CZ20023190A3

CZ20023190A3 - Malonamové kyseliny a jejich deriváty jako ligandy thyroidních receptorů

Info

Publication number: CZ20023190A3
Application number: CZ20023190A
Authority: CZ
Inventors: Gary Erik Aspnes; Yuan-Ching Phoebe Chiang; Kimberly Gail Estep
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2003-10-15
Also published as: NZ520660A; NO20024639L; EP1268404A1; CA2403902C; TNSN01048A1; AU2001237665A1; AR033516A1; DZ3276A1; HK1052498A1; JP3866977B2; IS6516A; PA8513801A1; US20070173548A1; KR20020089420A; ZA200207444B; YU74102A; EA200200921A1; WO2001072692A1; OA12237A; MXPA02009702A

Description

Předložený vynález se týká nových ligandů thyroidních receptorů a obzvláště se týká malonamových kyselin a jejich derivátů, které jsou užitečné při léčbě obezity, stavu nadváhy, hyperlipidémie, glaukomu, srdečních arytmii, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózy, rakoviny štítné žlázy a souvisejících poruch a onemocnění, jako je například diabetes mellitus, ateroskleróza, hypertenze, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémie, deprese, osteoporóza a vypadávání vlasů. Předložený vynález rovněž poskytuje způsoby, farmaceutické kompozice a soupravy pro léčbu takových onemocnění a poruch.

Dosavadní stav techniky

Thyroidní hormony jsou důležité pro normální vývoj a při udržování metábolické homeostázy. Thyroidní hormony například stimulují metabolismus cholesterolu na žlučové kyseliny a zesilují lipolytické odpovědi tukových buněk vůči jiným hormonům.

Thyroidní hormony rovněž ovlivňují srdeční funkci přímo i nepřímo, například zvyšováním rychlosti metabolismu. U pacientů s hypertyreózou se pozoruje například tachykardie, zvýšený tepový objem, zvýšený srdeční index, srdeční hypertrofie, snížená periferní vaskulární rezistence a zvýšená tlaková amplituda.

Poruchy štítné žlázy se obecně léčí podáváním přirozeně se vyskytujících thyroidních' hormonů nebo analogů, které mají podobné účinky jako thyroidní hormony. Takové analogy se nazývají thyreomimetika nebo ligandy thyroidních receptorů.

Dva přirozeně se vyskytující thyroidní hormony, 3,5,3',5'-tetrajod-L-thyronin (označovaný rovněž jako „T₄ nebo thyroxin) a 3,5,3'-trijod-L-thyronin (označovaný rovněž jako „T₃) , jsou znázorněny níže:

NH₂

CH₂-C-COOH

H

NH₂

CH₂-C-COOH

H (^Ts)

T₃ je biologicky účinnější než T₄ a odlišuje se od T₄nepřítomností 5'-jodu. T₃ se může vytvářet přímo v štítné žláze nebo v periferních tkáních odstraněním b'-jodu z T₄působením dejodinázových enzymů. Ligandy thyroidních receptorů se mohou pokládat za strukturně podobné T₃. Kromě toho jsou známy přirozeně se vyskytující metabolity T₃.

Jak se uvádí výše, thyroidní hormony ovlivňují srdeční funkce, například způsobením zvýšení srdeční frekvence, a tím zvýšení spotřeby kyslíku. I když zvýšení spotřeby kyslíku může mít za následek jisté žádoucí metabolické jevy, nicméně to přináší mimořádnou zátěž pro srdce, která v jistých situacích může způsobovat škodlivé vedlejší účinky. Proto, jak se popisuje v práci A. H. Underwood et al., Nátuře, 324: 425-429 (1986), byly snahy syntetizovat analogy thyroidních hormonů, které působí na nižší lipidy a sérový cholesterol bez výše uvedených škodlivých účinků na srdce.

US patenty č. 4,766,121; 4,826,876; 4,910,305 a 5,061,798 zveřejňují mimetika thyroidních hormonů, zejména

3,5-dibrom-3'-[6-oxo-3{1H)-pyridazinylmethyl]thyroniny.

US patent č. 5,284,971 zveřejňuje thyreomimetické prostředky snižující hladinu cholesterolu, zejména sloučeniny 4-(3-cyklohexyl-4-hydroxy- nebo -methoxyfenylsulfonyl)-3,5-dibromfenyloctové kyseliny.

US patenty č. 5,401,772 (rovněž zveřejněná evropská patentová přihláška 0 580 550); 5,654,468 a 5,569,674 zveřejňují jisté prostředky snižující hladinu lipidů, zejména deriváty heterooctové kyseliny, přesněji deriváty oxamové kyseliny, které konkurují s T₃ značeným radioizotopem při vazebných zkouškách za použití jader z krysích jater a preparátů plazmatických membrán.

Jisté oxamové kyseliny a jejich deriváty jsou oboru známy, například US patent č. 4,069,343 popisuje použiti jistých oxamových kyselin pro prevenci hypersenzitivních reakcí bezprostředního typu; US patent č. 4,554,290 popisuje použití jistých oxamových kyselin pro kontrolu škodlivého hmyzu u zvířat a rostlin; a US patent č. 5,232,947 popisuje použití jistých oxamových kyselin pro zlepšení narušených intelektuálních funkcí mozku.

Kromě toho jsou v oboru známy jisté deriváty oxamové kyseliny thyroidních hormonů. Například N. Yokoyama et al. v článku publikovaném v Journal of Medicinal Chemistry, 38(4): 695-707 (1995) popisuje nahrazení skupiny -CH₂ v přirozeně se vyskytujícím metabolitu T3 skupinou -NH za vzniku -HNCOCO2H. Podobně R. E. Steele et al. v článku publikovaném v International Congressional Service (Atherosclerosis X) 106: 321-324 (1995) a Z. F. Stephan et al·. v článku publikovaném v Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996), popisuje jistý derivát oxamové kyseliny užitečný jako thyreomimetický prostředek snižující hladinu lipidů, který může potlačovat škodlivé srdeční aktivity.

Obecně postoupená publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/51971, publikovaná 8. září 2000, a obecně postoupená publikovaná evropská patentová přihláška EP 1 033 364, publikovaná 6. září 2000, popisuje jisté oxamové kyseliny a jejich deriváty jako ligandy thyroidních receptorů. Obecně postoupená US nikoli předběžná patentová přihláška, pořadové č. 09/671668, zaregistrovaná 27. září 1999, popisuje jisté deriváty 6-azauracilu jako ligandy thyroidních receptorů. Obecně postoupená US předběžná patentová přihláška, pořadové č. 60/177987, zaregistrovaná 25. ledna 2000, popisuje jisté tetrazolové sloučeniny jako ligandy thyroidních receptorů.

D. Μ. T. Chán et al., Tetrahedron Letters, 39: 2933-2936 (1998) popisuje nové N- a 0-arylace působením fenylboritých kyselin a acetátu měďnatého.

Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/58279, publikovaná 5. října 2000, popisuje diarylové deriváty a jejich použití jako léčiv.

Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/07972, publikovaná 17. února 2000, zveřejňuje ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů pro léčbu metabolických poruch.

Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/39077, publikovaná 6. července 2000, popisuje nové ligandy thyroídních receptorů.

A. H. Taylor et al., Beneficial Effects of a Novel Thyromimetic on Lipoprotein Metabolism, Molecular Pharmacology, 52: 542-547 (1997), zveřejňuje prospěšné účinky nového thyreomimetika na metabolismus lipoproteinů.

J. L. Stanton et al·., Synthesis anad Biological Activity of Phenoxyphenyl Oxamic Acid Derivatives Related to L-Thyronine, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 1661-1663 (2000), zveřejňuje syntézu a biologickou aktivitu derivátů fenoxyfenyloxamové kyseliny příbuzných s L-thyroninem.

Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72810, publikovaná 7. prosince 2000, zveřejňuje způsob léčby vypadávání vlasů za použití jistých sulfonylových thyreomimetických sloučenin. Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72811, publikovaná 7. prosince 2000, zveřejňuje způsoby léčby vypadávání vlasů za použití jistých tam popsaných sloučenin. Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72812, publikovaná 7. prosince 2000, zveřejňuje způsoby léčby vypadávání vlasů za použití jistých difenyletherových derivátů. Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72813, publikovaná 7. prosince 2000, zveřejňuje způsoby léčby vypadávání vlasů za použití jistých difenylmethanových derivátů. Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72920, publikovaná 7. prosince 2000, zveřejňuje jisté substituované biaryletherové sloučeniny a kompozice pro léčbu vypadávání vlasů. Publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/73292, publikovaná 7. prosince 2000, zveřejňuje jisté biarylové sloučeniny a kompozice pro léčbu vypadávání vlasů.

Obezita je velkým zdravotním rizikem, které vede ke zvýšené mortalitě a výskytu diabetes mellitus typu II, a a hypertenze a dyslipidémie. V USA má více než 50 % dospělé populace nadváhu a téměř 1/4 populace je obézní (BMI vyšší než nebo rovný 30). Výskyt obezity se v USA zvyšuje 3% celkovým ročním tempem růstu. I když převážná většina obezity se vyskytuje v USA a Evropě, obecné rozšíření obezity se zvyšuje rovněž v Japonsku. Obecné rozšíření obezity u dospělých je 10 % až 25 % ve většině států západní Evropy.

Obezita je devastujícím onemocněním. Kromě poškozování fyzického zdraví může obezita poškozovat mentální zdraví, protože obezita ovlivňuje sebeúctu, která nakonec může ovlivňovat schopnost osob sociálně interagovat s jinými osobami. Obezita bohužel není dobře přijímána a společenské stereotypy a dohady ohledně obezity pouze směřují k vyvolávání psychologických účinků nemoci. V důsledku dopadu obezity na jednotlivce a na společnost se vynaložilo mnoho úsilí pro nalezení způsobů léčby obezity, ale při dlouhodobé léčbě a/nebo prevenci obezity se dosáhlo malého úspěchu. Předložený vynález poskytuje způsoby léčby obezity podáváním terapeuticky účinného množství thyreomimetika podle předloženého vynálezu obéznímu pacientovi nebo pacientovi s rizikem obezity,

Thyreomimetika podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít pro léčbu diabetů, aterosklerózy, hypertenze, koronárního srdečního onemocnění, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, onemocnění štítné žlázy, rakoviny štítné žlázy, hypotyreózy, deprese, glaukomu, srdečních arytmií, městnavého srdečního selhání a osteoporózy.

Přes včasný objev inzulínu a jeho následného rozsáhlého použití při léčbě diabetů a pozdější objev a použití sulfonylmočovin, biguanidů a thiazolidendionú, jako je například troglitazon, rosiglitazon nebo pioglitazon, jako orálních hypoglykemických prostředků, zůstává léčba diabetů neuspokoj ivá.

Právě použití inzulínu vyžaduje vícenásobné denní dávky * * * obvykle injekcí podávanou samotným pacientem. Stanovení vhodného dávkování inzulínu vyžaduje časté odhady cukru v moči a krvi. Podávání nadměrné dávky inzulínu způsobuje hypoglykémii, která způsobuje mírné abnormality v krevní glukóze až kóma nebo dokonce smrt. Léčba non-inzulín dependentniho diabetes mellitus (diabetes typu II, NIDDM) obvykle sestává z kombinace diety, cvičení, orálních hypoglykemických prostředků, například thiazolidendionů a v některých případech inzulínu. Avšak klinicky využitelné hypoglykemické prostředky mohou mít vedlejší účinky, které omezují jejich použití nebo prostředek nemůže být účinný u konkrétního pacienta. V případě inzulín dependentniho diabetes mellitus (typ I) je inzulín obvykle primární alternativou léčby. Jsou potřebné hypoglykemické prostředky, které mají méně vedlejších účinků nebo které jsou prospěšné tam, kde jiné selháváj í.

Ateroskleróza, onemocnění artérií, se považuje za hlavní příčinu úmrtí ve Spojených státech a v západní Evropě. Patologický sled vedoucí k ateroskleróze a k okluznímu srdečnímu onemocnění je dobře znám. Prvním stupněm v tomto sledu je tvorba tukových proužků v karotidových, koronárních a cerebrálních artériích a v aortě. Tyto léze jsou žluté v důsledku přítomnosti lipidových nánosů zjištěných hlavně v buňkách hladkého svalu v makrofégách vrstvy intimy artérií a aorty. Dále se předpokládá, že většina cholesterolu zjištěného v tukových proužcích zase způsobuje rozvoj fibrózních plaků, které se skládají z nahromaděných buněk intimálního hladkého svalu zatíženého lipidy a jsou obklopeny extracelárními lipidy, kolagenem, elastinem a proteoglykany. Buňky a matrix vytvářejí fibrózní uzávěr, který kryje hlubší nános buněčných zlomků a další extracelulární lipid. Lipidem je hlavně volný a esterifikovaný cholesterol. Fibrózní plak se vytváří pomalu a je pravděpodobně brzy kalcifikován a nekrotícký, přibližujíc

se komplikované lézi, která se považuje za arteriální okluzi a tendenci k trombóze stěn a spazmu arteriálního svalu, které charakterizují pokročilou aterosklerózu.

Epidemiologický důkaz pevně potvrdil hyperlipidémii jako hlavní rizikový faktor pří způsobování kardiovaskulárního onemocnění (CVD) v důsledku aterosklerózy. V poslední době představitelé lékařské profese kládli znovu důraz na snížení hladin plazmového cholesterolu a cholesterolu lipoproteinů nízké hustoty zejména jako podstatný krok v prevenci CVD.

Horní meze normálu jsou nyní známy jako výrazně nižší než doposud uznávané. V důsledku toho se nyní velké skupiny západních populací povahují za obzvláště vysoce rizikové. Takové nezávislé rizikové faktory zahrnují glukózovou intoleranci, levou ventrikulární hypertrofii, hypertenzi a příslušnost k mužskému pohlaví. Kardiovaskulární onemocnění je obzvláště rozšířeno mezi diabetickými pacienty, alespoň částečně v důsledku existence vícenásobných nezávislých rizikových faktorů u této populace. Úspěšná léčba hyperlipidémie u široké populace a u diabetických pacientů má proto mimořádný medicínský význam.

Hypertenze (nebo vysoký krevní tlak) je stav, který se vyskytuje v lidské populaci jako sekundární symptom různých jiných poruch, jako je například renální arteriální stenóza, feochromocytom nebo endokrinní poruchy. Avšak hypertenze se rovněž eviduje u mnoha pacientů, u kterých je způsobující prostředek nebo porucha neznáma. Zatímco taková esenciální hypertenze je často spojována s poruchami, jako je například obezita, diabetes a hypertriglyceridémia, vzájemný vztaz mezi těmito poruchami nebyl objasněn. Kromě toho mnoho pacientů projevuje symptomy vysokého krevního tlaku při úplné absenci jakýchkoliv jiných příznaků nemoci nebo poruchy.

Je známo, že hypertenze může přímo vést k selhání srdce, selhání ledvin a mrtvici (krvácení do mozku). Tyto stavy mohou zapříčinit smrt pacienta. Hypertenze může rovněž přispívat k rozvoji aterosklerózy a koronárních nemocí. Tyto stavy postupně vysilují pacienta a mohou vést k smrti.

Přesná příčina esenciální hypertenze není známa, i když se předpokládá, že mnoho faktorů přispívá k ataku nemoci. Mezi takové faktory patří stres, nekontrolované emoce, neregulované uvolňování hormonů (renin, angiotensin, aldosteronový systém), neúměrné solení a voda způsobená poruchou ledvin, ztluštění stěny a hypertrofie cév za vzniku zúžených krevních cév a genetické faktory.

Léčba esenciální hypertenze se zabývala vztahem výše uvedených faktorů. Tedy vyvinula se široká řada beta-blokátorů, vazokonstriktorů, inhibitorů angiotensin konvertujících enzymů a podobně a označila se jako antihypertonika. Léčba hypertenze za použití těchto sloučenin se ukázala užitečná při prevenci náhlých úmrtí, jako je,například selhání srdce, selhání ledvin a krvácení do mozku.

Hypertenze byla spojována se zvýšenými hladinami inzulínu v krvi a stavem známým jako hyperinzulinémia. Inzulín, peptidový hormon, kterého hlavními účinky jsou podporování využití glukózy, syntéza proteinů a tvorba a ukládání . neutrálních lipidů, působí kromě jiného rovněž při podporování růstu vaskulárních buněk a zvyšování renální hromadění sodíku. Tyto další funkce se mohou uskutečňovat bez ovlivňování hladin glukózy a jsou známými příčinami hypertenze. Růst periferních cév může například způsobovat konstrikci periferních kapilár, zatímco hromadění sodíku zvyšuje obejm krve. Snížení hladin inzulínu při hyperinzulinémii může tedy zabraňovat abnormálnímu růstu cév a renálnímu hromadění sodíku způsobenému vysokými hladinami inzulínu, a tímto zmirňovat hypertenzi.

Vypadávání vlasů je obecný problém, který se vyskytuje například v důsledku přirozených procesů nebo se často podporuje chemicky použitím jistých terapeutických léčiv určených pro zmírnění stavů, jako je například rakovina.

Takové vypadávání vlasů je často doprovázeno ztrátou opětovného růstu vlasů, která způsobuje částečnou nebo úplnou plešatost.

Jak je v oboru známo, růst vlasů probíhá v cyklu aktivity, která způsobuje střídající se doby růstu a přestávky. Tento cyklus je často rozdělen na tři hlavní stádia, které jsou známy jako anageneze, katageneze a teiogeneze. Anageneze je růstová fáze cyklu a může se charakterizovat penetrací vlasových folikulů hluboko do dermis s rychlou proliferaci buněk, které se diferencují do formy vlasů. Další fáze je katageneze, která je přechodným stupněm vyznačujícím se zastavením dělení buněk, a během kterého vlasové folikuly znovu vstupují do dermis a růst vlasů je ukončen. Další fáze, teiogeneze, je Často charakterizována jako klidový stupeň, během kterého navrácené folikuly obsahují zárodek s pevně zhuštěnými dermálními papilárními buňkami . Při telogenezi je iniciace nové fáze anageneze způsobena rychlou proliferaci buněk v zárodku, expanzí dermálních papil a rozvojem základních membránových komponent. Když se růst vlasů zastaví, většina vlasových folikulů zůstávajících v telogenezi a anagenezi není zasunuta, a tedy způsobuje vznik úplné nebo částečné plešatosti.

Je zajímavé a známo, že thyroidní hormon známý jako thyroxin (T4) se mění na thyronin (T3) v lidské kůži selenoproteinem dejodinázou I. Deficit selenu způsobuje snížení hladin T3 následkem snížení aktivity dejodinázy I.

Toto snížení hladin T3 je úzce spojeno s vypadáváním vlasů. Ve shodě s tímto pozorováním je růst vlasů oznamovaným vedlejším účinkem podávání T4. Dále T3 a T4 byly předmětem několika patentových publikací týkajících se léčby vypadávání vlasů, včetně například publikace mezinárodní patentové přihlášky č.

WO 00/72810, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72811, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72812, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72813, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72920, publikované 7. prosince 2000; a publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/73292, publikované 7. prosince 2000; a odkazů tam uváděných.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce I

jejich izomery, proléčiva těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv;

kde

W je a) -0-, b) -S-, c) -S0-, d) -SO₂-, e) -CH₂-, f) -CF₂-,

g) -CHF-, ch₂ íl

h) -C(0)-, i) -CH(OH)-, j) -NR^a nebo k) C / \ ·· ·· tt· tt···

R° je a) vodík, b) (Ci~C₆) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃C₆)cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (Ci~C₄) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv)

-OCF₃; c) -C (0) R^h, d) -S(O)₂R^h a e) halogen;

R¹, R², R³ a R⁶ je každý nezávisle a) vodík, b) halogen, c) (Ci-Cg) alkyl, d) -CF₃, e) -OCF₃, f) -O (Ci-Ce) alkyl nebo g) -CN;

R⁴ je a) vodík, b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) (C2-C12) alkenyl, d) (C₂-Ci₂) alkinyl, e) halogen, f) -CN, g) -0R^b, h) -SR^C, i) -S(O)R^C, j) -S(O)2R^C, k) aryl, 1) heteroaryl, m) (C3-C10) cykloalkyl, n) heterocykloalkyl, o) -S (0) 2NR^cR^d, p) -C(O)NR^cR^d, q) -C{O)OR^c, r) -NR^aC(O)R^d, s) -NR^aC (0) NR^cR^d, t) -NR^aS(O)₂R^d, u) -NR^aR^d a v) -C(O)R^c;

nebo R³ a R⁴ dohromady spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce —(CH₂)í— nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) r-Q- (CH₂) 1-, kde Q je -0-, -Snebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; kjeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a kde karbocyklický kruh a rovněž heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

R⁵ je a) -OH, b) -O (C_L-C₆) alkyl, c) -0C(0)R^f, d) F nebo e) -C(O)OR^c;

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího - CR^c-CR^a-NH-, -N=CR^a-NH-, -CR^c=CR^a-O-, -CR^c-CR^a-S~, -CR^c=N-NH- a -CR^a=CR^a-CR^a=N-;

R⁷ je a) vodík nebo b) (Ci-C₆) alkyl;

R⁰ a R⁹ je každý nezávisle a) vodík, b) (Ci-C₆) alkyl, c) aryl nebo d) halogen;

R¹⁰ je a) (Co-Ci) alkyl-C (O) OH, b) (C0-Ci) alkyl-C (O) OR^f, c) (C0-Ci) alkyl-C (O)NR^cR^d nebo d) (C₀-Ci) alkyl-OH;

R^a při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (CiC₆)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (C3~C₆)cykloalkyl a methoxy;

R^b při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (Ci~ Ci₂)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) aryl, d) heteroaryl, e) (C3-C10)cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(O)NR^cR^d a h) -C(O)R^f;

R^c a R^d při každém výskytu je každý nezávisle a) vodík, b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c) (C₂-Ci₂) alkenyl, d) (C2-C12) alkinyl, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C3-C10) cykloalkyl a h) heterocykloalkyl;

pod podmínkou, že když R⁴ je -SR^C, -S(O)R^C nebo -S(O}₂R^C, R^cneznamená vodík;

nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem nebo atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 3- až 10-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-; a kde heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C_x-C₄) alkyl, b} -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁵;

R^e při každém výskytu je a) vodík, b) -CN, C) (C!-C₁₀)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, d) (C₂-Ci₀) alkenyl, e) (C₂-C₁₀} alkoxy,

f) (C3-C10) cykloalkyl, g) aryl, h) heteroaryl, i) -C (0} R^f, j) -C(O)OR^f, k) -C(O)NR^aR^f a 1) -S (O) ²R^f;

R^f při každém výskytu je nezávisle a) {C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, b) (C₂-Cio) alkenyl, c) (C₂~Cio) alkinyl, d) (C3-C10) cykloalkyl, e) aryl, f) heteroaryl a g) heterocykloaIkyl;

« · * · · ♦ ♦ v » * ··«««*«*« * • · · ♦ · · ♦ · ♦ · ··« »«· ·· ·· »· ♦·

R⁹ při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Ci-C6) alkyl, c) (C2-C6) alkenyl, d) aryl, e) -C(O)R^f, f) -C(O)OR^f, g) -C(O)NR^aR^f, h) -S(O)2R^f nebo i) (C₃-C₈) cykloalkyl ;

R^h je a} (Ci-Ce) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-C₆) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem nezávisle zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv)

-OCF₃; b) fenyl· substituovaný nula až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího 1) (C1-C4) alkyl, 2) halogen,

3) -CF₃ a 4) -OCF₃; c) {C₃—C₆) cykloalkyl a d) heterocykloalkyl;

skupina V je a) halogen, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -OH, e) oxo, f) (Ci-Cg)alkoxy, g) -CN, h) aryl, i) heteroaryl, j) (C₃-Cio) cykloalkyl, k) heterocykloalkyl, 1) -SR^f, m) -S (O) R^f, n) -S(O)2R^f, o) -S(O)2NR^aR^f, p) -NR^aR^g nebo q) -C(O)NR^aR^f;

skupina VI je a) halogen, b) hydroxy, c) oxo, d) (Ci-C₆)alkoxy, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-C₈) cykloalkyl, h) heterocykloalkyl, i) -CN nebo j) -OCF₃;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (C1-C12) alkyl substituovaný nula aš třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, přičemž substituentem ze souboru V je oxo, oxoskupina je substituována na atomu uhlíku jinak než C₃ atom uhlíku v (C1-C12) alkylu;

arylem je při každém výskytu nezávisle fenyl nebo naftyl substituovaný nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Ci-Cg) alkyl, o) -CN, d) -SR^f, e) -S(O)R^f, f) -S(O)2R^f, g) (C3-C₆) cykloal kyl, h)

-S(O)₂NR^aR^f, i) -NR^aR^g, j) -C(O)NR^aR^f, k) -0R^b, 1) perfluor(C1-C4) alkyl a m) -COOR^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na arylu jsou -SR^f, -S(O)R^f, -S(O)2R^E, -S(O)2NR^aR^f, -NR^aR^g, -C(O)NR^aR^f, -0R^b nebo -COOR^f, substituenty R^b, R^f a R⁹neznamenají aryl nebo heteroaryl;

• · · ♦ · · · · « · φ·· ·*· ·« ·· ·· ·· heteroarylem při každém výskytu je nezávisle 5-, 6-, 7-,

8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího O, N a S; přičemž v bicyklickém kruhu je monocyklický heteroarylový kruh přikondenzován k benzenovému kruhu nebo jinému heteroarylovému kruhu; a který má nula až tři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Ci-C₄) alkyl, c) -CF₃, d) -0R^b, e) -NR^aR⁹ a f) -CO₂R^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na heteroarylu jsou -0R^b, -NR^aR^g nebo -CO₂R^f, substituenty R^b, R^f a R⁹ nejsou aryl ani heteroaryl;

heterocykloalkylem při každém výskytu je nezávisle 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický cykloalkylový kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, NR^e a S; a který má nula až čtyři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4)alkyl, b) -QR^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g.

Předložený vynález poskytuje také způsoby použiti sloučenin vzorce I pro léčbu vypadávání vlasů.

Konkrétněji poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce I, jejich izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva;

kde

W je a) -0-, b) -S-, c) -S0-, d) -S0₂-, e) -CH₂-, f) -CF₂~,

g) -CHF-, ch₂

II

h) -C(0)-, i) -CH{OH)-, j) -NR^a nebo k) C / \

R° je a) vodík, b) (Ci-C₆) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-C₆)cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze

9

		♦ *	9*	9«	449*
	9	•	9 9	9	4	9
	•	9	99	4 4	9
	9	9	4 4	4	9	4 4
44		99	44	49	4 ·

souboru zahrnujícího i) (C1-C4)alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF3; c) -C(O)R^h, d) -S(O)₂R^h a e) halogen;

R¹, R², R³ a R⁶ je každý nezávisle a) vodík, b) halogen, c) (Ci-C₈) alkyl, d) -CF₃, e) -OCF₃, f) -0 (Οχ-Ο₈) alkyl nebo g) -CN;

R⁴ je a) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, b) (C2—Cx2) — alkenyl, c) (C2-C12) alkinyl, d) halogen, e) -CN, f) -0R^b, g) aryl, h) heteroaryl, i) (C3-Cxo) cykloalkyl, j) heterocykloalkyl, k) -C(0)0R^c, 1) -NR^aC(O)R^d, m) -NR^aC (0) NR^cR^d, n)

-NR^aS (0) ₂R^d, o) -NR^aR^d a p) -C(O)R^c;

nebo R³ a R⁴ dohromady spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) _k-Q-(CH₂) 1-, kde Q je -0-, -Snebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; k je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a kde karbocyklický kruh a rovněž heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

R⁵ je a) -OH, b) -O (Cx-Cg) alkyl, c) -OC (O) R^f, d) F nebo e) -C(0)0R^c;

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího -CR^c=CR^a-NH-, -N=CR^a-NH-, -CR^c=CR^a-0-, -CR^c=CR^a-S~, -CR^c=N-NH- a -CR^a=CR^a-CR^a=N- ;

R⁷ je a) vodík nebo b) (Ci-C₆) alkyl;

R⁸ a R⁹ je každý nezávisle a) vodík, b) (Cx-C₆) alkyl, c) aryl nebo d) halogen;

R¹⁰ je a) (C0-C1) alkyl-C(O)OH, b) (C0~Cx) alkyl-C (0) 0R^f, c) (Co-CJ alkyl-C (O) NR^cR^d nebo d) (C0-Cx) alkyl-OH;

R^a při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (Cx-C₆)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (C₃-C_Ě)cykloalkyl a methoxy;

R^b při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (C_x-Ci₂) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) aryl, d) heteroaryl, e) (C3-C10) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(O)NR^cR^d a h) -C(O)R^f;

R^c a R^d při každém výskytu je každý nezávisle a) vodík, b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c} {C₂-Ci₂) alkenyl, d) (C2-C12) alkinyl, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C3-C10) cykloalkyl a h) heterocykloalkyl;

nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem nebo atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 3- až 10-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -Ξ-; a kde heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^q;

R^e při každém výskytu je a) vodík, b) -CN, c) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, d) (C₂—C_Xo) alkenyl, e) (C₂—C_xo) alkoxy, f) (C3-C10)cykloalkyl, g) aryl, h) heteroaryl, i) -C(O)R^f, j) -C(O)OR^f, k) -C(O)NR^aR^f a 1) -S (0) ²R^f;

R^f při každém výskytu je nezávisle a) {C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, b) (C₂-Cio) alkenyl, c) (C₂-Cio) alkinyl, d) (C3-C10) cykloalkyl, e) aryl, f) heteroaryl a g) heterocykloalkyl;

R⁹ při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Ci-Cg)alkyl, c) (C2-C6) alkenyl, d) aryl, e) -C(O)R^f, f) -C(O)OR^f, g) -C(O)NR^aR^f, h) -S(O)2R^f nebo i) (C₃-C₈) cykloalkyl ;

R^h je a) (Ci-Cé) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-C_Ě) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i)

(Ci~C₄) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF3; b) fenyl substituovaný nula až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího 1) (Ci~C₄) alkyl, 2) halogen, 3) -CF₃ a 4) -OCF₃; c) (C₃-Ce) cykloalkyl a d) heterocykloalkyl;

skupina V je a) halogen, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -OH, e) oxo, f) (Ci—Ce)alkoxy, g) CN, h) aryl, i) heteroaryl, j) (C3-C10) cykloalkyl, k) heterocykloalkyl, 1) -SR^f, m) -S(O)R^f, n) -S(O)2R^f, O) -S(O)2NR^aR^f, p) -NR^aR³ nebo q) -C(O)NR^aR^f;

skupina VI je a) halogen, b) hydroxy, c) oxo, d) (Ci-C₆)alkoxy, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-Ce)cykloalkyl, h) heterocykloalkyl, i) -CN nebo j) -OCF₃;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, přičemž substituentem ze souboru V je oxo, oxoskupina je substituována na atomu uhlíku jinak, než C_x atom uhlíku v (C1-C12) alkylu;

arylem je při každém výskytu nezávisle fenyl nebo naftyl substituovaný nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Ci-Ce)alkyl, c) -CN, d) -SR^f, e) -S(O)R^f, f) -S(O)2R^f, g) (C3-C_e) cykloalkyl, h) -S(O)₂NR^aR^f, i) -NR^aR^g, j) -C(O)NR^aR^f, k) -0R^b, 1) perfluor(Ci-C₄) alkyl a m) -COOR^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na arylu jsou -SR^f, -S (O) R^f, -S(O)2R^f, -S(O)2NR^aR^f, -NR^aR⁹, ~C(O)NR^aR^f, -0R^b nebo -COOR^f, substituenty R^b, R^f a R⁹neznamenají aryl nebo heteroaryl;

heteroarylem při každém výskytu je nezávisle 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S; přičemž v bicyklickém kruhu je monocyklický heteroarylový kruh přikondenzován k benzenovému kruhu nebo jinému heteroarylovému kruhu; a který má nula až tři substituenty

nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Ci-C₄) alkyl, c) -CF₃, d) -0R^b, e) -NR^aR⁹ a f) -CO₂R^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na heteroarylu jsou -0R^b, -NR^aR⁹ nebo -CO₂R^f, substituenty R^b, R^f a R⁹ nejsou aryl ani heteroaryl;

heterocykloalkylem při každém výskytu je nezávisle 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický cykloalkylový kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, NR^e a Ξ; a který má nula až čtyři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g.

Ještě konkrétněji poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce I, ve kterém W je 0.

Konkrétněji poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ je umístěn v poloze 5 a R² je umístěn v poloze 3.

Konkrétněji poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce I, ve kterém R° je vodík a každý R¹ a R² je nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl, halogen nebo CN.

Konkrétněj-i poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce I, ve kterém R³ je vodík, (C1-C4) alkyl nebo halogen; R⁴ je a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C3-C8)cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b) -S(O)2NR^cR^d, c) -C(0)NR^cR^d, d) -S(O)2R^C, e} (C3-C8) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(O)R^c, h) -0R^b, i) -SR^C, j) -S(O)R^C, k) -NR^aC(O)R^d, 1) -NR^aC (0) NR^cR^d a m) -NR^aS(0)2R^d;

nebo R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) k~Q- (CH₂) i~, ve kterém Q je -0-, -S- nebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; k je 0, i, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a ve kterém každý karbocyklický kruh a heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (Cj-CJ alkyl, b) -OR^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (Ci-Cio) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty, skupina oxo je substituována na atomu uhlíku jinak než atom uhlíku Ci v (Ci~C₁₀) alkylu.

Předložený vynález poskytuje konkrétněji sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ je a) (Cý-Cio) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C₃-C₈) cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b} (C₃-Cg) cykloalkyl, c) heterocykloalkyl, d) -C (O) R^c, e) -QR^b, f) -NR^aC(O)R^d, g) -NR^aC (O) NR^cR^d nebo h)

-NR^aS (0) ₂R^d.

Předložený vynález poskytuje konkrétněji sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁵ je -OH, -OC(O)R^f nebo -F; a R^f je (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny VI.

Předložený vynález poskytuje konkrétněji sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁶ je vodík, halogen nebo (C3.-C4) alkyl; R⁷je vodík nebo methyl; a každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík, (Ci-C₆)alkyl nebo halogen. Předložený vynález poskytuje ještě konkrétněji takové sloučeniny, kde R⁶ je vodík; R⁷ je vodík; a každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík, methyl nebo F.

Předložený vynález poskytuje konkrétněji sloučeniny vzorce 1, ve kterém R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C(O}OCH₂CH₃nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo.

Předložený vynález poskytuje konkrétněji sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ je a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C3-C8)cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b) -S(O)2NR^cR^d, c) -C(O)NR^cR^d, d) -5 (O) 2R^C, e) (C₃-Cs) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl a g) -C(O)R^c.

Předložený vynález poskytuje konkrétněji sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ je -S(O)2NR^cR^d, kde R^c je vodík nebo (Ci-C6) alkyl; R^d je (C₃-C₈) cykloalkyl, (Ci-C₁₀) alkyl, aryl nebo heteroaryl'' nebo R^c a R^d spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 3- až 8-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-. Ještě konkrétněji předložený vynález poskytuje takové sloučeniny, kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH₃ nebo -Cl; R³ je vodík; R⁵ je -OH; každý R⁶, R⁷,

R⁸ a R⁹ je vodík; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo

-C(0)OCH2CH3 . Předložený vynález poskytuje nejkonkrétněji tyto sloučeniny: sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-NHcyklopropyl a R¹⁰ je -C(O)OH. sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-NH-cyklobutyl a R¹⁰ je -C(0}0H; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-NH-cyklobutyl a R¹⁰ je -C(0)OH; sloučeninu, kde R¹ j e CH3, R² je CH3, R⁴ je -S02-NH-cyklobutyl a R^x0 je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -S02NH-cyklopropyl a R¹⁰ je -C(0)0H; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R²je CH3, R⁴ je -S0₂-NH-cyklopropyl a Rⁱ⁰ je -C(O}OH.

Předložený vynález poskytuje ještě konkrétněji sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ j e -C(0)NR^cR^d, kde R^c je vodík nebo (Ci-Cg) alkyl; R^d je a) (C3-CB) cykloalkyl, b) (Ci-C10) alkyl substitutovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny VI, c) aryl nebo d) heteroaryl; nebo R^c a R^d spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 3- až 8-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-,-NR^e- a -S-. Ještě konkrétněji předložený vynález poskytuje takové sloučeniny, kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl;

R³ je vodík; R⁵ je-OH; každý R⁶, R⁷, R® a R⁹ je vodík; a R¹⁰ je -C(0)OH, -C(O)OCH3 nebo -C(0)OCH2CH3. Nejvíce konkrétně předložený vynález poskytuje tyto sloučeniny: sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C (O) N (CH3)-cyklobutyl a R¹⁰ je • ♦ · • ·

-C(O}OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴ je

-C (O) N (CH₃)-cyklobutyl a R¹⁰ je -C(O)0H; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -C (O) NH-CH (CH (CH3) ₂) ₂ a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (O) NH-(1S)-CH (CH₃)cyklohexyl a R¹⁰ je -C(O)OH.

