BG107036A - Малоhаmови киселини и техни производни като лиганди на тироидния рецептор - Google Patents

Малоhаmови киселини и техни производни като лиганди на тироидния рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG107036A
BG107036A BG107036A BG10703602A BG107036A BG 107036 A BG107036 A BG 107036A BG 107036 A BG107036 A BG 107036A BG 10703602 A BG10703602 A BG 10703602A BG 107036 A BG107036 A BG 107036A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
compound
phenyl
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
BG107036A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Aspnes
Yuan-Ching Chiang
Kimberly Estep
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107036A publication Critical patent/BG107036A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови лиганди на тироидния рецептор, по-специално до малонамови киселини и техни производни с формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието. Те са полезни при лечение на затлъстяване, състояния, свързани с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома,сърдечни аритмии, кожни смущения, заболявания на щитовидната жлеза, хипотиреоидизъм, рак на щитовидната жлеза и свързани с него болести, захарен диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия и остеопороза. Изобретението се отнася и до методи, до фармацевтични състави и комплекти от лекарствени средства за лечение на посочените заболявания и смущения.

Description

МАЛОНАМОВИ КИСЕЛИНИ И ТЕХНИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ЛИГАНДИ НА ТИРОИДНИЯ РЕЦЕПТОР
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови лиганди на тироидния рецептор и по-специално до малонамови киселини и техни производни с формула 1, които са полезни при лечение на затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза и свързани разстройства и болести като захарен диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад. Настоящето изобретение осигурява също така методи, фармацевтични състави и комплекти лекарствени средства за лечение на такива болести и смущения.
Предшестващо състояние на техниката
Тироидните хормони са важни за нормалното развитие и поддържане на метаболитната хомеостаза. Тироидните хормони например стимулират метаболизма на холестерола до жлъчни киселини и повишават липолитичните отговори на мастните клетки към други хормони.
Тироидните хормони влияят също така на сърдечната функция както директно, така и индиректно, например чрез повишаване на скоростта на метаболизма. Така например при пациенти с хипертироидизъм се наблюдава тахикардия, повишен ударен обем, повишен сърдечен индекс, сърдечна хипертрофия, намалена устойчивост на периферните съдове и повишено пулсово налягане.
Смущения в щитовидната жлеза обикновено се лекуват с хормонозаместваща терапия чрез прилагане или на естествени тироидни хормони, или на аналози, които имитират действието на тироидните хормони. Такива аналози се наричат тиромиметици или лиганди на тироидния рецептор.
По-долу са дадени два естествени тироидни хормона, 3,5,3',5'тетрайодо-Ь-тиронин (наречен Т4 или тироксин) и 3,5,3'-трийодо-Ьтиронин (наречен Тз):
т«
Тз е по-биологично активен от Тд и се различава от Т4 по липсата на 5' йод. Тз може да бъде произведен директно от щитовидната жлеза или в периферните тъкани чрез отстраняване на 5' йода от Т4 с дейодиназни ензими. Лигандите на тироидните рецептори могат да се определят като структурно подобни на Т3. Освен това са известни естествени метаболити на Тз.
Както беше споменато по-горе, тироидните хормони влияят на сърдечната функция, например чрез предизвикване на повишен сърдечен пулс и съответно на повишена консумация на кислород.
Докато повишената кислородна консумация може да доведе до някои желани метаболитни действия, тя може освен това да предизвика пренатоварване на сърцето, което в някои случаи може да доведе до увреждащи странични ефекти. Следователно, както е описано от А.Н. Underwood и сътрудници в Nature, 324: 425-429 (1986), усилията са насочени към синтез на аналози на тироидния хормон, които да действат за намаляване на липидите и на серумния холестерол без да предизвикват споменатите по-горе вредни странични ефекти.
В патенти на САЩ №№. 4,766,121, 4,826,876, 4,910,305 и 5,061,798 се разкриват някои миметици на тироидния хормон, а именно 3,5-дибромо-3'-[6-оксо-3(1 Н)-пиридазинилметил]-тиронини.
Патент на САЩ № 5,284,971 разкрива някои тиромиметични средства, понижаващи холестерола, а именно 4-(3-циклохексил-4хидрокси- или -метоксифенилсулфонил)-3,5-дибромофенилоцетни съединения.
Патенти на САЩ №№ 5,401,772 (също така публикувана Европейска патентна заявка 0 580 550); 5,654,468 и 5,569,674 разкриват някои понижаващи липидите средства, а именно производни на хетерооцетната киселина, по-специално производни на оксамова киселина, които се конкурират с изотопно белязан Т3 в анализа на свързване при използване на ядра от плъши черен дроб и препарати от мембранна плазма.
В практиката са известни някои оксамови киселини и техни производни. Така например патент на САЩ № 4,069,343 описва използването на някои оксамови киселини за превенция на непосредствени реакции на свръхчувствителност; патент на САЩ No. 4,554,290 описва използването на някои оксамови киселини за контрол на паразити при животни и растения; патент на САЩ No. 5,232,947 описва използването на някои оксамови киселини за подобряване на нарушени церебрални функции на мозъка.
Освен това в практиката са известни някои производни на оксамови киселини на тироидните хормони. Например N. Yokoyama и сътрудници в статия, публикувана в Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995) описва заместване на -СНг група в естествен метаболит на Т3 с -NH група, при което се получава -NHCOCO2H.
Също и R.E. Steele и сътрудници в статия, публикувана в International Congressional Service (Atherosclerosis X) 106: 321-324 (1995) и Z.F. Stephan и сътрудници в статия, публикувана в Atherosclerosis, 126: 5363 (1996), описват някои производни на оксамови киселини, които са полезни като понижаващи липидите тиромиметични средства, които имат намален неблагоприятен ефект върху сърдечната дейност.
Международна патентна заявка No. WO 00/51971, публикувана на 8 септември, 2000, и европейска патентна заявка ЕР 1 033 364, публикувана на 6 септември, 2000, разкриват някои оксамови киселини и техни производни като лиганди на тироидния рецептор . Патентна заявка от САЩ, Ser. No. 09/671668, подадена на 27 септември, 1999, разкрива някои 6-азаурацилови производни като лиганди на тироидния рецептор . Патентна заявка от САЩ, Ser. No. 60/177987, подадена на 25 януари, 2000, разкрива някои тетразолови съединения като лиганди на тироидния рецептор.
D. Μ. Т. Chan et al., Tetrahedron Letters, 39: 2933-2936 (1998) разкрива нови N- и О-арилирания с фенилборни киселини и меден(П) ацетат.
Международна патентна заявка No. WO 00/58279, публикувана на 5 октомври, 2000, разкрива диарилови производни и тяхното приложение като лекарствени средства.
Международна патентна заявка No. WO 00/07972, публикувана на 17 февруари, 2000, разкрива лиганди на рецептора на глюкокортикоидния и тироидния хормон за лечението на метаболитни разстройства.
Международна патентна заявка No. WO 00/39077, публикувана на 6 юли, 2000, разкрива нови тироидрецепторни лиганди.
А. Н. Taylor et al., Beneficial Effects of a Novel Thyromimetic on
Lipoprotein Metabolism, Molecular Pharmacology, 52:542-547 (1997), разкрива благоприятни действия на нав тиромиметик върху метаболизма на липопротеин.
J. L. Stanton et al., Synthesis и Biological Activity of Phenoxyphenyl Oxamic Acid Derivatives Related to L-Thyronine, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 1661-1663 (2000), разкрива синтеза и биологичната активност на производни на феноксифенилоксамова киселина, сродни с L-тиронин.
Международна патентна заявка No. WO 00/72810, публикувана на 7 декември, 2000, разкрива метод за лечение на косопад, като се използват някои сулфонилови тиромиметични съединения. Международна патентна заявка No. WO 00/72811, публикувана на 7 декември, 2000, разкрива методи за лечение на косопад, като се използват някои съединения, описани там. Международна патентна заявка No. WO 00/72812, публикувана на 7 декември, 2000, разкрива методи за лечение на косопад, като се използват някои дифенилетерни производни. Международна патентна заявка No. WO 00/72813, публикувана на 7 декември, 2000, разкрива методи за лечение на косопад, като се използват някои дифенилметанови производни. Международна патентна заявка No. WO 00/72920, публикувана на 7 декември, 2000 разкрива някои заместени биарилетерни съединения и състави за лечение на косопад. Международна патентна заявка No. WO 00/73292, публикувана на 7 декември, 2000, разкрива някои биарилови съединения и състави за лечение на косопад.
Затлъстяването представлява значителен риск за здравето, който води до повишаване на смъртността и разпространение на захарен диабет Тип 2, хипертония и дислипидемия. В САЩ, повече от 50% от възрастното население е с наднормено тегло, и се счита, че почти 1/4 от населението е със затлъстяване (BMI по-голям или равен на 30). Разпространението на затлъстяването нараства в САЩ с 3% кумулативна годишна скорост. Докато огромното мнозинство от затлъстели хора е в САЩ и Европа, широкото разпространение на затлъстяване нараства и в Япония. Широкото разпространение на затлъстяване сред възрастното население е 10%-25% в повечето страни на западна Европа.
Затлъстяването е опустошително заболяване. Освен, че вреди на физическото здраве, затлъстяването може да причини поражения върху психическото здраве, тъй като затлъстяването се отразява на самочувствието, което в края на краищата може да повлияе върху способността на индивида да комуникира с другите. За жалост, затлъстяването не е разбрано добре, и обществените стереотипи и предположенията относно затлъстяването само влошават психологичните последствия на заболяването. Поради влияние на затлъстяването върху индивидите и обществото, са положени много усилия за да се открият пътища за лечение на затлъстяването, но е постигнат малък успех в дългосрочното лечение и/или предотвратяване на затлъстяването. Настоящето изобретение осигурява методи за лечение на затлъстяване чрез прилагане към дебел пациент или пациент с риск да затлъстее терапевтично ефективно количество тиромиметик от настоящето изобретение.
Тиромиметиците от настоящето изобретение освен това могат да се използват за лечение на диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, заболяване на щитовидната жлеза, рак на щитовидната жлеза, хипотироидизъм , депресия, глаукома, сърдечни аритмии, конгестивна сърдечна недостатъчност, и остеопороза.
Въпреки ранното откритие на инсулин и неговото последващо широко разпространение в лечението на диабет, и по-късното откритие и използване на сулфонилуреи, бигуанидини и тиазолидиндиони, като троглитазон, розиглитазон или пиоглитазон, като орални хипогликемични средства, лечението на диабет остава помалко от задоволително.
Използването на инсулин понастоящем е свързано с многократни дневни дози, обикновено чрез самоинжектиране. Определянето на подходящите дози инсулин изисква често определяне на захар в урината или кръвта. Прилагането на излишък от доза инсулин предизвиква хипогликемия, с последствия от слаба аномалия в кръвната глюкоза до кома, или даже смърт. Лечението на инсулин независим захарен диабет (тип II диабет, NIDDM) обикновено се състои от комбинация от храна, упражнения, орални хипогликемични средства, например, тиазолидендиони и в по-остри случаи инсулин. Обаче, клинично достъпните хипогликемични средства могат да имат странични ефекти, които ограничават тяхната употреба, или дадено средство може да не е ефективно при определен пациент. В случай на инсулинзависим захарен диабет (тип I), обикновено инсулинът представлява първичният курс на терапия. Необходими са хипогликемични средства, които имат по-малко странични ефекти или имат успех, там където други не успяват.
Атеросклерозата, заболяване на артериите, се смята, че е главната причина за смъртните случаи в САЩ и Западна Европа. Патологичната поредица, водеща до атеросклероза и оклузивно сърдечно заболяване е добре известна. Началният етап на тази поредица е образуването на мастни ивици в сънната, коронарната и мозъчните артерии и в аортата. Тези лезии са жълти, поради присъствието на липидни отлагания, намерени предимно в гладкомускулните клетки и в макрофагите на вътрешния слой на артериите и аортата. По-нататък, се приема, че по-голямата част от холестерола, открит в мастните ивици, предизвиква от своя страна разрастване на фиброзни плаки, които се състоят от натрупани интимални гладкомускулни клетки, обременени с липид и обградени от извънклетъчен липид, колаген, еластин и протеогликани. Клетките плюс матрикс образуват фиброзна шапка, която покрива по-дълбоко отложени клетъчни отпадъци и повече извънклетъчен липид. Липидът е преди всичко свободен и естерифициран холестерол. Фиброзната плака се образува бавно и е вероятно с времето да се калцинира и да загине, като достигне до сложна лезия, която отговаря за артериалната оклузия и склонност към стенна тромбоза и артериален мускулен спазъм, който характеризира напреднала атеросклероза.
Епидемиологични доказателства категорично установиха, хиперлипидемията като първичен рисков фактор за причиняване на сърдечносъдово заболяване (CVD), дължащо се на атеросклероза.
Понастоящем, водещи медици подновиха усилията си за понижаване нивата на плазмения холестерол, и за холестерол с ниска плътност в липопротеина особено, като важна стъпка в предотвратяването на CVD. Горните граници за нормален са известни сега като значително по-ниски, отколкото преди. В резултат на това, големи части от западното население се считат за особено рискови. Такива независими рискови фактори включват глюкозна непоносимост, лява вентрикулярна хипертрофия, хипертония, и индивиди от мъжки пол. Сърдечносъдовото заболяване е особено преобладаващо между диабетиците, най-малко отчасти поради съществуването на множество независими рискови фактори сред населението. Успешното лечение на хиперлипидемия сред обикновеното население, и особено сред диабетиците, е следователно от особено значение.
Хипертонията (или високо кръвно налягане) е състояние, което се проявява сред населението като вторичен симптом за различни други заболявания като ренална атеросклероза, феохромоцитома или ендокринни разстройства. Хипертонията обаче е доказана при много пациенти, при които причинителят или разстройството са непознати. Докато такава есенциална хипертония се свързва често с разстройства като затлъстяване, диабет и хипертриглицеридемия, връзката между тези разстройства все още не е изяснена. В допълнение, много пациенти имат симптоми на високо кръвно налягане при пълно отсъствие на всякакъв друг признак на заболяване или разстройство.
Известно е, че хипертонията може да доведе директно до сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и удар (мозъчен кръвоизлив). Тези състояния могат да предизвикат смърт на пациента. Хипертонията допринася също така за развитието на атеросклероза и коронарна болест. Тези състояния постепенно отслабват пациента и могат да доведат до смърт.
Точната причина за есенциална хипертония е неизвестна, счита се обаче, че голям брой фактори допринасят за началото на заболяването. Измежду тези фактори са стрес, неконтролирани емоции, нерегулирано освобождаване на хормони (система ренин, ангиотензин, алдостерон), прекадено натрупване на сол и вода поради бъбречна дисфункция, уплътняване на стената и хипертрофия на съдовете, което води до стеснени кръвоносни съдове и генетични фактори.
Лечението на есенциална хипертония се провежда, като се имат предвид горните фактори. Поради това са разработени широк спектър от бета-блокери, вазоконстриктори, инхибитори на ангиотензин превръщащ ензим и др. и се предлагат на пазара като антихипертензивни средства. Лечението на хипертония при използване на тези съединения се оказа целесъобразно в превенцията на бързонастъпваща смърт като сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и мозъчен кръвоизлив.
Хипертонията се свързва с повишени нива на инсулин в кръвта, състояние известно като хиперинсулинемия. Инсулинът, един пептиден хормон, чиито първични ефекти са да способства за използването на глюкоза, синтезите на белтъчини и образуването и съхраняването на неутрални липиди, също така между другото подпомага растежа на съдовите клетки и повишава реналната натриева ретенция. Последните действия могат да протекат без да се повлияят глюкозните нива и са известни като причини за хипертония. Растежът на периферна васкулатура, например, може да предизвика свиване на периферните капиляри, докато натриевата ретенция повишава кръвния обем. Така, понижаването на инсулиновите нива при хиперинсулинемици може да предотврати анормалното съдово нарастване и реналната натриева ретенция, предизвикани от високи нива на инсулин и по такъв начин да облекчи хипертонията.
Косопадът е обичаен проблем, който се появява, например чрез естествените процеси или често е провокиран от използването на някои терапевтични средства, предназначени да облекчават състояния като рак. Често такъв косопад е съпроводен от липса на възсатновяване на косата, което предизвиква частична или пълна плешивост.
В тази област е добре известно, че растежът на коса става чрез цикъл от активности, включващ редуващи се периоди на растеж и покой. Този цикъл често е разделен на три основни фази, известни като анаген, катаген и телоген. Анаген е фазата на растеж от цикъла и може да се характеризира с проникване на фоликула на косъма дълбоко в дермата с бърза клетъчна пролиферация, които са диференцирани да образуват косъма. Следващата фаза е катаген, която е преходна фаза характеризираща се с прекъсване на клетъчното делене, и по време на която косъмният фоликул регресира през дермата и растежът на косата спира. Следващата фаза, телоген се характеризира често като фаза на покой, по време на която регресиралият косъмен фоликул съдържа зародиш с плътно опаковани дермални папилни клетки. При телоген, инициирането на нова анагенова фаза се причинява от бърза клетъчна пролиферация в зародиша, експанзия на дермалната папила, и развиване на основата на мембранните компоненти. Когато растежът на косата прекъсне, повечето от косъмните фоликули са във фаза телегон, а анаген не е включена, като по този начин се предизвиква началото на пълна или частична плешивост.
Известно е, че тироидният хормон, известен като тироксин (Т4) се превръща в тиронин (ТЗ) в човешката кожа, чрез дейодиназа I, един селенопротеин. Липсата на селен предизвиква намаляване на ТЗ нивата, поради намаляване на активността на дейодиназа I; това намаляване на ТЗ нивата е свързано определено с косопад. В съгласие с това наблюдение е съобщено за растеж на косата като страничен ефект при прилагане на Т4. При това, ТЗ и Т4 са предмет на няколко патентни заявки, свързани с лечение на косопад, включващи, например, Международна патентна заявка No. WO 00/72810, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72811, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00172812, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72813, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72920, публикувана на 7. декември, 2000; и Международна патентна заявка No. WO 00/73292, публикувана на 7. декември, 2000; и източници, цитирани там.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение осигурява съединения с формула I (I)
-NR7C(O)CR10
R’
техни изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства; където W е (а) -О-, (b) -S-, (с) -SO-, (d) SO2-, (е) -СН2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-,
II хс\ (h) -С(О)-, (i) -СН(ОН)-, (j) NRa или (k)
R° е (а) водород, (b) -(С1-С6)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(С1С4)алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (с) -C(O)Rh, (d) -S(O)2Rh или (е) халоген;
3 6
R , R , R и R са независимо един от друг (а) водород, (Ь) халоген, (с) -(СгС8)алкил, (d) -CF3, (е) -OCF3, (f) -О(С1-С8)алкил, или (g) -CN;
-(С2-С12)алкинил, (е) халоген, (f) -CN, (g) -ORb, (h)-SRc, (i) -S(O)RC, (j) S(O)2Rc, (k) арил, (I) хетероарил, (m) -(C3- Сю)циклоалкил, (n) хетероциклоалкил, (0) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORC, (r) R4 е (а) водород, (b) -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) -(C2-Ci2 )алкенил, (d)
NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) NRaRd или (v) C(O)RC;
или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(СН2);- или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i- където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
R5 е (a) -OH, (b) -О(СгС6)алкил, (c) -OC(O)Rf, (d) F, или (e) -C(O)ORc;
или R4 и R5 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват хетероциклен пръстен избран от групата, състояща се от -CRc=CRa NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S, -CRC=NNH- и -CRa=CRa-CRa=N-;
R е (а) водород или (b) -(СгСб)алкил;
R8 и R9 са независимо един от друг (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) арил, или (d) халоген;
R10 е (а) -(С0-С1)алкил-С(О)ОН, (Ь) -(С0-С1)алкил-С(О)(Жг, (с) (C0-Ci)anKJUi-C(O)N-RcRd, или (d) -(Со-С1)алкил-ОН;
Ra е независимо избран от (а) водород или (Ь) -(С1-Сб)алкил, незаместен или заместен с един -(Сз-Сб)циклоалкил или метокси;
Rb е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) арил, (d) хетероарил, (е) -(С3-Сю)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)NRcRd, или (h) -C(O)Rf;
Rc и Rd са независимо един от друг (а) водород, (Ь) -(Сг
Сх2)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) -(С2-С12)алкенил, (d) -(С2-С12)алкинил, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3-Сю)циклоалкил или (h) хетероциклоалкил;
при условие, че когато R4 е групата -SRC, -S(O)RC или -S(O)2RC, Rc е различен от водород;
или Rc и Rd взети заедно с атома(ите), с които са свързани образуват 3-10-членен хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NRe- или -S-; и където хетероцикленият пръстен е заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -0Rb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRs;
Re е (а) водород, (b) -CN, (c) -(С1-Сю)алкил, заместен c нула до три заместители, независимо избрани от група V, (d) -(С2-Сю)алкенил, (е) -(С2-С1о)алкокси, (f) -(Сз-Сю)циклоалкил, (g) арил, (h) хетероарил, (1) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRRf или (I) -S(O)2Rf;
£
R е независимо избран от (а) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата VI, (Ь) -(СгСю)алкенил-, (с) -(С2-Сю)алкинил, (d) -(Сз-Сю)циклоалкил, (е) арил, (f) хетероарил или (g) хетероциклоалкил;
Rg е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(СгСб)алкил, (с) -(С2С6)алкенил, (d) арил, (е) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) S(O)2Rf или (i) -(Сз-С8)циклоалкил;
R е (а) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(Сз-Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(С1-С4)алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (b) фенил, заместен с нула до два заместители, независимо избран от групата, състояща се от (1) -(Сг С4)алкил, (2) халоген, (3) -CF3 и (4) -OCF3; (с) -(Сз-С6)циклоалкил или (d) хетероциклоалкил;
Групата V е (а) халоген, (b) -CF3, (с) -OCF3, (d) -ОН, (е) -оксо, (f)
-(СгСб)алкокси, (g) -CN, (h) арил, (i) хетероарил, (])-(СзСю)циклоалкил, (k) хетероциклоалкил, (I) -SR, (m) -S(O)R, (n) S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf (p) -NR’R8 или (q) -C(O)NR*Rf;
Групата VI е (а) халоген, (Ь) хидрокси, (с) оксо, (d) -(CiС8)алкокси, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(Сз-С8)циклоалкил, (h) хетероциклоалкил, (i) -CN, или () -OCF3;
при условие, че когато заместителят R4 е -(СрСЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, когато заместителят от групата V е оксо, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от С, въглеродния атом в -(СрСЩалкил;
арил е независимо избран от фенил или нафтил, заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) халоген, (b) -(CiС6)алкил, (с) -CN, (d) -SRf, (е) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3С6)циклоалкил-, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (I) -перфлуоро-(С1-С4)алкил, или (m) -COORf;
£ при условие, че когато заместителят(ите) при арил са -SR, S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaR8, -C(O)NRaRf, -ORb, или -COORf, заместителите Rb, Rf и R8 са различни от арил или хетероарил;
хетероарил е независимо избран от а 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10членен моноциклен или бициклен пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от 0, N или S; където в моноцикления пръстен моноцикленият хетероарилов пръстен е кондензиран към бензенов пръстен или към друг хетероарилов пръстен; и притежаващ нула до три заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(СрС^алкил, (с) -CF3, (d) -ORb, (е) -NRaRg, или (f) -CO2Rf;
при условие, че когато заместителят(ите) при хетероарил са ORb, -NRaR8 или -CO2Rf, заместителите Rb, Rf и Re са различни от арил или хетероарил;
хетероциклоалкил е независимо избран от а 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-членен моноциклен или бициклен циклоалкилов пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от 0, NRe или S; и притежаващ нула до четири заместители, независимо избрани от (а) (СрС^алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) NRaRg.
Настоящето изобретение осигурява също така методи за приложение на съединения с формула I за лечение на косопад.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство;
където W е (а) -0-, (b) -S-, (с) -SO-, (d) -S02-, (е) -СН2-, (f) -CF2-, Г ;
/С\ (g) -CHF-, (h) -С(0)-, (1) -СН(ОН)-, 0) -NRa или (к)
R° е (а) водород, (Ь) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(CiС4)алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (c) -C(O)Rh, (d) -S(O)2Rh или (е) халоген;
3 6
R , R , R и R са независимо един от друг (а) водород, (b) халоген, (с) -(С1-С8)алкил, (d) -CF3, (е) -OCF3, (f) -О(С1-С8)алкил, или (g) -CN;
R4 е (а) -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (b) -(C2-Ci2 )алкенил, (с) -(С2С12)алкинил, (d) халоген, (е) -CN, (f) -ORb, (g) арил, (h) хетероарил, (i)(С3-с1о)циклоалкил, (j) хетероциклоалкил, (k) -C(O)ORc, (I) NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) NRaRd или (p) C(O)RC;
или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(CH2)i- или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i- където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
R5 е (a) -OH, (b) -О(С1-С6)алкил, (c) -OC(O)Rf, (d) F, или (e) C(O)ORC;
или R4 и R5 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват хетероциклен пръстен избран от групата, състояща се от -CRc=CR8NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRaS, -CRC=NNH- и -CR=CRa-CRa=N-;
R е (а) водород или (b) -(С]-Сб)алкил;
ft Q
RshR’ са независимо един от друг (а) водород, (b) -(СгСб)алкил, (c) арил, или (d) халоген;
R10 е (а) -(С0-С1)алкил-С(О)ОН, (b) -(С0-С1)алкил-С(О)(Жг, (с) (Co-Ci)anKHH-C(0)-NRcRd, или (d) -(Со-СДалкил-ОН;
Ra е независимо избран от (а) водород или (Ь) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един -(Сз-Сб)циклоалкил или метокси;
Rb независимо избран от (а) водород, (Ь) -(СрСЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) арил, (d) хетероарил, (е) -(С3-Сю)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) C(O)NRcRd, или (h) -C(O)Rf;
Rc и Rd са независимо един от друг (а) водород, (b) -(Сг СЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) -(С2-С12)алкенил, (d) -(Сг-СЩалкинил, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(Сз-Сю)циклоалкил или (h) хетероциклоалкил;
или Rc и Rd взети заедно с атома(ите), с които са свързани образуват 3-10-членен хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NRe или -S-; и където хетероцикленият пръстен е заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -0Rb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRs;
Re е (а) водород, (b) -CN, (c) -(С1-Сю)алкил, заместен c нула до три заместители, независимо избрани от група V, (d) -(С2-Сю)алкенил, (е) -(С2-Сю)алкокси, (f) -(С3-Сю)циклоалкил, (g) арил, (h) хетероарил, (1) -C(O)Rf, 0) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf или (I) -S(O)2Rf;
£
R е независимо избран от (а) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата VI, (Ь) -(С2Сю)алкенил-, (с) -(С2-Сю)алкинил, (d) -(Сз-Сю)циклоалкил, (е) арил, (f) хетероарил или (g) хетероциклоалкил;
R8 е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) -(С2С6)алкенил, (d) арил, (е) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRRf, (h) S(O)2Rf или (i) -(Сз-С8)циклоалкил;
1.
R е (а) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(Сз-Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(С1-С4)алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (b) фенил, заместен с нула до два заместители, независимо избран от групата, състояща се от (1) -(Ср С4)алкил, (2) халоген, (3) -CF3 и (4) -OCF3; (с) -(С3-Сб)циклоалкил или (d) хетероциклоалкил;
Групата V е (а) халоген, (b) -CF3, (с) -OCF3, (d) -ОН, (е) -оксо, (f) -(С1-Сб)алкокси, (g) -CN, (h) арил, (i) хетероарил, (j)-(C3Сю)циклоалкил, (k) хетероциклоалкил, (I) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) S(O)2Rf, (0) -S(O)2NRaRf (p) -NRaR8 или (q) -C(O)NRaRf;
Групата VI е (а) халоген, (b) хидрокси, (c) оксо, (d) -(CiСб)алкокси, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3-С8)циклоалкил, (h) хетероциклоалкил, (i) -CN, или (j) -OCF3;
при условие, че когато заместителят R4 е -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, когато заместителят от групата V е оксо, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от Ci въглеродния атом в -(С-С12)алкил;
арил е независимо избран от фенил или нафтил, заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) халоген, (b) -(CjС6)алкил, (с) -CN, (d) -SRf, (е) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3Сб)циклоалкил-, (h) -S(O)2NRRf, (i) NRR8, (j) -C(O)NR’Rf, (k) OR”, (I) перфлуоро-(С1-С4)алкил, или (m) -COORf;
£ при условие, че когато заместителят(ите) при арил са -SR, S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaR8, -C(O)NRaRf, -ORb, или -COORf, заместителите Rb, Rf и R8 са различни от арил или хетероарил;
хетероарил е независимо избран от а 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10членен моноциклен или бициклен пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от Ο, N или S; където в бицикления пръстен моноцикленият хетероарилов пръстен е кондензиран към бензенов пръстен или към друг хетероарилов пръстен; и притежаващ нула до три заместители, независимо избрани от (а) халоген, 0?) -(С1-С4)алкил, (с) -CF3, (d) -OR, (е) -NR’RG8, или (f) -CO2Rf;
при условие, че когато заместителят(ите) при хетероарил са ORb, -NRaR8 или -CO2Rf, заместителите Rb, Rf и R6 са различни от арил или хетероарил;
хетероциклоалкил е независимо избран от а 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-членен моноциклен или бициклен циклоалкилов пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от 0, NRe или S; и притежаващ нула до четири заместители, независимо избрани от (а) (СпС^алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaR8.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която W е О.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с 1 9 формула I, в която R се намира в 5-та позиция и R се намира в 3-та позиция.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R0 е водород, и R1 и R2 са независимо един от друг водород, -(СгСб)алкил, халоген или CN.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R3 е водород, -(С]-С4)алкил или халоген; R4 е (а) (С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(Сз-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (b) -S(O)2NRcRd, (с) -C(O)NRCRd, (d) -S(O)2RC, (е) -(Сз-С8)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)Rc, (h) -ORb, (i) SRC, (j)-S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (1) -NRaC(O)NRcRd или (m) NRaS(O)2Rd;
или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(СН2)г или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)r където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(СрС^алкил, (b) ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
при условие, че когато заместителят R4 е -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от С, въглеродния атом в -(С1-Сю)алкил.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е (а) -(СгСю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(Сз-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (Ь) -(СзС8)циклоалкил, (с) хетероциклоалкил, (d) -C(O)R, (е) -OR, (f) NRaC(O)Rd, (g) -NRaC(O)NRaRd или (h) -NRaS(O)2Rd
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R е -OH, -OC(O)R или -F; и R е-(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R е водород, халоген или -(С1-С4)алкил; R е водород или метил; и R8 и R9 са независимо един от друг водород, (СгСб)алкил или халоген. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, където R6 е водород; R7 е водород; и R8 и R9 са независимо един от друг водород, метил или -F.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3 или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е (а) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(С3-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (Ь) S(O)2NRcRd, (с) -C(O)NRcRd, (d) S(O)2RC, (е)-(С3-С8)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил или (g) -C(O)Rc.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е -S(O)2NRcRd където Rc е водород или-(С1-Сб)алкил; Rd е -(С3-С8)циклоалкил, -(СгСю)алкил, арил или хетероарил; или Rc и Rd взети заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 3-8-членен хетероциклен пръстен който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NReили -S-. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, в които R и R са независимо един от друг -СН3 или -С1; R3 е водород; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните: съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -ЗОг-ИН-циклопропил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SOrNH-циклобутил и R10 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-NHциклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3,. R4 е -SO2-NH- циклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -ЗОг-ЯН-циклопропил и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -ЗО2-ЬГН-циклопропил и R10 е -С(О)ОН.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е -C(O)NRcRd където Rc е водород или -(СгСб)алкил; Rd е (а) -(Сз-С8)циклоалкил, (Ь) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) арил или (d) хетероарил; или Rc и Rd взети заедно с азотния атом, с който са свързани образуват 3-8 членен хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NReили -S-. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, в които R1 и R2 са независимо един от друг -СНз или -С1; R3 е водород; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните: съединение, в което R1 е СНз, R2 е СН3, R4 е С(О)Ь[(СНз)-циклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -С(О)1Ч(СНз)-циклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -C(O)NHСН(СН(СНз)2)2 и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е С1, R4 е -C(O)NH-(18)-СН(СН3)-циклохексил и R10 е -С(О)ОН.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е -S(O)2RC където Rc е -(СоС2)алкил-(С3-С8)циклоалкил, -(С1-Сю)алкил, арил или -(С0-С2)алкилхетероциклоалкил. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, в които R1 и R2 са независимо един от друг -СНз или -Cl; R3 е водород; R5 е -OH; R6, R7 и R9 са поотделно водород; R3 е водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните: съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е БОг-СНг-циклобутил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОСНз; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е Cl, R4 е -SO2-CH2циклобутил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е С1, R2 е СНз, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород и R10 е С(О)ОСН2СН3; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклопропил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -8О2-СН2-циклопропил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОСН2СН3; съединение, в което R1 е СН3, R2 е
WMilllMMi·
СНз, R4 е -8О2-СН2-циклобутил-, R8 е водород и R10 е -С(О)ОСН3; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е 8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклопентил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклобутил, R8 е метил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е С1, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклохексил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е метил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е 8О2-СН2-циклопентил, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклохексил-, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2фенил-4-F, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е СН3, R2 е Cl, R4 е -8О2-фенил-4-Р, R8 е водород и R10 е -С(О)ОН.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е -(Со-С2)алкил-(С3-Сб)циклоалкил, -(С1-Сю)алкил, или -(Со-С2)алкил-арил. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, в които R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или-С1; R3 е водород; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните: съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -СН2-фенил-4-Р и R10 е -С(О)ОН.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е -СН(ОН)-арил, -СН(ОН)хетероарил, -СН(ОН)-(С0-С2)алкил-(С3-С8)циклоалкил или -СН(ОН)(Со-С2)алкил-хетероциклоалкил. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, в които R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R е водород; R е -OH; R , R , R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните, съединение, в което R е СН3, R е СН3, R е
-СН(0Н)-фенил-4-Р и R10 е -С(О)ОН или -С(О)ОСН3; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -СН(ОН)-СН2-циклопентил и R1 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -СН(ОН)-СН2циклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -СН(ОН)-фенил-4-Р и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -СН(ОН)-циклопентил и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -СН(ОН)-циклобутил и R10 е -С(О)ОН.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R4 е -С(О)-арил, -С(О)-хетероарил, С(0)-(Со-С2)алкил-(С3-С8)циклоалкил или -С(О)-(С0-С2)алкилхетероциклоалкил. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива съединения, в които R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R3 е водород; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните: съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -С(О)-фенил-4-Р и R10 е С(О)ОН или-С(О)ОСН3; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е С(О)-СН2-циклопентил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -С(О)-СН2-циклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -С(О)-циклобутил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -С(О)-циклопентил и R10 е С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -С(О)-фенил-4-Р и R10 е -С(О)ОН.
