó por filtración el catalizador, y se concentró el filtrado, para proporcionar el compuesto del título del Paso B y del Ejemplo 9 (40 mg) como un sólido blanco. MS (APCI"): cale: 398.2; hallado: 397.2 (M-1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita para el Ejemplo 9, y empleando los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguiente compuestos del título de los Ejemplos 9-1 a 9-4.
EJEMPLO 9-1 2-Bencilox¡-N-f3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5- metil-fenill-acetamida MS (APCI+): cale: 529.1 ; hallado: 628.3 (M-1).
EJEMPLP 9-2 N-í3-Cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-h¡droxi-fenoxi)-5-meti!-fenip-2- hidroxi-acetamida MS (APCl"): cale: 439.1 ; hallado: 438.2 (M-1).
EJEMPLP 9-3 2-Benciloxi-N-r4- 3-ciclobutilmetanosulfonil-4-h¡droxi-fenoxi)-3,5-dimetil- fenip-acetamida MS (APCr): cale: 509.2; hallado: 508.2 (M-1).
EJEMPLP 9-4 N-r4-(3-Ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenin-2- hidroxi-acetamida MS (APCl"): cale: 419.1 ; hallado: 418.3 (M-1).
EJEMPLP 10 Ester metílico de ácido N-r4-(6-h¡droxi-4'-hidrox¡-bifenil-3-iloxi)-3,5- dimetil-fenill-malonámico PASP A 4-(3-Bromo-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilnitrobenceno Se añadieron N-bromosuccinimida (2.6 g) y ácido trifluoacético (1.1 ml) a una solución de 3.5-dimetil-4-(4'-metoxifenoxi) nitrobenceno (4.0 g) (J. Med. Chem., 38: 703 (1995)) en cloroformo (150 ml), y se calentó a reflujo durante 90 minutos la mezcla resultante. Se añadieron porciones adicionales de N-bromosuccinimida (2.6 g) y ácido trifluoroacético (1.1 ml), seguidas de calentamiento adicional durante 18 horas. Se lavó la reacción con bicarbonato sódico, se secó (Na2S04), y se concentró para proporcionar el compuesto del título del Paso A como un sólido anaranjado (5.0 g). MS (APCI+): cale: 351 ; hallado: 352 (M+1).
PASP B 4-(3-Bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilamina Se hidrogenó a 3.45 bares durante 3 horas una mezcla del producto del título del Paso A (6.0 g) y paladio sobre carbono al 10% (0.6 g) en acetato de etilo (100 ml). Se filtró a través de Celite la reacción, y se concentró para proporcionar el compuesto del título del Paso B como un sólido de color amarillo (4.3 g). MS (APCI+): cale: 321 ; hallado: 322 (M+1).
PASO C Ester metílico de ácido N-r4-(6-h8drox¡-4'-hidrox¡-bifenil-3-iloxi) -3.5- dimetii-fenin -malonámico A una suspensión de resina indólica N-4 del Esquema N (45 g, 0.33 meq/g) (J. Org. Chem., 63: 5300-5301 (1998)) en dicloroetano seco (500 ml) se añadió 4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilamina (9.7 g) y una bolsa porosa cerrada que contenía tamices moleculares de 3Á (21 g). Se purgó la reacción con nitrógeno y se dejó agitando por sacudidas durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio, y se continuó agitando por sacudidas durante 48 horas. Después se añadió borohidruro sódico (24 g), y se continuó agitando por sacudidas durante 6 horas. Se recogió la resina resultante y se lavó sucesivamente con 300 ml de cada uno de los siguientes disolventes: diclorometano, metanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, metanol, diclorometano, metanol y diclorometano. Se secó la resina en una estufa de vacío durante una noche a t.a. y bajo nitrógeno, para proporcionar la amina fijada a resina N-5 del Esquema N (Resina B), (IR: 1690, 1211 cm"1). A una suspensión de Resina B (1.2 g, 0.37 meq/g) en dimetilformamida seca (18 ml) se añadieron N,N-diisopropil-etilamina (0.39 ml), malonato de mono-t-butilo (360 mg), y hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (600 mg). Se purgó la reacción con nitrógeno y se dejó agitando por sacudidas durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se recogió la resina resultante, y se lavó sucesivamente con 20 ml de cada uno de los siguientes disolventes: diclorometano, metanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, metanol, diclorometano, metanol y