KR20020089420A - 갑상선 수용체 리간드로서의 말로남산 및 그의 유도체 - Google Patents

갑상선 수용체 리간드로서의 말로남산 및 그의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 갑상선 수용체 리간드에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 및 관련 장애 및 질환(예를 들어, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증 및 골다공증)을 치료하는데 유용한 하기 화학식 I의 말로남산 및 그의 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
모든 치환기들은 청구의 범위의 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 질환 및 장애를 치료하기 위한 방법, 약학 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

갑상선 수용체 리간드로서의 말로남산 및 그의 유도체{MALONAMIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF AS THYROID RECEPTOR LIGANDS}
갑상선 호르몬은 대사 항상성을 정상적으로 진행하고 유지하는데 중요하다. 예를 들어, 갑상선 호르몬은 콜레스테롤을 담즙산으로 대사를 촉진하고 기타 호르몬에 대한 지방 세포의 지방 분해 반응을 증진한다.
또한, 갑상선 호르몬은 직접 및 간접적으로, 예를 들어 대사율을 증가시킴으로써 심장 기능에 영향을 미친다. 예를 들어, 빈맥, 박출량 증가, 심박출 계수 증가, 심장 비대증, 말초혈관 저항 감소 및 맥압 증가는 갑상선기능 항진증 환자에게서 관찰된다.
갑상선의 장애는 일반적으로 천연 발생 갑상선 호르몬, 또는 갑상선의 효과를 모방한 유사체를 투여함으로써 치료된다. 이러한 유사체는 갑상선 유사약 또는 갑상선 수용체 리간드라고 칭한다.
2종의 천연 발생 갑상선 호르몬, 즉 3,5,3',5'-테트라요오도-L-티로닌(또한, "T4" 또는 티록신이라고 칭한다) 및 3,5,3'-트리요오도-L-티로닌(또한, "T3")을 하기에 나타냈다:
T3은 T4보다 생물학적으로 더욱 활성이고, 5'번 위치에 요오드가 없다는 점에서 T4와 다르다. T3은 데요오디나제 효소에 의해 T4의 5'번 위치에서 요오드를 제거함으로써 갑상선 또는 말초 조직에서 직접 생성될 수 있다. 갑상선 수용체 리간드는 T3과 구조적으로 유사하도록 설계될 수 있다. 또한, T3의 천연 발생 대사산물은 공지되어 있다.
상기 논의된 바와 같이, 갑상선 호르몬은, 예를 들어 심박수를 증가시켜 산소의 소비를 증가시킴으로써 심장 기능에 영향을 미친다. 산소의 소비를 증가시킴으로써 바람직한 특정 대사 효과를 일으킴에도 불구하고, 심장에 추가적인 부담을 주어 일부 상황에서 유해한 부작용을 일으킬 수 있다. 그러므로, 문헌[A. H. Underwood et al.,Nature,324, 425-429, 1986]에서 기재된 바와 같이, 상기 언급된 심장의 역효과를 발생하지 않고 지질 및 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 기능을 하는 갑상선 호르몬 유사체를 합성하기 위한 노력이 행해졌다.
미국특허 제 4,766,121 호; 제 4,826,876 호; 제 4,910,305 호; 및 제 5,061,798 호에는 갑상선 호르몬 유사약, 즉 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]-티로닌이 개시되어 있다.
미국특허 제 5,284,971에는 갑상선 유사약의 콜리스테롤 강하제, 즉 4-(3-사이클로헥실-4-하이드록시 또는 -메톡시 페닐설포닐)-3,5-디브로모-페닐아세트산 화합물이 개시되어 있다.
미국특허 제 5,401,772 호(또한, 공개된 유럽 특허원 제 0 580 550 호); 제 5,654,468 호; 및 제 5,569,674 호에는 래트(rat)의 간 핵 및 혈장막 제제를 사용하여 결합 분석에서 방사성 동위 원소로 표지된 T3과 경쟁하는 특정 지질 강하제, 즉 헤테로아세트산 유도체, 더욱 특정하게는 옥삼산 유도체가 개시되어 있다.
특정 옥삼산 및 그의 유도체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 미국특허 제 4,069,343 호에는 즉각적인 유형의 과민성 반응을 예방하는 특정 옥삼산의 용도가 개시되어 있고; 미국특허 제 4,554,290 호에는 동물 및 식물에 대한 페스트(pest)를 제어하는 특정 옥삼산의 용도가 기재되어 있고; 미국특허 제 5,232,947 호에는 뇌의 손상된 대뇌 기능을 개선하는 특정 옥삼산의 용도가 개시되어 있다.
또한, 갑상선 호르몬의 특정 옥삼산 유도체는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[N. Yokoyama etal,Journal of Medicinal Chemistry,38(4), 695-707, 1995]에는 T3의 천연 발생 대사 산물에서 -CH2기를 -NH 기로 치환하여 -HNCOCO2H를 생성하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 문헌[R. E. Steele et al., International Congressional Service(Atherosclerosis X),106, 321-324, 1995] 및 문헌[Z. F. Stephan et al.,Atherosclerosis,126, 53-63, 1996]에는 바람직하지 않은 심장의 활성을 감소시킨 지질-저하 갑상선 유사약으로서 유용한 특정 옥삼산 유도체가 기재되어 있다.
200년 9월 8일자로 공개된, 일반 양도된 국제특허 공개공보 제 WO 00/51971 호 및 2000년 9월 6일자로 공개된, 일반 양도된 유럽특허 제 EP 1 033 364 호에는 갑상선 수용체 리간드로서 특정 옥삼산 및 그의 유도체가 개시되어 있다. 1999년9울 27일자로 출원된, 일반 양도된 미국 비가출원 일련번호 제 09/671668 호에는 갑상선 수용체 리간드로서 특정 6-아자우라실 유도체가 개시되어 있다. 2000년 1월 25일자로 출원된, 일반 양도된 미국 가출원 일련번호 제 60/177987 호에는 갑상선 수용체 리간드로서 특정 테트라졸 화합물이 개시되어 있다.
문헌[D.M.T. Chan et al.,Tetrahedron Letters,39, 2933-2936, 1998]에는 페닐보론산 및 아세트산 구리를 포함하는 신규한 N- 및 O-아릴화 반응이 개시되어 있다.
2000년 10월 5일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/58279 호에는 대사 장애를 치료하기 위한 글루코코르티코이드 및 갑상선 호르몬 수용체 리간드가 개시되어 있다.
2000년 7월 6일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/39077 호에는 신규한 갑상선 수용체 리간드가 개시되어 있다.
문헌[A. H. Taylor et al., "Beneficial Effect of a Novel Thyromimetic on Lipoprotein Metabolism",Molecular Pharmacology,52, 542-547, 1997]에는 지단백질 대사에 대한 신규한 갑상선 유사약의 유익한 효과가 개시되어 있다.
문헌[J. L. Stanton et al., "Synthesis and Biological Activity of Phenoxyphenyl Oxamic Acid Derivatives Related to L-Thyronine",Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,10, 1661-1663, 2000]에는 L-티로닌과 관련된 페녹시페닐 옥삼산 유도체의 합성 및 생물학적 활성이 개시되어 있다.
2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72810 호에는 특정설포닐 갑상선 유사약 화합물을 사용하여 탈모증을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72811 호에는 기재된 특정 화합물을 사용하여 탈모증을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72812 호에는 특정 디페닐에테르 유도체를 사용하여 탈모증을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72813 호에는 특정 디페닐메탄 유도체를 사용하여 탈모증을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72920 호에는 탈모증을 치료하기 위한 특정 치환된 비아릴에테르 화합물 및 조성물이 개시되어 있다. 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/73292 호에는 탈모증을 치료하기 위한 특정 비아릴 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
비만증은 유형 2 당뇨병, 고혈압증 및 이상지혈증의 사망률 및 발명률을 증가시키는 주요 건강 위험 요소이다. 미국에서, 성인 인구의 50% 이상은 과체중이고 성인 인구의 약 1/4은 비만증(BMI 30 이상)인 것으로 간주된다. 비만증의 발병률은 미국에서 연간 3% 누계 성장률로 증가하고 있다. 이러한 엄청난 비만증의 대부분은 미국 및 유럽에서 발생하고, 또한 비만증 유병률은 일본에서 증가하고 있다. 성인의 비반 유병률은 서구 유럽의 대부분의 국가에서 10 내지 25%이다.
비만증은 파괴적인 질환이다. 육체적인 건강을 손상시킬 뿐만 아니라, 비만증은 자존심에 영향을 미치고 궁극적으로 다른 사람들과 사회적으로 상호 작용하는 개인의 능력에 영향을 미칠 수 있기 때문에 정신적 건강을 해칠 수 있다. 불행하게도, 비만증은 이해가 부족하고 비만증으로만 간주하는 사회적인 통념 및 추정은 질환의 심리 효과를 악화시키는 경향이 있다. 비만증이 개인 및 사회에 미치는 충격 때문에, 비만증을 치료하는 방법을 찾기 위해 많은 노력이 행해져 왔으나, 비만증을 장기적으로 치료하고/하거나 예방하는데 있어서의 성과는 전혀 달성되지 못하였다. 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 갑상선 유사약을 비만증 환자 또는 비만증의 위험성이 있는 환자에게 투여함으로써 비만증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 갑상선 유사약은 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 갑상선 질환, 갑상선 암, 갑상선기능 저하증, 우울증, 녹내장, 심부정맥, 울혈성 심부전증 및 골다공증을 치료하는데 사용될 수 있다.
인슐린의 조기 발견 및 그후 당뇨병의 치료에서 널리 보급 사용, 및 경구용 혈당 강하제로서 로지글리타존 또는 피오글리타존과 같은 설포닐우레아, 비구아니드 및 티아졸리덴디온의 최근 발견 및 사용에도 불구하고, 당뇨병의 치료는 여전히 만족스럽지 못하다.
초과 투여량의 인슐린을 투여할 경우 혈당의 경미한 이상에서 혼수 상태 또는 심지어 사망에까지 영향을 미치는 저혈당증을 일으킨다. 비-인슐린 의존성 당뇨병(유형 II 당뇨병, NIDDM)은 일반적으로 식이요법, 운동, 경구용 혈당 강하제, 예를 들어 티아졸리덴디온, 및 더욱 심각한 경우에는 인슐린을 조합함으로써 치료한다. 그러나, 임상적으로 이용가능한 혈당 강하제는 그의 용도를 제한하는 부작용을 가질 수 있거나, 상기 혈당 강하제는 특정 환자에게 효력이 없을 수 있다.인슐린 의존성 당뇨병(유형 I)의 경우에서, 인슐린은 일반적으로 주요한 치료의 추세이다. 부작용이 보다 적거나 기타 혈당 강하제가 효과적이지 못한 경우에도 효과적인 혈당 강하제가 필요하다.
동맥 질환인 아테롬성 동맥 경화증은 미국 및 유럽에서 주요한 사망의 원인인 것으로 인식되어 있다. 아테롬성 동맥 경화증 및 폐색성 심장 질환을 일으키는 병리학적인 연쇄작용은 절리 공지되어 있다. 이러한 연쇄작용의 가장 초기 단계는 코르티코이드, 관상 동맥, 대뇌 동맥 및 대동맥에서 "지방 선조"를 형성하는 단계이다. 이러한 장애는 평활근 세포내, 및 동맥과 대동맥의 내막층의 대식세포에서 주로 지질 침착이 발견되기 때문에 황색을 띤다. 또한, 지방 선조내에서 발견된 대부분의 콜레스테롤은 차례로 지질이 많은 축적된 내막 평활근 세포로 구성되고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸인 "섬유성 플라크(plaque)"의 발생을 으키는 것으로 가정된다. 세포와 매트릭스(matrix)는 세포 파편과 더욱 세포외 지질의 더욱 깊은 침착을 덮는 섬유성 모자를 형성한다. 지질은 주로 유리되어 있고 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유성 플라크는 서서히 형성되고 곧 석회화되어 괴저성이 되고 "복잡한 장애"로 진행되는데, 이는 동맥 폐색증, 및 벽재 혈전증 및 진행성 아테롬성 동맥 경화증을 특징으로 하는 동맥 근육 경련으로의 경향의 원인이 된다.
전염병학 증거는 아테롬성 동맥 경화증에 기인한 심장 혈관 질환(CVD)을 일으키는 주요 위험 요인으로서 고지혈증을 확고히 입증하였다. 최근 몇 년 동안 의료 전문직의 선도자들은, 특히 CVD를 예방하는 본질적인 단계로서 혈장 콜레스테롤수준 및 저밀도 지단백 콜레스테롤을 저하하는데 대한 중요성을 다시 논의하였다. "정상적인"의 상한선은 현재 종래 인식된 것보다 상당히 낮게 공지되어 있다. 결과로서, 많은 서구 지역의 인구는 현재 특히 높은 위험에 처해 있는 것으로 나타났다. 상기 독립 위험 요인으로는 내당력 장애, 좌심실 비대증, 고혈압증 및 남성의 인간이 포함된다. 실장 혈관 질환은 상기 인구에서 독립 위험 요인이 복합적으로 존재 때문에 일부 이상으로 당뇨병 환자 중에서 특히 일반적으로 우세하다. 따라서, 일반 집단 및 당뇨병 환자에 대한 고지혈증의 성공적인 치료는, 특히 예외적으로 의학적으로 중요하다.
고혈압증은 인간 집단에서 이차성 증상으로서 신동맥 협착증, 크롬세포 친화종양 또는 내분비 장애와 같은 다양한 기타 장애를 일으키는 증상이다. 그러나, 고혈압증은 또한 병원체 또는 장애가 공지된 수많은 환자에게서 증명된다. 이러한 "본태성" 고혈압증은 비만증, 당뇨병 및 고트리글리세라이드 혈증과 같은 장애와 관련된 것이 많은 반면, 상기 장애들 사이의 관계는 밝혀지지 않았다. 또한, 수많은 환자들은 질환 또는 장애의 임의의 다른 징후가 완전히 없는 상태에서 고혈압 증상을 나타낸다.
고혈압증은 심부전증 및 신부전증 및 뇌졸중(뇌출혈)을 직접 야기할 수 있다. 상기 증상은 환자를 사망에 이르게 할 수 있다. 또한, 고혈압증은 아테롬성 동맥 경화증 및 관상 동맥 질환의 발생에 기여할 수 있다. 이들 증상은 환자를 점차적으로 약화시키고 사망에 이르게 할 수 있다.
본태성 고혈압증의 정확한 원인은 수많은 요인들이 질환의 발병에 기여하는것으로 여겨지고 있음에도 불구하고 공지되어 있지 않다. 상기 요인으로는 스트레스, 비-억제 감정, 비-조절 호르몬 방출(레닌, 안지오텐신 및 알도스테론 체계), 신장 기능 부전에 기인한 과도한 염 및 물, 혈관을 수축시키는 맥관 구조의 벽 성장 및 비대, 및 유전 요인이 있다.
본태성 고혈압증의 치료는 상기 요인들을 유념하면서 착수되었다. 따라서, 넓은 범위의 베타-차단제, 혈관 수축 신경제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 등은 항고혈압제로서 개발되어 시판되고 있다. 상기 화합물을 사용하는 고혈압증의 치료는 심부전증, 신부전증 및 뇌출혈과 같은 흔한 사망을 예방하는데 이롭다라는 것이 입증되었다.
고혈압증은 인슐린 과잉 혈증으로서 알려진 증상과 같은 혈중 인슐린 수준의 증가와 관련 있다. 또한, 주요 작용이 글루코스 이용, 단백질 합성 및 중성 지질의 형성 및 저장을 촉진하는 펩타이드 호르몬인 인슐린은 그 중에서도 혈관 세포 성장을 촉진하고 신장 나트륨 보유를 촉진하는 작용을 한다. 이러한 후자의 기능은 글루코스 수준에 영향을 미치지 않고 수행할 수 있으며 고혈압증의 원인으로 공지되어 있다. 예를 들어, 말초 맥관 구조 성장은 말초 모세관을 수축시킬 수 있는 반면, 나트륨 보유는 혈액 용량을 증가시킨다. 따라서, 인슐린 과잉 혈증에서 인슐린 수준의 저하는 고수준의 인슐린에 의해 기인하는 비정상적인 혈관 성장 및 나트륨 보유를 예방함으로써 고혈압증을 완화할 수 있다.
탈모증은, 예를 들어 선천적인 작용으로 인해 발생하거나, 또는 암과 같은 증상을 완화시키도록 설계한 특정 치료 약물의 사용으로 인해 화학적으로 자주 촉진되는 일반적인 문제이다. 상기 탈모증은 부분 또는 완전 대머리를 일으키는 모발 재성장의 결핍으로 인하여 수행되는 것이 많다.
당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 모발 성장은 성장 및 휴지의 교차 기간을 수반하는 활성 주기에 의해 일어난다. 이러한 주기는 아나젠, 카타젠 및 텔로젠으로 공지된 주요 3단계로 주로 나누어진다. 아나젠은 주기의 성장 단계이고 모낭이 분화하여 모발을 형성하는 신속한 세포 증식을 갖는 진피내로 깊게 침투함을 특징으로 할 수 있다. 다음 단계는 카타젠이며, 이는 세포 분열이 정지하고 모낭이 진피를 통해 퇴행하고 모발 성장이 정지하는 동안을 특징으로 하는 전이 단계이다. 다음 단계인 텔로겐은 주로 퇴행된 모낭이 조밀하게 채워진 진피의 유두돌기 세포를 갖는 배아를 포함하는 동안에 휴지 단계를 특징으로 한다. 텔로겐에서, 신규한 아나겐 단계의 시작은 배아에서의 신속한 세포 증식, 진피의 유두돌기의 확장 및 기저막 성분의 합성에 의해 일어난다. 모발 성장이 정지할 때, 대부분의 모낭이 텔로겐에 존재하고 아나겐이 관여하지 않음으로써 완전 또는 부분 대머리의 발병을 일으킨다.
흥미 있게도, 티록신("T4")으로서 공지된 갑상선 호르몬은 인간 피부에서 데요오디나제 I, 셀렌 단백질에 의해 티로닌("T3")으로 전환함이 알려져 있다. 셀렌이 결핍할 경우 데요오디나제 I의 활성이 감소함으로써 T3 수준이 감소하며, 이러한 T3 수준의 감소는 탈모와 밀접하게 관련한다. 이러한 관찰과 일치하여, 모발 성장은 T4 투여의 보고된 부작용이다. 또한 T3 및 T4는, 예를 들어 본원에 참조로 인용된, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72810 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72811 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72812 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72813 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72920 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/73292 호를 포함하여 탈모 치료와 관련된 몇 개의 특허 공개공보의 주제였다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
W는 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa또는 (k)이고;
R0은 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고;
R1, R2, R3및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고;
R4는 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 할로겐, (f) -CN, (g) -ORb, (h) -SRc, (i) -S(O)Rc, (j) -S(O)2Rc, (k) 아릴, (l) 헤테로아릴, (m) -(C3-C10)사이클로알킬, (n) 헤테로사이클로알킬, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORc, (r) -NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd또는 (v) -C(O)Rc이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R5는 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나; 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고;
R7은 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 할로겐이고;
R10은 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)ORf, (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd또는 (d) -(C0-C1)알킬-OH이고;
각각의 경우에서 Ra는 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
각각의 경우에서 Rb는 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd또는 (h) -C(O)Rf이고;
각각의 경우에서 Rc및 Rd는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이고; 단, R4가 잔기 -SRc, -S(O)Rc또는 -S(O)2Rc인 경우, Rc는 수소가 아니거나; 또는 Rc및 Rd는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 경우에서 Re는 (a) 수소, (b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf또는 (l) -S(O)2Rf이고;
각각의 경우에서 Rf는 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 경우에서 Rg는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고;
Rh는 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3및 (4) -OCF3으로 구성된군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; (c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고;
V 군은 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg또는 (q)
-C(O)NRaRf이고;
VI 군은 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는 (j) -OCF3이고;
단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고;
각각의 경우에서 아릴은 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6)사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
각각의 경우에서 헤테로아릴은 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고;
단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg또는 -CO2Rf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 O, NRe및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d)-CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 사이클로알킬 고리이다.