Předložený vynález poskytuje zejména sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ je -S(O)2R^C, přičemž R^c je (C0-C₂) alkyl- (C₃-C₈) cykloalkyl, (C1-C10) alkyl, aryl nebo (Co~C₂) alkylheterocykloalkyl. Ještě více konkrétně poskytuje předložený vynález takové sloučeniny, ve kterém R¹ a R² jsou nezávisle CH₃ nebo Cl; R³ je vodík; R⁵ je -OH; každý R⁶, R⁷ a R⁹ znamená vodík; R® je vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH,

-C(O)OCH₃ nebo -C (0) OCH₂CH₃. Nejvíce konkrétně poskytuje předložený vynález tyto sloučeniny: sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃; a sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je Cl, R⁴ je -SO2-CH2-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je

-C (0) OCH₂CH₃; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklopropyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-CH2-cyklopropyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je

-C(O)OCH₂CH₃; sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃; sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je Cl R⁴ je -S02-CH2-cyklobutyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH₃, R⁴ je -SO2-CH2cyklopentyl, R³ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je methyl a

0«

R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklohexyl, R⁸ je vodík a R^1G je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R^s je methyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02~CH2-cyklopentyl, R^s je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-CH₂cyklohexyl, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-fenyl-4-F, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je Cl, R⁴ je -SO2fenyl-4-F, R⁸ je vodík a R¹⁰ je -C(0)OH.

Předložený vynález poskytuje zejména sloučeniny vzorce X, ve kterém R⁴ je (Cq-C2) alkyl-(C3-C6) -cykloalkyl, (C1-C10) alkyl nebo (Co-C2)alkylaryl. Ještě více konkrétně poskytuje předložený vynález takové sloučeniny, ve kterém R¹ a R² jsou nezávisle CH3 nebo Cl; R³ je vodík; R⁵ je

-OH; každý R⁶, R⁷, R^s a R⁹ znamená vodík; a R¹⁰ je -C(0)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (0) OCH₂CH₃. Nejvíce konkrétně poskytuje předložený vynález tuto sloučeninu: sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -CH₂-fenyl-4-F a R¹⁰ je -C(O)OH.

Předložený vynález poskytuje zejména sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ je -CH(OH)-aryl, -CH(OH)-heteroaryl, -CH(OH)- (C0-C2) alkyl-(C3-C9) cykloalkyl nebo -CH(OH)-(C0C2)alkylhetero-cykloalkyl. Ještě více konkrétně poskytuje předložený vynález takové sloučeniny, ve kterém R¹ a R² jsou nezávisle CH3 nebo Cl; R³ je vodík; R⁵ je -OH; každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (0) OCH₂CH₃. Nejvíce konkrétně poskytuje předložený vynález tyto sloučeniny: sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -CH (OH)-f enyl-4-F a R¹⁰ je -C(O)OH nebo -C(0)0CH₃; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -CH (OH)-CH₂-cyklopentyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -CH (OH) -CH2-cyklobutyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹je Cl, R² je CH3, R⁴ je -CH(OH)-fenyl-4-F a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴ je -CH(OH)cyklopentyl a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, ve které R¹ je Cl,

R² je CH₃, R⁴ je -CH (OH)-cyklobutyl, a R¹⁰ je -C(O)OH.

Ještě více konkrétně poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁴ je -C(O)-aryl, —C(0) — heteroaryl, -C (0) -Co-C2) alkyl-(C3-Ce) cykloalkyl nebo -C(O)-(C0C2}alkylheterocykloalkyl. Ještě více konkrétně poskytuje předložený vynález takové sloučeniny, ve kterém R¹ a R² jsou nezávisle CH3 nebo Cl; R³ je vodík; R³ je -OH; každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(0)0CH₃ nebo -C(O)OCH₂CH₃. Nejvíce konkrétně poskytuje předložený vynález tyto sloučeniny: sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C (0)-fenyl-4-F a R¹⁰ je -C(O)OH nebo -C(O)OCH₃; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C (0) -CH₂-cyklopentyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C (O) CH₂-cyklobutyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ j e Cl, R² je CH3, R⁴ je -C (0)-cyklobutyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -C (0)-cyklopentyl a R¹⁰ je -C(O)0H; a sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴ je -C (0)-fenyl-4-F a R¹⁰ je -C(O)OH.

Předložený vynález poskytuje zejména sloučeniny vzorce I, ve kterém R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -{CH₂)í-, kde i je 3 a karbocyklický kruh je popřípadě substituován nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího oxo a methyl; nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) _k~Q-(CH₂) kde

Q je -NR^a, R^a je vodík nebo (Cx-Cg) alkyl; a k je 1; 1 je 1; a heterocyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího oxo a methyl. Předložený vynález poskytuje zejména ještě sloučeniny, ve kterých každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo -Cl; R³ je vodík; Po je -OH; každý R⁶, R⁷, R³ a R⁹ je vodík; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH3 nebo -C (O) OCH₂CH₃. Předložený vynález poskytuje nejvíce obzvláště tyto sloučeniny: sloučeninu, kde R¹ is CH3, R² je CH3, R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří indanyl, a R¹⁰ je-C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří indanyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 2-methyl-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindolyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R³ a R⁴spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 2methyl-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindolyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 2-methyl-l-oxo-indanyl a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R³ a R⁴spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 2,2-dimethyl-l-oxoindanyl a R¹⁰ je -C(O)OH.

V konkrétnějším aspektu předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce I nebo proléčiva těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, kde W je 0 a R° je vodík;

každý R¹ a R² je nezávisle vodík, (Ci-Cg) alkyl nebo halogen; každý R³ a R⁶ je nezávisle vodík nebo halogen;

R⁴ je a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C3-C6)cykloalkyl a heterocykloalkyl; b)

-S (0) ₂NR^cR^d, c) -C(0)NR^cR^d, d) -S(O)2R^C, e) (C3-C₈} cykloalkyl, f) heterocykloalkyl a g) -C(O)R^c;

nebo kde R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)í-, kde i je 3 a karbocyklický kruh je popřípadě substituován nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího oxo a methyl; nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) _k-Q-(CH₂) 1-, kde Q je -NR^e, R^e je vodík nebo methyl a k je 1; 1 je 1; a tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován jedním nebo

dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího oxo a methyl;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty, oxoskupina je substituována na atomu uhlíku jinak než atom uhlíku Ci v (Ci-Ci₀) alkylu;

R⁵ je -OH;

každý R⁷, R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl;

R¹⁰ je -C(O)OH nebo -C (O) O (Ci-C₆) alkyl;

R^c při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (C1-C10) alkyl, c) (C_o-C2) alkyl-(C3-C8) cykloalkyl, d) aryl, e) (C0-C2) alkylheterocykloalkyl nebo f) heteroaryl; R^d a) (C3-C8)cykloalkyl, b) (C1-C10)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c) aryl nebo d) heteroaryl; nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 3- až 8-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-.

Předložený vynález rovněž poskytuje sloučeninu vzorce A

R¹

R r2 (A) její izomer, proléčivo této sloučeniny nebe izomeru nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl; R⁴ je -SO2~NHcyklopropyl, -S0₂-NH-cyklobutyl, -S0₂-NH“cyklopentyl, -SO₂-NH27

cyklohexyl, -SO₂-NH- (C1-C3) alkyl nebo -SO₂-NH-f enyl popřípadě substituovaný fluorem; každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O}OCH₃ nebo -C(0}OCH₂CH₃.

Předložený vynález více obzvláště poskytuje sloučeniny vzorce A zvolené ze souboru zahrnujícího: sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-NH-cyklopropyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-NH-cyklobutyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(0)0H; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-NH-cyklobutyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(0)0H; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je-S02-NH-cyklobutyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(0)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-NH-cyklopropyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-NH-cyklopropyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO₂-NH-CH (CH₃) 2, každý R^e a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S0₂NH- (CH₂) 3-CH3, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO2-NH-(CH2) 6-CH3, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO2NH- (4-f luorf enyl) , každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴je -S02-NH-cyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je-C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-NH-cyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

Předložený vynález rovněž poskytuje sloučeninu vzorce A

její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomeru nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo -Cl; R⁴ je -C(O)N(CH3)(C₃-C₈) cykloalkyl, -C (0) NH-CH (CH (CH₃) ₂) ₂, -C(O)N(CH₃)CH(CH(CH₃)₂)2, -C(O)N(CH₃)CH(CH₃)₂, -C (0) NH-CH (CH₃)-cyklohexyl, —C (0) NH-CH₂-cyklohexyl, -C (O) N (CH₃) CH₂-cyklohexyl,

-C (0) N (CH₃) CH-(CH₃)-cyklohexyl, nebo -C(0)N-fenyl popřípadě substituovaný fluorem; každý R^e a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (0) OCH₂CH₃.

Předložený vynález poskytuje zejména sloučeniny vzorce A zvolené ze souboru zahrnujícího; sloučeninu, kde R¹ je CH₃,

R² je CH3, R⁴ je -C (0) N (CH3)-cyklobutyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH₃, R² je CH3, R⁴ je -C (O) N (CH3) -cyklobutyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² j e CH₃, R⁴ je

-C (0)N (CH₃)-cyklobutyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -C (O) NH-CH (CH (CH3) ₂) _?, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (O) NH-CH (CH (CH3) 2) 2, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)NH-CH(CH3)-cyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je —C (O) N (CH₃) -cyklopentyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je

-C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je

-C (O) N (CH₃)-CH (CH₃) 2, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)NH-(4-fluorfenyl), každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)NH-CH₂-cyklohexyl, každý R® a R⁹je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl,

R⁴ je -C (O) N (CH3)-CH2-cyklohexyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)N(CH3)cyklohexyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C (0)011; sloučeninu, * * * * ·» **·»«· < · · * · φ · φ φ φ φ * * ♦ · · φ « * « * ··**··»·« φ * · · » · 9 · · · » ·*· ·*· ·· ·« »» ·« kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (O) N (CH3)-cyklopentyl, každý R⁸a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (0}N (CH3)-cykloheptyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je

-C (O) N (CH₃) -CH (CH (CH₃) 2) 2, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (O) N (CH₃)-CH (CH₃)-cyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C (0}0H.

Předložený vynález rovněž poskytuje sloučeninu vzorce A

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl; R⁴ je -SO2-CH₂cyklopropyl, -S0₂“CH₂-cyklobutyl, -S0₂-CH₂-cyklopentyl, -SO₂-CH₂cyklohexyl,-S0₂-cyklopentyl nebo -S0₂-cyklohexyl; každý R⁸ a R⁹je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C (O) OCH₃nebo -C(O)OCH₂CH₃.

Předložený vynález poskytuje zejména sloučeniny vzorce A zvolené ze souboru zahrnujícího: sloučeninu, kde R¹ je Cl, R²je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R^s je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰je -C(O)OCH₃; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02~CH₂-cyklobutyl,

R⁸ je vodík, R⁹ je methyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹je CH3, R² je Cl, R⁴ je -S02-CH2-cyklobutyl, R⁹ je vodík, R⁹ je ···« vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je H, R⁴je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R³ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2-CH₂cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C (O) OCH2CH3; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklopropyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -S02-CH2-cyklopropyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴je -S0₂-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C (O) OCH2CH3; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO2CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃; sloučeninu, kde R¹ je CH₃, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -S0₂-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je methyl a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴je -S0₂-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO2-CH2cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je methyl, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklohexyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴je -S0₂-CH₂-cyklobutyl, R⁸ je methyl, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2-CH₂cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, kde R¹ je CH₃, R² je CH3, R⁴ je -S02-CH₂-cyklohexyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -CfOJOH; sloučeninu, kde R¹ je CH₃, R² je CH3, R⁴ je -S02-cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -S02-cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

Kromě toho předložený vynález poskytuje způsoby léčení stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů u savce, která zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího izomerů, proléčiva této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva tomuto savci. Předložený vynález poskytuje zejména takové způsoby, při kterých je tímto stavem obezita. Předložený vynález poskytuje zejména takové způsoby, při kterých je tímto stavem diabetes.

Kromě toho předložený vynález poskytuje způsob vyvolání ztráty na hmotnosti u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího izomerů, proléčiva této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva tomuto savci.

Předložený vynález rovněž poskytuje způsob zvýšení výdeje energie u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího izomerů, proléčiva této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva tomuto savci.

Kromě toho předložený vynález poskytuje způsob léčby stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů, který zahrnuje podávání pacientovi, který má nebo mu hrozí stav zvolený ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, • φ aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů, terapeuticky účinného množství

1) sloučeniny vzorce I, jejího izomerů, proléčiva této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva, jak je definváno v nároku 1; a

2) přídavné sloučeniny užitečné při léčbě stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů. Předložený vynález poskytuje zejména takové způsoby, při kterých je tímto stavem obezita. Předložený vynález poskytuje zejména takové způsoby, při kterých je přídavnou sloučeninou inhibitor lipázy. Nejvíce obzvláště předložený vynález poskytuje takové způsoby, při kterých je inhibitor lipázy zvolen ze souboru zahrnujícího lipstatin, tetrahydrolipstatin (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactone, esterastin, ebelactone A, ebelactone B a RHC 80267, jejich stereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a stereoizomerů. Předložený vynález poskytuje také zejména takové způsoby, při kterých je přídavnou sloučeninou anorektický prostředek. Předložený vynález poskytuje nejvíce obzvláště takové způsoby, při kterých je anorektický prostředek zvolen ze souboru zahrnujícího fentermin, sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin a bromokriptin.

V jiném aspektu předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I, její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva.

V jiném aspektu předložený vynález poskytuje soupravy pro léčbu stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů, přičemž tato souprava obsahuj e:

a) první farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce I, její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomerg nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva, jak se definuje v nároku 1;

b) druhou farmaceutickou kompozici obsahující přídavnou sloučeninu užitečnou pro léčbu stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů; a

c) nádobu.

V jiném aspektu předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I, její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomeru nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva, jak se definuje v nároku 1; a přídavnou sloučeninu užitečnou pro léčbu stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzi, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů. Předložený vynález poskytuje zejména takové kompozice, při kterých je tímto

stavem obezita. Předložený vynález poskytuje zejména takové kompozice, ve kterých je přídavnou sloučeninou inhibitor lipázy. Nejvíce obzvláště předložený vynález poskytuje takové kompozice, pří kterých je inhibitor lipázy zvolen ze souboru zahrnujícího lipstatin, tetrahydrolipstatin (orlistat), FL386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactone, esterastin, ebelactone A, ebelactone B a RHC 80267, jejich stereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a stereoizomerů. Kromě toho předložený vynález poskytuje zejména takové kompozice, ve kterých je přídavnou sloučeninou anorektický prostředek. Předložený vynález poskytuje nejvíce obzvláště takové kompozice, ve kterých je anorektický prostředek zvolen ze souboru zahrnujícího fentermin, sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin a bromokriptin.

Poskytují se rovněž způsoby léčení diabetů, které zahrnují stupně podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných sol i těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí diabetes.

V přednostním provedení tohoto způsobu léčení diabetů je diabetem diabetes typu I.

V jiném přednostním provedení tohoto způsobu léčení diabetů je diabetem diabetes typu II.

Poskytují se rovněž způsoby léčení aterosklerózy, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí ateroskleróza.

Poskytují se rovněž způsoby léčení hypertenze, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo * · · izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí ateroskleróza.

Poskytují se rovněž způsoby léčení koronárního srdečního onemocnění, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí koronární srdeční onemocnění.

Poskytují se rovněž způsoby léčení hypercholesterolémie, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí hypercholesterolémie.

Poskytují se rovněž způsoby léčení hyperiipidémie, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí hyperiipidémie.

Poskytují se rovněž způsoby léčení onemocnění štítné žlázy, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí onemocnění štítné žlázy.

Poskytují se rovněž způsoby léčení hypotyreózy, které zahrnuji podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí hypotyreóza.

Poskytují se rovněž způsoby léčení deprese, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí deprese.

Poskytuji se rovněž způsoby léčeni obezity, které zahrnuji podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí obezita.

Poskytují se rovněž způsoby léčení osteoporózy, které zahrnují podáváni terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí osteoporóza.

Poskytují se rovněž způsoby léčení rakoviny štítné žlázy, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí rakovina štítné žlázy.

Poskytují se rovněž způsoby léčení glaukomu, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí' glaukom.

Poskytují se rovněž způsoby léčení srdečních arytmií, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí srdeční arytmie.

Poskytují se rovněž způsoby léčení městnavého srdečního selhání, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí městnavé srdeční selhání.

Poskytují se rovněž způsoby léčení vypadávání vlasů, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv pacientům, kteří mají nebo jim hrozí vypadávání vlasů.

Kromě toho předložený vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin vzorce I

jejich izomerů, proléčiv této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva;

kde

W je a) -0-, b) -S-, c) -S0-, d) -S0₂-, e) -CH₂-, f) -CF₂-,

g) -CHF-, ch₂

h) -C(0)-, i) -CH(OH)-, j) -NR^a nebo k) C / \

R° je a) vodík, b) (Ci-Ce) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃C₆) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (Ci-C₄) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv)

-OCF₃; c) -C(O)R^h, d) -S(O)₂R^h a e) halogen;

R¹, R², R³ a R⁶ je každý nezávisle a) vodík, b) halogen, c) (Ci-C₈) alkyl, d) -CF₃, e) -OCF3, f) -O (Ci-C₈) alkyl nebo g) -CN;

R⁴ je a) vodík, b) (Cj.-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) {C2C12) alkenyl, d) (C2-Ci2) alkinyl, e) halogen, f) -CN, g) -0R^b, h) -SR^C, i) -S (O) R^c, j) -S(O)2R^cf k) aryl, 1) heteroaryl, m) (C₃C10) cykloalkyl, n) heterocykloalkyl, o) -S (0) ₂NR^cR^d, p)

-C(O)NR^cR^d, q) -C(O)OR^c, r) -NR^aC(0)R^d, s) -NR^aC {0) NR^cR^d, t) -NR^aS(O)₂R^d, U) -NR^aR^d a v) -C(O)R^c;

nebo R³ a R⁴ dohromady spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) k-Q- (CH₂) 1-, kde Q je -0-, -Snebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; kjeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a kde karbocyklický kruh a rovněž heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (Ci-C₄) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

R⁵ je a) -OH, b) -O {Ci~C₆) alkyl, c) -OC(O)R^f, d) F nebo e) -C(0)0R^c;

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího -CR^c=CR^a-NH-, -N=CR^a-NH-, -CR^c=CR^a-O-, -CR^c-CR^a-S-, -CR^c=N-NH- a -CR^a=CR^a-CR^a-N-;

R⁷ je vodík;

R⁸ a R⁹ je každý nezávisle a) vodík, b) (C₄-C₆) alkyl, c) aryl nebo d) halogen;

R¹⁰ je a) (C₀-Ci) alkyl-C{0}OH, b) <C₀-Ci) alkyl-C (O) 0R^f nebo

c) (Cq-Ci) alkyl-C (O) NR^cR^d;

R^a při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (C_xCe)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (C₃-Ce)cykloalkyl a methoxy;

R^b při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (C_xC_i2)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) aryl, d) heteroaryl, e) (C3-C10) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(0)NR^cR^d a h) -C(O)R^f;

R^c a R^d při každém výskytu je každý nezávisle a) vodík, b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c) (C₂-Ci₂)alkenyl, d) (C₂C12) alkinyl, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C3-C10) cykloalkyl a h) heterocykloalkyl;

pod podmínkou, že když R⁴ je -SR^C, -S(O)R^C nebo -S(O)₂R^C, R^cneznamená vodík;

nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem nebo atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 3~ až 10-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-; a kde heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (Ci-CJ alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

R^e při každém výskytu je a) vodík, b) -CN, c) (C1-C10)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, d) (C₂-Cio) alkenyl, e) (C₂-Cio) alkoxy, f) (C3-C10) cykloalkyl, g) aryl, h) heteroaryl, i) -C(O)R^f, j) -C(O)OR^f, k) -C(0)NR^aR^f a 1} -S (0)²R^f;

R^f při každém výskytu je nezávisle a} (C_x-Ci₀) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, b) (C₂-Cio) alkenyl, c) (C₂-Cio) alkinyl, d) (C3-C10) cykloalkyl, e) aryl, f) heteroaryl a g) heterocykloalkyl ;

R⁹ při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Οχ —Ců) ~ alkyl, c) (C2—C6) alkenyl, d) aryl, e) -C(O)R^f, f) -C(O)OR^f, g) -C(O)NR^aR^f, h) -S(O)2R^f nebo i) (C₃-Cg) cykloalkyl;

R^h je a) (Ci-C₆) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-C₆) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3} fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF₃; b) fenyl substituovaný nula až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího 1) (C1-C4) alkyl, 2) halogen, 3) -CF₃ a 4) -OCF₃; c) (C₃-Cg) cykloalkyl a d) heterocykloalkyl;

skupina V je a) halogen, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -OH, e) oxo, f) (Ci-Cg)alkoxy, g) -CN, h) aryl, i) heteroaryl, j) (C3-C10) cykloalkyl, k) heterocykloalkyl, 1) -SR^f, m) -S(O)R^f, n) -S(O)2R^f, o) -S(O)2NR^aR^f, p) -NR^aR^g nebo q) -C(O)NR^aR^f;

skupina VI je a) halogen, b} hydroxy, c) oxo, d) (Ci-C₆)alkoxy, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-Cg)cykloalkyl, h) heterocykloalkyl, i) -CN nebo j) -OCF₃;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (Ci-Ci₂)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, přičemž substituentem ze souboru V je oxo, oxoskupina je substituována na atomu uhlíku jinak než Ci atom uhlíku v (C1-C12) alkylu;

arylem je při každém výskytu nezávisle fenyl nebo naftyl substituovaný nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Cx-Cg)alkyl, c) -CN, d) -SR^f, e) -S(O)R^f, f) -S (O) 2R^f, g) (C3-C₆) cykloalkyl, h)

-S(O)₂NR^aR^f, i) -NR^aR^g, j) -C(O)NR^aR^ř, k) -0R^b, 1) perfluor(C1-C4) alkyl a m) -COOR^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na arylu jsou -SR^f, -S(O)R^f, -S(O)2R^f, -S(0)2NR^aR^f, -NR^aR^g,

-C(O)NR^aR^f, -OR^b nebo -COOR^f, substituenty R^b, R^f a R^yneznamenají aryl nebo heteroaryl;

heteroarylem při každém výskytu je nezávisle 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S; přičemž v bicyklickém kruhu je monocyklický heteroarylový kruh přikondenzován k benzenovému kruhu nebo jinému heteroarylovému kruhu; a který má nula až tři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (C1-C4) alkyl, c) -CF₃, d) -0R^b, e) -NR^aR⁹ a f) -CO₂R^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na heteroarylu jsou -0R^b, -NR^aR⁹ nebo ~CO₂R^f, substituenty R^b, R^f a R⁹ nejsou aryl ani heteroaryl;

heterocykloalkylem při každém výskytu je nezávisle 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický cykloalkylový kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího O, NR^e a S; a který má nula až čtyři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^s, který zahrnuje

a) redukci sloučeniny vzorce I-A

na její příslušný anilin vzorce I-B

NH₂

b) acylaci tohoto anilinu na jeho příslušný ester vzorce

I-C

a

c) hydrolýzu tohoto esteru na jeho příslušnou kyselinu vzorce I-D

a který dále popřípadě zahrnuje:

d) konverzi této kyseliny na její příslušný chlorid kyseliny vzorce I-E

A

LU(l-E)

e) reakci tohoto chlorij/kyseliny s aminem vzorce NHR^cR^d za vzniku příslušného amidu vzorce I-F

♦ «

• ♦ ** ·*·*

R^c

R^d (l-F);

pod podmínkou, že když R⁴ obsahuje primární nebo sekundární amin, tento je vhodně chráněn během výše uvedených Reakčních stupňů.

Předložený vynález poskytuje zejména způsoby přípravy sloučeniny vzorce I, jejího izomerů, proléčivo této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomerů nebo proléčíva;

kde

W je a) -0-, b) -S-, c) -S0-, d) -S0₂-, e) -CH₂-, f) -CF₂-,

g) -CHF-,

CH₂

II

h) -C(0)-, i) -CH(OH)-, j) -NK¹ nebo k) C / \

R° je a) vodík, b) {Ci~C₆) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-C₆)cykloalkyl, 2} heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4)alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF3; c) -C(0)R^h, d) -S(O)₂R^h a e) halogen;

R¹, R², R³ a R⁶ je každý nezávisle a) vodík, b) halogen, c) (Ci-Cs)alkyl, d) -CF₃, e) -0CF₃, f) -0 (Ci-C₈) alkyl nebo g) -CN;

R⁴ je a) {Ci-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, b) (C2-Ci2)alkenyl, c) (C2-Ci2) alkinyl, d) halogen, e) -CN, f) -0R^b, g) aryl, h) heteroaryl, i) (C3-C_Xo) cykloalkyl, j) heterocykloalkyl, k) -C(O)OR^c, 1) -NR^aC(O)R^d, m) -NR^aC (0) NR^cR^d, n)

-NR^aS (0) ₂R^d, o) -NR^aR^d a p) -C(O)R^c;

·* ·♦ nebo R³ a R⁴ dohromady spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)í~ nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) _k-Q- (CH₂) i~, kde Q je -0-, -Snebo -NR^e~; i je 3, 4, 5 nebo 6; k je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a kde karbocyklický kruh a rovněž heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b} -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

R⁵ je a) -OH, b) -O (Ci-C_e) alkyl, c) -OC(O)R^f, d) F nebo e) -C(O)OR^c;

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího -CR^c=CR^a-NH-, -N=CR^a-NH-, -CR^c=CR^a-O-, -CR^c=CR^a-S-, -CR^c=N-NH- a -CR^a=CR^a-CR^a=N-;

R⁷ je vodík;

R⁸ a R⁹ je každý nezávisle a) vodík, b) (Ci-Cg)alkyl, c) aryl nebo d) halogen;

R¹⁰ je a) {Co-CJ alkyl-C (O) OH, b) (Co-CJ alkyl-C (O) 0R^f nebo c) (C₀-Ci) alkyl-C (O) NR^cR^d;

R^a při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (Ci-C₆) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (C₃-C₆)cykloalkyl a methoxy;

R^b při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Ci-Ci₂) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) aryl, d) heteroaryl, e) (C₃-C₁₀) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(O)NR^cR^d a h) -C(O)R^f;

R^c a R^d při každém výskytu je každý nezávisle a) vodík, b} (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c) (C₂-Ci₂) alkenyl, d) (C₂-Ci₂) alkinyl, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-Ci₀) cykloalkyl a

h) heterocykloalkyl;

nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem nebo atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 3- až 10-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-; a kde heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (Ci-C₄) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

R^e při každém výskytu je a) vodík, b) -CN, c) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, d) (C2-C10) alkenyl, e) (C₂-Cio) alkoxy, f) (C3-C10)cykloalkyl, g) aryl, h) heteroaryl, i) -C(0)R^f, j) -C(0)0R^f, k) -C(O)NR^aR^f a 1) -S(O)²R^f;

R^f při každém výskytu je nezávisle a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, b) (C₂-Ci₀) alkenyl, c) (C₂-Cio) alkinyl, d} (C3-C10) cykloalkyl, e) aryl, f) heteroaryl a g) heterocykloalkyl;

R⁹ při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Ci-C6)alkyl, c) (C2-C6) alkenyl, d) aryl, e) -C(O)R^f, f) -C(O)OR^f, g) -C(O)NR^aR^f, h) -S (0) 2R^f nebo i) (C₃-C₈) cykloalkyl;

R^h je a) (Ci-Cg)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-Ce)cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF₃; b) fenyl substituovaný nula až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího 1) (C1-C4) alkyl, 2) halogen, 3) -CF₃ a 4) -OCF₃; c) (C₃-C₆)cykloalkyl a d) heterocykloalkyl;

skupina V je a) halogen, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -OH, e) oxo, f) (Ci-C_e)alkoxy, g) -CN, h) aryl, i) heteroaryl, j) (C₃-Cio) cykloalkyl, k) heterocykloalkyl, 1) -SR^f, m) -S(O)R^f, n) -S(O)2R^fř o) -S (O) ₂NR^aR^f, P) -NR^aR⁹ nebo q) -C(O)NR^aR^ť;

skupina VI je a) halogen, b) hydroxy, c} oxo, d) {Ci-C₆}alkoxy, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C3—C₈)cykloalkyl, h) heterocykloalkyl, i) - CN nebo j) -OCF₃;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (C_x-Ci₂) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, přičemž substituentem ze souboru V je oxo, oxoskupina je substituována na atomu uhlíku jinak, než C₂ atom uhlíku v (C1-C12) alkylu;

arylem je při každém výskytu nezávisle fenyl nebo naftyl substituovaný nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Ci-C₆)alkyl, c) -CN, d) -SR^f, e) -S(O)R^f, f) -S(O}2R^f, g) (C3-C₆) cykloalkyl, h)

-S(O)₂NR^aR^f, i) -NR^aR⁹, j) -C(O)NR^aR^ť, k) -0R^b, 1) perfluor(C1-C4) alkyl a m) -COOR^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na arylu jsou -SR^f, -S(O)R^f, -S(O)2R^f, -S(O)2NR^aR^f, -NR^aR^g,

-C(O)NR^aR^f, -OR^b nebo -COOR^f, substituenty R^b, R^f a R^gneznamenají aryl nebo heteroaryl;

heteroarylem při každém výskytu je nezávisle 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S; přičemž v bicyklickém kruhu je monocyklický heteroarylový kruh přikonóenzován k benzenovému kruhu nebo jinému heteroarylovému kruhu; a který má nula až tři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (C₁-C₄) alkyl, c) -CF₃, d) -0R^b, e) -NR^aR^g a f) -CO₂R^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na heteroarylu jsou -0R^b, -NR^aR^g nebo -CO₂R^f, substituenty R^b, R^f a R^g nejsou aryl ani heteroaryl;

heterocykloalkylem při každém výskytu je nezávisle 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický cykloalkylový kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, NR^e a S; a který má nula až čtyři

substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) (Ci-CJ alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g, který zahrnuje výše uvedené Reakční stupně, pod podmínkou, že když R⁴ obsahuje primární nebo sekundární amin, tento je vhodně chráněn během výše uvedených reakčních stupňů.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, při kterých R¹ je umístěn v poloze 5 a R² je umístěn v poloze 3.

Předložený vynález poskytuje zejména takové způsoby, při kterých R° je vodík a každý R¹ a R² je nezávisle vodík, (Ci-C₆) alkyl, halogen nebo CN.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, při kterých R³ je vodík, (C1-C4) alkyl nebo halogen; R⁴ je a) (CiCio)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C3~C8)cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b) -S(O)2NR^cR^d, c) -C(O)NR^cR^d, d) -S (0) 2R^C, e) (C₃-C₈) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(0)R^c, h) -0R^b, i) -SR^C, j) -S(O)R^C, k) -NR^aC(0)R^d, 1) -NR^aC(0)NR^cR^d a m) -NR^aS(0)2R^d;

nebo R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce ~(CH₂)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) _k-Q-(CH₂) i~, ve kterém Q je -Ο-, -Ξ- nebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; k je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a ve kterém každý karbocyklický kruh a heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je - (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty, skupina oxo je substituována na atomu uhlíku jinak než Cj atom uhlíku v (Ci~ C10) alkylu.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, při kterých R⁴ je a) (Ci-Ci₀) alkyl substituovaný nula až třemi ·· ···!

substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C₃-Ce) cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b) (C₃-C₈)cykloalkyl, c) heterocykloalkyl, d) -C (0) R^c, e) -0R^b, f) -NR^aC(O)R^d, g)-NR^aC (0) NR^cR^d nebo h)

-NR^aS (0) ₂R^d.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, pří kterých R⁵ je -OH, -0C(0)R^f nebo -F; a R^f je (Ci-Cio) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny VI.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, při kterých R⁶ je vodík, halogen nebo (C1-C4) alkyl; R⁷ je vodík nebo methyl; a každý R^s a R⁹ je nezávisle vodík, (Ci-C₆) alkyl nebo halogen.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, při kterých R⁶ je vodík; R⁷ je vodík; a každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík, methyl nebo F.

Předložený vynález poskytuje obzvláště takové způsoby, při kterých R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C(O)OCH₂CH₃ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.

uje způsoby přípravy

Kromě toho předložený vynalez pos sloučenin vzorce A

jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl; R⁴ je -SO2-NHcyklopropyl, -SCb-NH-cyklobutyl, -S0₂-NH-cyklopentyl, -SO₂-NHcyklohexyl, -SO₂-NH-(Ci-C₈) alkyl nebo -SO₂-NH-fenyl popřípadě substituovaný fluorem; každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík nebo

•	• ·· «9	4 4	44*4
•	•	4 9 »4	4 4	«
* 94 4	V 9 99	• · i 4 ·· 44	9 9 9 4	4 4 • 4

methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O}OCH₃ nebo -C (O) OCH₂CH₃; nebo sloučenin vzorce A, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo -Cl; R⁴ je -C(O)N(CH3)(C₃-Cg) cykloalkyl, -C (0) NH-CH (CH (CH₃) 2) 2, -C(O)N(CH₃)CH(CH(CH₃)₂)₂, -C(O)N(CH₃)CH(CH₃)₂, -C(0) NH-CH (CH₃)-cyklohexyl,

-C (0) NH-CH₂-cyklohexyl, -C (O) N (CH₃) CH₂-cyklohexyl, — C (0) N (CH₃) CH (CH₃)-cyklohexyl nebo -C(0)N-fenyl popřípadě substituovaný fluorem; každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (0) OCH₂CH₃; nebo sloučenin vzorce A, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl; R⁴ je -S02-CH₂cyklopropyl, -S0₂-CH₂-cyklobutyl, -S0₂-CH₂-cyklopentyl, -S0₂CH₂-cyklohexyl, -S0₂-cyklopentyl nebo -S0₂-cyklohexyl; každý R⁸a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃nebo -C(0)OCH₂CH₃;

který zahrnuje tyto stupně: a} redukci sloučeniny vzorce A-2

(A-2) na její příslušný anilin vzorce A-3

HO.

O

NH_Z

R (A-3);

b) acylací tohoto

A-4 ·· «· • · · » · *« • 9 * ·· 9« anilinu na jeho příslušný ester vzorce

O

R _R9

OO(C₁-C₂)alkyi (A-4):

·· ···· • · * 9 9 9 a

c) hydrolýzu tohoto esteru na jeho příslušnou kyselinu vzorce A-5

R²

OOH (A-5).

Následuje podrobný popis vynálezu.

Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin a izomerů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů a proléčiv. Předložený vynález se týká rovněž způsobů léčby obezity, stavu nadváhy, hyperlipidémie, glaukomu, srdečních arytmií Včetně atriálních a ventrikulárních arytmií), onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózy, rakoviny štítné žlázy, diabetů, aterosklerózy, hypertenze, koronárního srdečního onemocnění, městnavého srdečního selhání, hypercholesterolémie, deprese a osteoporózy za použití sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv těchto sloučenin a izomerů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů a proléčiv. Předložený vynález se týká rovněž farmaceutických kompozic a souprav.

Sloučeniny vzorce I, jejich izomery, proléčiva těchto sloučenin a izomerů a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, izomerů a proléčiv se mohou použít pro léčbu takových stavů, jako je léčba vypadávání vlasů u savců, včetně zastavení a/nebo zvrácení vypadávání vlasů a podporování růstu vlasů. Takové stavy se mohou projevovat samotné například prostřednictvím holohlavosti, včetně mužské plešatosti a ženské plešatosti.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se nazývají podle nomenklaturního systému IUPAC nebo CAS.

V jednom způsobu tvorby názvů sloučenin podle předloženého vynálezu se atomy uhlíku v kruhu číslují tak, jak se znázorňuje v následující struktuře II:

Počet atomů uhlíku v různých uhlovodíkových složkách je označen předponou udávající minimální a maximální počet atomů uhlíku v dané části, tj . předpona (Ci-Cj) označuje část s počtem i až j” atomů uhlíku. Tedy například (C1-C3) alkyl označuje alkyl s jedním až třemi atomy uhlíku nebo methyl, ethyl, propyl a isopropyl a všechny izomerní formy a jejich přímé a rozvětvené formy.

Výraz alkyl označuje uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reprezentativní příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, sek.butyl, pentyl a hexyl. Přednostními • · ·

Cj2 ··· ··· *· ·« *· alkylovými skupinami jsou (C1-C12) alkyl.

Výraz alkoxy označuje alkylovou skupinu navázanou na atomu kyslíku. Reprezentativní příklady alkoxyskupinu zahrnují methoxy, ethoxy, terc.butoxy, propoxy a isobutoxy. Přednostní alkoxyskupiny jsou (Cý-C^)alkoxy.

Výraz halogen označuje zbytek odvozený od prvků chlor, fluor, brom nebo jod.

Výraz alkenyl označuje uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík-uhlík.

Výraz alkinyl označuje a uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo více trojnými vazbami uhlík-uhlík.

Výraz cykloalkyl označuje cyklický uhlovodík. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Přednostní cykloalkylové skupiny jsou (C3-C10)cyloalkyl. Cykloalkylová skupina může mít rovněž jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb nebo kombinaci dvojných a trojných vazeb, ale není aromatická. Příklady cykloalkylových skupin s dvojnou nebo trojnou vazbou zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cyklobutadienyl a podobně. Je rovněž známo, že výraz cykloalkyl zahrnuje polycyklické sloučeniny, jako například bicyklické nebo tricyklické sloučeniny.

Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním až čtyřmi substitutenty.

Výraz perfluoroalkyl označuje alkylovou skupinu, ve které jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru.

Výraz acyl označuje skupinu odvozenou od organické kyseliny (-COOH) odnětím hydroxyskupiny (-0H).

Výraz aryl označuje cyklický aromatický uhlovodík. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Arylová skupina může být nesubstituována nebo substituována.

Výraz heteroatom zahrnuje kyslík, dusík, síru a fosfor. Výraz heteroaryl označuje cyklický aromatický uhlovodík, ve kterém je jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy. Jestliže heteroarylová skupina obsahuje více než jeden heteroatom, tyto heteroatomy mohou být stejné, nebo odlišné. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, triazolyl, pyridazinyl, índazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, isothiazolyl, a benzo[b]thienyl. Přednostní heteroarylové skupiny jsou pěti- a šestičlenné kruhy a obsahují jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S. Heteroarylová skupina včetně každého heteroatomu může být nesubstituovaná nebo substituována 1 až 4 substituenty, když je to chemicky přípustné. Například heteroatom S může být substituován jednou nebo dvěma oxoskupinami, které mohou být znázorněny jako =0.

Výraz heterocykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu, ve které jeden nebo více atomů uhlíku bylo nahrazeno heteroatomy. Jestliže heterocykloalkylová skupina obsahuje více než jeden heteroatom, tyto heteroatomy mohou být stejné nebo odlišné. Příklady heterocykloalkylových skupin zahrnují tetrahydrofuryl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl a pyrrolidinyl. Přednostní heterocykloalkylové skupiny jsou pěti- a šestičlenné kruhy a obsahujíc jeden až tři heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S. Heterocykloalkylová skupina může mít rovněž jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb nebo kombinaci dvojných a trojných vazeb, ale není aromatická. Příklady heterocykloalkylových skupin obsahujících dvojné nebo trojné vazby zahrnují dihydrofuran a podobně. Heterocykloalkylová skupina včetně každého heteroatomu může být nesubstituována « · nebo substituována 1 až 4 substituenty, když je to chemicky přípustné. Například heteroatom S může být substituován jednou nebo dvěma oxoskupinamí, které mohou být znázorněny jako =0.

Je rovněž známo, že cyklické kruhové skupiny, tj. aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl·, mohou obsahovat více než jeden kruh. Například naftylová skupina je kondenzovaný bicyklický kruhový systém. Předpokládá se, že předložený vynález zahrnuje kruhové skupiny, které máji přemosťující atomy nebo kruhové skupiny, které mají spiro orientaci. Například spirocykloalkyl označuje cykloalkylový kruh se spiro spojením (spojení vytvořené jedinými atomem, který je pouze společným členem kruhů). Kromě toho je samozřejmé, že pokud není uvedeno jinak, jsou zde zahrnuty všechny vhodné izomery cyklických kruhových skupin.

Reprezentativními příklady pěti- až šestičlenných aromatických kruhů, popřípadě majících jeden nebo dva heteroatomy, jsou fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyi, isothiazolyl, pyridinyl, pyridiazinyl, pyrimidinyl, a pyrazinyl.

Reprezentativními příklady částečně nasycených, úplně nasycených nebo úplně nenasycených pěti- až osmičlenných kruhů obsahujících popřípadě jeden až tři heteroatomy jsou cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooctyl a fenyl. Dalšími vzorovými pětičlennými kruhy jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolínyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyi, isothiazolyl, 1,2-dithiolyl,

1.3- dithiolyl, 3H-1,2-oxathiolyl, 1,2,3-oxadizaolyl,

1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,

1.2.3- triazolyl, 1,2,4-trizaolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,

3H-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl,

1.3.4- dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl a 1,3-oxathiolyl.

• »

Dalšími příkladnými šestičlennými kruhy jsou 2H-pyranyi, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl, thiomorfoiinyi, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1, 3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,6-oxathiazinyl a 1,4,2-oxadiazinyl.

Dalšími příkladnými sedmi člennými kruhy jsou azepinyl, oxepinyl, thiepinyl a 1,2,4-triazepinyl.

Dalšími příkladnými osmičlennými kruhy jsou cyklooktyl, cyklooktenyl· a cyklooktadienyl.

Příkladnými bicyklickými kruhy obsahujícími nezávisle dva kondenzované částečně nasycené, úplně nasycené nebo úplně nenasycené pěti- a/nebo šestičlenné kruhy, popřípadě obsahujícími jeden až čtyři heteroatomy jsou indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, cyklopenta(b)pyridinyl, pyrano(3,4-b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)thienyl, benzo(c)thienyl, ΙΗ-indazoiyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, anthranilyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cínnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, indenyl, isoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)pyridinyl·, pyrido(3,2-b)pyridinyl, pyrído(4,3-b)pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazínyl, 1 H-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl a 4H-1,4-benzoxazinyl.

Cyklická kruhová skupina může být navázána na jiné skupině více než jedním způsobem. Pokud není specifikován žádný zvláštní způsob navázání, potom jsou určeny všechny možné způsoby navázání. Například výraz pyridyl zahrnuje

2- , 3- nebo, 4-pyridyl a výraz thienyl zahrnuje 2- nebo

3- thienyl.

Výraz substituovaný znamená, že atom vodíku v molekule byl nahrazen jiným atomem nebo molekulou. Atom nebo molekula nahrazující atom vodíku se nazývá substituent.

Symbol představuje kovaletní vazbu.

Výraz zbytek označuje skupinu atomů, která se chová jako jediný atom při chemické reakci, například organický zbytek je skupina atomů, která uděluje charakteristické vlastnosti sloučenině, která ji obsahuje, nebo která zůstává nezměněna během řady reakcí.

Výraz hydrát označuje krystalickou formu sloučeniny nebo její soli obsahující jednu nebo více molekul krystalické vody, například sloučeninu vzorce I nebo její sůl obsahující vodu vmíchanou v molekulární formě.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli znamená, že soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být tvořeny sloučeninou samotnou, proléčivy, například kyselinami, estery, izomery a podobně a zahrnují všechny farmaceuticky přijatelné soli, které se najčastěji používají ve farmaceutické chemii.

Farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo proléčiva zahrnují například karboxylátové soli, adiční soli aminokyselin, estery, amidy a proléčiva sloučeniny, které jsou podle lékařského názoru vhodné pro použití u pacientů bez nepatřičné toxicity, podráždění, alergické odpovědi a podobně, odpovídajíc správnému poměru užitku a rizika a účinné pro jejich určené použití, a rovněž jako zwitteriontové formy, když je to možné.

Výraz soli se týká anorganických a organických solí sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto soli se mohou připravit in šitu během konečné izolace a čištění sloučeniny nebo oddělenou reakcí sloučeniny s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou nebo zásadou a izolací takto vytvořené soli. Vhodná zásada se přednostně používá pro přípravu solí sloučenin podle předloženého vynálezu. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromidy, hydrochloridy, sulfáty, bisulfáty, nitráty, acetáty, oxaláty, besyláty, palmitáty, stearáty, lauráty, boráty, benzoáty, laktáty, fosfáty, tosyláty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartaráty, naftyláty, mesyláty, glukoheptonáty, laktobionáty a laurylsulfonáty soli, a podobně. Tyto mohou zahrnovat kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík a podobně, a rovněž netoxické amonné, kvartérní amoniové a aminové kationty včetně a bez omezení amonných, tetramethylamoniových, tetraethylamoniových, methylaminových, dimethylaminových, trimethylaminových, triethylaminových, ethyláminových kationtů a podobně. Viz například, S. M. Berge, ek al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66 : 1-19 (1977). Konkrétněji reprezentativní soli sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují sodné a draselné soli.

Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů sloučeniny podle předloženého vynálezu, pokud jsou použitelné, zahrnují (Ci~C₈)alkylestery. Přijatelné estery rovněž zahrnují (C5-C7)cykloalkylestery a rovněž arylalkylestery, jako například benzyl. Přednostní jsou (C1-C4)alkylestery. Estery sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známy v oboru.

Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, zejména (Ci-Cg) alkylaminy a sekundární (Ch-Cs)dialkylaminy. V případy.Sekundárních aminů může být amin rovněž ve formě 5- nebo^6-členné heterocykloalkylové skupiny obsahující alespoň jeden atom dusíku. Amidy odvozené od amoniaku, primární (C1-C3) alkylaminy a sekundární (Ci-C₂)• « · · dialkylaminy jsou přednostní.,. Amidy sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat způsoby, které jsou odborníkům v oboru týkajícím se předloženého zveřejnění dobře známy.

Výraz polymorfní forma označuje sloučeninu, její izomer, proléčivo, nebo sůl, jako například sloučeninu vzorce I, její izomer, proléčivo nebo sůl, která existuje ve dvou nebo více formách.

Výraz proléčivo označuje prekurzor léčiva, který po podání uvolňuje léčivo (například sloučeninu podle předloženého vynálezu) in vivo prostřednictvím chemických nebo fyziologických procesů. Například proléčivo po zavedení fyziologického pH nebo prostřednictvím působení enzymu se přeměňuje na požadovanou formu léčiva. Přeměna se může provádět různými mechanismy, jako například hydrolýzou v krvi. Diskuse použití proléčiv se poskytuje v práci T. Higuchi a W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A. C.

S. Symposium Series, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Například pokud sloučenina podle předloženého vynálezu obsahuje funkční skupinu karboxylové kyseliny, proléčivo může obsahovat ester vytvořený substitucí vodíku kyselé skupiny skupinou, jako je například (Ci~C₈) alkyl, (C₂-C₁₂) alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl s 4 až 9 atomy uhlíku, 1-methyl1“(alkanoyloxy)ethyl s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl s 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethyl s 4 až 7 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy)ethyl s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomethyl s 3 až 9 atomy uhlíku, 1-(N-(alkoxykarbonyl)amino)ethyl se 4 až 10 atomy uhlíku, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, γ-butyrolakton-4yl, di-N, N-(Ci-C₂) alkylamino (C₂-C₃) alkyl (jako například βdimethylamínoethyl) , karbamoyl-(Ci~C₂) alkyl, N, N-di (Ci~C₂) • 4 4 ♦

alkylkarbamoyl-(Ci~C₂) alkyl a piperidino-, pyrrolidino- nebo morf olino (C₂-C₃) alkyl.

Podobně jestliže sloučenina podle předloženého vynálezu obsahuje alkoholovou funkční skupinu, proléčivo se může vytvořit substitucí vodíku alkoholové skupiny skupinou, jako je například (Ci~C₆) alkanoyloxymethyl, 1-( (Ci-C₆) alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-l-( (Ci-C₆) alkanoyloxy) ethyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonyloxymethyl, N-(Ci-Cg)alkoxykarbonylaminomethyl, sukcinoyl, (Ci-C₆) alkanoyl, α-amino (C1-C4) alkanoyl, arylacyl a a-aminoacyl nebo α-aminoacyl-a-aminoacyl, kde každá α-aminoacylová skupina je nezávisle zvolena ze souboru zahrnujícího přirozeně se vyskytující L-aminokyseliny, P(0)(OH)₂, -P (O) (O (Ci-Cg) alkyl) ₂ a glykosyl (zbytek vznikající odstraněním hydroxyskupiny hemiacetalové formy sacharidu).

Jestliže sloučenina podle předloženého vynálezu obsahuje aminovou funkční skupina, proléčivo se může vytvořit substitucí atomu vodíku v aminové skupině skupinou, jako je například R-karbonyl, RO-karbonyl, NRR'-karbonyl, kde R a R' je každý nezávisle ( (C1-C10) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, benzyl nebo R-karbonyl je přírodní α-aminoacyl nebo přírodní aaminoacyl-přírodní α-aminoácyl, -C(OH)C(O)O_Y, kde (Y je H, (CiCg) alkyl nebo benzyl), -C(OY_o)Yi, kde Y_o je (C1-C4) alkyl a Y_a je ( (Ci-C₆) alkyl, karboxy (Ci-C₆) alkyl, amino {C1-C4) alkyl nebo monoN- nebo di-N,N-(Ci-C₆) alkylaminoalkyl, -C(Y₂)Y₃, kde Y₂ je H nebo methyl a Y₃ je mono-N- nebo di-N,N (Ci-C₆) alkylamino, morfolino, piperidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl.

Výraz solvát označuje molekulární nebo iontový komplex molekul nebo iontů rozpouštědla s těmito rozpuštěnými látkami; solvát, kde rozpouštědlem je voda, vytváří hydráty nebo hydratované ionty.

Výraz terapeuticky účinné množství označuje množství sloučeniny nebo kombinace sloučeniny, které zlepšuje, tlumí nebo odstraňuje určitou nemoc nebo stav nebo zabraňuje nebo a « · * * Λ « « • a

• < a • · 4a zpomaluje nástup jisté nemoci nebo stavu.

Výraz pacient označuje živočichy, jako jsou například psi, kočky, hovězí dobytek, koně, ovce a lidé. Obzvláště přednostní pacienti jsou savci, včetně samců a samic.

Výraz farmaceuticky přijatelné znamená, že substance nebo kompozice musí být kompatibilní s ostatními složkami formulace a nesmí být škodlivá pro pacienta.

Výrazy sloučenina podle předloženého vynálezu, sloučeniny vzorce I nebo sloučenina vzorce I a podobně se mají rozumět vždy tak, že zahrnují všechny účinné formy takových sloučenin, včetně například jejich volné formy, například volné kyselé nebo zásadité formy a také všech proléčiv, polymorfních forem, hydrátů, solvátů, stereoizomerů, například díastereomerů a enantiomerů a podobně a všech výše uvedených farmaceuticky přijatelných solí, pokud není uvedeno jinak. Bude rovněž zřejmé, že jsou zde začleněny vhodné účinné metabolity sloučenin vzorce I v jakékoliv vhodné formě.

Výraz inertní reakční rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo se týká rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která neinteragují s výchozími látkami, činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který nepříznivě ovlivňuje požadovaný produkt.

Výrazy léčení, léčit nebo léčba zahrnují preventivní (například profylaktickou) a paliativní léčbu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu může obsahovat asymetrická nebo chirální centra, a proto může existovat v různých stereoizomerních formách. Předpokládá se, že všechny stereoizomerní formy sloučeniny a také jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást předloženého vynálezu. Kromě toho předložený vynález zahrnuje všechny geometrické a polohové izomery. Například jestliže sloučenina obsahuje dvojnou vazbu, zahrnuje se forma cis a trans, a rovněž směsi.

« ·

Diasteromerní směsi se mohou dělit na jejich jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně-chemických odlišností způsoby, které jsou dobře známy odborníkům v oboru, jako například chromatografií a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery se mohou oddělit konverzí enantiomerní směsi na diasteromerní směs reakcí s příslušnou opticky účinnou sloučeninou (například alkoholem), separací diastereomerů a konverzí (například, hydrolýzou) jednotlivých diastereomerů na příslušné čisté enantiomery. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž atropizomery (například substituované biaryly) a jsou považovány za součást předloženého vynálezu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu může existovat v nesolvatované a rovněž solvatované formě s farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem, jako je například voda, ethanol a podobně. Předložený vynález zahrnuje a předpokládá solvatované a rovněž nesolvatované formy.

Je rovněž možné, aby sloučenina podle předloženého vynálezu mohla exitovat v odlišných tautomerních formách. Zahrnují se všechny tautomery sloučeniny podle předloženého vynálezu. Například všechny tautomerní formy imidazolové složky jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Například rovněž všechny keto-enolové nebo imin-enaminové formy sloučeniny jsou v tomto vynálezu zahrnuty.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že zde obsažené názvy mohou být založeny na konkrétních tautomerech sloučeniny. Pokud se může použít název pouze konkrétního tautomeru, předpokládá se, že v tomto názvu konkrétního tautomeru jsou zahrnuty všechny tautomery a všechny tautomery jsou součástí předloženého vynálezu.

Rovněž se předpokládá, že zde zveřejněný vynález zahrnuje sloučeniny, které se syntetizují in vitro za použití laboratorních technik, jako jsou například techniky, které jsou dobře známy chemikům v oboru syntézy; nebo se syntetizují za použití in vivo technik, jako například prostřednictvím metabolismu, fermentace, natrávení a podobně. Předpokládá se rovněž, že sloučenina podle předloženého vynálezu se může syntetizovat za použití a kombinace in vitro a in vivo techni k.

Předložený vynález zahrnuje rovněž izotopem značené sloučeniny, které jsou identické s výše uvedenými sloučeninami, ale mají jeden nebo více atomů nahrazených atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvykle se nacházejícího v přírodě. Příklady izotopů, které se mohou zavést do sloučenin podle předloženého vynálezu, zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, síry, fosforu, fluoru a chloru, jako například ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené izotopy a/nebo jiné izotopy jiných atomů spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Jisté izotopem značené sloučeniny podle předloženého vynálezu, například sloučeniny, do kterých byly zavedeny radioizotopy, jako je například ³H a ¹⁴C, jsou užitečné ve zkoušce distribuce sloučeniny a/nebo substrátu ve tkáních. Izotopy tritium, tj.

³H, a uhlík-14, tj. ¹⁴C, jsou obzvláště přednostní pro jejich snadnou přípravu a detegovatelnost. Dále substituce těžšími izotopy, jako je například deuterium, tj. ²H, může poskytnout jisté terapeutické výhody vyplývající z vyšší metabolické stability, například zvýšený in vivo poločas nebo snížené požadavky na dávkování, a proto může být za jistých okolností přednostní. Sloučeniny vzorce I značené izotopem podle předloženého vynálezu a jejich proléčiva se obecně mohou připravovat způsoby uvedenými ve schématech a/nebo v příkladech uvedených níže nahrazením snadno dostupného činidla neznačeného izotopem činidlem značeným radioizotopem.

·*··

..........

Sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu se připravují tak, jak se popisuje ve schématech a příkladech níže, nebo se připravují podobnými způsoby, které jsou již známy a dostupné pro odborníky v tomto oboru. Schémata předloženého popisu ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu a pokud není uvedeno jinak, proměnné ve schématech jsou takové, jak se popisuje výše. Kromě toho příklady zde uvedené dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.

Výchozí látky pro každé schéma a příklad uvedený v tomto popisu jsou komerčně dostupné nebo se připravují způsoby, které jsou dobře známy odborníkům v oboru. Mělo by se chápat, že následující schémata se poskytují pouze pro účely illustrace a neomezují vynález, který je definován prostřednictvím nároků. Změny sledu reakčních stupňů a použitých reaktantů a podmínek by měly být odborníkům v daném oboru zřejmé. V některých schématech se uvádějí specifické reaktanty a podmínky pro účely ilustrace, nikoliv pro omezení jejich zveřejnění.

**

Schéma A ·· * · »

A-1 ««

Schéma A

Hlavní meziprodukt difenylether A-l pro přípravu malonamových kyselin podle předloženého vynálezu se může syntetizovat způsoby podobnými způsobům známým ze stavu techniky. Například difenylether A-l se může připravit kopulací 4-nitrofenolu A-la, kde R¹ je methyl a R² je methyl nebo kde R¹ je chlor a R² je chlor, přičemž oba jsou komerčně dostupné, s bis-aryljodoniumtetrafluoroborátem A-lb při teplotě místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti mědnatého katalyzátoru, jako je například měďnatý bronz a vhodné zásady, jako je například TEA (J. Med. Chem, 38, 695-707, 1995). Příprava bisaryl j odoniumtetraf luoroborátu A-lb se může provádět z vhodného komerčně dostupného anisolu způsobem popsaným v J. Med. Chem, 38: 695-707 (1995).

Difenylether A-l se může připravit rovněž kopulací komerčně dostupného fenolu A-lc s komerčně dostupným 4-halogennitrobenzenem A-ld, jako je například 4-jodnitrobenzen (X je I), 4-bromnitrobenzen (X je Br) , 4-chlornitrobenzen (X je Cl) nebo 4-fluornitrobenzenem (X je F), při 130 °C v přítomnosti vhodné zásady, jako je například uhličitan draselný nebo terc.butoxid draselný, v polárním inertním rozpouštědle, jako je například DMSO nebo N-methylpyrrolidon.

Třetí alternativou pro přípravu difenyletheru A-l je kopulace nitrofenolu A-la s fenylboritou kyselinou A-le, která je komerčně dostupná nebo která se může připravit postupy popsanými v literatuře při teplotě místnosti v dichlormethanu v přítomnosti acetátu měďnatého a vhodné zásady, jako je například TEA, pyridin nebo směs TEA a pyridinu [Tetrahedron Lett., 39: 2933-2936, 2937-2940 (1998)).

* * ·« ·· 4 «·♦

G6

Schéma; Β

B-5

G7

Schéma Β - pokračování

NH₂

R® R⁹

CI^X^COOMe.THF

O • «

NaOH nebo KOH MeOH/H₂O

···· • · ·« • · · • · ··

Schéma Β

Příprava 3'-substituovaných nebo nesubstituovaných malonamových kyselin B-5 je ilustrována ve schématu B. Demethylace A-l ze schématu A za použití vhodného halogenidu boritého, jako je například chlorid boritý nebo bromid boritý, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform, poskytne fenol B-2. Hydrogenace nitrofenolu B-2 v MeOH nebo EtOH v přítomnosti 10% Pd/C poskytne anilin B-3. Acylace B-3 malonylchloridem THF, jak se znázorňuje v stupni a) poskytuje ester B-4. Alternativně, jak se znázorňuje v stupni b), ester B-4 se může připravit zahříváním anilinu B-3 s přebytkem dimethylmalonátu při přibližně 140 °C. Hydrolýza B-4 vhodnou zásadou, jako je například NaOH nebo KOH ve vodném roztoku MeOH při teplotě místnosti, poskytne malonamové kyseliny B-5, přičemž proměnné jsou popsány výše.

Kromě toho acylace B-3 sukcinylchloridem v THF poskytne ester B-6. Hydrolýza B-6 vhodnou zásadou, jako je například NaOH nebo KOH ve vodném roztoku MeOH při teplotě místnosti, poskytne malonamové kyseliny B-7, přičemž proměnné jsou popsány výše.

v * »·»

Schéma C

H₃CO

C-1 • · · *· ·4 ·· ··

CISO3H

Y^CO₂Me

O

1. BBr₃

2. K₂

3. Cl

CO₂Me

4. NaOH

COOH

H R^c C-5 • 4 ·· ·»*·

Schéma C

3'-Sulfonamidy podle předloženého vynálezu se připravují podle schématu C. Reakce sloučeniny C-l, která se připravuje jako sloučenina A-l, kde každý R°, R³, R⁴ a R⁶ je vodík, ve schématu A, s čistou chlorsulfonovou kyselinou při 0 °C až při teplotě místnosti poskytne 3'-chlorsulfonylovanou sloučeninu C-2. Sloučenina C-2 reaguje s primárním aminem ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, THF, MeOH, EtOH nebo acetonitril, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například TEA nebo diisopropylethylamin, za vzniku sloučeniny C-3. Podobně sloučenina C-4 se může připravit reakcí C-2 se sekundárním aminem za podobných podmínek. Alternativně se sloučenina C-4 může připravit alkylací sloučeniny C-3 za použití vhodného alkylačního činidla, jako je například alkylhalogenid R^dX, kde X je halogen, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například THF.

Sloučenina C-3 se demethyluje za použití bromidu boritého v chloroformu. Demethylovaný fenol se potom převádí na malonamovou kyselinu C-5 hydrogenací, acylací a zásaditou hydrolýzou postupy podobnými jako ve schématu B, přičemž proměnné jsou popsány výše. Podobně se malonamová kyselina C-6 může připravit z nitrosloučeniny C-4 demethylací, hydrogenací, acylací a alkalickou hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B, přičemž proměnné jsou popsány výše.

• 4 *· ··♦·

Schéma D ·· ··

D-5 ·· ·««»

Schéma D

Vytvoření 3'-karboxamidů podle předloženého vynálezu se provádí tak, jak se popisuje ve schématu D. Reakce C-l ze schématu C s hexamethylentetraminem při 65 °C v TFA poskytuje 3'-aldehyd D-l. Oxidace D-l poskytuje karboxylovou kyselinu D2. Přednostní oxidační způsoby zahrnují Jonesovu oxidaci (kyselina chromová/vodný roztok kyseliny kyseliny sírové) a za použití chloritanu sodného (NaC10₂, KH₂PO₄, 2-methyl-2-buten, terč.butanol v THF). Karboxylová kyselina D-2 se může přeměnit na karboxamid D-3 nebo D-4 způsoby podobnými způsobům známým v odboru. Například použití chloridu kyseliny nebo smíšeného anhydridu D-2 s primárním aminem ve vhodném suchém aprotickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, THF, DME nebo DEE, v přítomností zásady, jako je například TEA, dimethylaminopyridin nebo pyridin, poskytuje sloučeniny D-3. Podobně sloučenina D-4 se může připravit z karboxylové kyseliny D-2 se sekundárním aminem za podobných podmínek.

Rovněž karboxylová kyselina D-2 může reagovat s N-hydroxysukcinimidem, dicyklohexylkarbodiimidem a primárním nebo sekundárním aminem v přítomnosti vhodné zásady, jako je například TEA v 1,2-dimethoxyethanu, za vzniku karboxamidů D-3 nebo D-4. Alternativně sloučenina D-3 se může přeměňovat na sloučeninu D-4 alkylací za použití vhodného alkylačního činidla, jako je například alkylhalogenid R^dX, kde X je halogen, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například DMF.

Sloučenina D-3 se převádí na malonamovou kyselinu D-5, kde proměnné jsou uvedeny výše, demethylací, hydrogenací, acylací a zásaditou hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B. Podobně sloučeniny D-6, kde proměnné jsou uvedeny výše, se připraví ze sloučeniny D-4 demethylací, hydrogenací, acylací a alkalickou hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B.

Schéma E Schéma syntézy η • « • 4 ·· 4444

>· ··« • ft ftft ftft ·· ·· • ft · · · • · «« ft • * < · ft « · • ftft ft ·* ·· ftft ftft

Schéma E - pokračování Schéma syntézy 2

^S02^CI Na₂SO₃, NaHCO.

Y-

so₂h h₂o

E-4

E-3

\s ^y ·· · ··· · ·· ·· • · · « ί ϊ *· • * · · • · · ·

Schéma E

Příprava 3'-arylsuífonů podle předloženého vynálezu je znázorněna ve schématech syntézy 1 a 2, jak se znázorňuje ve schématu E. Ve schématu syntézy 1, reakce C-l ze schématu C arylsulfonovou kyselinou nebo arylsulfonylchloridem v přítomnosti dehydratačního činidla, přednostně P₂O₅, v methansulfonové kyselině (Eatonovo činidlo) nebo polyfosforečné kyselině při -110 °C poskytuje sulfon E-l, kde X a Y jsou substituenty ve fenylovém kruhu. Nitrosloučenina E1 se může přeměnit na malonamovou kyselinu E-2, kde proměnné jsou uvedeny výše, demethylací, hydrogenací, acylací a hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B.

Alternativně se 3'-arylsulfony podle předloženého vynálezu mohou přednostně připravit tak, jak se popisuje ve schématu syntézy 2. Redukce komerčně dostupného arylsulfonylchloridu E3 siřičitanem sodným v H₂0 v přítomnosti zásady, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo NaOH, poskytuje arylsuífinovou kyselinu E-4. Přídavek E-4 k benzochinonu ve směsi ethanolu a vody poskytuje dihydroxyaryl-arylsulfon E5. Selektivní arylace dihydroxyaryl-arylsulfonu E-5 se může dosáhnout reakcí s 4-halogennitrobenzenem A-ld ze schématu A po reakci s bis(trimethylsilyl)amidem draselným v N-methylpyrrolidinonu v přítomnosti 18-crown-6 (1,4,7,10,13,16hexaoxacyklooktadekan) a molekulového síta za vzniku hydroxynitrosloučeniny E-6. Hydroxy-nitrosloučenina E-6 se může přeměnit na malonamovou kyselinu E-2 hydrogenací, acylací a hydrolýzou podobným způsobem jako ve schématu B.

• · to * · · (Schéma μ

1. ΒΒγ₃

2. Η₂. 10% Pd/C

3. ^Ιύ^-qq. M_e or Et

O ²

4. NaOH

F-3

ΊΊ

Schéma F

Příprava 3'-alkylsulfonů podle předloženého vynálezu je ilustrována ve schématu F. Sloučenina C-l ze schématu C reaguje s chlorsulfonovou kyselinou za vzniku 3'-chiorsulfonylované sloučeniny, která je znázorněna jako sloučenina C-2 ve schématu C. Tato 3-chlorsulfonylovaná sloučenina se redukuje siřičitanem sodným v H₂0 v přítomnosti zásady, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo NaOH, za vzniku sulfinové kyseliny F-l. Alkylace sulfinové kyseliny F-l s alkylhalogenidem RX, kde X je halogen, v přítomnosti zásady, jako je například hydrogenuhličitan sodný, NaOH, hydrid sodný, methoxid sodný nebo terc.butoxid sodný, poskytuje alkylsulfon F-2, kde R^c je alkyl. Nitrosloučenina F-2 se může přeměnit na malonamovou kyselinu F-3, kde R^c je alkyl a ostatní proměnné jsou uvedeny výše, demethylací, hydrogenací, acylací a hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B. Redukce se může rovněž provádět za použití SnCl₂ jako redukčního činidla v ethanolu.

Schéma q

G-3

NaOH

HO

COOH • * **

Schéma G

3'-Keto- a 3'-hydroxyderiváty podle předloženého vynálezu se připravují tak, jak se znázorňuje ve schématu G. FriedelCraftsovou acylací C-l ze schématu C katalyzovanou chloridem titaničitým s chloridem kyseliny v dichlormethanu při teplotě místnosti vznikne G-l, kde R^c má význam uvedený výše. Ester malonamové kyseliny G-2, kde proměnné jsou uvedeny výše, se připraví z nitro.sloučeniny G-l demethylací, hydrogenací a acylací podobnými postupy jako ve schématu B. Alkalická hydrolýza G-2 vhodnou zásadou, jako je například NaOH, poskytuje malonamovou kyselinu G-3, kde proměnné jsou uvedeny výše. Redukce G-2 tetrahydroboritanem sodným v MeOH poskytuje alkohol G-4, kde proměnné jsou uvedeny výše. Tato redukce se může rovněž provádět hydrogenací za použití katalyzátoru na bázi Raneyova niklu. Alkalická hydrolýza G-4 vhodnou zásadou, jako je například NaOH, poskytuje kyselinu G-5, kde proměnné jsou uvedeny výše.

·♦ *

« $0

Schéma: Η

NO₂

R

H-1

HO.

^H°><

^R R^c

1. BBr₃

2. H₂.1.0% Pd/C

3. CI^QQ _Me

O

4. NaOH

1. BBr₃

2. H₂,10% Pd/C

3. CI>f^_CO M_e

O

4. NaOH

H-3

COOH

Schéma Η

Vytvoření 3¹-terciárních alkoholů a 3'-methylenových derivátů se provádí tak, jak se popisuje ve schématu H. Dokonalá redukce ketonové karbonylové skupiny G-l ze schématu G, kde R^c má význam uvedený výše, triethylsilanem a trifluorooctovou kyselinou v dichlormethanu poskytuje sloučeninu H-l. Malonamová kyselina H-3, kde proměnné jsou uvedeny výše, se může připravit z H-l demethylací, hydrogenací, acylací a hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B.

Keton G-l ze schématu G reaguje s Grignardovým činidlem nebo organolithnou sloučeninou, kde R^d má význam uvedený výše, v aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether nebo THF, za vzniku alkoholu H-2. Nitrosloučenina H-2 se přemění na malonamovou kyselinu H-4, kde proměnné jsou uvedeny výše, demethylací, hydrogenací, acylací a hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B.

• · »♦ 0·

Ql

Schéma ι

C-1

1. BBr₃

2. H₂, 10% Pd/C ³' ^Cl Y^CO₂Me O

Y^COOCH₃ o

NHR^cR^d

NaBH₃CN nebo

NaBH(OAc)3

COOH

Schéma I

Příprava 3’-methylaminových derivátů podle předloženého vynálezu je znázorněna ve schématu I. Sloučenina C-l ze schématu C se může přeměnit na ester malonamové kyseliny 1-1 demethylací, hydrogenací a acylací podobnými postupy jako ve schématu B. Formylace 1-1 hexamethylentetraminem při 65 C v TFA poskytuje 3’-aldehyd 1-2. Aldehyd 1-2 se může přeměnit na methylaminoderivát 1-3, kde proměnné jsou uvedeny výše, způsoby známými v tomto oboru. Přednostní způsob využívá redukční aminaci. Například redukční aminace se může uskutečnit reakcí aldehydu 1-2 s aminem, kde R^c a R^d mají význam uvedený výše, a redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti 3 A° molekulového síta.

Přednostními redukčními činidly jsou tetrakyanoboritan sodný, triacetoxyhydroboritan sodný a tetrahydroboritan sodný. Přednostní organická rozpouštědla zahrnují EtOH, MeOH a 1, 2dichlorethan. Hydrolýza 1-3 vhodnou zásadou, jako je například NaOH poskytuje hydrochloridovou sůl 1-4 za okyselení, kde proměnné jsou uvedeny výše.

Schéma j

Y • ♦

......

Schéma J

3'-Arylethery se připravují tak, jak se znázorňuje ve schématu J. Komerčně dostupná sloučenina J-l reaguje s peroxidem vodíku v MeOH a potom se přidá konc. H2SO4 za vzniku fenolu J-2. Fenol J-2 se kopuluje s 4-chlornitrobenzenem v DMSO v přítomnosti terč.butoxidu sodného za vzniku kopulovaného etheru J-3. Debenzylace J-3 thioanisolem v TFA při teplotě místnosti poskytuje 3'-hydroxysloučeninu J-4. Konverze J-4 na arylether J-5 se může uskutečnit kopulací J-4 s arylboritou kyselinou v přítomnosti acetátu měďnatého a vhodné zásady, jako je například TEA, pyridin nebo směs TEA a pyridinu v dichlormethanu. Alternativně arylether J-5 se může rovněž získat kopulací J-4 s aryljodoniumtetrafluoroborátem v přítomnosti měďnatého bronzu a TEA v dichlormethanu. Malonamová kyselina J-6, kde X a Y jsou substituenty na fenylovém kruhu a další proměnné jsou uvedeny výše, se připraví z nitrosloučeniny J-5 demethylací, hydrogenací, acylací a hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B.

• ·

Schéma. K

1. H₂> 10% Pd/C

2. ^CIY~CO₂Me

O

3. NaOH

Schéma K

Příprava indolových analogů je ilustrována ve schématu

K. Etherová sloučenina K-3 se může připravit kopulací komerčně dostupné sloučeniny K-l s komerčně dostupným p-halogennitrobenzenem K-2 (také A-l d ve schématu A), jako je například 4jodnitrobenzen, v N-methylpyrrolidonu při 125 °C v přítomnosti uhličitanu draselného. Nitrosloučenina K-3 se potom přemění na malonamovou kyselinu K-4, kde proměnné jsou uvedeny výše, hydrogenací, acylaci a hydrolýzou podobnými postupy jako ve schématu B.

• *

Schéma ι_

Schéma L

Příprava Cl-2-hydroxyacetamidu je znázorněna ve schématu L. Acylace anilinu L-l připraveného tak, jak se popisuje ve schématu B benzyloxyacetylchloridem v THF v přítomnosti TEA poskytuje benzyloxyacetamid L-2. Hydrogenace L-2 v přítomnosti 10% Pd/C poskytuje debenzylovaný produkt L-3, kde proměnné jsou uvedeny výše.

Schéma

M-2

M-3

Schéma M

Příprava Cl-malonamidů se provádí tak, jak se popisuje ve schématu M. Reakce kyseliny M-l připravené tak, jak se popisuje ve schématu B výše, s thionylchloridem v THF poskytuje chlorid kyseliny M-2. Chlorid kyseliny M-2 reaguje s aminem ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, za vzniku malonamidu M-3, kde proměnné jsou uvedeny výše.

Schéma Ν

polystyrénová pryskyřice

N-3

1) Me₄NB(OAc)₃H

2) NaBH₃CN i’

·

Schéma Ν

Sloučenina N-l připravená tak, jak se popisuje ve schématu A, se brómuje za vzniku sloučeniny N-2 za použití například Nbromsukcinimidu a trifluorooctové kyseliny v chloroformu za refluxu. Sloučenina N-2 se redukuje na příslušný anilin N-3 za použití například katalytické hydrogenace (katalyzátor palladium/uhlík v ethylacetátu). Sloučenina N-3 se sloučí s arylaldehydem navázaným na pryskyřici, jako je například indolová pryskyřice N-4, za použití například redukčních aminačních podmínek, jako je například tetramethylammoniumtriacetoxyhydroboritan a tetrakyanoboritan sodný v dichlorethanu a methanolu, za vzniku anilinu N-5 navázaného na pryskyřici (pryskyřice B).

Schéma O

TFFH

Schéma 0

Funkcionalizované pryskyřice N-5 (pryskyřice B) se kopuluje s karboxylovou kyselinou, jako je například monoterč.butylmalonát, za použití vhodného kopulačního činidla, jako je například tetramethylfluorformamidiniumhexafluorfosfát, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například N,Ndiisopropylethylamin, za vzniku amidu 0-1 navázaného na pryskyřici (pryskyřice C).