diclorometano. Después de secar en una estufa de vacío a t.a. durante 12 horas, se trató nuevamente la resina con todos los reactivos, se incubó, y se lavó de la manera que se ha descrito antes. Se secó la resina en una estufa de vacío durante 18 horas a t.a. y bajo nitrógeno, para proporcionar la amida fijada a resina 0-1 del Esquema O (Resina C), (IR: 1730, 1662 cm"1). A una suspensión de 44 mg de Resina C y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3.4 mg) en DMF desgasificada (0.15 ml) se añadió una solución de ácido 4-metoxifenilborónico (0.15 ml de una solución 0.40M en DMF desgasificada), seguida por una solución acuosa de carbonato sódico (37 µl de una solución 2.0M). Se purgó la reacción con nitrógeno y se dejó agitando por sacudidas durante 16 horas a 80°C. Se recogió la resina resultante, y se lavó sucesivamente con 0.25 ml de cada uno de los siguientes disolventes: diclorometano, metanol, metanol acuoso al 50%, metanol, diciorometano, metanol y diclorometano. Se secó la amida fijada a resina P-l del Esquema P (Resina D) en una estufa de vacío, a t.a. y bajo nitrógeno, durante 18 horas, y después fue suspendida en una solución de tribromuro de boro (0.35 ml de una solución 0.43M en dicloroetano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas se añadieron diclorometano (0.25 ml) y metanol acuoso (0.18 ml de una solución al 14% de agua en metanol), y se continuó agitando por sacudidas durante 4 horas. Se transfirió el contenido de la reacción a una columna de gel de sílice (~100 mg) y alúmina básica (200 mg), y se eluyó con acetonitrilo el producto. La eliminación de los disolventes en vacío proporcionó el compuesto del título del Paso C y Ejemplo 10. MS (APCI+): cale: 421; hallado: 422 (M+1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 10, Paso C, y empleando los materiales de partida adecuados, que incluyen la Resina C y el ácido borónico adecuado, se prepararon los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 10-1 a 10-8.
EJEMPL0 10-1 Ester metílico de ácido N-r4-.6-hidroxi-4'-metil-bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil- fenin-malonámico MS (APCl"): cale: 419; hallado: 420 (M+1).
EJEMPLP 10-2 Ester metílico de ácido N-r4-(4'-fluoro-6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-3.5-dimetil- fenip-malonámico MS (APCI+): cale: 423; hallado: 424 (M+1).
EJEMPLP 10-3 Ester metílico de ácido N-r4-(2'.4,-dicloro-6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-3.5- dimetil-fenin-malonámico MS (APCf): cale: 473; hallado: 474 (M+1).
EJEMPLP 10-4 Ester metílico de ácido N-r4-(4-hidroxi-3-tiofen-3-il-fenoxi)-3, 5-dimetil- fenin-malonámico MS (APCI+): cale: 411 ; hallado: 412 (M+1).
EJEMPLP 10-5 Ester metílico de ácido N-r4-(6-hidroxi-2'-meti -bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil- fenip-malonámico MS (APCI+): cale: 419; hallado: 420 (M+1).
EJEMPLP 10-6 Ester metílico de ácido N-(4-(6-hidroxi-4'-metil-bifenil-3-iloxi)-3, 5-dimetil- fenill-malonámico MS (APCI+): cale: 419; hallado; 420 (M+1).
EJEMPLP 10-7 Ester metílico de ácido N-r4-(6-hidroxi-3'-nitro-bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil- fenill-malonámico MS (APCI+): cale: 450; hallado; 451 (M+1).
EJEMPLP 10-8 Ester metílico de ácido N-r4-(3'-amino-ß-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-3.5-dimet?l- fenin-malonámico MS (APCI+): cale: 420; hallado: 421 (M+1 ).
EJEMPLP 11 Acido N-f4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetii-fenin-malonámico A una suspensión de 44 mg de Resina C, preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 10, Paso C, se añadieron 0.4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano, y se hizo agitar por sacudidas la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó por filtración, la resina agotada, y se lavó dos veces con diclorometano. La eliminación de los disolventes en vacío proporcionó el compuesto del título del Ejemplo 11. MS (APCI+): cale: 407; hallado: 408 (M+1).