또한, 본 발명은 탈모증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 W가 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa또는 (k)이고; R0이 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고; R1, R2, R3및 R6이 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고; R4는 (a) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C2-C12)알키닐, (d) 할로겐, (e) -CN, (f) -ORb, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -(C3-C10)사이클로알킬, (j) 헤테로사이클로알킬, (k)-C(O)ORc, (l) -NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) -NRaRd또는 (p) -C(O)Rc이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; R5가 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나; 또는 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고; R7이 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 (a) 수소,(b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 할로겐이고; R10이 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)ORf, (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd또는 (d) -(C0-C1)알킬-OH이고; 각각의 경우에서 Ra가 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; 각각의 경우에서 Rb가 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd또는 (h) -C(O)Rf이고; 각각의 경우에서 Rc및 Rd가 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 Rc및 Rd가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 경우에서 Re가 (a) 수소, (b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf또는 (l) -S(O)2Rf이고; 각각의 경우에서 Rf가 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 경우에서 Rg가 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고; Rh가 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3및 (4) -OCF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐;(c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고; V 군이 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg또는 (q) -C(O)NRaRf이고; VI 군이 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는 (j) -OCF3이고; 단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고; 각각의 경우에서 아릴이 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6)사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고; 단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 각각의 경우에서 헤테로아릴이 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고; 단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg또는 -CO2Rf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬이 독립적으로 O, NRe및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리인, 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 W가 O인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R1이 5번 위치에 위치하고 R2가 3번 위치에 위치하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R0이 수소이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, 할로겐 또는 CN인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R3이 수소, -(C1-C4)알킬 또는 할로겐이고; R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) -(C3-C8)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)Rc, (h) -ORb, (i) -SRc, (j) -S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (l) -NRaC(O)NRcRd또는 (m) -NRaS(O)2Rd이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 단, 치환기 R4가 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 경우, 옥소기가 -(C1-C10)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C3-C8)사이클로알킬, (c) 헤테로사이클로알킬, (d) -C(O)Rc, (e) -ORb, (f) -NRaC(O)Rd, (g) -NRaC(O)NRcRd또는 (h) -NRaS(O)2Rd인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, R5가 -OH, -OC(O)Rf또는 -F이고; Rf가 상기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R6이 수소, 할로겐 또는 -(C1-C4)알킬이고; R7이 수소 또는 메틸이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R6이 수소이고;R7이 수소이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 -F인 상기 화합물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) -(C3-C8)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬 또는 (g) -C(O)Rc인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 -S(O)2NRcRd이고; Rc가 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고; Rd가 -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C10)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 Rc및 Rd가 이들이 결합된 질소원자와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 8원 헤테로환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을 제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R10이 -C(O)OH인 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 -C(O)NRcRd이고; Rc가 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고; Rd가 (a) -(C3-C8)사이클로알킬, (b) 상기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 헤테로아릴이거나; 또는 Rc및 Rd가 이들이 결합된 질소원자와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 8원 헤테로환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을 제공한다. 가장 구체적으로 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-(1S)-CH(CH3)-사이클로헥실이고 R10이 -C(O)OH인 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 -S(O)2Rc이고, Rc가 -(C0-C2)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C10)알킬, 아릴 또는 -(C0-C2)알킬-헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6, R7및 R9가 각각 수소이고; R8이 수소 또는 메틸이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을 제공한다. 가장 구체적으로 본 발명은 R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OCH2CH3인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로프로필이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로프로필이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OCH2CH3인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 메틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로헥실이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 메틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로헥실이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-페닐-4-F이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 CH3이고 R2가 C1이고 R4가 -SO2-페닐-4-F이고 R8이 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 -(C0-C2)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C10)알킬 또는 -(C0-C2)알킬-아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을 제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH2-페닐-4-F이고 R10이 -C(O)OH인 상기 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 -CH(OH)-아릴, -CH(OH)-헤테로아릴, -CH(OH)-(C0-C2)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -CH(OH)-(C0-C2)알킬-헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH(OH)-페닐-4-F이고 R10이 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH(OH)CH2-사이클로펜틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH(OH)CH2-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH(OH)-페닐-4-F이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH(OH)-사이클로펜틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -CH(OH)-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-(C0-C2)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -C(O)-(C0-C2)알킬-헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을 제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)-페닐-4-F이고 R10이 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)-CH2-사이클로펜틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)-CH2-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)-사이클로부틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)-사이클로펜틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)-페닐-4-F이고 R10이 -C(O)OH인 화합물을 제공한다.
훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 i가 3인 화학식 -(CH2)i-의 탄소환 고리를 형성하고, 이때 탄소환 고리가 옥소 및 메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 Q가 -NRa이고 Ra가 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고 k가 1이고 l이 1인 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리가 옥소 및 메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본 발명은 R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R3이 수소이고; R5가 -OH이고; R6,R7, R8및 R9가 각각 수소이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 화합물을 제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 인다닐을 형성하고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 인다닐을 형성하고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴을 형성하고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴을 형성하고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-메틸-1-옥소-인다닐을 형성하고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2,2-디메틸-1-옥소-인다닐을 형성하고 R10이 -C(O)OH인 화합물을 제공한다.
더욱 구체적인 양태로, 본 발명은 W가 O이고 R0가 수소이고; R1및 R2가 각각독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 또는 할로겐이고; R3및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) -(C3-C8)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)Rc이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 I가 3인 화학식 -(CH2)i-의 탄소환 고리를 형성하거나 ; 또는 Q가 -NRe이고 Re가 수소 또는 메틸이고 k가 1이고 l이 1인 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리가 옥소 및 메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; R4가 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 경우 옥소기가 -(C1-C10)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고; R5가 -OH이고; R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 -C(O)OH 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고; 각각의 경우에서 Rc가 (a) 수소, (b) -(C1-C10)알킬, (c) -(C0-C2)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, (d) 아릴, (e) -(C0-C2)알킬-헤테로사이클로알킬 또는 (f) 헤테로아릴이고; Rd가 (a) -(C3-C8)사이클로알킬, (b) 상기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 헤테로아릴이고이거나; 또는 Rc및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 8원 헤테로환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고;
R4는 -SO2-NH-사이클로프로필, -SO2-NH-사이클로부틸, -SO2-NH-사이클로펜틸, -SO2-NH-사이클로헥실, -SO2-NH-(C1-C8)알킬, 또는 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 -SO2-NH-페닐이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R10은 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-CH(CH3)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-(CH2)3-CH3이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-(CH2)6-CH3이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-(4-플루오로-페닐)이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 A의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 A
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고;
R4는 -C(O)N(CH3)-(C3-C8)사이클로알킬, -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2, -C(O)NH-CH(CH3)-사이클로헥실, -C(O)NH-CH2-사이클로헥실, -C(O)N(CH3)-CH2-사이클로헥실, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)-사이클로헥실, 또는 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)NH-페닐이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R10은 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH3)-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로펜틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-(4-플루오로-페닐)이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-CH2-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH2-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로펜틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로헵틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH(CH3)-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 A의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 A
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고;
R4는 -SO2-CH2-사이클로프로필, -SO2-CH2-사이클로부틸, -SO2-CH2-사이클로펜틸, -SO2-CH2-사이클로헥실, -SO2-사이클로펜틸 또는 -SO2-사이클로헥실이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R10은 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 메틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 H이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH2CH3인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로프로필이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로프로필이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH2CH3인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 메틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 메틸이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로헥실이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 메틸이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로헥실이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및 R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 A의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 증상이 비만증인 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로 본 발명은 증상이 당뇨병인 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 체중 손실을 야기하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 에너지 소비를 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 앓는 환자 또는 위험성이 있는 환자에게 (1) 청구의 범위 제 1 항에 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (2) 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는데 유용한 치료 효과량의 추가 화합물을 투여함을 포함하는, 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 추가 화합물이 리파제 억제제인 방법을 제공한다. 가장 구체적으로 본 발명은 리파제 억제제가 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A, 에베락톤 B 및 RHC 80267, 이들의 입체 이성질체, 및 이들 화합물 및 입체 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 방법을 제공한다. 또한, 더욱 구체적으로, 본 발명은 추가 화합물이 식욕 감퇴제인 방법을 제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 식욕 감퇴제가 펜터민, 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민 및 브로모크립틴으로 구성된 군에서 선택되는 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은
(a) 청구의 범위 제 1 항에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 약학 조성물;
(b) 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는데 유용한 추가 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물; 및
(c) 용기
를 포함하는, 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하기 위한 키트를 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 청구의 범위 제 1 항에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는데 유용한 추가 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.더욱 구체적으로, 본 발명은 증상이 비만증인 상기 조성물을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 추가 화합물이 리파제 억제제인 상기 조성물을 제공한다. 가장 구체적으로 본 발명은 리파제 억제제가 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A, 에베락톤 B 및 RHC 80267, 이들의 입체 이성질체, 및 이들 화합물 및 입체 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 상기 조성물을 제공한다. 또한, 더욱 구체적으로, 본 발명은 추가 화합물이 식욕 감퇴제인 상기 조성물을 제공한다. 가장 구체적으로, 본 발명은 식욕 감퇴제가 펜터민, 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민 및 브로모크립틴으로 구성된 군에서 선택된 상기 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
당뇨병을 치료하는 바람직한 태양으로, 당뇨병은 유형 I 당뇨병이다.
당뇨병을 치료하는 다른 바람직한 태양으로, 당뇨병은 유형 II 당뇨병이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 아테롬성 동맥 경화증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 고혈압증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 고혈압증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 관상동맥 심질환을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 관상동맥 심질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 고콜레스테롤 혈증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 고콜레스테롤 혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 고지혈증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 고지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 갑성선 질환을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 갑상선 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 갑상선기능 저하증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 갑상선기능 저하증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 우울증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 비만증 환자 또는 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 비만증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 골다공증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 골다공증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 갑상선 암을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 갑상선 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 녹내장을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 심부정맥을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 심부정맥을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 울혈성 심부전증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 탈모증을 앓거나 위험성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 탈모증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 I-A의 화합물을 상응하는 하기 화학식 I-B의 아닐린으로 환원시키는 단계, (b) 아닐린을 상응하는 하기 화학식 I-C의 에스테르로 아실화시키는 단계 및 (c) 상기 에스테르를 상응하는 하기 화학식 I-D의 산으로 가수분해시키는 단계를 포함하고, 선택적으로 (d) 상기 산을 상응하는 하기 화학식I-E의 산염화물로 전환시키는 단계 및 (e) 산염화물을 화학식 NHRcRd의 아민과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 I-F의 아미드를 수득하는 단계를 추가로 포함하고, R4가 1급 또는 2급 아민을 포함하는 경우 상기 반응 단계 동안 적절하게 보호되는, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식들에서,
W는 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-,(h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa또는 (k)이고;
R0은 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고;
R1, R2, R3및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고;
R4는 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 할로겐, (f) -CN, (g) -ORb, (h) -SRc, (i) -S(O)Rc, (j) -S(O)2Rc, (k) 아릴, (l) 헤테로아릴, (m) -(C3-C10)사이클로알킬, (n) 헤테로사이클로알킬, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORc, (r) -NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd또는 (v) -C(O)Rc이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R5는 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나; 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고;
R7은 수소이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 할로겐이고;
R10은 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)ORf또는 (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd이고;
각각의 경우에서 Ra는 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
각각의 경우에서 Rb는 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd또는 (h) -C(O)Rf이고;
각각의 경우에서 Rc및 Rd는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이고; 단, R4가 잔기 -SRc, -S(O)Rc또는 -S(O)2Rc인 경우, Rc는 수소가 아니거나; 또는 Rc및 Rd는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 경우에서 Re는 (a) 수소, (b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf또는 (l) -S(O)2Rf이고;
각각의 경우에서 Rf는 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 경우에서 Rg는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고;
Rh는 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3및 (4) -OCF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; (c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고;
V 군은 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg또는 (q)
-C(O)NRaRf이고;
VI 군은 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는 (j) -OCF3이고;
단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고;
각각의 경우에서 아릴은 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6)사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
각각의 경우에서 헤테로아릴은 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고;
단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg또는 -CO2Rf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 O, NRe및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 사이클로알킬 고리이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 W가 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa또는 (k)이고; R0이 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고; R1, R2, R3및 R6이 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고; R4는 (a) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C2-C12)알키닐, (d) 할로겐, (e) -CN, (f) -ORb, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -(C3-C10)사이클로알킬, (j) 헤테로사이클로알킬, (k)-C(O)ORc, (l) -NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) -NRaRd또는 (p) -C(O)Rc이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; R5가 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나; 또는 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고; R7이 수소이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴또는 (d) 할로겐이고; R10이 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)ORf또는 (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd이고; 각각의 경우에서 Ra가 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고; 각각의 경우에서 Rb가 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd또는 (h) -C(O)Rf이고; 각각의 경우에서 Rc및 Rd가 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 Rc및 Rd가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 경우에서 Re가 (a) 수소,(b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf또는 (l) -S(O)2Rf이고; 각각의 경우에서 Rf가 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 경우에서 Rg가 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고; Rh가 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3및 (4) -OCF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; (c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고; V 군이 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg또는 (q) -C(O)NRaRf이고; VI 군이 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는 (j) -OCF3이고; 단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고; 각각의 경우에서 아릴이 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6)사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고; 단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 각각의 경우에서 헤테로아릴이 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고; 단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg또는 -CO2Rf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬이 독립적으로 O, NRe및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고; 상기 기재된 반응 단계를 포함하고; R4가 1급 또는 2급 아민인 경우 상기 반응 단계 동안에 적절하게 보호되는 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R1이 5번 위치에 위치하고 R2가 3번 위치에 위치하는 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R0이 수소이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, 할로겐 또는 CN인 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R3이 수소, -(C1-C4)알킬 또는 할로겐이고; R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) -(C3-C8)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)Rc, (h) -ORb, (i) -SRc, (j) -S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (l) -NRaC(O)NRcRd또는 (m) -NRaS(O)2Rd이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 단, 치환기 R4가 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 경우, 옥소기가 -(C1-C10)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환된 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C3-C8)사이클로알킬, (c) 헤테로사이클로알킬, (d) -C(O)Rc, (e) -ORb, (f) -NRaC(O)Rd, (g) -NRaC(O)NRcRd또는 (h) -NRaS(O)2Rd인 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, R5가 -OH, -OC(O)Rf또는 -F이고; Rf가 상기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R6이 수소, 할로겐 또는 -(C1-C4)알킬이고; R7이 수소 또는 메틸이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R6이 수소이고; R7이 수소이고; R8및 R9가 각각독립적으로 수소, 메틸 또는 -F인 제조 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 제조 방법, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 A-2의 화합물을 상응하는 하기 화학식 A-3의 아닐린으로 환원시키는 단계, (b) 아닐린을 상응하는 하기 화학식 A-4의 에스테르로 아실화시키는 단계 및 (c) 상기 에스테르를 상응하는 하기 화학식 A-5의 산으로 가수분해시키는 단계를 포함하는,
R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R4가 -SO2-NH-사이클로프로필, -SO2-NH-사이클로부틸, -SO2-NH-사이클로펜틸, -SO2-NH-사이클로헥실, -SO2-NH-(C1-C8)알킬, 또는 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 -SO2-NH-페닐이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법;
R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R4는 -C(O)N(CH3)-(C3-C8)사이클로알킬, -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2, -C(O)NH-CH(CH3)-사이클로헥실, -C(O)NH-CH2-사이클로헥실, -C(O)N(CH3)-CH2-사이클로헥실, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)-사이클로헥실, 또는 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)NH-페닐이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법; 또는
R1및 R2가 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고; R4는 -SO2-CH2-사이클로프로필, -SO2-CH2-사이클로부틸, -SO2-CH2-사이클로펜틸, -SO2-CH2-사이클로헥실, -SO2-사이클로펜틸 또는 -SO2-사이클로헥실이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 A
본 발명은 신규한 갑상선 수용체 리간드에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 및 관련 장애 및 질환(예를 들어, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증)을 치료하는데 유용한 말로남산 및 그의 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 질환 및 장애를 치료하기 위한 방법, 약학 조성물 및 키트(kit)를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은
화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥(심방 및 심실 부정맥을 포함한다), 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증 및 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.
또한, 탈모를 정지시키고/거나 역전시키고 모발 성장을 촉진함을 포함하는, 포유동물에서 탈모증과 같은 증상을 치료하는데 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 상기 증상은 예를 들어, 남성형 대머리 및 여성형 대머리를 포함하는 탈모증에서 그 자체로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물을 IUPAC 또는 CAS 명명 체계에 따라 명명한다. 본 발명의 화합물을 명명하는 하나의 방법으로, 고리의 탄소원자를 하기 화학식 II의 화합물에 나타낸 바와 같이 번호를 매길 수 있다:
다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소원자 함량을 잔기에서 최소 및 최대수의 탄소원자를 접두사 표시에 의해 나타내며, 즉 접두사 (Ci-Cj)는 합쳐서 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소원자의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 (C1-C3)알킬은 합쳐서 0 내지 3개의 탄소원자의 알킬을 나타내며, 즉 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 및 이들의 모든 이성질체 형 및 이들의 일직선 및 분지 형태를 나타낸다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 2차-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다. 바람직한 알킬기는 (C1-C12)알킬이다.
용어 "알콕시"는 산소원자에 결합된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 3차-부톡시, 프로폭시 및 이소부톡시가 포함된다. 바람직한 알콕시기는 (C1-C12)알콕시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원소로부터 유래한 라디칼을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄탄화수소를 의미한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 환상 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 바람직한 사이클로알킬기는 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또한, 사이클로알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 가질 수 있지만 방향족은 아니다. 이중 또는 삼중 결합을 갖는 사이클로알킬기의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로부타디에닐 등이 포함된다. 또한, 용어 사이클로알킬이 이환 또는 삼환 화합물과 같은 폴리환 화합물을 포함함을 유의해야 한다. 사이클로알킬기는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "퍼플루오로알킬"은 모든 산소원자를 불소원자로 치환한 알킬기를 의미한다.
용어 "아실"은 하이드록시기(-OH)를 제거함으로써 유기산(-COOH)으로부터 유래한 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 환상 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프닐 및 비페닐이 포함된다. 아릴기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 질소, 황 및 인을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소원자를 헤테로원자로 치환한 환상 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로 아릴기가 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 경우 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 이소티아졸릴 및 벤조[b]티에닐이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기는 5원 및 6원 고리이고, O, N 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 각각의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기는 화학적으로 가능한 경우 1 내지 4개의 치환기로 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로원자 S는 =O로 나타낼 수 있는 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소원자를 헤테로원자로 치환한 사이클로알킬기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기가 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 경우 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 테트라하이드로푸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜 및 피롤리디닐이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 5원 및 6원 고리이고, 0, N 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 또한, 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 가질 수 있지만 방향족은 아니다. 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬기의 예로는 디하이드로푸란 등이 포함된다. 각각의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기는 화학적으로 가능한 경우 1 내지 4개의 치환기로 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로원자 S는 =O로 나타낼 수 있는 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수 있다. 환상 고리기, 즉 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 고리를 포함할 수 있음은 유의해야 한다. 예를 들어, 나프틸기는 융합된 이환 고리계이다. 또한, 본 발명은 가교성 원자를 갖는 고리기, 또는 스피로 방위를 갖는 고리기를 포함한다. 예를 들어, "스피로사이클로알킬"은 스피로 화합물(고리의 유일한 공통 일원인 단일 원자에 의해 형성되는 화합물)을 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 또한, 달리 특별히 지시되지 않는다면 환상 고리기의 적합한 모든 이성질체는 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 5원 또는 6원 방향족 고리의 대표적인 예로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.
1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 부분 포화, 원전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리의 대표적인 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐이 있다. 5원 고리의 추가 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴,2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이 있다.
6원 고리의 추가 예로는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐 및 1,4,2-옥사디아지닐이 있다.
7원 고리의 추가 예로는 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-트리아제피닐이 있다.
8원 고리의 추가 예로는 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐이 있다.
1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 갖거나 갖지 않은 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 원 및/또는 6원 고리로 구성된 이환 고리의 예로는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 사이클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)피리디닐, 피리도(3,2-b)피리디닐, 피리도(4,3-b)피리디닐, 2H-1,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1H-2,3-벤즈옥사지닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,2-벤즈옥사지닐 및 4H-1,4-벤즈옥사지닐이 있다.
환상 고리기는 하나 이상의 방법으로 다른 고리와 결합할 수 있다. 결합 배열을 구체적으로 상술하지 않지만, 모든 가능한 배열은 예상된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"에는 2-, 3- 또는 4-피리딜이 포함되고, 용어 "티에닐"에는 2- 또는 3-티에닐이 포함된다.
용어 "치환된"은 분자상의 수소원자가 다른 원자 또는 분자로 치환됨을 의미한다. 수소원자를 치환하는 원자 또는 분자는 치환기라고 칭한다.
기호 "-"는 공유 결합을 나타낸다.
용어 "라디칼"은 화학 반응에서 단일 원자로서 행동하는 원자군을 의미하며, 예를 들어 유기 라디칼은 이를 포함하는 화합물에 특징을 부여하거나 일련의 반응 동안에 변하지 않는 원자군이다.
용어 "수화물"은 한 분자 이상의 결정수를 포함하는 결정질 형태의 화합물 또는 그의 염, 예를 들어 분자 형태로 혼합된 물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염이 화합물 자체, 전구약물, 예를 들어 산, 에스테르, 이성질체 등으로 형성될 수 있고 제약 화학에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 모든 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물로는, 예를 들어 카복실레이트염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드, 및 정상적인 의학 판단의 범위내에서 부적당한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없는 환자에게 사용하는데 적합하고 가능한 경우에 합당한 이득/위험 비율이 균형 잡히고, 목적하는 용도에 효과적일 뿐만 아니라 양쪽성 이온 형태인 화합물의 전구약물이 포함된다.