Още по-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, в която R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула (CH2)i- където i е 3 и карбоцикленият пръстен е евентуално заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от оксо и метил; или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q(CH2)i- където Q е -NRa, Ra е водород или -(СгСб)алкил; и k е 1; 1 е 1; и хетероцикленият пръстен е евентуално заместен с един или два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от оксо и метил. Още по-специално, настоящето изобретение осигурява такива
9 съединения, в които R и R са независимо един от друг -СН3 или -С1; R3 е водород; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R*0 е С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3. Най-вече, настоящето изобретение осигурява съединения като следните: съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват инданил, и Rr0 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват инданил, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват 2-метил-1-оксо-2,3-дихидро-1 Н-изоиндолил, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват 2-метил-1оксо-2,3-дихидро-1 Н-изоиндолил, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СНз, R2 е СН3, R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват 2-метил-1-оксо-инданил, и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват 2,2-диметил-1оксо-инданил, и R30 е -С(О)ОН.
В един по-специален вариант, настоящето изобретение осигурява съединения с формула I или пролекарства на споменатите съединения, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, или пролекарства; където W е О и R0 е водород;
7
R и R са независимо един от друг водород, -(С1-Сб)алкил или халоген;
R3 и R6 са независимо един от друг водород или халоген;
R4 е (а) -(С1-С10)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(С3С8)циклоалкил или хетероциклоалкил; (b) -S(O)2NRcRd, (с) -C(O)NRcRd (d) -S(O)2Rc, (е) -(С3-С8)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил или (g) C(O)RC;
или където R3 и R4 взети заедно с въглеродните атоми, с които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(CH2)i- където i е и карбоцикленият пръстен е евентуално заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от оксо и метил; или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)kQ-(CH2)i- където Q е -NRe, Re е водород или метил, и k е 1; 1 е 1; и хетероцикленият пръстен е евентуално заместен с един или два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от оксо и метил;
при условие, че когато заместителят R4 е -(СгСю)алкил, заместен с нула до три заместители, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от Ci въглеродния атом в -(С1-Сю)алкил;
R5 е -ОН;
R7, R8 и R9 са независимо един от друг водород или метил;
R10 е -С(О)ОН или -С(О)О(СгС6)алкил;
Rc е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-Сю)алкил, (с) (Со-С2)алкил-(Сз-С8)- циклоалкил, (d) арил, (е) -(С0-С2)алкилхетероциклоалкил или (f) хетероарил; Rd е (а) -(Сз-С8)циклоалкил, (Ь) (С1-С1о)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) арил или (d) хетероарил; или Rc и Rd взети заедно с азотния атом с който са свързани образуват 3-8 членен хетероциклен пръстен който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NRe- или -S-.
Настоящето изобретение осигурява също така съединения с формула А
негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където R1 и R2 са независимо един от друг -СНз или -Cl; R4 е -SOrNH-циклопропил, -SO2-NH26 циклобутил, -SOrNH-циклопентил, -БОг^Н-циклохексил, -SO2-NH(С1-Сз)алкил или -SOrNH-фенил евентуално заместен с флуоро; R8 и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула А избрани от групата, състояща се от: съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SOrNH-циклопропил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SO2-NHциклобутил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SOrNH-циклобутил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е © СНз, R2 е СНз, R4 е -SOrNH-циклобутил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SOrNH-циклопропил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SOrNH-циклопропил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е С1, R2 е Cl, R4 е -SO2-NH-CH(CH3)2, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SO2-NH-(CH2)3СНз, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SO2-NH-(CH2)6-CH3, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е 8О2-Ь1Н-(4-флуоро-фенил), R8 и R9 са поотделно водород, и R}0 е ® С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-NHциклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SOrNH-циклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН.
Настоящето изобретение осигурява също така съединения с формула А
негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където R1 и R2 са независимо един от друг СНз или -CI; R4 е -С(О)Н(СН3)-(С3-С8)циклоалкил, -C(O)NHСН(СН(СНз)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2, С(О)НН-СН(СН3)-циклохексил, -С(О)Ь1Н-СН2-циклохексил, -C(O)N(СН3)-СН2-циклохексил, -С(О)Я(СН3)-СН(СН3)-циклохексил, или С(О)МН-фенил евентуално заместен с флуоро; R8 и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с © формула А избрано от групата, състояща се от: съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -С(О)1Ч(СН3)-циклобутил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R е СН3, R4 е С(О)Ь1(СН3)-циклобутил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е С(О)ОСН3; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -C(O)N(CH3)циклобутил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е С(О)1ЧН-СН(СН3)-циклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е ® С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -C(O)N(CH3)циклопентил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -C(O)N(CH3)-CH(CH3)- 2, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -С(О)ИН-(4-флуоро-фенил), R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е С(О)Т4Н-СН2-циклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -C(O)N(CH3)-CH2циклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -С(О)Ь1(СН3)-циклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -С(О)М(СН3)-циклопентил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е С(О)Н(СН3)-циклохептил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е C(O)N(CH3)СН(СН(СНз)2)2, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -C(O)N(CH3)-CH(CH3)циклохексил, R8 и R9 са поотделно водород, и R10 е -С(О)ОН.
Настоящето изобретение осигурява също така съединения с формула А
негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или-С1; R4 е -ЗОг-СНг-циклопропил, -SO2-CH2циклобутил, -БОг-СНг-циклопентил, -БОг-СНг-циклохексил, -SO2циклопентил или -ЗОг-циклохексил; ; R и R са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3.
По-специално, настоящето изобретение осигурява съединения с формула А, избрани от групата, състояща се от: съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОСНз; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е 8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е метил и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е Cl, R4 е ЗОг-СНг-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е Н, R4 е -ЗОг-СНг-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е С(О)ОСН2СНз; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH229 циклопропил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -8О2-СН2-циклопропил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е вОг-СНг-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е С(О)ОСН2СН3; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклобутил-, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОСН3; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е метил и R10 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SO2-CH2циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2--циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R е метил, R е водород и R 0 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклохексил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е метил, R9 е водород и R10 е С(О)ОН; съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклохексил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -8О2-циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН.
В допълнение, настоящето изобретение осигурява методи за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад, при бозайник, който включва прилагане към споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство. По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи,когато състоянието е затлъстяване. По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи,когато състоянието е диабет.
В допълнение, настоящето изобретение осигурява методи за намаляване теглото при бозайник, включващи прилагане към споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство.
Настоящето изобретение осигурява също така методи за повишаване на енергийния разход при бозайник, включващи прилагане към споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство.
В допълнение, настоящето изобретение осигурява методи за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм , рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест,конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад, включващи:
прилагане към пациент, със състояние или който е подложен на риск да изпадне в състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм , рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест,конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад, на терапевтично ефективно количество от
1) съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство, съгласно претенция 1; и
2) допълнително съединение, полезно за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад. Поспециално, настоящето изобретение осигурява такива методи, когато състоянието е затлъстяване. По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи, при които допълнителното съединение е липазен инхибитор. Най-вече, настоящето изобретение осигурява такива методи, при които липазният инхибитор е избран от групата, състояща се от липстатин, тетрахидролипстатин (орлистат), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, естерастин, ебелактон А, ебелактон В и RHC 80267, техни стереоизомери, и или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения и стереоизомери. Поспециално също така, настоящето изобретение осигурява такива методи, при които допълнителното съединение е средство срещу анорексия. Най-вече, настоящето изобретение осигурява такива методи, при които средството срещу анорексия е избрано от групата, състояща се от фентермин, сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и бромокриптин.
В един друг вариант, настоящето изобретение осигурява фармацевтични състави, включващи съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство.
В един друг вариант, настоящето изобретение осигурява комплекти лекарствени средства за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм , рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад, като комплектът включва:
a) първи фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство, съгласно претенция 1;
b) втори фармацевтичен състав, включващ допълнително съединение полезно за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад; и
c) контейнер.
В един друг вариант, настоящето изобретение осигурява фармацевтични състави включващи съединение с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство, съгласно претенция 1; и допълнително съединение, полезно за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии, кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия, остеопороза и косопад. Поспециално, настоящето изобретение осигурява такива състави, когато състоянието е затлъстяване. По-специално, настоящето изобретение осигурява такива състави, в които допълнителното съединение е липазен инхибитор. Най-вече, настоящето изобретение осигурява такива състави, в които липазният инхибитор е избран от групата, състояща се от липстатин, тетрахидролипстатин (орлистат), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, естерастин, ебелактон А, ебелактон В и RHC 80267, техни стереоизомери, и/или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения и сереоизомери. В допълнение, по-специално, настоящето изобретение осигурява такива състави, в които допълнителното съединение е средство срещу анорексия. Най-вече, настоящето изобретение осигурява такива състави, в които средството срещу анорексия е избрано от групата, състояща се от фентермин, сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и бромокриптин.
Предоставени са също така методи за лечение на диабет, като методите включват етапите на прилагане към пациенти с или с риск от диабет, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
В един предпочитан вариант на метода на лечение на диабет, диабетът е тип I диабет.
В един друг предпочитан вариант на метода за лечение на диабет, диабетът е тип II диабет.
Осигурени са също така методи за лечение на атеросклероза, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от атеросклероза, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства
Осигурени са също така методи за лечение на хипертония, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от хипертония, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на коронарна сърдечна болест, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от коронарна сърдечна болест, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на хиперхолестеролемия, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от хиперхолестеролемия, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на хиперлипидемия, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от хиперлипидемия, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на заболяване на щитовидната жлеза, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от заболяване на щитовидната жлеза, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на хипотироидизъм, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от хипотироидизъм , на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на депресия, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от депресия, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на затлъстяване, като методите включват прилагане към пациенти със затлъстяване или пациенти с риск от затлъстяване, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на остеопороза, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от остеопороза, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на рак на щитовидната жлеза, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от рак на щитовидната жлеза, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на глаукома, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от глаукома, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на сърдечна аритмия, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от сърдечна аритмия, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от конгестивна сърдечна недостатъчност, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
Осигурени са също така методи за лечение на косопад, като методите включват прилагане към пациенти с или с риск от косопад, на терапевтично активни количества от съединения с формула I, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства.
В допълнение, настоящето изобретение осигурява метод за получаване на съединения с формула I
-, 4 ι
негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където W е (а) -0-, (b) -S-, (с) SO-, (d) -S02-, (е) -СН2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(0)-, (i) -CH(OH)-, (j)-NRa или (k)
R° е (а) водород, (b) -(С1-С6)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(CiС^алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (c) -C(O)Rh, (d) -S(O)2Rh или (е) халоген;
ι 0 o A.
R , R , R и R са независимо един от друг (а) водород, (b) халоген, (с) -(С1-С8)алкил, (d) -CF3, (е) -OCF3, (f) -0(С1-С8)алкил, или (g) -CN;
R4 е (а) водород, (b) -(СрСЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) -(C2-Ci2 )алкенил, (d) -(С2-С12)алкинил, (е) халоген, (f) -CN, (g) -0Rb, (h) -SRC, (i) -S(O)RC, (a)S(O)2Rc, (k) арил, (I) хетероарил, (m) -(С3-Сю)циклоалкил, (n) хетероциклоалкил, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORC, (r) NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd или (v) C(O)RC;
или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(СН2)г или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i- където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaR8;
R5 е (a) -OH, (b) -О(СгС6)алкил, (c) -OC(O)Rf, (d) F, или (e) C(O)ORc;
или R4 и R5 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват хетероциклен пръстен избран от групата, състояща се от -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=NNH- и -CRa=CRa-CRa=N-;
R7 е водород;
R8 и R9 са независимо един от друг (а) водород, (b) -(СгСб)алкил, (с) арил, или (d) халоген;
R10 е (а) -(С0-С1)алкил-С(О)ОН, (b) -(C0-Ci)anraui-C(O)ORf или (c) -(C0-Ci)anKHn-C(O)NRcRd;
Ra е независимо избран от (а) водород или (Ь) -(С]-Сб)алкил, незаместен или заместен с един -(С3-С6)циклоалкил или метокси;
R независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-С]2)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) арил, (d) хетероарил, (е) -(Сз-Сю)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) C(O)NRcRd, или (h) -C(O)Rf;
Rc и Rd са независимо един от друг (а) водород, (Ь) -(Сг С]2)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) -(С2-С12)алкенил, (d) -(С2-С12)алкинил, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(Сз-Сю)циклоалкил или (h) хетероциклоалкил;
при условие, че когато R4 е групата -SRC, -S(O)RC или -S(O)2RC, Rc е различен от водород;
или Rc и Rd взети заедно с атома(ите), с които са свързани, образуват 3-10-членен хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NRe- или -S-; и където хетероцикленият пръстен е заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
Re е (а) водород, (b) -CN, (c) -(С1-С10)алкил, заместен c нула до три заместители, независимо избрани от група V, (d) -(С2-С10)алкенил, (е) -(С2-Сю)алкокси, (f) -(Сз-Сю)циклоалкил, (g) арил, (h) хетероарил, (1) -C(O)Rf, G) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf или (I) -S(O)2Rf;
z*
R е независимо избран от (а) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата VI, (Ь) -(С2С1о)алкенил-, (с) -(С2-С10)алкинил, (d) -(Сз-Сю)циклоалкил, (е) арил, (f) хетероарил или (g) хетероциклоалкил;
R8 е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) -(С2С6)алкенил, (d) арил, (е) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) S(O)2Rf или (i) -(С3-С8)циклоалкил;
Rh е (а) -(С1-Сб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3-Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(С1-С4)алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (b) фенил, заместен с нула до два заместители, независимо избран от групата, състояща се от (1) -(Сг С4)алкил, (2) халоген, (3) -CF3 и (4) -OCF3; (с) -(С3-С6)циклоалкил или (d) хетероциклоалкил;
Групата V е (а) халоген, (b) -CF3, (с) -OCF3, (d) -ОН, (е) -оксо, (f) -(С1-С6)алкокси, (g) -CN, (h) арил, (i) хетероарил, G) -(Сзf* f
Сю)циклоалкил, (k) хетероциклоалкил, (I) -SR, (m) -S(O)R, (n) S(O)2Rf, (ο) -5(0)2№^г (p) -NRaRg или (q) -C(O)NRaRf;
Групата VI е (а) халоген, (b) хидрокси, (c) оксо, (d) -(CiС6)алкокси, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(Сз-С8)циклоалкил, (h) хетероциклоалкил, (i) -CN, или a) -OCF3;
при условие, че когато заместителят R4 е -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, когато заместителят от групата V е оксо, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от С3 въглеродния атом в -(Ср С12)алкил;
арил е независимо избран от фенил или нафтил, заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) халоген, 0?) -(Ср С6)алкил, (с) -CN, (d) -SRf, (е) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3С6)циклоалкил-, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, () -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (I) -перфлуоро-(СрС4)алкил, или (m) -COORf;
£ при условие, че когато заместителят(ите) при арил са -SR, S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRR8- -C(O)NRRf, -ORb, или -COORf, заместителите Rb, Rf и R8 са различни от арил или хетероарил;
хетероарил е независимо избран от а 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10членен моноциклен или бициклен пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от Ο, N или S; където в бицикления пръстен моноцикленият хетероарилов пръстен е кондензиран към бензенов пръстен или към друг хетероарилов пръстен; и притежаващ нула до три заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(С1-С4)алкил, (с) -CF3, (d) -ORb, (е) -NR*Re, или (f) -CO2Rf;
при условие, че когато заместителят(ите) при хетероарил са ORb, -NRaRg или -CO2Rf, заместителите Rb, Rf и R8 са различни от арил или хетероарил;
хетероциклоалкил е независимо избран от а 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-членен моноциклен или бициклен циклоалкилов пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от О, NRe или S; и притежаващ нула до четири заместители, независимо избрани от (а) (С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaR8; който включва:
(а) редукция на съединение с формула I-A (I-A)
Ш до съответния анилин с формула Ι-Β (Ι-Β)
(Ь) ацилиране на споменатия анилин до неговия съответен естер с формула I-C
на и (с) хидролиза формула I-D споменатия естер до съответната киселина с
и който включва евентуално и:
(d) превръщане на споменатата киселинен хлорид с формула 1-Е киселина до съответния
и (е) взаимодействие на споменатия киселинен хлорид с амин с формула NHRcRd, при което се получава съответният амид с формула
I-F
при условие, че ако R4 съдържа първичен или вторичен амин, той е подходящо защитен по време на по-горните реакционни етапи.
По-специално, настоящето изобретение осигурява метод за получаване на съединения с формула I, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където W е (а) -0-, (b) -S-, (с) -SO-, (d) -S02-, (е) -СН2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) C(0)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa или (k)
R° е (а) водород, (b) -(С1-С6)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(Сг С^алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (c) -C(O)Rh, (d) S(O)2Rh или (е) халоген;
R , R\ R и R са независимо един от друг (а) водород, (b) халоген, (с) -(С1-Св)алкил, (d) -CF3, (е) -OCF3, (f) -0(С1-С8)алкил, или (g) -CN;
R4 е (а) -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (b) -(C2-Ci2 )алкенил, (с) -(С2С12)алкинил, (d) халоген, (е) -CN, (f) -0Rb, (g) арил, (h) хетероарил, (i)(С3-Сю)циклоалкил, (j) хетероциклоалкил, (k) C(O)ORc, (I) -NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) a C(O)Rc;
или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(СНД - или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i- където Q е -0-, -S43 или -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; к е Ο, 1, 2, 3, 4 или 5; и I е Ο, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
R5 е (a) -OH, (b) -О(С1-С6)алкил, (c) -OC(O)Rf, (d) F, или (e) C(O)ORC;
или R4 и R5 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват хетероциклен пръстен избран от групата, състояща се от -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CR1 =NNH- и -CRa=CRa-CRa=N-;
R7 е водород;
9
R hR са независимо един от друг (а) водород, (b) -(СгСб)алкил, (с) арил, или (d) халоген;
R10 е (а) -(Со-С1)алкил-С(0)ОН, (b) -(Со-С1)алкил-С(0)(Жг или (с) -(Co-Ci)anKHn-C(0)NRcRd;
Ra е независимо избран от (а) водород или (Ь) -(С1-Сб)алкил, незаместен или заместен с един -(С3-С6)циклоалкил или метокси;
Rb независимо избран от (а) водород, (Ь) -(СрС^алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) арил, (d) хетероарил, (е) -(С3-Сю)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)NRcRd, или (h) -C(O)Rf;
Rc и Rd са независимо един от друг (а) водород, (b) -(CiС1г)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) -(С2-С12)алкенил, (d) -(С2-С12)алкинил, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3-Сю)циклоалкил или (h) хетероциклоалкил;
или Rc и Rd взети заедно с атома(ите) с които са свързани образуват 3-10-членен хетероциклен пръстен който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NRe- или -S-; и където хетероцикленият пръстен е заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(СрС^алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaR8;
Re е (а) водород, (b) -CN, (c) -(СгСю)алкил, заместен c нула до три заместители, независимо избрани от група V, (d) -(С2- Сю)алкенил, (е) -(С2-С1о)алкокси, (f) -(С3-Сю)циклоалкил, (g) арил, (h) хетероарил, (1) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf или (I) -S(O)2Rf;
£
R е независимо избран от (а) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата VI, (Ь) -(С2 Сю)алкенил, (с) -(С2-Сю)алкинил, (d) -(Сз-Сю)циклоалкил, (е) арил, (f) хетероарил или (g) хетероциклоалкил;
Rg е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) -(С2С6)алкенил, (d) арил, (е) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) S(O)2R или (i) -(С3-С8)циклоалкил;
Rh е (а) -(С1-Сб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3-Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(СрС^алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (b) фенил, заместен с нула до два заместители, независимо избран от групата, състояща се от (1) -(Ср С^алкил, (2) халоген, (3) -CF3 и (4) -OCF3; (с) -(С3-Сб)циклоалкил или (d) хетероциклоалкил;
Групата V е (а) халоген, (b) -CF3, (с) -OCF3, (d) -ОН, (е) -оксо, (f) -(СгСб)алкокси, (g) -CN, (h) арил, (i) хетероарил, (j) -(C3С1о)циклоалкил, (k) хетероциклоалкил, (I) -SR, (m) -S(O)R, (n) S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf (p) -NRaRg или (q) -C(O)NR8Rf;
Групата VI е (а) халоген, (b) хидрокси, (c) оксо, (d) -(Cp Сб)алкокси, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3-С8)циклоалкил, (h) хетероциклоалкил, (i) -CN, или (j) -OCF3;
при условие, че когато заместителят R4 е -(СрСЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, когато заместителят от групата V е оксо, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от С, въглеродния атом в -(Сг СЩалкил;
арил е независимо избран от фенил или нафтил, заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) халоген, (b) -(CiС6)алкил, (с) -CN, (d) -SRf, (е) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3С6)циклоалкил-, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (I) -перфлуоро-(С1-С4)алкил, или (m) -COORf;
£ при условие, че когато заместителят(ите) при арил са -SR, S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NR'Rf, -NR’R8, -C(O)NR*Rf, -ORb, iura-COORf, заместителите Rb, Rf и R8 са различни от арил или хетероарил;
хетероарил е независимо избран от а 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10членен моноциклен или бициклен пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от Ο, N или S; където в бицикления пръстен моноцикленият хетероарилов пръстен е кондензиран към бензенов пръстен или към друг хетероарилов пръстен; и притежаващ нула до три заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(С1-С4)алкил, (с) -CF3, (d) -ORb, (е) -NRaR8, или (f) -CO2Rf;
при условие, че когато заместителят(ите) при хетероарил са ORb, -NRaR8 или-CO2Rf, заместителите Rb, Rf и Rg са различни от арил или хетероарил;
хетероциклоалкил е независимо избран от а 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-членен моноциклен или бициклен циклоалкилов пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от О, NRe или S; и притежаващ нула до четири заместители, независимо избрани от (а) (С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg; който съдържа реакционните условия, изложени по-горе; при условие, че ако R4 съдържа първичен или вторичен амин, той е подходящо защитен по време на по-горните реакционни етапи.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива
2 методи, в които R се намира в 5-та позиция и R се намира в 3-та позиция.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи, в които R° е водород, и R1 и R2 са независимо един от друг водород, -(С1-Сб)алкил, халоген или CN.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи, в които R3 е водород, -(СуС4)алкил или халоген; R4 е (а) -(Су Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(Сз-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (b) -S(O)2NRcRd, (с) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2RC, (е) (С3-С8)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)Rc, (h) -ORb, (i) SRC, (j)-S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (I) -NRaC(O)NRcRd или (m) _ NR'SiObR4;
© или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(СН2)у или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)r където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
при условие, че когато заместителят R4 е -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, оксогрупата е заместена при Ф въглероден атом, различен от Ci въглеродния атом в -(СуСю)алкил.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи, в които R4 е (а) -(Су Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(С3-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (Ь) -(С3С8)циклоалкил, (с) хетероциклоалкил, (d) -C(O)RC, (е) -ORb, (f) NRaC(O)Rd, (g) -NRaC(O)NRcR· d или (h) -NRaS(O)2Rd;
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи, в които R5 е -OH, -OC(O)Rf или -F; и Rf е -(СуСю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива
7 методи, в които R е водород, халоген или -(С1-С4)алкил; R е водород или метил; и R и R са независимо един от друг водород, -(Ср Сб)алкил или халоген.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива 6 7 8 9 методи, в които R е водород; R е водород; и R и R са независимо един от друг водород, метил или -F.
По-специално, настоящето изобретение осигурява такива методи, в които R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СНз; или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство.
В допълнение, настоящето изобретение осигурява метод за получаване на съединения с формула А (А)
НО
негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства; където R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R4 е -SOrNH-циклопропил, -SO2-NHциклобутил, 8О2-1ЧН-циклопентил, -SOrNH-циклохексил, -SO2-NH(С1-С8)алкил или -БОг-МН-фенил евентуално заместен с флуоро; R8 и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3; или съединения с формула А, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства; където R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R4 е -С(О)14(СНз)-(СзС8)циклоалкил, -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2)2, C(O)N(CH3)-CH(CH3)2, -С(О)МН-СН(СН3)-циклохексил, -C(O)NH-CH2циклохексил, -С(О)М(СНз)-СН2-циклохексил, -С(О)1^(СНз)-СН(СН3)48 циклохексил, или -С(О)1МН-фенил евентуално заместен с флуоро; R8 и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3; или съединения с формула А, негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства; където R1
А л и R са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R е -SO2-CH2циклопропил, -8О2-СН2-циклобутил, -ЗО2-СН2-циклопентил, -SO2СН2-циклохексил, -8О2-циклопентил или -8О2-циклохексил;; R8 и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3;
който съдържа етапите:
(а) редукция на съединение с формула А-2 (А-2)
до съответния анилин с формула А-3 (А-3)
(Ь) ацилиране на споменатия анилин до неговия съответен естер с формула А-4 (А-4)
и (с) хидролиза на споменатия естер до съответната киселина с формула А-5
Подробно описание на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула I, техни изомери, пролекарства на споменатите съединения и изомери, и или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери и пролекарства. Настоящето изобретение се отнася също така до методи за лечение на затлъстяване, състояние, свързано с наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечни аритмии (включително атриални и вентрикуларни аритмии), кожни смущения, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза, диабет, атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия и остеопороза, като се използват съединения с формула I, техни изомери, пролекарства на споменатите съединения и изомери, и или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери и пролекарства. Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави и комплекти лекарствени средства.
Съединенията с формула I, техни изомери, пролекарства на споменатите съединения и изомери, и или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения, изомери и пролекарства, могат да се използват също за лечение на такива състояния като косопад при бозайници, включващи спиране на косопада и/или възстановяване на предходното състояние и стимулиране растежа на косата. Такива състояния могат да се проявят като, например, алопеция, включително мъжки тип косопад и женски тип косопад.
Наименованията на съединенията от настоящето изобретение са съгласно номенклатурната система на IUPAC или CAS.
По единия начин за образуване на имената на съединения от настоящето изобретение, въглеродните атоми в пръстена могат да се номерират както е показано в следващата структурна формула II:
II
Съдържанието на въглеродни атоми на различни въглеводородни радикали се посочва с представка, обозначаваща минималния и максималния брой въглеродни атоми в групата, т.е., представката (Ci-Cj) означава радикал с цяло число i до цялото число j въглеродни атоми, включително. Така например, (СгСз)алкил се отнася до алкил с един до три въглеродни атоми, включително, или метил, етил, пропил и изопропил, и всички изомерни форми и техните линейни и разклонени форми.
Терминът алкил означава въглеводород с линейна или разклонена верига. Типични примери на алкилови групи включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, пентил, и хексил. Предпочитани алкилови групи са (CiСЩалкил.
Терминът алкокси означава алкилова група, свързана с кислороден атом. Типични примери на алкокси групи включват метокси, етокси, трет-бутокси, пропокси, и изобутокси. Предпочитани алкокси групи са (СрСЩалкокси.
Терминът халоген или халогено означава радикал, получен от елементите хлор, флуор, бром, или йод.
Терминът алкенил означава въглеводород с линейна или разклонена верига, притежаващ една или повече двойни връзки въглерод-въглерод.
Терминът алкинил означава въглеводород с линейна или разклонена верига, притежаващ една или повече тройни връзки въглерод-въглерод.
Терминът циклоалкил означава а цикличен въглеводород. Примери за циклоалкилови групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, и циклохептил. Предпочитани циклоалкилови групи са (Сз-Сю)циклоалкил. Възможно е циклоалкилова група да има една или повече двойни връзки или тройни връзки, или комбинация от двойни връзки и тройни връзки, но не е ароматна. Примери за циклоалкилови групи които имат двойна или тройна връзка включват циклопентенил, циклохексенил, циклохексадиенил, циклобутадиенил, и др. Отбелязано е също така, че терминът циклоалкил включва полициклени съединения като бициклени или трициклени съединения. Циклоалкиловите групи могат да бъдат заместени или незаместени с един до четири заместители.
Терминът перфлуороалкил означава алкилова група в която всички водородни атоми са заменени с флуорни атоми.
Терминът ацил означава група, получена от органична киселина (-СООН) чрез отстраняване на хидрокси групата (-ОН).
Терминът арил означава цикличен, ароматен въглеводород. Примери за арилови групи са фенил, нафтил и бифенил. Ариловата група може да бъде незаместена или заместена.
Терминът хетероатом включва кислород, азот, сяра, и фосфор.
Терминът хетероарил означава цикличен, ароматен въглеводород при който един или повече въглеродни атоми са заменени с хетероатоми. Ако хетероариловата група съдържа повече от един хетероатом, хетероатомите могат да са еднакви или различни. Примери за хетероарилови групи са пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиенил, фурил, пиразинил, пиролил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, индолил, изоиндолил, индолизинил, триазолил, пиридазинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, изотиазолил, и бензо[Ь]тиенил. Предпочитани хетероарилови групи са пет- и шестчленни пръстени и съдържат от един до три хетероатоми, независимо избрани от Ο, N, и S. Хетероариловата група, включително всеки хетероатом, може да бъде незаместена или заместена с от 1 до 4 заместители, ако химически е възможно. Например, хетероатомът S може да бъде заместен с една или две оксогрупи, които могат да бъдат показани като =0.
Терминът хетероциклоалкил означава циклоалкилова група, в която един или повече от въглеродните атоми са заменени с хетероатоми. Ако хетероциклоалкиловата група съдържа повече от един хетероатом, хетероатомите могат да са еднакви или различни. Примери за хетероциклоалкилови групи включват тетрахидрофурил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, и пиролидинил. Предпочитани хетероциклоалкилови групи са пет- и шестчленни пръстени и съдържат от един до три хетероатоми, независимо избрани от Ο, N, и S. Възможно е хетероциклоалкиловата група да има една или повече двойни връзки или тройни връзки или комбинация от двойни връзки и тройни връзки, но не без да е ароматна. Примери за хетероциклоалкилови групи съдържащи двойни или тройни връзки включват дихидрофуран, и др. Хетероциклоалкилова група, включително всеки хетероатом, може да бъде незаместена или заместена с от 1 до 4 заместители, ако химически е възможно. Например, хетероатомът S може да бъде заместен с една или две оксо групи, които могат да бъдат показани като =0.
Отбелязано е също, че циклени пръстенни групи, т.е., арил, хетероарил, циклоалкил, хетероциклоалкил, могат да съдържат повече от един пръстен. Например, нафтиловата група представлява кондензирана бициклена пръстенна система. Счита се също така, че настоящето изобретение включва пръстенни групи, които имат мостови атоми, или пръстенни групи, които имат спиро-ориентация. Например, спироциклоалкил означава циклоалкилов пръстен, който има спиросвързване (свързване, образувано от единичен атом, който е единственият общ член на пръстените). Освен това е ясно, че ако не е посочено друго всички подходящи изомери на циклени пръстенни групи са включени тук.
Типични примери за пет- до шест-членни ароматни пръстени, които евентуално имат един до два хетероатоми, са фенил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридиазинил, пиримидинил, и пиразинил.
Типични примери на частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пет- до осем-членни пръстени, които евентуално имат един до три хетероатоми са циклохексил, циклохептил, циклооктил и фенил. Други примери за пет-членни пръстени са фурил, тиенил, пиролил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, пиролидинил, 1,3диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3дитиолил, ЗН-1,2-оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,
1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, ЗН-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5охатиазолил, и 1,3-оксатиолил.
Други примери за шест-членни пръстени са 2Н-пиранил, 4Нпиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-
1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н-
1.2- оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, оизоксазинил, р-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, и
1.4.2- оксадиазинил.
Други примери за седем-членни пръстени са азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-триазепинил.
Други примери за осем-членни пръстени са циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Примерни бициклени пръстени, състоящи се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пет- и/или шест-членни пръстени, независимо един от друг, евентуално притежаващи един до четири хетероатоми са индолизинил, индолил, изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пиролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)-пиридинил, пиридо(4,3-Ь)-пиридинил, 2Н-
1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-
3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Една циклична пръстенна група може да бъде свързана с друга група по различни пътища. Ако не е специфициран специален ред на свързване, тогава са възможни всички възмогни подреждания. Например, терминът пиридил включва 2-, 3-, или 4-пиридил, и терминът тиенил включва 2-, или 3-тиенил.
Терминът заместен означава че водороден атом в молекулата е заменен с друг атом или молекула. Атомът или молекулата, която заема мястото на водородния атом се нарича заместител.
Символът - представлява ковалентна връзка.
Терминът радикал означава група от атоми, които се държат като единичен атом в химическа реакция, например органичен радикал е група от атоми, която пренася характеристичните си свойства на съдържащото го съединение, или която остава непроменена по време на серията реакции.
Терминът хидрат се отнася до кристално вещество или негова сол, съдържащо една или повече молекули кристализационна вода, например съединение с формула I или негова сол, съдържащо вода в молекулна форма.
Терминът фармацевтично приемливи соли означава, че солите на съединенията от изобретението могат да бъдат получени от самите съединения, пролекарства, например естери, изомери и др., и включват всичките фармацевтично приемливи соли, които се използват найчесто във фармацевтичната химия. Фармацевтично приемливи соли, естери, амиди или пролекарства включват, например, карбоксилати, присъединителни соли с аминокиселини, естери, амиди, и пролекарства на съединение, които са в обхвата на разумната медицинска преценка и са подходящи за приложение на пациенти без прекадена токсичност, възпаление, алергична реакция и др, съизмерими са с разумно съотношение полза/риск, и ефективни за тяхното предвидено приложението, както и формите с амфотерни йони, там, където е възможно.