Η

Ρ-2

• 0 • 0

0

0·0·

0 *» 0«

Schéma Ρ

Funkcionalizovaná pryskyřice 0-1 (pryskyřice C) se kopuluje s organoboritou kyselinou, jako je například 4methoxyfenylboritá kyselina, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je například tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) a zásady, jako je například vodný roztok uhličitanu sodného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například DMF nebo 1,2-dichlorethan, za vzniku amidu P-l navázaného na pryskyřici (pryskyřice D), kde aryl je popřípadě substituovaný fenyl. Amid P-l navázaný na pryskyřici (pryskyřice D) se demethyluje a odštěpí z pryskyřice za použití vhodného halogenidu boritého, jako je například chlorid boritý nebo bromid boritý, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například 1,2-dichlorethan nebo 1,2dichlormethan a potom esterifikuje za použití vodného roztoku methanoiu za vzniku sloučeniny P-2, kde aryl je popřípadě substituovaný fenyl. Pryskyřice 0-1 (pryskyřice C) se odštěpí pomocí trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu za vzniku malonamové kyseliny P-3.

Funkcionalizovaná pryskyřice 0-1 (pryskyřice 0) se demethyluje a odštěpí z pryskyřice za použití vhodného halogenidu boritého, jako je například chlorid boritý nebo bromid boritý, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například 1,2-dichlorethan nebo 1,2-dichlormethan a potom esterifikuje za použití vodného roztoku methanoiu za vzniku sloučeniny P-4.

• ·4

9¼ . Schéma ·· 4« • · · 4 • 4 «« • ·4 « · *

4* ·44« * 4

4«

OMe

Q-1 co₂h

Pd/C

OMe

Q-2

TFA

P2O5

OMe

Q-3

BCI₃

TES

MSA

H,

Pd/C

NH2

Q-8

FR

HN^.Ch^COjMe

Q-10

Q-9 *·

Schéma Q

Příprava indan-malonamové kyseliny Q-10 je znázorněna ve schématu Q. Hydrogenace komerčně dostupné 2,5-dimethoxyskořicové kyseliny Q-l poskytuje propionovou kyselinu Q-2. Raeakce Q-2 s P₂O₅ v TFA poskytuje indanon Q-3. Selektivní demethylace Q-3 s BC1₃ v CH₂C1₂ poskytuje fenol Q-4. Redukce sloučeniny Q-4 s triethylsilanem v přítomnosti methansulfonové kyseliny poskytuje indan Q-5. Kopulace indanu Q-5 s chlornitrobenzenem Al-d ze schématu A v DMSO za použití uhličitanu draselného jako zásady poskytuje diarylether Q-6. Demethylace sloučeniny Q-6 s methionineem v methansulfonové kyselině poskytuje fenol Q-7. Sloučeniny Q-7 se může přeměnit na malonamovou kyselinu Q-10 hydrogenací, acylací a alkalickou hydrolýzou podobnými postupy jako výše ve schématu B.

Schéma r • »·«

NO₂

R-4

1. H₂. 10% Pd/C

2. ^CIY^CO₂Me

O

3. NaOH

R^aX. NaH

	« «» •		t · • ·	•
*	9 •
• ·	9 ··*	* ··	•	• · ··	•

····

Schéma R

Příprava isoindol-l-onových sloučenin R-5 a R-7 je znázorněna ve schématu R. 4,Ί-Dihydroxyisoindol-1, 3-dion R-2 se připraví zahříváním komerčně dostupného 3, 6-dihydroxyftalonitrilu R-l s vodným roztokem H₂SO₄ při 100 °C během 20 minut. (Chem. Europ. J., EN; .2; 1; 31-44, 1996). Redukce ísoindol-1,3-dionu R-2 zinkem v ledové kyselině octové při 100 ’C po dobu 13 hodin poskytuje R-3. (J. Med. Chem., 243-246,

1983}. Selektivní arylace dihydroxyísoindol-l-onu R-3 se může provádět reakcí s 4-halogennitrobenzenem, A-ld ze schématu A, po zpracování bis(trimethylsilyl)amidem draselným v N-methylpyrrolidinonu v přítomnosti 18-crown-6 a molekulového síta za vzniku hydroxy-nitrosloučeniriy R-4. Hydroxy-nitrosloučenina R4 se může přeměnit na malonamovou kyselinu R-5 hydrogenací, acylací a hydrolýzou způsobem podobným způsobu popsanému ve schématu B. Také isoindol-l-on R-4 se může selektivně methylovat v přítomnosti zásady, jako je například bis (trimethylsilyl)amid draselný za vzniku O-methylované sloučeniny R-6. Zpracování methoxyisoindol-l-onu R-6 alkylhalogenidem za použití zásady, jako je například hydrid sodný poskytuje N-alkylovanou sloučeninu R-7. Methoxy-nitrosloučenina R-7 se může přeměnit na malonamovou kyselinu R-8 demethylací, hydrogenací, acylací a hydrolýzou způsobem podobným způsobu popsanému ve schématu B.

Předložený vynález má aspekt, který se týká léčby nemocí/stavů zde popsaných pomocí kombinace účinných složek.

V kombinovaném terapeutickém ošetření se podávají sloučeniny podle vynálezu a rovněž jiné léčiva savci (například lidem mužkého nebo ženského pohlaví) prostřednictvím konvenčních formulací a metod tak, jak se popisuje výše. Jak je odborníkům v tomto oboru zřejmé, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu a jiného léčiva, které se mají podávat • * 0» 00 ·« ·· ♦ 0 « · • * · · 00 ·· ·«·» * * · · * 0 0 · * ·0 ·· «0 • « ♦ »0 0« pacientovi v kombinovaném terapeutickém ošetření, bude záviset bez omezení na mnoha faktorech včetně požadované biologické aktivity, stavu pacienta a tolerance k léčivu. Dávkování a způsoby podávání jiných léčiv užitečných v předloženém vynálezu jsou v oboru známy, například jak se uvádí dále v patentech, patentových přihláškách a publikacích popsaných níže, které jsou tímto zde začleněny pomocí odkazu v celém svém rozsahu.

Například charakteristiky pacientů při nebezpečí vzniku aterosklerózy jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy a zahrnují pacienty, kteří mají vrozené dispozice pro kardiovaskulární nemoc, včetně hypertenze a aterosklerózy, obézní pacienty, pacienty, kteří cvičí zřídka, pacienty s hypercholesterolémii, hyperlipidémii a/nebo hypertriglyceridémii, pacienty s vysokými hladinami LDL nebo Lp(a), pacienty s nízkými hladinami HDL a podobně.

V jednom aspektu se předložený vynález týká léčby diabetů, včetně snížené tolerance vůči glukóze, rezistence na inzulín, diabetes mellitus závislého na inzulínu (typ I) a diabetes mellitus nezávislého na inzulínu (NIDDM nebo typ II). Do léčby diabetů se zahrnují rovněž diabetické komplikace, jako například neuropatie, nefropatie, retinopatie nebo katarakty.

Přednostním typem diabetů, který se má léčit sloučeninami podle předloženého vynálezu je diabetes mellitus nezávislý na inzulínu, rovněž známý jako diabetes typu II nebo NIDDM.

Diabetes se může léčit podáváním pacientovi s diabetem (typ I nebo typ II) , rezistenci na inzulín, sníženou toleranc vůči glukóze nebo jakékoliv diabetické komplikace, jako například neuropatii, nefropatii, retinopatií nebo katarakt, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předloženého JVynábezu.—Předpokládá · se-rovněž _Ύ že diabetes se bude léčit podáváním a sloučeniny podle předloženého vynálezu along s jinými prostředky, které se mohou použít pro léčbu diabetů.

9«

«9 * 9 • 9

9

9 «9 ·* *«··

9

Reprezentativní prostředky, které se mohou použít pro léčení diabetů v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu zahrnují inzulín a inzulínové analogy (například LysPro inzulín); GLP-1 (7-37) (inzulinotropin) a GLP-1 (7-36)NH2; sulfonylmočoviny a analogy: chlorpropamid, glibenclamid, tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, Glypizide®, glimepirid, repaglinid, meglitinid; biguanidy: metformin, fenformin, buformin; a2-antagonisty a imidazoliny: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; další inzulínové sekretagogy: linoglirid, A-4166; glitazony: ciglitazon, Actos® (pioglitazon), englitazon, troglitazon, darglitazon, Avandia® (BRL49653); inhibitory oxidace mastných kyselin: klomoxir, etomoxir; α-glukozidázové inhibitory: akarbóza, miglitol, emiglitat, voglibos, MDL-25, 637, kamiglibos, MDL-73, 945; βagonisty: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316, 243; fosfodiesterázové inhibitory: L-386, 398; prostředky snižující hladinu lipidů: benfluorex; prostředky proti obezitě: fenfluramin; vanadičnany a komplexy vanadu (například Naglivan®} a peroxovanadičné komplexy; amylinové antagonisty; glukagonové antagonisty; inhibitory glukoneogeneze;

somatostatinové analogy; antilipolytické prostředky:

nikotinová kyselina, acipimox, WAG 994. Předpokládá se rovněž použití pramlintidu (Symlin™) , AC 2993 a nateglinidu v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu. Jakýkoliv prostředek nebo kombinace prostředků se může podávat tak, jak se popisuje výše.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v kombinaci s jedním nebo více inhibitory aldózové reduktázy, inhibitory glykogenfosforylázy, inhibitory sorbitoldehydrogenázy, inhibitory NHE-1 a/nebo antagonisty glukokortikoidních receptorů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v kombinaci s inhibitorem aldózové reduktázy. Inhibitory •4 »·»· • ·* • · «

100 aldózové reduktázy tvoří třídu sloučenin, které se staly velmi známy pro jejich užitečnost při léčení stavů vyplývajících z komplikací diabetů, jako je například diabetická neuropatie a nefropatie. Takové sloučeniny jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru a jsou snadno identifikovatelné standardními biologickými testy. Například inhibitor aldózové reduktázy zopolrestat, 3,4-dihydro-4~oxo-3-[[5-(trifluoromethyl)-2benzothiazolyl]methyl]-1-ftalazinoctová kyselina, a příbuzné sloučeniny popsal v US patentu č. 4,939,140 Larson et. al.

Inhibitory aldózové reduktázy se používaly pro snížení hladin lipidů u savců, viz například US patent č. 4,492,706 od Kallai-sanfacon a EP 0 310 931 A2 (Ethyl Corporation).

US patent č. 5,064,830 od Goinga zveřejňuje použití jistých inhibitorů aldózové reduktázy na bázi oxoftalazinyloctové kyseliny včetně zopolrestatu pro snížení hladin močové kyseliny v krvi.

Obecně postoupený US patent č. 5,391,551 zveřejňuje použití jistých inhibitorů aldózové reduktázy včetně zopolrestatu pro snížení hladin lipidů v krvi u lidí. Toto zveřejnění uvádí, že terapeutická užitečnost vyplývá z léčení nemocí způsobených zvýšenými hladinami triglyceridů v krvi, takové nemoci zahrnují kardiovaskulární poruchy, jako například trombózu, arteriosklerózu, infarkt myokardu a angínu pectoris. Přednostním inhibitorem aldózové reduktázy je zopolrestat.

Výraz inhibitor aldózové reduktázy se týká sloučenin, které inhibují biokonverzi glukózy na sorbitol, která je katalyzována enzymem aldózová reduktáza. Jakýkoliv inhibitor aldózové reduktázy se může použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu. Inhibici aldózové reduktázy může odborník v tomto oboru snadno stanovit standardními testy (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980), Red Cell Sorbitol, An Indicator Diabetic Control) 7 'Zde jsou popsány různé • · ·

101 inhibitory aldózové reduktázy; avšak odborníkům v tomto oboru budou známy jiné inhibitory aldózové reduktázy užitečné v kompozicích a metodách podle tohoto vynálezu.

Aktivita inhibitoru aldózové reduktázy ve tkáni se může stanovit testováním množství inhibitoru aldózové reduktázy, které je potřebné pro snížení tkáňového sorbitolu (tj. inhibici další produkce sorbitolu vyplývající pró blokování aldózové reduktázy) nebo snížení tkáňové fruktózy (inhibici produkce sorbitolu vyplývající pro blokování aldózové reduktázy a následně produkci fruktózy).

Tedy přídavné příklady inhibitorů aldózové reduktázy užitečných v kompozicích, kombinacích a způsobech podle předloženého vynálezu zahrnují:

1. 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-l-ftalazinoctovou kyselinu (ponalrestat, US patent č.

4,251,528);

2. N- [ [ (5-trifluormethyl)-6-methoxy-l-naftalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin (tolrestat, US patent č. 4,600,724);

3. 5- [ (Z,E)-β-methylcinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidenoctovou kyselinu (epalrestat, US patenty č. 4,464,382; 4,791,126; a 4,831,045);

4. 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-díoxo-l- (2H)-chinazolinoctovou kyselinu (zenarestat, US patenty č. 4,734,419 a 4,883,800);

5. 2R,4R-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octovou kyselinu (US patent č. 4,883,410);

6. 2R,4R-6,7-dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octovou kyselinu (US patent č. 4,883,410);

. 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin~4-octovou kyselinu (US patent č. 4,771,050);

. 3,4-dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluor-2-benzothiazolyl)methyl]-2H-1,4-benzothiazin-2-octovou kyselinu (SPR-210, US patent č. 5,252,572);

• 0

102

9. N~[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-2-methylbenzenacetamid (ZD5522, US patent č. 5,270,342 a 5,430,060);

10. (S)- 6-fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion (sorbinil, US patent č. 4, 130, 714);

11. d-2-methyl-6-fluorspiro(chroman-4',4¹-imidazolidin)-2',5 ' dion (US patent č. 4,540,704);

12. 2-fluorspiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2', 5'-dion (US patent č. 4,438,272);

13. 2,7-difluorspiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US patent č. 4,436,745 a 4,438,272);

14. 2,7-difiuor-5-methoxy-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin) 2',5'-dion (US patent č. 4,436,745 a 4,438,272);

15. 7-fluorspiro(5H-indenol[1,2-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin)2,5'-dion (US patent č. 4,436,745 a 4,438,272);

16. d-cis-6'-chlor-2’,3'-dihydro-2'-methylspiro-(imidazolidin -4,4¹-4¹-H-pyrano(2,3-b)pyridin)-2,5-dion (US patent č. 4,980,357);

17. spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-chinolin]-2,5-dion-3'-chior7, ' 8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) (US patent č. 5,066,659);

. (2S, 4S),-6-f luor-2 ¹,5 ' -dioxospiro (chroman-4,4 ' -imidazolidin) -2-karboxamid (US patent č. 5,447,946); a

19. 2-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4(lH),3'-pyrrolidin]-1,2¹,3,5'(2H)-tetron (ARI509,. US patent č. 5,037,831).

Jiné inhibitory aldózové reduktázy zahrnují sloučeniny vzorce Ia: · .

ch₂cor

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, kde

103

Z je O nebo S;

R¹ je hydroxy nebo skupina, která se může odstranit in vivo za vytvoření sloučeniny vzorce I, kde R¹ je OH; a X a Y jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, trifluormethyl, fluor a chlor.

Přednostní podskupina ve výše uvedené skupině inhibitorů aldózové reduktázy zahrnuje sloučeniny číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 a 17 a následující sloučeniny vzorce la:

20. 3,4-dihydro-3-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxoftalazin-l-yl-octovou kyselinu [R¹⁼ hydroxy; X=F; Y=H] ;

21. 3-(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹⁼hydroxy; X=Y=F];

22. 3-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹=hydroxy; X=C1; Y=H];

23. 3-(5,7-dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹=hydroxy; X=Y=CI];

24. 3, 4-dihydro-4-oxo-3-(5-trifluormethylbenzoxazol-2ylmethyl)ftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹=hydroxy; X=CF₃;

Y=H] ;

25. 3,4-dihydro-3-(5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹=hydroxy; X=F; Y=H];

26. 3-(5,7-difluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹⁼hydroxy; X=Y=F];

27. 3-(5-chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹⁼hydroxy; X=CI; Y=H];

28. 3-(5,7-dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4oxoftalazin-l-yloctovou kyselinu [R¹⁼hydroxy; X=Y=CI]; a

29. zopolrestat; 3,4-dihydro-4-oxo-3~[[5(trifluormethyl)-2benzothiazolyl]methyl]-1-ftalazinoctová kyselina, [R¹=hydroxy; X=trifluormethyl; Y=H].

Ve sloučeninách 20 až 23 a 29 Z je S. Ve sloučeninách 24 až 28 Z je O.

Z výše uvedené podskupiny jsou více přednostní sloučeniny

104 až 29, přičemž 29 je obzvláště přednostní. Postupy přípravy inhibitorů aldózové reduktázy vzorce Ia se mohou nalézt v mezinárodní patentové přihlášce, publikace č. WO 99/26659,

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít v kombinaci s modulátorem glukokortikoidního receptoru nebo konkrétněji a antagonistou glukokortikoidního receptoru. Glukokortikoidní receptor (GR) je přítomný v buňkách citlivých na glukokortikoidy, kde se nachází v cytosolu v neúčinném stavu, dokud se nestimuluje agonistou. Po stimulaci glukokortikoidní receptor se přemístí do buněčného kádra, kde specificky interaguje s DNA a/nebo proteinem (proteiny) a reguluje transkripci způsobem odpovídajícím glukokortikoidům. Dva příklady proteinů, které interagují s glukokortikoidním receptorem, jsou transkripční faktory, API a ΝΕ_κ-β. Takové interakce mají za následek inhibici API- a NF_K-pzprostředkované transkripce a pokládají se za odpovědné za protizánětlivou aktivitu endogenně podávaných glukokortikoidů. Kromě toho glukokortikoidy mohou rovněž uplatňovat fyziologické účinky nezávislé na nukleární transkripci. Biologicky důležité agonisty glukokortikoidního receptoru zahrnují kortizol a kortikosteron. Existuje mnoho syntetických agonistů glukokortikoidního receptoru včetně dexamethasonu, prednisonu a prednisilonu. Podle definice se antagonisty glukokortikoidního receptoru vážou na receptor a zabraňují agonistům glukokortikoidního receptoru vázat se a vyvolávat GR zprostředkované jevy, včetně transkripce. RU486 je příkladem neselektivního antagonisty glukokortikoidního receptoru. GR antagonisty se mohou použít při léčbě nemocí spojených s přebytkem nebo deficitem glukokortikoidů v organismu.

Mohou se použít pro léčbu následujících nemocí: obezity, diabetů, kardiovaskulární nemoci, hypertenze, syndromu X, deprese, úzkosti, glaukomu, viru lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS), neurodegenerace

105 • · ·

(například Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci), zvýšení poznání, Cushingova syndromu, Addisonovy nemoci, osteoporózy, slabosti, zánětlivých nemocí (jako je osteoartritida, revmatická artritida, astma a rinitida), testů adrenálních funkcí, virové infekce, imunodeficitu, imunomodulace, autoimunitních nemocí, alergií, hojení ran, nutkavého chování, rezistence na mnoho léčiv, toxikomanie, psychózy, anorexie, kachexia, syndromu posttraumatického stresu, pooperační fraktury kostí, klinického katabolismu a prevence svalové slabosti. Příklady GR antagonistů, které se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny zveřejněné v obecně postoupené mezinárodní patentové přihlášce, publikace č. WO 00/66522, která je tímto zde začleněna pomocí odkazu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít v kombinaci s inhibitorem sorbitoldehydrogenázy. Inhibitory sorbitoldehydrogenázy snižují hladiny fruktózy a používaly se pro léčbu nebo prevenci diabetických komplikací, jako je například neuropatie, retinopatie, nefropatie, kardiomyopatie, mikroangiopatie a makroangiopatie. US patent č. 5,728,704 a 5,866,578 zveřejňuje sloučeniny a způsob léčení nebo prevence diabetických komplikací inhibici enzymu sorbitoldehydrogenázy.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se může rovněž použít v kombinaci s inhibitorem měniče sodík-vodík typu 1 (NHE-1). Příklads NHE-1 inhibitorů zahrnují sloučeniny zveřejněné v mezinárodní patentové přihlášce, publikaci č. WO 99/43663, které je tímto zde začleněna pomocí odkazu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se může rovněž použít v kombinaci s inhibitorem glykogenfosforylázy. Příklady inhibitorů glykogenfosforylázy se uvádějí v obecně postoupené

US nikoliv prozatímní patentové přihlášce číslo 09/670,759, zaregistrované 27. září 2000; a obecně postoupených

106 « · mezinárodních patentových přihláškách, publikace č. WO 96/39384 a WO 96/39385, které j sou tímto zde začleněny pomocí odkazu.

Jakýkoliv inhibitory glykogenfosforylázy se může použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu. Inhibici glykogenfosforylázy odborník v tomto oboru snadno stanoví standardními zkouškami (například Pesce, et al., Clinical Chemistry 23: 1711-1717 (1977)). Různé inhibitory glykogenfosforylázy jsou popsány výše, ale odborníkům v tomto oboru budo známy další inhibitory glykogenfosforylázy (například mezinárodní patentová přihláška, publikace č. WO 95/24391-A a ty, které jsou zveřejněny v US patentu č. 5,952,363). Následující dokumenty rovněž zveřejňují inhibitory glykogenfosforylázy, které se mohou použít v podle předloženého vynálezu: US patent č. 5,998,463; Oikanomakos et al., Protein Science, 1999 8(10) 1930-1945, který zejména zveřejňuje sloučeninu 3-isopropyl-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-l-ethyl-2-methylpyridin; mezinárodní patentové přihlášky, publikace č. WO 9524391, WO 9709040, WO 9840353, WO 9850359 a WO 9731901; EP 884050; a Hoover et al., J. Med.

Chem., 1998, 41, 2934-2938.

Kromě toho se sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou podávat v kombinaci s jinými farmaceutickými prostředky, jako je například inhibitor biosyntézy cholesterolu nebo inhibitor absorpce cholesterolu, zejména inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo inhibitor HMG-CoA syntézy nebo HMG-CoA reduktázy nebo inhibitor exprese genu pro syntézu, CETP inhibitor, sekvestrační prostředek žlučové kyseliny, fibrát, ACAT inhibitor, inhibitory skvalensyntetázy, antioxidant nebo niacin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž podávat v kombinaci s přirozeně se vyskytující sloučeninou, která způsobuje snížení hladin cholesterolu v plazmě. Takové přirozeně se vyskytující sloučeniny jsou obvykle nazývány • •Μ

107 commonly nutraceutikaly a zahrnují například čsnekový extrakt a niacin.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v kombinaci s inhibitorem sekrece apolipoproteinu B a/nebo inhibitorem transferového proteinu mikrosomálních triglycerideů (MTP). Některé přednostní inhibitory sekrece apolipoproteinu B a/nebo MTP inhibitorů jsou zveřejněny v obecně postoupeném US patentu č. 5,919,795.

Různé inhibitory sekrece apo B/MTP jsou odborníkům v tomto oboru známy. I když se jakýkoliv inhibitor apo B sekrece/MTP může použít v uplatňování metod a farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu, obecně přednostní inhibitory apo B sekrece/MTP zahrnují ty sloučeniny, které jsou zveřejněny například v evropských patentových přihláškách, publikace č. EP 643057, EP 719763, EP 753517, EP 764647, EP 765878, EP 779276, EP 779279, EP 799828,

EP 799829, EP 802186, EP 802188, EP 802192 a EP 802197; v mezinárodních patentových přihláškách, publikace č. WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 a WO 98/23593; a US patentu č. 5,595,872; 5,646,162; 5,684,014; 5,712,279; 5,739,135 a 5,789,197.

Obzvláště přednostní inhibitory apo-B sekrece/MTP jsou deriváty tetrahydroisochinolin-6-ylamidu bifenyl-2-karboxylové kyseliny zveřejněné v mezinárodních patentových přihláškách, publikacích č. WO 96/40640 a WO 98/23593. Obzvláště přednostní inhibitory apo B sekrece/MTP zveřejněné v mezinárodní patentové přihlášce, publikace č. WO 96/40640 a WO 98/23593 a užitečné v způsobech a farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu jsou [2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)1.2.3.4- tetrahydroisochin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny a [2-(acetylaminoethyl)1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethyl• ·

108 ........

bifenyl-2-karboxylové kyseliny.

Další obzvláště přednostní třída inhibitorů apo B sekrece/MTP je zveřejněna v US patentu č. 5,595,872;

5,721,279; 5,739,135 a 5,789,197.

Obzvláště přednostní inhibitory apo B sekrece/MTP zveřejněné v US patentu č. 5,595,872; 5,721,279; 5,739,135 a 5,789,197 a užitečné v způsobech a farmaceutických kompozicích spodle předloženého vynálezu jsou (2,2,2-trifluorethyl)amid 9(4-{4 - [4 '-trifluormethylbifeny1-2-karbonyl)amino]piperidin-1-yl}-butyl-9H-fluoren-9-karboxylové kyseliny a (2,2,2trífluorethyl)amid 9-{4-[4-(2-benzothiazol-2-yl-benzoylamino)piperidin-l-yl]butyl}-9H-fluoren-9-karboxylové kyseliny.

Další třída obzvláště přednostních inhibitorů apo B sekrece/MTP je zveřejněna v mezinárodní patentové přihlášce, publikaci č. WO 98/16526.

Obzvláště přednostní inhibitory apo B sekrece/MTP zveřejněné v mezinárodní patentové přihlášce, publikaci č. WO 98/16526 a užitečné v způsobech a farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu, jsou [lla-R]-8-[(4-kyanofenyl) methoxy]-2-cyklopentyl-7-(prop-2-enyl) -2,3,11, lla-tetrahydro6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion a [lla-R]-cyklopentyl-7(prop-2-enyl)-8-[(pyridin-2-yl)methoxy]-2,3,11, lla-tetrahydro6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion.

Další obzvláště přednostní třída inhibitorů apo B sekrece/MTP je zveřejněna v US patentu č. 5,684,014.

Obzvláště přednostní inhibitor apo B sekrece/MTP zveřejněný v US patentu č. 5,684,014 a užitečný v způsobech a farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu je 2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)fenyl]-N-(2-hydroxy-1-fenylethyl}acetamid.

Ještě další třída obzvláště přednostních inhibitorů apo B sekrece/MTP je zveřejněna v US patentu č. 5, 646, 162.

Obzvláště přednostní inhibitor apo B sekrece/MTP ft ·· ·

zveřejněný v US patentu č. 5, 646, 162 a užitečný v způsobech a farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu, je 2-cyklopentyl-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-2-[4-chinolin-2-ylmethoxy)fenyl]acetamid.

Další inhibitory apo B sekrece/MTP, které se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou zveřejněny v obecně postoupené US nepředběžné patentové přihlášce č. 09/711281, zaregistrované 9. listopadu 2000. Příklady specifických přednostních inhibitorů apo B sekrece/MTP jsou zveřejněny v této přihlášce, které je tímto zde začleněna pomocí odkazu.

Specifické inhibitory absorpce cholesterolu a inhibitory biosyntézy cholesterolu jsou popsány podrobně níže. Další inhibitory absorpce cholesterolu jsou odborníkům v tomto oboru známy a jsou popsány například v mezinárodní patentové přihlášce, publikace č. WO 94/00480.

Jakýkoliv inhibitory HMG-CoA reduktázy se může použít jako další sloučenina v kombinované terapii podle předloženého vynálezu. Výraz inhibitory HMG-CoA reduktázy se týká sloučeniny, která inhibuje biotransformaci hydroxymethylglutaryl-koenzymu A na mevalonovou kyselinu, když je katalyzována enzymem HMG-CoA reduktázou. Takovou inhibici může odborník v tomto oboru snadno stanovit standardními zkouškami (například Methods of Enzymology, 71: 455-509 (1981) a odkazy tam citované cited therein). Mnoho z těchto sloučenin je popsáno a odkazováno níže. US patent č. 4,231,938 zveřejňuje jisté sloučeniny izolované po kultivaci mikroorganismu patřícího k rodu Aspergillus, jako například lovastatin.

Rovněž US patent č. 4,444,784 zveřejňuje syntetické deriváty výše uvedených sloučeniny, jako například simvastatin. Kromě toho US patent č. 4,739,073 zveřejňuje jisté substituované indoly, jako například fluvastatin. Dále, US patent č. 4,346, 227 zveřejňuje ML-236B deriváty, jako například pravastatin.

····

110

Kromě toho EP 491,226 popisuje jisté pyridyldihydroxyheptenové kyseliny, jako například rivastatin. Rovněž US patent č. 4,647,576 zveřejňuje jisté 6-[2-(substituované-pyrrol-l-yl)alkyl]-pyran-2-ony, jako například atorvastatin. Další inhibitory HMG-CoA reduktázy budou odborníkům v tomto oboru známy. Příklady obchodně dostupných produktů obsahujících (Jř) inhibitory HMG-CoA reduktázy zahrnují Baycol , Lescol , Lipitoro®, Mevacor®, Pravachol® a Zocor®.

Jakýkoliv inhibitor HMG-CoA syntázy se může použít jako přídavná sloučenina v kombinované terapii podle vynálezu.

Výraz inhibitory HMG-CoA syntázy se týká sloučeniny, která inhibuje biosyntézu hydroxymethylglutarylkoenzymu A z acetylkoenzymu A a acetoacetyl-koenzymu A, katalyzovanou enzymem HMG-CoA syntézou. Takovou inhibici může odborník v tomto oboru snadno stanovit standardními zkouškami (například Methods of Enzymology, 35: 155160 (1975); a Methods of Enzymology, 110: 19-26 (1985); a odkazy tam citované). Mnoho z těchto sloučenin je popsáno a odkazováno níže. US patent č. 5,120,729 zveřejňuje jisté beta-laktamové deriváty. US patent č. 5,064, 856 zveřejňuje jisté spiro-laktonvé deriváty připravené kultivací mikroorganismu MF5253. US patent č. 4,847,271 zveřejňuje jisté oxetanové sloučeniny, jako například deriváty 11-(3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4undekadienové kyseliny. Další inhibitory HMG-CoA syntázy užitečné v způsobech, kompozicích a soupravách podle předloženého vynálezu bude odborníkům v tomto oboru zřejmé.

Jakákoliv sloučenina, která snižuje expresi genu pro HMGCoA reduktázu se může použít jako přídavná sloučenina v kombinované terapii podle vynálezu. Těmito prostředky mohou být inhibitory transkripce HMG-CoA reduktázy, které blokují transkripci DNA, nebo inhibitory translace, které zabraňují translaci mRNA kódující HMG-CoA reduktázu do proteinu. Takové inhibitory mohou ovlivňovat transkripci nebo translaci přímo

Φ···

111 nebo mohou být biotransformovány do sloučenin, které mají výše uvedené vlastnosti, jedním nebo výce enzymy v cholesterolové biosyntetické kaskádě nebo mohou vést k hromadění isoprenového metabolitu, který má výše uvedené aktivity. Takovou regulaci odborník v tomto oboru snadno stanoví standardními zkouškami (Methods of Enzymology, 110: 9-19 (1985)). Některé takové sloučeniny jsou popsány a odkazovány níže; avšak další inhibitory exprese genu pro HMG-CoA reduktázu budou odborníkům v tomto oboru známy, například US patent č. 5,041,432 zveřejňuje jisté 15-substituované lanosterolové deriváty, které jsou inhibitory exprese genu pro HMG-CoA reduktázu.

Další oxygenované steroly, které potlačují biosyntézu HMG-CoA reduktázy jsou popsány v práci E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357-416 (1993)).

Jakákoliv sloučenina s aktivitou CETP inhibitoru může sloužit jako další sloučenina v kombinované terapii podle předloženého vynálezu. Výraz CETP inhibitor se týká sloučenin, které inhibují cholesterylester-transferovým proteinem (CETP) zprostředkovaný přenos různých cholesterylesterů a triglyceridů z HDL to LDL a VLDL. Různé z těchto sloučenin jsou popsány a odkazovány níže; avšak odborníkům v tomto oboru budou známy další CETP inhibitory. US patent č. 5,512,548 zveřejňuje jisté polypeptidové deriváty s aktivitou CETP inhibitorů a jisté CETP-inhibiční rosenonolaktonové deriváty a fosfát obsahující analogy cholesterylesterů jsou zveřejněny v J. Antibíot., 49 (8): 815-816 (1996) a Bioorg. Med. Chem.

Lett.; 6: 1951-1954 (1996).

Přednostní CETP inhibitory, které se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu, zahrnují ty, které jsou popsány v obecně postoupené mezinárodní patentové přihlášce, publikace č. WO 00/17164, které je tímto zde začleněna pomocí odkazu.

Jakýkoliv ACAT inhibitor může sloužit jako další • · · · * 4

112 sloučenina v kombinované terapii podle vynálezu. Výraz ACAT inhibitor se týká sloučeniny, která inhibuje intracelulární esterifikaci cholesterolu z potravy enzymem acylCoA: cholesterolacyltransferázou. Takovou inhibici může odborník v tomto oboru snadno stanovit standardními zkouškami, jako je například způsob podle Heidera et al. popsaný v Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983). Různé z těchto sloučeniny jsou popsány a odkazovány níže; avšak odborníkům v tomto oboru budou známy další ACAT inhibitory. US patent č. 5,510,379 zveřejňuje jisté karboxysulfonáty a mezinárodní patentové přihlášky, publikace č. WO 96/26948 a WO 96/10559, zveřejňují deriváty močoviny s aktivitou ACAT inhibitorů.

Jakákoliv sloučenina s aktivitou inhibitoru skvalensyntetázy může sloužit jako další sloučenina v kombinované terapii podle předloženého vynálezu. Výraz inhibitor skvalensyntetázy se týká sloučenin, které inhibují kondenzaci dvou molekul farnesylpyrofosfátu za vzniku skvalenu, reakci, která je katalyzována enzymem skvalensyntetázou. Takovou inhibici odborník v tomto oboru snadno stanoví standardními způsoby {Methods of Enzymology, 15: 393-454 (1969); a Methods of Enzymology, 110: 359-373 (1985); a odkazy tam citované). Přehled inhibitorů skvalensyntetázy je shrnut v Curr. Op.

Ther. Patents, 861-4 (1993). Evropská patentová přihláška, publikace č, 0 567 026 Al zveřejňuje jisté 4,1-benzoxazepinové deriváty jako inhibitory skvalensyntetázy a jejich použití při léčbě hypercholesterolémie a jako fungicidů. Evropská patentová přihláška, publikace č. 0 645 378 Al zveřejňuje jisté sedmi- a osmičlenné heterocykly jako inhibitory skvalensyntetázy a jejich použití při léčbě a prevenci hypercholesterolémie a fungálních infekcí. Evropská patentová přihláška, publikace č. 0 645 377 Al zveřejňuje jisté benzoxazepinové deriváty jako inhibitory skvalensyntetázy užitečné pro léčbu hypercholesterolémie nebo koronární • to ·· ····

sklerózy. Evropská patentová přihláška, publikace č. 0 611 749 Al zveřejňuje jisté substituované deriváty amových kyselin užitečné pro léčbu arteríosklerózy. Evropská patentová přihláška, publikace č. 0 705 607 A2 zveřejňuje jisté kondenzované sedmi- a osmičlenné heterocyklické sloučeniny užitečné jako antihypertriglyceridemické prostředky. Mezinárodni patentová přihláška, publikace č. WO 96/09827 zveřejňuje jisté kombinace inhibitoru absorpce cholesterolu a inhibitorů biosyntézy cholesterolu obsahující benzoxazepinové deriváty a benzothiazepinové deriváty. Evropská patentová přihláška, publikace č. 0 701 725 Al zveřejňuje a způsob přípravy jistých opticky aktivních sloučenin, včetně benzoxazepinových derivátů s účinéjkm snižujícím hladinu plazmového cholesterolu a triglyceridů.

Další sloučeniny, které jsou v obchodě dostupné pro hyperlipidémii, včetně hypercholesterolémie a které jsou určeny pro léčbu aterosklerózy, zahrnují sekvestrační prostředky pro žlučové kyseliny, jako například Colestid®, LoCholest® a Questran®; a deriváty fibrové kyseliny, jako například Atromid®, Lopin® a Tricor®. Tyto sloučeniny se mohou rovněž použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu.

Předpokládá se rovněž, že sloučeniny podle předloženého vynálezu se budou podávat s inhibitorem lipázy a/nebo inhibitorem glukozidázy, které se typicky používají při léčbě stavů způsobených přebytkem triglyceridů, volných mastných kyselina, cholesterolu, esterů cholesterolu nebo glukózy, mezi jiným obezity, hyperiipidémie, hyperlipoproteinémie, syndromu X a podobně.

V kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu se může použití jakýkoliv inhibitor lipázy nebo inhibitor glukozidázy. Přednostní inhibitory lipázy zahrnují inhibitory gastrické nebo pankreatické lipázy. Přednostní inhibitory • 4

114 glukozidázy zahrnují inhibitory amylázy. Inhibitor lipázy je sloučenina, která inhibuje metabolické štěpení triglyceridů z potravy na volné mastné kyseliny a monoglyceridy. Za normálních fyziologických podmínek se lipolýza vyskytuje v dvojstupňovém procesu, který zahrnuje acylaci aktivované serinové složky lipázového enzymu. To vede k produkci hemiacetalového meziproduktu mastné kyseliny a lipázy, který se potom štěpí za uvolňování diglyceridu. Po další deacylaci se meziprodukt lipázy a mastné kyseliny štěpí za vzniku volné lipázy a monoglyceridu a mastné kyseliny. Výsledné volné mastné kyseliny a monoglyceridy se včlení do micel žlučové kyseliny a fosfolipidu, které se potom absorbují v tenkém střevu. Micely popřípadě vstupují do periferní cirkulace jako chylomikrony. Tedy sloučeniny, včetně inhibitorů lipázy, které selektivně omezuují nebo inhibují absorpci prekurzorů přijatých tuků, jsou užitečné při léčbě stavů včetně obezity, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, syndromu X a podobně.

Pankreatická lipáza zprostředkovává metabolické štěpení mastných kyselin z triglyceridů na uhlíku v poloze 1 a 3.

První místo metabolismu přijatých tuků je v duodenu a v blízkém jejunu působením pankreatické lipázy, která se obvykle vylučuje ve velkém přebytku množství potřebného pro rozklad tuků v horním tenkém střevu. Protože pankreatická lipáza je hlavním enzymem potřebným pro absorpci triglyceridů z potravy, při léčbě obezity a cfalších příbuzných stavů jsou užitečné inhibitory.

Gastrická lipáza je imunologicky odlišná od lipázy a je odpovědná za přibližně 10 až 40% trávení tuků z potravy. Gastrická lipáza se vylučuje v odpovědi na mechanickou stimulaci, příjem potravy, přítomnost mastného pokrmu nebo sympatetické prostředky. Gastrická lipolýza přijatých tuků má fyziologický význam v zásobě mastných kyselin potřebných pro spouštění aktivity pankreatické lipázy ve střevu a má rovněž to « 4 to v • » · to • » to * to r · « ·· · *

'**· to

115 význam pro absorpci tuků při různých fyziologických a patologických stavech spojených s pankreatickou nedostatečností, viz například C. K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92: 125 (1987).

Odborníkům v tomto oboru jsou známy různé inhibitory lipázy. Avšak v praxi způsobů, farmaceutických kompozic a souprav podle předloženého vynálezu jsou obecně přednostní ty inhibitory lipázy, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího lipstatin, tetrahydrolipstatin (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilakton, esterastin, ebelakton A, ebelakton B a RHC 80267, jejich stereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a stereoizomerů. Sloučenina tetrahydrolipstatin je obzvláště přednostní.

Inhibitory pankreatické lipázy lipstatin, lakton 2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methylvaleryloxy]-2hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadekanoové kyseliny a tetrahydrolipstatin (orlistat), lakton 2S,33,5S)-5-[(S)-2-formamido-4methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadekanoové kyseliny a různě substituované N-formylleucinové deriváty a jejich stereoizomery jsou zveřejněny v US patentu č. 4,598,089.

Inhibitor pankreatické lipázy FL-386, 1-[4-(2-methylpropyl)cyklohexyl]-2-[(fenylsulfonyl}oxy]ethanon a různě substituované příbuzné sulfonátové deriváty jsou zveřejněny v US patentu č. 4,452,813.

Inhibitor pankreatické lipázy WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4methylpiperidin-l-ylkarboxylát a různé karbamátové estery a příbuzné farmaceuticky přijatelné soli jsou zveřejněny v US patentu č. 5, 512,565,- 5,391,571 a 5, 602,151.

Inhibitor lipázy Bay-N-3176, N-3-trifluormethylfenyl-N'3-chlor-4¹-trifluormethylfenylmočovina a různé příbuzné močovinové deriváty jsou zveřejněny v US patentu č. 4,405,644.

Inhibitor pankreatické lipázy valilakton a způsob jeho přípravy mikrobiální kultivací kmene Actinomycetes MG147-CF2

116 jsou zveřejněny v práci Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987).

Inhibitory lipázy esteracin a jisté způsoby jeho přípravy mikrobiální kultivací kmene Streptomyces ATCC 31336 jsou zveřejněny v US patentu č. 4,189,438 a 4,242,453.

Inhibitory pankreatické lipázy ebelakton A a ebelakton B a způsob jejich přípravy mikrobiální kultivací kmene Actinomycetes MG7-G1 jsou zveřejněny v práci Umezawa, et al. , J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). Použití ebelaktonu A a B při potlačování tvorby monoglyceridů je zveřejněno v japonské Kokai 08-143457, publikované 4. června 1996.

Inhibitor lipázy RHC 80267, cyklo-0,0'-[(l,6-hexandiyl)bis-(iminokarbonyl)]dioxim a různé příbuzné bis(iminokarbonyl)dioximy se mohou připravovat tak, jak se popisuje v práci Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205229 (1949). Schopnost RHC 80267 inhibovat aktivitu myokardiální lipoproteinlipázy je zveřejněna v práci Carroll et al., Lipids, 27, pp. 305-307 (1992) a Chuang et al., J.Mol. Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990).

Jakékoliv vhodné dávkování inhibitoru lipázy se používá v aspektu předloženého vynálezu zahrnujícího takové inhibitory. Dávkování inhibitoru lipázy je obecně v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, přednostně od přibližně 0,05 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, podávaného najednou nebo jako rozdělená dávka. Například když inhibitorem lipázy je tetrahydrolipstatin, dávkování tetrahydrolipstatinu je přednostně od přibližně 0,05 to 2 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den. V praxi lékař stanoví konkrétní dávkovaní inhibitoru lipázy, které bude nejvhodnější pro jednotlivého pacienta a to se bude měnit v závislosti například na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedená dávkování inhibitorů lipázy jsou vzorová, ale mohou samozřejmě

117 existovat konkrétní případy, kdy budou vhodná vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí takových inhibitorů lipázy a všechna taková dávkování patří do rozsahu předloženého vynálezu.

Inhibitor glukozidázy inhibuje enzymatickou hydrolýzu komplexních cukrů glyfcozidovými hydrolázami, například amylázou nebo maltázou na biodostupné jednoduché cukry, například glukózu. Rychlý metabolický účinek glukozidáz, konkrétněji následující po příjmu vysokých hladin cukrů, má za následek stav alimentární hyperglykémie, která u adipozních nebo diabetických pacientů vede k zvýšené sekreci inzulínu, zvýšené syntéze tuků a snížení degradace tuků. Po takové hyperglykémii se často vyskytuje hypoglykémie v důsledku zvýšených hladin inzulínu. Kromě toho je známo, že hypoglykémie a tráveni^} zůstávající v žaludku podporuje produkci gastrické šťávy, která iniciuje nebo napomáhá rozvoji gastritidy nebo duodenálních vředů. Proto jsou inhibitory glukozidázy známy jako užitečné při urychlení přechodu cukrů žaludkem a při inhibici absorpce glukózy ze střeva. Dále konverze cukrů na lipidy tukové tkáně a následné včlenění tuku z potravy do zásob tukové tkáně je proto sníženo nebo zpomaleno, s doprovodním účinkem snížení nebo zabránění vyplývajících škodlivých abnormalit.

V kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu se může použít jakýkoliv inhibitor glukozidázy; avšak obecně přednostní inhibitor glukozidázy obsahuje inhibitor amylázy. Inhibitor amylázy je inhibitor glukozidázy, který inhibuje enzymatickou degradaci škrobu nebo glykogenu na maltózu. Inhibice takové enzymatické degradace je užitečná při snižování množství biodostupných cukrů, včetně glukózy a maltózy a doprovodních vyplývajících škodlivých stavů.

Odborníkům v tomto oboru jsou známy různé inhibitory glukozidázy a amylázy. Avšak při způsobech, farmaceutických kompozicích a soupravách podle předloženého vynálezu jsou

118 «» obecně přednostními inhibitory glukozidázy ty inhibitory, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího akarbózu, adiposin, voglibos, miglitol, emiglitat, MDL-25637, camiglibose, tendamistate, Al-3688, trestatin, pradimicin-Q a salbostatin.

Inhibitor glukozidázy akarbóza, 0-4,6-dideoxy-4[[(1S,4R,5S,6S)-4,5, 6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl}-2cyklohexen-l-yl] amino] - α-glukopyranosyl-(1---> 4)-O-ot*,-Dglukopyranosyl-(1--- > 4)-D-glukóza, různé příbuzné aminosacharidové deriváty a způsob jejich přípravy mikrobiální kultivací kmenů Actinoplanes SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) a SE 50/110 (674.73) jsou zveřejněny v US patentu č. 4,062,950 a 4,174,439.

Inhibitor glukozidázy adiposin skládající se z adiposinových forem 1 a 2 je zveřejněn v US patentu č. 4,254,256. Kromě toho způsob přípravy a čištění adiposinu je zveřejněn v práci Namiki et al., J. Antiobiotics, 35: 12341236 (1982).

Inhibitor glukozidázy voglibose, 3, 4-dideoxy-4-[[2-hydroxy1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epiinositol a různé N-substituované příbuzné pseudo-aminosacharidy jsou zveřejněny v US patentu č. 4,701,559.

Inhibitor glukozidázy miglitol, (2R,3R,4R,5S)-l-(2hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidintriol a různé příbuzné 3,4,5-trihydroxypiperidiny jsou zveřejněny v US patentu č. 4,639,436.

Inhibitory glukozidázy emiglitate, ethyl p- [2- [ (2R, 3R, 4R, 5S)-3, 4, 5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidino] ethoxy]-benzoát, různé příbuzné deriváty a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou zveřejněny v US patentu č. 5, 192, 772.

Inhibitor glukozidázy MDL-25637, 2, 6-dideoxy-7-0- Dglucopyranosyl- 2, 6-imino-D-glycero-L~glukoheptitol, příbuzné • · * ·

119

různé homodisaccharidy a jeho farmaceuticky přijatelné . adiční soli s kyselinami jsou zveřejněny v US patentu č. 4, 634, 765.

Inhibitor glukozidázy camiglíbose, methyl 6-deoxy-6- [ (2R,

3R, 4R, 5S)3, 4, 5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidino]a-D-glukopyranozid seskvilhydrát, příbuzné deoxynojirimycinové deriváty, jeho různé farmaceuticky přijatelné soli a syntetické způsoby jeho přípravy jsou zveřejněny v US patentu č. 5, 157, 116 a 5, 504, 078.

Inhibitor amylázy tendamistat, různé příbuzné cyklické peptidy a způsoby jejich přípravy mikrobiální kultivací kmene Streptomyces tendae 4158 nebo HAG 1226 jsou zveřejněny v US patentu č. 4, 451, 455.

Inhibitor amylázy Al-3688, různé příbuzné cyklické polypeptidy a způsob jejich přípravy mikrobiální kultivací kmene Streptomyces aureofaciens FH 1656 jsou zveřejněny v US patentu č. 4, 623, 714.

Inhibitor amylázy trestatin, skládající se ze směsi trestatinu A, trestatinu B a trestatinu C, různé příbuzné trehalózu obsahující aminosacharidy a způsob jejich přípravy mikrobiální kultivací kmene Streptomyces dimorfogenes NR-320OM7H.B a NR-320-OM7HBS jsou zveřejněny v US patentu č. 4, 273, 765.

Inhibitor glukozidázy pradimicin-Q a způsob jeho přípravy mikrobiální kultivací kmene Actinomadura verrucospora R103-3 nebo A10102 jsou zveřejněny v US patentech č. 5, 091, 418 a 5, 217, 877.

Inhibitor glykozidázy salbostatin, různé příbuzné pseudosacharidy, jeho různé farmaceuticky přijatelné soli a způsob jeho přípravy mikrobiální kultivací kmene Streptomyces albus ATCC 21838 jsou zveřejněny v US patentu č. 5, 091, 524.

Přednostní inhibitory glukozidázy zahrnují sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího akarbózu, adiposin, voglibose,

120 miglitol, emiglitat, MDL-25637, camiglibose, pradimicin-Q a salbostatin. Obzvláště přednostním inhibitorem glukozidázy je akarbóza. Obzvláště přednostní inhibitory glukozidázy dále zahrnují inhibitory amylázy, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího tendamistate, A13688 a trestatin.

V dalším aspektu podle předloženého vynálezu se sloučeniny vzorce I mohou použít v kombinaci s dalším prostředkem proti obezitě. Další prostředek proti obezitě je přednostně zvolen ze souboru zahrnujícího fenylpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin a antagonistu neuropeptidu Y a agonistu P3~adrenergního receptoru, agonistu cholecystokininuA, inhibitor zpětného vychytávání monoaminů, sympatomimetický prostředek, serotoninergní prostředek, agonistu dopaminu, mimetikum nebo agonistu receptoru melanocyty-stimulujího hormonu, analog receptoru melanocyty-stimulujícího hormonu, antagonistu kannabinoidního receptoru, antagonistu melanin koncentrujícího hormonu, leptin, leptinový analog, agonistu leptinového receptoru, antagonistu galaninu, inhibitor lipázy, agonistu bombesinu, thyreomimetidyprostředek, dehydroepiandrosteron nebo jeho analog, agonistu nebo antagonistu glukokortikoidního receptoru, antagonistu orexínového receptoru, antagonistu urokortin vázajícího proteinu, agonistu receptoru glukagon-podobného peptidu-1 a řasinkový neurotrofický faktor.

Obzvláště přednostní prostředky proti obezitě zahrnují sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, bromocriptin, fentermin, efedrin, leptin, fenylpropanolamin pseudoefedrin, {4-[2-(2-[6-aminopyridin-3-yl]-2(R)hydroxyethylamino}ethoxy]fenyl}octovou kyselinu, {4-[2-(2-[6-aminopyridin-3-yl]-2(R)hydroxyethylamino) ethoxy] fenyl Jbenzoovou kyselinu, {4-[2-(2-[6-aminopyridin-3-yl]-2(R)hydroxyethylamino)ethoxy]fenylJpropionovou kyselinu a {4-[2-(2-[6-aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxy121 ethylamino)ethoxy]fenoxy}octovou kyselinu.

Vhodné anorektické prostředky pro kompozice, způsoby a soupravy podle předloženého vynálezu se mohou připravit za použití způsobů, které jsou dobře známy odborníkům v oboru, například fentermin se může připravit tak, jak se popisuje v US patentu č. 2, 408, 345; sibutramin se může připravit tak, jak se popisuje v US patentu č. 4, 929, 629; fenfluramin a dexfenfluramin se mohou připravit tak, jak se popisuje v US patentu č. 3, 198, 834; a bromocriptin se může připravit tak, jak se popisuje v US patentu č. 3, 752, 814 a 3, 752, 888.

Jakékoliv vhodné dávkování anorektického prostředku se používá v aspektech předloženého vynálezu zahrnujících takové prostředky. Dávkování anorektického prostředku je obecně v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, přednostně od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, podávaného samostatně nebo jako rozdělená dávka. Například když anorektickým prostředkem fentermin, dávkování fenterminu je od přibližně 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, přednostně od přibližně 0,1 do přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den. Kromě toho, když je anorektickým prostředkem sibutramin, dávkování je v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, přednostně od přibližně 0,1 do přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, když je anorektickým prostředkem dexfenfluramin nebo fenfluramin, dávkovači rozmezí je od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den, přednostně od přibližně 0,1 to přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den; a když je anorektickým prostředkem bromocriptine, dávkovači rozmezí je od přibližně 0,01 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotností pacienta na den, přednostně od přibližně 0,1 to přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta na den. V praxi lékař stanoví

122 konkrétní dávkování anorektického prostředku, které bude nejvhodnější pro jednotlivého pacienta a to se bude měnit v závislosti například na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedená dávkování anorektického prostředku jsou vzorová, ale mohou samozřejmě existovat konkrétní případy, kdy budou vhodná vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí takových anorektických prostředků a všechna taková dávkování patří do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít v kombinaci s antihypertonikem. Příklady v současnosti obchodně dostupných produktů obsahujících antihypertonika zahrnují blokátory vápníkového kanálu, jako například Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verlan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® a Plendil®; a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), jako například Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® a Zestril®. Kromě toho se používaly diuretické prostředky a kombinace s výše uvedenými antihypertoniky a jsou určeny pro použití v kombinaci' se sloučeninou podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít v kombinacisantidepresivem. Příklady obchodně dostupných antidepresiv, které se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu zahrnují inhibitory monoaminoxidázy, jako například Nardil® a Parnate®, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, jako například Paxil®, Prozac®a Zoloft®; triklyklika, jako například Asendin®, Slavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil® a Vivactil®. Další sloučeniny, které jsou použít pro léčbu deprese a které se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu zahrnují Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzone® a Wellbutrin®.

123

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít v kombinaci se sloučeninou užitečnou pro léčbu osteoporózy. Příklady obchodně dostupných produktů obsahujících účinné prostředky, které se mohou použít v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu zahrnují bifosfonáty, jako například Fosamax® a hormonální prostředky, jako například kalcitonin a estrogeny. Kromě toho se může použít Evista® v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít v kombinaci se sloučeninou užitečnou pro opětovný růst vlasů. V současnosti jsou schválena dvě léčiva úřadem United States Food and Drug Ádministartion pro léčbu mužské typické plešatosti: topický minoxidil (označený jako Rogaine® od firmy Pharmacia) a orální finasterid (označený jako Propecia® cá firmy Merck & Co., Inc.).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se podávají pacientovi v terapeuticky účinném množství, sloučeniny se mohou podávat samotné nebo jako část farmaceuticky přijatelné kompozice. Kromě toho sloučeniny nebo kompozice se mohou podávat všechny najednou, jako například bolusovou injekcí, vícekrát, jako například řadou tablet, nebo dodávat v podstatě stejnoměrně po jistou dobu, jako například za použití transdermálního dodávání. Je rovněž uváděno, že dávka sloučeniny se může časem měnit.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat samotné, v kombinaci s jinými sloučeninami podle předloženého vynálezu nebo s jinými farmaceuticky účinnými sloučeninami. Další farmaceuticky účinné sloučeniny se mohou pro léčbu jisté nemoci nebo stavu jako sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odlišné nemoci nebo stavu. Jestliže pacient má přijímat nebo přijímá více farmaceuticky účinných sloučenin, tyto sloučeniny se mohou podávat současně nebo

124 postupně v jakémkoliv pořadí. Například v případě tablet se sloučeniny mohou nacházet v jedné tabletě nebo v oddělených tabletách, které se mohou podávat najednou nebo postupně.

Kromě toho by mělo být zřejmé, že kompozice mohou mít odlišné formy. Například jedna nebo více sloučenin se může dodávat prostřednictvím tablety a další prostřednictvím injekcí nebo orálně jako sirup. Předpokládají se všechny kombinace, dodávací způsoby a pořadí podávání.

Pro postupné podávání se sloučenina, proléčivo, izomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle předloženého vynálezu a další účinná sloučenina podle možnosti mohou podávat v jakémkoliv pořadí. Obecně je přednostní, aby takové podávání bylo orální. Je více přednostní, když podávání je orální a současné. Avšak například, jestliže léčený pacient není schopný gjiLykat nebo orální absorpce je z jiného důvodu snížena nebo nežádoucí, bude vhodné parenterální nebo transdermální podávání. Když je podávání postupné, podávání sloučeniny, proléčivdt, izomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu a další účinné sloučeniny podle potřeby může být stejným způsobem nebo odlišným způsobem.

Protože jeden aspekt předloženého vynálezu předpokládá léčbu nemocí/stavů kombinací farmaceuticky účinných prostředků, ktereý^ohou podávat odděleně, vynález se dále týká smíchávání oddělených farmaceutických kompozic v soupravě.

/

Souprava obsahuje dvě oddělené-’ farmaceutické kompozice: sloučeninu podle předloženého vynálezu, její proléčivo nebo sůl takové sloučeniny nebo proléčiva; a další farmaceuticky účinnou sloučeninu. Souprava může rovněž zahrnovat více než dvě oddělené farmaceutické kompozice, jednu kompozici obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, její proléčivo nebo .. sůl této sloučeniny nebo proléčiva; a další kompozice obsahující další farmaceuticky účinné sloučeniny. Souprava obsahuje nádobu pro oddělené kompozice, jako

125 například dělenou láhev nebo dělený f oliový zásobník. Dalši příklady nádob zahrnují stříkačky, boxy, sáčky a podobně. Souprava typicky obsahuje návod pro podávání oddělených komponent. Souprava je obzvláště výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v odlišných dávkovačích formách (například orálně a parenterálně), když se podávají v odlišných dávkovačích intervalech nebo když je požadována titrace jednotlivých složek kombinace ordinujícím lékařem.

Příkladem takové soupravy je .. takzvané blistrové balení. Blistrová balení jsou dobře známa v obalovém průmyslu a jsou rozsáhle používána pro balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (tablety, kapsle a podobně). Blistrová balení obecně obsahují plát poměrně tuhého materiálu pokrytého fólií z přednostně transparentního plastického materiálu.

Během balení se v plastické fólii tvoří prohloubení. Tato prohloubení mají velikost a tvar balených tablet nebo kapslí. Dále se tablety nebo kapsle umístí do prohloubení a proti plastické fólii se utěsní plát poměrně tuhého materiálu při straně fólie, která je protilehlá vůči směru, ve kterém se vytvořila prohloubení. Následkem toho jsou tablety nebo kapsle utěsněny v prohloubeních mezi plastickou fólií a plátem. Přednostně je pevnost plátu taková, aby se tablety nebo kapsle mohly odstraňovat z blistrového balení manuálně tlakem na prohloubení, čímž se vytvoří v plátu otvor v místě prohloubení. Tableta nebo kapsle se potom může vybrat tímto otvorem.

Může být žádoucí poskytnout na soupravě pomůcku pro zapamatování, například ve formě počtu dalších tablet nebo kapslí, čímž počty odpovídají dnům režimu, aby se takto specifikované tablety nebo kapsle měly užívat. Další example takové pomůcky pro zapamatování je kalendář vytištěný na kartičce, například tímto způsobem: první týden, pondělí, úterý, . . . atd.... druhý týden, pondělí, úterý, ... atd. Další ·· ·*· ·

126 varianty pomůcky pro zapamatování budou snadno zřejmé. „Denní dávka může být jednotlivá tableta nebo kapsle nebo několik pilulek nebo kapslí podávaných v daný den. Rovněž denní dávka sloučeniny podle předloženého vynálezu může obsahovat jednu tabletu nebo kapsli a . * denní dávka druhé sloučeniny může obsahovat několik tablet nebo kapslí a naopak. Pomůcka pro zapamatování může toto odrážet a pomáhat správnému podávání účinných prostředků.

V dalším provedení předloženého vynálezu se poskytuje dávkovač určený pro dávkování denních dávek v době jejich určeného použití. Přednostně je dávkovač opatřen pomůckou pro zapamatováni pro umožnění dodržování režimu. Příkladem takové pomůcky pro zapamatování je λ mechanické počítadlo, které naznačuje počet denních dávek··., které se nadávkovaly. Dalším příkladem takové pomůcky pro zapamatování je mikročipová paměť na baterky spojená s pamětí z tekutých krystalů nebo zvukový upomínací signál, který například odčítá datum, v kterém byla poslední denních dávka podána, a/nebo připomíná, kdy ( se má vzít další dávka.

Jakýkoliv vhodný způsob podávání se může použít pro sloučeniny vzorce I, izomery, proléčiva a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a další farmaceuticky účinné prostředky, pokud je to potřebné, se mohou podávat pacientovi orálně, rektálně, parenterálně, (například intravenózně, intramuscularně nebo subkutánně) intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intraves ijfcá lně, topicky, lokálně (například prášky, masti nebo kapky), nebo jako bukální nebo nazální sprej.

Kompozice vhodné pro parenterální injekce mohou zahrnovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulzes a sterilní prášky pro rekonstituci na sterilní injektovatelné roztoky nebo disperze.

127

Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej), a injektovatelné organické estery, jako například ethyloleát. Vhodná fluidita se může udržovat, například použitím obalu, jako například lecithinu, udržováním potřebné velikosti částic v případě disperze a použitím povrchově aktivních látek.

Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat adjuvanty, jako například konzervační, zvlhčovači, emulgační a dispergační prostředky. Prevence kontaminace kompozic mikroganismy se může uskutečnit různými antibakteriálními a antifungálními prostředky, například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, sorbovou kyselinou a podobně. Může být rovněž žádoucí, zahrnout izotonické prostředky, například cukry, chlorid sodný a podobně. Prodloužené absorpce injektovatelných farmaceutických kompozic se může dosáhnout použitím prostředků schopných zpomalovat absorpci, jako je například monostearát hlinitý a želatina.

Pevné dávkovači formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, prášky a granule. V takové pevné dávkovači formě je účinná sloučenina je smíchána s alespoň jedním inertním excipientem (nebo nosičem) jako například citrát sodný nebo fosfát vápenatý nebo (a) plniva nebo bobtnadla, jako například škroby, laktózu, sacharózu, mannitol a kyselinu křemičitou; (b) pojivá, například karboxymethylcelulózu, algináty, želatinu, polyvinylpyrrolidonue, sacharózu a arabskou gumu; (c) zvlhčovači prostředky, například glycerol; (d) rozvolňovadla, například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, alginovou kyselinu, jisté komplexní silikáty a uhličitan sodný; (e) zpomalovače rozpouštění, například parafin; (f) urychlovače absorpce,

128 například kvartérní amoniové sloučeniny; (g) smáčedla, například cetylalkohol a glycerolmonostearát; (h) adsorbenty, například kaolin a bentonit; a/nebo (i) lubricanty, například talek, stearát vápeantý, stearát horečnatý, pevné polyethylenglycoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí a tablet dávkovači formy mohou rovněž zahrnovat pufry.

Pevné kompozice podobného typu se mohou rovněž použít jako plniva v měkkých nebo tvrdých želatinových kapslích za použití takových excipientu, jako laktóza nebo mléčný cukr, a rovněž polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností a podobně.

Pevné dávkovači formy, jako například tablety, dražé, kapsle a granule, se mohou připravit s obalem a jádrem, jako například enterickým obalem a dalšími známými v oboru. Mohou rovněž obsahovat opakní prostředky a mohou rovněž být takovými kompozicemi, které uvolňují sloučeninu nebo sloučeniny zpomaleně. Příklady zapouzdřujících kompozic, které se mohou použít, jsou polymerní substance a vosky. Sloučeniny mohou rovněž být v mikrozapouzdřené formě, jestliže je to vhodné, s jedním nebo více výše uvedených excipientu.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě sloučenin mohou kapalné dávkovači formy obsahovat inertní ředidla obvykle používaná v oboru, jako například vodu nebo další rozpouštědla, solubilizační prostředky a emulgátory, například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z pšeničních klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfuryl«· »

• 4 • · ··· · • *

129 alkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu a mastných kyselin nebo směsi těchto látek a podobně.

Kromě takových inertních ředidel mohou kompozice rovněž zahrnovat adjuvanty, jako například zvlhčovači prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, příchutě a aromatické prostředky.

Suspenze mohou kromě sloučeniny obsahovat suspendační prostředky, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragan nebo směsi těchto látek a podobně.

Kompozicemi pro rektální nebo vaginální podávání jsou přednostně čípky, které se mohou připravit smícháním sloučeniny podle předloženého vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je například kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné při běžné teplotě místnosti, ale kapalné při tělesné teplotě, a proto tají v rektu nebo vaginální dutině a uvolňují sloučeninu.

Dávkovači formy pro topické podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat masti, prášky, spreje a inhalační prostředky. Sloučenina nebo sloučeniny se smíchají za sterilních podmínek s fyziologicky přijatelným nosičem a jakýmkoliv konzervačním prostředkem, pufry nebo hnacími plyny, které mohou být potřebné. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky se rovněž předpokládají v rozsahu vynálezu.

Například pro léčbu vypadávání vlasů se sloučeniny podle předloženého vynálezu přednostně podávají jako topické kompozice. Nosič topické kompozice přednostně napomáhá penetraci dané sloučeniny do kůže do prostředí vlasového folikulu. Topické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být v jakékoliv formě včetně, například roztoků, olejů, • » IMI

130 krémů, mastí, gelů, lotionů, šampónu, vlasových kondicionérů, které se smývají nebo zůstávají na vlasech, mlék, čisticích prostředků, hydratačních prostředků, sprejů, náplastí a podobně.

Topické kompozice obsahující účinnou sloučeninu se mohou smíchat s různými nosičovými materiály známými v oboru, jako je například voda, alkoholy, gel z aloe vera, allantoin, glycerol, oleje s vitaminem A a E, minerální olej, propylenglykol, PPG-2, myristylpropionát a podobně. Další materiály vhodné pro použití v topických nosičích zahrnují například emolienty, rozpouštědla, zvlhčovadla, zahušťovadla a prášky. Příklady každého tohoto typu materiálů, které se mohou použít samotné nebo jako směsi jednoho nebo více materiálů, jsou uvedeny v některých patentových publikacích týkajících se léčby vypadávání vlasů, včetně například publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72810, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72811, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72812, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/72813, publikované 7. prosince 2000; publikace mezinárodní patentové přihlášky č, WO 00/72920, publikované 7. prosince 2000; a publikace mezinárodní patentové přihlášky č. WO 00/73292, publikované 7. prosince 2000; a odkazů tam citovaných. Všechny tyto patentové publikace jsou tímto zde začleněny pomocí odkazu.

Topické kompozice podle předloženého vynálezu mohou rovněž popřípadě zahrnovat prostředek zvyšující aktivitu. Prostředek zvyšující aktivitu může být zvolen z rozličných molekul, které mohou fungovat odlišnými způsoby pro zvýšení účinků sloučeniny podle předloženého vynálezu na růst vlasů. Konkrétní třídy prostředků zvyšujících aktivitu zahrnuji další stimulátory růstu vlasů a prostředky zvyšující

131 ί* • to •

« ··

penetraci. Příklady dalších stimulátorů růstu vlasů a prostředků zvyšujících penetraci a také dalších způsobů podávání pro léčbu vypadávání vlasů, jako například systém dodávající liposomy a iontoforéza jsou uvedeny v patentových publikacích uvedených výše. Zkouška konverze telogenu, která měří účinnost testované sloučeniny na myších v klidovém stadiu cyklu růstu vlasů (telogeneze), po růstové stadium cyklu růstu vlasů (anageneze), je rovněž popsána v patentových publikacích uvedených výše.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat pacientovi s hladinami dávkování v rozmezí přibližně 0,7 až přibližně 7000 mg na den. Pro normálního dospělého člověka s tělesnou hmotností přibližně 70 kg je typicky postačující dávkování v rozmezí přibližně 0,001 to přibližně 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Ještě více konkrétněji může být dávkování v rozmezí přibližně 0,001 to přibližně 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Specifické dávkování a dávkovači rozmezí, které se mohou použít, závisí na velkém počtu faktorů, včetně požadavků pacienta, závažnosti léčeného stavu nebo nemoci a farmakologické aktivitě podávané sloučeniny. Stanovení rozmezí dávkování a optimálního dávkování pro konkrétního pacienta je dobře známo odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž ve formulacích s kontinuálním uvolňováním, řízeným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním. Takové formulace a jejich příprava jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé.

Sloučeniny, proléčiva, izomery a farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu se rovněž podávají jiným savcům kromě lidi. Způsob podávání a dávkování pro podávání takovým savcům bude záviset, například na druhu zvižete a na léčené nemoci nebo poruše. Sloučeniny, proléčiva, izomery a farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu se mohou podávat zvířatům jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně, • ·

132 parenterálně nebo transdermálně, v jakékoliv vhodné formě, jako je, například kapsle, bolus, tableta, peleta, například připravené smícháním sloučeniny, proléčiva, izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu s a vhodným ředidlem, například karnaubský vosk, spolu s lubrikantem, pastou, například připravenou dispergováním sloučeniny, proléčiva, izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu ve farmaceuticky přijatelném oleji, jako je například podzemnicový olej, sezamový olej nebo kukuřičný olej. Sloučeniny, proléčiva, izomery a farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu se mohou rovněž podávat zvířatům jako implantát. Takové formulace se připravují běžnými způsoby podle standardní veterinární praxe.

Alternativně se sloučeniny, proléčiva, izomery a farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu mohou podávat s doplněním vodou, například ve formě kapalného nebo ve vodě rozpustného koncentrátu. Kromě toho se sloučeniny, proléčiva, izomery a farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mohou podávat v potravě pro zvířata, například se mohou připravovat koncentrované přísady do potravy nebo předsměsi pro míchání normální potravou pro zvířata obvykle spolu s vhodným nosičem. Nosič umožňuje stejnoměrné rozdělení sloučeniny, proléčiva, izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu, například v konečné potravě, s kterou se předsměs smíchala. Vhodné nosiče zahrnují bez omezení kapaliny, například vodu, oleje, jako je například sojový, kukuřičný, bavlníkový olej, nebo těkavá organická rozpouštědla a pevné látky, například malé porce potravy nebo různé vhodné pokrmy včetně alfalfa, sojového, bavlníkového oleje, lněného oleje, kukuřice, melasy, močoviny a kostí a směsí minerálů.

Užitečnost sloučenin vzorce I, jejich izomerů, proléčiv • · ·« · a

133 těchto sloučenin nebo izomerů, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv jsou demonstrovány aktivitou v jedné nebo více zkouškách popsaných níže:

Zkouška 1

Spotřeba kyslíku

Jak je odborníkům v tomto oboru známo, během zvýšeného výdaje energie živočichy obecně spotřebují více kyslíku.

Kromě toho metabolické složky, jako je například glukóza a mastné kyseliny, se oxidují na C0₂ a H₂0 za vývoje tepla, obvykle označovaného v tomto oboru jako termogeneze.

Tedy měření spotřeby kyslíku u živočichů, včetně lidí a společenských zvířat, je nepřímým měřením termogeneze.

Nepřímá kalorimetrie obvykle používají odborníci v tomto oboru pro měření výdaje energie u živočichů, například u lidí.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že zvýšení výdaje energie a doprovodné spalování metabolických složek vedoucí k produkci tepla může být účinné vzhledem k léčbě například obezity. Jak je odborníkům v tomto oboru známo, thyroidní hormony ovlivňují fungování srdce, například zvyšováním frekvence srdce a zvyšováním spotřeby kyslíku s doprovodnou produkcí tepla.

Schopnost sloučeniny podle předloženého vynálezu produkovat termogenickou odpověď se může demonstrovat následujícím protokolem.

A. Experimenty

Tato in vivo zkouška je určena pro vyhodnocení účinnosti a účinků sloučenin na funkci srdce, které jsou agonisty tkánově-selektivních thyroidních hormonů. Měřené hodnoty pro účinnost jsou spotřeba kyslíku celého organismu a aktivita

0

134 játrové mitochondriální alfa-glycerofosfátdehyórogenázy (mGPDH). Měřené hodnoty pro srdce jsou hmotnost srdce a srdeční mGPDH aktivita. Protokol zahrnuje: (a) dávkování obézních krys Zucker přibližně 6 dní, (b) měření spotřeby kyslíku a (c) úpravu tkáně pro přípravu mitochondrií a následnou zkoušku enzymové aktivity.

B, Preparace krys

Obézní samci krysy Zuckers tělesnou hmotností přibližně

400 g až přibližně 500 g se umístí na přibližně 3 až přibližně 7 dní do jednotlivých klecí za standardními laboratorních podmínek před započetím studie.

Sloučenina vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo sůl proléčiva sloučeniny vzorce I, vehikulum sodná sůl T₃ se podává orálně jako jediná denní dávka mezi přibližně 15. až 18. hodinou přibližně 6 dní. Sloučenina vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné sůl nebo proléčivo nebo sůl proléčiva sloučeniny vzorce I nebo sodná sůl T₃ se rozpustí ve vhodném malém objemu přibližně IN NaOH a potom vlije do vhodného objemu s přibližně 0,01 N NaOH obsahujícího přibližně 0,25 % methylcelulózy (10 1, 0,01N NaOH/MC:lN NaOH). Dávkovači objem je přibližně 1 ml.

C, Spotřeba kyslíku

Přibližně 1 den po podání poslední dávky sloučeniny se měří spotřeba kyslíku za použití nepřímého kalorimetru s otevřeným okruhem (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204). Plynové senzory Oxymaxu jsou kalibrovány plynným N₂ a plynnou směsí (přibližně 0,5 % CO2, přibližně 20,5% O₂, přibližně 79 % N₂) před každým experimentem.

Ošetřované krysy se vyberou z jejich klecí a zaznamenají se jejich tělesné hmotnosti. Krysy se umístí do uzavřených komor (43 x 43 x 10 cm) Oxymax, komory se umístí do monitorů

135 aktivity a potom komorami proudí vzduch průtokem přibližně 1,6 1/min to přibližně 1,7 1/min.

Oxymax software potom vypočítá spotřebu kyslíku (ml/kg/h) krys na základě průtoku vzduchu přes komory a rozdílu obsahu kyslíku u přívodu a vývodu. Monitory aktivity mají 15 paprsků infračerveného záření přibližně 3 cm od každé osy a aktivita se zaznamenává, když se lámou dva paprsky a potom se zaznamenají výsledky.

Spotřeba kyslíku a ambulatórní aktivita se měří přibližně kaaždých 10 minut přibližně 5 hodin až přibližně 6,5 hodiny. Klidová spotřeba kyslíku je vypočítá u jednotlivých krys pomocí průměru hodnot mimo prvních 5 hodnot a hodnot získaných během doby, kdy ambulatórní aktivita překračuje přibližně 100 počtů.