용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기염 및 유기염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 원래 위치에서 제조될 수 있거나, 화합물을 적당한 유기산, 무기산 또는 염과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염을 제조하는데 적당한 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 수산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우리에이트, 붕산염, 벤조에이트, 젖산염, 인산염, 토실레이트, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 주석산염, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설폰산염 등이 포함된다. 이들에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온뿐만 아니라, 무독성 암모늄, 4원소 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 제한되지 않은 아민 양이온이 포함된다(예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts",J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977] 참조).
더욱 상세하게, 본 발명의 화합물의 대표적인 염에는 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 무독성 에스테르의 예로는, 적용에 따라 (C1-C8)알킬 에스테르가 포함된다. 또한, 허용가능한 에스테르로는 (C5-C7)사이클로알킬 에스테르뿐만 아니라, 벤질과 같은 아릴알킬 에스테르가 포함된다. 바람직하게는 (C1-C4)알킬 에스테르이다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 무동성 아미드의 예로는 암모니아, (C1-C8)알킬 1급 아민 및 (C1-C8)디알킬 2급 아민로부터 유도된 아민이 포함된다. 2급 아민의 경우에서, 또한 아민은 하나 이상의 질소원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기의 형태일 수 있다. 바람직하게는 암모니아로부터 유도된 아미드, (C1-C3)알킬 1급 아민 및 (C1-C2)디알킬 2급 아민이다. 본 발명의 화합물의 아미드는 본 발명의 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자에 게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "다형체"는 2개 이상의 형태로 생성되는 화학식 I의 화합물, 이성질체, 전구약물 또는 이들의 염과 같은 화합물, 이성질체, 전구약물 또는 이들의 염을 의미한다.
용어 "전구약물"은 투여된 후 특정의 화학적 또는 생리학적 방법에 의해 생체내에서 약물(예를 들어, 본 발명의 화합물)을 방출하는 약물 전구약물이다. 예를 들어, 전구약물은 생리학적 pH에 직면하거나 효소 작용에 의해 목적하는 약물 형태로 전환된다. 상기 형질전환은 다양한 메카니즘, 예를 들어 혈액중에서 가수분해에 의해 발생할 수 있다. 전구약물의 용도에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",A. C. S. Symposium Series,Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 포함할 경우 전구약물은 상기 산기의 수소원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄수수 4 내지 9개의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10개의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6개의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7개의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8개의 1-메틸-1-(알콕시-카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9개의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10개의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들어, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함할 경우 전구약물은 알콜기의 수소원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(이때, α-아미노아실기는 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거함으로써 생성된 라디칼)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함할 경우 전구약물은 아민기의 수소원자를 R-카보닐, RO-카보닐 또는 NRR'-카보닐[이때, R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 벤질이거나; R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY(이때, Y가 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질), -C(OY0)Y1(이때, Y0은 (C1-C4)알킬이고 Y1은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y2)Y3)(Y2는 H 또는 메틸이고 Y3은 모노-N-또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)]과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
용어 "용매 화합물"은 용매의 분자 또는 이온과 용질의 분자 또는 이온의 분자 또는 이온 착체이고, 용매가 물인 "용매 화합물"은 "수화물" 또는 수화 이온을 형성한다.
어구 "치료 효과량"은 특정 질환 또는 증상을 개선하거나, 감소시키거나 제거하거나, 또는 특정 질환 또는 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 화합물의 화합물량 또는 조합물량을 의미한다.
용어 "환자"는 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간과 같은 동물을 의미한다. 특히 바람직한 환자는 수컷 및 암컷을 모두 포함하는 포유동물이다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제의 기타 성분과 상용가능해야하고 환자에게 유해하지 않음을 의미한다.
어구 "본 발명의 화합물, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물" 등은 달리 지정되지 않는다면, 예를 들어 이들의 유리 형태(예를 들어, 유리산 또는 염기), 모든 전구약물, 다형체, 수화물, 용매 화합물, 입체 이성질체(예를 들어, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체), 및 상기 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 모든 염을 포함하여 상기 화합물의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 항상 이해되어야 할 것이다. 또한, 임의의 적합한 형태의 화학식 I의 범위내에서 화합물의 적합한 활성 대사산물은 본원에 포함되는 것으로 인식될 것이다.
어구 "반응-불활성 용매" 또는 "불활성 용매"는 목적하는 생성물에 부정적으로 영향을 미치는 방법으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 예방 및 완화 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함하므로 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 라세미성 혼합물을 포함하여 화합물뿐만 아니라 그의 혼합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 예상한다. 예를 들어, 화합물이 이중 결합을 포함할 경우 시스 및 트랜스 형 뿐만 아니라 혼합물이 예상된다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리 화학적 차이점에 기초하여 각각의 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다.
거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적당한 선택적인 활성 화합물(예를 들어, 알콜)과 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체 이성질체로 분리하고 각각의 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시킴(예를 들어, 가수분해시킴)으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애 이성질체(예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로서 간주된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태중에 존재할 수 있다. 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 예상하고 포함한다.
본 발명의 화합물은 상이한 토토머성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 토토머가 예상된다. 예를 들어, 이미다졸 잔기의 모든 토토머성 형태는 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 또는 이민-엔아민은 본 발명에 포함된다.
당해 분야의 숙련자는 본 발명에 포함된 화합물 명칭은 화합물의 특정 토토머에 기초할 수 있음을 인식할 것이다. 단지 특정 토토머에 대한 명칭만이 사용될 수 있는 반면, 모든 토토머는 특정 토토머의 명칭에 의해 포함되고 모든 토토머는 본 발명의 일부로서 간주된다.
또한, 본원에 개시된 본 발명은 합성 화학자에게 널리 공지된 방법과 같은 실험실 기술을 사용하여 시험관내에서 합성된 화합물, 또는 대사, 발효, 소화 등과 같은 생체내 기술을 사용하여 합성된 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내 기술을 혼합 사용하여 합성될 수 있는 것으로 예상된다.
또한, 본 발명은 동위원소-표지 화합물을 포함하며, 이는 본원에 기술된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실이 다르다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이들 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다. 3중수소(3H) 및 탄소-14(14C)의 동위원소들은 이들의 제조 및 검출감도가 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 큰 동위원소로 치환하는 경우, 예를 들어 생체 내에서 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하는 대사 안정성이 증가함에 따라 특정 치료상 이점이 수득될 수도 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 방법을 수행하고, 비동위원소-표지 시약 대신에 쉽게 이용할 수 있는 동위원소-표지 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 본 개시내용의 견지에서 숙련자에게 용이하게 공지되고 이용가능한 그와 유사한 방법에 의해 제조한다. 본원의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하고, 달리 지시되지 않는다면 반응식에서의 치환기는 상기 기재된 바와 같다. 또한, 본원에 제공된 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 본원에서 제공된 각각의 반응식 및 실시예에 대한 출발 물질은 시판중이거나 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조된다. 하기 반응식이 오직 예시하기 위해서만 제공되고 청구의 범위에 의해 정의된 본 발명을 제한하지 않음은 이해되어야 한다. 반응 단계의 순서에서의 변화, 및 사용된 반응물 및 조건에서의 변화는 본 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자에게 용이하게 명백할 것이다. 일부 반응식에서, 특정 반응물 및 조건은 예시의 목적으로 주어지지만, 이는 그의 개시내용을 제한하려는 것은 아니다.
반응식 A
본 발명의 말로남산을 제조하기 위한 중요 중간체인 디페닐에테르 A-1은 당해 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, 디페닐에테르 A-1은 4-니트로페놀 A-1a(이때, R1은 메틸이고 R2는 메틸이거나; 또는 R1은 클로로이고 R2는 클로로이며, 이들 모두는 시판중이다)를 적합한 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)중에서 구리 촉매(예를 들어, 구리 청동) 및 적합한 염기(예를 들어, TEA(문헌[J. Med. Chem,38, 695-707, 1995] 참조))의 존재하에 실온에서 비스-아릴 요오도늄 테트라플루오로보레이트 A-1b와 커플링시킴으로서 제조될 수 있다. 비스-아릴 요오도늄 테트라플루오로보레이트 A-1b는 문헌[J. Med. Chem,38, 695-707, 1995]에 기재된 방법에 따라 시판중인 적당한 아니솔(anisole)로부터 수행될 수 있다.
또한, 디페닐에테르 A-1은 DMSO 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 불활성 용매중에서 탄산칼륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 적당한 염기의 존재하에 130℃에서 시판중인 페놀 A-1c를 4-요오도니트로벤젠(X는 Idl다), 4-브로모니트로벤젠(X는 Br이다), 4-클로로니트로벤젠(X는 Cl이다) 또는 4-플루오로니트로벤젠(X는 F이다)과 같은 시판중인 4-할로니트로벤젠 A-1d와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
디페닐에테르 A-1의 다른 3번째 제조 방법은 디클로로메탄중에서 아세트산 구리(II) 및 적당한 염기(예를 들어, TEA, 피리딘, 또는 TEA와 피리딘의 혼합물)(문헌[Tetrahedron Lett,39, 2933-2936, 2937-2940, 1998] 참조)의 존재하에 실온에서 니트로페놀 A-1a를 시판중이거나 문헌 방법에 따라 제조될 수 있는 페닐보론산 A-1e와 커플링시키는 방법이다.
반응식 B
3'-치환되거나 치환되지 않은 말로남산 B-5의 제조는 상기 반응식 B에 도시된다. 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매중에서 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소와 같은 적합한 삼할로겐화붕소를 사용하여 반응식 A의 A-1을 탈메틸화함으로써 페놀 B-2를 수득한다. 10% Pd/C의 존재하에 MeOH 또는 EtOH중에서 니트로페놀 B-2를 수소화함으로써 아닐린 B-3을 수득한다. 단계 (a)에 도시된 바와 같이 THF중에서 B-3을 말로닐 클로라이드로 아실화함으로써 에스테르 B-4를 수득한다. 또는, 단계 (b)에 도시된 바와 같이 140℃에서 아닐린 B-3을 과량의 디메틸 말로네이트와 가열함으로써 에스테르 B-4를 수득한다. MeOH 수용액중에서 실온에서 B-4를 적합한 염기(예를 들어, NaOH 또는 KOH)로 가수분해함으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 B-5를 제조한다.
또한, B-3을 THF중에서 숙시닐 클로라이드로 아실화함으로써 에스테르 B-6을 제조한다. MeOH 수용액중에서 실온에서 B-6을 적합한 염기(예를 들어, NaOH 또는 KOH)로 가수분해함으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 B-7을 제조한다.
반응식 C
본 발명의 3'-설폰아미드를 상기 반응식 C에 도시된 바와 같이 제조한다. R0, R3, R4및 R6이 각각 수소인 반응식 A의 화합물 C-1을 순수한 클로로설폰산과 0℃ 내지 실온에서 반응시킴으로써 3'-클로로설포닐 화합물 C-2을 수득한다. 디클로로메탄, THF, MeOH, EtOH 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에서 TEA 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 화합물 C-2를 1급 아민과 반응시킴으로써 화합물 C-3을 수득한다. 이와 마찬가지로, 화합물 C-4는 화합물 C-2를 유사한 조건하에 2급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 화합물 C-4는 X가 할로겐인 할로겐화알킬(RdX)과 같은 적합한 알킬화제를 사용하여 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존제하에 THF와 같은 적합한 유기 용매중에서 화합물 C-3을 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
화합물 C-3은 클로로포름중에서 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화한다. 이어서 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수소화, 아실화 및 염기성 가수분해에 의해 탈메틸화된 페놀을 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 C-5로 전환시킨다. 이와 마찬가지로, 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 C-6은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 알칼리 가수분해에 의해 니트로 화합물 C-4로부터 제조할 수 있다.
반응식 D
본 발명의 3'-카복스아미드는 상기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조한다. TFA중에서 65℃에서 반응식 C의 화합물 C-1을 헥사메틸렌테트라민과 반응시킴으로써 3'-알데하이드 D-1을 수득한다. 화학식 D-1을 산화함으로써 카복실산 D-2를 수득한다. 바람직한 산화 방법으로는 존스(Jones) 산화 방법(크롬산/수성 황산) 및 아염소산나트륨(THF중의 NaClO2, KH2PO4, 2-메틸-2-부텐, t-부탄올)을 사용하는 방법이 포함된다. 카복실산 D-2는 당해 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 카복스아미드 D-3 또는 D-4로 전환될 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄, THF, DME 또는 DEE와 같은 적합한 무수 비프로톤성 용매중에서 TEA, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과같은 염기의 존재하에 화합물 D-2의 산염화물 또는 혼합 무수물을 1급 아민과 반응시킴으로써 화합물 D-3을 수득한다. 이와 마찬가지로, 화합물 D-4는 카복실산 D-2을 유사한 조건하에 2급 아민과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
또한, 카복실산 D-2는 TEA와 같은 적합한 염기의 존재하에 1,2-디메톡시에탄중에서 N-하이드록시숙신이미드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 카복스아미드 D-3 또는 D-4를 각각 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 화합물 D-3은
X가 할로겐인 할로겐화알킬(RdX)과 같은 적합한 알킬화제를 사용하여 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 DMF와 같은 적합한 유기 용매중에서 알킬화시킴으로써 화합물 D-4로 전환될 수 있다.
화합물 D-3은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 염기성 가수분해에 의해 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 D-5로 전환될 수 있다. 이와 마찬가지로, 치환기가 상기 정의된 바와 같은 화합물D-6은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 알칼리 가수분해에 의해 화합물 D-4로부터 제조할 수 있다.
반응식 E
본 발명의 3'-아릴설폰의 제조는 상기 반응식 E에 도시된 바와 같이 합성 반응식 1 및 2에 약술한다. 합성 반응식 1에서, 탈수화제, 바람직하게는 P2O5의 존재하에 메탄설폰산(이튼 시약(Eaton's reagent)) 또는 폴리인산중에서 약 110℃에서 반응식 C의 화합물 C-1을 아릴설폰산 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 페닐 고리에서 X 및 Y가 치환기인 설폰 E-1을 수득한다. 니트로 화합물 E-1은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 E-2로 전환될 수 있다.
다른 방법으로, 본 발명의 3'-아릴설폰은 바람직하게는 합성 반응식 2에 상술한 바와 같이 제조될 수 있다. 중탄산나트륨 또는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 H2O중에서 시판중인 아릴설포닐 클로라이드 E-3을 아황산나트륨으로 환원시킴으로써 아릴설핀산 E-4를 수득한다. 에탄올과 물의 혼합물중에서 화합물 E-4를 벤조퀴논에 첨가함으로써 디하이드록시아릴-아릴설폰 E-5를 수득한다. 18-크라운-6 및 분자체의 존재하에 N-메틸피롤리디논중에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 반응식 A의 4-할로니트로벤젠 A-1d와 반응시킴으로써 디하이드록시아릴-아릴설폰 E-5를 선택적으로 아릴화를 달성하여 하이드록시-니트로 화합물 E-6을 수득할 수 있다. 하이드록시-니트로 화합물 E-6은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 말로남산 E-2로 전환될 수 있다.
반응식 F
본 발명의 3'-알킬설폰의 제조는 상기 반응식 F에 예시한다. 반응식 C의 화합물 C-1을 클로로설폰산과 반응시켜 반응식 C의 화합물 C-2로서 나타낸 바와 같은 3'-클로로설포닐 화합물을 수득한다. 중탄산나트륨 또는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 H2O중에서 3-클로로설포닐 화합물을 아황산나트륨으로 환원시킴으로써 설핀산 F-1을 수득한다. 중탄산나트륨, NaOH, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 설핀산 F-1을 X가 할로겐인 할로겐화알킬(RcX)로 알킬화함으로써 Rc가 알킬인 알킬설폰 F-2를 수득한다. 니트로 화합물 F-2는 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 디메틸화, 수소화,아실화 및 가수분해에 의해 Rc가 알킬이고 기타 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 F-3으로 전환할 수 있다. 또한, 환원제로서 SnCl2를 사용하여 에탄올중에서 환원을 수행할 수 있다.
반응식 G
본 발명의 3'-케토 및 3'-하이드록시 유도체는 상기 반응식 G에 도시된 바와 같이 제조한다. 디클로로메탄중에서 실온에서 반응식 C의 화합물 C-1을 산염화물로 사염화티탄-촉매된 프리델-크레프트(Friedel-Crafts) 아실화시킴으로써 Rc가 상기 정의된 바와 같은 화합물 G-1을 제조한다. 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 에스테르 G-2는 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화 및 아실화에 의해 니트로 화합물 G-1로부터 제조한다. 화합물 G-2를 NaOH와 같은 적합한 용매로 알칼리 가수분해함으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 G-3을 수득한다. 화합물 G-2를 MeOH중에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킴으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 알콜 G-4를 수득한다. 또한, 라니(Raney) 니켈 촉매를 사용하여 수소화함으로써 상기 환원을 수행할 수 있다. 화합물 G-4를 NaOH와 같은 적합한 염기로 알칼리 가수분해시킴으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 산 G-5를 수득한다.
반응식 H
3'-3차 알콜 및 3'-메틸렌 유도체는 상기 반응식 H에 도시된 방법에 따라 제조한다. 반응식 G에서 Rc가 상기 정의된 바와 같은 G-1의 케톤 카보닐기를 디클로로메탄중에서 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산으로 완전히 환원시킴으로써 화합물 H-1을 수득한다. 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 H-3은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 니트로 화합물 H-1로부터 제조할 수 있다.
디에틸에테르 또는 THF와 같은 비프로톤성 용매중에서 반응식 G의 케톤 G-1을 Rd가 상기 정의된 바와 같은 그리냐르(Grignard) 시약 또는 유기리튬 화합물과 반응시킴으로써 알콜 H-2를 수득한다. 니트로 화합물 H-2는 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 H-4로 전환한다.
반응식 I
본 발명의 3'-메틸아미노 유도체의 제조는 상기 반응식 I에 도시한다. 반응식 C의 화합물 C-1은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화 및 아실화에 의해 말로남산 에스테르 I-1로 전환할 수 있다. 화합물 I-1을 헥사메틸렌테트라민과 TFA중에서 65℃에서 반응시킴으로써 3'-알데하이드 I-2를 수득한다. 알데하이드 I-2는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 치환기가 상기 정의된 바와 같은 메틸아미노 유도체 I-3으로 전환할 수 있다. 바람직한 방법으로는 환원성 아미노화가 이용된다. 예를 들어, 환원성 아미노화는 3Å의 분자체의 존재하에 적합한 용매중에서 알데하이드 I-2를 Rc및 Rd가 상기 정의된 바와 같은 아민 및 환원제와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 바람직한 환원제로는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드가 있다. 바람직한 유기 용매로는 EtOH, MeOH 및 1,2-디클로로메탄이 포함된다. 화합물 I-3을 NaOH와 같은 적합한 염기로 가수분해하고 산성화함으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 HCl염 I-4를 제조한다.
반응식 J
3'-아릴에테르는 상기 반응식 J에 도시된 바와 같이 제조한다. 시판중인 화합물 J-1을 MeOH 중에서 과산화수소와 반응시키고 진한 H2SO4를 첨가함으로써 페놀J-2를 수득한다. 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 DMSO중에서 페놀 J-2를 4-클로로니트로벤젠과 커플링시킴으로써 커플링 에테르 J-3을 수득한다. 화합물 J-3을 TFA중에서 실온에서 티오아니솔로 탈벤질화함으로써 3'-하이드록시 화합물 J-4를 제조한다. 아세트산 구리(II) 및 적합한 염기(예를 들어, TEA, 피리딘, 또는 TEA와 피리딘의 혼합물)의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 J-4를 아릴보론산과 커플링시킴으로써 화합물 J-4를 아릴에테르 J-5로 전환할 수 있다. 다른 방법으로, 또한 아릴에테르 J-5는 구리 청동 및 TEA의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 J-4를 아릴요오도늄 테트라플루오로보레이트와 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. X 및 Y가 페틸 고리상의 치환기이고 다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 J-6은 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 니트로 화합물 J-5로부터 제조한다.
반응식 K
인돌 유사체의 제조는 상기 반응식 K에 도시한다. 탄산칼륨의 존재하에 N-메틸피롤리돈중에서 125℃에서 시판중인 화합물 K-1을 4-요오도니트로벤젠과 같은 시판중인 p-할로니트로벤젠 K-2(또한, 반응식 A의 화합물 A-1d이다)와 커플링시킴으로써 에테르 화합물 K-3을 제조할 수 있다. 이어서, 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 니트로 벤젠 화합물 K-3을 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말로남산 K-4로 전환시킨다.
반응식 L
C1-2-하이드록시 아세트아미드의 제조는 상기 반응식 L에 도시한다. TEA의 존재하에 THF중에서 화학식 B에 기재된 바와 같이 제조된 아닐린 L-1을 벤질옥시아세틸 클로라이드로 아실화함으로써 벤질옥시아세트아미드 L-2를 수득한다. 10% Pd/C의 존재하에 화합물 L-2를 수소화함으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 탈벤질화된 생성물 L-3을 수득한다.