Терминът соли се отнася до неорганични и органични соли на съединение от настоящето изобретение. Тези соли могат да се получат в situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединение или чрез отделно взаимодействие на съединение с подходяща органична или неорганична киселина или база и изолиране на така получената сол. Предимно се използва подходяща база за получаване на соли на съединенията от настоящето изобретение. Примерни соли включват хидробромид, хидрохлорид, сулфат, бисулфат, нитрат, ацетат, оксалат, безилат, палмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартарат, нафтилат, мезилат, глюкохептонат, лактобионат, и лаурилсулфонат и др. Те могат да съдържат катиони на алкални или алкалоземни метали, като например натрий, литий, калий, калций, магнезий и др, както и нетоксични амониеви, четвъртични амониеви и аминиеви катиони, включващи но без да се ограничават от амоний, тетраметиламоний, тетраетиламоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин, и др. Виж, например, S. М. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66:1-19 (1977). По-специално, примерни соли на съединения от настоящето изобретение включват натриеви и калиеви соли.
Примери за фармацевтично приемливи, нетоксични естери на съединение от настоящето изобретение, ако е подходящо, включват (С1-С8)алкилови естери. Приемливи естери са също (С5С7)циклоалкилови естери, както и арилалкилови естери като например бензил(С1-С4)алкилови естери, които се предпочитат. Естери на съединение от настоящето изобретение могат да се получат съгласно методите, добре известни в областта.
Примери за фармацевтично приемливи нетоксични амиди на съединение от настоящето изобретение включват амиди, получени от амоняк, първични (С1-С8)алкилови амини, и вторични (Ci-Cs)диалкилови амини. В случай на вторични амини, аминът може да бъде под формата и на 5- или 6-членна хетероциклоалкилова група, съдържаща най-малко един азотен атом. Амиди получени от амоняк, (СгСз)първични алкиламини, и (СгС2)диалкил вторични амини се предпочитат. Амиди на съединение от настоящето изобретение могат да се получат в светлината на настоящето разкритие съгласно методите, добре известни на специалистите в областта.
Терминът полиморфен означава съединение, негов изомер, пролекарство или сол, като например съединението с формула 1, негов изомер, пролекарство или негова сол, което се явява в две или повече форми.
Терминът пролекарство означава лекарствен прекурсор което след прилагане освобождава лекарството (например, съединение от настоящето изобретение) in vivo благодарение на някои химични или физиологични процеси. Например пролекарството под действието на физиологичното pH или на ензими се превръща в желаната лекарствена форма. Трансформацията може да стане по различни механизми, като например чрез хидролиза на кръвта. Дискусия за приложението на пролекарства е представена от Т. Higuchi и W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 на A. C. S. Symposium
Series, и in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Например, ако съединение от настоящето изобретение съдържа функционална група на карбоксилна киселина, пролекарството може да съдържа естер, получен чрез заместване на водороден атом на киселината група с група като например (С1-С8)алкил, (С2С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)етил, с от 4 до 9 въглеродни атоми, 1 -метил- 1-(алканоилокси)-етил, с от 5 до 10 въглеродни атоми, алкоксикарбонилоксиметил с от 3 до 6 въглеродни атоми, 1(алкоксикарбонилокси)етил с от 4 до 7 въглеродни атоми, 1-метил-1(алкоксикарбонилокси)етил с от 5 до 8 въглеродни атоми, N(алкоксикарбонил)аминометил с от 3 до 9 въглеродни атоми, 1-(N(алкоксикарбонил)амино)етил с от 4 до 10 въглеродни атоми, 3фталидил, 4-кротонолактонил, гама-бутиролактон-4-ил, λη-Ν,Ν-(ΟιС2)алкиламино(С2-Сз)алкил (като β-диметиламиноетил), карбамоил(С1-С2)алкил, К,Н-ди(С1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и пиперидино-, пиролидино- или морфолино(С2-Сз)алкил.
По същия начин, ако съединение от настоящето изобретение съдържа функционална група на алкохол, пролекарството може да се получи чрез заменяне на водородния атом на алкохолната група с група като (С1-Сб)алканоилоксиметил, 1-((СгСб)алканоилоксиетил, 1метил-1 -((С1-Сб)алканоилокси)етил, (СгСб)алкоксикарбонил-оксиметил, Ь1-(С1-Сб)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (CjСб)алканоил, а-амино(СгС4)алканоил, арилацил и α-аминоацил, или α-аминоацил-а-аминоацил, където всяка α-аминоацилова група е независимо избрани от естествените L-аминокиселини, Р(О)(ОН)2, Р(О)(О(С1-Сб)алкил)2 или гликозил (радикалът, получен от отстраняването на хидроксилна група на хемиацеталната форма на карбохидрата).
Ако съединение от настоящето изобретение съдържа функционална група амин, пролекарството може да се получи чрез замяна на водородния атом в аминовата група с група като Rкарбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил където R и R' са независимо един от друг ((С1-Сю)алкил, (С3-С7)циклоалкил, бензил, или Rкарбонил е естествен α-аминоацил или естествен а-аминоацилестествен α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY, където (Y е Н, (СгСб)алкил или бензил), -C(OYo)Yi, в която Yo е (С1-С4)алкил и Yj е ((СгСб)алкил, карбокси(С1-Сб)алкил, амино(С1-С4)алкил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгСб)алкиламиноалкил, -С(У2)У3, където У2 е Н или метил и У3 е моно-N- или ди-1М,М-(С1-Сб)-алкиламино, морфолино, пиперидин-1 -ил или пиро лидин-1 -ил.
Терминът солват означава молекулярен или йонен комплекс от молекули или йони от разтворителя с тези на разтвореното вещество; солват, в който разтворителят е вода, дава хидрати или хидратни йони;
Фразата терапевтично ефективно количество означава количество от съединение или комбинация от съединения, които подобряват, отслабват, или отстраняват специфично заболяване или състояние или предотвратява или задържа началото на специфично заболяване или състояние.
Терминът пациент означава животни, като кучета, котки, крави, коне, овце, и хора. Особено предпочитани пациенти са бозайниците, включително мъжки и женски индивиди.
Фразата фармацевтично приемливи означава, че веществото или съставът трябва да е съвместим с другите компоненти на препарата, и да не и вредно по отношение на пациента.
Фразите съединение съгласно настоящето изобретение, съединение с формула I или съединение съгласно формула I и подобни трябва да се считат винаги като включващи всичките активни форми на такива съединения, в това число например техните свободни форми, например свободната киселинна или базична форма, а също така всичките пролекарства, полиморфни форми, хидрати, солвати, стереоизомери, например диастереоизмери и енантиомери и др., и всичките фармацевтично приемливи соли, както са описани по-горе. Ясно е също така, че тук се включват подходящи активни метаболити на съединения, попадащи в обхвата? на формула I, във всяка една подходяща форма.
Фразата реакционно инертен разтворител или инертен разтворител се отнася до разтворител или смес от разтворители които не взаимодействат с изходните вещества, реактиви, междинни съединения или пролекарства по начин, който действа негативно върху желания продукт.
Термините при лечение, лекувам или лечение включват превантивно (например, профилактично) и палиативно лечение.
Съединение съгласно изобретението може да притежава асиметрични или хирални центрове и следователно да съществуват в различни стереоизомерни форми. Счита се, че всички стереоизомери на съединение и смеси от тях, включително рацемични смеси, образуват част от настоящето изобретение. Освен това настоящето изобретение включва всички геометрични и позиционни изомери. Например, ако едно съединение съдържа двойна връзка се обсъждат цис- и транс-формите, както и смеси от тях.
Диастереоизомерни смеси могат да се разделят на отделни диастереоизомери на база на техните физикохимични различия чрез добре известни на специалистите в областта методи, като например чрез хроматография и/или фракционна кристализация. Енантиомерите могат да се разделят чрез превръщане на енантиомерните смеси в диастереоизомерни смеси чрез взаимодействие с подходящо оптично активно съединение (например, алкохол), разделяне на диастереоизомерите и превръщане (например, хидролизиране) на отделните диастереоизомери в съответните чисти енантиомери. Някои от съединенията съгласно изобретението могат също така да бъдат атропизомери (например, заместени биарили) и се считат за част от изобретението.
Съединение от настоящето изобретение може да бъде в несолватирана форма както и в солватирана форма с фармацевтично приемливи разтворители като вода, етанол, и др. Настоящето
изобретение обсъжда и обхваща солватираните и несолватираните форми.
Освен това съединения съгласно изобретението могат да съществуват под различни тавтомерни форми. Обхващат се всички тавтомери на едно съединение от настоящето изобретение. Например, всички тавтомерни форми на имидазоловия радикал са включени в изобретението. Също така например, всички кето-енолни или иминенаминови форми на съединенията са включени в изобретението.
Освен това за специалиста в тази област е ясно, че имената на съединенията които се съдържат тук могат да се базират на отделен тавтомер или съединения. Когато се използва името на един отделен тавтомер, се счита, че всички тавтомери са включени чрез името на отделния тавтомер и всички тавтомери се считат за част от настоящето изобретение.
Счита се, че разкритото тук изобретение обхваща съединения, които са синтезирани in vitro, като се използват лабораторни техники, като тези, известни на химиците, занимаващи се със синтез; или са синтезирани като се използват in vivo техники, като чрез метаболизъм, ферментация, храносмилане, и др. Счита се също така, че съединение от настоящето изобретение може да се синтезира като се използва комбинация от в vitro и in vivo техники.
Настоящето изобретение включва също така изотопно белязани съединения, които са идентични с тези, цитирани тук, но на практика един или повече атоми са заместени с атом с атомна маса или масово число, различно от атомната маса или масовото число, срещано обикновено в природата. Примери за изотопи, които могат да бъдат включени в съединенията от изобретението са изотопите на водорода, въглерода, азота, кислорода,сярата, фосфора, флуора и хлора,
Съединения от настоящето изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите пролекарства, които съдържат споменатите по-горе
изотопи и/или други изотопи или други атоми са в обхвата на изобретението. Някои изотопно белязани съединения от настоящето изобретение, например тези, в които са включени радиоактивни изотопи като 3Н и 14С, са полезни при анализа на разпределение на лекарството в съединение и/или в субстратната тъкан. Особено предпочитани заради лесното им получаване и отчитане са съдържащите тритий, например Ί4 и въглерод-14, например 14С изотопи. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерий, например Н, може да даде някои терапевтични предимства в резултат на по-голямата метаболитна стабилност, например увеличаване на полуживота in vivo или занижени изисквания по отношение на дозировката и следователно могат да бъдат предпочитани при някои обстоятелства. Изотопно белязани съединения с формула I от това изобретение и техни пролекарства могат най-общо да бъдат получени чрез извършване на процедурите, разкрити в дадените по-долу схеми и/или примери чрез заместване на изотопно небелязан реагент с лесно достъпен изотопно белязан реагент
Съединенията с формула I от настоящето изобретение се получават съгласно описанието в схемите и примерите по-долу, или се получават по аналогични методи, които са известни и достъпни до този, който е специалист в светлината на разкритието. Схемите на настоящето описание илюстрират получаването на съединения от настоящето изобретение и, ако не е посочено друго променливите в изобретението са както са описани по-горе. В допълнение, представените примери илюстрират по-подробно получаването на съединения от настоящето изобретение.
Изходните вещества за всяка от реакционните схеми и примери, дадени в описанието, са или търговски продукти или могат да бъдат получени лесно по методи, известни на специалиста в тази област. Трябва да е ясно, че следващите схеми са дадени само за илюстрация и не ограничават изобретението, което е дефинирано с претенциите. Вариациите в последователността на реакционните етапи и в реакциите и използваните условия ще са ясни на специалиста в областта в светлината на настоящето разкритие. В някои от схемите, се представени специфични реактиви и условия за илюстрация, те обаче не ограничават разкритието им.
Схема А
Cu,EtjN
СВД ’
R6
А-1
Схема А
Ключовото междинно съединение дифенилетер А-1 за получаване на малонамови киселини от настоящето изобретение може да се синтезира съгласно методите, аналогични на известните в областта. Например, дифенилетерът А-1 може да се получи чрез свързване на 4-нитрофенол А-1 а, където R е метил и R е метил, или
2 където R е хлоро и R е хлоро, като двата се намират в търговската мрежа, с бис-арил йодиев тетрафлуороборат. A-lb при стайна температура в подходящ органичен разтворител, като дихлорометан, в присъствието на меден катализатор като бронз и подходяща база като TEA (J. Med. Chem, 38, 695-707, 1995). Получаване на бис-арил йодиев тетрафлуороборат A-lb може да се проведе от подходящ доставен от търговската мрежа анизол съгласно метода, описан в J. Med. Chem, 38: 695-707 (1995).
Дифенилетерът А-1 може също така да се получи чрез свързване на доставен от търговската мрежа фенол А-1с с доставения от търговската мрежа 4-халогенонитробензен A-Id, като 4йодонитробензен (X e l), 4-бромонитробензен (X е Вг), 4хлоронитробензен (X е С1) или 4-флуоронитробензен (X е F), при 130 °C в присъствието на подходяща база като калиев карбонат или калиев трет-бутоксид, в полярен инертен разтворител, като DMSO или Nметилпиролидон.
Трета възможност за получаване на дифенилетер А-1 е свързване на нитрофенол А-1а с фенилборната киселина А-1 е, която е доставена от търговската мрежа или която може да се получи по методи от литературата, при стайна температура в дихлорометан в присъствието на меден (II) ацетат и подходяща база, като TEA, пиридин или смес от TEA и пиридин (Tetrahedron Lett., 39: 2933-2936, 2937-2940 (1998)).
Схема В
R6
10% Pd/C в-з продължение на схема В
NaOH или КОН
МеОН/Н2О
NaOH или КСН
МеОН/Н2О
Схема В
Получаване на 3'-заместени или незаместени малонамови киселини В-5 е показано в Схема В. Деметилирането на А-1 от Схема А като се използва подходящ борен трихалогенид като борен трихлорид или борен трибромид, в подходящ органичен разтворител като дихлорометан или хлороформ води до получаване на фенол В-2. След хидриране на нитрофенол В-2 в МеОН или EtOH в присъствието на 10% Pd/C се получава анилин В-З. След ацилиране на В-З с малонилхлорид в THF както е показано в етап а) води до получаване на естер В-4. Алтернативно, както е показано в етап Ь), естерът В-4 може да се получи при загряване на анилин В-З с излишък от диметилмалонат при ~ 140 °C. След хидролиза на В-4 с подходяща база като NaOH или КОН във воден разтвор на МеОН при стайна температура, се получават малонамови киселини В-5 където значенията на променливите са както по-горе.
В допълнение, ацилиране на В-З със сукцинилхлорид в THF води до получаване на естер В-6. След хидролиза на В-6 с подходяща база като NaOH или КОН във воден разтвор на МеОН при стайна температура се получават малонамовите киселини В-7, където значенията на променливите са както по-горе.
Схема С
NHRTV1
NH2Rc продължение Схема С
NaH RdX
3'-Сулфонамиди от настоящето изобретение се получават както е показано в Схема С. Обработката на съединението С-1, което се получава както съединението А-1, където R°, R3, R4 и R6 са поотделно водород, в Схема А, с чиста хлоросулфонова киселина при 0 °C до стайна температура води до получаване на 3'-хлоросулфонилирано съединение С-2. Съединението С-2 взаимодейства с първичен амин в подходящ разтворител, като дихлорометан, THF, MeOH, EtOH или ацетонитрил, в присъствието на подходяща база, като TEA или диизопропилетиламин, при което се получава съединението С-3. По подобен начин, съединението С-4 може да се получи при взаимодействие на С-2 с вторичен амин при подобни условия. Алтернативно, съединението С-4 може да се получи чрез алкилиране на съединението С-3, като се използва подходящо алкилиращо средство, като алкилхалогенид RdX, където X е халоген, в присъствието на подходяща база, като натриев хидрид, в подходящ органичен разтворител като THF.
Съединението С-3 е деметилирано като се използва борен трибромид в хлороформ. Деметилираният фенол след това се превръща чрез хидриране, ацилиране и хидролиза с база чрез методи, подобни на описаните в Схема В, в малонамова киселина С-5, където значенията на променливите са както по-горе. По подобен начин, малонамовата киселина С-6, където значенията на променливите са както по-горе, може да се получи от нитросъединението С-4 чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и алкална хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Синтезът на 3'-карбоксамиди от настоящето изобретение се провежда, както е описано в Схема D. Обработката на С-1 от Схема С с хексаметилентетрамин при 65 °C в TFA води до получаване на 3'алдехид D-1. След оксидиране на D-1 се получава карбоксилна киселина D-2. Предпочитани методи на окисление включват оксидация на Jones (хромова киселина/воден разтвор на сярна киселина) и тези, използващи натриев хлорид (NaCIO2, КН2РО4, 268 метил-2-бутен, трет-бутанол в THF). Карбоксилната киселина D-2 може да се превърне в карбоксамида D-З или D-4 съгласно методи, аналогични на известните в тази област. Например, при използване на киселинен хлорид или смесен анхидрид на D-2 с първичен амин в подходящ сух неводороден разтворител, като дихлорометан, THF, DME или DEE, в присъствието на база, като TEA, диметиламинопиридин или пиридин, водят до съединението D-З. По подобен начин, съединението D4 може да се получи от карбоксилната киселина D-2 с вторичен амин при подобни условия.
Освен това, карбоксилната киселина D-2 може да взаимодейства с N-хидроксисукцинимид, дициклохексилкарбодиимид, и първичен или вторичен амин в присъствието на подходяща база, като TEA в 1,2диметоксиетан, при което се получава карбоксамида D-З или D-4, респективно. Алтернативно, съединението D-З може да се превърне в съединението D-4 чрез алкилиране като се използва подходящо алкилиращо средство, като алкилхалогенид RdX, където X е халоген, в присъствието на подходяща база, като натриев хидрид, в подходящ органичен разтворител като DMF.
Съединението D-З се превръща чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза с база чрез методи, подобни на описаните в Схема В, в малонамовата киселина D-5, където значенията на променливите са както по-горе. По подобен начин, съединението D-6, където значенията на променливите са както по-горе, се получава от съединението D-4 чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и алкална хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Схема Е
Схема за синтез 1
1. BBri
2. Η2
4. NaOH
1. Нъ 10% Pd/C
Ο
3.KOH
Схема Е
Получаването на З-арилсулфони от настоящето изобретение е изложено в схеми за синтез 1 и 2 както е показано в схема Е. В схеми за синтез Схема 1, обработката на С-1 от Схема С с арилсулфонова киселина или арилсулфонилхлорид в присъствието на дехидратиращо средство, за предпочитане P20s в метансулфонова киселина (реактив на Eaton) или полифосфорна киселина при ~ 110 °C води до получаване на сулфон Е-1, където X и Y са заместители във фениловия пръстен. Нитросъединението Е-1 може да се превърне в малонамовата киселина Е-2, където значенията на променливите са както по-горе, чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Алтернативно, 3'-арилсулфоните от настоящето изобретение могат за предпочитане да се получат както са описани в схеми за синтез Схема 2. При редукция на доставен от търговската мрежа арилсулфонилхлорид Е-З с натриев сулфит в Н2О в присъствието на база, като натриев бикарбонат или NaOH, се получава арилсулфинова киселина Е-4. Добавянето на Е-4 към бензохинон в смес от етанол и вода води до получаване на дихидроксиарил-арилсулфон Е-5. Селективно арилиране на дихидроксиарил-арилсулфон Е-5 може да се постигне при взаимодействие с 4-халогенонитробензен A-Id от Схема А след третиране с калиев бис(триметилсилил)амид в Nметилпиролидинон в присъствието на 18-корона-6 и молекулни сита, при което се получава хидрокси-нитросъединение Е-6. Хидрокси. нитросъединението Е-6 може да се превърне в малонамовата киселина Е-2 чрез хидриране, ацилиране, и хидролиза по начин, аналогичен на описания в Схема В.
Схема F
F-3
Схема F
Получаването на 3'-алкилсулфони от настоящето изобретение е показано в Схема F. Съединението С-1 от Схема С взаимодейства с хлоросулфонова киселина, при което се получава 3'хлоросулфонилирано съединение, което е показано като съединението С-2 в Схема С. З-Хлоросулфонилираното съединение се редуцира с натриев сулфит в Н2О в присъствието на база, като натриев бикарбонат или NaOH, при което се получава сулфинова киселина F-1. След алкилиране на сулфиновата киселина F-1 с алкилхалогенид RCX, където X е халоген в присъствието на база, като натриев бикарбонат, NaOH, натриев хидрид, натриев метоксид или калиев трет-бутоксид, води до получаване на алкилсулфон F-2 където Rc е алкил. Нитросъединението F-2 може да се превърне в малонамовата киселина F-З, където Rc е алкил и другите променливи са дефинирани както погоре, чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В. Редукцията може освен това да се проведе като се използва SnCl2 като редуктор в етанол.
Схема G
NaOH
3'-Кето и 3'-хидрокси производни от настоящето изобретение се получават както е показано в Схема G. Ацилиране по Friedel-Crafts, катализирано с титанов тетрахлорид на С-1 от Схема С с киселинен хлорид в дихлорометан при стайна температура води до получаване на G-1, където Rc е дефиниран както по-горе. Естерът на малонамовата киселина G-2, където значенията на променливите са както по-горе, се получава от нитросъединението G-1 чрез деметилиране, хидриране и ацилиране по методи, подобни на тези описани в Схема В. Алкална хидролиза на G-2 с подходяща база като NaOH води до получаване на малонамова киселина G-З, където значенията на променливите са както по-горе. При редукция на G-2 с натриев борохидрид в МеОН се получава алкохол G-4, където значенията на променливите са както по-горе. Редукцията освен това може да се проведе чрез хидриране .като се използва катализатор Раней никел. Алкална хидролиза на G4 с подходяща база като NaOH води до получаването на киселина G-5, където значенията на променливите са както по-горе.
Схема Н
ΜϋΜ
1. BBr,
2. Η2,10% Pd/C
4. NaOH
1. BBr,
2. ¾ 10% Pd/C
4. NaOH
COjMe
Синтезът на 3'-третични алкохоли и 3'-метиленови производни се провежда, както е описано в Схема Н. Пълна редукция на кетонкарбонилната група G-1 от Схема G, където Rc е дефиниран както по-горе, с триетилсилан и трифлуороцетна киселина в дихлорометан води до получаване на съединение Н-1. Мелонамовата киселина Н-3 където значенията на променливите са както по-горе, могат да се получат от Н-1 чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Кетонът G-1 от Схема G взаимодейства с реактив на Grignard или органолитиево съединение, където Rd е дефиниран както по-горе, •в непротонен разтворител като диетилов етер или THF, при което се получава алкохол Н-2. Нитросъединението Н-2 се превръща в малонамовата киселина Н-4, където значенията на променливите са както по-горе, чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Получаването на 3'-метиламинопроизводни от настоящето изобретение е изложено в Схема 1. Съединението С-1 от Схема С може да се превърне в естер на малонамовата киселина 1-1 чрез деметилиране, хидриране и ацилиране по методи, подобни на тези, описани в Схема В. Формилиране на 1-1 с хексаметилентетрамин при 65 °C в TFA води до получаване на З-алдехид 1-2. The алдехид 1-2 може да се превърне в метиламиново производно 1-3, където ’значенията на променливите са както по-горе, по методи, известни в областта. В един предпочитан метод се използва редуктивно аминиране. Например, редуктивното аминиране може да се проведе при взаимодействие на алдехид 1-2 с амин, където Rc и Rd са дефинирани както по-горе, и редуктор в подходящ разтворител в присъствието на 3 А молекулни сита. Предпочитани редуктори са натриев цианоборохидрид, натриев триацетоксиборохидрид и натриев борохидрид. Предпочитани органични разтворители включват EtOH, МеОН и 1,2-дихпороетан. След хидролиза 1-3 с подходяща база като NaOH се получава HCI сол 1-4 при подкисляване, като значенията на променливите са както по-горе.
Схема J конц HjSO,
J-1
J-2
1. BBr3
2. Н2, 10% Pd/C
CO2Me
Ο
4. NaOH
Υ
Схема J
3'-Арилетери се получават както е показано в Схема J. Доставеното от търговската мрежа съединение J-1 взаимодейства с водороден пероксид в МеОН, последвано от добавянето на конц. H2SO4 при което се получава фенол J-2. Фенолът J-2 се свързва с 4хлоронитробензен в DMSO в присъствието на калиев трет-бутоксид, при което се получава етерът J-З. Дебензилиране на J-З с тиоанизол в TFA при стайна температура води до 3'-хидрокси-съединение J-4. Превръщане на J-4 до арилетера J-5 може да се проведе чрез свързване на J-4 с арилборна киселина в присъствието на меден (II) ацетат и подходяща база като TEA, пиридин или смес от TEA и пиридин в дихлорометан. Алтернативно, арилетерът J-5 освен това може да се получи чрез свързване на J-4 с арилйодиев тетрафлуороборат в присъствието на меден бронз и TEA в дихлорометан. Мелонамовата киселина J-6, където X и Y са заместители при фениловия пръстен и другите променливи са дефинирани както по-горе, се получава от нитросъединението J-5 чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Схема К
Схема К
Получаването на индолови аналози е показано в Схема К. Етерното съединение К-З може да се получи чрез свързване на доставеното от търговската мрежа съединение К-1 с доставения от търговската мрежа р-халогенонитробензен К-2 (също така A-Id в Схема А), като 4-йодонитробензен, в N-метилпиролидон при 125 °C в присъствието на калиев карбонат. Нитросъединението К-З след това се превръща в малонамова киселина К-4, където значенията на променливите са както по-горе, чрез хидриране, ацилиране и хидролиза чрез методи, подобни на описаните в Схема В.
Схема L
сг
TEA.THF
Получаването на Cl-2-хидрокси-ацетамид е изложено в Схема L. Ацилиране на анилина L-1, получен съгласно описанието в Схема В с бензилоксиацетил хлорид в THF в присъствието на TEA води до получаване на бензилоксиацетамид L-2. При хидриране на L-2 в присъствието на 10% Pd/C се получава дебензилиран продукт L-3, където значенията на променливите са както по-горе.
Схема М
NHRTt1*.
СН2С12
М-З
Схема Μ
Синтезът на С1-малонамиди се провежда, както е описано в Схема М. Обработката на киселината М-1, получена съгласно описанието в Схема В по-горе, с тионилхлорид в THF води до получаване на киселинен хлорид М-2. Киселинният хлорид М-2 взаимодейства с амин в подходящ разтворител като метилен хлорид, при което се получава малонамид М-З, където значенията на променливите са както по-горе.
Схема N
1) Me<NB(OAc)3H
2) NaBHjCN
N-3
Съединението Ν-l, получено съгласно описанието в Схема А, се бромира, при което се получава съединението N-2, като се използва, например, N-бромосукцинимид и трифлуороцетна киселина в хлороформ при варене под обратен хладник. Съединението N-2 се редуцира до съответния анилин N-З, като се използва, например, каталитично хидриране (катализатор паладий/въглен в етил ацетат). Съединението N-З се присъединява към свързан със смола арилалдехид като индолова смола N4, като се използват, например условия на редуктивно аминиране, като тетраметиламониев триацетокси-борохидрид и натриев цианоборохидрид в дихлороетан и метанол, при което се получава свързан със смола анилин N-5 (смола В)·
Схема О
N-5
0-1
Схема 0
Функционализираната смола N-5 (смола В) се свързва с карбоксилна киселина, като моно-трет-бутил малонат, като се използва подходящ свързващ реагент, като тетраметилфлуороформамидиниев хексафлуорофосфат, в присъствието на подходяща база като Ν,Ν80 диизопропилетиламин, при което се получава свързан със смола амид 0-1 (смола С).
Схема Р
1) ВВг,
2) МеОН
Схема Р
Функционализираната смола 0-1 (смола С) се свързва с органоборна киселина, като 4-метоксифенилборна киселина, в присъствието на паладиев катализатор, като тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) и база, като воден разтвор на натриев карбонат, в подходящ органичен разтворител като DMF или 1,2-дихлороетан, при което се получава свързан със смолата амид Р-1 (смола D), където арил е евентуално заместен фенил. Свързаният със смолата амид Р-1 (смола D) е деметилиран и отделен от смолата като се използва подходящ борен трихалогенид, като борен трихлорид или борен трибромид, в подходящ органичен разтворител, като 1,2-дихлороетан или 1,2дихлорометан, и след това се естерифицира като се използва воден метанол, при което се получава съединението Р-2, където арил е евентуално заместен фенил. Смолата 0-1 (смола С) се отцепва с трифлуороцетна киселина в дихлорометан, при което се получава малонамовата киселина Р-З.
Функционализираната смола 0-1 (смола С) е деметилирана и отцепена от смолата като се използва подходящ борен трихалогенид, като борен трихлорид или борен трибромид, в подходящ органичен разтворител, като 1,2-дихлороетан или 1,2-дихлорометан, и след това се естерифицира като се използва воден метанол при което се получава съединението Р-4.
Схема 0
BCI,
no2 A-ld
ОМе Q-5
Схема Ο
Получаване на индан-малонамова киселина Q-10 е показано в Схема Q. При хидриране на доставения от търговската мрежа 2,5диметоксисукцинамидна киселина Q-1 се получава пропионова киселина Q-2. При обработката на Q-2 с Р2О5 в TFA се получава инданон Q-З. След селективно деметилиране на Q-З с ВС1з в CH2CI2 се получава фенол Q4. При редукция на съединението Q-4 с триетилсилан в присъствието на метансулфонова киселина се получава индан Q-5. След свързване на индан Q-5 с хлоронитробензена A-Id от Схема А в DMSO, като се използва калиев карбонат като база, се получава диарилетер Q-6. След деметилиране на съединение Q-6 с метионин в метансулфонова киселина се получава фенол Q-7. Съединението Q-7 може да се превърне в малонамовата киселина Q-10 чрез хидриране, ацилиране и алкална хидролиза чрез методи, подобни на описаните по-горе в Схема В.
Схема R
R-8
Схема R
Получаването на изоиндол-1-онови съединения R-5 и R-7 е изложено в Схема R. 4,7-Дихидрокси-изоиндол-1,3-дион R-2 се получава чрез загряване на доставения от търговската мрежа 3,6дихидрокси-фталонитрил R-1 с воден разтвор на H2S04 при 100 °C в продължение на 20 минути. (Chem. Europ. J., EN;2;1 ;31-44, 1996). При редукция на изоиндол-1,3-дион R-2 с цинк в ледена оцетна киселина при 100 °C. в продължение на 13 часа се получава R-3. (J. Med. Chem., 243-246, 1983). Селективно арилиране на дихидрокси-изоиндол-1-он R-З може да се постигне при взаимодействие с 4-халогенонитробензен, A-Id от Схема А, след третиране с калиев бис(триметилсилил)амид в N-метилпиролидинон в присъствието на 18-корона-6 и молекулни сита, при което се получава хидрокси-нитросъединение R-4. Хидрокси-нитросъединението R4 може да се превърне в малонамовата киселина R-5 чрез хидриране, ацилиране, и хидролиза по начин, аналогичен, на описания в Схема В. Освен това, изоиндол-1-он R-4 може да се метилира селективно в присъствието на база, като калиев бис(триметилсилил)амид, при което се получава О-метилирано съединение R-6. Обработката на метокси- изоиндол-1 -он R-6 с алкилхалогенид като се използва база, като натриев хидрид, води до получаване на N-алкилирано съединение R-7. Метоксинитросъединението R-7 може да се превърне в малонамовата киселина R-8 чрез деметилиране, хидриране, ацилиране и хидролиза по начин, аналогичен, на описания в Схема В.
Един вариант на настоящето изобретение се отнася до лечението на заболяванията/състоянията, описани тук с комбинация от активни компоненти. При комбинираната терапия на лечение, и двете съединения от изобретението и другите лекарства за терапия се прилагат към бозайници (например, хора, мъже или жени) чрез конвенционални препарати и методи, както е описано по-горе. Ясно е за специалистите в областта, терапевтично активните количества от съединенията от изобретението и другите терапевтични средства, които се дават на пациента при лечение с комбинирана терапия ще зависи от многобройни фактори, включващи, без да се ограничават с, желаната биологична активност, състоянието на пациента, и лекарствената поносимост. Дозировката и начина на прилагане на други терапевтични средства, полезни в настоящето изобретение са известни в областта, например, както са изложени в патенти, патентни заявки и публикации, описани по-долу, включени изцяло за справка тук.
Например, характеристиката на пациенти с риск да развият атеросклероза са добре известни на специалистите в областта и включват пациенти, които имат в семейството си сърдечносъдови заболявания, включващи хипертония и атеросклероза, пациенти със затлъстяване, пациенти, които тренират рядко, пациенти с хиперхолестеролемия, хиперлипидемия и/или хипертри-глицеридемия, пациенти с високи нива на LDL или Lp(a), пациенти с ниски нива на HDL, и др.
В един вариант, настоящето изобретение се отнася до лечение на диабет, включващо понижена глюкозна поносимост, устойчивост към инсулин, инсулин-зависим захарен диабет (тип I) и инсулин-независим ’захарен диабет (NIDDM или тип II). Освен това включени при лечението на диабет са усложненията вследствие на диабет като невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракти.
Предпочитан тип диабет за лечение със съединения от настоящето изобретение е инсулин-независим захарен диабет, освен това известен като тип II диабет или NIDDM.
Диабетът може да се лекува чрез прилагане към пациент с диабет (тип I или тип II), устойчивост към инсулин, понижена глюкозна поносимост, или кое да е от усложненията, предизвикани от диабет като невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракти, на терапевтично ефективно количество от съединение от настоящето изобретение. Обсъжда се също така диабетът да се лекува чрез прилагане на съединение от настоящето изобретение заедно с други средства, които могат да се използват за лечение на диабет.