Zkouška 2

Navázání na receptory thyroidních hormonů

Schopnost sloučeniny vzorce I nebo jejího izomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučenina nebo izomeru (testované thyreomimetické sloučeniny) vázat se na receptory thyroidních hormonů se může demonstrovat v následujícím protokolu:

A. Příprava extraktů hmyzích buněčných jáder

Buněčné pelety High Five (BTI-TN-5B1-4, katalogové číslo

B855-02, Invitrogen^(R), Carlsbad, California) získané přibližně 48 hodin po infekci bakuloviry (GibcoBRL^<R),

Gaithersburg, Maryland) exprimující lidský TR-alfa nebo TRbeta se suspendují v ledově chladném vzorkovacím pufru (10 mM Tris, pH 8,0; lmM MgCl₂; 1 mM DT; 0,05 % Tween 20; 1 mM 4- (2aminoethyl}benzensulfonylfluorid; 25 mikrogramů/ml leupeptinu). Po přibližně 10 minutách inkubace na ledu se suspenze homogenizuje pomocí Dounce homogenizátoru (VWR^tR)Scientific Products, West Chester, Pennsylvania) a centrífuguje při 800 x g přibližně 15 minut při 4 °C. Peleta

(jádra) se suspenduje v hypertonickém pufru (0,4 M KCl; 10 mM Tris, pH 8,0; 1 mM MgCl₂; 1 mM DT; 0,05% Tween 20) a inkubuje přibližně 30 min na ledě. Suspenze se centrifuguje při 100000 x g přibližně 30 minut při 4 °C. Supernatant (nukleární extrakt) se uloží v 0,5 ml alikvotech při -80 °C.

B. Zkouška navázání

Zkoušky kompetitivního navázání pro měření interakce testované thyreomimetické sloučeniny s receptorem thyroidních hormonů alfal a betal (TR-alfa a TR-beta) se provádějí podle následujícího protokolu:

Roztoky testovaných thyreomimetických sloučenin (konečná koncentrace sloučeniny 20 mM) se připravují za použití 100 % DMSO jako rozpouštědla. Každá sloučenina je postupně naředí ve zkušebním pufru (5 mM Tris-HCI, pH 8,0; 50 mM NaCl; 2 mM EDTA; 10 % (v/v) glycerol; 1 mM DT) obsahujícím 0,4 nM ¹²⁵I-T₃(specifická aktivita přibližně 2200 Ci/mmol) za vzniku roztoků, ve kterých se koncentrace sloučeniny mění od přibližně 10 μΜ to přibližně 0,1 nM.

Extrakt hmyzích buněčných jáder High Five obsahující TRa nebo TRp se zředí na celkovou koncentraci proteinů 0,0075 mg/ml za použití zkušebního pufru jako ředidla.

Jeden objem (100 μΐ) každého zředění thyreomimetické sloučeniny (obsahujícího 0,4 nM ¹²⁵¹-T3) se spojí se stejným objemem (100 μΐ) zředěného nukleárního extraktu obsahujícího TRcc nebo TRp a inkubuje se při teplotě místnosti 90 min. Sto a padesát μΐ vzorku vazební Reakce se odstraní a umístí na 96-jamkovou filtrační plotnu (Millipore®, Bedford,

Massachusets), která se předem promyla ledově chladným zkušebním pufrem. Plotna se podrobila vakuové filtraci za použití filtračního potrubí (Millipore®). Každá jamka se promyje 5x 200 μΐ ledově chladného zkušebního pufru a • ·

137 následně se filtruje ve vakuu. Plotna se odstraní z vakuové filtrace, dno ploty se vysuší papírem, potom se přidá 25 μΐ Wallac^(R) (EG & G Wallac®, Gaithersburg, Maryland) Optifase Supermix scintilační směsi do každé jamky a horní plotna se zakryje plastickou těsnicí páskou (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc.,

Downers Grove, Illinois) a radioaktivitu se kvantifikuje za použití a Wallac® Microbeta scintilačního čtecího zařízení s 96-jamkovou plotnou. Vazebná aktivitu se vypočítá dělením množství ¹²⁵I-T3 vázaného v přítomnosti zvýšeného množství testovaných sloučenin k množství ¹²⁵I-T3 vázaného v nepřítomnosti testované sloučeniny (vyjádřeno jako % kontroly) a potom se použije lineární regresní analýza na stanovení IC₅₀.

·· ···♦

138

Přednostní jsou následující sloučeniny podle předloženého vynálezu:

N-{4-[3-(cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl(malonamová kyselina;

N-{4-[3-(cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-{cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}malonamová kyselina;

N-3-chlor-4-[3-(cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[4-hydroxy-3-(1-isopropy1-2-methylpropylkarbamoyl}-fenoxy]-5-methylfenyl(malonamová kyselina;

N-{3,5-dichlor-4-[3-((1S)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamová kyselina;

N- {3,5-dimethyl-4-[3-((13)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxyl]fenyljmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-((1S)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl(malonamová kyselina;

N- [3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina;

N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylsulfamoy1-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N— [ 4 —(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimethylf enyl ] malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N- [3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

139

N-[3-chlor-4-(3-cyklopropylmethansulfonyi-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-{3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina;

N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N- [3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklohexylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklohexylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-{4-[3-(4-fluor benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl}-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}malonamová kyselina;

N-{4-[3-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklopentylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklobutylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-(4 — í 3—[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]-4-hydroxyfenoxy}- * ·· ·

140

3.5- dimethylfenyl)malonamová kyselina;

N-{4-[3-(2-cyklopentyl-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]3.5- dimethylfenylJmalonamová kyselina;

methylester N-[3-chlor-4-{3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyseliny;

ethylester N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyseliny;

ethylester N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyseliny;

methylester N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyseliny;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina;

N- [4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl ]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl] -2-methylmalonamová kyselina;

N-{4-[3-{2-cyklobutyl-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina;

N-{4- [3-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJmalonamová kyselina;

N-[4-(l-hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopentylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}malonamová kyselina;

N- (3-chlor-4-{3-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]-4-hydroxyfenoxy }-5-methylfenyl)malonamová kyselina;

141 • · ··· 9

N-{3-chlor-4-[3-(2-cyklobutyl-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl[malonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-(2-cyklopentyi-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl[malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(7-hydroxyindan-4-yloxy)-5-methylfenyl ]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(7-hydroxy-2-methyl-l-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yloxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N- [4- (7-hydroxy-2-methyl-l-oxo-2,3-dihydro-l H-isoindol-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N- [4-(7-hydroxy-2-R-methyi-l-oxoindan-4-yioxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N- [4- (7-hydroxy-2-S-methyl-l-oxoindan-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N- [4-(7-hydroxy-2,2-dimethyl-l-oxoindan-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy ] -5-methylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina; a

N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fiuorbenzensulfonyi)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}-2-methylmalonamová kyselina.

Více se preferují následující sloučeniny podle předloženého vynálezu:

N-{4- [3-(cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimethylfenylJmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[4-hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methylpropylkarbamoyl)fenoxy]-5-methylfenyl[malonamová kyselina;

N-{3,5-dichlor-4-[3-((1S) -cyklohexyiethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl[malonamová kyselina;

N- [3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy) fenyl]malonamová kyselina;

142 • » • ·« ··

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklobutylsulfamoy1-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N- [4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina;

N- [4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina;

N-[3-chlor-4-(3-cyklohexylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N- [3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina;

N- [3-chlor-4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxy• ··

143 fenoxy]-5-methylfenyl(malonamová kyselina;

N-{4 - [3-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklopentylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N- (4-{3-[ (4-fluorfenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyfenoxy}-3,5-dimethylfenyl)malonamová kyselina;

N-{4-[3-(2-cyklopentyl-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina;

methylester N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyseliny;

ethylester N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyseliny;

methylester N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyseliny;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxv)-5-methylfenyl]malonamová kyselina;

N-[4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina;

N-{4-[3~(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina; a

N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] fenyl}-2-methylmalonamová kyselina.

Příklady provedení vynálezu '

Následující příklady jsou určeny pouze pro ilustraci zvláštních provedení předloženého vynálezu a nejsou určeny pro žádné omezení rozsahu předloženého vynálezu.

144 ► · · ·· ·· ·· ··

V celé předložené přihlášce se používají následující zkratky nebo akronyma s těmito významy:

AcOH octová kyselina

APCI⁺ chemická ionizace při atmosférickém tlaku, kationtová forma

APCI chemická ionizace při atmosférickém tlaku, aniontová forma

DEE diethoxyethan

DME dimethoxyethan

DMF N,N-dimethylformamid

DMSO dimethylsulfoxid

ES⁺ ionizace elektrosprejem, kationtová forma

Et ethyl

EtOAc ethylacetát

EtOH ethanol ekv. ekvivalent(y)

Hex hexany

KHMDS bis(trimethylsilyl)amid draselný

Me methyl

MeOH methanol

MS hmotnostní spektrometrie

MSA methansulfonová kyselina

NMP 1-methylpyrrolidon

NMR nukleární magnetická rezonance

TEA triethylamin

TES triethylsilan

TFA trifluorctová kyselina

THF tetrahydrofuran

TLC chromatografie na tenké vrstvě ·· ····

145

·*

Příklad 1

Ν-[4-(4-Hydroxy-3-isopropylfenoxy)-3, 5-dimethylfenyl]malonamová kyselina Stupeň A

4-(3-Isopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzen Sloučenina uvedená v názvu ze stupně A (778 mg) se připravila z (3-isopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluorborátu (2,50 g, 4,88 mmol) ad 2,6-dimethyl-4-nitrofenolu (540 mg, 3,25 mmol) postupem popsaným v J. Med. Chem., 38, 695-707 (1995) .

Stupeň B

4-(2,6-Dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-isopropylfenol

K roztoku 4-(3-isopropyl~4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzenu (500 mg, 1,59 mmol) v CH2CI2 (12 ml) se přidal bromid boritý (1 M v CH2CI2, 3,2 ml, 3,2 mmol). Výsledná směs se míchala 1 h při teplotě místnosti a potom uhasila vodou (15 ml) a 1M HCI (10 ml). Po míchání po dobu 30 min při teplotě místnosti, Roztok se extrahoval CH₂C1₂ (3 x 20 ml) . Spojené extrakty se promyly nasyceným Roztokem chloridu sodného (50 až 120 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zkoncentrovaly za vzniku sloučeniny uvedené v názvu stupně B. Sloučenina uvedená v názvu stupně B se použila v následujícím stupni bez dalšího čištění. MS (APCI^-), vypočteno: 301, nalezeno: 300,2 (M-l).

Stupeň C

4-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-isopropylfenol

K roztoku 4-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-isopropylfenolu (478 mg, 1,59 mmol) ve směsi ethanolu (10 ml) a EtOAc (30 ml) se přidal katalyzátor (10% Pd/C, 100 mg). Směs se hydrogenovala při tlaku 354 kPa při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se přefiltrovala přes Celíte® a zkoncentrovala

146 • ·

·· ····

za vzniku sloučeniny uvedené v názvu stupně C (458 mg) ve formě hnědé pevné látky. Produkt uvedený v názvu stupně C se použil v následujícím stupni bez dalšího čištění. MS (APCI^-) , vypočteno: 271,2, nalezeno: 270,2 (M-l).

Stupeň D

Methylester N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyseliny

K roztoku 4-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-isopropylfenolu (39 mg, 0,14 mmol) v THF (2 ml) se přidal triethylamin (22 μΐ, 0,16 mmol) a methylmalonylchlorid (16 μΐ, 0,15 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 18 h. Roztok se zkoncentroval a zbytek se čistil preparativní TLC (2,5% MeOH v CH2CI2) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu stupně D (31 mg). MS (APCI”), vypočteno: 371,3, nalezeno: 370,3 (M-l).

Stupeň E

N- [4-(4-Hydroxy-3-isopropylfenoxy)-3,5-dimethylfenyllmalonamová kyselina

K roztoku methylesteru N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyseliny (29 mg, 0,08 mmol) ve směsi MeOH (1 ml) a Η₂Ο (1 ml) se přidal 3N KOH (0,9 mmol, 0,3 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 4 h, se přidala H₂O (10 ml) . Roztok se promyl EtOAc (2 x 10 ml) a okyselil IN HCl. Vodný roztok se extrahoval EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily a zkoncentrovaly za vzniku sloučeniny uvedené v názvu stupně E a příkladu 1 (20 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (APCI”), vypočteno: 357,1, nalezeno: 356,1 (M-l).

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující sloučeniny příkladů 1-1 až 1-5 obdobnými reakcemi ·· ··

147 ·· ·♦ jako v příkladu 1.

Příklad 1-1

Methylester N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyl]malonamové kyseliny

MS (APCI”) , vypočteno: 411,1, nalezeno: 409, 9 (M-l).

Příklad 1-2

Methylester N-[4-(3-sek.butyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyseliny

MS (APCI”), vypočteno: 385,3, nalezeno 384,3 (M-l).

Příklad 1-3

N-[4-(3-sek.Butyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI”), vypočteno: 371,3, nalezeno: 370,3 (M-l).

Příklad 1-4

N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI”), vypočteno: 397,0, nalezeno: 396,3 (M-l).

Příklad 1-5

Ethylester N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl] malonamové kyseliny

MS (APCI”), vypočteno: 385,3, nalezeno: 384,3 (M-l).

Příklad 2

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina Stupeň A

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzensulfonylchlorid

K ochlazené chlorsulfonové kyselině (2,0 ml) při 0 °C se přidal 4-(4-methoxyfenoxy)-3,5-dichlornitrobenzen (700 mg, 2,2

148

·· • · * • ♦· ·· ··· mmol) v několika dávkách. Výsledná směs se míchala při 0 °C 5 min, potom při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Roztok se přidal po kapkách k ledové vodě (40 ml) a produkt se extrahoval EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly za vzniku sloučeniny uvedené v názvu stupně A (920 mg) jako surový produkt, který se použil v dalším stupni bez čištění. MS (APCI-) vypočteno: 410,9, nalezeno: 392,1 (M1-CI+OH, sulfonová kyselina).

Stupeň B

N-Cyklopropyl-5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzensulfonamid

K ochlazenému roztoku 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2methoxybenzensulfonylchloridu (920 mg, 2,2 mmol) v CH2CI2 (25 ml) při 0 °C se přidal triethylamin (470 μΐ, 3,4 mmol) a cyklopropylamin (170 μΐ, 2,5 mol). Výsledná směs se míchala při 0 °C 5 min, potom při teplotě místnosti 6 hodin. Přidala se voúči (30 ml) 3 IN HCl (1 ml) 3 poztok ss sxtrshovdl EtOAc (3 x 50 ml). Spojené EtOAc extrakty se vysušily a zkoncentrovaly. Produkt se čistil chromatografií za vzniku sloučeniny uvedené v názvu stupně B (652 mg). MS (APCI) vypočteno: 432,0, nalezeno: 430,9 (M-l).

Stupeň C

N-Cyklopropyl-5-(2,6-dichlor-4-aminofenoxy)-2-methoxybenzensulfonamid

N-Cyklopropyl-5-(2,6-dichlor-4-aminofenoxy)-2-methoxybenzensulfonamid (96 mg), produkt uvedený v názvu stupně C, se připravil z N-cyklopropyl-5-(2,6-dichlor~4-nitrofenoxy)-2methoxybenzensulfonamidu (100 mg) podobným postupem, jak se popisuje v příkladu 1, stupeň B. Směs se hydrogenovala 2 hodiny, přefiltrovala přes celit a zkoncentrovala. Produkt uvedený v názvu stupně °C se použil v dalším stupni bez *· ··#

149 dalšího čištění. MS (APCI ) vypočteno: 402,0, nalezeno: 401,3 (M-l).

Stupeň D

N-Cyklopropyl-5-(2,6-dichlor-4-aminofenoxy)-2-hydroxybenzensulfonamid

N-Cyklopropyl-5-(2,6-dichlor-4-aminofenoxy)-2-hydroxybenzensulfonamid, produkt uvedený v názvu stupně D, (52 mg) se připravil z N-cyklopropyl-5-(2,6-dichlor-4-aminofenoxy)-2methoxybenzensulfonamidu (96 mg, 0,24 mmol) podobným postupem, jak se popisuje v příkladu 1, stupeň C. Použil se bromid boritý (1 M v CH₂C1₂, 712 μΐ, 0,71 mmol). Po přidání vody se směs extrahovala EtOAc (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly. Produkt uvedený v názvu stupně D se čistil preparativní TLC (40% EtOAc v hexanech). MS (APCI'} vypočteno: 388,2, nalezeno: 387,2 (M-l).

Stupeň E

Methylester N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyljmalonamové kyseliny

Methylester kyseliny N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamové kyseliny, produkt uvedený v názvu stupně E, (53 mg) se připravil z N-cyklopropyl-5- (2,6-dichlor-4-aminofenoxy)-2-hydroxybenzensulfonamidu (52 mg) podle postupu podobného postupu, který se popisuje v příkladu 1, stupeň D.

MS (APCI) vypočteno: 488,2, nalezeno: 487,2 (M-l).

Stupeň E

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxy~ fenoxy)fenyl]malonamová kyselina, produkt uvedený v názvu ·· ·· ϊ ϊ · · * * ί · ·· · ·

J · · · · · · ’ · * · · · · ·· ·· ·· « ·· ··>·

150 stupně F a příkladu 2, (42 mg) se připravil z methylesteru N[3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamové kyseliny (53 mg) podobným postupem, jak se popisuje v příkladu 1, stupeň E. MS (APCI ⁺ ) vypočteno: 474,0, nalezeno: 475,6 (M+l).

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující titulní sloučeniny příkladů 2-1 až 2-15 podobně jako v sledu reakcí popsaných pro příklad 2.

Příklad 2-1

Ethylester N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4hydroxyfenoxy)fenyl]malonamové kyseliny

MS (APCI) vypočteno: 516,0, nalezeno: 515,4 (M-l).

Příklad 2-2

N- [3,5-Dichlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyi]malonamová kyselina

MS (APCI) vypočteno: 488,0, nalezeno: 487,1 (M-l).

Příklad 2-3

Ethylester N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyseliny MS (APCI) vypočteno: 496,1, nalezeno: 495,4 (M-l).

Příklad 2-4

N-[3-Chlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI⁺) vypočteno: 468,1, nalezeno: 469,1 (M+l).

Příklad 2-5

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxy-5isopropylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina • *

151

MS (APCI“) vypočteno: 516,1, nalezeno: 471,4 (M-1-CO₂) .

Příklad 2-6

N-[3,5-Díchlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylsulfamoylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI“) vypočteno: 476,02, nalezeno: 475,0 (M-l).

Příklad 2-7

N-[4-(3-Butylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dichlorfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI“) vypočteno: 490,0, nalezeno: 489,0 (M-l).

Příklad 2-8

N-[3,5-Dichlor-4-(3-heptylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI“) vypočteno: 532,08, nalezeno: 531,0 (M-l).

Příklad 2-9

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}malonamová kyselina

MS (APCI“) vypočteno: 528,0, nalezeno: 526,7 (M-l).

Příklad 2-10

N-[4-(3-Cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI“) vypočteno: 448,1, nalezeno: 447,0 (M+l).

Příklad 2-11

N-[4-(3-Cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI) vypočteno: 434,1, nalezeno: 433,1 (M+l).

Příklad 2-12 * ·

152 • ·

N — [ 4—(3-Cyklopentylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI”) vypočteno: 462,1, nalezeno: 461,1 (M+l).

Příklad 2-13

N-4-(3-Cyklohexylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI”) vypočteno: 476,2, nalezeno: 475,1 (M+l).

Příklad 2-14

N- [3,5-Dichlor-4-(3-cyklopentylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (ES) vypočteno: 502,0, nalezeno: 500,9 (M-l).

Příklad 2-15

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklohexylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl)malonamová kyselina

MS (ES) vypočteno: 516,0, nalezeno: 514,9 (M-l).

Za použití vhodných výchozích látek se mohou připravit následující titulní sloučeniny příkladu 2-16 podobným postupem jako v sledu reakcí popsaných pro příklad 2.

Příklad 2-16

N- [3-Chlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]malonamová kyselina

Příklad 3

N- [3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-nonylkarbamoylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

Stupeň A

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzaldehyd

K roztoku 3,5-dichlor-4-(4-methoxyfenoxy)nitrobenzenu (3,14

53 g, 10,0 mmol·} v TFA {30 ml) se přidal hexamethylentetramín (2,10 g, 15,0 mmol). Výsledná směs se míchala při 75 °C 2 hodiny a potom zkoncentrovala na viskózní olej. Zbytek se vybral do 30 ml H₂O a míchal při teplotě místnosti. K této suspenzi se přidal dostatečně nasycený vodný roztok NaHCO₃ pro neutralizaci zbytkové TFA a směs se potom extrahovala EtOAc (3 x 30 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (2 x 30 ml) a vysušily nad Na₂SO₄. Vysušené extrakty se přefiltrovaly a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně A (3. 67 g) ve formě žluté pevné látky. Produkt uvedený v názvu stupně A se použil v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (APCI-) vypočteno: 341. 0, nalezeno: 340.

(M-l).

Stupeň B

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzoová kyselina K roztoku 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzaldehydu (3,0 g, 8,8 mmol) ve směsi THF (50 ml), terc.butylalkoholu (50 ml) a 2-methyl-2-butenu (11 ml, 132 mmol) se přidal po kapkách roztok chloritanu sodného (7,1 g, mmol) v draselno-fosfátovém pufru (100 ml 0,6M roztoku, 60 mmol). Výsledná směs se bouřlivě míchala 16 hodin při teplotě místnosti, potom okyselila 1M HC1 (200 ml). Výsledná směs se extrahovala EtOAC (3 x 150 ml). Spojené EtOAc extrakty se promyly 1M HC1 (2 x 250 ml), vodou (250 ml), 10 % NaHSO₃ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (250 ml). Extrakty se vysušily (Na₂SO,j) , přefiltrovaly a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně B (3,1 g) ve formě žluté pevné látky. Produkt uvedený v názvu stupně B se použil v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (ES') vypočteno: 357,0, nalezeno: 356,0 (M-l).

Stupeň C *···

154

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxy-N-nonylbenzamid

K suspenzi 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzooové kyselině (150 mg, 0,42 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se přidal hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (84 mg, 0,44 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (77 mg, 0,50 mmol) za míchání při teplotě místnosti. K výslednému žlutému roztoku se přidal nonylamin (154, μΐ, 0,84 mmol) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se odstranilo rozpouštědlo pod proudem suchého dusíku. Zbytek se čistil preparativní TLC (5% Et₂O, 45% hexany, 50% CH₂C12) za vzniku titulní sloučeniny stupně C (173 mg). MS (APCI+) vypočteno: 482,1, nalezeno:

483,2 (M+l).

Stupeň D

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-hydroxy-N-nonylbenzamid

K roztoku 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxy-Nnonylbenzamidu (173 mg, 0,36 mmol) v CH₂C1₂ (3 ml) se přidal roztok BBr₃ (0,72 ml 1M roztoku v CH₂C1₂) . Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 1,5 hodiny, potom se reakce ukončila přidáním MeOH (1 ml) a vody (10 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 30 minut potom dále zředila 1M HC1 (10 ml) a extrahovala CH₂C1₂ (3x5 ml) . Spojené CH₂C1₂extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily nad Na₂SO4, přefiltrovaly a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně D (168 mg) ve formě vizkózního oleje. Produkt uvedený v názvu stupně D se použil v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (APCI^-) vypočteno: 468,1, nalezeno: 467,2 (M-l).

Stupeň E

5-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)-2-hydroxy-N-nonylbenzamid

K roztoku 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-hydroxy-N-nonyl155 benzamidu (168 mg, 0,36 mmol) ve směsi EtOH (3 ml) a EtOAc (3 ml) se přidal katalyzátor (10% Pd/C, 100 mg). Výsledná směs se hydrogenovala při přibližně 380 kPa 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se přefiltrovala přes Celíte a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně E (115 mg) jako tan pevná látka. Produkt uvedený v názvu stupně E se použil bez dalšího čištění v následujícím stupni. MS (APCI⁺) vypočteno: 438,1, nalezeno: 439,3 (M+l).

Stupeň F

Methylester N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-nonylkarbamoylfenoxy)fenyl]malonamové kyseliny

K roztoku 5-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)-2-hydroxy-Nnonylbenzamidu (75 mg, 0,17 mmol) v suchém THF (2 ml) při teplotě místnosti se přidal methylmalonylchlorid (19 pal, 0,18 mmol) za míchání. Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny a potom zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil preparativní TLC (2% MeOH v CH2C12) za vzniku titulní sloučeniny stupně F (78 mg) jako pevná látka. MS (APCI⁺) vypočteno: 538,2, nalezeno: 539,1 (M+l).

Stupeň G

N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-nonylkarbamoylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

Methylester N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-nonylkarbamoylfenoxy)fenyl]malonamové kyseliny (78 mg, 0,14 mmol) se se rozpustil ve směsi MeOH (2 ml), vody (1,5 ml) a 1 M NaOH (0,5 ml, 0,5 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti 2 hodiny a potom zředil 15 ml 0,lM KOH. Roztok se promyl směsí 1:1 Et₂O a EtOAc (3 x 10 ml) a spojené organické filtráty se extrahovaly 0,lM KOH (2 x 10 ml). Spojené zásadité roztoky se okyselily koncentrovanou HC1 a extrahovaly EtOAc (3 x 15 ml) a spojené organické extrakty se promyly nasyceným vodným

156 roztokem chloridu sodného. Vysušené extrakty se přefiltrovaly a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně G a příkladu 3, (64 mg). MS (APCI ⁺ ) vypočteno: 524,1, nalezeno:

525,1 (M⁺) .

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující titulní sloučeniny příkladů 3-1 až 3-26 podobně jako v sledu reakcí popsaných pro příklad 3.

Příklad 3-1

N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(l-isopropyl-2-methylpropylkarbamoyl)fenoxy]-5-methylfenyl}malonamová kyselina MS (APCI) vypočteno: 478,2, nalezeno: 433,5 (M-1-CO₂)

Příklad 3-2

N-{4- [3-(Cyklopentylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl}malonamová kyselina

MS (APCI) vypočteno: 440,2, nalezeno: 395,2 (M-1-CO₂) .

Příklad 3-3

N-{4- [4-Hydroxy-3-(isopropylmethylkarbamoyl)fenoxy]-3,5dimethylfenylJmalonamová kyselina

MS (APCI) vypočteno: 414,2, nalezeno: 413,0 (M-l).

Příklad 3-4

N- [3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-methylkarbamoylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI⁺) vypočteno: 412,02, nalezeno: 413,0 (M+l).

Příklad 3-5

N-[4-(3-Butylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy) -3, 5-dichlorfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI⁺) vypočteno: 454,07, nalezeno: 455,1 (M+l).

· • 0 • *

157

Příklad 3-6

Ν-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylkarbamoylfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI⁺) vypočteno: 440,05, nalezeno: 441,0 (M+l).

Příklad 3-7

N- [3,5-Dichlor-4-(3-heptylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy}fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI⁺) vypočteno: 496,12, nalezeno: 497,1 (M+l).

Příklad 3-8

N-{4-[3-(Cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenylJmalonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 426,3, nalezeno: 425,3 (M-l).

Příklad 3-9

N-{3,5-Dichlor-4-[3-{4-fluorfenylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl(malonamová kyselina

MS (APCI+) vypočteno: 492,03, nalezeno: 493,0 (M+l).

Příklad 3-10

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopentylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenylJmalonamová kyselina

MS (APCI⁺) vypočteno: 466,1, nalezeno: 467,2 (M+l).

Příklad 3-11

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cykloheptylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (ES⁺) vypočteno: 494,1, nalezeno: 495,0 (M+l).

Příklad 3-12

N-{3, 5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(l-isopropyl-2-methylpropylkarbamoyl)-fenoxy]-fenylJmalonamová kyselina

158 « * • ft

MS (APCI+) vypočteno: 496,1, nalezeno: 453,3 (M+1-C02).

Příklad 3-13

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cyklohexylmethyl-karbamoyl)-4hydroxyfenoxy]-fenyl}-malonamová kyselina

MS (APCI+) vypočteno: 494,1, nalezeno: 451,2 (M+1-C02).

Příklad 3-14 N-f 3,5-Dichlor-4-[3-(cyklohexylmethyl-methylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}malonamová kyselina MS (ΕΞ + ) vypočteno: 508,1, nalezeno: 508,9 (M+l).

Příklad 3-15

N-{3,5-Dichlor-4-[3-((IR)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]-fenylJmalonamová kyselina MS (APCI+) vypočteno: 508,1, nalezeno: 509,2 (M+l).

Příklad 3-16

N-{3,5-Dichlor-4-[3-((1S)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]-fenylJmalonamová kyselina MS (APCI+) vypočteno: 508,1, nalezeno: 509,3 (M+l),

Příklad 3-17

Methylester N-4-[3-(cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamové kyseliny MS (APCI+) vypočteno: 440,3, nalezeno: 441,3 (M+l).

Příklad 3-18

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI+) vypočteno: 480,1, nalezeno: 437,2 (M+1-C02).

Příklad 3-19 • >

159

N-3,5-Dichlor-4-[3-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]fenyl}malonamová kyselina

MS (ΕΞ+) vypočteno: 494,1, nalezeno: 494,8 (M+l).

Příklad 3-20

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklooktylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

MS (APCI + ) vypočteno: 508,1, nalezeno: 509,2 (M+l).

Příklad 3-21

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cyklooctylmethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]fenyl}malonamová kyselina

MS (ΕΞ+) vypočteno.: 522,1, nalezeno: 522,8 (M+l).

Příklad 3-22

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cyklopentyl-methyl-karbamoyl)-4hydroxyfenoxy]fenylJmalonamová kyselina

MS (ES+) vypočteno: 480,1, nalezeno: 480,8 (M+l).

Příklad 3-23

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cykloheptylmethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]fenylJmalonamová kyselina

MS (ES+) vypočteno: 508,1, nalezeno: 508,8 (M+l).

Příklad 3-24

N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(l-isopropyl-2-methylpropyl)methylkarbamoyl]fenoxy}fenylJmalonamová kyselina MS (ES+) vypočteno: 510,1, nalezeno: 510,9 (M+l).

Příklad 3-25

N-(3,5-Dichlor-4-{3-[((IR)-cyklohexyl-ethyl)-methylkarbamoyl] -4-hydroxyfenoxy}fenyl)malonamová kyselina MS (ES+) vypočteno: 522,1, nalezeno: 522,9 (M+l).

·· ♦*

Příklad 3-26

Ν-(3,5-Dichlor-4-{3-[((1S)-cyklohexyl-ethyl)-methylkarbamoyl]-4-hydroxyfenoxy}fenyl)malonamová kyselina

MS (ES+) vypočteno: 522,1, nalezeno: 522,8 (M+l).

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující titulní sloučeniny příkladů 3-27 až 3-29 obdobnými reakcemi jako v příkladu 3.

Příklad 3-27

N-{3-Chlor-4-[3-(cyklobutyl-methyl-karbamoyl)-4hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}malonamová kyselina

Příklad 3-28

N-{3,5-dimethyl-4-[3-( (1 S)-cyklohexyl-ethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]-fenyl}malonamová kyselina

Příklad 3-29

N-3-chlor-4-[3-( (1 S)-cyklohexyl-ethylkarbamoyl)-4hydroxyfenoxy]-5-methylfenylJmalonamová kyselina

Příklad 4

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] fenyl}malonamová kyselina Stupeň A

5-(2,6-Dichíor-4-nitrofenoxy)-2-methoxy-(4-fluorbenzensulfonyl)benzen

Směs 4-{4-methoxyfenoxy)-3,5-dichlornitrobenzenu (1 g, 3,4 mmol), p-fluorfenylsulfonylchloridu (1,33 g, 6,8 mmol) a Eatonova činidla (20 ml) se míchala při 110 °C 4,5 hodiny a roztok zbarvil hnědě. Hnědý roztok se vlil do ledové vody a extrahoval EtOAc (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyly

• ♦

161 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušily a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil chromatografií (20% EtOAc v hexanech) za vzniku titulní sloučeniny stupně A (468 mg). MS (APC1-) vypočteno: 471,0, nalezeno: 470,0 (M-l).

Stupeň B

4- (2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl)fenol K roztoku 5-(2,ó-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxy-(4-fluorbenzensulfonyl)benzenu (468 mg, 0,99 mmol) v CH₂C1₂ (8 ml) se přidal bromid boritý (1M v CH₂C1₂, 2,0 ml, 2,0 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny a uhasila vodou (50 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, se roztok extrahoval CH₂C1₂ (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně B (454 mg). Produkt uvedený v názvu stupně B se použil v dalším stupni bez čištění. MS (APCI-) vypočteno: 457,0, nalezeno: 456,0 (M-l).

Stupeň C

4- (4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl)fenol K roztoku 4-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl) fenolu (454 mg, 0,99 mmol) ve směsi ethanolu (10 ml) a EtOAc (20 ml) se přidal katalyzátor 10% Pd/C (100 mg). Směs se hydrogenovala při přibližně 310,3 kPa při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se přefiltrovala přes Celite a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně C (405 mg) jako pevné látky. Produkt uvedený v názvu stupně C se použil v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (APCI-) vypočteno:

427,0, nalezeno: 426,1 (M-l).

Stupeň D

162 ·· ·0

Methylester N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl) -4hydroxyfenoxy]fenyl}malonamové kyseliny

Methylester N - {3,5-dichlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4hydroxyfenoxy]-fenyl(malonamové kyseliny, produkt uvedený v názvu stupně D, (170 mg) se připravil ze 4-(4-amino-2,6dichlorfenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl)fenolu (137 mg) podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň D. MS (APCI-) vypočteno: 527,0, nalezeno: 526,0 (M-l).

Stupeň E

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}malonamová kyselina

N-3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamová kyselina, produkt uvedený v názvu stupně E a příklad 4, (105 mg), se připravila z methylesteru N-{3,5dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-fenyl}malonamové kyseliny (108 mg) podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň E. MS (APCI-) vypočteno: 513,0, nalezeno: 512,1 (M-l).

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující sloučeniny příkladů 1-1 obdobnými reakcemi jako v příkladu 4.

Příklad 4-1

Ethylester N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4hydroxyfenoxy]-fenyl(malonamové kyseliny MS (APCI-) Caic.: 541,0, nalezeno: 540,0 (M-l).

Příklad 4-2

N-{4-[3-(4-Fluor-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl}malonamová kyselina Stupeň A

4-Fluorbenzensulfinová kyselina • *·

163

Směs 4-fluorbenzensulfonylchloridu (50,0 g, 257 mmol), siřičitanu sodného (48,6 g, 386 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (108 g, 1,28 mol) ve vodě se zahřívala na 100 °C. Výsledný roztok se míchal 1,5 hodiny při 100 °C, potom ochladil na teplotu místnosti a okyselil opatrným přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se extrahovala EtOAc (3 x 250 ml). Spojené extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zkoncentrovaly.

Sušení ve vakuu poskytlo titulní sloučeninu stupně A ve formě pevné látky (35,8 g). MS (APCI-) vypočteno: 160,0, nalezeno: 195,1 (M+35, Cl” adukt).

Stupeň B

2-(4-Fluor-benzensulfonyl)-benzen-1, 4-diol

Roztok benzochinonu (23,5 g, 217 mmol) v 500 ml EtOH se přidal při teplotě místnosti během 30 min k roztoku 4-fluorbenzensulfinové kyseliny (34,8 g, 217 mmol) v EtOH (300 ml) a vodě (500 ml). Výsledný roztok se míchal 2 hodiny při teplotě místnosti, potom zředil to 4 1 teplou vodou. Roztok se ochladil na 4 °C během 62 hodiny vytvořily se krystaly. Krystalická pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací a promyla vodou (3 x 500 ml a hexany (2 x 500 ml) a vysušila za vzniku titulní sloučeniny stupně B (40,8 g) . MS (APď) vypočteno: 268,0, nalezeno: 267,1 (M-l).

Stupeň C

4-(2,6-Dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-(4-fluor-benzensulfonyl)fenol

Roztok 2-(4-fluor-benzensulfonyl)-benzen-1,4-diolu (10,0 g, 37,3 mmol) v suchém l-methyl-2-pyrrolidinonu (100 ml) s 3 °A molekulovým sítem (3,0 g) se skrápěl suchým dusíkem 15 min při teplotě místnosti. Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se bis-

(trimethylsilyl)amid draselný (18,59 g, 93,2 mmol) v jediné dávce za vzniku a červené suspenze. Suspenze se zahřívala na teplotu místnosti a pokračovalo skrápění. Přidla se 18-crown-6 (10,8 g, 41,0 mmol) v jediné dávce a roztok se ochladil na 0 C. K ochlazené suspenzi se přidal 2-chlor-l,3-dimethyl-5nitrobenzen (8,30 g, 44,7 mmol) za vzniku hnědého roztoku a skrápění se ukončilo. Roztok se zahřál na teplotu místnosti a a míchal pod suchým dusíkem 3 hodiny. Suorvá reakční směs se vlila do 1M HCI (1 1) při 0 °C a extrahovala EtOAc (3 x 300 ml). Spojené extrakty se promyly 1M HCI (4x11) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 1), vysušily nad bezvodým síranem sodným, zpracovaly aktivním uhlím a přefiltrovaly. Filtrát se zkoncentroval na žlutohnědou pevnou látk, která se přefiltrovala přes silikagel (150 g) se směsí 1: 9: 10 methanol: hexany: CH2CI2 (1,5 1). Zkoncentrování filtrátu poskytlo titulní sloučeninu stupně C ve formě žlutohnědé pevné látky (11,4 g). Titulní produkt stupně C se použil v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (APCI^-) vypočteno: 417,1, nalezeno: 416,0 (M-l).