반응식 M
C1-말론아미드는 상기 반응식 M에 도시된 바와 같이 제조한다. 상기 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조된 산 M-1을 THF중에서 염화티오닐과 반응시킴으로써 산염화물 M-2를 수득한다. 염화메틸렌과 같은 적합한 용매중에서 산염화물 M-2를 아민과 반응시킴으로써 치환기가 상기 정의된 바와 같은 말론아미드 M-3을 수득한다.
반응식 N
반응식 A에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 N-1을 환류하에 클로로포름중에서, 예를 들어 N-브로모숙신이미드 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 브롬화함으로써 화합물 N-2를 수득한다. 예를 들어, 화합물 N-2를 촉매에 의해 수소화(에틸아세테이트중의 팔라듐/탄소 촉매)함으로써 상응하는 아닐린 N-3으로 환원시킨다. 예를 들어, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원성 아미노 조건을 사용하여 디클로로에탄 및 메탄올중에서 화합물 N-3을 인돌 수지 N-4와 같은 수지-결합 아릴 알데하이드에 결합시킴으로써 수지-결합 아닐린 N-5(수지 B)를 수득한다.
반응식 O
테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 커플링제를 사용하여 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 작용화된 수지 N-5(수지 B)를 모노-t-부틸 말로네이트와 같은 카복실산과 커플링시킴으로써 수지-결합된 아미드 O-1(수지 C)은 수득한다.
반응식 P
작용화된 수지 O-1(수지 C)은 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 염기(예를 들어, 수성 탄산나트륨)의 존재하에 DMF 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 유기 용매중에서 유기 보론산, 예를 들어 4-메톡시페닐보론산에 커플링시킴으로써 아릴이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 수지 결합 아미드 P-1(수지 D)을 수득한다. 수지 결합 아미드 P-1(수지 D)을 탈메틸화하고 적합한 삼할로겐화붕소(예를 들어, 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소)을 적합한 유기 용매(예를 들어, 1,2-디클로로에탄 또는 1,2-디클로로메탄)중에서 사용하여 수지로부터 분열시킨한 후, 수성 메탄올을 사용하여 에스테르화함으로써, 아릴이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물 P-2를 수득한다. 수지 O-1(수지 C)을 디클로로메탄중에서 트리플루오로아세트산으로 분열시켜 말로남산 P-3을 수득한다.
작용화된 수지 O-1(수지 C)을 탈메틸화하고 적합한 삼할로겐화붕소(예를 들어, 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소)를 적합한 유기 용매(예를 들어, 1,2-디클로로에탄 또는 1,2-디클로로메탄)중에서 사용하여 수지로부터 분열시킨한 후, 수성 메탄올을 사용하여 에스테르화함으로써, 화합물 P-4를 수득한다.
반응식 Q
인단-말로남산 Q-10의 제조는 반응식 Q에 도시한다. 시판중인 2,5-디메톡시신남산 Q-1을 수수화함으로써 프로피온산 Q-2를 수득한다. 화합물 Q-2를 TFA중에서 P2O5와 반응시킴으로서 인다논 Q-3을 수득한다. 화합물 Q-3을 CH2Cl2중에서 BCl3으로 선택적으로 탈메틸화함으로써 페놀 Q-4를 수득한다.
메탄설폰산의 존재하에 화합물 Q-4를 트리에틸실란으로 환원시킴으로서 인단 Q-5를 수득한다. 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 DMSO중에서 인단 Q-5를 반응식 A의 클로로니트로벤젠 A-1d와 커플링시킴으로써 디아릴에테르 Q-6을 수득한다. 화합물 Q-6을 메탄설폰산중에서 메티오닌으로 탈메틸화함으로써 페놀 Q-7을 수득한다. 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수소화, 아실화 및 알칼리 가수분해에 의해 화합물 Q-7을 말로남산 Q-10으로 전환시킬 수 있다.
반응식 R
이소인돌-1-온 화합물 R-5 및 R-7의 제조는 상기 반응식 R에 도시한다. 4,7-디하이드록시-이소인돌-1,3-디온 R-2는 수성 H2SO4의 존재하에 시판중인 3,6-디하이드록시-프탈로니트릴 R-1을 100℃에서 20분동안 가열함으로써제조한다(문헌[Chem. Europ. J., EN; 2; 1; 31-44, 1996] 참조). 이소인돌-1,3-디온 R-2를 빙초산중에서 아연으로 100℃에서 13시간동안 환원시킴으로서 화합물 R-3을 수득한다(문헌[J. Med. Chem., 243-246, 1983] 참조). 18-크라운-6 및 분자체의 존재하에 N-메틸피롤리디논중에서 디하이드록시-이소인돌-1-온 R-3을 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 반응식 A의 4-할로니트로벤젠 A-1d와 반응시킴으로서 선택적으로 아릴화할 수 있다. 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 하이드록시-니트로 화합물 R-4를 말로남산 R-5로 전환시킬 수 있다. 또한, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 이소인돌-1온 R-4를 선택적으로 메틸화하여 O-메틸화 화합물 R-6을 수득한다. 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 메톡시-이소인돌-1-온 R-6을 할로겐화알킬과 반응시킴으로써 N-알킬화 화합물을 수득한다. 반응식 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 탈메틸화, 수소화, 아실화 및 가수분해에 의해 메톡시-니트로 화합물 R-7을 말로남산 R-8로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 활성 성분의 조합물을 사용하여 본원에 기재된 질환/증상을 치료하는데 관련된 양태를 갖는다. 조합 요법 치료에 있어서, 상기 기재된 바와 같이 통상적인 제형 및 방법에 의해 포유동물(예를 들어 사람, 수컷 또는 암컷)에게 본 발명의 화합물 및 기타 약물 요법을 사용한다. 당해 분야의 숙련자에 의해 인식되는 바와 같이, 조합 요법 치료로 환자에게 사용되는 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 기타 약물 요법은 목적하는 생물학적 활성, 환자의 증상 및 약물 내성을 포함하여 수많은 요인에 따라 좌우될 것이지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에유용한 기타 약물 요법을 사용하는 투여량 및 방법은 전체가 본원에 참조 인용된, 예를 들어 하기 기재된 특허, 특허원 및 특허 공보에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
이를테면, 아테롬성 동맥 경화증을 앓을 위험성이 있는 환자의 특징은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 고혈압증 및 아테롬성 동맥 경화증, 비반증 환자, 드물게 운동하는 환자, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 및/또는 고트리세라이드 혈증이 있는 환자, 고수준의 LDL 또는 Lp(a)이 있는 환자, 저수준의 HDL이 있는 환자 등을 포함하여 심장 혈관 질환의 가족력을 갖고 있는 환자를 포함한다.
하나의 양태로, 본 발명은 내당력 장애, 인슐린 저항성, 인슐린 의존성 당뇨병(유형 I) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM 또는 유형 II)을 포함하는 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 또한, 당뇨병의 치료에 신경 장해, 신장병, 망막증 및 백내장과 같은 당뇨병 합병증이 포함된다.
본 발명의 화합물로 치료하는 바람직한 유형의 당뇨병은 또한, 유형 II 당뇨병 또는 NIDDM으로 공지된 비-인슐린 의존성 당뇨병이다.
당뇨병(유형 I 또는 유형 II), 인슐린 저항성, 내당력 장애 또는 임의의 당뇨병 합병증(예를 들어, 신경 장해, 신장병, 망막증 또는 백내장)을 앓고 있는 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 당뇨병을 치료할 수 있다. 또한, 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 기타 약품과 함께 본 발명의 화합물을 투여함으로써 당뇨병을 치료하고자 의도한다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 대표적인약품으로는 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들어, LysPro 인슐린); GLP-1(7-37)(인슐리노트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH2; 설포닐우레아 및 유사체; 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피자이드(Glypizide; 등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메글리티나이드 및 비구아나이드; 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민; α2-길항제 및 이미다졸린; 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산 및 플루파록산; 기타 인슐린 분비 촉진제; 리노글리라이드 및 A-4166; 글리타존; 시클리타존; 악토스(Actos; 등록상표)(피오글리타존), 엔글리타존, 트로글리타존, 다르글리타존 및 아반디아(Avandia; 등록상표)(BRL 49653); 지방산 산화 억제제; 클로목시르 및 에토목시르; α-글루코시다제 억제제; 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 카미글리보스 및 MDL-73,945; β-길항제; BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114 및 CL 316,243; 포스포디에스테라제 억제제; L-386,398; 지질 강하제: 벤플루오렉스; 항비반제: 펜플루라민; 바나듐산염과 바나듐 착체(예를 들어, 나글리반(Naglivan; 등록상표)) 및 퍼옥소바나듐 착체; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 글루카곤 길항제; 당신생 합성 억제제; 소마토스타틴 유사체; 항지질 분해제; 및 니코틴산, 아시피목스 및 와그(WAG) 994가 포함된다. 또한, 프람린타이드(심린(Symlin; 상표)), AC 2993 및 나테글리나이드도 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용한다. 임의의 약품 또는 약품의 혼합물은 상기 기재된 바와 같이 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 알도스 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 데하이드로게나제 억제제, NHE-1 억제제 및/또는 글루코코르티코이드 수용체 길항제와 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 알도스 리덕타제 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제는 당뇨병성 신경 장해 및 신장병과 같은 당뇨병 합병증으로부터 발생한 증상을 치료하는데 그의 용도로서 널리 공지되어 있는 화합물 계열의 구성요소이다. 상기 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고 표준 생물학적 시험에 의해 용이하게 확인된다. 예를 들어, 알도스 리덕타제 억제제 조폴레스타트, 1-프탈아진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 및 관련 화합물은 라르손(Larson) 등의 미국특허 제 4,939,140 호에 기재되어 있다.
알도스 리덕타제 억제제는 포유동물에서 지질 수준을 저하하는데 사용하기 위해 교시되어 있다(예를 들어, 칼라이-산파콘(Kallai-sanfacon)의 미국특허 제 4,492,706 호 및 유럽 특허 제 EP 0 310 931 A2 호(에틸 코포레이션(Ethyl Corporation)) 참조).
고잉(Going)의 미국특허 제 5,064,830 호에는 혈중 요산을 저하시키기 위해 조폴레스타트를 포함하여 특정 옥소프탈아지닐 아세트산 알도스 리덕타제 억제제의 용도가 개시되어 있다.
일반 양도된 미국특허 제 5,391,551 호에는 인체의 혈중 지질 수준을 저하하기 위해 조폴레스타트를 포함하여 특정 알도스 리덕타제 억제제의 용도가 개시되어있다. 개시내용은 치료 용도가 혈중 트리글리세라이드 수준의 증가에 의해 기인한 질환을 치료함으로써 유도됨을 교시하며, 이러한 질환으로는 심장 혈관 장애(혈전증), 동맥 경화증, 심근 경색증 및 협심증이 포함된다. 바람직한 알도스 리덕타제 억제제는 조폴레스타트이다.
용어 알도스 리덕타제 억제제는 효소 알도스 리덕타제에 의해 촉진되어 글루코스를 소르비톨로 생전환시키는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 임의의 알도스 리덕타제 억제제는 본 발명의 화합물과 혼합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제는 표준 분석법(문헌["Red Cell Sorbitol, An Indicator of Diabetic Control", J. Malone, Diabetes,29, 861-864, 1980] 참조)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 알도스 리덕타제 억제제는 본원에 기재되어 있지만, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 기타 알도스 리덕타제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다.
조직에서 알도스 리덕타제 억제제의 활성은 조직 소르비톨을 저하시키거나(즉, 더 이상 소르비톨의 제조를 억제한 결과 알도스 리덕타제를 차단함으로써) 또는 조직 프룩토스를 저하시키는데(소르비톨의 제조를 억제한 결과 알도스 리덕타제를 차단하고, 그 결과로서 프룩토스의 제조를 억제함으로써) 필요한 알도스 리덕타제 억제제의 양을 시험함으로써 측정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물, 혼합물 및 방법에 유용한 알도스 리덕타제 억제제의 추가 예로는
1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-4-옥소-1-프탈아진아세트산(포날레스타트, 미국특허 제 4,251, 528 호);
2. N[[(5-트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프탈레닐]티옥소메틸]-N-메틸글리신(톨레스타트, 미국특허 제 4,6000,724 호);
3. 5-[(Z,E)-β-메틸신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리덴아세트산(에팔레스타트, 미국특허 제 4,464,382 호, 제 4,791,126 호 및 제 4,831,045 호);
4. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산(제나레스타트, 미국특허 제 4,734,419 호 및 제 4,883,800 호);
5. 2R,4R-6,7-디클로로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국특허 제 4,883,410 호);
6. 2R,4R-6,7-디클로로-6-플루오로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국특허 제 4,883,410 호);
7. 3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-아세트산(미국특허 제 4,771,050 호);
8. 3,4-디하이드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸릴)메틸]-2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산(SPR-210, 미국특허 제 5,252,572 호);
9. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-메틸벤젠아세트아미드(ZD5522, 미국특허 제 5,270,342 호 및 제 5,430,060 호);
10. (S)-6-플루오로스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5'-디온(소르비닐, 미국특허 제 4,130,714 호);
11. d-2-메틸-6-플루오로스피로(크로만-4',4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국특허제 4,540,704 호);
12. 2-플루오로스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국특허 제 4,438,272 호);
13. 2,7-디플루오로스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
14. 2,7-디플루오로-5-메톡시스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
15. 7-플루오로스피로(5H-인덴올[1,2-b]피리딘-5,3'-피롤리딘)-2',5'-디온(미국특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
16. d-시스-6'-클로로-2',3'-디하이드로-2'-메틸스피로(이미다졸리딘-4,4'-4'-H-피라노(2,3-b)피리딘)-2,5-디온(미국특허 제 4,980,357 호);
17. 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6H)-퀴놀린]-2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디하이드로-7'-메틸-(5'-시스)(미국특허 제 5,066,659 호);
18. (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카복스아미드(미국특허 제 5,447,946 호); 및
19. 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(ARI-509, 미국특허 제 5,037,831 호)이 포함된다.
기타 알도스 리덕타제 저해제는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함한다:
상기 식에서,
Z는 O 또는 S이고;
R1은 하이드록시, 또는 생체내에서 제거되어 R1이 OH인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 기이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 선택된다.
알도스 리덕타제 억제제의 상기 기내에서 바람직한 소군에는 번호 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 및 17, 및 하기 화학식 Ia의 화합물이 포함된다:
20. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X는 F이고 Y는 H이다];
21. 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X 및 Y는 F이다];
22. 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X는 Cl이고 Y는 H이다];
23. 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X 및 Y는 Cl이다];
24. 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일메틸)프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X는 CF3이고 Y는 H이다];
25. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X는 F이고 Y는 H이다];
26. 3-(5,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X 및 Y는 F이다];
27. 3-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X는 Cl이고 Y는 H이다];
28. 3-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1은 하이드록시이고 X 및 Y는 Cl이다];
29. 조폴레스타트; 1-프탈아진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- [R1은 하이드록시이고 X는 트리플루오로메틸이고 Y는 H이다].
상기 화합물 20 내지 23, 및 29에서, Z는 S이다. 상기 화합물 24 내지 28에서, Z는 O이다.
상기 소군중에서, 화합물 20 내지 29는 더욱 바람직하고, 29는 특히 바람직하다. 화학식 Ia의 알도스 리덕타제 억제제를 제조하는 방법은 국제특허 공개공보 제 WO 99/26659 호에서 발견될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 조절인자, 즉 더욱 구체적으로 글루코코르티코이드 수용체 길항제와 혼합하여 사용할 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체(GR)는 작용제에 의해 자극될 때까지 불활성 상태로 사이토졸에 있는 글루코코르티코이드 응답 세포에 존재한다. 자극시 글루코코르티코이드 수용체는 DNA 및/또는 단백질(들)과 특이적으로 상호 작용하여 글루코코르티코이드 응답 방법으로 전사를 조절하는 세포 핵으로 이동한다. 글루코코르티코이드 수용체와 상호 작용하는 단백질의 2가지 예로는 전사 인자, 즉 API 및 NFκ-β가 있다. 상기 상호 작용의 결과, API- 및 NFκ-β-매개된 전사를 억제하게 되고 내인성 투여된 글루코코르티코이드의 항염증 활성을 갖는 것으로 사료된다. 또한, 글루코코르티코이드는 핵 전사와 무관한 생리 효과를 발휘할 수 있다. 생화학적으로 적절한 글루코코르티코이드 수용체 작용제로는 코르티솔 및 코르티코스테론이 포함된다. 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니실론을 포함하여 수많은 합성 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 존재한다. 정의에 의하면, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 수용체에 결합하여 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 전사를 포함하여 결합하고 GR 매개된 사건을 유도하는 것을 방해한다. RU486은 비-선택성 글르코코르티코이드 수용체 길항제의 예이다. GR 길항제는 체내 글루코코르티코이드의 과잉또는 결핍과 관련된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 이와 같이, GR 길항제는 비만증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압증, X 증후군, 우울증, 불안증, 녹내장, 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역 결핍증(AIDS), 신경 퇴화(예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)), 인식력 상승, 쿠싱병(Cushing,s Syndrome), 애디슨병(Addison,s Disease), 골다공증, 의지 박약, 염증성 질환(골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염), 부신 기능의 시험, 바이러스성 감염, 면역 결핍, 면역 제어, 자가 면역 질환, 알레르기, 창상 치유, 강박 행동, 다약물 저항성, 마약 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의약 분해 작용 및 근육 여림의 방지를 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 GR 길항제의 예로는 본원에 참조로 인용된, 일반 양도된 국제특허 공개공보 제 WO 00/66522 호에 개시되어 있는 화합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 소르비톨 데하이드로게나제 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 소르비톨 데하이드로게나제 억제제는 프룩토스 수준을 저하하고 신경 장해, 망막증, 신장병, 심근증, 미세혈관병증 및 거대혈관병증과 같은 당뇨 합병증을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 미국특허 제 5,728,704 호 및 제 5,866,578 호에는 효소 소르비톨 데하이드로게나제를 억제함으로써 당뇨 합병증을 치료하거나 예방하는 화합물 및 방법이 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 나트륨-수소 교환체 유형 1(NHE-1) 억제제와 함께 혼합하여 사용할 수 있다. NHE-1 억제제의 예로는 본원에 참조로 인용된 국제특허공개공보 제 WO 99/43663 호에 개시되어 있는 화합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 예로는 2000년 9월 27일자로 출원된, 일반 양도된 미국특허 비가출원 제 09/670,759 호; 및 본원에 참조로 인용된, 일반 양도된 국제특허 공개공보 제 WO 96/39384 호 및 제 WO 96/39385 호에 기술되어 있다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 표준 분석법(예를 들어, 문헌[Pesce, et al.,Clinical Chemistry,23, 1711-1717, 1977] 참조)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 상기에서 기재되어 있지만, 기타 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다(예를 들어, 국제특허 공개공보 제 WO 95/24391-A 호 및 미국특허 제 5,952,363 호). 또한, 본 발명에 사용할 수 있는 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 미국특허 제 5,998,463 호; 특히, 화합물 3-이소프로필-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-1-에틸-2-메틸피리딘이 개시되어 있는 문헌[Oikanomakos et al.,Protein Science,8(10), 1930-1945, 1999]; 국제출원 공개공보 제 WO 9524391 호, 제 WO 9709040 호, 제 WO 9840353 호, 제 WO 9850359 호 및 제 WO 9731901 호; 유럽특허 제 EP 884050 호; 및 문헌[Hoover et al.,J. Med. Chem.,41, 2934-2938, 1998]에 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 콜레스테롤 흡수억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 또는 신타제 유전자 발현 억제제, CETP 억제제, 담즙산 격절제, 피브레이트(fibrate), ACAT 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 항산화제 또는 니아신과 같은 기타 약학 제제와 혼합하여 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈장 콜레스테롤 수준을 저하하는 역할을 하는 천연 발생 화합물과 혼합하여 투여할 수 있다. 상기 천연 발생 화합물은 일반적으로 뉴트라슈티칼(nutraceutical)로 명명하며, 예를 들어 마늘 추출물 및 니아신을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 아포지단백 B 분비 억제제 및/또는 미소체 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP) 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 일부 바람직한 아포지단백 B 분비 억제제 및/또는 MTP 억제제는 일반 양도된 미국특허 제 5,919,795 호에 기재되어 있다.