Типични средства, които могат да се използват за лечение на диабет в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват инсулин и инсулинови аналози (например, LysPro инсулин); GLP-1 (7-37) (инсулинотропин) и GLP-1 (7-36)-NH2; сулфонилуреи и аналози: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетохексамид, Glypizide®, глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниди: меформин, фенформин, буформин; а2-антагонисти и имидазолини: мидаглизол, иглидол, дериглидол, идазоксан, ефароксан, флупароксан; други инсулин секретагоги: линоглирид, А-4166; глитазони: циглитазон, Actos® (пиоглитазон), енглитазон, троглитазон, дарглитазон, Avandia® (BRL49653); инхибитори на оксидацията на мастни киселини: кломоксир, етомоксир; аглюкозидазни инхибитори: акарбоза, миглитол, емиглитат, воглибоз, MDL-25,637, камиглибоз, MDL-73,945; β-агонисти: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; инхибитори на фосфодиестераза: L-386,398; средства понижаващи липидите: бенфлуорекс; средства против затлъстяване: фенфлурамин; ванадат и ванадиеви комплекси (например, Naglivan®) и пероксованадиеви комплекси; амилин антагонисти; глюкагон антагонисти; инхибитори • на глюконеогенеза; соматостатин аналози; антилиполитични средства: никотинова киселина, аципимокс, WAG 994. Освен това за използване в комбинация със съединение от настоящето изобретение се предвиждат прамлинтид (Symlin.TM.), АС 2993 и натеглинид. Всяко средство или комбинация от средства могат да се прилагат както е описано по-горе.
В допълнение, съединенията от настоящето изобретение могат да се използват в комбинация с един или повече инхибитори на алдозоредуктаза, инхибитори на гликогенфосфорилаза, инхибитори на сорбитолдехидрогеназа, NHE-1 инхибитори и/или антагонисти на глюкокортикоидния рецептор.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се използват в комбинация с инхибитор на алдозоредуктаза. Инхибиторите на алдозо-редуктаза представляват клас съединения, които станаха много известни с използването им за лечение на състояния вследствие на усложнения от диабет, като диабетна невропатия и нефропатия. Такива съединения са добре известни на специалистите в областта и се идентифицират лесно чрез стандартни биологични тестове. Например, инхибиторът на алдозоредуктаза заполрестат, 1-фталазиноцетна киселина, 3,4-дихидро-4-оксо-3-[[5-(трифлуоро-метил)-2-бензотиазолил]метил]-, и сродни съединения са описани в U.S. Pat. No. 4,939,140 от Larson et al.
Съобщено е за използването на инхибиторите на алдозоредуктаза за намаляване липидните нива при бозайници. Виж, например, U. S. Pat. No. 4,492,706 от Kallai-sanfacon и EP 0 310 931 А2 (Ethyl Corporation).
U. S. Pat. No. 5,064,830 на Going разкрива използването на някои инхибитори оксофталазинил оцетна киселина алдозоредуктаза, включително зополрестат, за понижаване на нивата на пикочната киселина в кръвта.
Прехвърленият U.S. Pat. No. 5,391,551 разкрива използването на някои алдозоредуктазни инхибитори, включително зополрестат, за понижаване нивата на пикочната киселина в кръвта при хора. В разкритието се съобщава, че терапевтичните ползи, произтичат от лечението на болести, причинени от повишено ниво на триглицериди в кръвта, такива болести са сърдечносъдови заболявания като тромбоза, атеросклероза, инфаркт на миокарда, и ангина пекторис. Предпочитан инхибитор на алдозоредуктаза е зополрестат.
Терминът инхибитор на алдозоредуктаза се отнася до съединения, които инхибират биопревръщането на глюкоза в сорбитол, което се катализира от ензима алдозоредуктаза. Може да се използва всеки инхибитор на алдозоредуктаза в комбинация със съединение от настоящето изобретение. Инхибирането на алдозоредуктаза се определя лесно от специалистите в областта със стандартни методи (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980), Red Cell Sorbitol, An Indicator of Diabetic Control). Тук са описани голям брой инхибитори на алдозоредуктаза; други инхибитори на алдозоредуктаза обаче, полезни в състава и методите на изобретението ще станат известни на специалистите в областта.
Активността на инхибитора на алдозоредуктаза в тъкан може да се определи чрез определяне на количеството инхибитор на алдозоредуктаза, което е необходимо да понижи сорбитол в тъканта (т.е., чрез инхибиране следваща продукция на сорбитол, което следва от блокираането на алдозоредуктаза) или да понижи фруктозата в тъканта (чрез инхибиране продукцията на сорбитол, което следва логично от блокирането на алдозоредуктаза и следователно продукцията на фруктоза).
Съответно, допълнителни примери на инхибитори на алдозоредуктаза полезни в състави, комбинации и методи от настоящето изобретение включват:
1. 3-(4-бромо-2-флуоробензил)-3,4-дихидро-4-оксо-1 фталазиноцетна киселина (поналрестат, U.S. Pat. No. 4,251,528);
2. №[[(5-трифлуорометил)-6-метокси-1 -нафталенил]-тиоксометил]-№•метилглицин (толрестат, U.S. Pat. No. 4,600,724);
3. 5-[(2,Е)-р-метилцинамилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолиденоцетна киселина (епалрестат, U.S. Pat. Nos. 4,464,382; 4,791,126; и • 4,831,045);
4. 3-(4-бромо-2-флуоробензил)-7-хлоро-3,4-дихидро-2,4-диоксо-1 (2Н)-хиназолиноцетна киселина (ценарестат, U.S. Pat. Nos. 4,734,419 и 4,883,800);
5. 2Я,4К-6,7-дихлоро-4-хидрокси-2-метилхроман-4-оцетна киселина (U.S. Pat. No. 4,883,410);
6. 2К,4И-6,7-дихлоро-6-флуоро-4-хидрокси-2-метилхроман-4оцетна киселина (U.S. Pat. No. 4,883,410);
7. 3,4-дихидро-2,8-диизопропил-З -оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4оцетна киселина (U.S. Pat. No. 4,771,050);
8. 3,4-дихидро-3-оксо-4- [(4,5,7-трифлуоро-2-бензотиазолил)метил]-2- Н-1,4-бензотиазин-2-оцетна киселина (SPR-21 0, U.S. Pat. No. 5,252,572);
9. №[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сулфонил]фенил]-2-метилбензен-ацетамид (ZD5522, U.S. Pat. Nos. 5,270,342 и 5,430,060);
10. (8)-6-флуороспиро[хроман-4,4'-имидазолидин]-2,5'-дион (сорбинил, U.S. Pat. No. 4,130,714);
11. Ц-2-метил-6-флуоро-спиро(хроман-4',4,-имидазолидин)-2',5'-дион (U.S. Pat. No. 4,540,704);
12. 2-флуоро-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (U.S. Pat. No. 4,438,272);
13. 2,7-ди-флуоро-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (U.S. Pat. Nos. 4,436,745 и 4,438,272);
14. 2,7-ди-флуоро-5-метокси-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (U.S. Pat. Nos. 4,436,745 и 4,438,272);
15. 7-флуоро-спиро(5Н-инденол[1,2-Ь]пиридин-5,3'-пиролидин)2,5'дион (U.S. Pat. Nos. 4,436,745 и 4,438,272);
16. 0-цис-6'-хлоро-2',3'-дихидро-2'-метил-спиро-(имидазолидин-4,4'-4'-Н-пирано(2,3-Ь)пиридин)-2,5-дион (U.S. Pat. No. 4,980,357);
17. спиро[имидазолидин-4,5'(6Н)-хинолин]2,5-дион-3,-хлоро-7',8'- дихидро-7'-метил-(5'-цис)(и.8. Pat. No. 5,066,659);
18. (28,48)-6-флуоро-2',5'-диоксоспиро(хроман-4,4'-имидазолидин)2-карбоксамида (U.S. Pat. No. 5,447,946); и
19. 2-[(4-бромо-2-флуорофенил)метил]-6-флуороспиро[изохинолин-4-(1 Н),3'-пиролидин]-1,2',3,5'(2Н)-тетрон (ARI-509, U.S. Pat. No. 5,037,831).
Други инхибитори на алдозоредуктаза включват съединения с формула 1а по-долу:
и техни фармацевтично приемливи соли и пролекарства, където
Z е О или S;
R1 е хидрокси или група, която може да се отстрани in vivo, при което се получава съединение с формула I, в която R1 е ОН; и
X и Y са еднакви или различни и са избрани от водород, трифлуорометил, флуоро, и хлоро.
Една предпочитана подгрупа в по-горната група на инхибитори на алдозоредуктаза включва съединения с номера 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, и 17, и следните съединения с формула 1а:
20. 3,4-дихидро-3-(5-флуоробензотиазол-2-илметил)-4оксофталазин-1-ил-оцетна киселина |К1=хидрокси; X=F; Y=HJ;
21. 3-(5,7-дифлуоробензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [К1=хидрокси; X=Y=F];
22. 3-(5-хлоробензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин1-илоцетна киселина Щ1=хидрокси; Х=С1; Y=H];
23. 3-(5,7-дихлоробензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [К1=хидрокси; X=Y=C1];
24. 3,4-дихидро-4-оксо-3-(5-трифлуорометилбензоксазол-2илметил)фталазин-1-илоцетна киселина [Я^хидрокси; X=CF3; Y=H];
25. 3,4-дихидро-3-(5-флуоробензоксазол-2-илметил)-4оксофталазин-1-ил-оцетна киселина ^1=хидрокси; X=F; Y=H];
26. 3-(5,7-дифлуоробензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [Я1=хидрокси; X=Y=FJ;
27. 3-(5-хлоробензоксаЗол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин1-илоцетна киселина [R-хидрокси; Х=С1; Y=H];
28. 3-(5,7-дихлоробензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-ил оцетна киселина [К1=хидрокси; X=Y=CIJ; и
29. зополрестат; 1-фталазиноцетна киселина, 3,4-дихидро-4-оксо-3[[5-(трифлуорометил)-2-бензотиазолил]метил]-[К1=хидрокси;
Х=трифлуорометил; Y=H],
В съединения 20-23, и 29 Z е S. В съединения 24-28, Z е О.
От по-горната подгрупа, съединения 20-29 се предпочитат повече, като 29 се предпочита особено. Методи за получаване на инхибитори на алдозоредуктаза с формула 1а могат да се намерят в Международна патентна заявка, No. WO 99/26659.
Съединенията от настоящето изобретение освен това могат да се използват в комбинация с модулатор на глюкокортикоидния рецептор, или по-специално, антагонист на глюкокортикоидния рецептор. Глюкокортикоидният рецептор (GR) се намира в клетките, реагиращи на глюкокортикоид, където се намира в цитозола в реактивно състояние докато бъде стимулиран от агонист. След стимулация глюкокортикоидният рецептор се премества до клетъчните ядра, ‘където той специфично взаимодейства с ДНК и/или протеин(и) и регулира транскрипцията по начин, характерен за глюкокортикоид. Два примера за протеини, които взаимодействат с глюкокортикоидния рецептор са транскрипционните фактори, API и NFk-β. Такива взаимодействия водят до инхибиране на API- и Νΐνβ-медиирана транскрипция и се счита, че са отговорни за противовъзпалителната дейност на ендогенно приложени глюкокортикоиди. Освен това, глюкокортикоидите могат да имат и физиологични действия, независимо от ядрената транскрипция. Биологически значими агонисти на глюкокортикоидния рецептор включват кортизол и кортикостерон. Съществуват много синтетични агонисти на глюкокортикоидния рецептор, включващи дексаметазон, преднизон и преднизилон. По правило, антагонистите на глюкокортикоидния рецептор се свързват с рецептора и предотвратяват свързване на агонистите на глюкокортикоидния рецептор и поява на събития, медиирани от GR (глюкокортикоидния рецептор), включително транскрипция. RU486 е пример за неселективен антагонист на глюкокортикоидния рецептор. GR антагонисти могат да се използват при лечение на заболявания, свързани с излишък от или недостиг на глюкокортикоиди в тялото. Като такива, те могат да се използват за лечение на следните заболявания: затлъстяване, диабет, сърдечносъдово заболяване, хипертония, синдром X, депресия, потиснатост, глаукома, човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV) или синдром на придобита имунна недостатъчност (AIDS), невродегенерация (например, болест на Alzheimer и Parkinson), увеличаване на познавателната способност, синдром на Cushing, болест на Addison, остеопороза, слабост, възпалителни заболявания (като остеоартрит, ревматоиден артрит, астма и ринит), затруднения на адреналната функция, вирусна инфекция, имунна недостатъчност, имуномодулация, автоимунни заболявания, алергии, лечение на рани, натрапчиво поведение, мултилекарствена устойчивост, пристрастяване, психоза, анолаксия, кахексия, постгравматичен стрес синдром, пост-хирургична фрактура на костите, лекарствен катаболизъм и предотвратяване на мускулна слабост. Примери за GR антагонисти, които могат да се използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват съединения разкрити в прехвърлена Международна патентна заявка, No. WO 00/66522, която е включена за справка.
Съединенията от настоящето изобретение освен това могат да се използват в комбинация с инхибитор на сорбитол дехидрогеназа. Инхибиторите на сорбитол дехидрогеназа понижават нивата на фруктоза и се използват за лечение или превенция на усложнения вследствие на диабет като невропатия, ретинопатия, нефропатия, кардиомиопатия, микроангиопатия и макроангиопатия. U.S. Pat. No. 5,728,704 и № 5,866,578 разкрива съединения и метод за лечение на или превенция на усложнения от диабет чрез инхибиране на ензима сорбитол дехидрогеназа.
Съединение от настоящето изобретение освен това може да се използва в комбинация с инхибитор на натриево-водороден обменител тип 1 (NHE-1). Примери за NHE-1 инхибитори включват съединения, разкрити в Международна патентна заявка, No. WO 99/43663, която е включена тук за справка.
Съединение от настоящето изобретение освен това може да се използва в комбинация с инхибитор на гликоген фосфорилаза. Примери за инхибитори на гликоген фосфорилаза са представени в прехвърлена постоянна патентна заявка U.S. No. 09/670,759, filed Sep. 27, 2000; и прехвърлена Международна патентна заявки, No. WO 96/39384 и WO 96/39385, които са включени тук за справка.
Всеки инхибитор на гликоген фосфорилаза може да се използва в комбинация със съединение от настоящето изобретение. Гликоген фосфорилазният инхибитор се определя лесно от специалистите в областта със стандартни анализи (например, Pesce, et al., Clinical Chemistry 23:1711-1717 (1977)). По-горе са описани множество инхибитори на гликоген фосфорилаза, обаче други инхибитори на гликоген фосфорилаза ще станат известни на специалистите в областта ’(например, Международна патентна заявка, No. WO 95/24391-А и разкритите в U.S. Pat. No. 5,952,363). Следващите материали освен това разкриват инхибитори на гликоген фосфорилаза, които могат да се използват в настоящето изобретение: U.S. Pat. No. 5,998,463; Oikanomakos et al., Protein Science, 1999 8(10) 1930-1945, коти разкриват по-специално съединението 3-изопропил-4-(2-хлорофенил)1,4-дихидро-1-етил-2-метилпиридин; Международни патентни заявки, No. WO 9524391, WO 9709040, WO 9840353, WO 9850359 и WO 9731901; EP 884050; и Hoover et al., J. Med. Chem., 1998, 41,2934-2938.
При това, съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат в комбинация с други фармацевтични средства, като инхибитор на биосинтеза на холестерол или инхибитор на абсорбцията на холестерол, особено инхибитор на HMG-CoA редуктаза, или инхибитор на HMG-CoA синтаза, или инхибитор на генната експресия на HMG-CoA редуктаза или синтаза, инхибитор на СЕТР, секвескерант на жлъчната киселина, фибрат, инхибитор на АСАТ, инхибитор на сквален синтетаза, антиоксидант или ниацин. Съединенията от настоящето изобретение освен това могат да се прилагат в комбинация с природни съединения, които понижават холестеролните нива в плазмата. Такива природни съединения са наричаните функционални храни и включват, например екстракт от чесън и ниацин.
В допълнение, съединенията от настоящето изобретение могат да се използват в комбинация с инхибитор на секрецията на аполипопротеин В и/или инхибитор на микрозомалния белтък пренасящ триглицерид (МТР). Някои предпочитани инхибитори на секрецията на аполипопротеин В и/или МТР инхибитори са разкрити в прехвърлен U.S. Pat. No. 5,919,795.
На специалистите са известни много инхибитори на секрецията на апо В /МТР. Въпреки, че всеки инхибитор на секрецията на апо В /МТР може да се използва в методите и фармацевтичните състави от настоящето изобретение, обикновено предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР включват тези съединения, които са 'разкрити в, например, европейски патентни заявки, No. ЕР 643057, ЕР 719763, ЕР 753517, ЕР 764647, ЕР 765878, ЕР 779276, ЕР 779279, ЕР 799828, ЕР 799829, ЕР 802186, ЕР 802188, ЕР 802192, и ЕР 802197; Международни патентни заявки, No. WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 и WO 98/23593; и U.S. Pat. No. 5,595,872; 5,646,162; 5,684,014; 5,712,279; 5,739,135 и 5,789,197.
Особено предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР са производни на бифенил-2-карбоксилна киселина-тетрахидроизохинолин-6-ил-амид, разкрити в Международни патентни заявки, No. WO 96/40640 и WO 98/23593. Особено предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР, разкрити в Международни патентни заявки, No. WO 96/40640 и WO 98/23593, и полезни в методите и фармацевтичните състави на настоящето изобретение са 4трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина-[2-( 1 Н-[ 1,2,4]95 триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрахидро-изохин-6-ил]-амид и 4'трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина-[2-(ацетиламиноетил)-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-6-ил]-амид.
Друг особено предпочитан клас инхибитори на секрецията на ano В/МТР е разкрит в U.S. Pat. No. 5,595,872; 5,721,279; 5,739,135 и 5,789,197.
Особено предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР, разкрити в U.S. Pat. No. 5,595,872; 5,721,279; 5,739,135 и 5,789,197 и полезни в методите и фармацевтичните състави на настоящето изобретение, са (2,2,2-трифлуороетил)-амид на 9-(4-{4-[4'-трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)-амино]-пиперидин-1 -ил} -бутил-9Нфлуорен-9-карбоксилна киселина и (2,2,2-трифлуороетил)-амид на 9{4-[4-(2-бензотиазол-2-ил-бензоиламино)-пиперидин-1-ил]-бутил}-9Нфлуорен-9-карбоксилна киселина.
Друг клас от особено предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР е разкрит в Международна патентна заявка, No. WO 98/16526.
Особено предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР, разкрити в Международна патентна заявка, No. WO 98/16526, и полезни в методите и фармацевтичните състави от настоящето изобретение, са [11а-К]-8-[(4-цианофенил)метокси]-2-циклопентил-7(проп-2-енил)-2,3,11,11 а-тетрахидро-6Н-пиразино-[1,2Ь]изохинолин1,4-дион и [11а-Я]-циклопентил-7-(проп-2-енил)-8-[(пиридин-2ил)метокси]-2,3,11,11 а-тетрахидро-6Н-пиразино[ 1,2Ь] изохинолин-1,4дион.
Друг особено предпочитан клас инхибитори на секрецията на апо В/МТР е разкрит в U.S. Pat. No. 5,684,014.
Особено предпочитан инхибитор на секрецията на апо В/МТР разкрит в U.S. Pat. No. 5,684,014 и полезен в методите и фармацевтичните състави от настоящето изобретение е 2циклопентил-2-[4-(2,4-диметил-пиридо [2,3-Ь] инд ол-9-илметил)φβΗΗπ]-Ν-(2 -хидрокси-1 -фенил-етил)-ацетамид.
Още един друг клас от особено предпочитани инхибитори на секрецията на ano В/МТР е разкрит в U.S. Pat. No. 5,646,162.
Особено предпочитан инхибитор на секрецията на апо В/МТР разкрит в U.S. Pat. No. 5,646,162 и полезен в методите и фармацевтичните състави от настоящето изобретение, е 2циклопентил-№(2-хидрокси-1 -фенилетил)-2-[4-(хинолин-2илметокси)-фенил]-ацетамид.
Други инхибитори на секрецията на апо В/МТР, които могат да се използват в комбинация със съединения идентифицирани с настоящото изобретение са разкрити в прехвърлена постоянна патентна заявка U.S. No. 091711281, подадена ноември 9, 2000. Примери за специално предпочитани инхибитори на секрецията на апо В/МТР са разкрити в тази заявка, която е включена тук за справка.
Специфични инхибитори на абсорбцията на холестерол и инхибитори на биосинтеза на холестерол са описани по-подробно подолу. На специалистите в областта са известни и други инхибитори на абсорбцията на холестерол и са описани, например, в Международна патентна заявка, No. WO 94/00480.
Всеки инхибитор на HMG-CoA редуктаза може да се използва като допълнително съединение в комбинираната терапия съгласно настоящето изобретение. Терминът инхибитор на HMG-CoA редуктазата се отнася до съединение, което инхибира биотрансформацията на хидроксиметилглутарил-коензим А в мевалонова киселина чрез катализиране с ензима HMG-CoA редуктаза. Такова инхибиране може лесно да се определи от специалист в областта със стандартни анализи (например, Methods of Enzymology, 71: 455-509 (1981) и цитираните източници там). Голям брой от тези съединения са описани и цитирани по-долу. U.S. Pat. No. 4,231,938 разкрива някои съединения, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към вида Aspergillus, като ловастатин. Освен това, U.S. Pat. No. 4,444,784 разкрива синтетични производни на по-горе споменатите съединения, като симвастатин. Освен това, U.S.
Pat. No. 4,739,073 разкрива някои заместен индоли, като флувастатин. По-нататък U.S. Pat. No. 4,346,227 разкрива ML-236B производни, като правастатин. В допълнение, ЕР 491,226 съобщава за някои пиридилдихидроксихептенови киселини, като ривастатин. Освен това, U.S. Pat. No. 4,647,576 разкрива някои 6-[2-(заместен-пирол-1-ил)алкил]-пиран-2-они като аторвастатин. Други инхибитори на HMGCoA редуктаза ще станат известни на специалистите в областта. Примери за продукти на пазара, съдържащи инхибитори на HMG-CoA редуктаза включват Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® и Zocor®
Всеки инхибитор на HMG-CoA синтаза може да се използва като допълнително съединение в комбинираната терапия от изобретението. Терминът инхибитор на HMG-CoA синтаза се отнася до съединение, което инхибира биосинтеза на хидроксиметил-глутарил-коензим А от ацетил-коензим А и ацетоацетил-коензим А, катализирана от ензима HMG-CoA синтаза. Такова инхибиране може лесно да се определи от специалист в областта със стандартни анализи (например, Methods of Enzymology, 35: 155-160 (1975); и Methods of Enzymology, 110: 19-26 (1985); и източниците, цитирани там). Голям брой от тези съединения са описани и цитирани по-долу. U.S. Pat. No. 5,120,729 разкрива някои бета-лактамови производни. U.S. Pat. No. 5,064,856 разкрива някои спиро-лактонови производни, получени чрез отглеждане на микроорганизма MF5253. U.S. Pat. No. 4,847,271 разкрива някои оксетанови съединения като производни на 11-(3-хидроксиметил-4оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиенова киселина. Други инхибитори на HMG-CoA синтаза, полезни в методите, съставите и комплектите лекарствени средства от настоящето изобретение ще станат известни на специалистите в областта.
Всяко съединение, което намалява експресията на гена на HMGCoA редуктаза, може да се използва като допълнително съединение в комбинираната терапия от изобретението. Тези агенти могат да бъдат инхибитори на транскрипцията на HMG-COA редуктаза, които блокират транскрипция на DNA, или инхибитори на транслацията,
които предотвратяват транслацията на mRNA кода за HMG-CoA редуктаза в протеин. Такива инхибитори могат или да засегнат транскрипцията или транслацията директно, или могат да бъдат биотрансформирани в съединения, които имат гореспоменатите атрибути, чрез един или няколко ензима в холестеролната биосинтезна каскада, или могат да доведат до акумулиране на изопренов метаболит, който притежава гореспоменатите действия. Такова регулиране лесно се определя от специалиста в областта, съгласно стандартните анализи (Methods of Enzymology, 110: 9-19 (1985)). Няколко такива съединения са описани и цитирани по-долу; обаче други инхибитори на експресията на гена на HMG-CoA редуктаза ще станат известни на специалистите в областта, например, U.S. Pat. No. 5,041,432 разкрива някои 15-заместени ланостеролни производни, които са инхибитори на експресията на гена на HMG-COA редуктаза. Други окислени стероли, които потискат биосинтеза на HMG-COA редуктаза, са описани от E.I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357-416 (1993)).
Всяко съединение, което действа като СЕТР инхибитор може да служи като второ съединение в комбинираната терапия на настоящето изобретение. Терминът СЕТР инхибитор се отнася до съединения, които инхибрат транспорта медииран от протеин пренасящ холестерил естер (СЕТР) на различни холестерилестери и триглицериди от HDL до LDL и VLDL. Голям брой от тези съединения са описани и цитирани по-долу; други СЕТР инхибитори ще станат известни обаче на специалистите в областта. U.S. Pat. No. 5,512,548 разкрива някои полипептидни производни, които действат като СЕТР инхибитори, докато някои СЕТР-инхибитори розенонолактонови производни и фосфат-съдържащи аналози на холестерил естер са разкрити в J Antibiot, 49(8): 815-816 (1996), и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996), респективно.
Предпочитани СЕТР инхибитори, които могат да се използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват тези, описани в прехвърлена Международна патентна заявка, No. WO 00/17164, която е включена тук за справка.
Всеки АСАТ инхибитор може да служи като допълнително съединение в комбинираната терапия от изобретението. Терминът АСАТ инхибитор се отнася до съединение, което инхибира междуклетъчната естерификация на холестерола в храната чрез ензима ацил СоА: холестерол ацилтрансфераза. Такова инхибиране може лесно да се определи от специалист в областта със стандартни анализи, като методът на Heider et al. описан в Journal of Lipid Research, 24:1127 (1983). Голям брой от тези съединения са описани и цитирани по-долу; други АСАТ инхибитори ще станат обаче известни на специалистите в областта. U.S. Pat. No. 5,510,379 разкрива някои карбоксисулфонати, докато Международна патентна заявки, No. WO 96/26948 и WO 96/10559, разкриват производни на уреата с АСАТ инхибиторна активност.
Всяко съединение, което действа като инхибитор на сквален синтетаза, може да служи като допълнително съединение в комбинираната терапия от настоящето изобретение. Терминът инхибитор на сквален синтетаза се отнася до съединения, които инхибрат кондензацията на две молекули фарнезилпирофосфат до сквален, реакция, която се катализирана от ензима сквален синтетаза. Такова инхибиране се определя лесно от специалиста в областта съгласно стандартни методи (Methods of Enzymology, 15: 393-454 (1969); и Methods of Enzymology, 110: 359-373 (1985); и източници, цитирани там). В Curr. Op. Ther. Pats., 861-4 (1993) е направен обзор на инхибитори на сквален синтетаза. Европейска патентна заявка, No. 0 567 026 Al разкрива някои 4,1-бензоксазепинови производни като инхибитори на сквален синтетаза и използването им в лечението на хиперхолестеролемия и като фунгициди. Европейска патентна заявка, No. 0 645 378 Al разкрива някои седем- и осем-членни хетероцикли като инхибитори на сквален синтетаза и тяхното приложение в лечението и предотвратяването на хиперхолестеролемия и гъбични инфекции. Европейска патентна заявка, No. 0 645 377 Al разкрива
100 някои бензоксазепинови производни като инхибитори на сквален синтетаза полезни за лечението на хиперхолестеролемия или коронарна склероза. Европейска патентна заявка, No. 611 749 Al разкрива някои заместени производни на амова киселина, полезни за лечението на атеросклероза. Европейска патентна заявка, No. 0 705 607 А2 разкрива някои кондензирани седем- и осем-членни хетероциклени съединения, полезни като антихипертриглицери-демични средства. Международна патентна заявка, No. WO 96/09827 разкрива някои комбинации от инхибитори на холестеролната абсорбция и инхибитори на биосинтеза на холестерол включително бензоксазепинови производни и бензотиазепинови производни. Европейска патентна заявка, No. 0 701 725 Al разкрива метод за получаване на някои оптичноактивни съединения, включително бензоксазепинови производни, притежаващи действие понижаващо нивата на плазмения холестерол и триглицериди.
Други съединения, намиращи се на пазара за хиперлипидемия, включително хиперхолестеролемия, и които са предвидени да лекуват атеросклероза, включват секвестранти на жлъчна киселина, като Colestid®, LoCholesto, и Questran®; и производни на фиброва киселина, като Atromid®, Lopid® и Tricor®. Тези съединения освен това могат да се използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение.
Предвижда се освен това съединенията от настоящето изобретение да се прилагат с липазен инхибитор и/или инхибитор на глюкозидаза, които се използват обикновено в лечението на състояния, произтичащи от присъствието на излишък от триглицериди, свободни мастни киселини, холестерол, естери на холестерол или глюкоза включително затлъстяване, хиперлипидемия, хиперлипопротеинемия, синдром X, и др.
В комбинация със съединение от настоящето изобретение, може да се използва всеки липазен инхибитор или инхибитор на глюкозидаза. Предпочитани липазни инхибитори включват гастритни
101 или панкреасни липазни инхибитори. Предпочитани инхибитори на глюкозидаза включват амилазни инхибитори.
Липазният инхибитор е съединение, което инхибира метаболитното разцепване на триглицеридите в храната на свободни мастни киселини и моноглицериди. При нормални физиологични условия, липолизата се осъществява чрез двустепенен етап, който включва ацилиране на активиран серинов радикал серинов радикал на липазния ензим. Това води до продукцията на междинен продукт мастна киселина-липаза полуацетал, който след това се разцепва и освобождава диглицерид. След допълнително диацелиране, междинното съединение липаза-мастна киселина се разцепва, при което се получава свободна липаза, моноглицерид и мастна киселина. Получените свободни мастни киселини и моноглицериди са включени във фосфолипидни мицели на жлъчната киселина, които се абсорбират впоследствие при кутикуларния слой на тънките черва. Мицелите влизат евентуално в периферната циркулация като хиломикрони. Съответно, съединения, включително липазни инхибитори, които лимитират селективно или инхибират абсорбцията на прекурсори на погълнатата мазнина са полезни при лечението на състояния, включително затлъстяване, хиперлипидемия, хиперлипопротеинемия, синдром X, и др.
Панкреасната липаза медиира метаболитното отцепване на мастни киселини от триглицериди при 1-ва и 3-та въглеродна позиция. Първоначално поетите мазнини метаболизират в дуоденума и в средата на йеюнума чрез панкреасна липаза, която обикновено се секретира в голям излишък на количествата, необходими за разлагане на мазнините в горната част на тънките черва. Тъй като панкреасната липаза е първичният ензим, необходим за абсорбцията на триглицериди от храната, инхибиторите намират приложение в лечението на затлъстяване и на другите сродни състояния.
Гастритната липаза е имунологично различна липаза, която е отговорна за усвояването на приблизително 10 до 40% от мазнините в храната. Гастритната липаза се секретира в отговор на механична
102 стимулация, поглъщане на храна, присъствието на мазна храна или от симпатикови средства. Гастритната липолиза на поетите мазнини е от физиологично значение за снабдяване с мастни киселини, необходими да задействат активността на панкреасната липаза в червата и освен това е важна за абсорбцията на мазнини в множество физиологични и патологични състояния, свързани с панкреасна недостатъчност. Виж, например, С. К. Abrams, et al., Gastroenterology, 92:125 (1987).
Много липазни инхибитори са известни на специалиста в областта. При използване на методите, фармацевтичните състави, и комплектите лекарствени средства от настоящето изобретение, обикновено предпочитани липазни инхибитори са тези инхибитори, които са избран от групата, състояща се от липстатин, тетрахидролипстатин (орлистат), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, естерастин, ебелактон А, ебелактон В и RHC 80267, техни стереоизомери и/или фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения и стереоизомери. Съединението тетрахидролипстатин се предпочита особено.
Панкреасни липазни инхибитори липстатин, 2S,3S,5S,7Z,10Z)-5[(8)-2-формамидо-4-метил-валерилокси]-2-хексил-3-хидрокси-7,10хексадеканова киселина лактон, и тетрахидролипстатин (орлистат), 28,38,58)-5-[(8)-2-формамидо-4-метил-валерилокси]-2-хексил-3хидрокси-хексадеканова киселина лактон, и различно заместени Nформилевцинови производни и техни стереоизомери, са разкрити в U.S. Pat. No. 4,598,089.
Панкреасният липазен инхибитор FL-386, 1-[4-(2-метилпропил)циклохексил]-2-[(фенилсулфонил)окси]-етанон, и свързаните различно заместените сулфонатни производниса разкрити в U.S. Pat. No. 4,452,813.
Панкреасният липазен инхибитор WAY-1 21898, 4феноксифенил-4-метилпиперидин-1-ил-карбоксилат, и различните карбаматни естери и свързаните фармацевтично приемливи соли, са разкрити в U.S. Pat. Nos. 5,512,565; 5,391,571 и 5,602,151.
103
Липазният инхибитор Bay-N-3176, N-3-трифлуоро-метилфенилЪГ-3-хлоро-4'-трифлуорометилфсяилуреа, и свързаните различни производни на уреа, са разкрити» U.S. Pat. No. 4,405,644.
Панкреасният липазен инхибитор валилактон, и методът за неговото получаване чрез микробиално култивилане на щам актиномицети MG147-CF2, са разкрити в Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650(1987).
Липазният инхибитор естсрацин и някои методи за неговото получаване чрез микробиално култивиране на щам Streptomyces АТСС 31336, са разкрити в U.S. Pat. Nosl 4,189,438 и 4,242,453.
Панкреасните липазни инхибитори ебелактон А и ебелактон В, и метод за тяхното получаване чрез микробиално култивиране на щам Actinomycetes MG7-G1, са разкрити в Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). Използването ва ебелактоните А и В в потискането на образуването на моноглицеряд е разкрито в Japanese Kokai 08143457, публикувана June 4, 1996.