EJEMPLP 12 Ester metílico de ácido N-r4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenip- malonámico Se agitó por sacudidas a temperatura ambiente, durante 16 horas, una suspensión de 44 mg de Resina C, preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 10, Paso C, en una solución de tribromuro de boro (0.35 ml de una solución 0.43 M en dicloroetano). Se añadieron diclorometano (0.25 ml) y metanol acuoso (0.18 ml de una solución al 14% de agua en metanol), y se continuó agitando por sacudidas durante 4 horas. Se transfirió el contenido de la reacción a una columna de gel de sílice (-100 mg) y alúmina básica (200 mg), y se eluyó con acetonitrilo el producto. La eliminación de los disolventes en vacío proporcionó el compuesto del título del Ejemplo 12. MS (APCI+): cale: 407; hallado: 408 (M+1). De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita en el Esquema Q, y empleando los materiales de partida adecuados, se pueden preparar los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 13 a 13-4.
EJEMPLP 13 Acido N-r4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi)- -3.5-dimetil-fenip-malonámico EJEMPLP 13-1 Acido N-r3-cloro-4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi)-5-metil-fenin-malonámico EJEMPLP 13-2 Acido N-f4-(7-hidroxi-2-R-metil-1-oxo-indan-4-i oxi)-3,5-dimetil-fenip- malonámico EJEMPLP 13-3 Acido N-r4-(7-hidroxi-2-S-met¡l-1-oxo-indan-4-iloxi)-3.5-dimetil-fenin- malonámico EJEMPLP 13-4 Acido N-r4-(7-hidroxi-2.2-dimeti -1-oxo-indan-4-iloxi)-3.5-dimetil-fenin- malonámico De una manera análoga a la secuencia de reacciones descrita en el Esquema R, y- empleando los materiales de partida adecuados, se pueden preparar los siguientes compuestos del título de los Ejemplos 14 y 14-1. 2 EJEMPLP 14 Acido N-r3-cloro-4-(7-hidroxi-2 -metil-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-isoindol-4- iloxi)-5-metil-fenip-malonámico EJEMPLP 14-1 Acido N-r4-(7-hidroxi-2-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-iloxi)-3.5- dimetil-fenill-malonámico -,.«-*,, -?-. De ung manera anáioga a la secuencia de reacciones descrita en el Esquema H, y empleando el material de partida adecuado, se puede preparar el siguiente compuesto del título del Ejemplo 15.
EJEMPLP 15 Acido N-f4-r3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi1-3.5-dimetil-feniP- malonámico

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula I un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales W es (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -S02-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa ó (k) R° es (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo ^-04, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(0)Rh, (d) -S(0)2Rh ó (e) halógeno; R1, R2, R3 y R6 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo C?-C8, (d) -CF3 (e) -OCF3, (f) -0-(alquilo C C8) ó (g) -CN; R4 es (a) alquilo C C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (b) alquenilo C2-C?2, (c) alquinilo C2-C-?2, (d) halógeno, (e) -CN, (f) -0Rb, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) ciclo-alquilo C3-C10, 0) heterocicloalquilo, (k) -C(0)ORc, (1) -NRaC(0)Rd, (m) -NRaC(0)NRaRd, (n) -NRaS(0)2Rd, (o) -NRaRd ó (p) -C(0)Rc. o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocídico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH2)k-Q-(CH2)r en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y 1 es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; R5 es (a) -OH, (b) -0(alquilo C?-C6), (c) -OC(0)Rf, (d) F, ó (e) -C(0)ORc; o bien R4 y R5 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-0-, -CRc=CRa-S-, -CRC=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es (a) hidrógeno o (b) alquilo C C6; R8 y R9 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo CrC6, (c) arilo, o (d) halógeno; R10 es (a) (alquilo Cn-C -CíOJOH, (b) (alquilo C0-C1)- -C(0)ORf, (c) (alquilo Cn-C-i) -C(O)NRcRd, ó (d) (alquilo Co-C^- -OH; Ra, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo Ci-Cß sustituido con cero o un cicloaiquilo C3-C6 o metoxi; Rb, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-C10, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(O)NRcRd, ó (h) -C(0)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) alquenilo C2-C?2, (d) alquinilo C2-C?2, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C10 o (h) heterocicloalquilo; o bien Rc y Rd están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRß- o -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo d-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9; Re, cada vez que aparece, es (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (d) alquenilo C2-C-?0, (e) alcoxi C2-C10, (f) cicloalquilo C3-C10, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(0)Rf, (j) -C(0)ORf, (k) -C(O)NRaRf ó (I) -S(O)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (b) alquenilo C2-C?o, (c) alquinilo C2-C?o, (d) cicloalquilo C3-C10, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; R9, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C C6, (c) alquenilo C2-C6, (d) arilo, (e) -C(0)Rf, (f) -C(0)ORf, (g) -C(0)NRaRf, (h) -S(0)2Rf ó (i) cicloalquilo C3-C8; Rh es (a) alquilo C-pCß sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo C1-C4, (2) halógeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-C6 ó (d) heterocicloalquilo; el Grupo V es (a) halógeno, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi C C6, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, (j) cicloalquilo C3-C10, (k) heterocicloalquilo, (I) -SRf, (m) -S(0)Rf, (n) -S(0)2Rf-, (o) -S(0)2NRaRf, (p) -NRaRc o (q) -C(0)NRaRf; el Grupo VI es (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) oxo, (d) alcoxi C?-C6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C8, (h) heterocicloalquilo, (i) -CN, ó (j) -OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C12; arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C?