다양한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 임의의 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 본 발명의 방법 및 약학 조성물의 실시에 사용할 수 있으며, 일반적으로 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제에는, 예를 들어 유럽특허 제 EP 643057 호, 제 EP 719763 호, 제 EP 753517 호, 제 EP 764647 호, 제 EP 765878 호, 제 EP 779276 호, 제 EP 779279 호, 제 EP 799828 호, 제 EP 799829 호, 제 EP 802186 호, 제 EP 802188 호, 제 EP 802192 호 및 제 EP 802197 호; 국제특허 공개공보 제 WO 96/13499 호, 제 WO 96/33193 호, 제 WO 96/40640 호, 제 WO 97/26240 호, 제 WO 97/43255 호, 제 WO 97/43257 호, 제 WO 98/16526 호 및 제 WO 98/23593 호; 및 미국특허 제 5,595,872 호, 제 5,646,162호, 제 5,684,014 호, 제 5,712,279 호, 제 5,739,135 호 및 제 5,789,197 호에 개시되어 있는 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제로는 국제특허 공개공보 제 WO 96/40640 호 및 제 WO 98/23593 호에 개시되어 있는 비페닐-2-카복실산-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아미드 유도체가 있다. 국제특허 공개공보 제 WO 96/40640 호 및 제 WO 98/23593 호에 개시되어 있으며 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제로는 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]아미드 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[2-(아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]아미드가 있다.
다른 특히 바람직한 유형의 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 미국특허 제 5,595,872 호, 제 5,721,279 호, 제 5,739,135 호 및 제 5,789,197 호에 개시되어 있다.
미국특허 제 5,595,872 호, 제 5,721,279 호, 제 5,739,135 호 및 제 5,789,197 호에 개시되어 있으며 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제로는 9-{4-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)아미노]피페리딘-1-일}부틸-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드 및 9-{4-[4-(2-벤조티아졸-2-일-벤조일아미노)피페리딘-1-일]부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드가 있다.
다른 유형의 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 국제특허 공개공보 제 WO 98/16526 호에 개시되어 있다.
국제특허 공개공보 제 WO 98/16526 호에 개시되어 있으며 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제로는 [11a-R]-8-[(4-시아노페닐)메톡시]-2-사이클로펜틸-7-(프로프-2-에닐)-2,3,11,11a-테트라하이드로-6H-피라지노[1,2b]이소퀴놀린-1,4-디온 및 [11a-R]-사이클로펜틸-7-(프로프-2-에닐)-8-[(피리딘-2-일)메톡시]-2,3,11,11a-테트라하이드로-6H-피라지노[1,2b]이소퀴놀린-1,4-디온이 있다.
다른 유형의 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 미국특허 제 5,684,014 호에 개시되어 있다.
미국특허 제 5,684,014 호에 개시되어 있으며 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제로는 2-사이클로펜틸-2-[4-(2,4-디메틸피리도[2,3-b]인돌-9-일메틸)페닐]-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)아세트아미드가 있다.
또 다른 유형의 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 미국특허 제 5,646,162 호에 개시되어 있다.
미국특허 제 5,646,162 호에 개시되어 있으며 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제로는 2-사이클로펜틸-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]아세트아미드가 있다.
본 발명에 의해 확인된 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 추가의 아포지단백 B 분비/MTP 억제제는 2000년 11월 9일자로 출원된, 일반 양도된 미국 비가출원제 09/711281 호에 개시되어 있다. 특히 바람직한 아포지단백 B 분비/MTP 억제제의 예는 본원에 참조로 인용된 상기 특허원에 개시되어 있다.
특정 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제는 하기에 상세히 기재된다. 추가의 콜레스테롤 흡수 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 94/00480 호에 기재되어 있다.
임의의 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 본 발명의 혼합 치료 관점에서 추가의 화합물로서 적용할 수 있다. 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 효소 HMG-CoA 리덕타제에 의해 촉진되어 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A를 메발론산로 생체 변환시키는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석법(예를 들어, 문헌[Methods of Enzymology,71, 455-509, 1981] 참조)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 상기 화합물은 하기에 기재되어 있고 참조된다. 미국특허 제 4,231,938 호에는 아스퍼질러스(Aspergillus) 속에 속하는 미생물을 배양한 후 분리된 특정 화합물, 예를 들어 로바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국특허 제 4,444,784 호에는 상기 화합물의 합성 유도체, 예를 들어 심바스타틴이 개시되어 있다. 추가적으로, 미국특허 제 4,739,073 호에는 특정 치환된 인돌, 예를 들어 플루바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국특허 제 4,346,227 호에는 ML-236B 유도체, 예를 들어 프라바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 유럽특허 491,226 호는 특정 피리딜디하이드록시헵텐산, 예를 들어 리바스타틴을 교시하고 있다. 또한, 미국특허 제 4,647,576 호에는 특정 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온, 예를 들어 아토르바스타틴이 개시되어 있다. 기타 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제를 함유하는 시판 제품의 예로는 베이콜(Baycol; 등록상표), 레스콜(Lescol; 등록상표), 리피토르(Lipitor; 등록상표), 메바코르(Mevacor; 등록상표), 프라바콜(Pravachol; 등록상표) 및 조코르(Zocor; 등록상표)가 있다.
임의의 HMG-CoA 신타제 억제제 본 발명의 혼합 치료 관점에서 추가의 화합물로서 사용할 수 있다. 용어 HMG-CoA 신타제 억제제는 효소 HMG-CoA 신타제에 의해 촉진되어 아세틸-조효소 A와 아세토아세틸-조효소 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A를 생합성하는 것을 억제하는 화합물이다. 이러한 억제는 표준 분석법(예를 들어, 문헌[Methods of Enzymology,35, 155-160, 1975] 및 [Methods of Enzymology,110, 19-26, 1985] 참조)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 상기 화합물은 하기에 기재되어 있으며 참조된다. 미국특허 제 5,120,729 호에는 특정 베타-락탐 유도체가 개시되어 있다. 미국특허 제 5,064,856 호에는 미생물 MF5253을 배양함으로써 제조된 특정 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. 미국특허 제 4,847,271 호에는 특정 옥세탄 화합물, 예를 들어 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메 틸-2,4-운데카디엔산 유도체가 개시되어 있다. 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 유용한 기타 HMG-CoA 신타제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다.
HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물은 본 발명의 혼합 치료 관점에서 추가의 화합물로서 사용할 수 있다. 이러한 약제는 DNA 전사를차단하는 HMG-CoA 리덕타제 전사 억제제, 또는 mRA가 HMG-CoA 리덕타제를 암호화하여 단백질로 번역하는 것을 방해하는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 억제제는 전사 또는 번역에 직접 영향을 미칠 수 있거나, 또는 콜레스테롤 생합성 다단계에서 하나 이상의 효소에 의해 상기 속성을 갖는 화합물로 생체 변환될 수 있거나 상기 활성을 갖는 이소프렌 대사산물을 축적할 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석법(문헌[Methods of Enzymology,110, 9-19, 1985] 참조)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 몇 가지의 상기 화합물은 하기에 기재되어 있고 참조되지만, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현의 기타 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들어, 미국특허 제 5,041,432 호에는 HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현의 억제제인 특정 15번-치환된 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 리덕타제의 생합성을 억제하는 기타 산소화 스테롤은 문헌[E. I. Mercer,Prog. Lip. Res.,32, 357-416, 1993]에 의해 논의되어 있다.
CETP 억제제로서 활성을 갖는 임의의 화합물은 본 발명의 혼합 치료 관점에서 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 용어 CETP 억제제는 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP)로 매개되어 다양한 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세라이드를 HDL로부터 LDL 및 VLDL로 수송하는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 다양한 이들 화합물은 하기에 기재되어 있고 참조되지만, 기타 CETP 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들어, 미국특허 제 5,512,548 호에는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정 폴리펩타이드 유도체가 개시되어 있는 반면, 특정 CETP 억제성 로세노놀락톤 유도체, 및 콜레스테롤 에스테르의 인산염-함유 유사체는 문헌[J. Antibiot.,49(8), 815-816, 1996] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.,6, 1951-1954, 1996]에 각각 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 바람직한 CETP 억제제로는 본원에 참조로 인용된, 일반 양도된 국제특허 공개공보 제 WO 00/17164 호에 기재되어 있는 화합물이 포함된다.
임의의 ACAT 억제제는 본 발명의 혼합 치료 관점에서 추가 화합물로서 사용할 수 있다. 용어 ACAT 억제제는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의해 식이 콜레스테롤을 세포내에서 에스테르화하는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 상기 억제는 표준 분석법(예를 들어, 문헌[Heider et al.,Journal of Lipid Research,24, 1127, 1983]에 기재되어 있는 방법)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 상기 화합물은 하기에 기재되어 있고 참조되지만, 기타 ACAT 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. 미국특허 제 5,510,379 호에는 특정 카복시설포네이트가 개시되어 있는 반면, 국제특허 공개공보 제 WO 96/26948 호 및 제 WO 96/10559 호에는 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체가 모두 개시되어 있다.
스쿠알렌 신테타제 억제제로서 활성을 갖는 임의의 화합물은 본 발명의 혼합 치료 관점에서 추가 화합물로서 사용할 수 있다. 용어 스쿠알렌 신테타제 억제제는 효소 스쿠알렌 신테타제에 의해 촉진되어 두 분자의 파네실피로포스페이트가 축합하여 스쿠알렌을 형성하는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 방법론(문헌[Methods of Enzymology,15, 393-454, 1969] 및 [Methods ofEnzymology,110, 359-373, 1985] 참조)에 따라서 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 스쿠알렌 신테타제 억제제의 개요는 문헌[Curr. Op. Ther. Patents, 861-4, 1993]에 기술되어 있다. 유럽특허 공개공보 제 EP 0 567 026 A1에는 스쿠알렌 신테타제 억제제로서 특정 4,1-벤즈옥사제핀 유도체, 및 고콜레스테롤 혈증의 치료 및 살균제로서 그의 용도가 개시되어 있다. 유럽특허 공개공보 제 EP 0 645 378 A1 호에는 스쿠알렌 신테타제 억제제로서 특정 7원 및 8원 헤테로환, 및 고콜레스테롤 혈증 및 진균성 감염증의 치료 및 예방으로서 그의 용도가 개시되어 있다. 유럽특허 공개공보 제 EP 0 645 377 A1에는 고콜레스테롤 혈증 또는 관상동맥 경화증을 치료하는데 유용한 스쿠알렌 신테타제 억제제로서 특정 벤즈옥사제핀 유도체가 개시되어 있다. 유럽특허 공개공보 EP 0 611 749 A1 호에는 동맥 경화증을 치료하는데 유용한 특정 치환된 암산 유도체가 개시되어 있다. 유럽특허 공개공보 제 EP 0 705 607 A2 호에는 고트리글리세라이드 혈증제로서 유용한 특정 축합된 7원 및 8원 헤테로환 화합물이 개시되어 있다. 국제특허 공개공보 제 WO 96/09827 호에는 벤즈옥사제핀 유도체 및 벤조티아제핀 유도체를 포함하여 콜레스테롤 흡수 억제제와 콜레스테롤 생합성 억제제의 특정 조합물이 개시되어 있다 유럽특허 공개공보 제 EP 0 701 725 A1에는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 저하 활성을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체를 포함하여 특정 광학-활성 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
아테롬성 동맥 경화증을 치료하고 고콜레스테롤 혈증을 포함하여 고지혈증용으로 시판되는 기타 화합물에는 담즙산 격절제(예를 들어, 콜레스티드(Colestid;등록상표), 로콜레스트(LoCholest; 등록상표) 및 퀘스트란(Questran; 등록상표)) 및 피브린산 유도체(예를 들어, 아트로미드(Atromid; 등록상표), 로피드(Lopid; 등록상표) 및 트리코르(Tricor; 등록상표))가 포함된다. 또한, 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제 및/또는 글루코시다제 억제제와 함께 투여되며, 특히 비만증, 고지혈증, 고지단백혈증, X 증후군 등을 포함하여 과량의 트리글리세라이드, 유리 지방산, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 또는 글루코스의 존재로 인해 야기된 증상을 치료하는데 전형적으로 사용하고자 의도된다.
임의의 리파제 억제제 또는 글루코시다제 억제제는 본 발명의 화합물과 혼합하여 적용할 수 있다. 바람직한 리파제 억제제는 위장 또는 췌장 리파제 억제제를 포함한다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다.
리파제 억제제는 식이 트리글리세라이드를 유리 지방산 및 모노글리세라이드로 대사에 의해 분열하는 것을 억제하는 화합물이다. 정상적인 생리학적 조건하에, 지방분해는 활성화된 리파제 효소의 세린 잔기의 아실화를 수반하는 2 단계 방법을 거쳐 일어난다. 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체를 생성하고, 이어서 분열하여 디글리세라이드를 방출한다. 추가의 탈아세틸화에 의해, 리파제-지방산 중간체를 분열시켜 유리 리파제, 모노글리세라이드 및 지방산을 생성한다. 결과로서 수득된 유리 지방산 및 모노글리세라이드는 담즙산-인지질 미셀중에 혼입한 후 소장의 쇄자연의 수준에서 흡수된다. 미셀은 결국 유미 미립으로서 말초 순환에 들어간다. 따라서, 섭취된 지방 전구약물의 흡수를 선택적으로 제한하거나 억제하는리파제 억제제를 포함하는 화합물은 비만증, 고지혈증, 고지단백혈증, X 증후군 등을 포함하는 증상을 치료하는데 유용하다.
췌장 리파제는 1번 및 3번 탄소 위치에서 트리글리세라이드로부터 지방산의 대사 분열을 중재한다. 섭취된 지방의 주요 대사 부위는 췌장 리파제에 의해 십이지장 및 공장 내부에 존재하며, 췌장 리파제는 일반적으로 소장 상부에서 지방의 분해에 필요한 양을 상당히 초과하여 분비된다. 췌장 리파제는 식이 트리글리세라이드의 흡수에 필요한 주요 효소이기 때문에, 억제제는 비만증 및 기타 관련 증상을 치료하는 용도는 갖는다.
위장 리파제는 식이 지방의 소화에 대하여 약 10 내지 40%의 책임이 있는 면역학적으로 독특한 리파제이다. 위장 리파제는 기계적 자극, 음식물의 소화, 지방 식사의 존재 또는 교감 신경제에 반응하여 분비된다. 섭취된 지방의 위장 지방분해는 장에서 유발 췌장 리파제 활성에 필요한 지방산의 공급에서 생리학적으로 중요하고, 또한 췌장 기능 부전과 관련된 다양한 생리학적 및 병리학적 증상에서 지방 흡수에 중요하다(예를 들어, 문헌[C. K. Abrams, et al.,Gastroenterology, 92-125, 1987] 참조).
다양한 리파제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법, 약학 조성물 및 키트의 실시에 있어서, 일반적으로 바람직한 리파제 억제제는 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴,(오를리스타트), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A, 에베락톤 B 및 RHC 80267, 이들의 입체 이성질체, 및 이들 화합물 및 입체 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 억제제이다. 화합물 테트라하이드로립스타틴이 특히 바람직하다.
췌장 리파제 억제제 립스타틴, 2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데칸산 락톤, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-헥사데칸산 락톤, 및 다양하게 치환된 N-포르밀류신 유도체 및 그의 입체 이성질체는 미국특허 제 4,598,089 호에 개시되어 있다.
췌장 리파제 억제제 FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설포닐)옥시]에탄온 및 그와 관련된 다양하게 치환된 설포네이트 유도체는 미국특허 제 4,452,813 호에 개시되어 있다.
췌장 리파제 억제제 WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복실레이트, 및 그와 관련된 다양한 카바메이트 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염은 미국특허 제 5,512,565 호, 제 5,391,571 호 및 제 5,602,151 호에 개시되어 있다.
리파제 억제제는 Bay-N-3176, N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아 및 그와 관련된 다양한 우레아 유도체는 미국특허 제 4,405,644 호에 개시되어 있다.
췌장 리파제 억제제 발리락톤, 및 액티노마이세츠(Actinomycetes) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법은 문헌[Kitahara, et al.,J. Antibiotics,40(11), 1647-1650, 1987]에 개시되어 있다.
리파제 억제제 에스테라신, 및 스트렙토마이세스(Streptomyces) 균주 ATCC 31336의 매생물 배양에 의한 그의 특정 제조 방법은 미국특허 제 4,189,438 호 및 제 4,242,453 호에 개시되어 있다.
췌장 리파제 억제제 에베락톤 A 및 에베락톤 B, 및 액티노마이세츠 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 이들의 제조 방법은 문헌[Umezawa, et al.,J. Antibiotics,33, 1594-1596, 1980]에 개시되어 있다. 모노글리세라이드 형성의 억제에서 에베락톤 A 및 B의 용도는 1996년 6월 4일자로 공개된 일본특허 공개공보 제 08-143457 호에 개시되어 있다.
리파제 억제제 RHC 80267, 사이클로-O,O'-[(1,6-헥산디일)-비스(이미노카보닐)]디옥심, 및 그와 관련된 다양한 비스(이미노카보닐)디옥심은 문헌[Petersen et al.,Liebig's Annalen,562, 205-229, 1949]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 심근 지단백의 활성을 억제하는 RHC 80267의 용도는 문헌[Carroll et al.,Lipids,27, 305-307, 1992] 및 [Chuang et al.,J. Mol. Cell Cardiol.,22, 1009-1016, 1990]에 개시되어 있다.
리파제 억제제의 임의의 적합한 투여량은 이러한 억제제를 포함하는 본 발명의 관점에서 사용될 수 있다. 라파제 억제제의 투여량은 일반적으로 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 10mg의 범위에 있으며, 단일 투여하거나 분할량으로 투여한다. 예를 들어, 리파제 억제제가 테트라하이드로립스타틴인 경우 트라하이드로립스타틴의 투여량은 바람직하게는 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.05 내지 2mg이다. 실제로, 의사는 개개의 환자에게 가장적합한 리파제 억제제의 실제 투여량을 결정할 것이며, 그 투여량은, 예를 들어 나이, 체중 및 특정 환자의 반응에 따라 차이가 있을 것이다. 상기 리파제 억제제의 투여량은 전형적이지만, 물론 상기 리파제의 최고 또는 최저 투여량 범위가 가치 있는 각각의 실례가 있을 수 있으며 모든 상기 투여량은 본 발명의 범주내에 있다.
글루코시다제 억제제는 글리코시드 하이드롤라제, 예를 들어 아밀라제 또는 말타제에 의해 착체 탄수화물을 생체 이용가능한 간단한 당, 예를 들어 글루코스로 효소적으로 가수분해하는 것을 억제한다. 특히 탄수화물을 높은 수준으로 섭취한 후 글루코시다제의 신속한 대사 작용은 지방과다증 또는 당뇨병 환자에 있어 인슐린 분비 증가, 지방 합성 증가 및 지방 분해 감소를 일으키는 영양 고혈당증 상태의 결과를 야기한다. 상기 고혈당증에 이어 저혈당증이 기존 인슐린 수준의 증가로 인하여 자주 발생한다. 또한, 저혈당증 및 위에 존재하는 미즙이 모두 위염 또는 십이지장 궤양의 진행을 일으키거나 이에 유리한 위액의 생성을 촉진하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통해 탄수화물의 통과를 촉진하고 장으로부터 글루코스의 흡수를 억제하는 용도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 또한 탄수화물의 지방 조직의 지질로 전환 및 식이성 지방의 지방 조직 침착물중으로 혼입과 함께 이로 인해 수반되는 유해한 증상을 감소시키거나 예방하는 이익이 감소되거나 지연된다.
임의의 글루코시다제 억제제는 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있지만, 일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다. 아밀라제 억제제는 효소에 의해 당 또는 글리코겐을 말토스로 분해하는 것을 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 효소에 의한 분해의 억제는 글루코스 및 말토스를 포함하여 생체 이용가능한 당의 양을 감소시키고, 이로 인해 수반되는 유해한 증상을 감소시키는데 유익하다.
다양한 글루코시다제 및 아밀라제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법, 약학 조성물 및 키트의 실시에 있어서, 일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카르보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, MDL-25,637, 카미글리보스, 텐드아미스테이트, AI-3688, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 구성된 군에서 선택되는 억제제이다.
글루코시다제 억제제 아카르보스, O-4,6-디데옥시-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-사이클로헥센-1-일]아미노]-α-글루코피라노실-(1--->4)-O-α-D-글루코피라노실-(1--->4)-D-글루코스, 그와 관련된 각종 아미노당 유도체, 및 액티노플란스(Actinoplanes) 균주 SE 50(CBS 961.70), SB 18(CBS 957.70), SE 82(CBS 615.71), SE 50/13(CBS 614.71) 및 SE 50/110(CBS 674.73)의 미생물 배양에 의한 이들의 제조 방법은 미국특허 제 4,062,950 호 및 제 4,174,439 호에 각각 개시되어 있다.
아디포신 형태 1 및 2로 구성된 글루코시다제 억제제 아디포신은 미국특허 제 4,254,256 호에 개시되어 있다. 또한, 아디포신의 제조 및 정제 방법은 문헌[Namiki et al.,J. Antibiotics,35, 1234-1236, 1982]에 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 보글리보스, 3,4-디데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 그와 관련된 각종 N-치환된 슈도-아미노당은 미국특허 제 4,701,559 호에 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올, 및 그와 관련된 각종 3,4,5-트리하이드록시피페리딘은 미국특허 제 4,639,436 호에 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 그와 관련된 각종 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 미국특허 제 5,192,772 호에 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 MDL-25,637, 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 그와 관련된 각종 단일 이당류, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 미국특허 제 4,634,765 호에 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 카미글리보스, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노시드 3:2 수화물, 그와 관련된 각종 데옥시-노지리마이신 유도체, 이들의 각종 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 합성 제조 방법은 미국특허 제 5,157,116 호 및 제 5,504,078 호에 개시되어 있다.