Липазният инхибитор RHC 80267, цикло-О,О'-[(1,6-хександиил)бис-(иминокарбонил)]диоксим, и различните свързани бис(иминокарбонил)диоксими могат да бъдат получени съгласно описанието в Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). Способността на RHC 80267 да инхибира активността на миокардиалната липопротеин липаза е разкрита в Carroll et al., Lipids, 27, pp. 305-307 (1992) и Chuang et al., J. Mol. Cell Сагдиок, 22, 10091016 (1990).
В настоящето изобретение, включващо такива инхибитори се използва всяка подходяща дозировка от липазен инхибитор. Дозировката на липазния инхибитор обикновено е в интервала от около 0.01 до около 50 mg/kg теаесно тегло на пациента дневно, за предпочитане от около 0.05 до около 10 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, приемани кал» единична или многократна доза. Например когато липазният инхибитор е тетрахидролипетатин, дозировката на тетрахидролипстаиана е за предпочитане от около 0.05
104 до 2 mg/kg телесно тегло на пациента дневно. На практика лекарят е този, който ще определи действителната дозировка на липазния инхибитор, най-подходяща за отделния пациент и тя ще варира например според възрастта, теглото и реакцията на индивида. Горните дозировки на липазния инхибитор са примерни, но може естествено да има отделни случаи, когато са желателни по-високи или по-ниски граници на дозиране, като всичките тези дозировки на липазния инхибитор са в обхвата на настоящето изобретение.
Инхибиторът на глюкозидаза инхибира ензимната хидролиза на комплекс от карбохидрати чрез гликозидни хидролази, например амилаза или малтаза, в бионалични прости захари, например, глюкоза. Бързото метаболитно действие на глюкозидази, особено след поемане на големи количества карбохидрати, резултира в състояние на хранителна хипергликемия, която в пациенти с адипоза или диабет, води до повишена секреция на инсулин, повишен синтез на масти и намаляване разграждането на мастите. След такава хипергликемии, често се явява хипогликемия, дължаща се на повишените нива на инсулин. Известно е освен това, че хипогликемиите и химуса, останал в стомаха подпомагат продукцията на стомашния сок, който инициира или поощрява развитието на гастрит или дуоденални язви. И така, инхибиторите на глюкозидаза са известни с ползата от ускоряването на пасажа от карбохидрати през стомаха и инхибирането на абсорбцията на глюкоза от червата. Освен това, превръщането на карбохидрати в липиди на мастните тъкани и последващото включване на мазнините от храната в тъканни мастни депа е съответно намалено или забавено, със съпътстващата полза от намаляване или предотвратяване на вредните аномалии, които резултират от това.
В комбинация със съединение от настоящето изобретение, може да се използва всеки инхибитор на глюкозидаза; обаче, обикновено предпочитаният инхибитор на глюкозидаза съдържа инхибитор на амилаза. Инхибиторът на амилаза е инхибитор на глюкозидаза, който инхибира ензимното разграждане на нишесте или гликоген в малтоза. Инхибирането на такова ензимно разграждане е изгодно с намаляване
105 количествата на бионалични захари, включително глюкоза и малтоза, и съпътстващите вредни състояния, произтичащи от това.
Много от глюкозидазните и амилазните инхибитори са известни на специалистите в областта. Обаче, при работа с методи, фармацевтични състави и комплекти лекарствени средства от настоящето изобретение, обичайно предпочитани инхибитори на глюкозидаза са тези инхибитори, които са избрани от групата, състояща се от акарбоза, адипозин, воглибос, миглитол, емиглитат, MDL-25637, камиглибос, тендамистат, А1-3688, трестатин, прадимицин-Q и салбостатин.
Инхибиторът на глюкозидаза акарбоза, О-4,6-дидеокси-4[[(18,4И,58,68)-4,5,6-трихидрокси-3-(хидроксиметил)-2-цикло-хексен-
1-ил]амино]-а-глюкопиранозил-(1->4)-О-а-О-глюко-пиранозил(1->4)-О-глюкоза, различните свързани производни на амино захари и метод за тяхното получаване чрез микробиално култивиране на щам Actinoplanes SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) и SE 50/110 (674.73) са разкрити в U.S. Pat. Nos. 4,062,950 и 4,174,439 респективно.
Инхибитор на глюкозидаза адипозин, състоящ се от адипозинови форми 1 и 2, е разкрит в U.S. Pat. No. 4,254,256. Освен това, метод за получаването и пречистването на адипозин е разкрит в Namiki et al., J. * Antiobiotics, 35: 1234-1236 (1982).
Инхибиторът на глюкозидаза воглибос, 3,4-дидеокси-4-[[2хидрокси-1 -(хидроксиметил)етил]амино]-2-С-(хидроксиметил)-О-епиинозитол, и различните сродни N-заместени псевдо-аминозахари, са разкрити в U.S. Pat. No. 4,701,559.
Инхибиторът на глюкозидаза миглитол, (2R,3R,4R,5S)-l-(2хидроксиетил)-2-(хидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, и различните сродни 3,4,5-трихидроксипиперидини, са разкрити в U.S. Pat. No. 4,639,436.
Инхибиторът на глюкозидаза емиглитат, етил-р-[2[(2Р,ЗР,4Р,58)-3,4,5-трихидрокси-2-(хидроксиметил)пиперидино]106 етокси]-бензоат, различните сродни производни и техни фармацевтично приемливи киселинно приемливи соли, са разкрити в U.S. Pat. No. 5,192,772.
Инхибитор на глюкозидаза МРЬ-25637,2,6-дидеокси-7-0-р-0глюкопирано-зил-2,6-имино-О-глицеро-Ь-глюко-хептитол, различните свързани хомодизахариди и техни фармацевтично приемливите киселино присъединителни соли, са разкрити в U.S. Pat. No. 4,634,765.
Инхибиторът на глюкозидаза камиглибос, метил-6-дидеокси-6[(2К,ЗК,4К,58)-3,4,5-трихидрокси-2-(хидроксиметил)пиперидино]-аD-глюкопиранозид многохидрат, сродни производни на дидеоксинойримицин, техните различни фармацевтично приемливи соли и методи за синтез за получаването им, са разкрити в U.S. Pat. No. 5,157,116 и 5,504,078.
Инхибиторът на амилаза тендамистат, сродните различни
I циклени пептиди и методи за тяхното получаване чрез микробиално култивиране на щамове Streptomyces tendae 4158 или HAG 1226, са разкрити в U.S. Pat. No. 4,451,455.
Инхибиторът на амилаза А1-3688, различните сродни циклени полипептиди, и методи за тяхното получаване чрез микробиално култивиране на щам Streptomyces aureofaciens FH 1656, са разкрити в • U.S. Pat. No. 4,623,714.
Инхибиторът на амилаза трестатин, състоящ се от смес от трестатин А, трестатин В и трестатин С, различните сродни трехалозасъдържащи аминозахари и метод за тяхното получаване чрез микробиално култивиране на щамове Streptomyces dimorphogenes NR320-ОМ7НВ и NR-320-OM7HBS, са разкрити в U.S. Pat. No. 4,273,765.
Инхибиторът на глюкозидаза прадимицин-Q и метод за тяхното ! получаване чрез микробиално култивиране на щамове Actinomadura | verrucospora R1 03-3 или А10102, са разкрити в U.S. Pat. Nos. 5,091,418 j и 5,217,877, респективно.
I
I
I a
107
Инхибиторът на гликозидаза салбостатин, различните сродни псевдозахариди, техните различни фармацевтично приемливи соли и метод за тяхното получаване чрез микробиално култивиране на щамове Streptomyces albus ATCC 21838, са разкрити в U.S. Pat. No. 5,091,524.
Предпочитани инхибитори на глюкозидаза съдържат съединения, избрани от групата, състояща се от акарбоза, адипозин, воглибос, миглитол, емиглитат, MDL-25637, камиглибос, прадимицинQ, и салбостатин. Особено предпочитан инхибитор на глюкозидаза е акарбоза. Особено предпочитани инхибитори на глюкозидаза включват още амилазни инхибитори, които са избрани от групата, състояща се от тендамистат, А1-3688 и трестатин.
В един друг вариант от настоящето изобретение, съединенията с формула I могат да се използват в комбинация с допълнително средство против затлъстяване. Средството против затлъстяване за предпочитане е избрано от групата, състояща се от фенилпропаноламин, ефедрин, псевдоефедрин, фентермин, антагонист на невропептид Y, агонист на Зз-адренергичния рецептор, агонист на холецистокинин-А, инхибитор на повторното залавяне на моноамини, симпатикомиметично средство, серотонинергично средство, агонист на допамин, рецепторен агонист на меланоцит-стимулиращ хормон или миметичен, рецепторен аналог за меланоцит-стимулиращ хормон, рецепторен антагонист на канабиноид, агонист на меланинконцентриращия хормон, лептин, аналог на лептина, рецепторен агонист на лептина, антагонист на галанина, липазен инхибитор, агонист на бомбезин, тиромиметично средство, дехидроепиандростерон или негов аналог, агонист или антагонист на глюкокортикоидния рецептор, антагонист на орексиновия рецептор, антагонист на урокортин-свързващ протеин, рецепторен агонист на глюкоген-подобен пептид-1, и цилиарен невротрофичен фактор.
Особено предпочитани средства против затлъстяване включват тези съединения, избрани от групата, състояща се от сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, бромокриптин, фентермин, ефедрин,
108 лептин, фенилпропаноламин псевдоефедрин, {4-(2-(2-(6аминопиридин-3-ил]-2(И)-хидроксиетиламино)етокси]-фенил}оцетна киселина, {4-[2-(2-[6-аминопиридин-3-ил]-2(И)-хидроксиетиламино)етокси]фенил}бензоена киселина, {4-[2-(2-[6-аминопиридин-3-ил]2(Я)-хидроксиетиламино)етокси]фенил}пропионова киселина, и {4-[2(2-[6-аминопиридин-3-ил]-2(К)-хидроксиетиламино)етокси]фенокси}оцетна киселина.
Подходящи средства против анорексия за съставите, методите и комплектите лекарствени средства от настоящето изобретение могат да се получат като се използват методи, известни на специалистите в областта, например, фентермин може да се получи както е описано в U.S. Pat. No. 2,408,345; сибутрамин може да се получи както е описано в U.S. Pat. No. 4,929,629; фенфлурамин и дексфенфлурамин могат да се получат както е описано в U.S. Pat. No. 3,198,834; и бромокриптин може да се получи както е описано в U.S. Pat. Nos. 3,752,814 и 3,752,888.
Във вариантите от настоящето изобретение, включващи такива средства се използва всяка подходяща дозировка от средство срещу анорексия. Дозировката на средството срещу анорексия обикновено е в интервала от около 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, за предпочитане от около 0.05 до около 10 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, приемани като единична или многократна доза. Например, когато средството срещу анорексия е фентермин, дозировката на фентермин е за предпочитане от около 0.01 до 50 mg/kg телесно тегло на пациента дневно. В допълнение, когато средството срещу анорексия е сибутрамин, границите на дозировката са от 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, за предпочитане от около 0.1 до около 1 mg/kg телесно тегло на пациента дневно; когато средството срещу анорексия е дексфенфлурамин или фенфлурамин, границите на дозировката са от около 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, за предпочитане от около 0.1
109
до около 1 mg/kg телесно тегло на пациента дневно; и когато средството срещу анорексия е бромокриптин, границите на дозировката са от около 0.01 до около 10 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, за предпочитане от около 0.1 до около 1 mg/kg телесно тегло на пациента дневно. На практика лекарят е този, който ще определи действителната дозировка на средството срещу анорексия, най-подходяща за отделния пациент и тя ще варира например според възрастта, теглото и реакцията на индивида. Горните дозировки на средството срещу анорексия са примерни, но може естествено да има отделни случаи, когато са желателни по-високи или по-ниски граници на дозиране, като всичките тези дозировки на средството срещу анорексия са в обхвата на настоящето изобретение.
Съединенията от настоящето изобретение могат освен това да се използват в комбинация с антихипертензивно средство. Примери за намиращи се понастоящем продукти на пазара, съдържащи антихипертензивни средства включват блокери на калциевите канали, като Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCir®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, и Plendil®; и инхибитори на ангиотензин конвертиращ ензим (АСЕ), като Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® и Zestril®. Освен това се използват диуретици и комбинации от по-горните антихипертензивни средства като се предвижда да се използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение.
Съединенията от настоящето изобретение могат освен това да се използват в комбинация с антидепресант. Примери за антидепресанти на пазара, които могат да се използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват инхибитори на моноамин оксидаза като Nardil® и Parnate®; битори на повторно залавяне на серотонин, като Paxil®, Prozac®, и Zoloft®; трициклени, като Asendin®, Elavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Погргаминоти®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil®, и Vivactil®. Допълнително съединенията, които се използват за лечение на депресия и които могат да се
110 използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzone®, и Wellbutrin®.
Съединенията от настоящето изобретение освен това могат да се използват в комбинация със съединение което се използва при лечение на остеопороза. Примери за продукти на пазара, съдържащи активни средства, които могат да се използват в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват бифосфонати като Fosamax® и хормонални средства като калцитонин и естрогени. В допълнение, Evista® може да се използва в комбинация със съединение от настоящето изобретение.
Съединенията от настоящето изобретение освен това могат да се използват в комбинация със съединение, което се използва за възстановяване на косата. Понастоящем има две лекарства, одобрени от United States Food и Drug Administration за лечението на мъжки тип плешивост: миноксидил за външно приложение (на пазара като Rogaine® от Pharmacia), и финастерид за орално приложение (на пазара като Propecia® от Merck & Co., Inc.).
Съединенията от настоящето изобретение се прилагат към пациента в терапевтично ефективно количество. Съединенията могат да се прилагат самостоятелно или като част от фармацевтично приемлив състав. В допълнение, съединенията или съставите могат да се приложат наведнъж, като например, чрез голяма инжекция, многократно, като например чрез серия таблетки, или да се доставят равномерно през определен период от време, като например, като се използва трансдермално прилагане. Отбелязано е също, че дозата на съединението може да варира във времето.
В допълнение, съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат самостоятелно, в комбинация с други съединения от настоящето изобретение, или с други фармацевтично активни съединения. Другите фармацевтично активни съединения могат да лекуват еднакви болести или състояния като съединенията от настоящето изобретение или различни болести или състояния. Ако
Ill пациентът трябва да получи или получава множество фармацевтично активни съединения, съединенията могат да се приложат едновременно, или последователно във всякакъв ред. Например, в случай на таблетки, съединенията могат да се намират в една таблетка или в отделни таблетки, които могат да се приложат наведнъж или последователно. В допълнение, трябва да е ясно, че съставите могат да бъдат във различни форми. Например, едно или повече съединения могат да се доставят чрез таблетка, докато друго да се приложи инжекционно или орално като сироп. Могат да се използват всички комбинации, методи на доставяне и последователности на прилагане.
За последователно приложение, съединение, пролекарство, изомер или а фармацевтично приемливи сол от настоящето изобретение и друго активно съединение, какъвто може да е случаят, могат да се приложат в какъвто и да е ред. Обикновено се предпочита такова приложение да е орално. Още повече се предпочита приложението да бъде орално и едновременно. Например обаче, ако пациентът, който се лекува не е в състояние да гълта, или от друга страна оралната абсорбция е намалена или нежелана, ще са подходящи парентералното или транс дермалното приложение. Когато приложението е последователно, прилагането на съединение, пролекарство, изомер или фармацевтично приемливи сол от настоящето изобретение и на друго активно съединение, какъвто може да бъде случаят, може да се проведе по еднакъв начин или по различни начини.
Тъй като настоящето изобретение има цел, която се отнася до лечението на описаните тук болести/състояния с комбинация от фармацевтично активни средства, които могат да бъдат прилагани поотделно, изобретението се отнася също и до комбиниране на самостоятелни фармацевтични състави под формата на комплект лекарствени средства за лечение. Комплектът лекарствени средства за лечение се състои от два отделни фармацевтични компонента: съединение от настоящето изобретение негово пролекарство или сол на такова съединение или пролекарство; и едно допълнително
112 фармацевтично активно съединение. Комплектът лекарствени средства може да съдържа също така повече от два отделни фармацевтични състава, като единият състав съдържа съединението от изобретението, негово пролекарство или сол на такова съединение или пролекарство; а другите състави съдържат други фармацевтично приемливи съединения. Комплектът лекарствени средства включва контейнер, в който се държат отделните компоненти, като шише с отделения или пакетче от фолио с отделения. Допълнителни примери за контейнери включват спринцовки, кутии, пакетчета и др. Обикновено комплектът съдържа указания за прилагането на отделните компоненти. Комплектът лекарствени средства е особено подходяща форма, когато се предпочита прилагането на отделните компоненти в различни дозирани форми (например орално и парентерално), на различни интервали от време или когато според предписанието на лекаря е желателно разделянето на отделните компоненти от комбинацията.
Пример за такъв комплект лекарствени средства е така наречената опаковка “блистер”. Блистерните опаковки са известни в опаковъчната индустрия и са използвани широко при опаковането на фармацевтични единични дозирани форми (таблетки, капсули и други). Блистерните опаковки обикновено се състоят от лист от относително твърд материал, покрит с фолио от за предпочитане прозрачен пластичен материал. По време на опаковъчния процес в пластичното фолио се оформят гнезда. Гнездата имат размера и формата на таблетките или капсулите, които ще бъдат пакетирани. След това таблетките или капсулите се поставят в гнездата и листът от относително твърд материал се запечатва към пластмасовото фолио към лицевата страна на фолиото, която е обратна на тази, в която са образувани гнездата. В резултат на това таблетките или капсулите са запечатани в гнездата между пластмасовото фолио и листа. За предпочитане е якостта на листа да е такава, че таблетките или капсулите да могат да бъдат отделени от блистьра чрез ръчно прилагане на натиск върху гнездото, при което се получава отвор в листа на мястото на гнездото. Тогава таблетките или капсулите могат да бъдат извадени през споменатия отвор.
113
Може да е желателно осигуряването на комплекта с напомнящо средство, например под формата на цифри в съседство с таблетките или капсулите, като цифрите отговарят на деня от режима на приемане, в който специфицираните таблетки или капсули трябва да бъдат погълнати. Друг пример за такава напомнящо средство е календар, отпечатан върху картичка, например Първа седмица понеделник, вторник, ... и т.н....., втора седмица - понеделник, вторник, ... и т.н. Очевидно съществуват и други варианти на напомнящи средства. Дневната доза може да бъде единична таблетка или капсула или няколко хапчета или капсули, които трябва да бъдат взети в дадения ден. Също така една дневна доза от съединение с формула I може да се състои от една таблетка или капсула, докато дневната доза от второто съединение може да включва няколко таблетки или капсули и обратно. Това трябва да е отразено в напомнящото средство.
В друг вариант на изобретението е конструирано разпределително устройство, което освобождава еднократно дневната доза по предвидения за използване начин. За предпочитане е разпределително устройство да е снабдено с напомнящо средство, така че да се улесни допълнително прилагането в съответствие с режима. Пример за такова напомнящо средство е механичен брояч, който показва броя на освободените дневни дози. Друг пример за такова напомнящо средство е захранван от батерия микрочип с памет, свързан с индикатор с течен кристал или със звуков напомнящ сигнал, на който например се изписва датата, на която е била взета последната дневна доза и/или напомня, кога трябва да се вземе следващата доза.
Всеки подходящ начин на приложение може да се използва за съединенията с формула I, техните изомери, пролекарства и фармацевтично приемливи соли, в настоящето изобретение. Съединенията от настоящето изобретение и други фармацевтично приемливи средства, ако е необходимо, могат да се прилагат към пациента орално, ректално парентерално, (например, интравенозно, интрамускулно, или субкутанно) интрацистернално, интравагинално,
114 интраперитонеално, интравезикално, топично, локално (например, прахове, мехлеми или капки), или като букален или назален спрей.
Съставите, подходящи за парентерални инжекции могат да съдържат физиологично активни стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии, или емулсии, и стерилни прахове за приготвяне в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Примери за подходящи водни и неводни носители, разредители, разтворители, или ексципиенти включват вода, етанол, полиоли (пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерол, и др), техни подходящи смеси, растителни масло (като зехтин) и инжекционни органични естери като етилолеат. Подходяща течливост може да се поддържа, например, чрез използването на покритие като лецитин, при осигуряване на необходимия размер на частиците в случай на дисперсии, и чрез използването на повърхностно активни вещества.
Тези състави могат освен това да съдържат помощни вещества като консервиращи, умокрящи, емулгиращи, и диспергиращи средства. Предотвратяване от замърсяване на съставите с микроорганизми може да се проведе с различни антибактериални и антифунгални средства, например, парабени (парааминобензоени киселини), хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, и др. Освен това може да е благоприятно да се включат изотонични средства, например, захари, натриев хлорид, и др. Продължителната абсорбция на инжекционни фармацевтични състави може да се постигне чрез използването на средства, способни да забавят абсорбцията, например, алуминиев моностеарат и желатин.
Твърдите дозирани форми за орално приложение включват капсули, таблетки, прахове, и гранули. В такива твърди дозирани форми, активното съединение е смесено с най-малко един инертен обичаен ексципиент (или носител) като натриев цитрат или дикалциев фосфат или (а) пълнители или дезинтегратори, като например, нишестета, лактоза, захароза, манитол, и силициева киселина; (Ь) свързващи вещества, като например, карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза, и акация; (с)
115 увлажнители, като например, глицерол; (d) дезинтигриращи средства, като например, агар-агар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина, някои комплексни силикати, и натриев карбонат; (е) средства забавящи разтварянето, като например, парафин; (f) средства, ускоряващи абсорбцията, като например, четвъртични амониеви съединения; (g) умокрящи средства, като например, цетилов алкохол и глицерол моностеарат; (h) адсорбенти, като например, каолин и бентонит; и/или (i) лубриканти, като например, талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат, или техни смеси. В случай на капсули и таблетки, дозираните форми освен това могат да съдържат буферни средства.
Твърди състави от подобен тип могат също да се използват като пълнители в меки или твърди напълнени желатинови капсули като се използват такива ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и с високо молекулно тегло полиетиленгликоли и др.
Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, и гранули могат да се приготвят с покрития и обвивки, като ентеросолвентни покрития и други, добре известни в областта. Те могат също така да съдържат средства за усилване на опалисцирането, и могат също така да имат такъв състав, че да освобождават съединението или съединенията забавено. Примери за състави за закрепване, които могат да се използват са полимерни вещества и восъци. Съединенията могат също да бъдат в микрокапсулирана форма, ако е желано, с един или повече от по-горе споменатите ексципиенти.
Течни дозирани форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи, и еликсири. В допълнение към съединенията, течните дозирани форми могат да съдържат инертни разредители, използвани обикновено в областта, като вода или други разтворители, солюбилизиращи средства и емулгатори, като например, етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилов алкохол, бензил бензоат,
116 пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла, поспециално, памучно масло, фъстъчено масло, масло от царевични кълнове, зехтин, рициново масло, и сусамово масло, глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и мастнокиселинни естери на сорбитан, или смеси от тези вещества и др.
Освен такива инертни разредители, съставът може да включва също така помощни средства като умокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, подобрители на вкуса, и ароматизатори.
Суспензиите, освен съединението, могат да съдържат суспендиращи средства, като например, етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агарагар и трагакант или смеси от тези вещества и др.
Състави за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които могат да се получат чрез смесване на съединение от настоящето изобретение с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като какаово масло, полиетиленгликол или восъци за свещичките, които са твърди при стайна температура, но течни при телесна температура, и следователно, се стапят в ректума или вагината и освобождават съединението.
Дозираните форми за топично приложение на съединение от настоящето изобретение за външно приложение могат да включват мехлеми, прахове, спрейове и инхаланти. Съединението или съединенията се смесват при стерилни условия с физиологично приемлив носител и някакъв консервант, буфери, или пропеланти, ако е необходимо. Формулировки за очите, мехлеми, прахове и разтвори се считат също, че са в обхвата на изобретението.
Например, за лечението на косопад, съединенията от настоящето изобретение за предпочитане се прилагат като състави за топично приложение. Носителят на топичен състав за предпочитане подпомага проникването на настоящите съединения в кожата за да достигнат
117 обкръжението на фоликула на косъма. Топични състави от настоящето изобретение могат да бъдат в коя да е форма включително, например разтвори, масла, кремове, мехлеми, гелове, лосиони, шампоани, балсами за мазане и изплакване, млека, почистващи средства, увлажнители, спрейове, пластири за кожата и др.
Топични състави, съдържащи активното съединение може да се смесят с множество носители, добре известни в областта, като например, вода, алкохоли, гел алое вера, алантоин, глицерин, масла с витамин А и Е, минерално масло, пропиленгликол, PPG-2, пиристил пропионат и др. Други материали, подходящи за приложение в топични носители включват, например, успокоителни средства, ф разтворители, увлажнители, сгъстители и прахове. Примери за всеки от този тип материал, които могат да се използват поединично или като смес от един или повече материали, са изброени в няколко патентни заявки, свързани с лечение на косопад, включващи, например, Международна патентна заявка No. WO 00/72810, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72811, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72812, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72813, публикувана на 7. декември, 2000; Международна патентна заявка No. WO 00/72920, публикувана на 7. декември, 2000; и Международна патентна заявка © No. WO 00/73292, публикувана на 7. декември, 2000; и източници, цитирани там. Всички тези патентни публикации са включени за справка.
Топичните състави от настоящето изобретение могат също така евентуално да съдържат средство повишаващо активността. Средството, повишаващо активността може да се избере от голям брой молекули, които могат да действат по различни пътища за да подсилят ефектите върху растежа на косата на съединение от настоящето изобретение. Специфични случаи на средства, повишаващи активността включват други стимуланти на растежа на косата и средства подпомагащи проникването. Примери за други
118 стимуланти на растежа на колата и ускоряващи проникването както и други методи на приложение за лечение на косопад, като системи доставящи липозом и йонофорези са изложени в патентните публикации, цитирани по-горе. Анализът Telogen Conversion Assay който измерва потенциала на изследваното съединение да превърне мишка от етап на покой на растежния цикъл на косата (телоген), в етап на растеж на растежния цикъл на косата (анаген), е описан също така в патентните публикации, цитирани по-горе.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат към пациент при дозировки в границите от около 0.7 до около 7,000 mg дневно. За нормален възрастен индивид с тегло от около 70 kg, доза в границите от около 0.001 до около 100 mg на килограм телесно тегло е обикновено достатъчна. Още по-специално, дозата може да бъде в границите от около 0.001 до около 10 mg на килограм телесно тегло. Специфичната дозировка и границите на дозиране, които могат да се използват зависят от голям зависят от голям брой фактори, включително от изискванията на пациента, остротата на състоянието или от болестта, която се лекува, и фармакологичната активност на съединението, което се прилага. Определянето на границите на дозиране и оптималните дози за отделен пациент е известно на специалиста в областта предвид на разкритието. Отбелязано е също, че съединения от настоящето изобретение могат да се използват във формулировки за постоянно освобождаване, контролирано освобождаване, и забавено освобождаване. Такива формулировки и тяхното получаване са в обхвата на специалиста предвид на разкритието.
Съединенията, пролекарствата, изомерите и фармацевтично приемливите соли от изобретението се прилагат също така към бозайник, различен от човек. Метод на прилагане и прилаганата доза към такъв бозайник ще зависи например, от вида на животното и заболяването или разстройството, което се лекува. Съединенията, пролекарствата, изомерите и фармацевтично приемливите соли от настоящето изобретение могат да се прилагат към животни по кой
119 да е подходящ начин, например, орално, парентерално или трансдермално, в коя да е подходяща форма като например капсула, болус, таблетка, пелети, получени например чрез смесване на съединение, пролекарство, изомер или фармацевтично приемливата сол с подходящ разредител като карбовакс или карнубавакс, заедно с мазилно средство, голяма течна доза или паста, получена например чрез диспергиране на съединението, пролекарството, изомера или фармацевтично приемливата сол във фармацевтично приемливо масло като фъстъчено масло, сусамено масло или царевично масло. Съединенията, пролекарствата, изомерите и фармацевтично приемливите соли от изобретението могат да бъдат прилагани на животни също и под формата на инпланти. Такива формулировки са получени по конвенционален начин в съответствие със стандартната ветеринарна практика.
От друга страна съединенията, пролекарствата, изомерите и фармацевтично приемливите соли от изобретението могат да бъдат въвеждани заедно с приемането на вода, например под формата на течен или водоразтворим концентрат. Освен това съединенията, пролекарствата, изомерите и фармацевтично приемливите соли от изобретението могат да бъдат въвеждани в животинската храна, като може например да бъде приготвена концентрирана хранителна добавка или премикс, която да се смеси с нормалната животинска храна, обикновено заедно с подходящ носител. Носителят спомага за равномерното разпределение на съединението, пролекарството, изомера или фармацевтично приемливата сол например в готовата храна, с която е смесен премиксът. Подходящите носители включват, но без да се ограничават до тях, течности, например вода, масла като соево, царевично и памучено масло или летливи органични разтворители и твърди вещества, като например малка част от храната или различни подходящи храни в това число люцерна, соя, памучено масло, ленено масло, царевични кочани, царевица, меласа, уреа, кости и минерални смеси.
120
Ползата от съединенията с формула I, или от техните изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или фармацевтично приемливите соли на такива съединения, или изомери или пролекарства може да бъде доказана чрез активността им в един или повече от описаните по-долу анализи.
АНАЛИЗ 1
Консумация на кислород
За специалиста в съответната област е ясно, че по време на повишен разход на енергия, животните обикновено консумират повече кислород. Освен това метаболитните източници на енергия като глюкозата и мастните киселини, се окисляват до СО2 и Н2О с едновременно освобождаване на топлина, което в практиката обикновено се нарича термогенезис. Така определянето на консумацията на кислород при животни, в това число хора и домашни животни, е индиректното измерване на термогенезиса. За измерване на разхода на енергия при животни, в това число хора, специалистите в тази област обикновено използват индиректната калориметрия.
За специалиста е ясно, че повишеният разход на енергия и едновременното изгаряне на метаболитните горива, водещи до произвеждане на топлина, могат да бъдат ефикасни по отношение на лечението например на затлъстяване. За специалиста е ясно също така и че тироидните хормони влияят на сърдечната функция, като предизвикват например повишение на сърдечния ритъм и съответно повишение на консумацията на кислород с едновременно произвеждане на топлина.
Способността на съединенията от изобретението да генерират топлинен отговор може да бъде демонстрирана съгласно следния протокол.
А. Експериментална част
Скринингът in vivo е предназначен за оценка на ефикасността и въздействията върху сърцето на съединения, които са тъканни
121 селективни агонисти на тироидния хормон. Измерените параметри на ефективността са цялостната телесна консумация на кислород и активността на чернодробната митохондриална алфа-глицерофосфат дехидрогеназа (mGPDH). Измерваните сърдечни параметри са теглото на сърцето и активността на сърдечната mGPDH. Протоколът включва: (а) прилагане на дози на тлъсти плъхове Zucker в продължение на около 6 дни (Ь) измерване на кислородната консумация и (с) взимане на тъкан за препариране на митохондриа и следващ анализ на ензимната активност с нея.
B. Подготовка на плъховете
Тлъсти мъжки плъхове Zucker с телесно тегло в интервала от около 400 g до около 500 g се държат в продължение на от около 3 до около 7 дни в отделни кафези при стандартни лабораторни условия преди началото на изследването.
Прилага се орално съединение с формула I, или фармацевтично приемлива сол, пролекарство или сол на пролекарство на съединение с формула I, ексципиент или Т3 натриева сол, като единичната дневна доза се дава между около 3 и около 6 часа след обяд в продължение на около 6 дни. Съединение с формула I, или фармацевтично приемлива сол на такова съединение или пролекарство или сол на пролекарството на съединение с формула I, или Т3 натриева сол се разтваря в подходящ малък обем от около IN NaOH и след това се довежда до подходящ обем от около 0.01N NaOH, съдържаща около 0.25% метилцелулоза (10:1, 0.01N NaOH/ MC:1N NaOH). Обемът на дозата е около 1 ml.
C. Консумация на кислород
Около 1 ден след даване на последната доза от съединението, се измерва кислородната консумация с използване индиректен калориметър с отворен кръг (Oxymax, Columbus Instruments,
Кълъмбъс, Охайо 43204). Преди всеки експеримент газовите датчици на калориметъра Oxymax се калибрират с азотен газ и газова смес (около 0.5% СО2, около 20.5% О2, около 79% N2).
122
Въпросните плъхове са извадени от кафезите и е отчетено теглото им. Плъховете са поставени в херметизираните камери (43 х 43 х 10 cm) на калориметьра Oxymax, камерите са поставени в монитори за отчитане на активността и тогава дебитът на въздушния поток през камерите е настроен на около 1.6 L/минути до около 1.7 L/минути.
След това с програмата Oxymax се изчислява консумацията на кислород (ml/kg/h) при плъховете на базата на дебита на въздушния поток през камерата и разликата в кислородното съдържание на входа и изхода. Мониторите на активността притежават 15 инфрачервени лъча, разположени на около един инч на всяка ос. Амбулаторната ф активност се отчита при пресичането на два съседни лъча и резултатите се записват като импулси.
Кислородната консумация и амбулаторната активност се измерват приблизително всеки 10 минути в продължение на от около 5 часа до около 6.5 часа. За отделни плъхове се изчислява кислородната консумация в покой чрез усредняване на стойностите, с изключение на първите 5 стойности и стойностите получени за времето, когато амбулаторната активност превиши около 100 импулса.
АНАЛИЗ 2
Свързване към рецепторите на тироидния хормон
Способността на съединение с формула I, или негов изомер, или фармацевтично приемлива сол на такова съединение или изомер, (тестваните тиромиметични съединения), да се свързва към рецепторите на тироидния хормон може да бъде определена според следния протокол.