-C6, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) cicloalquilo C3-C6, (h) -S(O)2NRaR9, ) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (I) perfluoroalquilo C1-C4 ó (m) -COORf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2NRaRf, -NRaR9, -C(0)NRaRf, -ORb, ó -COORf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N ó S; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo de benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C1-C4, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaR9, ó (f) -C02Rf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el heteroarilo sean -ORb, -NRaR9 ó -C02Rf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, NRe ó S; y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaRg. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además por que W es O; R° es hidrógeno; R1 está situado en la posición 5 y R2 está situado en la posición 3; y R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C Cß, halógeno ó CN. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además por que R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 halógeno; R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) cicloalquilo C3-C8, (c) heterocicloalquilo, (d) -C(0)Rc, (e) -ORb, (f) -NRaC(0)Rd, (g) -NRaC(0)NRcRd, ó (h) -NRaS(0)2Rd; o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)?- en donde Q es -O-, -S- ó -NRe-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó d; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó d; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C10. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además por que R5 es -OH, -OC(O)Rf ó -F; y Rf es alquilo Cp C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI. Rd es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo CrC6 o halógeno. d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 es (alquilo Cn-C2) - (cicloalquilo C1-C10, ó (alquilo C0-C2)-arilo; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 o -C(0)OCH2CH3. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además por que R4 es -CH(OH)-arilo, -CH(OH)-heteroarilo, -CH(OH)-(alquilo C0-C2) - (cicloalquilo C3-C8), ó -CH(OH) - (alquilo C0-C2)-heterocicloalquilo; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C (O) OCH2CH3. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH(OH)-fenil-4-F; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH(OH)-fenil-4-F; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OCH3; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH (OH)-CH2-ciclopentilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH (OH)-CH2-ciclobutilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH(OH)-fenil-4-F; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrogeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH(OH)-ciclopentilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrogeno; y R10 es -C(0)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -CH (OH) -ciclobutilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además por que R4 es -C(0)-arilo, -C (O) -heteroarilo, -C (O) -(alquilo C0-C2)- (cicloalquilo C3-C8), ó -C(O)-(alquilo C0-C2)-heterociclo-alquilo; y R10 es -C(O)OH, -C(O)OCH3 ó -C (O) OCH2CH3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se selecciona del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es CH ; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -C. (O) -fenil-4-F; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -C(0)-fenil-4-F; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OCH3; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH ; R3 es hidrógeno; R4 es -C (O) -CH2-ciclopentilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -C(0)-CH2-ciclobutilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -C(0)-ciclobutilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -C (O)-ciclopentilo; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R3 es hidrógeno; R4 es -C(0)-fenil-4-F; R5 es -OH; R6, R7, R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH. 10.- Un compuesto de fórmula A un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -S02-NH-ciclopropilo, -S02-NH-ciclobutilo, -S02-NH-ciclopentilo, -S02-NH-ciclohexilo, -S02-NH-(alquilo CrC8) ó -S02-NH-fenilo opcionalmente sustituido con fluoro; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C (O) OCH2CH3. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque se selecciona del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl, R4 es -S02-NH-ciclopropilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -S02- -NH-ciclobutilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R4 es -S02- -NH-ciclobutilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -S02-NH-ciclobutilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -SO2-NH-ciciopropilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es - C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R4 es -S02-NH-ciclopropilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -S02-NH-CH(CH3)2; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -S02-NH- (CH2)3-CH3; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C (O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -S02-NH-(CH2)6-CH3; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -SO2- -NH-(4-fluoro-fenil); R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(O)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -S02-NH-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -S02- -NH-cicIohexilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH. 12.- Un compuesto de fórmula A un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 o -Cl; R4 es -C(0)N(CH3)- (cicloalquilo C3-C8), -C(0)N(H)-CH(CH(CH3)2)2, -C(0)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(0)NCH3)-CH(CH3)2, -C(0)NH-CH(CH3)-c¡clohexilo, - C(0)NH-CH2-ciclohexilo, -C(0)N(CH3) -CH2-ciclohexilo, -C(0)N(CH3) -CH (CH3) -ciciohexilo, ó -C(0)NH-fenilo opcionalmente sustituido con fluoro; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C (0)OCH2CH3. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se selecciona del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -C(O)N(CH3)-ciclobutilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -C(0)N (CH3)-ciclobutilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OCH3; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R4 es -C(0)N(CH3)-ciclobutilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es CH3; R4 es -C(0)NH-CH(CH(CH3)2)2, R8 Y R9 son cada uno hidrógeno; y R 0 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C (O)NH-CH (CH(CH3)2)2; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C (O)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)NH-CH(CH3)-ciclohex¡lo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -C(0)N(CH3)-ciclopentilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3; R2 es CH3; R4 es -C(0)N(CH3)-CH(CH3)2; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)NH-(4-fluoro-fenilo); R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(C)NH-CH2-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es - C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)N(CH3)-CH2-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)N(CH3)-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)N(CH3)-ciclopentilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)N(CH3)-cicloheptilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2; R8 Y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C(0)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl; R2 es Cl; R4 es -C(0)N(CH3)-CH(CH3)-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno hidrógeno; y R10 es -C (O)OH. 14.- Un compuesto de fórmula A un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales R1 y R2 son cada uno, independientemente, -CH3 ó -Cl; R4 es -S02-CH2-ciclopropilo, -S02-CH2-ciclobutilo, -S02- -CH2-ciclopentilo, -S02-CH2-ciclohexilo, -S02-ciclopentilo ó -S02-ciclohexilo; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C(0)OCH2CH3. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se selecciona del grupo compuesto por: un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OCH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02- -CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es metilo y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es Cl, R4 es -S02- -CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es H, R4 es -S02- -CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH2CH3; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -SO2-CH2-ciclopropilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -S?2-CH2-ciclopropilo- R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C (O)OH; un compuesto en el cual R es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(O)OCH2CH3; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OCH ; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutiio, R8 es hidrógeno, R9 es metilo y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es Cl, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclopent¡lo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es metilo, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclohexilo, R8 es hidrogeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclobutilo, R8 es metilo, R9 es hidrógeno y P10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclopentilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S02-CH2-ciclohexilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; un compuesto en el cual R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es -S?2-ciclopentilo, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH; y un compuesto en el cual R1 es Cl, R2 es CH3, R4 es -S02-ciclopentilo. R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y R10 es -C(0)OH. 16.- Un compuesto seleccionado del grupo compuesto por: ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(1 -isopropil-2-metil-propil-carbamoíl)-fenoxi]- 5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-((1S)-ciclohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi) -fenilj-malonámico; ácido N-[3,5-d¡cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N- [4- (3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fen¡l]- malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil- fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidrox¡-d fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3- ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N- [3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]- malonámico; ácido N-[3,d-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-0 fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi- fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fenil]- 2-metil-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3- ciclohexilmetanosulfon¡l-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N- [3-cloro-4-(3-c¡clobutilmetanosulfonil-4-h¡droxi-fenoxi)-d-metil-fenil]-2-metil-d malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentiImetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- d-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi- fenoxi)-3,d-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)- 4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro- bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-d-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-0 fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-[4-(3- ciclopent¡lacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-(4-{3- [(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-3,5-dimetil-fenil)-malonámico; ácido N-{4-[3-(2-ciclopentil-1 -hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi] -3,5-dimetil-fenil}- malonámico; éster metílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutil-etanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutil-metanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; éster metílico de ácido N- [ 4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-hidroxi-fenoxi ) -3, d-dimetil-fenil] -malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-{3-el oro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; éster etílico de ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-metil-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi] -3,5-dimeti1-fenil}-2-metil-malonámico; éster metílico de ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2-metil-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-d-metil-fenil}-2-metil-malonámico; éster metílico de ácido N-{3,S-d¡cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2-metil-malonámico y ácido N-{3,d-dicloro-4-[3- (4-fluoro-benceno sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-~2-metil-malonámico; o un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. 