Stupeň D

4-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl)-fenol K roztoku 4-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl ) fenolu (11,4 g, 27,4 mmol) ve směsi ethanolu (200 ml) a EtOAc (200 ml) se přidal katalyzátor (10% Pcř/C,

2,29 g). Směs se hydrogenovala při přibližně 310,3 kPa při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se přefiltrovala přes Celíte a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně D (10,5 g) ve formě žlutohnědé pevné látky. Produkt uvedený v názvu stupně D se použil v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (APCI) vypočteno: 387,1, nalezeno: 386,2 (M-l).

Stupeň E

Methylester N-{4-[3-(4-fFluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] • * ··« · *· »♦

165

3,5-dimethylfenylJmalonamové kyseliny

K roztoku 4-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-(4-fluorbenzensulfonyl)fenolu (5,53 g, 14,3 mmol) v suchém THF (30 ml) se přidal methylmalonylchlorid (1,68 ml, 15,7 mmol). Roztok se míchal 2 hodiny při teplotě místnosti a potom zkoncentroval na růžovou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustila v minimálním množství CH2CI2, přelila přes silikagel a eluovala 2% methanolem v CH2CI2 (750 ml). Roztok se zkoncentroval na růžovou pevnou látku a pevná látka se rozpustila v EtOAc (30 ml) a postupně se přidal cyklohexan (200 ml) za vzniku olejovité pevné látky, která se stala více krystalická za míchání při teplotě místnosti. Suspenze se míchala 24 hodiny při teplotě místnosti, potom přefiltrovala. Bílá pevná látka se promyla cyklohexanem (3 x 20 ml) a petroletherem (20 ml) a vysušila za vzniku titulní sloučeniny stupně E (4,88 g) , MS (APCI⁺) vypočteno: 487,1, nalezeno: 488,3 (M+l).

Stupeň F

N-4-[3-(4-Fluor-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenylJmalonamová kyselina

K suspenzi methylesteru N-{4 -[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4 hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJmalonamové kyseliny (7,14 g, 14,6 mmol) v 50% vodném roztoku methanolu (56 ml) se přidal 5M roztok hydroxidu draselného (8,8 ml, 44 mmol) za vzniku červenohnědého roztoku. Roztok se míchal při teplotě místnosti 45 min potom zředil vodou (200 ml). Roztok se promyl EtOAc (3 x 50 mi) a spojené roztoky se extrahovaly s 0,lM KOH (50 ml). Spojené zásadité vodné roztoky se okyselily koncentrovanou HC1 a extrahovaly EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zkoncentrovaly na tmavožlutý olej.

Olej se rozpustil v EtOAc (20 ml) a přidal se cyklohexan • · ··· ·

166 * · · ♦ · ·· ♦ · ·· (100 ml) za vzniku oleje, který za míchání při teplotě místnosti pomalu tuhnul. Suspenze se míchala 64 hodin při teplotě místnosti, potom přefiltrovala. Pevná látka se promyla cyklohexanem (3 x 50 ml) a vysušila za vzniku titulní sloučeniny stupně F a příkladu 4-2 (6,26 g) jako pevné látky. MS (APCI ⁺ ) vypočteno: 473,1, nalezeno: 474,3 (M+l).

Za použití vhodných výchozích látek se mohou připravit následující titulní sloučeniny příkladu 4-3-A podobnými reakcemi jako v příkladu 4-2.

Příklad 4-3-A

Methylester N-3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenylJmalonamové kyseliny

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující titulní sloučeniny příkladu 4-3 podobnými reakcemi jako v příkladu 4-2.

Příklad 4-3

N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5methylfenyl}malonamová kyselina

MS (APCI) vypočteno: 493,0, nalezeno: 492,0 (M-l).

Příklad 4-4

N-{4-[3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina

Stupeň A

Methylester N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] 3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamové kyseliny

K horkému dimethyl-oc-methylmalonátu (2 ml) při 150 °C se přidal 4-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-(4-fluorbenzensulf onyl ) fenol (200 mg, 0,4 mmol), připravený tak, jak se popisuje v příkladu 4-2, stupeň D. Směs se míchala při 150 °C pod dusíkem 18 hodin. Přebytek dimethyl-a-methylmalonátu se odstranil destilací za vakua. Zbytek se čistil preparativní TLC (5% MeOH v CH₂C1₂) za vzniku titulní sloučeniny stupně A (155 mg) ve formě pěny. ^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,60 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,27-7,24 (m+s, 2H) , 7,19-7,15 (t, 2H) ,

6.96 (s, 1 H), 6,86 (s, 2H), 3,77 (s, 3H) , 3,48-3, 42 (q, 1 Η),

1.97 (s, 6H), 1,52 (d, 3H). MS (ES-) vypočteno: 501,1, nalezeno: 499,9 (M-l).

Stupeň B

N-{4- [3- (4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina

K roztoku methylesteru N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamové kyseliny (155 mg, 0,31 mmol) v H2O/MeOH (1/1, 4 ml) se přidal IN NaOH (0,6 ml, 0,6 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, se roztok zředila EtOAc (15 ml) a extrahoval 0,lN NaOH (3 x 10 ml). Spojené zásadité extrakty se okyselily 1M HCl a extrahovaly EtOAc (3 x 15 ml). Organické extrakty se spojily, promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně B a příkladu 4-4 (131 mg) ve formě pevné látky. NMR (400 MHz, CD³OD) δ 7,98-7,95 (m, 2H) , 7,35 (s, 2H) , 7,27-7,22 (m, 3H), 6,93-6. 90 (dd, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 3,57-3,52 (q, 1H) ,

2,05 (s, 6H), 1,41 (d, 3H). MS (ES') vypočteno: 487,1, nalezeno: 485,9 (M-l).

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující titulní sloučeniny příkladů 4-5 až 4-8 obdobnými reakcemi jako v příkladu 4-4.

Příklad 4-5

Methylester N-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4·· «··· • *

168 ·· 4_fc * * « * »4 « * · « * * · I ·· hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}-2-methylmalonamové kyseliny ⁴Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,75 (s, 1 H) , 8,66 (br s, 1 H) , 7,90-7,86 (m, 2H) , 7,64 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,24-7,16 (m, 2H}, 6, 99-6,89 (m, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,483, 43 (q, 1H) , 2,08 (s, 3H) , 1,54 (d, 3H). MS (ES^-) vypočteno: 521,1, nalezeno: 519,8 (M-l) .

Příklad 4-6

N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5methylfenyl}-2-methylmalonamová kyselina 1H NMR (400 MHz,

CD₃OD) δ 7,99-7,94 (m, 2H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,28-7,23 (m, 3H) , 6,98-6,95 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,57-3,51 (q, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,41 (d, 3H). MS (ES^-) vypočteno: 507,1, nalezeno: 505,9 (M-l).

Příklad 4-7

Methylester N-3,5-dichlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4hydroxyfenoxy]-fenyl}-2-methylmalonamové kyseliny ^τΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,94 (s, 1H) , 8,69 (br s, 1H) , 7,917,87 (m, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H) , 7,04-6, 98 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3, 493, 44 (q, 1H), 1,55 (d,

3H). MS (ES^-) vypočteno: 541,1, nalezeno: 539,8 (M-l).

Příklad 4-8

N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluor-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}-2-methylmalonamová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7, 99-7,95 (m, 2H) , 7,79 (s, 2H) , 7,30-7,23 (m, 3H) , 7, 02-6, 99 (dd, 1 H) , 6,83 (d, 1 H) , 3,563,51 (q, 1 H), 1,41 (d, 3H) . MS (ES^-) vypočteno: 527,0, nalezeno: 525,8 (M-l).

Příklad 5

169

N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)fenyl]malonamová kyselina

Stupeň A

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzensulfonylchlorid 5- (2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzensulfonyl chlorid, produkt uvedený v názvu stupně A, (8,8 g) se připravil z 4-(4methoxyfenoxy)-3,5-dichlornitrobenzenu (7,0 g) podle postupu popisuje v příkladu 2, stupeň A. MS (APCI“) vypočteno: 410,9, nalezeno: 392,1 (M-l-CI+OH, sulfonová kyselina).

Stupeň B

5-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxy-benzensulfinová kyselina

K roztoku 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzensulfonylchloridu (4,26 g, 10,3 mmol) ve vodě (40 ml) se přidal siřičitan sodný (3,89 g, 30,9 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (5,19 g, 61,8 mmol). Výsledná směs se zahřívala za refluxu 2 hodiny a potom ochladila na teplotu místnosti,

Roztok se okyselil s konc. HCI (5 ml) a potom se přidala voda (40 ml). Vodný roztok se extrahoval EtOAc (5 x 80 ml). Spojené organické extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušily a zkoncentrovaly za vzniku titulní sloučeniny stupně B (2,56 g) ve formě pevné látky. Produkt uvedený v názvu stupně B se použil v dalším stupni bez čištění. MS (APCI) vypočteno: 376,9, nalezeno:

375,8 (M-l).

Stupeň C

5- (2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy) -2-methoxy(cyklopropylmethansulfonyl)benzen

K roztoku 5-(2,6~dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxybenzensulf lnové kyseliny (1,0 g, 2,64 mmol) v ethanolu se přidal NaOH (116 mg, 2,89 mmol) a cyklopropylmethylbromid v · · · * ·

170 *·« ··♦ (1,40 ml, 14,5 mmol). Výsledná směs se míchala při 70 °C 6 hodin, potom při 50 °C 20 hodin a zkoncentrovala do sucha. Zbytek se rozpustil v IN HCl (40 ml) a extrahoval EtOAc (4 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil preparativní TLC (CH₂C1₂: Hex ~ 4: 1) za vzniku titulní sloučeniny stupně C (160 mg) ve formě pevné látky. MS (APCI) vypočteno: 431,0, nalezeno: 430,2 (M-l) .

Stupeň D

2-Cyklopropylmethanesulfonyl-4-(2, 6-dichlor-4-nitrofenoxy)fenol

K roztoku 5-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-2-methoxy(cyklopropylmethansulfonyl)benzenu (160 mg, 0,37 mmol) v CH₂C1₂(3 ml) se přidal boron tribromide (1 M v CH₂C1₂, 0,74 ml, 0,74 mmol). Výsledná směs se míchal při teplotě místnosti pro 2 hodiny a vodou (15 ml) se přidal. After míchání pří teplotě místnosti pro 1 h, roztokwas extrahovaly s EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysušily a zkoncentrovala.

Zbytek se čistil preparativní TLC (100% CH2C12) za vzniku titulní sloučeniny stupně D (76 mg). MS (APCI-) vypočteno: 417,0, nalezeno: 416,2 (M-l).

Stupeň E

4-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)-2cyklopropylmethaněsulfonylfenol

K roztoku2-cyklopropylmethanesulfonyl-4-(2,6-dichlor-4nitrofenoxy)-fenol (76 mg, 0,18 mmol) v ethanol (2 ml) se přidal katalyzátor 10% Pd/C (27 mg). směs se hydrogenovala under přibližně 310,3 kPa při teplotě místnosti pro 12 h. směs was přefiltrovala přes Celíte a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně E (43 mg) as a pevné látky, produkt uvedený v názvu stupně E se použil v dalším stupni bez dalšího

171 * 4 čištění. MS (APCI-) vypočteno: 387,0, nalezeno: 386,2 (M-l).

Stupeň F N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy}-fenyl]-malonamová kyselinaethyl ester K roztoku4-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)-2-cyklopropylmethanesulfonylfenol (43 mg, 0,11 mmol) v THF (2 ml) se přidal triethylamin (17/iL, 0,12 mmol) a ethyl malonyl chlorid (14, uL, 0,11 mmol),Výsledná směs se míchal při teplotě místnosti pro 3 h. roztokwas zkoncentrovala a Zbytek se čistil preparativní TLC (2% MeOH v CH2Clz) za vzniku titulní sloučeniny stupně F (42 mg).

MS (APCI-) vypočteno: 501,0, nalezeno: 500,3 (M-l).

Stupeň G N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselinaN-[3,5-Dichlor-4-(3cyklopropylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselina, produkt uvedený v názvu stupně G a Příklad 5, (4 mg) se připravil z N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-fenyl]—139malonamová kyselinaethyl ester (5 mg) podle postupu popisuje v příkladu 1, stupeň E. MS (APCI-) vypočteno: 473,0, nalezeno: 428,3 (M-1-CO2).

Za použití vhodných výchozích látek, následující titulní sloučeniny of

Příklads 5-1 to 5-29 se připravené v an podobného manner to sequence Reactions popisuje pro Příklad 5.

Přiklad 5-1 N-[3-Chlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina methyl ester MS (APCI-) vypočteno: 481,1, nalezeno: 480,1 (M-l).

Příklad 5-2

N-[3-Chlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5172 • · · · ♦ · *

methylfenyl]-malonamová kyselinamethyl ester

MS (APCI-) vypočteno: 467,1, nalezeno: 466,2 (M-l).

Příklad 5-3 N-[3-Chlor-4-(3-cyklobutyimethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-malonamová kyselina MS (APCI-) vypočteno: 467,1, nalezeno: 466,2 (M-l).

Příklad 5-4

N-[3-Chlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]-malonamová kyselinaethyl ester MS (APCI-) vypočteno: 481,1, nalezeno: 480,1 (M-l).

Příklad 5-5 N-[3-Chlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4~ hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-malonamová kyselinaethyl ester MS (APCI-) vypočteno: 495,1, nalezeno: 494,1 (M-l).

Příklad 5-6

N-[3-Chlor-4-(3-cyklopropylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]-malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 453,1, nalezeno: 452,1 (M-l).

Příklad 5-7 N-[3,5-Dichlor-4-(3-ethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselinamethyl ester

MS (APCI-) vypočteno: 461,0, nalezeno: 460,1 (M-l).

Příklad 5-8

N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-methaněsulfonylfenoxy)-fenyl]malonamová kyselinamethyl ester

MS (APCI-) vypočteno: 447,0, nalezeno: 446,1 (M-l).

Příklad 5-9

N-[3,5-Dichlor-4-(3-ethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-fenyl]malonamová kyselina ft ftft ·

173

MS (APCI-) vypočteno: 447,0, nalezeno: 446,1 (M-l).

Příklad 5-10

N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-methanesulfonylfenoxy)-fenyl] malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 433,0, nalezeno: 432,0 (M-l).

Příklad 5-11 N-[4-(3-Cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-malonamová kyselinaethyl ester

MS (APCI-) vypočteno: 475,2, nalezeno: 474,3 (M-l).

Příklad 5-12 N-[4-(3-Cyklobutylmethanesulfonyl-4~ hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-malonamová kyselinamethyl ester

MS (APCI-) vypočteno: 461,2, nalezeno: 460,2 (M-l).

Příklad 5-13 N-[4-(3-Cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-malonamová kyselina MS (APCI+) vypočteno: 447,1, nalezeno: 448,2 (M+l).

Příklad 5-14 N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselinaethyl ester MS (APCI-) vypočteno: 515,1, nalezeno: 514,2 (M-l).

Příklad 5-15 N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselina MS (APCI+) vypočteno: 487,0, nalezeno: 488,0 (M+l).

Příklad 5-16

N-[4-{3-Cyklopentanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5dímethylfenyl]-malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 447,1, nalezeno: 446,3 (M-l).

174

Příklad 5-17 N-[4-(3-Cyklopentyfmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-malonamová kyselina MS (APCI-) vypočteno: 461,2, nalezeno: 460,3 (M-l).

Příklad 5-18-A N-[4-(3-Cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina methyl ester Ή NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,54 (s, 1H), 8,50 (s,

1H), 7,31 (s, 2H), 7,006, 97 (dd, 1 Η) , 6,94-6,91 (d, 1 Η) ,

6,88 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H) , 3, 48-3, 42 (q, 1 Η), 3,20 (d, 2H), 2, 72-2,68 (m, 1H), 2,08-2,01 (m+s, 1H+6H), 1,94-1,87 (m, 1H) , 1,81-1,71 (m, 4H), 1,55 (d, 3H). MS (APCI-) vypočteno: 475,2, nalezeno: 474,2 (M-l).

Příklad 5-18 N-[4-(3-Cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina MS (APCI-) vypočteno: 461,2, nalezeno: 460,1 (M-l). 1H NMR (400 MHz, CD30D) 5 7,36 (s, 2H) , 7,07-6, 92 (m, 3H), 3,57-3,46 (m, 3H), 2, 64-2,53 (m, 1 Η) , 2,08 (s, 6H) , 1,96-1,83 (m, 3H) , 1,80-1,71 (m, 3H), 1,46-1,39 (d, 3H).

Příklad 5-19 N-[4-(3-Cyklopentylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-N-isopropylmalonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 503,2, nalezeno: 502,3 (M-l).

Příklad 5-20

N- [3-Chlor-4-(3-cyklohexylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]-malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 495,1, nalezeno: 494,0 (M-l).

Příklad 5-21-A

N- [3-Chlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5175 methylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina methyl ester H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,73 (s, 1 H) , 8,57 (br s, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,03-7,00 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H) , 3,76 (s, 3H), 3,46-3,41 (q, 1 H), 3,19 (d, 2H), 2,67-2,63 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 2,08-1,96 (m, 2H) , 1,90-1,83 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 3H) , 1,51 (d, 3H) . MS (APCI-) vypočteno: 495,1, nalezeno: 494,2 (M-l).

-142

Přiklad 5-21

N- [3-Chlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]-2-methylmalonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 481,1, nalezeno: 480,0 (M-l).Ή NMR (400

MHz, CDCI3) 8	8,51	(br s + s,	2H), 7,66 (d, 1 H) ,	7,	31 (d, 1
H), 7,08-7,06	(dd,	1 H), 6,97	(d, 1 H), 6,86 (d,	1H)	, 3,53-
3,51 (m, 1H),	3, 22	(d, 2H), 2	,73-2,65 (m, 1H), 2,	14	(s, 3H),
2,09-2,00 (m,	2H) ,	1,98-1,83	(m, 1 H), 1,82-1,67	(m,	3H) , 1,59

(d, 3H).

Příklad 5-22 N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyklopentylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselina MS (APCI-) vypočteno: 501,0, nalezeno: 499,5 (M-l).

Příklad 5-23 N-[3,5-Dichlor-4-(3~cyklohexylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]-malonamová kyselina MS (APCI-) vypočteno: 515,1, nalezeno: 513,9 (M-l).

Příklad 5-24

N- [3-Chlor~4-(3-cyklopentylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl] malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 481,1, nalezeno: 480,0 (M-l).

Příklad 5-25

176

N-[4-(3-Cyklohexylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy) -3,5dimethylfenyl ] malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 475,2, nalezeno: 474,0 (M-l).

Příklad 5-26

N-[4-(3-Cyklopentylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3methylfenyl]malonamová kyselina

MS (ES) vypočteno: 461,2, nalezeno: 460,0 (M-l).

Příklad 5-27 N-[4-(3-Cyklohexylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-fenyl]malonamová kyselina

MS (ES) Cale: 461,2, nalezeno: 460,0 (M-l).

Příklad 5-28

N-[4-(3-Cyklobutylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3methylfenyl]malonamová kyselina

MS (ES) vypočteno: 433,1, nalezeno: 434,0 (M+l).

Příklad 5-29 N-[3-Chlor-4-(3-cyklopentanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 467,1, nalezeno: 466,3 (M-l).

Příklad 6

N-{4-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl}malonamová kyselina

Stupeň A [5-(2,6-Dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-methoxyfenyl]-(4fluorfenyl)-methanone

K roztoku4-(4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethyl-nitrobenzen (2,7 g, 10 mmol) a p-fluorbenzoyl chlorid (4,0 g, 3,0 ml, 25 mmol) v methylene chlorid (10 ml) se přidal titanium tetrachlorid (1M v methylene chlorid, 50 ml, 50 mmol). Reaction směs se míchal při teplotě místnosti pro 3 d, poured into ice (100 g) a míchal 1 h. organické layer was oddělenýchd a vodná layer was

• «*

177

extrahovaly s methylene chlorid (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyly s 5% uhličitanu sodného (200 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (150 ml·}, vysušily a zkoncentrovala.

The Zbytek was triturated s ether-petroleum ether, pevné látky was collected by filtrace za vzniku titulní compoud Stupeň A (2. 1 g) as a žlutohnědá pevné látky. MS (APCI-) Caic.: 395,2, nalezeno: 394,2 (M-l).

Stupeň B [5-(2,6-Dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-hydroxyfenyl]-(4fluorfenyl)-methanone [5-(2,6-Dimethyl-4-nitrofenoxy)-2hydroxyfenyl]-(4-fluorfenyl)-methanone, produkt uvedený v názvu stupně B, (1,4 g) se připravil z [5-(2,6-dimethyl-4nitrofenoxy)-2-methoxyfenyl]-(4-fluorfenyl)-methanone (1,5 g) podle postupu popisuje v příkladu 4, stupeň B. MS (APCI-) vypočteno: 381,2, nalezeno: 380,2 (M-l).

Stupeň °C [5-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-hydroxyfenyl]-(4fluorfenyl)-methanone [5-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxy)-2hydroxyfenyl]-(4-fluorfenyl)-methanone, produkt uvedený v názvu stupně C, (1,3 g) se připravil z [5-(2,6-dimethyl4nitrofenoxy) -2-hydroxyfenyl]'-(4-fluorfenyl) -methanone (1,4 g) podle postupu popisuje v příkladu 4, stupeň C. MS (APCI-) vypočteno: 351,2, nalezeno: 350,2 (M-l).

Stupeň D

N-{4-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl)malonamová kyselina methyl ester N-{4-[3-(4Fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3, 5-dimethylfenyl}-malonamová kyselinamethyl ester, produkt uvedený v názvu stupně D, (274 mg) se připravil z [5-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2hydroxyfenyl]-(4-fluorfenyl)-methanone (250 mg) podle postupu

178

popisuje v příkladu 1, stupeň D.

MS (APCI-) vypočteno: 451,2, nalezeno: 450,2 (M-l).

Stupeň E

N—{4—[3—(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenylJmalonamová kyselina

N-{4-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina, produkt uvedený v názvu stupně E a Příklad 6, (50,3 mg crude titulní produkt) se připravil z N{4-[3-(4-fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]3,SdimethylfenylJmalonamová kyselina methyl ester (50 mg) podle postupu popisuje v příkladu 1, stupeň E. ΜΞ (APCI-) vypočteno: 437,1, nalezeno: 436,1 (M-l).

Příklads 6-1 to 6-5 se připravené v an podobného manner to sequence Reactions popisuje pro Příklad 6.

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující sloučeniny příkladů 1-1 až 1-5 obdobnými reakcemi jako v příkladu 1.

Příklad 6-1

N-[4-(3-Cyklopentylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI-) Caic.: 425,2, nalezeno: 424,2 (M-l).

Příklad 6-2

N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyfenoxy}-3,5dichlorfenyljmalonamová kyselina methyl ester

MS (ES) vypočteno: 467,1, nalezeno: 466,0 (M-l)

Příklad 6-3

N- [4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5•· ···4

179 dichlorfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 453,1, nalezeno: 409,2 (M-1-C02)

Příklad 6-4

N-[4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5dichlorfenyl]malonamová kyselina methyl ester

MS (ES) vypočteno: 529,1, nalezeno: 530,0 (M+l)

Příklad 6-5

N- [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5dichlorfenyl]malonamová kyselina

MS (APCI-) vypočteno: 515,1, nalezeno: 472,2 (M+1-C02)

Příklads 6-6 to 6-9 se mohou připravovat v an podobného manner to sequence Reactions popisuje pro Příklad 6.

Příklad 6-6 N-[4-(3-Cyklobutylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5dimethylfenyl]malonamová kyselina Příklad 6-7

N-[3-Chlor-4-(3-cyklobutylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]malonamová kyselina

Příklad 6-8 N-[3-Chlor-4-(3-cyklopentyiacetyl-4hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-malonamová kyselina

Příklad 6-9 N-f 3-Chlor-4-[3-(4-fluor-benzoyl)-4hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}-malonamová kyselina

Příklad 7 N-(4-{3-[ (4-Fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-4~ hydroxyfenoxy}-3,5-dimethylfenyl)malonamová kyselina

Stupeň A N-(4-{3-[ (4-Fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-4hydroxyfenoxy}-3,5-dimethylfenyl)malonamová kyselina methyl ester

K roztokuN-{4-[3-(4-fluor-benzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl(malonamová kyselina methyl ester (222 mg, 0,49 mmol) ve směsi

EtOH/EtOAc (4: 1, 25 ml) se přidal nickel katalyzátor (2 ml,

180

vodou a methanol promyly). směs se hydrogenovala under 50 psi při teplotě místnosti pro lh.

The katalyzátor was přefiltrovaly off a filtráte was zkoncentrovala. Zbytek se čistil preparativní TLC za vzniku titulní sloučeniny stupně A (159 mg) as a white pevné látky. MS (APCI-) vypočteno: 453,2, nalezeno: 452,2 (M-íj.

Stupeň B N-(4-3-[ (4-Fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-4hydroxyfenoxy}-3,5-dimethylfenyl)malonamová kyselina N-(4-3-[ (4-Fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxyfenoxy}-3,5dimethylfenyl)malonamová kyselina, produkt uvedený v názvu stupně B a Příklad 7, (156 mg) se připravil z N-(4-{3-[(4fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxyfenoxy}-3,5 146dimethylfenyl)malonamová kyselina methyl ester (157 mg) podle postupu popisuje v příkladu 1, stupeň E. MS (APCI-) Ca)

c. : 439, 1, nalezeno: 438,3 (M-l).

Za použití vhodných starting materiál, následující titulní sloučeniny of

Příklad 7-1 se připravil v an podobného manner to sequence Reactions popisuje pro Příklad 7.

Příklad 7-1 N-4-[3-(2-Cyklopentyl-l-hydroxy-ethyl)-4hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-malonamová kyselina MS (ES—) vypočteno: 427,2, nalezeno: 426,4 (M-l).

Příklad 7-2 to 7-5 se mohou připravovat v an podobného manner to sequence Reactions popisuje pro Příklad 7.

Příklad 7-2 N-{4-[3-(2-Cyklobutyl-l-hydroxy-ethyl)-4181

• ·	·· ·♦	·· « · · ·
«	*	• · ··	• · ·
• ·· ·	• • · ·	• · · ·· ·*	« · · a »* a·

hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-malonamová kyselina

Příklad 7-3

N- (3-Chlor-4-{3-[ (4-fluorfenyl)-hydroxy-methyl]-4hydroxyfenoxy}-5-methylfenyl)malonamová kyselina

Příklad 7-4 N-{3-Chlor-4-[3-(2-cyklobutyl-1-hydroxy-ethyl)-4hydroxyfenoxy]-5-methylfenylJmalonamová kyselina

Příklad 7-5 N-{3-Chlor-4-[3-(2-cyklopentyl-l-hydroxy-ethyl}-4hydroxyfenoxy]-5-methylfenylJmalonamová kyselina

Příklad 8

N-{4-[3-(2-Cyklopentyl-ethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenylJmalonamová kyselina

Stupeň A

2-Cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2methoxyfenyl]-ethanone

2-Cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2methoxyfenyl]-ethanone, produkt uvedený v názvu stupně A, se připravil z 4-(4-methoxyfenoxy)-3,5dimethyl-nitrobenzen (1,00 g) a cyklopentyl-acetyl chlorid (1,34 g) podle postupu popisuje v příkladu 6, stupeň A. MS (APCI-) Caic.: 439,1, nalezeno: 438,3 (M-l).

Stupeň B 2-Cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2methoxyfenyl]-ethane

K roztoku2-cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2methoxyfenyl]-ethanone (200 mg, 0,52 mmol) a trifluorctová kyselina(0,34 ml) v CH2C12 (0,5 ml) se přidal triethylsilane (212 mg, 1,83 mmol). After míchání při teplotě místnosti pro 18 h, Reaction směs was poured into vodou (15 ml) a extrahovaly s EtOAc (20 ml). EtOAc extract was promyly s saťd hydrogenuhličitan sodný (2 x 15 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (15 ml), vysušily a zkoncentrovala. Zbytek se čistil preparativní TLC (CH2C12: Hexanes =2: 3) za vzniku titulní sloučeniny stupně B (186 mg) jako olej. MS (APCI-J

182 •to *· ·· to···

vypočteno: 369,2, nalezeno: 468,3 (M-l).

Stupeň °C

2-Cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2hydroxyfenyl]-ethane

2-Cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2hydroxyfenyl]-ethane, produkt uvedený v názvu stupně C, se připravil z 2-cyklopentyl-l-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2methoxyfenyl]-ethane (186 mg) podle postupu popisuje v příkladu 4, stupeň B. MS (APC.I-) vypočteno: 355,2, nalezeno: 354,2 (M-l).

Stupeň D 2-Cyklopentyl-l-[5-(4-amino-2, 6-dimethylfenoxy)-2hydroxyfenyl]-ethane

2-Cyklopentyl-l-[5-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2hydroxyfenyl]-ethane, produkt uvedený v názvu stupně D, (172 mg crude titulní produkt) se připravil z 2cyklopentyl-l-[5(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-hydroxyfenyl]-ethane podle postupu popisuje v příkladu 4, stupeň C. MS (APCI-) vypočteno: 325,2, nalezeno: 324,2 (M-l).

Stupeň E

N-4-[3-(2-Cyklopentyl-ethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyf(malonamová kyselina methyl ester N-(4-[3-(2Cyklopentyl-ethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethyl:-fenyl)malonamová kyselinamethyl ester, produkt uvedený v názvu stupně E, (122 mg) se připravil z 2-cyklopentyl-l-5-(4-amino2,6-dímethylfenoxy)-2-hydroxyfenyl]-ethane (172 mg crude starting materiál) podle postupu popisuje v příkladu 1, stupeň D.. MS (APCI-) vypočteno: 425,2, nalezeno: 424,2 (M-l).

Stupeň F

N-{4-[3-(2-Cyklopentyl-ethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5·· *···

183 dimethylfenyl}malonamová kyselina N-{4 -[3-(2-Cyklopentylethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyi}-malonamová kyselina, produkt uvedený v názvu stupně F a Příklad 8, (88 mg) se připravil z N-{4-[3-(2-cyklopentyl-ethyl)-4hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-malonamová kyselinamethyl ester (122 mg) podle postupu popisuje in

Přiklad 1, stupeň E. MS (APCI-) vypočteno: 411,2, nalezeno: 410,2 (M-l).

Příklad 9 N-Cyklobutyl-2-hydroxy-5-[4-(2-hydroxy-acetylamino)2,6-dimethylfenoxy]-N-methyl-benzamid

Stupeň A 5-[4-(2-Benzyloxy-acetylamino)-2,6-dimethylfenoxy]-Ncyklobutyl-2-hydroxy-N-methyl-benzamid

K roztokuS-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-N-cyklobutyl-2hydroxy-N-methyl-benzamid (připravené as popisuje v příkladu 3, stupeň F, 400 mg, 1,2 mmol) v THF (10 ml) při teplotě místnosti se přidal triethylamin (164, uL, 1,2 mmol) a benzyloxy acetyl chlorid (95%, 195, uL, 1,2 mmol). Výsledná směs se míchal při teplotě místnosti pro 1,5 h a potom HCI (1 M, 25 ml) a EtOAc (25 ml) se added. organické layer was oddělenýchd, promyly s 1 M HCI (2 x 25 mi), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysušily a zkoncentrovala. Zbytek se čistil preparativní TLC (EtOAc: Hex=l: 1) za vzniku titulní sloučeniny stupně A (531 mg) as a pevné látky. MS (APCI-) vypočteno: 488,2, nalezeno: 487,3 (M-l).

Stupeň B N-Cyklobutyl-2-hydroxy-5-[4-(2-hydroxy-acetylamino)2,6-dimethylfenoxy]-N-methyl-benzamid

K roztoku5-[4-(2-benzyloxy-acetylamino)-2,6-dimethylfenoxy]-Ncyklobutyl-2-hydroxy-N-methyl-benzamid (50 mg) v EtOAc (2,0 ml) se přidal katalyzátor 10% Pd/C (10 mg). Reaction směs se hydrogenovala under 50 psi při teplotě místnosti pro 2 h. katalyzátor was Removed by filtrace a filtráte was

0· 0··Β

184

zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně B a Příklad 9 (40 mg) as a white pevné látky. MS (APCI-) vypočteno: 398,2, nalezeno: 397,2 (M-l).

Příklads 9-1 to 9-4 se připravené v an podobného manner to seguence Reactions popisuje pro Příklad 9.

Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující sloučeniny příkladů 1-1 až 1-5 obdobnými reakcemi jako v přikladu 1.

Příklad 9-1 2-Benzyloxy-N-[3-chlor-4-(3cyklobutylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]acetamid

MS (APCI-) vypočteno: 529,1, nalezeno: 528,3 (M-l).

Příklad 9-2

N-[3-Chlor-4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5methylfenyl]-2-hydroxy-acetamid

MS (APCI-) vypočteno: 439,1, nalezeno: 438,2 (M-l).

Příklad 9-3

2-Benzyloxy-N-[4-(3-cyklobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethyl fenyl]-acetamid

MS (APCI-) vypočteno: 509,2, nalezeno: 508,2 (M-l).

Příklad 9-4 N-[4-(3-Cykiobutylmethanesulfonyl-4hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-hydroxy-acetamid

MS (APCI-) vypočteno: 419,1, nalezeno: 418,3 (M-l).

Příklad 10 N-[4-(6-Hydroxy-4'-hydroxy-bifenyl~3-yloxy)-3,5dimethylfenyl]-malonamová kyselinamethyl· ester Stupeň A ·· *· ··· ·

185 ·* ·

9 · ·* ·«

4-(3-Brom-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzen

K roztoku3,5-dimethyl-4-(4'-methoxyfenoxy} nitrobenzen (4,0 g) (J. Med. Chem., 38: 703 (1995)) v chlorform (150 ml) se added Nbromsukcinimide (2,6 g) a trifluorctová kyselina(1,1 ml) a Výsledná směs was heated under Reflux pro 90 min. Přídavekal portions N-bromsukcinimide (2,6 g) a trifluorctová kyselina(1,1 ml) se added, followed by dále heating pro 18 h.

The Reaction was promyly s hydrogenuhličitan sodný, vysušily (Na2SO4) a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně A jako orange pevné látky (5,0 g) . MS (APCI+) vypočteno: 351; nalezeno: 352 (M+l).

Stupeň B

4-(3-Brom-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylfenylamin

A směs produkt uvedený v ná2vu stupně A (5,0 g) a 10% palladium on karbon (0,6 g) v ethyl acetate (100 ml) se hydrogenovala při 50 psi pro 3 h. Reaction was přefiltrovala přes Celíte a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny stupně B as a yellow pevné látky (4,3 g). MS (APCI+) vypočteno: 321; Found 322 (M+l).

Stupeň °C N-[4-(6-Hydroxy-4'-hydroxy-bifenyl-3-yloxy)-3,5dimethylfenyl]-malonamová kyselinamethyl ester To a suspenzi indole pryskyřice N-4 Schéma N (45 g, 0,33 meq/g) (J.

*Org. Chem., 63: 5300-5301 (1998)) v dry dichlorethane (500 ml) se přidal 4-(3-brom-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylfenylamin (9,7 g) a a sealed, porous bag obsahující aktivovaného 3 A molekulového síta (21 g). Reaction was purged s nitrogen a allowed to shake overnight při teplotě místnosti.

186

Tetramethylammonium triacetoxyborohydride (20 g) se přidal a shaking continued pro 48 h. Tetrahydroboritanem sodným (24 g) was potom added a shaking continued pro 6 h. Výsledný pryskyřice was collected a promyly s 300 mi každá následující rozpouštědles v succession: dichlormethane, methanol, dimethylformamid, tetrahydrofuran, methanol, dichlormethane, methanol a dichlormethane. pryskyřice was vysušily v a vacuum oven při teplotě místnosti under nitrogen overnight za vzniku Resin-bound amin N-5 ve schématu N (pryskyřice B). (IR: 1690, 1211 cm

To a suspenzi pryskyřice B (1,2 g, 0,37 meq/g) v dry dimethylformamid (18 ml) se přidal N, N-diisopropylethylamin (0,39 ml), mono-terc.butyl malonate (360 mg) a tetramethylfluorformamidinium hexafluorfosfate (600 mg). Reaction was purged s nitrogen a allowed to shake při teplotě místnosti pro 18 h. Výsledný pryskyřice was collected a promyly s 20 ml každá následující rozpouštědles v succession: dichlormethane, methanol, dimethylformamid, tetrahydrofuran, methanol, dichlormethane, methanol a dichlormethane. After drying v a vacuum oven při teplotě místnosti pro 12 h, pryskyřice was Re-léčited s all Reprostředků, incubated a promyly as popisuje výše. pryskyřice was vysušily v a vacuum oven při teplotě místnosti under nitrogen pro 18 hodiny za vzniku Resin-bound amid 0-1 ve schématu O (pryskyřice C) . (IR: 1730, 1662 cm-1).