А. Приготвяне на екстракти от клетъчни ядра на насекоми
Петклетъчни пелети от (ΒΊΊ-ΤΝ-5Β1-4, каталожен номер В85502, Invitrogen®, Карлсбад, Калифорния), получени около 48 часа след заразяване с бакуловирус (GibcoBRL®, Gaithersburg, Мариланд), експресиращи или човешки TRa или TR£O са суспендирани в
123 леденостуден буфер за пробите (10 mM Tris, pH 8.0; 1 тМ MgCI2; 1 тМ DTT; 0.05 % Tween 20; 1 тМ 4-(2-аминоетил)бензенсулфонилфлуорид; 25 pg/ml лейпептин). След около 10 минути инкубиране върху лед суспензията се хомогенизира чрез 20 удара с хомогенизатор на Dounce (VWR® Scientific Products, Уест Честър, Пенсилвания) и центрофугирана при 800 xg в продължение на около 15 минути при 4°С. Пелетата (ядрата) се суспендира в хипертоничен буфер (0.4 М КС1; 10 mM Tris, pH 8.0; 1 тМ MgCI2; 1 тМ DTT; 0.05% Tween 20) и се инкубира за около 30 минути върху лед. Суспензията се центрифугира около 30 минути при 100,000 xg при 4°С. Супернатантьт (екстрактът от ядра) се съхранява в аликвоти от 0.5 ml при -80°С.
В. Анализ на свързването
Анализите на конкурентното свързване за определяне на взаимодействието на тестваните тиромиметични съединения с рецептора на тироидния хормон al и βΐ (TRa и TRp) са проведени съгласно следния протокол.
Приготвени са разтвори на тестваните тиромиметични съединения (крайна концентрация на съединенията 20 тМ) при използване на 100 % диметилсулфоксид като разтворител. Всяко съединение е разредено серийно в буфер за анализа (5 mM Tris-HCI, pH 8.0; 50 тМ NaCI; 2 тМ EDTA; 10% (обем/обем) глицерол; 1 тМ DTT, буфер за анализа), съдържащ 0.4 пМ I25J-T3 (специфична активност от около 220 Ci/mmol) до получаване на разтвори, които варират по отношение на концентрацията на съединение от около 10 μΜ до около 0.1 пМ.
Екстракт от клетъчни ядра на насекоми, съдържащи или TRa или TRp е разреден до обща концентрация на протеин 0.0075 mg/ml при използване на буфера за анализа като разредител.
Един обем (100 pL) от всяко разреждане на тиромиметичното съединение (съдържащо 0.4 пМ J-T3) се смесва с равен обем (100 pL) разреден ядрен екстракт, съдържащ TRal или TRpi, и се инкубира при стайна температура за около 90 минути. От реакционната смес се
124 отделя проба от 150 pL за свързване и се поставя в 96-ямкова филтърна плоча (Millipore®, Бедфорд, Масачузетц), коята се измива предварително с леденостуден буфер за анализа. Плочата се подлага на вакуум-филтруване при използване на филтърна приставка (Millipore®). Всяка ямка се промива петкратно чрез прибавяне на 200 pL леденостуден буфер за анализа и след това се филтрува. Плочата се отстранява от приставката за вакуумно филтруване и дъното й се подсушава кратко с филтърна хартия, след което към всяка ямка се прибавят 25 pL Wailac® (EG&G Wallac®, Гейтхерсбърг, Мериленд) Optiphase Supermix сцинтилационна смес и плочата се покрива със запечатваща пластмасова лента (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Даунърс Гроув, Илинойс). Радиоактивността се изчислява, като се използва сцинтилационен брояч Wallac® Microbeta 96-Well. След това се изчислява активността на свързване като се разделя количеството свързан J-T3 в присъствието на нарастващо количество от изследваното съединение на количеството свързан J-T3 в отсъствие на изследвано съединение (изразено като % от контролата), след което се използва линеен регресионен анализ и се определя IC50.
Предпочитат се следващите съединения от настоящето изобретение:
М-{4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-
3.5- диметил-фенил} -малонамова киселина;
N- {4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-
3.5- диметил-фенил}-2-метил-малонамова киселина;
N- {3-хл оро-4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидроксифеноксй]-5-метил-фенил}-малонамова киселина;
М-{3-хлоро-4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-2-метил-малонамова киселина;
Ь1-{3-хлоро-4-[4-хидрокси-3-(1-изопропил-2-метил-пропилкарбамоил)-фенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
125
М-{3,5-дихлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4хидрокси-фенокси]-фенил} -малонамова киселина;
Н-{3,5-диметил-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4хидрокси-фенокси]-фенил} -малонамова киселина;
1Ч-{3-хлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил] -малонамова киселина;
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил] -малонамова киселина;
ЩЗ-хлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
14-[4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
Г1-[4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
Н-[3-хлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-
5-метил-фенил] -малонамова киселина;
Я-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5 -метил-фенил] -малонамова киселина;
М-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
М-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)- фенил]-малонамова киселина;
М-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
126
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
14-[4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
14-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
Н-[3-хлоро-4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
Ъ1-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
К-[3-хлоро-4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
14-[4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
№{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил- фенил} -малонамова киселина;
1Ч-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
М-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина;
М-[4-(3-циклопентил ацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина;
М-[4-(3-циклобутилацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина;
1Ч-(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидроксифенокси}-3,5-диметил-фенил)-малонамова киселина;
N- {4- [3-(2-циклопентил-1 -хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси]
3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина;
127
Н-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер;
Н-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер;
N-[4-(3 -циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер;
1\1-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер;
М-[3-хлоро-4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
Ъ1-[3-хлоро-4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
N-[4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
Ь1-[4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
Ь1-(4-[3-(2-циклобутил-1-хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси]-
3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина;
№{4-[3-(4-флуоро-бензил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил)-малонамова киселина;
К-[4-(7-хидрокси-индан-4-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина;
Н-[3-хлоро-4-(3-циклобутилацетил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
Ь1-[3-хлоро-4-(3-циклопентилацетил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-5метил-фенил}-малонамова киселина;
128 ^(3-хлоро-4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4хидрокси-фенокси} -5-метил-фенил)-малонамова киселина;
Н-{3-хлоро-4-[3-(2-циклобутил-1-хидрокси-етил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
N- {3-хлоро-4-[3-(2-циклопентил-1 -хидрокси-етил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
1М-[3-хлоро-4-(7-хидрокси-индан-4-илокси)-5-метил-фенил]малонамова киселина;
№[3-хлоро-4-(7-хидрокси-2-метил-1-оксо-2,3-дихидро-1Низоиндол-4-илокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
N-[4-(7 -хидрокси-2-метил-1 -оксо-2,3-дихидро-1Н- изоиндол-4илокси)-3,5-диметил-фенил]-малонамова киселина;
К-[4-(7-хидрокси-2-й.-метил-1-оксо-индан-4-илокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
N- [4-(7 -хидрокси-2-S-метил-1 -оксо-индан-4-илокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
Т4-[4-(7-хидрокси-2,2-диметил-1 -оксо-индан-4-илокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
14-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил- фенил} -2-метил-малонамова киселина;
N- {3-хлоро4- [3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-2-метил-малонамова киселина; и
М-{3,5-дихлоро4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -2-метил-малонамова киселина.
Следните съединения от настоящето изобретение се предпочитат повече:
Х-{4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина;
129 №{3-хлоро-4-[4-хидрокси-3-(1-изопропил-2-метил-пропилкарбамоил)-фенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
К-{3,5-дихлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4хидрокси-фенокси] -фенил} -малонамова киселина;
Х-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил] -малонамова киселина;
№[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5· метил-фенил]-малонамова киселина;
N- [4-(3 -цикл обутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
Т<-[4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
ЩЗ-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
М-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)- фенил]-малонамова киселина;
1Ч-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил] -малонамова киселина;
№[3,5-дихлоро-4-(Згциклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил] -малонамова киселина;
N- [4-(3 -цикл опентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5 диметил- фенил]-малонамова киселина;
№[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
130
Х-[3-хлоро-4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
Ъ1-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
М-[3-хлоро-4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
ЪЦ4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
N- {4- [3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил- фенил }-малонамова киселина;
1Ч-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
№{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}- малонамова киселина;
N- [4-(3-цикл опентилацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина;
1Ч-(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидроксифенокси}-3,5-диметил-фенил)-малонамова киселина;
© 14-{4-[3-(2-циклопентил-1-хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси]-
3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина;
1\[-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер;
14-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер;
'И-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер;
М-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер;
131 №[3-хлоро-4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
№[4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
№{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5дим етил-фенил} -2-метил-малонамова киселина;
№{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -2-метил-малонамова киселина; и
N- {3,5-дихлоро-4-[3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]- фенил}-2-метил-малонамова киселина.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са дадени с цел само да илюстрират поподробно вариантите на изобретението и не ограничават обхвата на заявката, включително на претенции, по никакъв начин.
В настоящата заявка, следните съкращения или акроними се използват с посочените значения:
АсОН оцетна киселина
APCI* атмосферно налягане химическа йонизация,
положителен йон
АРСГ атмосферно налягане химическа йонизация,
отрицателен йон
Изч изчислено
DEE диетоксиетан
DME диметоксиетан
DMT Ν,Ν-диметилформамид
DMSO диметил сулфоксид
ES+ електроспрей йонизация, положителен йон
132
Et етил
EtOAc етил ацетат
EtOH етанол
Equiv еквивалент(и)
Hex хексани
KHMDS калиев бис(триметилсилил)амид
Me метил
MeOH метанол
MS масспектроскопия
MSA метансулфонова киселина
NMP 1 -метилпиролидон
NMR ядрено магнитен резонанс
RT стайна температура
TEA триетиламин
TES триетилсилан
TEA трифлуороцетна киселина
THF тетрахидрофуран
TLC тънкослойна хроматография
Пример 1
Х-[4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина
Етап А
4-(3-изопропил-4-метокси-фенокси)-3,5-диметил-нитробензен
Съединението от заглавието от етап А (778 mg) се получава от бис(3-изопропил-4-метоксифенил)йодиев тетрафлуороборат (2.50 g,
133
4.88 mmol) и 2,6-диметил-4-нитрофенол (540 mg, 3.25 mmol) съгласно метода, описан в J. Med. Chem., 38, 695-707 (1995).
Етап В
4-(2,6-Диметил-4-нитро-фенокси)-2-изопропил-фенол
Към разтвор от 4-(3-изопропил-4-метокси-фенокси)-3,5диметил-нитробензен (500 mg, 1.59 mmol) в CH2CI2 (12 ml се прибавя борен трибромид (1 М в СН2С12, 3.2 ml, 3.2 mmol). Получената смес се бърка 1 час при стайна температура, след това се гаси с вода (15 ml) и 1 М HCL (10 ml). След бъркане в продължение на 30 минути при стайна температура, разтворът се екстрахира с CH2CI2 (3 х 20 ml). Обединените екстракти се измиват със солев разтвор (50 ml), сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се, и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап В. Съединението от заглавието на етап В се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 301, Намерено: 300.2 (М-1).
ЕтапС
4-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-изопропил-фенол
Към разтвор от 4-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-изопропилфенол (478 mg, 1.59 mmol) в смес от етанол (10 ml) и EtOAc (30 ml) се добавя катализатор (10% Pd/C, 100 mg). Сместа се хидрира при налягане 50 psi, при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува през целит® и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап С (458 mg) като кафяво твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап С се използва без допълнително пречистване в следващия етап. MS (APCI) Изч.: 271.2, Намерено: 270.2 (М-1).
Етап D
Н-[4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
134
Към разтвор от 4-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-изопропилфенол (39 mg, 0.14 mmol) в THF (2 ml) се добавя триетиламин (22 μΐ, 0.16 mmol) и метил малонилхлорид (16 μΐ, 0.15 mmol). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC (2.5% МеОН в СН2С12), при което се получава съединението от заглавието на етап D (31 mg). MS (АРСГ) Calc.: 371.3, Намерено: 370.3 (М-1).
Етап Е
Ь[-[4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина
Към разтвор от Н-[4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер (29 mg, 0.08 mmol) в смес от МеОН (1 ml) и Н2О (1 ml) се добавя 3 N КОН (0.9 mmol, 0.3 ml). След бъркане при стайна температура в продължение на 4 часа се добавя Н2О (10 ml). Разтворът се измива с EtOAc (2 х 10 ml) и се подкислява с 1 N НС1. Водната фаза се екстрахира с EtOAc (3 х 10 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап Е и Пример 1 (20 mg) като бяло твърдо вещество. MS (АРСГ) Изч.: 357.1, Намерено: 356.1 (М-1).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 1-1 до 1-5 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 1.
Пример 1-1
1Ч-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 411.1, Намерено: 409.9 (М-1).
Пример 1-2
М-[4-(3-втор-бутил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер MS (АРСГ) Изч.: 385.3, Намерено: 384.3 (М-1).
135
Пример 1-3
Н-[4-(3-втор-бутил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 371.3, Намерено: 370.3 (М-1).
Пример 1-4
М-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 397.0, Намерено: 396.3 (М-1).
Пример 1-5
ГЦ4-(4-хидрокси-3-изопропил-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 385.3, Намерено: 384.3 (М-1).
Пример 2 №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
Етап А 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензенсулфонил хлорид
Към изстудена хлоросулфонова киселина (2.0 ml) при 0 °C се добавя 4-(4-метокси-фенокси)-3,5-дихлоро-нитробензен (700 mg, 2.2 mmol) на няколко порции. Получената смес се бърка при 0 °C в продължение на 5 минути, след това при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Разтворът се добавя на капки към ледена вода (40 ml) и продуктът се екстрахира с ЕЮАс (3 х 50 ml). Обединените органични екстракти се сушат и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап А (920 mg) като сурово вещество, което се използва в следващия етап без пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 410.9, Намерено: 392.1 (М-1-С1+ОН, сулфонова киселина).
Етап В
М-циклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метоксибензенсулфонамид
Към изстуден разтвор на 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2метокси- бензенсулфонил хлорид (920 mg, 2.2 mmol) в СН2 С12 (25 ml)
136
при Ο °C се добавя триетиламин (470 μΐ, 3.4 mmol) и циклопропиламин (170 UL, 2.5 mol). Получената смес се бърка при 0 °C в продължение на 5 минути, след това при стайна температура в продължение на 6 часа. Добавят се вода (30 ml) и IN HCI (1 ml) и разтворът се екстрахира с ЕЮАс (3 х 50 ml). Обединените EtOAc екстракти се сушат и се концентрират. Съединението се пречиства хроматографски, при което се получава съединението от заглавието на етап В (652 mg). MS (APCI) Изч.: 432.0, Намерено: 430.9 (М-1).
Етап С
М-циклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-амино-фенокси)-2-метоксибензенсулфонамид
Н-циклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-амино-фенокси)-2-метоксибензенсулфонамид (96 mg), съединението от етап С, се получава от Nциклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензенсулфонамид (100 mg) съгласно метода, подобен на този, описан в Пример 1, Етап В. Сместа се хидрира в продължение на 2 часа, филтрува се през целит и се концентрира. Съединението от заглавието на етап С се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 402.0, Намерено: 401.3 (М-1).
Етап D
Т<-циклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-амино-фенокси)-2-хидроксибензенсулфонамид
М-циклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-амино-фенокси)-2-хидроксибензенсулфонамид, съединението от етап D, (52 mg) се получава от Nциклопропил-5-(2,6-дихлоро-4-амино-фенокси)-2-метоксибензенсулфонамид (96 mg, 0.24 mmol) съгласно метода, подобен на този, описан в Пример 1, Етап С. Използва се бортрибромид (1 М в CH2CI2, 712 μλ, 0.71 mmol). След добавяне на вода, сместа се екстрахира с EtOAc (3x15 ml). Обединените органични екстракти се сушат и се концентрират. Съединението от заглавието на етап D се пречиства с препаративна TLC (40% EtOAc в хексан). MS (АРСГ) Изч.: 388.2, Намерено: 387.2 (М-1).
137
Етап Е
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина, метилов естер
1М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина, метилов естер, съединението от етап Е, (53 mg) се получава от 14-циклопропил-5-(2,6-дихлоро-4амино-фенокси)-2-хидрокси-бензенсулфонамид (52 mg) съгласно метода, подобен на този, описан в Пример 1, Етап D. MS (АРСГ) Изч.: 488.2, Намерено: 487.2 (М-1).
Етап F
1Ч-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина, съединението от етап F и Пример 2, (42 mg) се получава от М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-фенил]-малонамова киселина, метилов естер (53 mg) съгласно метода, подобен на този, описан в Пример 1, Етап Е. MS (АРС1+) Изч.: 474.0, Намерено: 475.6 (М+1).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 2-1 до 2-15 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 2.
Пример 2-1
Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 516.0, Намерено: 515.4 (М-1).
Пример 2-2
14-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 488.0, Намерено: 487.1 (М-1).
138
Пример 2-3
М-[3-хлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5-метилфенил]-малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 496.1, Намерено: 495.4 (М-1).
Пример 2-4
М-[3-хлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина [0598] MS (АРС1+) Изч.: 468.1, Намерено: 469.1 (М+1).
Пример 2-5
Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-5изопропил-фенокси)-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 516.1, Намерено: 471.4 (М-1-СО2).
Пример 2-6
М-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-изопропилсулфамоил-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 476.02, Намерено: 475.0 (М-1).
Пример 2-7
Ъ1-[4-(3-бутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-дихлорофенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 490.0, Намерено: 489.0 (М-1).
Пример 2-8
Н-[3,5-дихлоро-4-(3-хептилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 532.08, Намерено: 531.0 (М-1).
Пример 2-9
М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-фенилсулфамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина
139
MS (АРСГ) Изч.: 528.0, Намерено: 526.7 (М-1).
Пример 2-10
М-[4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.:: 448.1, Намерено: 447.0 (М+1).
Пример 2-11
М-[4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 434.1, Намерено: 433.1 (М+1).
е
Пример 2-12 №[4-(3-циклопентилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 462.1, Намерено: 461.1 (М+1).
Пример 2-13
Я-[4-(3-циклохексилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 476.2, Намерено: 475.1 (М+1).
® Пример 2-14
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентилсулфамоил-4-хидрокси фенокси)-фенил]-малонамова киселина
MS (ES) Изч: 502.0, Намерено: 500.9 (М-1).
Пример 2-15
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклохексилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина
MS (ES) Изч: 516.0, Намерено: 514.9 (М-1).
140
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от Пример 2-16 могат да се получат по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 2.
Пример 2-16
М-[3-хлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]- малонамова киселина
Пример 3
М-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-нонилкарбамоил-фенокси)-фенил]малонамова киселина
Етап А
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензалдехид
Към разтвор от 3,5-дихлоро-4-(4-метокси-фенокси)-нитробензен (3.14 g, 10.0 mmol) в TFA (30 ml) се добавя хексаметилентетрамин (2.10 g, 15.0 mmol). Получената смес се бърка при 75 °C в продължение на 2 часа, след това се концентрира до вискозно масло. Остатъкът се разтваря в 30 ml Н2О и се бърка при стайна температура. Към тази суспензия се добавя достатъчно наситен воден разтвор на NaHCO3 за да се неутрализира останалата TFA и след това сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 30 ml). Обединените EtOAc екстракти се измиват с наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 х 30 ml) и се сушат над Na2SO4. Изсушените екстракти се филтруват и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап А (3.67 g) като жълто твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап А се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (APCI) Изч/. 341.0, Намерено: 340.1 (М-1).
Етап В
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензоена киселина
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метоксибензалдехид (3.0 g, 8.8 mmol) в смес от THF (50 ml), трет-бутил
141 алкохол (50 ml) и 2-метил-2-бутен (11 ml, 132 mmol) се добавя на капки разтвор на натриев хлорит (7.1 g, 79 mmol) в буфер калиев фосфат (100 ml of a 0.6 М разтвор, 60 mmol). Получената смес се бърка интензивно в продължение на 16 часа при стайна температура, след това се подкислява с 1 М НС1 (200 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAC (3 х 150 ml). Обединените EtOAc екстракти се измиват с 1 М НС1 (2 х 250 ml), вода (250 ml), 10% NaHSO3, и солев разтвор (250 ml). Екстрактите се сушат (Na2SO4), филтруват се и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап В (3.1 g) като жълто твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап В се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (ES-) Изч.: 357.0, Намерено: 356.0 (М-1).
Етап С
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-ЬГ-нонил-бензамид
Към суспензия от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метоксибензоена киселина (150 mg, 0.42 mmol) в СН2С12 (2 ml) се добавя 1-(3диметиламинотиопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (84 mg, 0.44 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (77 mg, 0.50 mmol) при разбъркване при стайна температура. Към получения жълт разтвор се добавя нониламин (154 .mu.l, 0.84 mmol) при стайна температура. Получената смес се бърка 2 часа при стайна температура след това разтворителят се отделя в поток от сух азот. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (5% Et2O, 45% хексан, 50% СН2С12), при което се получава съединението от заглавието на етап С (173 mg). MS (АРС1+) Изч.: 482.1, Намерено: 483.2 (М+1).
Етап D
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-хидрокси-М-нонил-бензамид
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-Ь1нонил-бензамид (173 mg, 0.36 mmol) в СН2С12 (3 ml) се добавя разтвор на ВВг3 (0.72 ml от 1 М разтвор в СН2С12). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа, след това се гаси чрез добавяне на МеОН (1 ml) и вода (10 ml). Получената смес се
142 бърка при стайна температура в продължение на 30 минути, след това се разрежда допълнително с 1 М НС1 (10 ml) и се екстрахира с СН2С12 (3x5 ml). Обединените СН2С12 екстракти се измиват със солев разтвор, суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап D (168 mg) като вискозно масло. Съединението от заглавието на етап D се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 468.1, Намерено: 467.2 (М-1).
Етап Е
5-(4-амино-2,6-дихлоро-фенокси)-2-хидрокси-М-нонил-бензамид
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-хидрокси-Янонил-бензамид (168 mg, 0.36 mmol) в смес от EtOH (3 ml) и EtOAc (3 ml) се добавя катализатор (10% Pd/C, 100 mg). Получената смес се хидрира при 55 psi в продължение на 1.5 часа при стайна температура. Сместа се филтрува през целит и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап Е (115 mg) като светлокафяво твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап Е се използва без допълнително пречистване в следващия етап. MS (АРСГ) Изч.: 438.1, Намерено: 439.3 (М+1).
Етап F
Н-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-нонилкарбамоил-фенокси)фенил]-малонамова киселина, метилов естер
Към разтвор от 5-(4-амино-2,6-дихлоро-фенокси)-2-хидрокси-Мнонил-бензамид (75 mg, 0.17 mmol) в сух THF (2 ml) при стайна температура се добавя метил малонилхлорид (19 [I, 0.18 mmol) при разбъркване. Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (2% МеОН в СН2С12), при което се получава съединението от заглавието на етап F (78 mg) като твърдо вещество. MS (АРС1+) Изч.: 538.2, Намерено: 539.1 (М+1).
143
Етап G
Н-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-нонилкарбамоил-фенокси)фенил]-малонамова киселина
N- [3,5-дихл оро-4-(4-хидрокси-3 -нонилкарбамоил-фенокси)фенил]-малонамова киселина, метилов естер (78 mg, 0.14 mmol) се разтваря в смес от МеОН (2 ml), вода (1.5 ml), и 1 М NaOH (0.5 ml, 0.5 mmol). Полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа, след това се разрежда с 15 ml 0.1 М КОН. Разтворът се измива с а 1:1 смес от Et2O и EtOAc (3 х 10 ml) и обединените органични промивно води се екстрахират с 0.1 М КОН (2 х 10 ml). Обединените основни разтвори се подкисляват с концентрирана НС1 и се екстрахират с EtOAc (3 х 15 ml) и обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор. Изсушените екстракти се филтруват и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап G и Пример 3, (64 mg). MS (АРСГ) Изч.: 524.1, Намерено: 525.1 (М+).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 3-1 до 3-26 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 3.
Пример 3-1
N- {3-хл оро-4-[4-хидрокси-3 -(1 -изопропил-2-метилпропилкарбамоил)- фенокси]-5-метил-фенил}-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 478.2, Намерено: 433.5 (М-1-СО2).
Пример 3-2
Н-{4-[3-(циклопентил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 440.2, Намерено: 395.2 (М-1- СО2).
144
Пример 3-3
Н-{4-[4-хидрокси-3-(изопропил-метил-карбамоил)-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 414.2, Намерено: 413.0 (М-1).
Пример 3-4
М-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-метилкарбамоил-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 412.02, Намерено: 413.0 (М+1).
Пример 3-5
М-[4-(3-бутилкарбамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-дихлорофенил]-малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 454.07, Намерено: 455.1 (М+1).
Пример 3-6
М-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3- изопропилкарбамоил-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 440.05, Намерено: 441.0 (М+1).
Пример 3-7
М-[3,5-дихлоро-4-(3-хептилкарбамоил-4-хидрокси-фенокси)-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 496.12, Намерено: 497.1 (М+1).
Пример 3-8
N- {4- [3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]3,5-диметил-фенил}-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 426.3, Намерено: 425.3 (М-1).
145
Пример 3-9
М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-фенилкарбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 492.03, Намерено: 493.0 (М+1).
Пример 3-10
Ь1-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентилкарбамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 466.1, Намерено: 467.2 (М+1).
Пример 3-11
Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклохептилкарбамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 494.1, Намерено: 495.0 (М+1).
Пример 3-12
К-{3,5-дихлоро-4-[4-хидрокси-3-(1-изопропил-2-метилпропилкарбамоил)-фенокси]-фенил}-малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 496.1, Намерено: 453.3 (М+1-СО2).
Пример 3-13
Н-{3,5-дихлоро-4-[3-(циклохексилметил-карбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 494.1, Намерено: 451.2 (М+1-СО2).
Пример 3-14
М-{3,5-дихлоро-4-[3-(циклохексилметил-метил-карбамоил)-4хидрокси-фенокси] -фенил} -малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 508.1, Намерено: 508.9 (М+1).
Пример 3-15
146
Г+-{3,5-дихлоро-4-[3-((1 Я)-циклохексил-етилкарбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 508.1, Намерено: 509.2 (М+1).
Пример 3-16
К-{3,5-дихлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4-хидроксифенокси]- фенил}-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 508.1, Намерено: 509.3 (М+1).
Пример 3-17
И-{4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]3,5- диметил-фенил} -малонамова киселина, метилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 440.3, Намерено: 441.3 (М+1).
Пример 3-18
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклохексилкарбамоил-4-хидроксифенокси)-фенил] -малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 480.1, Намерено: 437.2 (М+1-СО2).
Пример 3-19
14-{3,5-дихлоро-4-[3-(циклохексил-метил-карбамоил)-4хидрокси-фенокси]-фенил} -малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 494.1, Намерено: 494.8 (М+1).
Пример 3-20
Ъ1-[3,5-дихлоро-4-(3-циклооктилкарбамоил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 508.1, Намерено: 509.2 (М+1).
Пример 3-21
14-{3,5-дихлоро-4-[3-(циклооктил-метил-карбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -малонамова киселина
147
MS (ES+) Изч.: 522.1, Намерено: 522.8 (М+1).
Пример 3-22
Н-{3,5-дихлоро-4-[3-(циклопентил-метил-карбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -малонамова киселина (ES+) Изч.: 480.1, Намерено: 480.8 (М+1).
Пример 3-23
Я-{3,5-дахлоро-4-[3-(циклохептил-метил-карбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 508.1, Намерено: 508.8 (М+1).
Пример 3-24 №(3,5-дихлоро-4- {4-хидрокси-3-[(1 -изопропил-2-метил-пропил)метил-карбамоил]-фенокси}-фенил )-малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 510.1, Намерено: 510.9 (М+1).
Пример 3-25
К-(3,5-дихлоро-4-{3-[((1К)-циклохексил-етил)-метил-карбамоил]-4хидрокси-фенокси} -фенил)-малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 522.1, Намерено: 522.9 (М+1).
Пример 3-26
N-(3,5-дихлоро-4- {3 -[((18)-циклохексил-етил)-метил-карбамоил] -4хидрокси-фенокси} -фенил)-малонамова киселина
MS (ES+) Изч.: 522.1, Намерено: 522.8 (М+1).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 3-27 до 3-29 могат да се получат по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 3.
Пример 3-27
Н-{3-хлоро-4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]5-метил-фенил}-малонамова киселина
148
Пример 3-28
М-{3,5-диметил-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина
Пример 3-29
Т4-{3-хлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина
Пример 4
1М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина
Етап А
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-(4-флуоробензенсулфонил)-бензен
Смес от 4-(4-метокси-фенокси)-3,5-дихлоро-нитробензен (1 g, 3.4 mmol), р-флуорофенилсулфонил хлорид (1.33 g, 6.8 mmol) и реактив на Eaton (20 ml) се бърка при 110 °C в продължение на 4.5 часа и разтворът се оцветява в кафяво. Кафявият разтвор се изсипва в ледена вода и се екстрахира с EtOAc (3 х 30 ml). Обединените екстракти се измиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 ml), солев разтвор (50 ml), сушат се и се концентрират. Остатъкът се пречиства хроматографски (20% EtOAc в хексан), при което се получава съединението от заглавието на етап А (468 mg). MS (АРСГ) Изч.: 471.0, Намерено: 470.0 (М-1).
Етап В
4-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)фенол
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-(4флуоро-бензенсулфонил)-бензен (468 mg, 0.99 mmol) в CH2CI2 (8 ml) се добавя борен трибромид (1М в СН2С12, 2.0 ml, 2.0 mmol).
149
Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и се гаси с вода (50 ml). След бъркане в продължение на 1 час при стайна температура, разтворът се екстрахира с СН2С12 (3 х 20 ml). Обединените органични екстракти се сушат и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап В (454 mg). Съединението от заглавието на етап В се използва в следващия етап без пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 457.0, Намерено: 456.0 (М-1).
Етап С
4-(4-амино-2,6-дихлоро-фенокси)-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)фенол
Към разтвор от 4-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-(4-флуоробензенсулфонил)-фенол (454 mg, 0.99 mmol) в смес от етанол (10 ml) и EtOAc (20 ml) се добавя катализатор 10% Pd/C (100 mg). Сместа се хидрира при 45 psi, при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува през целит и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап С (405 mg) като твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап С се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 427.0, Намерено: 426.1 (М-1).
Етап D
Ь1-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина, метилов естер
М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина, метилов естер, съединението от етап D, (170 mg) се получава от 4-(4-амино-2,6-дихлоро-фенокси)-2(4-флуоро-бензенсулфонил)-фенол (137 mg) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап D. MS (АРСГ) Изч.: 527.0, Намерено: 526.0 (М-1).
Етап Е
М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина
150
Н-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина, съединението от етап Е и Пример 4, (105 mg) се получава от И-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоробензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-фенил} -малонамова киселина, метилов естер (108 mg) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап Е. MS (АРСГ) Изч.: 513.0, Намерено: 512.1 (М-1).
Като се използва подходящият изходен материал, се получава следното съединение от заглавието на Пример 4-1 по подобен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 4.
Пример 4-1
1\1-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил) -малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 541.0, Намерено: 540.0 (М-1).
Пример 4-2
М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил} -малонамова киселина
Етап А
4-флуоро-бензенсулфинова киселина
Смес от 4-флуоробензенсулфонил хлорид (50.0 g, 257 mmol), натриев сулфит (48.6 g, 386 mmol), и натриев бикарбонат (108 g, 1.28 mol) във вода се загрява до 100 °C. Полученият разтвор се бърка в продължение на 1.5 часа при 100 °C., след това се охлажда до стайна температура и се подкислява чрез внимателно добавяне на концентрирана солна киселина. Получената утайка се екстрахира с EtOAc (3 х 250 ml). Обединените екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. След изсушаване под вакуум се получава съединението от заглавието на етап А като твърдо вещество (35.8 g). MS (АРСГ) Изч.: 160.0, Намерено: 195.1 (М+35, С1 адукт).
Етап В
151
2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-бензен-1,4-диол
А разтвор на бензохинон (23.5 g, 217 mmol) в 500 ml EtOH се добавя при стайна температура за 30 минути към разтвор на 4-флуоробензенсулфинова киселина (34.8 g, 217 mmol) в EtOH (300 ml) и вода (500 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа при стайна температура, след това се разрежда до 41 с топла вода. Разтворът се охлажда до 4 °C в продължение на 62 часа при което се образуват кристали. Кристалното твърдо вещество се събира чрез вакуумна филтрация и се измива с вода (3 х 500 ml и хексан (2 х 500 ml) и се суши, при което се получава съединението от заглавието на етап В (40.8 g). MS (АРСГ) Изч.: 268.0, Намерено: 267.1 (М-1).
Етап С
4-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-фенол
Разтвор на 2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-бензен-1,4-дио1 (10.0 g, 37.3 mmol) в сух 1-метил-2-пиролидинон (100 ml) с 3 А молекулни сита (3.0 g) се продухва със сух азот в продължение на 15 минути при стайна температура. Разтворът се охлажда до 0 °C и се добавя калиев бис(триметилсилил)амид (18.59 g, 93.2 mmol) в една порция, при което се получава тъмно червена суспензия. Суспензията се загрява до стайна температура с продължаващо обдухване. 18-корона-6 (10.8 g, 41.0 mmol) се добавя в една порция и разтворът се охлажда до 0 °C.. Към студената суспензия се добавя 2-хлоро-1,3-диметил-5-нитробензен (8.30 g, 44.7 mmol), при което се получава кафяв разтвор и обдухването се прекъсва. Разтворът се затопля до стайна температура и се бърка под сух азот в продължение на 3 часа. Суровата реакционна смес се изсипва в 1 М HCI (1 L) при 0 °C и се екстрахира с ЕЮАс (3 х 300 ml). Обединените екстракти се измиват с 1 М НС1 (4x1 L) и солев разтвор (1 L), сушат се над безводен натриев сулфат, обработват се с активен въглен и се филтруват. Филтратът се концентрира до светлокафяво твърдо вещество, което се филтрува през силикагел (150 g) с 1: 9: 10 метанол : хексан : CH2CI2 (1.5 L). След концентриране на филтрата се получава съединението от заглавието на етап С като
152 светлокафяво твърдо вещество (11.4 g). Съединението от заглавието на етап С се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 417.1, Намерено: 416.0 (М-1).
Етап D 4-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-фенол
Към разтвор от 4-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-(4-флуоробензенсулфонил)-фенол (11.4 g, 27.4 mmol) в смес от етанол (200 ml) и EtOAc (200 ml) се добавя катализатор (10% Pd/C, 2.29 g). Сместа се хидрира при 45 psi, при стайна температура в продължение на 4 часа. Сместа се филтрува през целит и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап D (10.5 g) като светлокафяво твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап D се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.:387.1, Намерено: 386.2 (М-1).