아밀라제 억제제 텐드아미스타트, 그와 관련된 각종 환상 펩타이드, 및 스트렙토마이세스 텐대(Streptomyces tendae) 균주 4158 또는 HAG 1226의 미생물 배양에 의한 이들의 제조 방법은 미국특허 제 4,451,455 호에 개시되어 있다.
아밀라제 억제제 AI-3688, 그와 관련된 각종 환상 폴리펩타이드, 및 스트렙토마이세스 아우레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens) 균주 FH 1656의 미생물 배양에 의한 이들의 제조 방법은 미국특허 제 4,623,714 호에 개시되어 있다.
트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C로 구성된 아밀라제 억제제 트레스타틴, 그와 관련된 각종 트레할로스-함유 아미노당, 및 스트렙토마이세스 디모르포겐스(Streptomyces dimorphogenes) 균주 NR-320-OM7HB 및 NR-320-OM7HBS의 미생물 배양에 의한 이들의 제조 방법은 미국특허 제 4,273,765 호에 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 프라디미신-Q, 및 액티노마두라 베루코스포라 (Actinomadura verrucospora) 균주 R103-3 또는 A10102의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법은 미국특허 제 5,091,418 호 및 제 5,217,877 호에 각각 개시되어 있다.
글루코시다제 억제제 살보스타틴, 그와 관련된 각종 모조 당류, 이들의 각종 약학적으로 허용가능한 염, 및 스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus) 균주 ATCC 21838의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법은 미국특허 제 5,091,524 호에 개시되어 있다.
바람직한 글리코시다제 억제제는 아카르보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, MDL-25,637, 카미글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 글루코시다제 억제제는 텐드아미스테이트, AI-3688 및 트레스타틴으로 구성된 군에서 선택된 아밀라제 억제제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태로, 화학식 I의 화합물은 추가적인 항-비만제와 혼합하여 사용할 수 있다. 추가적인 항-비만제는 바람직하게는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 뉴로펩타이드 Y 길항제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 콜레시스토키닌-A 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감 신경 흥분제, 세로토닌성 약제, 도파민 작용제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 작용제 또는 모방제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사제, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사제, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 봄베신 작용제, 갑상선 모방제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사제, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤같은 펩타이드-1 수용체 길항제 및 섬모 신경영양성 인자로 구성된 군에서 선택된다.
특히 바람직한 항-비만제는 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜터민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}아세트산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}벤조산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}프로피온산 및 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시}아세트산으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 적합한 식욕 감퇴제는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 펜터민은 미국특허제 2,408,345 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고; 시부트라민은 미국특허 제 4,929,629 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고; 펜플루라민 및 덱스펜플루라민은 미국특허 제 3,198,834 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고; 브로모크립틴은 미국특허 제 3,752,814 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
식욕 감퇴제의 임의의 적합한 투여량은 이러한 약제를 포함하는 본 발명의 관점에서 사용할 수 있다. 식욕 감퇴제의 투여량은 일반적으로 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg의 범위에 있으며, 단일 투여하거나 분할량으로 투여한다. 예를 들어, 식욕 감퇴제가 펜터민인 경우 펜터민의 투여량은 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg이다. 또한, 식욕 감퇴제가 시부트라민인 경우 투여량은 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg이고; 욕 감퇴제가 덱스펜플루라민 및 펜플루라민인 경우 투여량의 범위는 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg이고; 욕 감퇴제가 브로모크립틴인 경우 투여량의 범위는 하루에 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg이다. 실제로, 의사는 개개의 환자에게 가장 적합한 식욕 감퇴제의 실제 투여량을 결정할 것이며, 그 투여량은, 예를 들어 나이, 체중 및 특정 환자의 반응에 따라 차이가 있을 것이다. 상기 식욕 감퇴제의 투여량은 전형적이지만, 물론 상기 식욕 감퇴제의 최고 또는 최저 투여량 범위가 가치 있는 각각의 실례가 있을 수 있으며 모든 상기 투여량은 본 발명의 범주내에 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항고혈압제와 혼합하여 사용할 수 있다. 항고혈압제를 포함하는 기존 시판 제품의 예로는 칼슘 통로 차단제, 예를 들어 카르디젬(Cardizem; 등록상표), 아달라트(Adalat; 등록상표), 칼란(Calan; 등록상표), 카르덴(Cardene; 등록상표), 코베라(Covera; 등록상표), 딜라코르(Dilacor; 등록상표), 다이나서크(DynaCirc; 등록상표), 프로카르디아 엑스엘(Procardia XL; 등록상표), 슐러(Sular; 등록상표), 티아자크(Tiazac; 등록상표), 바스코르(Vascor; 등록상표), 베렐란(Verelan; 등록상표), 이솝틴(Isoptin; 등록상표), 니모톱(Nimotop; 등록상표), 노르바스크(Norvasc; 등록상표) 및 플렌딜(Plendil; 등록상표); 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어 아큐프릴(Accupril; 등록상표), 알타세(Altace; 등록상표), 캡토프릴(Captopril; 등록상표), 로텐신(Lotensin; 등록상표), 마비크(Mavik; 등록상표), 모노프릴(Monopril; 등록상표), 프리니빌(Prinivil; 등록상표), 유니바스크(Univasc; 등록상표), 바소테크(Vasotec; 등록상표) 및 제스트릴(Zestril; 등록상표)이 포함된다. 또한, 이뇨제 및 이들 항고혈압제의 조합물이 사용되었고 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용하고자 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 항진정제와 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 시판 진정제의 예로는 모노아민 옥시다제 억제제, 예를 들어 나르딜(Nardil; 등록상표) 및 파르네이트(Parnate; 등록상표); 선택성 세포토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 팩실(Paxil; 등록상표), 프로자크(Prozac; 등록상표) 및 졸로프트(Zoloft; 등록상표); 삼환식 화합물, 예를 들어아센딘(Asendin; 등록상표), 엘라빌(Elavil; 등록상표), 에트라폰(Etrafon; 등록상표), 림비트롤(Limbitrol; 등록상표), 노르프라민(Norpramin; 등록상표), 파멜러(Pamelor; 등록상표), 시네쿠안(Sinequan; 등록상표), 수르몬틸(Surmontil; 등록상표), 토프라닐(Tofranil; 등록상표), 트리아빌(Triavil; 등록상표) 및 비백틸(Vivactil; 등록상표)이 포함된다. 우울증을 치료하는데 사용하고 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 추가의 화합물로는 데시렐(Desyrel; 등록상표), 에펙서(Effexor; 등록상표), 레메론(Remeron; 등록상표), 세르존(Serzone; 등록상표) 및 웰부트린(Wellbutrin; 등록상표)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 골다공증을 치료하는데 유용한 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 활성제를 포함하는 시판 제품의 예로는 포사맥스(Fosamax; 등록상표)와 같은 비포스포네이트, 및 칼시토닌 및 에스트로겐과 같은 호르몬제가 포함된다. 또한, 에비스타(Evista; 등록상표)는 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 모발을 재발육시키는데 유용한 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 통상적으로, 남성형 대머리를 치료하기 위한, 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 2가지 약물, 즉 국부용 미녹시딜(로가인(Rogaine; 등록상표)으로 파마시아(Pharmacia)에서 시판됨) 및 경구용 피나스테라이드(프로펙시아(Propecia; 등록상표)로 메르크 앤드 캄파니 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.)에서 시판됨)가 있다.
본 발명의 화합물은 치료 효과량으로 환자에게 투여한다. 화합물은 약학적으로 허용가능한 조성물의 단독 또는 일부로서 투여할 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 일시 주입으로 한번에 투여되거나, 예를 들어 일련의 정제로 수회 투여되거나, 또는 예를 들어 경피 운반을 사용하여 시간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 운반될 수 있다. 또한, 화합물의 투여량이 시간에 걸쳐 다양해 질 수 있음을 유념해야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 본 발명의 기타 화합물과 혼합하여 투여하거나, 또는 기타 약학적 활성 화합물과 혼합하여 투여할 수 있다. 기타 약학적 활성 화합물은 본 발명의 화합물과 동일한 질환 또는 증상을 치료하거나 다른 질환 또는 증상을 치료하고자 할 수 있다. 환자가 다수의 약학적 활성 화합물을 투여할 예정이거나 투여하고 있는 경우 화합물은 동시에 투여하거나, 또는 임의의 순서로 연속하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우에 있어서, 화합물은 한 종의 정제 또는 몇 종의 정제에서 발견될 수 있으며, 이는 한번에 투여하거나 연속하여 투여할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 형식일 수 있음을 인식해야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 화합물은 정제를 통해 운반될 수 있는 반면, 다른 화합물은 주사를 통해 투여하거나 시럽으로서 경구 투여한다. 모든 조합물, 운반 방법 및 투여 순서가 고려된다.
연속적인 투여에 있어서, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 다른 활성 화합물은, 경우에 따라 임의의 순서로 투여할 수 있다. 일반적으로 상기 투여는 경구적인 것이 바람직하다. 투여가 경구적이고 동시인 것이 훨씬 더욱 바람직하다. 그러나, 예를 들어 치료할 환자가 삼킬 수 없거나 경구 흡수가 손상되거나 바람직하지 못한 경우 비경구 또는 경피 투여가 적절할 것이다. 투여가 연속적일 경우 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 다른 활성 화합물은, 경우에 따라 동일한 방법 또는 상이한 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 개별적으로 투여할 수 있는 약학적 활성 약제와 혼합하여 질환/증상을 치료하고자 의도하기 때문에, 또한 본 발명은 키트 형태에 개별 약학 조성물을 혼합하는 것에 관한 것이다. 상기 키트는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염; 및 추가의 약학적 활성 화합물과 같은 2가지 개별 약학 조성물을 포함한다. 또한, 키트는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물, 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 염; 및 추가의 약학적 활성 화합물을 함유하는 기타 조성물과 같은 2가지 이상의 개별 약학 조성물을 포함한다. 상기 키트는 개별 조성물을 포함하는 용기, 예를 들어 분할 병 또는 분할 호일(foil) 패킷을 포함한다. 용기의 추가 예로는 주사기, 박스, 백(bag) 등이 포함된다. 전형적으로, 상기 키트는 개별 성분을 투여하기 위한 사용법을 포함한다. 이러한 키트 형태는 개별의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여될 때이거나, 상이한 투여 간격으로 투여될 때이거나, 또는 조합물의 개별 성분의 측정이 처방 의사가 원하는 것일 때 특히 이롭다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있으며 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하기 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 둘러싸인 비교적 딱딱한 물질의 시트로 구성된다. 포장 공정 중에, 오목한 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 오목한 부분은 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 오목한 곳에 넣고 비교적 딱딱한 재료의 시트로 오목한 부분이 형성된 방향과는 반대의 호일의 면에 플라스틱 호일을 밀봉한다. 그 결과로서, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 호일 및 시트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 오목한 부분에 손으로 압력을 가하면 오목한 부분에서 시트에 개구부가 형성되어 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 빠져 나올 수 있어야 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통하여 빼낼 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태로 키트상에 메모리 보조 지시를 제공하며, 상기 숫자가 특정 정제 또는 캡슐을 섭취해야 하는 처방의 날짜에 상응하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 메모리 보조 지시의 또 다른 예는 카드상에, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일, ....등.... 제 2 주, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 인쇄된 달력이다. 메모리 보조 지시의 기타 변형도 용이하게 이해될 것이다. "1일 투여량"이란 특정 요일에 섭취될 1개의 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면에 제 2 화합물의 1일 투여량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고 반대일 수도 있다. 메모리 보조 지시는 이를 반영하고 올바른 활성제의 투여를 보조해야 한다.
본 발명의 다른 실시 태양으로, 그의 의도하는 사용 순서대로 한번에 한번 1일 투여량을 분배하도록 설계된 디스펜서를 제공한다. 바람직하게는, 이 디스펜서는 메모리 보조 지시가 장착되어 처방 적응성을 더욱 촉진한다. 상기 메모리 보조 지시의 예는 분배한 1일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 메모리 보조물의 다른 예는 액정 판독이 결합된 전지-충전식 마이크로-칩 메모리, 또는 가장 최근의 1일 투여량이 섭취된 날짜를 음독하고/하거나 다음 투여량의 섭취 날짜를 상기시켜 주는 들을 수 있는 암시 신호이다.
임의의 적합한 투여 경로는 본 발명에서 화학식 I의 화합물, 이성질체, 전구약물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 기타 약학 활성제는, 경우에 따라 경구, 직장, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소, 국부(예를 들어, 분말, 연고 또는 점적제) 및 구강 또는 코 분무제로서 환자에게 투여할 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액, 유화액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 클리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성유(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르(예를 들어, 올레산에틸)가 포함된다. 적절한 유동성은 레시틴과 같은 피복물의 사용에 의해, 분산액의 경우에서 필요한 입자 크기의 지속에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다.
또한, 상기 조성물은, 예를 들어 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 조성물의 미생물 오염은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 방지할 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약학 조성물은 흡수를 지연시킬 수 있는 약제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 흡수를 연장할 수 있다.
경구용 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 분말 및 과립이 포함된다. 상기 고체 투여 형태에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 통상적인 부형제(또는 담체), 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산 이칼슘 또는 (a) 충진제 또는 증량제(예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 실리신산); (b) 결합제(예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아); (c) 습윤제(예를 들어, 글리세롤); (d) 붕해제(예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산, 특정 착체 실리케이트 및 탄산나트륨); (e) 용액 지연제(예를 들어, 파라핀); (f) 흡수 촉진제(예를 들어, 4급 암모늄 화합물); (g) 습윤제(예를 들어, 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); (h) 흡착제(예를 들어, 카올린 및 벤토닐); 및/또는 (i) 윤활제(예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴설페이트 또는 이들의 혼합물)와 혼합한다. 캡슐 및 정제의 경우에 있어서, 또한 투여 형태는 완충화제를 포함한다.
또한, 유사 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 또는 경질 충진된 젤라틴 캡슐중에 충진재로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 장 피복물 및 당해 분야에 널리 공지된 피복물과 같은 피복물 및 껍질로 제조할 수 있다. 또한, 이들은 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 지연 방법으로 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 봉입 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 또한, 화합물은, 경우에 따라 하나 이상의 상기 부형제를 갖는 미세-캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 상기 화합물 이외에 또한, 액체 투여 형태는 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 포릴에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같이 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다
상기 불활성 희석제 이외에도, 또한 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
화합물 이외의 현탁액은, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세 결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토닐, 아가-아가, 트래거캔스 고무, 또는 이를 둘물의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌제이며, 이는 본 발명의 화합물과, 실온에서 통상적으로 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장 또는 질 구멍에서 용해하여 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 무자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
볼 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 연고, 분말, 분무제 및 흡입제가 포함될 수 있다. 화합물 또는 화합물들은 멸균 조건하에 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 버터, 또는 필요할 수 있는 추진제와 혼합한다. 또한, 안구용 제제, 안구용 연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 혼합물은 탈모를 치료하기 위해 국소적인 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 국소적인 조성물의 담체는 바람직하게는 본 발명의 화합물을 피부로 침투시켜 모낭 주위에 도달시키도록 보조한다. 본 발명의 국소적인 조성물은, 예를 들어 용액, 오일, 크림, 연고, 젤, 로션, 샴푸, 모발 조절제, 우유, 클렌저, 가습제, 분무제, 피부 패치 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 국소적인 조성물은, 예를 들어 물, 알콜, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2, 미리스틸 프로피오네이트 등과 같은 당해 분야에 널리 공지된 각종 담체 물질과 혼합할 수 있다. 국소적인 담체로 사용하는데 적합한 기타 물질로는, 예를 들어 완화제, 용매, 습윤제, 농후제 및 분말이 포함된다. 단독으로 사용하거나 하나 이상의 혼합물로서 사용할 수 있는 상기 유형의 물질의 예는, 예를 들어 본원에 참조로 인용된, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72810 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72811 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72812 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72813 호, 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/72920 호 및 2000년 12월 7일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 00/73292 호를 포함하여 모발의 치료와 관련된 몇 가지의 특허 공개공보에 기술되어 있다. 모든 상기 특허 공개공보는 본원에 참조로 인용된다.
또한, 본 발명의 국소적인 조성물은 활성 강화제를 선택적으로 포함할 수 있다. 활성 강화제는 본 발명의 화합물의 모발 성장 효과를 강화하기 위해 다른 방법으로 작용할 수 있는 다양한 분자들로부터 선택할 수 있다. 특정 유형의 활성 강화제로는 기타 모발 성장 자극제 및 침투 강화제가 포함된다. 모발 성장 자극제 및 침투 강화제 뿐만 아니라 리포솜 운반 체계 및 이온 영동법과 같은 탈모 치료용 투여 방법의 예로는 상기 언급된 특허 공개공보에 기술되어 있다. 또한, 시험 화합물이 모발 성장 주기("텔로겐")의 휴지 단계의 마우스(mouse)를 모발 성장 주기("아나겐")의 성장 단계로 전환하는 능력을 측정하는 텔로겐 전환 분석(Telogen Conversion Assay)은 상기 언급된 특허 공개공보에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 하루에 약 0.7 내지 약 7,000mg 범위의 투여량으로 투여할 수 있다. 체중 약 70kg을 갖는 정상적인 성인에 있어서, 체중 1kg 당 약 0.001내지 약 100g 범위의 투여량은 통상적으로 충분하다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 투여량은 체중 1kg 당 0.001 내지 10mg일 수 있다. 사용할 수 있는 특정 투약 및 투여량 범위는 환자의 요구도, 치료할 증상 또는 질환의 심각성 및 투여할 화합물의 약물 활성을 포함하는 수많은 요인에 따라 좌우된다. 특정 환자에 대한 투여 범위 및 최적 투여량의 결정은 본 개시내용의 관점에서 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 서방형 제제, 조절 방출 제제 및 지연 방출 제제에 사용할 수 있을 유의해야 한다. 상기 제제 및 그의 제조는 본 개시내용의 관점에서 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은 인간 이외의 포유동물에게 투여된다. 이러한 포유동물에게 투여할 투여 방법 및 투여량은, 예를 들어 동물 종 및 치료할 질환 또는 장애에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은, 임의의 적합한 방법, 예를 들어 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 윤활제, 액체 음약 또는 페이스트(paste)와 함께 카보왁스 또는 카누바 왁스와 같은 적합한 희석제와 혼합함으로써 제조되고, 예를 들어, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 땅콩유, 참기름 또는 옥수수유와 같은 약학적으로 허용가능한 오일중에 분산시킴으로써 제조된, 예를 들어 경구, 비경구 또는 경피적으로, 예를 들어 캡슐, 거환, 정제, 펠렛과 같은 임의의 적합한 형태로 동물에게 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은 삽입물로서 동물에게 투여할 수 있다. 이러한 제제는 표준 수의학적 실시에 따라 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 액체 또는 수용성 농축액의 형태로 급수와 함께 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은 동물 사료로 투여할 수 있으며, 예를 들어 농축 사료 첨가물 또는 사전 혼합물은 통상적으로 적합한 담체와 함께 정상적인 동물 사료와 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는, 예를 들어 사전 혼합물이 혼합된 최종 사료중에 본 발명의 화합물, 전구약물, 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염이 균일하게 분포되도록 촉진한다. 적합한 담체로는 액체, 예를 들어 물, 오일(예를 들어, 대두, 옥수수 및 면실) 또는 휘발성 유기 용매, 및 고체, 예를 들어 알파파, 대두, 면실유, 아마인유, 옥수수 속대, 옥수수, 당밀, 요소 및 뼈 및 광물 혼합물을 포함하는 소량의 식품 및 다양한 적합한 식사가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 기재된 하나 이상의 분석법으로 활성을 입증한다:
분석법 1
산소 소비
당해 분야의 숙련자가 식별하는 바와 같이, 에너지 소비가 증가하는 동안 동물은 일반적으로 보다 많은 산소를 소비한다. 또한, 대사 연료, 예를 들어 글루코스 및 지방산이 열 방출을 수반하면서 CO2및 H2O로 산화하는데, 이를 당해 분야에서는 일반적으로 열 생성으로 지칭한다. 그러므로, 인간 및 애완용 동물을 포함하는 동물에서 산소 소비의 측정은 열 생성의 간접 측정이다. 간접 열량 측정법은 일반적으로 상기 에너지 소비를 측정하기 위해 당해 분야 숙련자에 의해 동물, 예를 들어 인간에게 사용된다.