To a suspenzi 44 mg pryskyřice °C a tetrakis (trifenylfosfine)palladium (0) (3. 4 mg) v degassed DMF (0,15 ml) se přidal a roztok4methoxyfenylboronic kyselina(0,15 ml a 0,40 M roztokin degassed DMF) followed by an vodná roztokuhličitanu sodného (37 pl a 2,0 M solution).

*0 00«· »4 4 · 4

187

The Reaction was purged s nitrogen a allowed to shake při 80 °C pro 16 h. Výsledný pryskyřice was collected a promyly s 0,25 ml každá následující rozpouštědles v succession: dichlormethane, methanol, 50% vodná methanol, methanol, dichlormethane, methanol, dichlormethane. Resin-bound amid P-l in

Schéma P (pryskyřice D) was vysušily v a vacuum oven při teplotě místnosti under nitrogen pro 18 h, potom suspended v a roztokboron tribromide (0,35 ml a 0,43 M roztokin dichlorethane). After shaking při teplotě místnosti pro 16 h, dichlormethane (0,25 ml) a vodná methanol (0,18 ml a 14% roztokvodou v methanol) se added a shaking was allowed to continue pro 4 h. Reaction content was transferred to a column silikagel (-100 mg) a zásaditou alumina (200 mg) a produkt was eluted s acetonitrile. Removal rozpouštědles ve vakuu afforded titulní sloučeniny stupně ’C a Příklad 10. MS (APCI+) vypočteno: 421; nalezeno: 422 (M+l).

Za použití vhodných výchozích látek, včetně pryskyřice °C a vhodných boronová kyselina, následující titulní sloučeniny Příklads 10-1 to 10-8 se připravené v an podobného manner to sequence Reactions popisuje v příkladu 10, stupeň C.

Příklad 10-1 N-[4-(6-Hydroxy-4'-methyl-bifenyl-3-yloxy)-3,5dimethylfenylJmalonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 419; nalezeno: 420 (M+l).

Příklad 10-2 N-[4-(4'-Fluor-6-hydroxy-bifenyl-3-yloxy)-3,5dimethylfenyljmalonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 423; nalezeno: 424 (M+l).

Příklad 10-3 N-[4-(2', 4'-Dichlor-6-hydroxy-bifenyl-3-yloxy)3,5-dimethylfenyl]-malonamová kyselinamethyl ester

188

4 4 * •	4 • 4 >	4« 4	• 4	♦ « * 4 4 4	44	4449 4 9
• •	4 9
4 44 a	4 ♦ 4 ·	4 9 ·	•	• · *(	9 4·	4	4 4 4<

MS (APCI+) vypočteno: 473; nalezeno: 474 (M+l).

Příklad 10-4 N-f4-(4-Hydroxy-3-thiofen-3-ylfenoxy)-3,5dimethylfenyl]malonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 411; nalezeno: 412 (M+l).

-152

Příklad 10-5 N-[4-(6-Hydroxy-2'-methyl-bifenyl-3-yloxy)-3,5dimethylfenyl]malonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 419; nalezeno: 420 (M+l).

Příklad 10-6 N-[4-(6-Hydroxy-4'-methyl-bifenyl-3-yloxy)-3,5dimethylfenyl]malonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 419; nalezeno: 420 (M+l).

Příklad 10-7 N-[4-{6-Hydroxy-3'-nitro-bifenyl-3-yloxy)-3,5dimethylfenyl]malonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 450; nalezeno: 451 (M+l).

Příklad 10-8 N-[4-(3'-Amino-6-hydroxy-bifenyl-3-yloxy)-3, 5dimethylfenyl]malonamová kyselina methyl ester MS (APCI+) vypočteno: 420; nalezeno: 421 (M+l).

Příklad 11 N-[4-(3-Brom-4-methoxyfenoxy)-3, 5dimethylfenyl]malonamová kyselina

To a suspenzi 44 mg pryskyřice C, připravené as popisuje v příkladu 10, stupeň C, se přidal 0,4 mi 50% trifluorctová kyselinain dichlormethane a směss se allowed to shake při teplotě místnosti pro 4 h. spent pryskyřice was Removed by filtrace, washing twice s dichlormethane. Removal rozpouštědles ve vakuu afforded titulní sloučeniny Příklad 11. MS (APCI+) vypočteno: 407; nalezeno: 408 (M+l).

189

	•		··		• to	• *to»
	• *	to		to ·	to to	to
	•	•	*	• «	to «	to
	•	*	•	« to	• to	to to
• ·	• » »		to*	toto	» «	··

Příklad 12

Methylester N-[4-(3-brom-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfeny1]malonamové kyseliny

Suspenze 44 mg pryskyřice C, připravené tak jak se popisuje v příkladu 10, stupeň C, v roztoku bromidu boritého (0,35 ml 0,43M roztoku v dichlorethanu) se třepala při teplotě místnosti 16 hodin. Přidal se dichlormethan (0,25 ml) a vodný roztok methanolu (0,18 ml a 14% roztok vodou v methanol) se added a shaking was allowed to continue pro 4 h. Reaction content was transferred to a column silikagel (-100 mg) a zásaditou alumina (200 mg) a -153produkt was eluted s acetonitrile. Removal rozpouštědles ve vakuu afforded titulní sloučeniny Příklad 12.

MS (APCI+) vypočteno: 407; nalezeno: 408 (M+l).

Příklads 13 to Příklad 13-4 se mohou připravovat v an podobného manner to sequence Reactions popisuje ve schématu Q. Za použití vhodných výchozích látek se připravily následující sloučeniny příkladů 1-1 až 1-5 obdobnými reakcemi jako v příkladu 1.

Příklad 13

N- [4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

Příklad 13-1

N-[3-Chlor-4-(7-hydroxyindan-4-yloxy)-5-methylfenyl]malonamová kyselina

Příklad 13-2

190

Ν-[4-(7-Hydroxy-2-R-methyl-l-oxoindan-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl ] malonamová kyselina

Příklad 13-3

N-[4-(7-Hydroxy-2-S-methyl-l-oxoindan-4-yloxy)-3, 5-dimethylfenyl] malonamová kyselina

Příklad 13-4

N-[4-(7-Hydroxy-2,2-dimethyl-l-oxoindan-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl] malonamová kyselina

Za použití vhodných výchozích látek se mohou připravovat následující titulní sloučeniny příkladů 14 a 14-1 obdobnými reakcemi jako ve schématu R.

Příklad 14

N-[3-Chlor-4-(7-hydroxy-2-methyl-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yloxy)-5-methylfenyljmalonamová kyselina

Příklad 14-1

N-[4-(7-Hydroxy-2-methyl-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yloxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamová kyselina

Za použití vhodných výchozích látek se může připravit následující titulní sloučenina příkladu 15 obdobnými reakcemi jako ve schématu H.

Příklad 15

N-{4- [3-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxyfenoxyj-3,5-dimethylfenyl}malonamová kyselina

Claims

1. Sloučenina vzorce I jejich izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomeru nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva;

kde W je a) -0-, b) -S-, c) -S0-, d) -S0₂-, e) -CH₂~, f) -CF₂-, g) -CHF-,

CH₂ lf

h) -C{0)-, i) -CH(OH)-, j) -NR^a nebo k) C / \

R° je a) vodík, b) (Cj-Cg) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃Cg) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (Ci-C₄) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF₃; c) -C{O)R^h, d) -S(O)₂R^h a e} halogen;

R , R‘, R a R je každý nezávisle a} vodík, b) halogen, c) (Ci-Cg) alkyl, d) -CF₃, e) -OCF₃, f) -0 (Ci-Cs) alkyl nebo g) -CN;

R⁴ je a) (Ci-Ci₂) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, b) (C₂-Ci₂) 2

A * alkenyl, c) (C₂-Ci₂) alkinyl, d) halogen, e) -CN, f) -0R^b, g) aryl, h) heteroaryl, i) (C3—C10) cykloalkyl, 3} heterocykloalkyl, k) -C(O)OR^c, 1) -NR^aC(O)R^d, m) -NR^aC (0) NR^cR^d, n) -NR^aS(O)2R^d, o) -NR^aR^d a p) -C(O}R^c;

nebo R³ a R⁴ dohromady spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) rQ- (CH₂) _x-, kde Q je -0-, -Snebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; kjeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a kde karbocyklický kruh a rovněž heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

R⁵ je a) -OH, b) -0 (Ci-C₆) alkyl, c) -0C(0)R^f, d) F nebo e) -C(0)0R^c;

R⁷ je a) vodík nebo b) (Ci-C₆) alkyl;

R⁸ a R⁹ je každý nezávisle a) vodík, b) (Ci-C₆)alkyl, c) aryl nebo d) halogen;

R¹⁰ je a) (C0-C1) alkyí-C(0)OH, b) (Co-CJ alkyl-C (0) OR^f, c) (C0-C1) alkyl-C (0) NR^cR^d nebo d) (C₀-Ci) alkyl-OH;

R^a při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (Ci-C_e)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (C3~C₆)cykloalkyl a methoxy;

R^b při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) aryl, d) heteroaryl, e) (C3-C10) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(O)NR^cR^d a h) -C{O)R^f;

R^c a R^d při každém výskytu je každý nezávisle a) vodík, b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c) (C2-C12) alkenyl, d) (C2-C12) alkinyl, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-Ci₀) cykloalkyl a h) heterocykloalkyl;

nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem nebo atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 3- až 10-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-; a kde heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

R^e při každém výskytu je a) vodík, b) -CN, c) (C1-C10)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, d) (C2-C10) alkenyl, e) (C₂-Ci₀) alkoxy, f) (C3-C10) cykloalkyl, g) aryl, h) heteroaryl, i) -C(O)R^f, j) -C(0)0R^f, k) -C(O)NR^aR^f a 1) -S(O)²R^f;

R^f při každém výskytu je nezávisle a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, b) (C₂-Ci₀) alkenyl, c) (C₂-C₁₀) alkinyl, d) (C3-C10) cykloalkyl, e) aryl, f) heteroaryl a g) heterocykloalkyl;

R⁹ při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Ci-Ce) alkyl, c) (C2-C6) alkenyl, d) aryl, e) -C(O)R^f, f) -C(0)0R^f, g) -C(O)NR^aR^f, h) -S(O)2R^f nebo i) (C₃-C₈) cykloalkyl;

R^h je a) (Ci-Cg)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-Cg) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF₃; b) fenyl substituovaný nula až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího 1) (C1-C4) alkyl, 2) halogen, 3) -CF₃ a

4) -OCF₃; c) (C₃-C₆) cykloalkyl a d) heterocykloalkyl;

skupina V je a) halogen, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -OH, e) oxo, f) (Cx-Cg) alkoxy, g) -CN, h) aryl, i) heteroaryl, j) {C3-C10) cykloalkyl, k) heterocykloalkyl, 1} SR^f, m) -S(O)R^f, n) -S(O)2R^f, o} -S(O)2NR^aR^f, p) -NR^aR⁹ nebo q) -C(O)NR^aR^f;

skupina VI je a) halogen, b) hydroxy, c) oxo, d) (Ci-C₆)alkoxy, e} aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-C₈) cykloalkyl, h) heterocykloalkyl, i) -CN nebo j) -OCF₃;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, přičemž substituentem ze souboru V je oxo, tato ox.oskupina je substituována na atomu uhlíku jinak než Ci atom uhlíku v (Ci-Ci₂) alkylu;

arylem je při každém výskytu nezávisle fenyl nebo naftyl substituovaný nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (Ci-Cg)alkyl, c) -CN, d) -SR^f, e) -S(O)R^f, f) -S(O)2R^f, g) (C3-C₆) cykloalkyl, h) -S(O)₂NR^aR^f, i) -NR^aR³, j) -C (0) NR^aR^f, k) -0R^b, 1) perfluor{C1-C4) alkyl a m) -COOR^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na arylu jsou -SR^f, -S (0) R^f, -S(O)2R^f, -S(O)2NR^aR^f, -NR^aR^g, -C(0)NR^aR^f, -0R^b nebo -C00R^f, substituenty R^b, R^f a R⁹neznamenají aryl nebo heteroaryl;

heteroarylem při každém výskytu je nezávisle 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S; přičemž v bicyklickém kruhu je monocyklický heteroarylový kruh přikondenzován k benzenovému kruhu nebo k jinému heteroarylovému kruhu; a který má nula až tři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (C1-C4) alkyl, c) -CF₃, d) -0R^b, e) -NR^aR⁹ a f)

CO₂R^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na heteroarylu jsou -0R^b, -NR^aR⁹ nebo -CO₂R^f, substituenty R^b,

R^f a R⁹ nejsou aryl ani heteroaryl;

heterocykloalkylem při každém výskytu je nezávisle 4-,

3-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický cykloalkýlový kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího O, NR^e a Ξ; a který má nula až čtyři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f)

-NR^aR⁹.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde W je 0; R° je vodík; R¹je umístěn v poloze 5 a R² je umístěn v poloze 3; a každý R¹ a R² je nezávisle vodík, (Ci-C₆) alkyl, halogen nebo CN.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde R³ je vodík, (C1-C4)alkyl nebo halogen; R⁴ je a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C₃-Ce)cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b) (C₃-Ce)cykloalkyl, c) heterocykloalkyl, d) -C(O)R^c, e) -0R^b, f) -NR^aC(O)R^d, g)

-NR^aC (O)NR^cR^d a h) -NR^aS(O)₂R^d;

nebo R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH₂)i- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) _k-Q-(CH₂) 1-, ve kterém Q je -0-, —S— nebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; k je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a ve kterém každý karbocyklický kruh a heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (Ci^) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (Cj.-Ci₀) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty, skupina oxo je substituována na atomu uhlíku jinak než atom uhlíku Ci v (C1-C10) alkylu.

• 4 • 44»

4. Sloučenina podle nároku 3, kde R⁵ je -OH, -OC{0)R^fnebo -F; R^f je (Ci-Cio) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny VI; R⁶ je vodík, halogen nebo (Ci-C4) alkyl; R⁷ je vodík nebo methyl; a každý R⁸a R⁹ je nezávisle vodík, (0χ-0₆) alkyl nebo halogen.

5. Sloučenina podle nároku 4, kde R⁴ je (C0-C2) alkyl-(C3C6) cykloalkyl, (Ci-C10) alkyl nebo (C0-C2) alkylaryl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH3 nebo -C(0)OCH₂CH₃.

6. Sloučenina podle nároku 4, kde R⁴ je -CH(0H)aryl,

-CH (OH) heteroaryl, -CH (OH) - (C₀-C₂) alkyl- (C₃-C_e) cykloalkyl nebo -CH (OH) - (C₀-C₂)alkylheterocykloalkyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (0) OCH₂CH₃.

7. Sloučenina podle nároku 6, zvolená ze souboru zahrnuj ícího:

sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R³ je vodík, R⁴je -CH (OH)-fenyl-4-F, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R® a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R³ je vodík, R⁴je -CH(OH)-fenyl-4-F, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R® a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃;

sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R³ je vodík, R⁴je -CH (OH)-CH₂-cyklopentyl, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹znamená vodík a R¹⁰ je -C(0)OH;

sloučeninu, ve které R¹ je CH3, R² je CH3, R³ je vodík, R⁴je -CH (OH)-CH₂-cyklobutyl, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R® a R⁹znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴je -CH (OH)-fenyl-4-F, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

• * * to · • · toto _φ • · · · to to • * to · φ ·♦ ·« sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴je -CH(OH)-cyklopentyl, R⁵ je -OH, každý R^s, R⁷, R⁸ a R⁹znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴je -CH (OH)-cyklobutyl, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

8. Sloučenina podle nároku 4, kde R⁴ je -C(O)aryl,

-C (O) heteroaryl, -C (O) - (C₀-C₂) alkyl- (C₃-C₈) cykloalkyl nebo -C (O) - (C_o-C₂) alkylheterocykloalkyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃nebo -C (O)OCH₂CH₃.

9. Sloučenina podle nároku 8 zvolená ze souboru zahrnuj ícího:

sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴ je -C(0)-fenyl-4-F, R⁵ je -OH, každý R⁶ i , R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴ je -C(0)-fenyl-4-F, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R® a R⁹ znamená

vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃;

sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je ch₃, r³ je vodík, R⁴ je —C (0) -CH₂-cyklopentyl, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; sloučeninu, ve které R¹ je CH₃, R² je ch₃, r³ je vodík, R⁴

je -C (O) -CH₂-cyklobutyl, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴je -C (0) -cyklobutyl·, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴ je -C (0)-cyklopentyl, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ vodík a R¹⁰ je -C(0)OH; a znamená sloučeninu, ve které R¹ je Cl, R² je CH₃, R³ je vodík, R⁴je -C (O)-fenyl-4-F, R⁵ je -OH, každý R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomeru nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl; R⁴ je -SO2NH-cyklopropyl, -S0₂-NH-cyklobutyl, -S0₂-NH-cyklopentyl, -S0₂NH-cyklohexyl, -SO₂-NH- (Ci-Cg) alkyl nebo -SO₂-NH-fenyl popřípadě substituovaný fluorem; každý R^s a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (O)OCH₂CH₃.

11. Sloučenina podle nároku 10 zvolená ze souboru zahrnuj ícího:

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO₂-NHcyklopropyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO₂-NHcyklobutyl, každý R^e a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2-NHcyklobutyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

• · sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je-SO₂-NHcyklobutyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-NHcyklopropyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2-NHcyklopropyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O}OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je - S0₂—NH- CH(CH₃)₂, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(0)OH; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -so₂-nh- <ch₂)₃- CH₃, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je - -C (0 )0H; sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -so₂-nh- (CH₂)₆-

CH₃, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO₂-NH-(4fluorfenyl) , každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-NHcyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je-C(0)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -SO₂-NHcyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

12. Sloučenina vzorce A její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo -Cl; R⁴ je -C (0) N (CH3) - (C₃-C₈) cykloalkyl, -C (0) NH-CH (CH (CH₃) ₂) ₂, • · • *# ·

-C (O) N (CH₃) -CH (CH (CH₃) ₂) 2/ -C(O)N (CH₃) CH (CH₃) 2, ~C (O) NH-CH (CH₃) cyklohexyl, -C(O)NH-CH₂-cyklohexyl, -C (O) N (CH₃)CH₂-cyklohexyl, -C (O) N (CH₃) CH-(CH₃)-cyklohexyl nebo -C(O)N-fenyl popřípadě substituovaný fluorem; každý R® a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C(O)OCH₂CH₃.

13. Sloučenina podle nároku 12 zvolená ze souboru zahrnujícího:

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C(O)N(CH₃)cyklobutyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C (O)N (CH3)-cyklobutyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH3;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -C(O)N(CH3)cyklobutyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -C(O)NHCH (CH (CH3) 2) 2_f každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)NHCH (CH (CH₃) ₂) 2, každý R® a R⁹ j'e vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (O)NHCH (CH₃) -cyklohexyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C(O)N(CH₃)cyklopentyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -C(O)N(CH₃)CH(CH₃)₂, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)NH-(4fluor-fenyl) , každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)NH-CH₂cyklohexyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)N(CH₃)CH₂-cyklohexyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)N(CH₃)cyklohexyl, každý R® a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

• 4·· • Η sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)N(CH₃)cyklopentyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)N(CH₃)cykloheptyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C (O) N (CH₃)-CH (CH (CH₃) ₂) 2/ každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ je -C(O)N(CH₃)CH (CH₃)-cyklohexyl, každý R⁸ a R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

(A) její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva;

kde každý R¹ a R² je nezávisle -CH3 nebo Cl; R⁴ je -SO2CH₂-cyklopropyl, -S0₂-CH₂-cyklobutyl, -S0₂-CH₂-cyklopentyl, -S0₂-CH₂-cyklohexyl,-S0₂-cyklopentyl nebo -S0₂-cyklohexyl; každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík nebo methyl; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH₃ nebo -C (O) OCH₂CH₃.

15. Sloučenina podle nároku 14 zvolená ze souboru zahrnuj íciho:

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2~CH₂cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OCH₃;

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2-CH₂cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH;

«Μ

00 *♦*· sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴ j

cyklobutyl, R⁸ je sloučeninu, vodík, R⁹ je methyl a R¹⁰ j kde R¹ je ch₃ , R² je Cl, R⁴ cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ 3^e ch₃ , R² je H, R⁴ cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je cl, R² je CH₃, R⁴ cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je

sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴ j cyklopropyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ j cyklopropyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ j cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je methyl a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je Cl, R⁴ j cyklobutyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ cyklobutyl, R⁸ je methyl, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH₃, R⁴cyklohexyl, R^a je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ ji cyklobutyl, R⁸ je methyl, R⁹ je vodík a R¹⁰ je sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ ; cyklopentyl, R^a je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je e -SO₂-CH₂ϊ -C(O)OH; je — SO₂ ^—CH2-C(O)OH; e -SO2-CH₂-C(O)OH; je -SO₂-CH₂— C (O) OCH₂CH₃; e -SO₂-CH₂-C(O)OH; ie -SO₂-CH₂-C(O)OH; je -SO₂-CH₂-C (O) OCH₂CH₃;

je -SO₂-CH₂-C (O)OCH₃; e -SO₂-CH₂-C (O) OH; je -SO₂-CH₂-C<O)OH; e -SO2-CH2-C (O) OH; je -SO₂-CH₂-C(O)OH; ie ^— SO2-CH2 ^—-C(O)OH; je -SO2-CH2-C(O)OH; e -SO2-CH₂-C(0}OH; je -SO₂-CH₂-C(O)OH;

« Λ * · · « · • · · « · · ·« ** ··» « · • * · « · • ♦ · · ·· • <J sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂-CH₂cyklohexyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C{O)OH;

sloučeninu, kde R¹ je CH3, R² je CH3, R⁴ je -SO₂cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH; a sloučeninu, kde R¹ je Cl, R² je CH3, R⁴ je -SO2cyklopentyl, R⁸ je vodík, R⁹ je vodík a R¹⁰ je -C(O)OH.

16. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího:

N-{4-[3-(cyklobutylmethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}malonamovou kyselinu;

N-{3-chlor-4-[4-hydroxy-3-(l-isopropyl-2-methylpropylkarbamoyl)fenoxy]-5-methylfenylJmalonamovou kyselinu;

N-{3,5-dichlor-4-[3-((1S)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamovou kyselinu;

N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamovou kyselinu;

N- [3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamovou kyselinu;

N- [3-chlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylf enyl] malonamovou kyselinu;

N- [3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N- [3,5-dichlor-4-(3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamovou kyselinu;

N- [4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-methylmalcnamovou kyselinu;

N- [3-chlor-4-(3-cyklohexylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyi]malonamovou kyselinu;

N- [3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-2-methylmalonamovou kyselinu;

N-[3-chior-4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklohexylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl[malonamovou kyselinu;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl[malonamovou kyselinu;

N-{4-[3-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl[malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklopentylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N- (4-{3-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]-4-hydroxyfenoxy[-3,5-dimethylfenyl)malonamovou kyselinu;

N-{4-[3-(2-cykiopentyl-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl[malonamovou kyselinu;

methylester N-[3-chior-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamová kyseliny;

ethylester N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansuifonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamové kyseliny;

methylester Ν-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamové kyseliny;

N- [3-chlor-4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl ]malonamovou kyselinu;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl}-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenylJmalonamovou kyselinu;

methylester N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl) -4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}malonamové kyseliny;

methylester N- {3,5-dichlor-4-[3-{4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamové kyseliny;

ethylester N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamová kyseliny;

methylester N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}-2-methylmalonamové kyseliny;

N- {4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl }-2-methylmalonamovou kyselinu;

methylester N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}-2-methylmalonamové kyseliny;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -5-methylfenyl}-2-methylmalonamovou kyselinu;

methylester N-{3,5-dichlor-4-[3-{4-fluorbenzensulfonyl)4-hydroxy-fenoxy]fenyl}-2-methylmalonamové kyseliny; a

N-{ 3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy ] fenyl } -2-methylmalonamovou kyselinu; nebo její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva.

17. Použití sloučeniny podle nároku 16, jejího izomerů, proléčiva této sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, izomerů nebo proléčiva pro přípravu léčiva pro léčení stavu zvoleného ze souboru zahrnujíčího obezitu, stav nadváhy, hyperlipidémii, glaukom, srdeční arytmie, onemocnění kůže, onemocnění štítné žlázy, hypotyreózu, rakovinu štítné žlázy, diabetes, aterosklerózu, hypertenzí, koronární srdeční onemocnění, městnavé srdeční selhání, hypercholesterolémii, depresi, osteoporózu a vypadávání vlasů u savce.

18. Použití podle nároku 17, vyznačující se tím, že tímto stavem je obezita.

19. Použití podle nároku 18,vyznačující se tím, že léčivo dále zahrnuje anorektický prostředek.

20. Použití podle nároku 19, vyznačující se tím, že anorektický prostředek je zvolen ze souboru zahrnujícího fentermin, sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin a bromokriptin.

21. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 16, její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomeru nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva.

22. Použití sloučeniny vzorce I jejího izomeru, proléčiv těchto sloučeniny nebo izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, izomerů nebo proléčiv;

kde W je a) -0-, b) -S-, c) -S0-, d) -S0₂~, e) -CH₂-, f)

-CF₂-, g) -CHF-, ch₂

II

h) -C(0)-, i) -CH(OH)-, j) -NR^a nebo k) C / \

R° je a) vodík, b) (Ci~C₆) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1) (C₃-C₆)cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF₃; c) -C(0)R^h, d) -S(O)₂R^h a e) halogen;

R¹, R², R³ a R⁶ je každý nezávisle a) vodík, b) halogen,

c) (Ci-C₈) alkyl, d) -CF₃, e) -OCF₃, f) -0 (Ci-C₈) alkyl nebo g) -CN;

R⁴ je a) vodík, b) (C!-C₁₂) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) (C₂-Ci₂) alkenyl, d) {C₂-Ci₂) alkinyl, e) halogen, f) -CN, g)

-0R^b, h) -SR^C, i) -S{O)R^C, j) -S(O)2R^c, k) aryl, 1) heteroaryl, m) (C3-C10) cykloalkyl, n) heterocykloalkyl, o) -S (0) 2NR^cR^d, p) -C(O)NR^cR^d, q) -C(O)OR^c, r) -NR^aC(O)R^d, s) -NR^aC (0) NR^cR^d, t) ~NR^aS (0) ₂R^d, u) -NR^aR^d a v) -C (0) R^c;

nebo R³ a R⁴ dohromady spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce - (CH₂)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH₂) r-Q-(CH₂) 1-, kde Q je -0-, -Snebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; kjeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a 1 je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a kde karbocyklický kruh a rovněž heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g;

• *

R⁵ je a) -OH, b) -O (Ci~C₆) alkyl, c) -0C(O)R^f, d) F nebo e) -C (0) OR^C;

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího -CR^c=CR^a-NH-, -N=CR^a-NH-, -CR^c=CR^a-0-, -CR^c=CR^a-S-, -CR^c=N-NH- a -CR^a=CR^a-CR^a=N-;

R⁷ je a) vodík nebo b) (Ci-Cg) alkyl;

R^e a R⁹ je každý nezávisle a) vodík, b) (Ci-Cg) alkyl, c) aryl nebo d) halogen;

R¹⁰ je a) (C₀-Ci) alkyl-C (0) OH, b) (Co-CJ alkyl-C (0) 0R^f, c) (Cq-Ci) alkyl-C (0)NR^cR^d nebo d) (Cq-CJ alkyl-OH;

R^a při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (Ci-C₆)alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (C₃-C₆)cykloalkyl a methoxy;

R^b při každém výskytu je nezávisle a) vodík nebo b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, c) aryl, d) heteroaryl, e) (C₃-Cio) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C(O)NR^cR^d a h) -C{0) R^f;

R^c a R^d při každém výskytu je každý nezávisle a) vodík, b) (C1-C12) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, c) (C₂-Ci₂) alkenyl, d) (C2-C12) alkinyl, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-Cio) cykloalkyl a h) heterocykloalkyl;

pod podmínkou, že když R⁴ je -SR^C, -S(O)R^C nebo -S(O)₂R^C, R^c neznamená vodík;

nebo R^c a R^d dohromady spolu s atomem nebo atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří 3- až 10-členný heterocyklický kruh, který může popřípadě obsahovat druhou heteroskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^e- a -S-; a kde heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

R^e při každém výskytu je a) vodík, b) -CN, c) (C1-C10)alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, d) (C₂-Cio) alkenyl, e) (C2-C10} alkoxy, f) (C3-C10) cykloalkyl, g) aryl, h) heteroaryl, i) -C(O)R^f, j) -C(O)OR^f, k) -C(O)NR^aR^f a 1) -S(O)²R^f;

R^f při každém výskytu je nezávisle a) (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru VI, b) (C₂-C₁₀) alkenyl, c) (C₂-Ci₀) alkinyl, d) (C3-C10) cykloalkyl, e) aryl, f) heteroaryl a g) heterocykloalkyl;

R^g při každém výskytu je nezávisle a) vodík, b) (Ci-C6) alkyl, c) (C2-Ce) alkenyl, d) aryl, e) -C(O)R^f, f) -C(O)OR^f, g) -C(O)NR^aR^f, h) -S(O)2R^f nebo i) (C₃-C₈) cykloalkyl ;

R^h je a) (Ci-Cě) alkyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 1} (C₃-Cg) cykloalkyl, 2) heterocykloalkyl a 3) fenyl substituovaný nula nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího i) (C1-C4) alkyl, ii) halogen, iii) -CF₃ a iv) -OCF₃; b) fenyl substituovaný nula až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího 1) (C1-C4) alkyl, 2) halogen, 3) -CF₃ a 4) -OCF₃;

c) (C₃-C₆) cykloalkyl a d) heterocykloalkyl;

skupina V je a) halogen, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -OH, e) oxo, f) (Ci-C₆)alkoxy, g) -CN, h) aryl, i) heteroaryl, j) (C3-C10) cykloalkyl, k) heterocykloalkyl, 1) -SR^f, m) -S (0) R^f, n) -S(O)2R^f, o) -S(O)2NR^aR^f, p) -NR^aR^g nebo q) -C(O)NR^aR^f;

skupina VI je a) halogen, b) hydroxy, c) oxo, d) (Ci~C₆) alkoxy, e) aryl, f) heteroaryl, g) (C₃-C₈) cykloalkyl, h) heterocykloalkyl, i) -CN nebo j) -OCF₃;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (Ci-Ci₂) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru V, přičemž substituentem ze souboru V je oxo, oxoskupina je substituována na atomu uhlíku jinak než Ci atom uhlíku v (Ci-Ci₂) alkylu;

arylem je při každém výskytu nezávisle fenyl nebo naftyl substituovaný nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a} halogen, b) {Ci~C₆) alkyl, c) -CN,

d) -SR^f, e) -S(O)R^f, f) -S(O)2R^f, g) (C3-C₆) cykloalkyl, h) -S(O}₂NR^aR^f, i) -NR^aR⁹, j) -C{O)NR^aR^f, k) -0R^b, 1) perfluor(C!-C₄) alkyl a m) -COOR^f;

pod podmínkou, že když substituentem nebo substituenty na arylu jsou -SR^ř, -S(O)R^f, -S(O)2R^f, -S(O)2NR^aR^f, -NR^aR⁹, -C(O)NR^aR^f, -0R^b nebo -COOR^f, substituenty R^b, R^f a R⁹neznamenají aryl nebo heteroaryl;

heteroarylem při každém výskytu je nezávisle 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, N a S; přičemž v bicyklickém kruhu je monocyklický heteroarylový kruh přikondenzován k benzenovému kruhu nebo k jinému heteroarylovému kruhu; a který má nula až tři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) halogen, b) (C_x-C₄) alkyl, c) -CF₃, d) -0R^b, e) -NR^aR^g a f)

-CO₂R^f;

R^f a R^g nejsou aryl ani heteroaryl;

heterocykloalkylem při každém výskytu je nezávisle 4-,

5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členný monocyklický nebo bicyklický cykloalkylový kruh, který má 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího 0, NR® a S; a který má nula až čtyři substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího a) (Ci-C₄) alkyl, b) -0R^b, c} oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR^g; pro přípravu léčiva k léčení vypadávání vlasů u savců.

23. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 22, kde W je 0; R° je vodík; R¹ je umístěn v poloze 5 a R² je umístěn v poloze 3; a každý R¹ a R² je nezávisle vodík, (Ci~C₆) alkyl, halogen nebo CN.

24. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 23, kde R³ je vodík, R⁴ je a) (Ci-Ci0) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C3-Cg) cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, b) -S(O)2NR^cR^d, c) -C(O)NR^cR^d, d) -S(O)2R^C,

e) (C₃-C_e) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl, g) -C (O) R^c, h) -0R^b,

i) -SR^C, j) -S(O)R^C, k) -NR^aC(0)R^d, 1) -NR^aC (0) NR^cR^d a m)

-NR^aS (0)₂R^d;

nebo R³ a R⁴ spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh vzorce -(CH2)í- nebo heterocyklický kruh vzorce - (CH2) k^-Q~ (CH2) i~, ve kterém Q je -0-, -S- nebo -NR^e-; i je 3, 4, 5 nebo 6; k je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; aljeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a ve kterém každý karbocyklický kruh a heterocyklický kruh je substituován nula až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího a) (C1-C4) alkyl, b) -0R^b, c) oxo, d) -CN, e) fenyl a f) -NR^aR⁹;

pod podmínkou, že když substituentem R⁴ je (C_L-Cio) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty, skupina oxo je substituována na atomu uhlíku jinak než atom uhlíku Ci v (C1-C10) alkylu.

25. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 24, kde R⁵je -OH, -OC(O)R^f nebo -F; R^f je (C1-C10) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny VI; R⁶ je vodík, halogen nebo (C1-C4) alkyl; R⁷ je vodík nebo methyl; a každý R⁸ a R⁹ je nezávisle vodík, (Ci-C₆) alkyl nebo halogen.

26. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 25, kde R⁴je R⁴ je a) (Ci-Cio) alkyl substituovaný nula až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, hydroxy, oxo, aryl, heteroaryl, (C3-CB) cykloalkyl a heterocykloalkyl, b) -S(O)2NR^cR^d, c) -C(O)NR^cR^d, d) -S (O) 2R^C, e) (C3-C8) cykloalkyl, f) heterocykloalkyl nebo g) -C(O)R^c; a R¹⁰ je -C(O)OH, -C(O)OCH3 nebo -C (O) OCH₂CH₃, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva.

27. Použití podle nároku 26, vyznačující se tím, že sloučenina je zvolena ze souboru zahrnujícího:

N-(3-chlor-4-[4-hydroxy-3-(l-isopropyl-2-methylpropylkarbamoyl)fenoxy]-5-methylfenyl}malonamovou kyselinu;

N-{3,5-dichlor-4-[3-((1S)-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-hyčroxyfenoxy]fenyl}malonamovou kyselinu;

N-[3,5-dichlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamovou kyselinu;

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklobutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl ]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklopropylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl] malonamovou kyselinu;

N-[3-chlor-4-(3-cykiobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N- [3-chlor-4-(3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N- [3,5-dichlor-4-{3-cyklopropylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N- [4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]-2-raethylraalonamovou kyselinu;

N-[3-chlor-4-(3-cyklohexylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-[3-chlor-4-(3-cyklobutylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]-2-methylmalonamovou kyselinu;

N-[3-chlor-4-(3-cyklopentylmethansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-5-methylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl} malonamovou kyselinu;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -5-methylfenyl}malonamovou kyselinu;

N-{4-[3-(4-fluorbenzoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3, 5-dimethylfenyl}malonamovou kyselinu;

N-[4-{3-cyklopentylacetyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]malonamovou kyselinu;

N-(4-f 3-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]-4-hydroxyfenoxy}-3,5-dimethylfenyl)malonamovou kyselinu;

N-{4-[3-(2-cyklopentyl-l-hydroxyethyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl(malonamovou kyselinu;

N-[4-(3-cyklopentansulfonyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimethyl fenyl] malonamovou kyselinu;

N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenylfmalonamovou kyselinu;

methylester N-{3-chlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-5-methylfenyl}malonamové kyseliny;

methylester N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamové kyseliny;

ethylester N-(3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenylJmalonamové kyseliny;

methylester N-(4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl]-2-methylmalonamové kyseliny;

N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl }-2-methylmalonamovou kyselinu;

methylester N-{3,5-dichlor-4-[3-{4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}-2-methylmalonamové kyseliny; a

N-{3,5-dichlor-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] fenyl}-2-methylmalonamovou kyselinu;

N—(4 — [3—(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJmalonamovou kyselinu; a methylester N—{4—[3—(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJmalonamové kyseliny;

nebo její izomer, proléčivo této sloučeniny nebo izomeru nebo farmaceuticky přijatelná sul této sloučeniny, izomeru nebo proléčiva.