Етап Е ^-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина, метилов естер
Към разтвор от 4-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-(4-флуоробензенсулфонил)-фенол (5.53 g, 14.3 mmol) в сух THF (30 ml) се добавя метил малонилхлорид (1.68 ml, 15.7 mmol). Разтворът се бърка 2 часа при стайна температура, след това се концентрира до розово твърдо вещество. Твърдата фаза се разтваря в а минимално количество CH2CI2, пропуска се през силикагел и се елуира с 2% метанол в СН2С1г (750 ml). Разтворът се концентрира до розово твърдо вещество, и твърдата фаза се разтваря в EtOAc (30 ml) и циклохексан (200 ml) се добавя постепенно, при което се получава маслено вещество, което става по-кристално при стриване при стайна температура. Суспензията се бърка 24 часа при стайна температура, след това се филтрува. Бялото твърдо вещество се измива с циклохексан (3 х 20 ml) и петролев етер (20 ml) и се суши, при което се получава съединението от заглавието на етап Е (4.88 g). MS (АРС1+) Изч.:487.1, Намерено: 488.3 (М+1).
153
Μ
Етап F
М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина
Към суспензия от 14-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4хидрокси-фенокси]-3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина, метилов естер (7.14 g, 14.6 mmol) в 50% воден метанол (56 ml) се добавя 5 М разтвор на калиев хидроксид (8.8 ml, 44 mmol), при което се получава а червеникавокафяв разтвор. Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 45 минути след това се разрежда с вода (200 ml). Разтворът се измива с EtOAc (3 х 50 ml) и обединените ф промивни води се екстрахират с 0.1 М КОН (50 ml). Обединените основни водни разтвори се подкисляват с концентрирана НС1 и се екстрахират с EtOAc (3 х 50 ml). Обединените екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до тъмно кехлибарено масло. Маслото се разтваря в EtOAc (20 ml) и се добавя циклохексан (100 ml), при което се получава масло, което бавно се втвърдява при стриване при стайна температура. Суспензията се бърка 64 часа при стайна температура, след това се филтрува. Твърдата фаза се измива с циклохексан (3 х 50 ml) и се суши, при което се получава съединението от заглавието на етап F и Пример 4-2 (6.26 g) като твърдо вещество. MS (АРС1+) Изч.: 473.1, Ф Намерено: 474.3 (М+1).
Като се използва подходящият изходен материал, се получава следното съединение от заглавието на Пример 4-3-А по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 42.
Пример 4-3-А
М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-5метил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер
Като се използва подходящият изходен материал, се получава следното съединение от заглавието на Пример 4-3 по аналогичен
154 начин на последователността от реакции, описана за Пример 4-2. Пример 4-3 №{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.:493.0, Намерено: 492.0 (М-1).
Пример 4-4 №{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-2-метил-малонамова киселина
Етап А
М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер
Към горещ диметил α-метил малонат (2 ml) при 150 °C се добавя 4-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-(4-флуоро-бензенсулфонил)-фенол (200 mg, 0.4 mmol), получен съгласно описанието в Пример 4-2, Етап D. Сместа се бърка при 150 °C под азот в продължение на 18 часа. Излишният диметил α-метил малонат се отстранява чрез дестилация под вакуум. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (5% МеОН в CH2CI2), при което се получава съединението от заглавието на етап А (155 mg) като пяна. LH NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.60 (s, 1Н), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.27-7.24 (m+s, 2H), 7.19-7.15 (t, 2H), 6.96 (s, 1 Η), 6.86 (s, 2H), 3.77 (s, ЗН), 3.48-3.42 (q, 1 Η), 1.97 (s, 6H), 1.52 (d, ЗН). MS (ES-) Изч: 501.1, Намерено: 499.9 (М-1).
Етап В
М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил} -2-метил-малонамова киселина
Към разтвор от Ь1-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4хидрокси-фенокси]-3,5-диметил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер (155 mg, 0.31 mmol) в Н2О/МеОН (1/1, 4 ml) се добавя 1 N NaOH (0.6 ml, 0.6 mmol). След бъркане в продължение на 1 час при стайна температура, разтворът се разрежда с EtOAc (15
155 ml) и се екстрахира с 0.1 N NaOH (3 х 10 ml). Обединените основни екстракти се подкисляват с 1 М НС1 и се екстрахират с ЕЮАс (3x15 ml). Органичните екстракти се обединяват, измиват се със солев разтвор, сушат се и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап В и Пример 4-4 (131 mg) като твърдо вещество. *Н NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.98-7.95 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.93-6.90 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1H), 3.57-3.52 (q, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.41 (d, 3H). MS (ES-) Изч: 487.1, Намерено: 485.9 (ΜΙ).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 4-5 до 4-8 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 4-4,
Пример 4-5
Ν- {3 -хлоро-4-[3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер ‘HNMR (400 MHz, CDC13) 8 8.75 (s, 1Н), 8.66 (br s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.43 (q, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.54 (d, 3H). MS (ES-) Изч: 521.1, Намерено: 519.8 (М-1).
Пример 4-6 №{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-5метил-фенил}-2-метил-малонамова киселина JH NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.99-7.94 (m, 2Н), 7.74 (s, 1Н), 7.287.23 (m, ЗН), 6.98-6.95 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.57-3.51 (q, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.41 (d, 3H). MS (ES‘) Изч: 507.1, Намерено: 505.9 (М-1).
Пример 4-7
Я-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер
156
NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.94 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.917.87 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.44 (q, 1H), 1.55 (d, 3H). MS (ES-) Изч: 541.1, Намерено: 539.8 (M-1).
Пример 4-8
Ν- {3,5-дихлоро-4- [3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -2-метил-малонамова киселина *Н NMR (400 MHz, CD3OD) d7.99-7.95 (m, 2Н), 7.79 (s, 2Н), 7.307.23 (m, ЗН), 7.02-6.99 (dd, 1 Η), 6.83 (d, ΙΗ), 3.56-3.51 (q, 1 H), 1.41 (d, 3H). MS (ES-) Изч: 527.0, Намерено: 525.8 (M-1).
Пример 5
Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина
Етап А
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензенсулфонил хлорид
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензенсулфонил хлорид, съединението от етап А, (8.8 g) се получава от 4-(4-метоксифенокси)-3,5-дихлоро-нитробензен (7.0 g) съгласно метода, описан в Пример 2, Етап A. MS (АРСГ) Изч.: 410.9, Намерено: 392.1 (М-1С1+ОН, сулфонова киселина).
Етап В
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси-бензенсулфинова киселина
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метоксибензен-сулфонил хлорид (4.26 g, 10.3 mmol) във вода (40 ml) се добавя натриев сулфит (3.89 g, 30.9 mmol) и натриев бикарбонат (5.19 g, 61.8 mmol). Получената смес се загрява до кипене 2 часа и след това се охлажда до стайна температура. Разтворът се подкислява с конц. НС1 (5 ml) последвано от добавянето на вода (40 ml). Водната фаза се екстрахира с EtOAc (5 х 80 ml). Обединените органични екстракти се
157 измиват със солев разтвор (2 х 50 ml), сушат се и се концентрират, при което се получава съединението от заглавието на етап В (2.56 g) като твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап В се използва в следващия етап без пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 376.9, Намерено: 375.8 (М-1).
Етап С
5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси(циклопропилметансулфонил)-бензен
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метоксибензен-сулфинова киселина (1.0 g, 2.64 mmol) в етанол се добавя NaOH (116 mg, 2.89 mmol) и циклопропилметил бромид (1.40 ml, 14.5 mmol). Получената смес се бърка при 70 °C в продължение на 6 часа, след това при 50 °C в продължение на 20 часа и се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в 1 N НС1 (40 ml) и се екстрахира с EtOAc (4 х 40 ml). Обединените органични екстракти се сушат и се концентрират. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (CH2CI2: хексан=4:1), при което се получава съединението от заглавието на етап С (160 mg) като твърдо вещество. MS (АРСГ) Изч.: 431.0, Намерено: 430.2 (М-1).
Етап D
2-циклопропилметансулфонил-4-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)фенол
Към разтвор от 5-(2,6-дихлоро-4-нитро-фенокси)-2-метокси(циклопропил-метан-сулфонил)-бензен (160 mg, 0.37 mmol) в СН2С12 (3 ml) се добавя борен трибромид (1М в СН2С12, 0.74 ml, 0.74 mmol). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се добавя вода (15 ml). След бъркане в продължение на 1 час при стайна температура, разтворът се екстрахира с EtOAc (3 х 20 ml). Обединените органични екстракти се сушат и се концентрират. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (100% СН2С12), при което се получава съединението от заглавието на етап D (76 mg). MS (АРСГ) Изч.: 417.0, Намерено: 416.2 (М-1).
158
Етап Е
4-(4-амино-2,6-дихлоро-фенокси)-2-циклопропилметансулфонилфенол
Към разтвор от 2-циклопропилметансулфонил-4-(2,6-дихлоро-4нитро-фенокси)-фенол (76 mg, 0.18 mmol) в етанол (2 ml) се добавя катализатор 10% Pd/C (27 mg). Сместа се хидрира при 45 psi при стайна температура в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува през целит и концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап Е (43 mg) като твърдо вещество. Съединението от заглавието на етап Е се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS (АРСГ) Изч.: 387.0, Намерено: 386.2 (М-1).
Етап F
К-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина, етилов естер
Към разтвор от 4-(4-амино-2,6-дихлоро-фенокси)-2-циклопропилметан-сулфонил-фенол (43 mg, 0.11 mmol) в THF (2 ml) се добавя триетиламин (17 μΐ, 0.12 mmol) и етил малонилхлорид (14 μΐ, 0.11 mmol). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC (2% МеОН в CH2CI2), при което се получава съединението от заглавието на етап F (42 mg). MS (АРСГ) Изч.: 501.0, Намерено: 500.3 (М-1).
Етап G
14-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина, съединението от етап G и Пример 5, (4 mg) се получава от М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметан-сулфонил-4-хидрокси-фенокси)-фенил]-малонамова киселина, етилов естер (5 mg) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап Е. MS (АРСГ) Изч/. 473.0, Намерено: 428.3 (M-I-CO2).
159
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 5-1 до 5-29 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 5.
Пример 5-1
М-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, метил естер
MS (АРСГ) Изч.: 481.1, Намерено: 480.1 (М-1).
Пример 5-2
Я-[3-хлоро-4-(3-циклопропил метансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер MS (APCI) Изч.: 467.1, Намерено: 466.2 (М-1).
Пример 5-3
1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 467.1, Намерено: 466.2 (М-1).
Пример 5-4
М-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер MS (АРСГ) Изч.: 481.1, Намерено: 480.1 (М-1).
Пример 5-5
1\[-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 495.1, Намерено: 494.1 (М-1).
Пример 5-6
1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 453.1, Намерено: 452.1 (М-1).
160
Пример 5-7
14-[3,5-дихлоро-4-(3-етансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 461.0, Намерено: 460.1 (М-1).
Пример 5-8
М-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-метансулфонил-фенокси)-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 447.0, Намерено: 446.1 (М-1).
Пример 5-9
Н-[3,5-дихлоро-4-(3-етансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 447.0, Намерено: 446.1 (М-1).
Пример 5-10
Т4-[3,5-дихлоро-4-(4-хидрокси-3-метансулфонил-фенокси)-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 433.0, Намерено: 432.0 (М-1).
Пример 5-11
Н-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]- малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 475.2, Намерено: 474.3 (М-1).
Пример 5-12
1Ч-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]- малонамова киселина, метилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 461.2, Намерено: 460.2 (М-1).
Пример 5-13
161
N-[4-(3-цикл обутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]- малонамова киселина
MS (АРС1+) Изч.: 447.1, Намерено: 448.2 (М+1).
Пример 5-14
14-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)фенил]- малонамова киселина, етилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 515.1, Намерено: 514.2 (М-1).
Пример 5-15.
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)фенил]- малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 487.0, Намерено: 488.0 (М+1).
Пример 5-16
Н-[4-(3-Циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 447.1, Намерено: 446.3 (М-1).
Пример 5-17
М-[4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 461.2, Намерено: 460.3 (М-1).
Пример 5-18-А
М-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-2-метил-малонамова киселина, метилов естер *Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.00-6.97 (dd, 1 H), 6.94-6.91 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.48-3.42 (q, 1 H), 3.20 (d, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.08-2.01 (m+s, 1H+6H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.55 (d, 3H). MS (АРСГ) Изч: 475.2, Намерено: 474.2 (М-1).
162
Пример 5-18
Н-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]- 2-метил-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 461.2, Намерено: 460.1 (М-1). lH NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.36 (s, 2Н), 7.07-6.92 (m, ЗН), 3.57-3.46 (m, ЗН), 2.642.53 (m,l Η), 2.08 (s, 6Η), 1.96-1.83 (m, ЗН), 1.80-1.71 (m, ЗН), 1.46-1.39 (d, ЗН).
Пример 5-19
Ь1-[4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-Н- изопропил-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 503.2, Намерено: 502.3 (М-1).
Пример 5-20
Н-[3-хлоро-4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 495.1, Намерено: 494.0 (М-1).
Пример 5-21-А №[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина, метил естер
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.73 (s, 1 Η), 8.57 (br s, 1 Η), 7.64 (d, 1 Η), 7.29 (d, 1 Η), 7.03-7.00 (dd, 1 Η), 6.92 (d, 1 Η), 6.85 (d, 1 Η), 3.76 (s, ЗН), 3.46-3.41 (q, 1 Η), 3.19 (d, 2H), 2.67-2:63 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.081.96 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.51 (d, 3H). MS (АРСГ) Изч: 495.1, Намерено: 494.2 (М-1).
Пример 5-21
Н-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 481.1, Намерено: 480.0 (М-1). lHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.51 (br s +s, 2H), 7.66(d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.08-7.06
163 (dd, 1 Η), 6.97 (d, 1 Η), 6.86 (d, ΙΗ), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.22 (d, 2H), 2.732.65 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1 H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.59 (d,3H).
Пример 5-22
М-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 501.0, Намерено: 499.5 (М-1).
Пример 5-23
14-[3,5-дихлоро-4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]- малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 515.1, Намерено: 513.9 (М-1).
Пример 5-24
Н-[3-хлоро-4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 481.1, Намерено: 480.0 (М-1).
Пример 5-25
Т4-[4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]- малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 475.2, Намерено: 474.0 (М-1).
Пример 5-26
И-[4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3метил-фенил]-малонамова киселина
MS (ES) Изч: 461.2, Намерено: 460.0 (М-1).
Пример 5-27
164
К-[4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)фенил]-малонамова киселина
MS (ES) Изч: 461.2, Намерено: 460.0 (М-1).
Пример 5-28
Н-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3-метилфенил]-малонамова киселина
MS (ES) Изч: 433.1, Намерено: 434.0 (М+1).
Пример 5-29
М-[3-хлоро-4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5-метилфенил]- малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч: 467.1, Намерено: 466.3 (М-1).
Пример 6
14-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина
Етап А [5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-метокси-фенил]-(4-флуорофенил)-метанон
Към разтвор от 4-(4-метокси-фенокси)-3,5-диметил-нитробензен (2.7 g, 10 mmol) и р-флуоробензоил хлорид (4.0 g, 3.0 ml, 25 mmol) в метилен хлорид (10 ml) се добавя титантетрахлорид (1М в метилен хлорид, 50 ml, 50 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 дни, изсипва се в лед (100 g), и се бърка 1 час. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с метилен хлорид (3 х 50 ml). Обединените органични екстракти се измиват с 5% натриев карбонат (200 ml), солев разтвор (150 ml), сушат се и се концентрират. Остатъкът се стрива с етер-петролев етер. Твърдата фаза се събира чрез филтруване, при което се получава съединението от заглавието на Етап А (2.1 g) като светлокафяво твърдо вещество. MS (APCI Изч.: 395.2, Намерено: 394.2 (М-1).
165
Етап В [5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-хидрокси-фенил]-(4-флуорофенил)-метанон [5-(2,6-Диметил-4-нитро-фенокси)-2-хидрокси-фенил]-(4флуоро-фенил)-метанон, съединението от етап В, (1.4 g) се получава от [5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-метокси-фенил]-(4-флуорофенил)-метанон (1.5 g) съгласно метода, описан в Пример 4, Етап В. MS (АРСГ) Изч.: 381.2, Намерено: 380.2 (М-1).
Етап С [5-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-хидрокси-фенил]-(4-флуорофенил)-метанон [5-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-хидрокси-фенил]-(4флуоро-фенил)-метанон, съединението от етап С, (1.3 g) се получава от [5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-хидрокси-фенил]-(4-флуорофенил)-метанон (1.4 g) съгласно метода, описан в Пример 4, Етап С. MS (АРСГ) Изч.: 351.2, Намерено: 350.2 (М-1).
Етап D
Н-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина, метилов естер
1Ч-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина, метилов естер, съединението от етап D, (274 mg) се получава от [5-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2хидрокси-фенил]-(4-флуоро-фенил)-метанон (250 mg) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап D. MS (АРСГ) Изч.: 451.2, Намерено: 450.2 (М-1).
Етап Е
N- {4- [3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина
Н-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина, съединението от етап Е и Пример 6,
166 (50.3 mg суров продукт от заглавието) се получава от N-{4-(3-(4флу оро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси] -3,5-диметил-фенил } малонамова киселина, метилов естер (50 mg) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап Е. MS (АРСГ) Изч.: 437.1, Намерено: 436.1 (М-1).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 6-1 до 6-5 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 6.
Пример 6-1
М-[4-(3-циклопентилацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч.: 425.2, Намерено: 424.2 (М-1).
Пример 6-2
М-[4-(2-ацетил-5-изопропил-4-метокси-фенокси)-3,5-дихлоро-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (ES) Изч: 467.1, Намерено:466.0 (М-1)
Пример 6-3
Ь1-[4-(2-ацетил-5-изопропил-4-метокси-фенокси)-3,5-дихлоро-фенил]малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч: 453.1, Намерено: 409.2 (М-1-СО2)
Пример 6-4
Я-[4-(2-Бензоил-5- изопропил-4-метокси-фенокси)-3,5-дихлорофенил]-малонамова киселина, метилов естер MS (ES) Изч: 529.1, Намерено: 530.0 (М+1)
Пример 6-5
1Ч-[4-(2-Бензоил-5-изопропил-4-метокси-фенокси)-3,5-дихлорофенил]-малонамова киселина
MS (АРСГ) Изч: 515.1, Намерено: 472.2 (М+1-СО2)
167
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 6-6 до 6-9 могат да се получат по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 6.
Пример 6-6 Н-[4-(3-циклобутилацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина
Пример 6-7
М-[3-хлоро-4-(3-циклобутилацетил-4-хидрокси-фенокси)-5-метилфенил]-малонамова киселина
Пример 6-8
Ь1-[3-хлоро-4-(3-циклопентилацетил-4-хидрокси-фенокси)-5-метилфенил]-малонамова киселина
Пример 6-9
Н-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-5-метилфенил}-малонамова киселина
Пример 7
М-(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидрокси-фенокси}-3,5диметил-фенил)-малонамова киселина
Етап А
М-(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидроксй-метил]-4-хидрокси-фенокси}-3,5диметил-фенил)-малонамова киселина, метилов естер
Към разтвор от 1Ч-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидроксифенокси]-3,5-диметил-фенил}-малонамова киселина, метилов естер (222 mg, 0.49 mmol) в смес от EtOH/EtOAc (4:1, 25 ml) се добавя никелов катализатор (2 ml, измиване с вода и метанол). Сместа се хидрира при 50 psi при стайна температура в продължение на 1 час. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрирана. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC, при което се получава съединението
168 от заглавието на етап А (159 mg) като бяло твърдо вещество. MS (АРСГ) Изч.: 453.2, Намерено: 452.2 (М-1).
Етап В
ГХ(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидрокси-фенокси}-3,5диметил-фенил)-малонамова киселина
М-(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидроксифенокси}-3,5-диметил-фенил}-малонамова киселина, съединението от етап В и Пример 7, (156 mg) се получава от Ν-(4-{3-[(4-φπγοροфенил)-хидрокси-метил] -4-хидрокси-фенокси} -3,5-диметил-фенил)малонамова киселина, метилов естер (157 mg) съгласно метода, описан Ф в Пример 1, Етап Е. MS (АРСГ) Изч.: 439.1, Намерено: 438.3 (М-1).
Като се използва подходящият изходен материал, по аналогичен начин се получава следното съединение от заглавието на Пример 7-1 съгласно последователността от реакции, описана за Пример 7.
Пример 7-1
N- {4- [3-(2-циклопентил-1 -хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси] -3,5 диметил-фенил}-малонамова киселина
MS (ES‘) Изч/. 427.2, Намерено: 426.4 (М-1).
ф Като се използва подходящите изходни вещества, следните съединения of Пример 7-2 до 7-5 могат да се получат по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 7.
Пример 7-2
N- {4- [3-(2-циклобутил-1 -хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил} -малонамова киселина
Пример 7-3
1Ч-(3-хлоро-4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидроксифенокси} -5-метил-фенил)-малонамова киселина
Пример 7-4
169
М-{3-хлоро-4-[3-(2-циклобутил-1-хидрокси-етил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина
Пример 7-5
N- (3-хлоро-4-[3 -(2-циклопентил-1 -хидрокси-етил)-4-хидроксифенокси] - 5 -метил-фенил} -малонамова киселина
Пример 8
К-{4-[3-(2-циклопентил-етил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил} -малонамова киселина
Етап А
2-циклопентил-1 -(5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-метокси-фенил]етанон
2-Циклопентил-1 -(5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-метоксифенил]-етанон, съединението от етап А, се получава от 4-(4-метоксифенокси)-3,5-диметил-нитробензен (1.00 g) и циклопентил-ацетил хлорид (1.34 g) съгласно метода, описан в Пример 6, Етап A. MS (АРСГ) Изч.: 439.1, Намерено: 438.3 (М-1).
Етап В
2-циклопентил-1-[5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-метокси-фенил]етан
Към разтвор от 2-циклопентил-1-(5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-2-метокси-фенил]-етанон (200 mg, 0.52 mmol) и трифлуороцетна киселина (0.34 ml) в CH2CI2 (0.5 ml) се добавя триетилсилан (212 mg, 1.83 mmol). След бъркане в продължение на 18 часа при стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода (15 ml) и екстрахира с EtOAc (20 ml). EtOAc екстрактите се измиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2x15 ml), солев разтвор (15 ml), сушат се и се концентрират. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (СН2С12:хексан=2:3), при което се получава съединението от заглавието на етап В (186 mg) като масло. MS (АРСГ) Изч.: 369.2, Намерено: 468.3 (М-1).
170
Етап С
2-циклопентил-1 - [5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-хидроксифенил]-етан
2-Циклопентил-1 -[5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-хидроксифенил]-етан, съединението от етап С, се получава от 2-циклопентил1 [-5-(2,6-диметил-4-нитро-фенокси)-2-метокси-фенил]-етан (186 mg) съгласно метода, описан в Пример 4, Етап В. MS (АРСГ) Изч.: 355.2, Намерено: 354.2 (М-1).
Етап D
2-циклопентил-1 - [5 -(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-хидроксифенил]-етан
2-Циклопентил-1-[5-(4-амино-2,6-диметил-фенокси)-2-хидроксифенил]-етан, съединението от етап D, (172 mg суров продукт от заглавието) се получава от 2-циклопентил-1-[5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-2-хидрокси- фенил]-етан съгласно метода, описан в Пример 4, Етап С. MS (АРСГ) Изч.: 325.2, Намерено: 324.2 (М-1).
Етап Е
Н-{4-[3-(2-циклопентил-етил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина, метилов естер
М-{4-[3-(2-циклопентил-етил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина, метилов естер, съединението от етап Е, (122 mg) се получава от 2-циклопентил- 1-[5-(4-амино-2,6диметил-фенокси)-2-хидрокси-фенил]-етан (172 mg суров изходен материал) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап D. . MS (АРСГ) Изч.: 425.2, Намерено: 424.2 (М-1).
Етап F
Н-{4-[3-(2-циклопентил-етил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина
171
Н-{4-[3-(2-циклопентил-етил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина, съединението от етап F и Пример 8, (88 mg) се получава от Н-{4-[3-(2-циклопентил-етил)-4хидрокси-фенокси] -3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина, метилов естер (122 mg) съгласно метода, описан в Пример 1, Етап Е. MS (АРСГ) Изч.: 411.2, Намерено: 410.2 (М-1).
Пример 9
Ь[-циклобутил-2-хидрокси-5-[4-(2-хидрокси-ацетиламинотио)-2,6диметил-фенокси]- N-метил-бензамид
Етап А
5-[4-(2-бензилокси-ацетиламинотио)-2,6-диметил-фенокси]-№ циклобутил-2-хидрокси-К-метил-бензамид
Към разтвор от 8-(4-амино-2,6-диметилфенокси)-№циклобутил-
2-хидрокси-№метил-бензамид (получен съгласно описанието в Пример 3, Етап F, 400 mg, 1.2 mmol) в THF (10 ml) при стайна температура се добавя триетиламин (164,vL, 1.2 mmol) и бензилокси ацетил хлорид (95%, 195 IL, 1.2 mmol). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа, и се добавят HCI (1М, 25 ml) и EtOAc (25 ml). Органичната фаза се отделя, измива се с 1 М НС1 (2 х 25 ml), солев разтвор (25 ml), и се концентрира. Остатъкът се пречиства с препаративна TLC (EtOAc:Hex=l:l), при което се получава съединението от заглавието на етап А (531 mg) като твърдо вещество. MS (АРСГ) Изч.: 488.2, Намерено: 487.3 (М-1).
Етап В №циклобутил-2-хидрокси-5-[4-(2-хидрокси-ацетиламинотио)-2,6диметил-фенокси]- N-метил-бензамид
Към разтвор от 5-[4-(2-бензилокси-ацетиламинотио)-2,6диметил-фенокси]-Н-циклобутил-2-хидрокси-№метил-бензамид (50 mg) в EtOAc (2.0 ml) се добавя катализатор 10% Pd/C (10 mg).
Реакционната смес се хидрира при 50 psi при стайна температура в продължение на 2 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване
172 и филтратът се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап В и Пример 9 (40 mg) като бяло твърдо вещество. MS (АРСГ) Изч.: 398.2, Намерено: 397.2 (М-1).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 9-1 до 9-4 се получават по аналогичен начин съгласно последователността от реакции, описана за Пример 9.
Пример 9-1
2-бензилокси-1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5 -метил-фенил] -ацетамид
MS (АРСГ) Изч.: 529.1, Намерено: 528.3 (М-1).
Пример 9-2
Ь1-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-2-хидрокси-ацетамид
MS (АРСГ) Изч.: 439.1, Намерено: 438.2 (М-1).
Пример 9-3
2-бензилокси-М-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-3,5-диметил-фенил]-ацетамид
MS (АРСГ) Изч.: 509.2, Намерено: 508.2 (М-1).
Пример 9-4
Н-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]- 2-хидрокси-ацетамид
MS (АРСГ) Изч.: 419.1, Намерено: 418.3 (М-1).
Пример 10
М-[4-(6-хидрокси-4'-хидрокси-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
Етап А
4-(3-бромо-4-метоксифенокси)-3,5-диметилнитробензен
173
Към разтвор от 3,5-диметил-4-(4'-метоксифенокси)нитробензен (4.0 g) (J. Med. Chem., 38: 703 (1995)) в хлороформ (150 ml) се добавят N-бромосукцинимид (2.6 g) и трифлуороцетна киселина (1.1 ml), и получената смес се вари под обратен хладник в продължение на 90 минути. Допълнително се добавят порции от N-бромосукцинимид (2.6 g) и трифлуороцетна киселина (1.1 ml), последвани от допълнително загряване в продължение на 18 часа. Реакционната смес се измива с натриев бикарбонат, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап А като оранжево твърдо вещество (5.0 g). MS (АРС1+) Изч: 351; Намерено: 352 (М+1).
Етап В
4-(3-Бромо-4-метокси-фенокси)-3,5-диметил-фениламин
Смес от продукта от заглавието на Етап А (5.0 g) и 10% паладий върху въглен (0.6 g) в етилацетат (100 ml) се хидрира при 50 psi в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и концентрира, при което се получава съединението от заглавието на етап В като жълто твърдо вещество (4.3 g). MS (АРС1+) Изч: 321; Found 322 (М+1).
Етап С
Н-[4-(6-хидрокси-4'-хидрокси-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
Към суспензия от индолова смола N-4 от Схема N (45 g, 0.33 meq/g) (J. Org. Chem., 63: 5300-5301 (1998)) в сух дихлороетан (500 ml) се добавя 4-(3-бромо-4-метокси-фенокси)-3,5-диметил-фениламин (9.7 g) и запечатана, пореста торбичка, съдържащи активирани ЗА молекулни сита (21 g). Реакционната смес се продухва с азот и се оставя една нощ на клатачна машина при стайна температура. Тетраметиламониев триацетоксиборохидрид (20 g) се добавя, и разклащането продължава 48 часа. След това се добавя натриев борохидрид (24 g), и клатенето продължава 6 часа. Получената смола се обединява и измива с х 300 ml от следните разтворители последователно: дихлорометан, метанол, диметилформамид,
174 тетрахидрофуран, метанол, дихлорометан, метанол, и дихлорометан. Смолата се суши във вакуумна пещ при стайна температура под азот една нощ, при което се получава свързан със смола амин N-5 в Схема N (смола В). (IR: 1690, 1211 cm'l).
Към суспензия от смола В (1.2 g, 0.37 meq/g) в сух диметилформамид (18 ml) се добавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.39 ml), моно-трет-бутил малонат (360 mg), и тетраметилфлуороформамидиниев хексафлуорофосфат (600 mg). Реакционната смес се продухва с азот и се оставя на клатачна машина при стайна температура в продължение на 18 часа. Получената смола се обединява и измива с х 20 ml от следните разтворители последователно: дихлорометан, метанол, диметилформамид, тетрахидрофуран, метанол, дихлорометан, метанол, и дихлорометан. След сушене във вакуумна пещ при стайна температура в продължение на 12 часа, смолата се обработва отново с всички реактиви, инкубира се, и се измива, както е описано по-горе. Смолата се изсушава във вакуумна пещ при стайна температура под азот в продължение на 18 часа, при което се получава свързан със смола амид 0-1 в Схема 0 (смола С). (IR: 1730, 1662 cm’l).
Към суспензия от 44 mg от смола С и тетракис(трифенилфосфин)- паладий(О) (3.4 mg) в дегазиран DMF (0.15 ml) се добавя разтвор на 4-метоксифенилборна киселина (0.15 ml от 0.40 М разтвор в дегазиран DMF), последвано от воден разтвор на натриев карбонат (37 μΐ от 2.0 М разтвор). Реакционната смес се продухва с азот и се оставя на клатачна машина при 80 °C в продължение на 16 часа. Получената смола се събира и измива с х 0.25 ml от следните разтворители последователно: дихлорометан, метанол, 50% воден метанол, метанол, дихлорометан, метанол, дихлорометан. Свързаният със смола амид Р-1 в Схема Р (смола D) се суши във вакуумна пещ при стайна температура под азот в продължение на 18 часа, след това се суспендира в разтвор на борен трибромид (0.35 ml от 0.43 М разтвор в дихлороетан). След клатене при стайна температура в продължение на 16 часа, се добавят дихлорометан (0.25 ml) и воден
175 метанол (0.18 ml от 14% разтвор вода в метанол), и клатенето продължава 4 часа. Реакционното съдържание се прехвърля в колона със силикагел (около 100 mg) и с ацетон се елуират основният двуалуминиев триоксид (200 mg) и продуктът. След отделяна на разтворителите под вакуум се получава съединението от заглавието на етап С и Пример 10. MS (АРС1+) Изч.: 421; Намерено: 422 (М+1).
Като се използват подходящите изходни вещества, включително смола С и подходящата борна киселина, следните съединения от примери 10-1 до 10-8 се получават по аналогичен начин съгласно последователността на реакциите, описана в Пример 10, Етап С.
Пример 10-1 М-[4-(6-хидрокси-4'-метил-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 419; Намерено: 420 (М+1).
Пример 10-2
М-[4-(4'-флуоро-6-хидрокси-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 423; Намерено: 424 (М+1).
Пример 10-3
N-[4-(2', 4'-дихлоро-6-хидрокси-бифенил-3-илокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина, метилов естер
MS (АРСГ) Изч.: 473; Намерено: 474 (М+1).
Пример 10-4
И-[4-(4-хидрокси-3-тиофен-3-ил-фенокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 411; Намерено: 412 (М+1).
Пример 10-5
176
М-[4-(6-хидрокси-2'-метил-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 419; Намерено: 420 (М+1).
Пример 10-6
М-[4-(6-хидрокси-4'-метил-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 419; Намерено: 420 (М+1).
Пример 10-7
М-[4-(6-хидрокси-3'-нитро-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 450; Намерено: 451 (М+1).
Пример 10-8
1М-[4-(3'-амино-6-хидрокси-бифенил-3-илокси)-3,5-диметил-фенил]малонамова киселина, метилов естер
MS (АРС1+) Изч.: 420; Намерено: 421 (М+1).
Пример 11
1Ч-[4-(3-Бромо-4-метокси-фенокси)-3,5-диметил-фенил]-малонамова киселина
Към суспензия от 44 mg смола С, получена съгласно описанието в Пример 10, Етап С, се добавя 0.4 ml 50% трифлуороцетна киселина в дихлорометан, и сместа се оставя на клатачна машина при стайна температура в продължение на 4 часа. Изтощената смола се отделя чрез филтруване, измива се два пъти с дихлорометан. След отделяне на разтворителите под вакуум се получава съединението от заглавието на Пример 11. MS (АРС1+) Изч.: 407; Намерено: 408 (М+1).