17.- El uso del compuesto de la reivindicación 16, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal d farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, para preparar un medicamento para tratar un estado seleccionado del grupo compuesto por obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardiacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca 0 coronaria, fallo cardiaco congestivo, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis y pérdida de cabello, en un mamífero. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el estado es obesidad. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el d medicamento comprende además un agente anorético. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el agente anoréxico está seleccionado del grupo compuesto por fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina. 21.- Una composición farmacéutica que comprende un 0 compuesto según la reivindicación 16, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. 22.- El uso de un compuesto de Fórmula I un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los cuales W es (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -S02-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa ó (k) R° es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (ii) halógeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(0)Rh, (d) -S(0)2Rh ó (e) halógeno; R1, R2, R3 y R6 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo C?-C8, (d) -CF3 (e) -OCF3, (f) -0-(alquilo d-Cß) ó (g) -CN; R4 es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) alquenilo C2-C12, (d) alquinilo C2-C12, (e) halógeno, (f) -CN, (g) -ORb, (h) -SRC, (i) -S(0)Rc, (j) -S(0)2Rc, (k) arilo, (I) heteroarilo, (m) cicloalquilo C3-C10, (n) heterocicloalquilo, (o) -S(0)2NRcRd, (p) -C(0)NRcRd, (q) -C(0)ORc, (r) -NRaC(0)Rd, (s) -NRaC(0)NRcRd, (t) -NRaS(0)2Rd, (u) -NRaRd ó (v) -COR0 o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2).- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)r en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, d ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; R5 es (a) -OH, (b) -0(alquilo d-Ce), (c) -OC(0)Rf, (d) F, ó (e) -C(0)ORc; o bien R4 y R5 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-0-, -CRc=CRa-S-, -CRC=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es hidrógeno o (b) alquilo d-C6; R8 y R9 son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C Cß, (c) arilo, o (d) halógeno; R10 es (a) (alquilo C0-C?)-C(O)OH, (b) (alquilo Co-d)- -C(0)ORf ó (c) (alquilo C0-C1) -C(0)NRcRd; ó (d) (alquilo C0-d)-OH; Ra, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo C Cß sustituido con cero o un cicloalquilo C3-C6 o metoxi; Rb, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-C10, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(0)NRcRd, o (h) -C(0)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen, son cada uno, independientemente, (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (c) alquenilo C2-d2, (d) alquinilo C2-d2, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-do o (h) heterocicloalquilo; siempre que, cuando R4 sea el resto -SRC, -S(0)Rc ó -S(0)2Rc, Rc sea distinto de hidrógeno; o bien Rc y Rc están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRe- ó -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaR9; Rß, cada vez que aparece, es (a) hidrógeno, (b) -CN, (c) alquilo C '11- C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, (d) alquenilo C2-C?0, (e) alcoxi C2-C?0, (f) cicloalquilo C3-C10, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(0)Rf, (j) -C(0)ORf, (k) -C(0)NRaRf ó (I) -S(0)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI, (b) alquenilo C2-C?0, (c) alquinilo C2-C?0, (d) cicloalquilo C3-C10, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; R9, cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo d-C6, (c) alquenilo C2-C6, (d) arilo, (e) -C(0)Rf, (f) -C(0)ORf, (g) -C(0)NRaRf, (h) -S(0)2Rf ó (i) cicloalquilo C3-C8; Rh es (a) alquilo C C6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-C6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-C4, (ii) halógeno, (¡ii) -CF3 y (iv) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo C1-C4, (2) halógeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-C6 ó (d) heterocicloalquilo; el Grupo V es (a) halógeno, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi d-C6, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, (j) cicloalquilo C3-C10, (k) heterocicloalquilo, (I) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(0)2Rf, . (o) -S(0)2NRaRf, (p) -NRaR9 o (q) -C(0)NRaRf; el Grupo VI es (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) oxo, (d) alcoxi d-C6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-C8, (h) heterocicloalquilo, (i) -CN, ó ) -OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo d-C?2 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V, en el cual el sustituyente de Grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C?