당해 분야의 숙련자는 에너지 소비 증가 및 열을 발생시키는 대사 연료의 동반 연소가, 예를 들어 비만증을 치료하는데 효과 있음을 이해하고 있다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 갑상선 호르몬은, 예를 들어 심박수를 증가시켜 열 생성을 동반하면서 산소 소비를 증가시킴으로써 심장 기능에 영향을 미친다.
열 생성 반응을 일으키는 본 발명의 화합물의 능력은 하기 프로토콜에 따라서 입증할 수 있다.
A. 실험
본 생체내 분석은 조직-선택성 갑상선 호르몬 작용제인 화합물의 효능 및 심장 효과를 평가하기 위해 고안하였다. 측정한 효능 종말점은 전신 산소 소비 및 간 미토콘드리아 알파-글리세로포스페이트 데하이드로게나제("mGPDH")의 활성이다. 측정한 심장 종말점은 심장 중량 및 심장 mGPDH 활성이다. 이 프로토콜은 (a) 약 6일동안 지방과다증 주커(Zucker) 쥐에게 투여하는 단계, (b) 산소 소비를 측정하는 단계, (c) 미토콘드리아를 제조하기 위해 조직을 수확한 후 효소 활성을 분석하는 단계를 포함한다.
B. 래트 제조
체중 약 400 내지 약 500g의 범위를 갖는 수컷의 지방과다증 주커 래트들을 연구 시작 전에 표준 실험실 조건하에 각각의 케이지내에 약 3 내지 7일동안 수용하였다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 전구약물 또는 그의 염, 비히클(vehicle) 또는 T3나트륨 염을 약 6일동안 오후 약 3시 내지 약 6시에 단일 1일 투여량으로 경구 섭식에 의해 투여하였다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 전구약물 또는 그의 염, 또는 T3나트륨 염을 적절하게 소량의 약 1N NaOH중에 용해시킨 후 약 0.25%의 메틸 셀룰로스를 함유하는 약 0.01N NaOH(10:1, 0.01N NaOH/MC:1N NaOH)을 사용하여 적당한 용량으로 만들었다. 투여 용량은 약 1㎖ 이었다.
C. 산소 소비
화합물의 최종 투여량을 투여한지 약 1일 후 산소 소비를 개방 회로, 간접 열량계(옥시맥스(Oxymax); 미국 오하이오주 43204 콜럼버스 소재의 컬럼버스 인스트루먼트(Columbus Instrument))를 사용하여 측정하였다. 각각 실험 전에 옥시맥스 기체 센서를 N2기체 및 기체 혼합물(약 0.5%의 CO2, 약 20.5%의 O2및 약 79%의 N2)로 보정하였다.
대상 래트를 수용 케이지로부터 꺼내고 체중을 기록하였다. 래트를 밀봉된옥시맥스의 챔버(43 ×43 ×10 cm)에 넣고 챔버를 활성 모니터에 넣은 후 챔버를 통하는 공기의 유속을 약 1.6 내지 약 1.7 ℓ/분으로 설정하였다.
이어서, 옥시맥스 소프트웨어는 챔버를 통과한 공기의 유속 및 유입구와 유출구에서 산소 함량의 차이를 기준으로 하여 래트의 산소 소비량(㎖/kg/시)을 계산하였다. 활성 모니터는 각각의 축 상에 약 1 인치 간격으로 배치된 15개의 적외선 빔을 갖고 있으며, 2개의 연속 빔이 차단될 때 이동성 활성을 기록하고, 그 결과를 회수로서 기록하였다.
산소 소비 및 이동성 활성은 약 5 내지 약 6.5 시간동안 매 약 10분마다 측정한다. 휴지 산소 소비는 각각의 래트에 대하여 최초 5회의 값과 이동성 활성이 약 100회를 초과하는 시간 동안에 수득된 값을 공제한 값들을 평균하여 계산하였다.
분석법 2
갑상선 호르몬 수용체와의 결합
화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 또는 이러한 화합물 또는 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염("시험 갑상선 모방 화합물")이 갑상선 호르몬 수용체에 결합하는 활성을 하기 프로토콜에서 입증할 수 있다.
A. 곤충 세포핵 추출물의 제조
인간 TRα 또는 TRβ를 발현하는 바큘로바이러스(깁코비알엘(GibcoBRL; 등록상표), 미국 메릴랜드주 게이덜스버그)로 감염시킨 후 약 48시간 후 수득한 하이파이브(High Five) 세포 펠렛(BTI-TN-5B1-4, 카탈로그 번호 B855-02,인비트로겐(Invitrogen; 등록상표), 미국 캘리포니아주 칼스배드)을 빙냉 샘플 완충액(10mM 트리스(Tris), pH 8.0; 1mM MgCl2; 1mM DTT; 0.05% 트윈(Tween) 20; 1mM 4-(2-아미노에틸)-벤젠설포닐플루오로라이드; 25 ㎍/㎖ 류펩틴)중에 현탁시켰다. 얼음상에서 약 10분동안 항온 처리한 후 현탁액을 도운스(Dounce) 균질화기(미국 펜실베니아주 웨스트 체스터 소재의 브이더블유알(VWR; 등록상표) 사이언티픽 프로덕츠(Scientific Products))를 사용하여 20 스트로크로 균질화하고 800 ×g에서 약 15분동안 4℃에서 원심 분리하였다. 펠렛(핵)을 고장 완충액(0.4M KCl; 10mM 트리스, pH 8.0; 1mM MgCl2; 1mM DTT; 0.05% 트윈 20)중에 현탁시키고 약 30분동안 얼음상에서 항온 처리하였다. 현탁액을 100,000 ×g에서 약 30분동안 4℃에서 원심 분리하였다. 상등액(핵 추출물)을 0.5㎖ 분취량으로 약 -80℃에서 저장하였다.
B. 결합 분석
시험 갑상선 모방 화합물과 갑상선 호르몬 수용체 α1 및 β1(TRα 및 TRβ)의 상호 작용을 측정하는 경쟁 결합 분석을 하기 프로토콜에 따라서 수행하였다.
용매로서 100% DMSO를 사용하여 시험 갑상선 모방 화합물의 용액(최종 화합물 농도 20mM)을 제조하였다. 각각의 화합물을 0.4nM125I-T3(특이 활성 약 2200 Ci/mmol)을 함유하는 분석 완충액(5mM 트리스-HCl, pH 8.0; 50mM NaCl; 2mM EDTA; 10%(부피/부피) 글리세롤; 1mM DTT)중에 연속적으로 희석하여 화합물 농도가 약 10μM 내지 약 0.1nM로 다양한 용액을 수득하였다.
희석제로서 분석 완충액을 사용하여 TRα또는 TRβ를 함유하는 하이파이브 곤충 세포핵 추출물을 총 단백질 농도가 0.0075 mg/㎖되도록 희석하였다.
일정 용량(100㎕)의 각각의 갑상선 모방 화합물 희석액(0.4nM125I-T3함유)을 동일 용량(100㎕)의 TRα또는 TRβ를 함유하는 희석 핵 추출물과 합하고 실온에서 약 90분동안 항온 처리하였다. 150㎕의 결합 반응 샘플을 제거하고 빙냉 분석 완충액으로 미리 세척한 96-웰(Well) 필터 플레이트(밀리포어(Millipore; 등록상표), 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)에 넣었다. 플레이트를 여과 다기관(밀리포어)을 사용하여 진공 여과하였다. 각각의 웰을 200㎕의 빙냉 분석 완충액을 첨가하여 5회 세척한 후 진공 여과하였다. 플레이트를 진공 여과 다기관으로부터 꺼내고, 플레이트의 바닥을 종이 타월상에서 간단히 건조한 후 25㎕의 월락(Wallac; 등록상표)(미국 메릴랜드주 게이덜스버그 소재의 이지 앤 지 월락(EG&G Wallac)) 옵티페이스 슈퍼믹스(Optiphase Supermix) 신틸레이션 칵테일을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트의 상부를 플라스틱 밀봉 테이프(마이크로플레이트 압력 접착 밀봉 필름(Microplate Press-on Adhesive Sealing Film), 미국 일리노이주 다우너즈 그로브 소재의 패커드(Packard; 등록상표) 인스트루먼트 캄파니 인코포레이티드 (Instrument Co., Inc.))로 밀봉하고 방사능을 월락 마이크로베타(Microbeta) 96-웰 플레이트 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량하였다.
이어서, 결합 활성은 시험 화합물(대조구의 함량으로써 표현)의 부재하의125I-T3 양에 대하여 증가량의 시험 화합물의 존재하의125I-T3 양을 나눔으로써 계산하며, 이어서 선형 회귀 분석은 IC50을 측정하는데 사용하였다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
N-{3-클로로-4-[4-하이드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-{3,5-디클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산;
N-{3,5-디메틸-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산;
N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-{4-[3-(2-사이클로부틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-[4-(7-하이드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-(3-클로로-4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-5-메틸-페닐)-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(2-사이클로부틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-[3-클로로-4-(7-하이드록시-인단-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(7-하이드록시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(7-하이드록시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(7-하이드록시-2-R-메틸-1-옥소-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(7-하이드록시-2-S-메틸-1-옥소-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(7-하이드록시-2,2-디메틸-1-옥소-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산; 및
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산이 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물로는
N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-{3-클로로-4-[4-하이드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-{3,5-디클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산;
N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
N-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산; 및
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산이 있다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 태양을 예시하기 위해서만 제공하며, 어떠한 방법으로도 청구의 범위를 포함하여 명세서의 범위를 한정하지 않는다.
본원에서, 하기 약어 또는 두문자어는 하기 지정된 의미로 사용된다:
AcOH: 아세트산;
APCI+: 대기압 화학적 이온화, 양이온 모드;
APCI-: 대기압 화학적 이온화, 음이온 모드;
Calc: 계산치;
DEE: 디에톡시에탄;
DME: 디메톡시에탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸 설폭사이드;
ES+: 전기분무 이온화, 양이온 모드;
Et: 에틸;
EtOAc: 에틸아세테이트;
EtOH: 에탄올;
Equiv: 당량(들);
Hex: 헥산;
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드;
Me: 메틸;
MeOH: 메탄올;
MS: 질량 분광법;
MSA: 메탄설폰산;
NMP: 1-메틸피롤리돈;
NMR: 핵자기 공명;
RT: 실온;
TEA: 트리에틸아민;
TES:트레에틸실란;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피.
실시예 1
N-[4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
단계 A: 4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-니트로벤젠
단계 A의 표제 화합물(778mg)은 문헌[J. Med. Chem.,38, 695-707, 1995]에 기재된 방법에 따라 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(2.50g, 4.88 mmol) 및 2,6-디메틸-4-니트로페놀(540mg, 3.25 mmol)로부터 제조하였다.
단계 B: 4-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-이소프로필-페놀
CH2Cl2(12㎖)중 4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-니트로벤젠(500mg, 1.59 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(CH2Cl2중의 1M, 3.2㎖, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 물(15㎖) 및 1M HCl(10㎖)로 급냉시켰다. 실온에서 30분동안 교반한 후 용액을 CH2Cl2(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 식염수(50㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 단계 B의 표제 화합물을 수득하였다. 단계 B의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 301, 실측치: 300.2(M-1).
단계 C: 4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-이소프로필-페놀
에탄올(10㎖)과 EtOAc(30㎖)의 혼합물중 4-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-이소프로필-페놀(478mg, 1.59 mmol)의 용액에 촉매(10% Pd/C, 100mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi 하에 실온에서 2시간동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록상표)로 여과하고 농축하여 갈색 고체로서 단계 C의 표제 화합물(458mg)을 수득하였다. 단계 C의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 271.2, 실측치: 270.2(M-1).
단계 D: N-[4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
THF(2㎖)중 4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-이소프로필-페놀(39mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민(22㎕, 0.16 mmol) 및 메틸말로닐 클로라이드(16㎕, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2중의 2.5% MeOH)로 정제하여 단계 D의 표제 화합물(31mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 371.3, 실측치: 370.3(M-1).
단계 E: N-[4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MeOH(1㎖)와 H2O(1㎖)의 혼합물중 N-[4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹 시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르(29mg, 0.08 mmol)의 용액에 3N KOH(0.9 mmol, 0.3㎖)를 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 후 H2O(10㎖)를 첨가하였다. 용액을 EtOAc(10㎖)로 2회 세척하고 1N HCl로 산성화하였다. 수용액을 EtOAc(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 단계 E 및 실시예 1의 표제 화합물(20mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 357.1, 실측치: 356.1(M-1).
실시예 1에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 1-1 내지 1-5의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-1
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 411.1, 실측치: 409.9(M-1).
실시예 1-2
N-[4-(3-2차-부틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 385.3, 실측치: 384.3(M-1).
실시예 1-3
N-[4-(3-2차-부틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 371.3, 실측치: 370.3(M-1).
실시예 1-4
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 397.0, 실측치: 396.3(M-1).
실시예 1-5
N-[4-(4-하이드록시-3-이소프로필-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 385.3, 실측치: 384.3(M-1).
실시예 2
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
단계 A: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
0℃에서 냉각시킨 클로로설폰산(2.0㎖)에 4-(4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로 로-니트로벤젠(700mg, 2.2 mmol)을 여러 번 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반한 후 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 용액을 빙수(40㎖)에 적가하고 생성물을 EtOAc(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축하여 조생성물로서 단계 A의 표제 화합물(920mg)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 410.9, 실측치: 392.1(M-1-Cl+OH, 설폰산).
단계 B: N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설폰아미드
0℃에서 냉각시킨 CH2Cl2(25㎖)중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(920mg, 2.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민(470㎕, 3.4 mmol) 및 사이클로프로필아민(170㎕, 2.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반한 후 실온에서 6시간동안 교반하였다. 물(30㎖) 및 1N HCl(1㎖)을 첨가하고 용액을 EtOAc(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 단계 B의 표제 화합물(652mg)을 수득하였다. MS(APCI) 계산치: 432.0, 실측치: 430.9(M-1).
단계 C: N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹시)-2-메톡시-벤젠설폰아미드
단계 C의 표제 생성물 N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹시)-2-메톡시-벤젠설폰아미드(96mg)는 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설폰아미드(100mg)로부터 제조하였다. 혼합물을 2시간동안 수소화하고 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 단계 C의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 402.0, 실측치: 401.3(M-1).
단계 D: N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹시)-2-하이드록시-벤젠설폰아미드
단계 D의 표제 생성물 N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹시)-2-하이드록시-벤젠설폰아미드(52mg)는 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹시)-2-메톡시-벤젠설폰아미드(96mg, 0.24 mmol)로부터 제조하였다. 삼브롬화붕소(CH2Cl2중의 1M, 712㎕, 0.71 mmol)를 사용하였다. 물을 첨가한 후 혼합물을 EtOAc(15㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축하였다. 단계 D의 표제 생성물을 분취용 TLC(헥산중의 40% EtOAc)로 정제하였다. MS(APCI-) 계산치: 388.2, 실측치: 387.2(M-1).
단계 E: N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르
단계 E의 표제 생성물 N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르(53mg)는 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 N-사이클로프로필-5-(2,6-디클로로-4-아미노-페녹 시)-2-하이드록시-벤젠설폰아미드(52mg)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치:488.2, 실측치: 487.2(M-1).
단계 F: N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
단계 F 및 실시예 2의 표제 생성물 N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산(42mg)은 실시예 1의 단계 E에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르(53mg)로부터 제조하였다. MS(APCI+) 계산치: 474.0, 실측치: 475.6(M+1).
실시예 2에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 2-1 내지 2-15의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2-1
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 516.0, 실측치: 515.4(M-1).
실시예 2-2
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 488.0, 실측치: 487.1(M-1).
실시예 2-3
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 496.1, 실측치: 495.4(M-1).
실시예 2-4
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 468.1, 실측치: 469.1(M+1).
실시예 2-5
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-5-이소프로필-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 516.1, 실측치: 471.4(M-1-CO2).
실시예 2-6
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필설파모일-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 476.02, 실측치: 475.0(M-1).
실시예 2-7
N-[4-(3-부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 490.0, 실측치: 489.0(M-1).
실시예 2-8
N-[3,5-디클로로-4-(3-헵틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 532.08, 실측치: 531.0(M-1).
실시예 2-9
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐설파모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 528.0, 실측치: 526.7(M-1).
실시예 2-10
N-[4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 448.1, 실측치: 447.0(M+1).
실시예 2-11
N-[4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 434.1, 실측치: 433.1(M+1).
실시예 2-12
N-[4-(3-사이클로펜틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 462.1, 실측치: 461.1(M+1).
실시예 2-13
N-[4-(3-사이클로헥실설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 476.2, 실측치: 475.1(M+1).
실시예 2-14
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로펜틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(ES) 계산치: 502.0, 실측치: 500.9(M-1).
실시예 2-15
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로헥실설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(ES) 계산치: 516.0, 실측치: 514.9(M-1).
실시예 2에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 2-16의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2-16
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
실시예 3
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-노닐카바모일-페녹시)-페닐]-말로남산
단계 A: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤즈알데하이드
TFA(30㎖)중 3,5-디클로로-4-(4-메톡시-페녹시)-니트로벤젠(3.14g, 10.0 mmol)의 용액에 헥사메틸렌테트라민(2.10g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 2시간동안 교반한 후 점성 오일로 농축하였다. 잔류물을 H2O(30㎖)중에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 이러한 현탁액에 충분한 포화 수성NaHCO3을 첨가하여 나머지 TFA를 중화한 후 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 수성 NaHCO3(30㎖)으로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 건조된 추출물을 여과하고 농축하여 황색 고체로서 단계 A의 표제 화합물(3.67g)을 수득하였다. 단계 A의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 341.0, 실측치: 340.1(M-1).
단계 B: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤조산
THF(50㎖), 3차-부틸 알콜(50㎖) 및 2-메틸-2-부텐(11㎖, 132 mmol)의 혼합물중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤즈알데하이드의 용액에 인산칼륨 완충액(0.6M 용액 100㎖, 60 mmol)중 아염소산나트륨(7.1g, 79 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 격렬하게 교반한 후 1M HCl(200㎖)로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 1M HCl(250㎖) 2회, 물(250㎖), 10% NaHSO3및 식염수(250㎖)로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 단계 B의 표제 화합물(3.1g)을 수득하였다. 단계 B의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES-) 계산치: 357.0, 실측치: 356.0(M-1).
단계 C: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-N-노닐-벤즈아미드
CH2Cl2(2㎖)중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤조산(150mg,0.42 mmol)의 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(84mg, 0.44 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(77mg, 0.50 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 황색 용액에 노닐아민(154㎕, 1.84 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 건조 질소 흐름하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(5% Et2O, 45% 헥산, 50% CH2Cl2)로 정제하여 단계 C의 표제 화합물(173mg)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 482.1, 실측치: 483.2(M+1).
단계 D: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-N-노닐-벤즈아미드
CH2Cl2(3㎖)중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-N-노닐-벤즈아미드(173mg, 0.36 mmol)의 용액에 BBr3의 용액(CH2Cl2중의 1M 용액, 0.72㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후 MeOH(1㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 1M HCl(10㎖)로 추가로 희석하고 CH2Cl2(5㎖)로 3회 추출하였다. 합한 CH2Cl2추출물을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 점착성 오일로서 단계 D의 표제 화합물(168mg)을 수득하였다. 단계 D의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 468.1, 실측치: 467.2(M-1).
단계 E: 5-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-N-노닐-벤즈아미드
EtOH(3㎖)와 EtOAc(3㎖)의 혼합물중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-N-노닐-벤즈아미드(168mg, 0.36 mmol)의 용액에 촉매(10% Pd/C, 100mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55 psi 하에 실온에서 1.5시간동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 황갈색 고체로서 단계 E의 표제 화합물(115mg)을 수득하였다. 단계 E의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) 계산치: 438.1, 실측치: 439.3(M+1).
단계 F: N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-노닐카바모일-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르
무수 THF(2㎖)중 5-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-N-노닐-벤즈아미드(75mg, 0.17 mmol)의 용액에 메틸말로닐 클로라이드(19㎕, 0.18 mmol)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 고체로서 단계 F의 표제 화합물(78mg)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 538.2, 실측치: 539.1(M-1).
단계 G: N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-노닐카바모일-페녹시)-페닐]-말로남산
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-노닐카바모일-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르(78mg, 0.14 mmol)를 MeOH(2㎖), 물(1.5㎖) 및 1M NaOH(0.5㎖, 0.5 mmol)의 혼합물중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후0.1M KOH(15㎖)를 첨가하였다. 용액을 Et2O와 EtOAc의 1:1 혼합물(10㎖)로 3회 세척하고 합한 유기 세척액을 0.1M KOH(10㎖)로 2회 추출하였다. 합한 염기성 용액을 진한 HCl로 산성화하고 EtOAc(15㎖)로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 식염수로 세척하였다. 건조된 추출물을 여과하고 농축하여 단계 G 및 실시예 3의 표제 화합물(64mg)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 524.1, 실측치: 525.1(M+).