Пример 12
14-[4-(3-бромо-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер
177
Суспензия от 44 mg смола C, получена съгласно описанието в Пример 10, Етап С, в разтвор от борен трибромид (0.35 ml of a 0.43 Μ разтвор в дихлороетан) се клати при стайна температура в продължение на 16 часа. Добавят се дихлорометан (0.25 ml) и воден метанол (0.18 ml 14% разтвор на вода в метанол) и клатенето продължава 4 часа. Реакционното съдържание се прехвърля в колона със силикагел (—100 mg) и основен алуминиев оксид (200 mg) и продуктът се елуира с ацетонитрил. След отделяне на разтворители под вакуум се получава съединението от заглавието на Пример 12.
MS (АРСГ) Изч.: 407; Намерено: 408 (М+1).
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 13 до Пример 13-4 могат да се получат по подобен начин на последователността от реакции, описана в Схема Q.
Пример 13
М-[4-(7-хидрокси-индан-4-илокси)-3,5-диметил-фенил]-малонамова киселина
Пример 13-1
Т4-[3-хлоро-4-(7-хидрокси-индан-4-илокси)- 5-метил-фенил]малонамова киселина
Пример 13-2
Н-[4-(7-хидрокси-2-И-метил-1-оксо-индан-4-илокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина
Пример 13-3
М-[4-(7-хидрокси-2-8-метил-1-оксо-индан-4-илокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина
Пример 13-4
1Ч-[4-(7-хидрокси-2,2-диметил-1-оксо-индан-4-илокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина
178
Като се използват подходящите изходни вещества, следните съединения от примери 14 и 14-1 могат да се получат по аналогичен начин на последователността от реакции, описана в Схема R.
Пример 14
Ь1-[3-хлоро-4-(7-хидрокси-2-метил-1 -оксо-2,3-дихидро-1Н- изоиндол4-илокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина
Пример 14-1
N-[4-(7-хидрокси-2-метил-1 -оксо-2,3-дихидро-1Н- изоиндол-4илокси)-3,5-диметил-фенил]-малонамова киселина
Като се използва подходящият изходен материал, се получава следното съединение от заглавието на Пример 15 могат да се получат по аналогичен начин на последователността от реакции, описана в Схема Н.
Пример 15
Ь1-{4-[3-(4-флуоро-бензил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметил-фенил}малонамова киселина

Claims (27)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I (I)
    R4 RJ
    NR7C(O)CR10 r’ негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където W е (а) -0-, (b) -S-, (с) -SO-, (d) -SO2-, (е) -СН2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -С(0)-, (i) -СН(ОН)-, (j) NRa или (k)
    R° е (а) водород, (b) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(Ср С4)алкил, (й) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (с) -C(O)Rh, (d) -S(O)2Rh или (е) халоген;
    1 Λ -2 χ
    R , R , R и R са независимо един от друг (а) водород, (b) халоген, (с) -(СрС8)алкил, (d) -CF3, (е) -OCF3, (f) -О(СрС8)алкил, или (g) -CN;
    R4 е (а) -(СрС^алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (Ь) -(С2-С12)алкенил, (с) -(С2С12)алкинил, (d) халоген, (е) -CN, (f) -0Rb, (g) арил, (h) хетероарил, (i) (С3-Сю)циклоалкил, (j) хетероциклоалкил, (k) -C(O)ORC, (I) NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (0) -NRaRd или (p) C(O)Rc;
    или R3 и R4 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани, образуват карбоциклен пръстен с формула -(СНг)1- или
    180 хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i-, където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(СрС^алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
    R5 е (a) -OH, (b) -О(СгС6)алкил, (c) -OC(O)Rf, (d) F, или (e)
    -C(O)ORC;
    или R4 и R5 взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани образуват хетероциклен пръстен, избран от групата, В състояща се от -CRc=CRa-NH-, -N=CR‘-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CR*-S-, -CRC=N-NH- и -CR=CR‘-CRa=N-;
    R е (а) водород или (b) -(С1-С6)алкил;
    R8hR9 са независимо един от друг (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) арил, или (d) халоген;
    R1“ е (а) -(С0-С1)алкил-С(О)ОН, (Ь) -(С0-С1)алкил-С(О)СЖг, (с) (Со-С1)алкил-С(0)Ъ1- R'Rd, или (d) -(Со-С1)алкил-ОН;
    Ra е независимо избран от (а) водород или (Ь) -(С1-Сб)алкил, незаместен или заместен с един -(Сз-Сб)циклоалкил или метокси;
    ® Rb е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) арил, (d) хетероарил, (е) -(Сз-Сю)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)NRcRd, или (h) -C(O)Rf;
    Rc и Rd са независимо един от друг (а) водород, (b) -(Сг С12)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) -(С2-С12)алкенил, (d) -(С2-С12)алкинил, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(Сз-Сю)циклоалкил или (h) хетероциклоалкил;
    или Rc и Rd взети заедно с атома(ите), с които са свързани образуват 3-10-членен хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NRe- или -S-; и където
    181 хетероцикленият пръстен е заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(СгС4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
    Re е (а) водород, (b) -CN, (c) -(С1-Сю)алкил, заместен c нула до три заместители, независимо избрани от група V, (d) -(С2-С10)алкенил, (е) -(С2-С1о)алкокси, (f) -(С3-С10)циклоалкил, (g) арил, (h) хетероарил, (1) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf или (1) -S(O)2Rf;
    Rf е независимо избран от (а) -(С1-С10)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата VI, (Ь) -(С2С10)алкенил, (с) -(С2-С10)алкинил, (d) -(Сз-Сю)циклоалкил, (е) арил, (f) хетероарил или (g) хетероциклоалкил;
    R9 е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) -(С2С6)алкенил, (d) арил, (е) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) £
    S(O)2R или (i) -(С3-С8)циклоалкил;
    R е (а) -(С1-С6)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3-Сб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(С1-С4)алкил, (ii) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (b) фенил, заместен с нула до два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от (1) -(CiСбалкил, (2) халоген, (3) -CF3 и (4) -OCF3; (с) -(С3-С6)циклоалкил или (d) хетероциклоалкил;
    Групата V е (а) халоген, (b) -CF3, (с) -OCF3, (d) -ОН, (е) -оксо, (f) -(С1-С6)алкокси, (g) -CN, (h) арил, (i) хетероарил, (j) -(C3С1о)циклоалкил, (k) хетероциклоалкил, (1) -SR, (m) -S(O)R, (n) S(O)2Rf, (0) -S(O)2NRaRf (p) -NRaRs или (q) -C(O)NRaRf;
    Групата VI е (а) халоген, (b) хидрокси, (c) оксо, (d) -(Cr С6)алкокси, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3-С8)циклоалкил, (h) хетероциклоалкил, (i) -CN, или (j) -OCF3;
    при условие, че когато заместителят R4 е -(СрС^алкил заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, когато
    182 заместителят от групата V е оксо, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от Ci въглеродния атом в -(СрС^алкил;
    арил е независимо избран от фенил или нафтил, заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(Ср С6)алкил, (с) -CN, (d) -SRf, (е) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3С6)циклоалкил, (h) -S(O)2NR*Rf, (i) -NR’R®, (j) -C(O)NRRf, (k) -ORb, (I) -перфлуоро-(С1-С4)апкил, или (m) -COORf, при условие, че когато заместителят(ите) при арил са -SR', S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NR’Rf, -NR’R®, -C(O)NR’Rf, -ORb, или -COORf, заместителите Rb, Rf и R® са различни от арил или хетероарил;
    хетероарил е независимо избран от а 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10членен моноциклен или бициклен пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от Ο, N или S; където в бицикления пръстен моноцикленият хетероарилов пръстен е кондензиран към бензенов пръстен или към друг хетероарилов пръстен; и притежаващ нула до три заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(С1-С4)алкил, (с) -CF3, (d) -ORb, (е) -NR’R®, или (f) -CO2Rf;
    при условие, че когато заместителят(ите) при хетероарил са ORb, -NRaRg или -CC>2Rf, заместителите Rb, Rf и Rg са различни от арил или хетероарил;
    хетероциклоалкил е независимо избран от а 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-членен моноциклен или бициклен циклоалкилов пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от О, NRe или S; и притежаващ нула до четири заместители, независимо избрани от (а) (С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) NRaRg.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 където W е 0; R0 е водород; R1 се намира в 5-та позиция и R2 се намира в 3-та позиция; и R1 и R2 са независимо един от друг водород, -(СгСб)алкил, халоген или CN.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, където R е водород, -(Ср С4)алкил или халоген; R4 е (а) -(СрСю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил,
    183 хетероарил, -(С3-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (Ь) -(С3С8)циклоалкил, (с) хетероциклоалкил, (d) -C(O)RC, (е) -ORb, (f) NR’C(O)Rd, (g) -NRC(O)NRcRd или (h) -NRaS(O)2Rd;
    или R3 и R4 взети заедно е въглеродните атоми, с които са свързани образуват карбоциклен пръстен с формула -(CH2)i- или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i- където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -ORb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
    при условие, че когато заместителят R4 е -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от С3 въглеродния атом в -(СгСю)алкил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, където R е -OH, -OC(O)R или -F; Rf е -(С1-Сю)алкил заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI; R6 е водород, халоген или-(Сг С4)алкил; R7 е водород или метил; и R8 и R9 са независимо един от друг водород, -(С1-Сб)алкил или халоген.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, където R4 е -(Со-С2)алкил(С3-С6)циклоалкил, -(С1-Сю)алкил, или -(С0-С2)алкил-арил; и R10 е С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4, където R4 е -СН(ОН)-арил, -СН(ОН)-хетероарил, -СН(ОН)-(С0-С2)алкил-(С3-С8)циклоалкил или СН(ОН)-(Со-С2)алкил-хетероциклоалкил; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или-С(О)ОСН2СН3.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, избрано от групата,
    12 3 състояща се от: съединение, в което R е СН3; R е СН3; R е водород;
    R4 е -СН(ОН)-фенил-4-Р; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    184 съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е СН(ОН)-фенил-4-Р; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОСН3;
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е СН(ОН)-СН2-циклопентил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е СН(ОН)-СН2-циклобутил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е Ф СН(ОН)-фенил-4-Р; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и
    R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е СН(ОН)-циклопентил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е-С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е СН(ОН)-циклобутил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 4, където R4 е -С(О)-арил, - © С(О)-хетероарил, -С(О)-(С0-С2)алкил-(С3-С8)циклоалкил или -С(О)(Со-С2)алкил-хетероциклоалкил; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8 избрано от групата, състояща се от:
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)фенил-4-F; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)фенил-4-F; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОСН3;
    185 съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)СН2-циклопентил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)СН2-циклобутил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)циклобутил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)циклопентил; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R3 е водород; R4 е -С(О)фенил-4-F; R5 е -OH; R6, R7, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е С(О)ОН.
  10. 10. Съединение с формула А негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R4 е -8О2-НН-циклопропил, -SO2-NHциклобутил, -SOrNH-циклопентил, -SOrNH-циклохексил, -SO2-NHо (С1-С8)алкил или -SOrNH-фенил, евентуално заместен с флуоро; R и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, избрано от групата, състояща се от:
    186 съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -вОг-ЬШ-циклопропил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -SOrNH-циклобутил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R4 е -SOrNH-циклобутил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-NHциклобутил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-NHциклопропил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R4 е -SO2-NHциклопропил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -SO2-NH-CH(CH3)2; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -SO2-NH-(CH2)3-CH3; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -SO2-NH-(CH2)6-CH3; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -SO2-NH-(4-(]Miyopoфенил); R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-NHциклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -SOrNH-циклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН.
  12. 12. Съединение с формула А
    187 негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където R1 и R2 са независимо един от друг -СНз или -Cl; R4 е -С(О)Х(СН3)-(С3-С8)циклоалкил, C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)СН(СН3)2, -С(О)Ъ1Н-СН(СНз)-циклохексил, -C(O)NH-CH2циклохексил, -С(О)Х(СНз)-СН2-циклохексил, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)η циклохексил, или -С(О)МН-фенил, евентуално заместен с флуоро; R и R9 са независимо един от друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 12, избрано от групата, състояща се от:
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R4 е -C(O)N(CH3)циклобутил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R4 е -C(O)N(CH3)циклобутил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОСН3;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СН3; R4 е -C(O)N(CH3)циклобутил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е СНз; R4 е -C(O)NHСН(СН(СН3)2)2; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)NHСН(СН(СНз)2)2; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)NH-CH(CH3)циклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R4 е -C(O)N(CH3)циклопентил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    188 съединение, в което R1 е СН3; R2 е СН3; R4 е -C(O)N(CH3)СН(СН3)2, R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -С(О)ИН-(4-флуорофенил); R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)NH-CH2циклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)N(CH3)-CH2циклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)N(CH3)циклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)N(CH3)циклопентил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)N(CH3)циклохептил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)N(CH3)СН(СН(СН3)2)2-; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl; R2 е Cl; R4 е -C(O)N(CH3)-CH(CH3)циклохексил; R8 и R9 са поотделно водород; и R10 е -С(О)ОН.
  14. 14. Съединение с формула А негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство; където R1 и R2 са независимо един от друг -СН3 или -Cl; R4 е -8О2-СН2-циклопропил, -SO2-CH2циклобутил, -8О2-СН2-циклопентил, -8О2-СН2-циклохексил, -SO28 9 циклопентил или -8О2-циклохексил; R и R са независимо един от
    189 друг водород или метил; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСНз или С(О)ОСН2СН3.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14 избрано от групата, състояща се от:
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОСН3;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е метил и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е Cl, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е Н, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОСН2СН3;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СНз, R4 е -SO2-CH2циклопропил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -8О2-СН2-циклопропил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СНз, R4 е -SO2-CH2циклобутил-, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОСН2СН3;
    съединение, в което R1 е СНз, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОСНз;
    съединение, в което R е СН3, R е СН3, R е -SO2-CH2циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклобутил, R8 е водород, R9 е метил и R10 е -С(О)ОН;
    190 съединение, в което R1 е Cl, R2 е Cl, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклобутил-, R8 е метил, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклохексил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-СН2-циклобутил, R8 е метил, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -SO2-CH2циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R е СН3, R е СН3, R е -SO2-CH2циклохексил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН;
    съединение, в което R1 е СН3, R2 е СН3, R4 е -вОг-циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН; и съединение, в което R1 е Cl, R2 е СН3, R4 е -8О2-циклопентил, R8 е водород, R9 е водород и R10 е -С(О)ОН.
  16. 16. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
    №{4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-
    3,5-диметил-фенил } -малонамова киселина;
    N- {3-хлоро-4-[4-хидрокси-3-(1 -изопропил-2-метилпропилкарбамоил)-фенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
    N-{3,5-дихлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4хидрокси-фенокси]-фенил}-малонамова киселина;
    >1-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    191
    Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    Т4-[3-хлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
    М-[4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    14-[4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    К-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    Т4-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    №-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    14-[4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    14-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
    14-[3-хлоро-4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    Я-[3-хлоро-4-(3-циклобутил-метансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
    1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил ] -малонамо ва киселина;
    192
    Я-[4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    Ь[-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил} -малонамова киселина;
    М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
    Т4-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина;
    Н-[4-(3-циклопентилацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина;
    Ъ1-(4-{3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидроксифенокси} -3,5-диметил-фенил)-малонамова киселина;
    1Ч-{4-[3-(2-циклопентил-1-хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси]-
    3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина;
    Я-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер;
    М-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер;
    N-[4-(3 -циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер;
    Х-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер;
    М-[3-хлоро-4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
    1Ч-[4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
    193 №{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-малонамова киселина, метилов естер;
    N- {3,5-дихлоро-4-[3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина, метилов естер;
    М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина, етилов естер;
    1М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер;
    1Ч-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил} -2-метил-малонамова киселина;
    N-{3-хл оро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер;
    М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -2-метил-малонамова киселина;
    М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер; и
    М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-2-метил-малонамова киселина; или негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство.
  17. 17. Приложение на съединение съгласно претенция 16, на негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или на фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство за получаване на лекарство за лечение на състояние, избрано от групата, включваща затлъстяване, състояния, свързани със наднормено тегло, хиперлипидемия, глаукома, сърдечна аритмия, смущения по кожата, заболяване на щитовидната жлеза, хипотироидизъм, рак на щитовидната жлеза, захарен диабет, » V '1
    194 атеросклероза, хипертония, коронарна сърдечна болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, хиперхолестеринемия, депресия и остеопороза и косопад при бозайник.
  18. 18. Приложение съгласно претенция 17, където споменатото състояние е затлъстяване.
  19. 19. Приложение съгласно претенция 18, където лекарството съдържа освен това и средство срещу анорексия.
  20. 20. Приложение съгласно претенция 19, където средството срещу анорексия е избрано от групата, състояща се от фентермин, сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и бромокриптин.
  21. 21. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 16, негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство.
  22. 22. Приложение на съединение с формула I (I) негови изомери, пролекарства на споменатите съединения или изомери, или на фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения, изомери или пролекарства;
    където W е (а) -0-, (b) -S-, (с) -SO-, (d) -SO2-, (е) -СН2-, (f) -CF2-, r (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, 0) -NRa или (k)
    R° е (а) водород, (b) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(СзСб)циклоалкил, (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(Ср
    196
    Ra е независимо избран от (а) водород или (Ь) -(С1-Сб)алкил, незаместен или заместен с един -(С3-С6)циклоалкил или метокси;
    Rb е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(СрСЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група V, (с) арил, (d) хетероарил, (е) -(С3-С10)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)NRcRd, или (h) -C(O)Rf;
    Rc и Rd са независимо един от друг (а) водород, (Ь) -(Ср СЩалкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI, (с) -(Сг-С12)алкенил, (d) -(Сг-СЩалкинил, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3- Сю)циклоалкил или (h) хетероциклоалкил;
    • при условие, че когато R4 е групата -SRC, -S(O)RC или -S(O)2RC,
    Rc е различен от водород;
    или Rc и Rd взети заедно с атома(ите), с които са свързани образуват 3-10-членен хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа втора хетерогрупа, избрана от -0-, -NR® или -S-; и където хетероцикленият пръстен е заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(СрС^алкил, (b) -0Rb, (с) оксо, (d) -CN, (е)\ фенил или (f) -NRaR8;
    Re е (а) водород, (b) -CN, (c) -(СгСю)алкил, заместен c нула до три заместители, независимо избрани от група V, (d) -(Сг- Сю)алкенил, Ф (е) -(С2- Сю)алкокси, (f) -(С3- Сю)циклоалкил, (g) арил, (h) хетероарил, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf или (1) -S(O)2Rf;
    Rf е независимо избран от (а) -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от групата VI, (Ь) -(С2Сю)алкенил, (С) -(С2-Сю)алкинил, (d) -(С3-Сю)циклоалкил, (е) арил, (f) хетероарил или (g) хетероциклоалкил;
    R9 е независимо избран от (а) водород, (Ь) -(С1-Сб)алкил, (с) -(С2С6)алкенил, (d) арил, (е) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) S(0)2Rf или (i) -(С3-С8)циклоалкил;
    Rh е (а) -(СгСб)алкил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (1) -(С3-С6)циклоалкил,
    197
    I (2) хетероциклоалкил и (3) фенил, незаместен или заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от (i) -(С1-С4)алкил, (й) халоген, (iii) -CF3 и (iv) -OCF3; (b) фенил, заместен с нула до два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от (1) -(Ci; С4)алкил, (2) халоген, (3) -CF3 и (4) -OCF3; (с) -(С3-Сб)циклоалкил или
    3 (d) хетероциклоалкил;
    j Групата V е (а) халоген, (b) -CF3, (с) -OCF3, (d) -ОН, (е) -оксо, (f)
    -(СгСб)алкокси, (g) -CN, (h) арил, (i) хетероарил, (j) -(C3С1о)циклоалкил, (k) хетероциклоалкил, (I) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) ! S(O)2Rf, (o)-S(O)2NRaRf (p)-NR*Rg или (q)-C(O)NR*Rf;
    • Групата VI е (а) халоген, (b) хидрокси, (c) оксо, (d) -(CiСб)алкокси, (е) арил, (f) хетероарил, (g) -(С3-С8)циклоалкил, (h) хетероциклоалкил, (i) -CN, или (j) -OCF3;
    при условие, че когато заместителят R4 е -(СрС^алкил заместен > с нула до три заместители, независимо избрани от група V, когато заместителят от групата V е оксо, оксогрупата е заместена при / въглероден атом, различен от С3 въглеродния атом в -(С1-С12)алкил;
    арил е независимо избран от фенил или нафтил, заместен с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(Ср С6)алкил, (с) -CN, (d) -SRf, (е) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3ΐ С6)циклоалкил, (h) -S(O)2NR“Rf, (i) -NRaR8, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (I) k -перфлуоро-(С1-С4)алкил, или (m) -COORf;
    ί при условие, че когато заместителят(ите) при арил са -SR', S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NR’R8, -C(O)NRRf, -ORb, или -COORf,
    5, b f 2 ; заместителите R , R и R8 са различни от арил или хетероарил;
    •'.4 х хетероарил е независимо избран от 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членен
    У
    J моноциклен или бициклен пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от Ο, N или S; където в бицикления пръстен моноцикленият Ч хетероарилов пръстен е кондензиран към бензенов пръстен или към друг хетероарилов пръстен; и притежаващ нула до три заместители, независимо избрани от (а) халоген, (Ь) -(С1-С4)алкил, (с) -CF3, (d) -0Rb, (е) -NRaR8, или (f) -CO2Rf;
    198 при условие, че когато заместителят(ите) при хетероарил са ORb, -NRaRg или -CO2Rf, заместителите Rb, Rf и R8 са различни от арил или хетероарил;
    хетероциклоалкил е независимо избран от 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членен моноциклен или бициклен циклоалкилов пръстен, притежаващ 1 до 3 хетероатоми, избрани от 0, NRe или S; и притежаващ нула до четири заместители, независимо избрани от (а) (С1-С4)алкил, (b) -0Rb, (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) NRaRe;
    за получаване на лекарство за лечение на косопад при бозайници.
  23. 23. Приложение съгласно претенция 22 на съединение с формула I, в която W е О; R0 е водород; R1 се намира в 5-та позиция и R2 се намира в 3-та позиция; и R и R са независимо един от друг водород, (СгСб)алкил, халоген или CN.
  24. 24. Приложение съгласно претенция 23 на съединение с формула I, в която R е водород, -(С1-С4)алкил или халоген; R е (а) -(Сг Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(Сз-С8)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (b) -S(O)2NRcRd, (с) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2RC, (е) (С3-С8)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил, (g) -C(O)RC, (h) 0Rb, (i) SRC, (j) -S(O)RC, (k) -NRaC(O)Rd, (I) -NRaC(O)NRcRd или (m) -NRaS(O)2Rd;
    или R и R взети заедно c въглеродните атоми, c които са свързани, образуват карбоциклен пръстен с формула -(CH2)i- или хетероциклен пръстен с формула -(CH2)k-Q-(CH2)i- където Q е -0-, -Sили -NRe-; i е 3, 4, 5 или 6; k е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и 1 е 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и където карбоцикленият пръстен и хетероцикленият пръстен са поотделно заместени с нула до четири заместители, независимо избрани от (а) -(С1-С4)алкил, (b) -OR , (с) оксо, (d) -CN, (е) фенил или (f) -NRaRg;
    при условие, че когато заместителят R4 е -(С1.Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, оксогрупата е заместена при въглероден атом, различен от Ci въглеродния атом в -(С1-Сю)алкил.
    199
  25. 25. Приложение съгласно претенция 24 на съединение с формула I, в която R5 е -OH, -OC(O)Rf или -F; и Rf е -(С1-Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от група VI; R6 е водород, халоген или -(СгС^алкил; R7 е водород или метил; и R8 и R9 са независимо един от друг водород, -(С1-Сб)алкил или халоген.
  26. 26. Приложение съгласно претенция 25 на съединение с формула I, в която R4 е (а) -(Сг Сю)алкил, заместен с нула до три заместители, независимо избрани от F, хидрокси, оксо, арил, хетероарил, -(С3Св)циклоалкил, или хетероциклоалкил, (b) -S(O)2NRcRd, (с) C(O)NRcRd, (d)-S(O)2Rc, (е) -(С3-С8)циклоалкил, (f) хетероциклоалкил или (g) -C(O)RC; и R10 е -С(О)ОН, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3 или на негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство.
  27. 27 Приложение съгласно претенция 26 където съединението е избрано от групата, състояща се от:
    N- {4-[3-(циклобутил-метил-карбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-
    3,5-диметил-фенил} -малонамова киселина;
    N- {3-хл оро-4- [4-хидрокси-З -(1 -изопропил-2-метилпропилкарбамоил)-фенокси]-5-метил-фенил} -малонамова киселина;
    М-{3,5-дихлоро-4-[3-((18)-циклохексил-етилкарбамоил)-4хидрокси-фенокси]-фенил} -малонамова киселина;
    Н-[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    1Ч-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    1Ч-[3-хлоро-4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина;
    Ь1-[4-(3-циклобутилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    М-[4-(3-циклопропилсулфамоил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    i
    200
    14-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    К-[3-хлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    ‘1 №[3,5-дихлоро-4-(3-циклопропилметансулфонил-4-хидрокси5 фенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    N- [4-(3 -циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина;
    Г4-[3,5-дихлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-фенил]-малонамова киселина;
    ©
    N-[4-(3-цикл опентилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5 диметил-фенил]-малонамова киселина;
    К-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5' диметил-фенил] -2-метил-малонамова киселина;
    М-[3-хлоро-4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    ]4-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-2-метил-малонамова киселина;
    ф Т4-[3-хлоро-4-(3-циклопентилметансулфонил-4-хидрокси;; фенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина;
    а М-[4-(3-циклохексилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5- < диметил-фенил]-малонамова киселина;
    ί N- {4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5М.
    т диметил-фенил}-малонамова киселина;
    ' /· < М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси- л фенокси]-5-метил-фенил}-малонамова киселина;
    М-{4-[3-(4-флуоро-бензоил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5-диметилфенил}-малонамова киселина;
    '•*5
    i 201 j.’ и 1Ч-[4-(3-циклопентилацетил-4-хидрокси-фенокси)-3,5-диметилфенил]-малонамова киселина; Ъ1-(4-(3-[(4-флуоро-фенил)-хидрокси-метил]-4-хидроксифенокси} -3,5-диметил-фенил)-малонамова киселина; N- {4-[3-(2-циклопентил-1 -хидрокси-етил)-4-хидрокси-фенокси]- '/J 3,5-диметил-фенил}-малонамова киселина; Ь1-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидроксифенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер; Н-[3-хлоро-4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси- Ί · f фенокси)-5-метил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер; И-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5- .f. диметил-фенил]-малонамова киселина, етилов естер; Н-[4-(3-циклобутилметансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5диметил-фенил]-малонамова киселина, метилов естер; Т\[-[3-хлоро-4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-5метил-фенил]-малонамова киселина; 'i Н-[4-(3-циклопентансулфонил-4-хидрокси-фенокси)-3,5- диметил-фенил]-малонамова киселина; \ · ό ( М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-малонамова киселина; 1Ч-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-малонамова киселина, метилов естер; 2 t y' A \ М-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -малонамова киселина, метилов естер; ?' 1\[-{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил}-малонамова киселина, етилов естер; Х-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5- диметил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер;
    202
    М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил} -2-метил-малонамова киселина;
    Ь1-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер;
    М-{3-хлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-5-метил-фенил} -2-метил-малонамова киселина;
    ^{3,5-дихлоро-4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]- фенил}-2-метил-малонамова киселина, метилов естер; и
    Ν- {3,5-дихлоро-4-[3 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидроксифенокси]-фенил} -2-метил-малонамова киселина;
    М-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина; и
    Ь1-{4-[3-(4-флуоро-бензенсулфонил)-4-хидрокси-фенокси]-3,5диметил-фенил}-малонамова киселина, метилов естер; или негов изомер, пролекарство на споменатото съединение или изомер, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение, изомер или пролекарство.
BG107036A 2000-03-31 2002-08-26 Малоhаmови киселини и техни производни като лиганди на тироидния рецептор BG107036A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19361800P 2000-03-31 2000-03-31
PCT/IB2001/000317 WO2001072692A1 (en) 2000-03-31 2001-03-07 Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107036A true BG107036A (bg) 2003-04-30

Family

ID=22714346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107036A BG107036A (bg) 2000-03-31 2002-08-26 Малоhаmови киселини и техни производни като лиганди на тироидния рецептор

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20070173548A1 (bg)
EP (1) EP1268404B1 (bg)
JP (1) JP3866977B2 (bg)
KR (1) KR20020089420A (bg)
CN (1) CN1422246A (bg)
AP (1) AP2002002634A0 (bg)
AR (1) AR033516A1 (bg)
AT (1) ATE382602T1 (bg)
AU (1) AU2001237665A1 (bg)
BG (1) BG107036A (bg)
BR (1) BR0109625A (bg)
CA (1) CA2403902C (bg)
CR (1) CR6742A (bg)
CZ (1) CZ20023190A3 (bg)
DE (1) DE60132181D1 (bg)
DZ (1) DZ3276A1 (bg)
EA (1) EA200200921A1 (bg)
EE (1) EE200200566A (bg)
GT (1) GT200100041A (bg)
HK (1) HK1052498A1 (bg)
HU (1) HUP0300329A3 (bg)
IL (1) IL151376A0 (bg)
IS (1) IS6516A (bg)
MA (1) MA26886A1 (bg)
MX (1) MXPA02009702A (bg)
NO (1) NO20024639L (bg)
NZ (1) NZ520660A (bg)
OA (1) OA12237A (bg)
PA (1) PA8513801A1 (bg)
PE (1) PE20011186A1 (bg)
PL (1) PL358596A1 (bg)
SK (1) SK13762002A3 (bg)
SV (1) SV2002000357A (bg)
TN (1) TNSN01048A1 (bg)
TR (1) TR200202249T2 (bg)
WO (1) WO2001072692A1 (bg)
YU (1) YU74102A (bg)
ZA (1) ZA200207444B (bg)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
AU2001230929B2 (en) * 2000-02-17 2004-09-23 Bristol-Myers Squibb Co. Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
GB2374009A (en) * 2001-02-12 2002-10-09 Novartis Ag Method of treating hair loss
AU2002331145B2 (en) * 2001-08-24 2008-07-10 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
GB0606201D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Improved crytalline material
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2272817A4 (en) * 2008-04-11 2011-12-14 Inst Med Molecular Design Inc INHIBITOR OF PAI-1
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010049946A2 (en) 2008-10-27 2010-05-06 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor ligands
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010086878A2 (en) 2009-01-09 2010-08-05 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor modulators
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2695611B1 (en) 2012-08-06 2014-10-01 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Eprotirome for use in the prevention and/or treatment of hair disorders and compositions thereof
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US20170112741A1 (en) * 2014-04-09 2017-04-27 Goldcrest Medicine Institute Co., Ltd. Agent for ameliorating skin symptom, hair growth agent or slimming agent
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
WO2018226604A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN107474007B (zh) * 2017-08-28 2019-04-19 上海再启生物技术有限公司 一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法
EP3768690A4 (en) 2018-03-22 2021-11-24 Viking Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE SHAPES AND METHOD FOR MAKING CRYSTALLINE SHAPES OF A COMPOUND
CN112300133A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
EP3878837A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-15 OM Pharma SA 2,5- or 2,6-disubstituted hydroquinone derivatives with at least one carboxy, sulfo or amido group useful as medicaments

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069343A (en) * 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4554290A (en) * 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
US5232947A (en) * 1988-07-04 1993-08-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxamic acid compounds and pharmaceutical composition for use in improvement of damaged cerebral functions of brain
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
AU3507700A (en) * 1999-06-01 2000-12-18 University Of Texas Southwestern Medical Center, The Method of treating hair loss using diphenylether derivatives
US6664291B2 (en) * 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
DZ3276A1 (fr) 2001-10-04
IS6516A (is) 2002-08-21
SV2002000357A (es) 2002-07-16
NZ520660A (en) 2004-03-26
EA200200921A1 (ru) 2003-02-27
PE20011186A1 (es) 2001-11-15
CA2403902A1 (en) 2001-10-04
IL151376A0 (en) 2003-04-10
KR20020089420A (ko) 2002-11-29
US20070173548A1 (en) 2007-07-26
ZA200207444B (en) 2003-09-17
ATE382602T1 (de) 2008-01-15
EP1268404A1 (en) 2003-01-02
TNSN01048A1 (fr) 2005-11-10
JP2003528847A (ja) 2003-09-30
GT200100041A (es) 2002-03-22
HUP0300329A3 (en) 2004-08-30
WO2001072692A1 (en) 2001-10-04
AR033516A1 (es) 2003-12-26
TR200202249T2 (tr) 2003-01-21
PA8513801A1 (es) 2002-02-21
CA2403902C (en) 2007-04-24
EE200200566A (et) 2004-06-15
AU2001237665A1 (en) 2001-10-08
HK1052498A1 (zh) 2003-09-19
AP2002002634A0 (en) 2002-09-30
EP1268404B1 (en) 2008-01-02
YU74102A (sh) 2006-03-03
CN1422246A (zh) 2003-06-04
DE60132181D1 (de) 2008-02-14
CR6742A (es) 2003-11-25
CZ20023190A3 (cs) 2003-10-15
OA12237A (en) 2003-10-23
NO20024639D0 (no) 2002-09-27
BR0109625A (pt) 2003-04-22
NO20024639L (no) 2002-09-27
SK13762002A3 (sk) 2004-01-08
PL358596A1 (en) 2004-08-09
JP3866977B2 (ja) 2007-01-10
MA26886A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02009702A (es) 2003-03-27
HUP0300329A2 (hu) 2003-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107036A (bg) Малоhаmови киселини и техни производни като лиганди на тироидния рецептор
US7202275B2 (en) Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
EP1148054B1 (en) Thyroid receptor ligands
EP1297833B1 (en) Indole carboxylic acids as thyroid receptor ligands
US6441015B2 (en) Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) Thyroid receptor ligands
US20050075377A1 (en) PPAR compounds
JP5498168B2 (ja) アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
MXPA01004055A (en) Thyroid receptor ligands