-C?2; arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C1-C6, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O) Rf, (f) -S(0)2Rf, (g) cicloalquilo C3-C6, (h) -S(0)2NRaRf, (i) -NRaR9 ü) -C (0)NRaRf, (k) -ORb, (I) perfluoroalquilo d-C ó (m) -COORf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2NRaRf, -NRaRg, -C(0)NRaRf, -ORb, ó -COORf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de d, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N ó S; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo de benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene d cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halógeno, (b) alquilo C C4, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg, ó (f) -C02Rf; siempre que, cuando el o los sustituyentes en el heteroarilo sean -ORb, -NRaR9 ó -C02Rf, los sustituyentes Rb, Rf y R9 sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de 0 cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, d, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, NRe ó S; y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) - ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaR9; para preparar un medicamento para tratar la pérdida de cabello en un mamífero. d 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22 de un compuesto de Fórmula I en la cual W es O; R° es hidrógeno; R1 está situado en la posición 5 y R2 está situado en la posición 3; y R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C Cß halógeno ó CN. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, de un 0 compuesto de Fórmula I en la cual R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o halógeno; R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) -S(0)2NRcRd, (c) -C(0)NRcRd, (d) -S(0)2Rc, (e) cicloalquilo C3-C8, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(0)Rc, (h) -0Rb, (i) -SRC, (j) -S(0)Rc, (k) -NRaC(0)Rd, (I) -NRaC(0)NRcRd, ó (m) -NRaS(0)2Rd; o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)¡- o un anillo heterocíclico de fórmula - (CH2)k-Q-(CH2)r en donde Q es -O-, -S- ó -NRß-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1 , 2, 3, 4 ó d; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-C4, (b) -OR , (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo ó (f) -NRaRg; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-C10. 2d.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, de un compuesto de Fórmula I en la cual R5 es -OH, -OC(0)Rf ó -F; y Rf es alquilo d-Cio sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo VI; R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo d-C4; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo d-C6 o halógeno. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, de un compuesto de Fórmula I en la cual R4 es (a) alquilo C1-C10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo, (b) -S(0)2NRcRd, (c) -C(0)NRcRd, (d) -S(0)2Rc, (e) cicloalquilo C3-C8, (f) heterocicloalquilo, ó (g) - C(0)Rc; y R10 es -C(0)OH, -C(0)OCH3 ó -C(0)OCH2CH3, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el compuesto está seleccionado del grupo compuesto por: ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(1-isoprop¡l-2-metil-propil-carbamoíl)-fenoxi]-5-metil-fenilj-malonámico; ácido N-{3,d-dicloro-4-[3-((1 S)-ciclohexil-etilcarbamoíl)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; ácido N-[3,d-dicloro-4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡l]-malonám¡co; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-d-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-d¡met¡l-fen¡l]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfon¡l-4-h¡droxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[4- (3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fenil)-malonámico; ácido N- [3,d-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimet¡l-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimet¡l-fenil]-2-met¡l-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-d-metil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2-metil-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-benzoíl)-4-hidroxi-fenox¡]-3,d-dimeti1-fenil}-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilacetil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-malonám¡co; ácido N- (4-{3-[(4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil)-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-d¡metil-fen¡l)-malonámico; ácido N-{4-[3- (2-ciclopentil-1-hidroxi-etil)-4-hidroxi-fenoxi] -3, 5-dimetil-fenil} -malonámico; éster metílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutil-metanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutil-metanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-malonámico; éster etílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-h¡droxi-fenoxi)-3,5-d¡metil-fenil]-malonámico; éster metílico de ácido N-[4-(3-ciclobutilmetano-sulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-malonámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-d-metil-fenil]-malonámico; ácido N-[4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,d-dimetil-fenil]-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-d-metil-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{3,d-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; éster etílico de ácido N-{3,d-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{4-[d-(4-fluoro-bencenosulfon¡l)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil)-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5,5-dimetil-fenil}-malonámico; éster metílico de ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-d-metil-fenil}- 2-metil-malonámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2-met¡l-malonámico; éster metílico de ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2-metil-malonámico; ácido N-{3,6-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2-metil-malonámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-h¡droxi-fenoxi] -3,d-dimetil-fenil}-malonámico; y éster metílico de ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,d-dimetil-fenil}-malonámico; o un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco.
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