실시예 3에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 3-1 내지 3-26의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-1
N-{3-클로로-4-[4-하이드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 478.2, 실측치: 433.5(M-1-CO2).
실시예 3-2
N-{4-[3-(사이클로펜틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 440.2, 실측치: 395.2(M-1-CO2).
실시예 3-3
N-{4-[4-하이드록시-3-(이소프로필-메틸-카바모일)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 414.2, 실측치: 413.0(M-1).
실시예 3-4
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-메틸카바모일-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 412.02, 실측치: 413.0(M-1).
실시예 3-5
N-[4-(3-부틸카바모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 454.07, 실측치: 455.1(M+1).
실시예 3-6
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필카바모일-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 440.05, 실측치: 441.0(M+1).
실시예 3-7
N-[3,5-디클로로-4-(3-헵틸카바모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 496.12, 실측치: 497.1(M+1).
실시예 3-8
N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 426.3, 실측치: 425.3(M-1).
실시예 3-9
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 492.03, 실측치: 493.0(M+1).
실시예 3-10
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로펜틸카바모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 466.1, 실측치: 467.2(M+1).
실시예 3-11
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로헵틸카바모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(ES+) 계산치: 494.1, 실측치: 495.0(M+1).
실시예 3-12
N-{3,5-디클로로-4-[4-하이드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카바모일)-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 496.1, 실측치: 453.3(M+1-CO2).
실시예 3-13
N-{3,5-디클로로-4-[3-(사이클로헥실메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 494.1, 실측치: 451.2(M+1-CO2).
실시예 3-14
N-{3,5-디클로로-4-[3-(사이클로헥실메틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(ES+) 계산치: 508.1, 실측치: 508.9(M+1).
실시예 3-15
N-{3,5-디클로로-4-[3-((1R)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 508.1, 실측치: 509.2(M+1).
실시예 3-16
N-{3,5-디클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 508.1, 실측치: 509.3(M+1).
실시예 3-17
N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 440.3, 실측치: 441.3(M+1).
실시예 3-18
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로헥실카바모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 480.1, 실측치: 437.2(M+1-CO2).
실시예 3-19
N-{3,5-디클로로-4-[3-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(ES+) 계산치: 494.1, 실측치: 494.8(M+1).
실시예 3-20
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로옥틸카바모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 508.1, 실측치: 509.2(M+1).
실시예 3-21
N-{3,5-디클로로-4-[3-(사이클로옥틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(ES+) 계산치: 522.1, 실측치: 522.8(M+1).
실시예 3-22
N-{3,5-디클로로-4-[3-(사이클로펜틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(ES+) 계산치: 480.1, 실측치: 480.8(M+1).
실시예 3-23
N-{3,5-디클로로-4-[3-(사이클로헵틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
MS(ES+) 계산치: 508.1, 실측치: 508.8(M+1).
실시예 3-24
N-(3,5-디클로로-4-{4-하이드록시-3-[(1-이소프로필-2-메틸-프로필)-메틸-카바모일]-페녹시}-페닐)-말로남산
MS(ES+) 계산치: 510.1, 실측치: 510.9(M+1).
실시예 3-25
N-(3,5-디클로로-4-{3-[((1R)-사이클로헥실-에틸)-메틸-카바모일]-4-하이드록시-페녹시}-페닐)-말로남산
MS(ES+) 계산치: 522.1, 실측치: 522.9(M+1).
실시예 3-26
N-(3,5-디클로로-4-{3-[((1S)-사이클로헥실-에틸)-메틸-카바모일]-4-하이드록시-페녹시}-페닐)-말로남산
MS(ES+) 계산치: 522.1, 실측치: 522.8(M+1).
실시예 3에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 3-27 내지 3-29의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-27
N-{3-클로로-4-[3-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산
실시예 3-28
N-{3,5-디메틸-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
실시예 3-29
N-{3-클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산
실시예 4
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
단계 A: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-(4-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠
4-(4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-니트로벤젠(1g, 3.4 mmol), p-플루오로페닐설포닐 클로라이드(1.33g, 6.8 mmol) 및 이튼 시약(Eaton's reagent)의 혼합물을 110℃에서 4.5시간동안 교반하고 용액이 갈색으로 변색하였다. 갈색 용액을 빙수에 붓고 EtOAc(30㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨(50㎖) 3회 및 식염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산중의 20% EtOAc)로 정제하여 단계 A의 표제 화합물(468mg)을 수득하였다.MS(APCI-) 계산치: 471.0, 실측치: 470.0(M-1).
단계 B: 4-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀
CH2Cl2(8㎖)중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-(4-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠(468mg, 0.99 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(CH2Cl2중의 1M, 2.0㎖, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 물(50㎖)로 급냉시켰다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 용액을 CH2Cl2(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축하여 단계 B의 표제 화합물(454mg)을 수득하였다. 단계 B의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 457.0, 실측치: 456.0(M-1).
단계 C: 4-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀
에탄올(10㎖)과 EtOAc(20㎖)의 혼합물중 4-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀(454mg, 0.99 mmol)의 용액에 촉매(10% Pd/C, 100mg)를 첨가하였다. 혼합물을 45 psi 하에 실온에서 2시간동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 고체로서 단계 C의 표제 화합물(405mg)을 수득하였다. 단계 C의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 427.0, 실측치: 426.1(M-1).
단계 D: N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 메틸에스테르
단계 D의 표제 생성물 N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 메틸에스테르(170mg)는 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 4-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀(137mg)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 527.0, 실측치: 526.0(M-1).
단계 E: N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산
단계 E의 표제 생성물 N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산(105mg)은 실시예 1의 단계 E에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 메틸에스테르(108mg)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 513.0, 실측치: 512.1(M-1).
실시예 4에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 4-1의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4-1
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 541.0, 실측치: 540.0(M-1).
실시예 4-2
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
단계 A: 4-플루오로-벤젠설핀산
4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(50.0g, 257 mmol), 아황산나트륨(48.6g, 386 mmol) 및 중탄산나트륨(108g, 1.28 mol)의 혼합물을 물중에서 100℃로 가열하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1.5시간동안 교반한 후 실온에서 냉각시키고 진한 염산으로 조심스럽게 첨가하여 산성화하였다. 생성된 침전물을 EtOAc(250㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 진공하에 건조시켜 고체로서 단계 A의 표제 화합물(35.8g)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 160.0, 실측치: 195.1(M+35, Cl-부가물).
단계 B: 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠-1,4-디올
EtOH(500㎖)중 벤조퀴논(23.5g, 217 mmol)의 용액을 EtOH(300㎖)와 물(500㎖)중 4-플루오로-벤젠설핀산의 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후 온수(4ℓ)로 희석하였다. 용액을 62시간동안 4℃로 냉각시켜 결정을 형성하였다. 결정질 고체를 흡입 여과로 수거하고 물(500㎖) 3회 및 헥산(500㎖) 2회로 세척하고 건조시켜 단계 B의 표제 화합물(40.8g)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 268.0, 실측치: 267.1(M-1).
단계 C: 4-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀
3Å 분자체(3.0g)를 갖는 무수 1-메틸-2-피롤리딘온(100㎖)중 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-벤젠-1,4-디올(10.0g, 37.3㎖)의 용액을 실온에서 15분동안 건조 질소로 살포하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(18.59g, 93.2 mmol)을 한번에 첨가하여 진한 적색 현탁액을 수득하였다. 계속 살포하면서 현탁액을 실온으로 가온하였다. 18-크라운-6(10.8g, 41.0 mmol)을 한번에 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각 현탁액에 2-클로로-1,3-디메틸-5-니트로-벤젠(8.30g, 44.7 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하고 살포를 중지하였다. 용액을 실온으로 가온하고 건조 질소하에 3시간동안 교반하였다. 조질 반응 생성물을 0℃에서 1M HCl(1ℓ)중에 붓고 EtOAc(300㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 1M HCl(1ℓ) 4회 및 식염수(1ℓ)로 세척하고 부수 황산나트륨으로 건조시키고 활성 탄소로 처리하고 여과하였다. 여과액을 황갈색 고체로 농축하고 1:9:10의 메탄올:헥산:CH2Cl2(1.5㎖)를 사용하여 실리카겔(150g)로 여과하였다. 여과액을 농축하여 황갈색 고체로서 단계 C의 표제 화합물(11.4g)을 수득하였다. 단계 C의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 417.1, 실측치: 416.0(M-1).
단계 D: 4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀
에탄올(200㎖)과 EtOAc(200㎖)의 혼합물중 4-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀(11.4g, 27.4 mmol)의 용액에 촉매(10% Pd/C, 2.29g)를 첨가하였다. 혼합물을 45 psi 하에 실온에서 4시간동안 수소화하였다.혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 황갈색 고체로서 단계 D의 표제 화합물(10.5g)을 수득하였다. 단계 D의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 387.1, 실측치: 386.2(M-1).
단계 E: N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페 닐}-말로남산 메틸에스테르
무수 THF(30㎖)중 4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀(5.53g, 14.3 mmol)의 용액에 메틸말로닐 클로라이드(1.68㎖, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후 분홍색 고체로 농축하였다. 고체를 최소량의 CH2Cl2중에 용해시키고 실리카겔중에 통화시키고 CH2Cl2중의 2% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 용액을 분홍색 고체로 농축하고 고체를 EtOAc(30㎖)중에 용해시키고 사이클로헥산(200㎖)을 점차적으로 첨가하여 오일성 고체를 수득하고 실온에서 교반하자 더욱 결정질이 되었다. 현탁액을 실온에서 24시간동안 교반한 후 여과하였다. 백색 고체를 사이클로헥산(20㎖) 3회 및 석유 에테르(20㎖)로 세척하고 건조시켜 단계 E의 표제 화합물(4.88g)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 487.1, 실측치: 488.3(M+1).
단계 F: N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페 닐}-말로남산
50% 수성 메탄올(56㎖)중 N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르(7.14g, 14.6 mmol)의 현탁액에 5M수산화칼륨 용액(8.8㎖, 44 mmol)을 첨가하여 적갈색 용액을 수득하였다. 용액을 실온에서 45분동안 교반한 후 물(200㎖)로 희석하였다. 용액을 EtOAc(50㎖)로 3회 세척하고 합한 세척액을 0.1M KOH(50㎖)로 추출하였다. 합한 염기성 수용액을 진한 HCl로 산성화하고 EtOAc(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 어두운 호박색 오일로 농축하였다. 오일을 EtOAc(20㎖)중에 용해시키고 사이클로헥산(100㎖)을 첨가하여 오일을 수득하고 실온에서 교반하자 서서히 고체화되었다. 현탁액을 실온에서 64시간동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 사이클로헥산(50㎖)으로 3회 세척하고 건조시켜 고체로서 단계 F 및 실시예 4-2의 표제 화합물(6.26g)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 473.1, 실측치: 474.3(M+1).
실시예 4-2에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 4-3-A의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4-3-A
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르
실시예 4-2에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 4-3의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4-3
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 493.0, 실측치: 492.0(M-1).
실시예 4-4
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산
단계 A: N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페 닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르
150℃에서 가열된 디메틸 α-메틸 말로네이트(2㎖)에 실시예 4-2의 단계 D에 기재된 바와 같이 제조된 4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-페놀(200mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 150℃에서 18시간동안 교반하였다. 과잉 디메틸 α-메틸 말로네이트를 진공하에 증류시킴으로써 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 발포체로서 단계 A의 표제 화합물(155mg)을 수득하였다.
단계 B: N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페 닐}-2-메틸-말로남산
H2O/MeOH(1/1, 4㎖)중 N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르(155mg, 0.31 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.6㎖, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 용액을 EtOAc(15㎖)로 희석하고 0.1N NaOH(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 염기성 추출물을 1M HCl로 산성화하고 EtOAc(15㎖)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 식염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 고체로서 단계 B 및 실시예 4-4의 표제 화합물(131mg)을 수득하였다.
실시예 4-4에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 4-5 내지 4-8의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4-5
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르
실시예 4-6
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산
실시예 4-7
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르
실시예 4-8
N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산
실시예 5
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
단계 A: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
단계 A의 표제 생성물 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(8.8g)는 실시예 2의 단계 A에 기재된 방법에 따라서 4-(4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-니트로벤젠(7.0g)으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치:410.9, 실측치: 392.1(M-1-Cl+OH, 설폰산).
단계 B: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설핀산
물(40㎖)중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(4.26g, 10.3 mmol)의 용액에 아황산나트륨(3.89g, 30.9 mmol) 및 중탄산나트륨(5.19g, 61.8 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 진한 HCl(5㎖)로 산성화한 후 물(40㎖)을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc(80㎖)로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수(50㎖)로 2회 세척하고 건조시키고 농축하여 고체로서 단계 B의 표제 화합물(2.56g)을 수득하였다. 단계 B의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 376.9, 실측치: 375.8(M-1).
단계 C: 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-(사이클로프로필메탄설포닐)-벤젠
에탄올중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-벤젠설핀산(1.0g, 2.64 mmol)의 용액에 NaOH(116mg, 2.89 mmol) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드(1.40㎖, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반한 후 50℃에서 20시간동안 교반하고 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 1N HCl(40㎖)중에 용해시키고 EtOAc(40㎖)로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:헥산 4:1)로 정제하여 고체로서 단계 C의 표제 화합물(160mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 431.0, 실측치:430.2(M-1).
단계 D: 2-사이클로프로필메탄설포닐-4-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-페놀
CH2Cl2(3㎖)중 5-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-(사이클로프로필메탄설포닐)-벤젠(160mg, 0.37 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(CH2Cl2중의 1M, 0.74㎖, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 물(15㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 용액을 EtOAc(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(100% CH2Cl2)로 정제하여 단계 D의 표제 화합물(76mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 417.0, 실측치: 416.2(M-1).
단계 E: 4-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-사이클로프로필메탄설포닐-페놀
에탄올(2㎖)중 2-사이클로프로필메탄설포닐-4-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-페놀(76mg, 0.18 mmol)의 용액에 촉매(10% Pd/C, 27mg)를 첨가하였다. 혼합물을 45 psi 하에 실온에서 12시간동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 고체로서 단계 E의 표제 화합물(43mg)을 수득하였다. 단계 E의 표제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) 계산치: 387.0, 실측치: 386.2(M-1).
단계 F: N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 에틸에스테르
THF(2㎖)중 4-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-2-사이클로프로필메탄설포닐-페놀(43mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리에틸아민(17㎕, 0.12 mmol) 및 에틸말로닐 클로라이드(14㎕, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 단계 F의 표제 화합물(42mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 501.0, 실측치: 500.3(M-1).
단계 G: N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
단계 G 및 실시예 5의 표제 생성물 N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산(4mg)은 실시예 1의 단계 E에 기재된 방법에 따라 N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 에틸에스테르(5mg)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 473.0, 실측치: 428.3(M-1-CO2).
실시예 5에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 5-1 내지 5-29의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5-1
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 481.1, 실측치: 480.1(M-1).
실시예 5-2
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 467.1, 실측치: 466.2(M-1).
실시예 5-3
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 467.1, 실측치: 466.2(M-1).
실시예 5-4
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 481.1, 실측치: 480.1(M-1).
실시예 5-5
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 495.1, 실측치: 494.1(M-1).
실시예 5-6
N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 453.1, 실측치: 452.1(M-1).
실시예 5-7
N-[3,5-디클로로-4-(3-에탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 461.0, 실측치: 460.1(M-1).
실시예 5-8
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-메탄설포닐-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 447.0, 실측치: 446.1(M-1).
실시예 5-9
N-[3,5-디클로로-4-(3-에탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 447.0, 실측치: 446.1(M-1).
실시예 5-10
N-[3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-메탄설포닐-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 433.0, 실측치: 432.0(M-1).
실시예 5-11
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 475.2, 실측치: 474.3(M-1).
실시예 5-12
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 461.2, 실측치: 460.2(M-1).
실시예 5-13
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 447.1, 실측치: 448.2(M+1).
실시예 5-14
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산 에틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 515.1, 실측치: 514.2(M-1).
실시예 5-15
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI+) 계산치: 487.0, 실측치: 488.0(M+1).
실시예 5-16
N-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 447.1, 실측치: 446.3(M-1).
실시예 5-17
N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 461.2, 실측치: 460.3(M-1).
실시예 5-18-A
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산 메틸에스테르
실시예 5-18
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산
실시예 5-19
N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-N-이소프로필-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 503.2, 실측치: 502.3(M-1).
실시예 5-20
N-[3-클로로-4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 495.1, 실측치: 494.0(M-1).
실시예 5-21-A
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산 메틸에스테르
실시예 5-21
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산
실시예 5-22
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 501.0, 실측치: 499.5(M-1).
실시예 5-23
N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 515.1, 실측치: 513.9(M-1).
실시예 5-24
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 481.1, 실측치: 480.0(M-1).
실시예 5-25
N-[4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 475.2, 실측치: 474.0(M-1).
실시예 5-26
N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3-메틸-페닐]-말로남산
MS(ES) 계산치: 461.2, 실측치: 460.0(M-1).
실시예 5-27
N-[4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산
MS(ES) 계산치: 461.2, 실측치: 460.0(M-1).
실시예 5-28
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3-메틸-페닐]-말로남산
MS(ES) 계산치: 433.1, 실측치: 434.0(M-1).
실시예 5-29
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 467.1, 실측치: 466.3(M-1).
실시예 6
N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
단계 A: [5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
염화메틸렌(10㎖)중 4-(4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-니트로벤젠(2.7g, 10 mmol)과 p-플루오로벤조일 클로라이드(4.0g, 3.0㎖, 25 mmol)의 용액에 사염화티탄(염화메틸렌중의 1M, 50㎖, 50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하고 얼음(100g)중에 붓고 1시간동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 염화메틸렌(50㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 탄산나트륨(200㎖) 및 식염수(150㎖)로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에테르-석유 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 수거함으로써 황갈색 고체로서 단계 A의 표제 화합물(2.1g)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 395.2, 실측치: 394.2(M-1).
단계 B: [5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
단계 B의 표제 생성물 [5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-페 닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온(1.4g)은 실시예 4의 단계 B에 기재된 방법에 따라 [5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온(1.5g)으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 381.2, 실측치: 380.2(M-1).
단계 C: [5-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온
단계 C의 표제 생성물 [5-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-페 닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온(1.3g)은 실시예 4의 단계 C에 기재된 방법에 따라 [5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온(1.4g)으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 351.2, 실측치: 350.2(M-1).
단계 D: N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르
단계 D의 표제 생성물 N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르(274mg)는 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 [5-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메탄온(250mg)으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 451.2, 실측치: 450.2(M-1).
단계 E: N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
단계 E 및 실시예 6의 표제 생성물 N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산(조질 표제 생성물 50.3mg)은 실시예 1의 단계 E에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르(50mg)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 437.1, 실측치: 436.1(M-1).
실시예 6에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 6-1 내지 6-5의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6-1
N-[4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 425.2, 실측치: 424.2(M-1).
실시예 6-2
N-[4-(2-아세틸-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(ES) 계산치: 467.1, 실측치: 466.0(M-1).
실시예 6-3
N-[4-(2-아세틸-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-말로남산
MS(APCI-) 계산치: 453.1, 실측치: 409.2(M-1-CO2).
실시예 6-4
N-[4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(ES) 계산치: 529.1, 실측치: 530.0(M+1).
실시예 6-5
N-[4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디클로로-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI-) 계산치: 515.1, 실측치: 472.2(M+1-CO2).
실시예 6에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 6-6 내지 6-9의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6-6
N-[4-(3-사이클로부틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
실시예 6-7
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
실시예 6-8
N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
실시예 6-9
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산
실시예 7
N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산
단계 A: N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산 메틸에스테르
EtOH/EtOAc(4:1, 25 ㎖)의 혼합물중 N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르(222mg, 0.49 mmol)의 용액에 니켈 촉매(2㎖, 물 및 메탄올로 세척함)를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi 하에 실온에서 1시간동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 단계 A의 표제 화합물(159mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 453.2, 실측치: 452.2(M-1).
단계 B: N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산
단계 B 및 실시예 7의 표제 생성물 N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산(156mg)은 실시예1의 단계 E에 기재된 방법에 따라 N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산 메틸에스테르(157mg)으로부터 제조하였다.
실시예 7에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 7-1의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7-1
N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
MS(ES-) 계산치: 427.2, 실측치: 426.4(M-1).
실시예 7에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 7-2 내지 7-5의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7-2
N-{4-[3-(2-사이클로부틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
실시예 7-3
N-(3-클로로-4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-5-메틸-페닐}-말로남산
실시예 7-4
N-{3-클로로-4-[3-(2-사이클로부틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산
실시예 7-5
N-{3-클로로-4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산
실시예 8
N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
단계 A: 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-에탄온
단계 A의 표제 생성물 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-에탄온은 실시예 6의 단계 A에 기재된 방법에 따라 4-(4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-니트로벤젠(1.00g) 및 사이클로펜틸-아세틸 클로라이드(1.34g)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 439.1, 실측치: 438.3(M-1).
단계 B: 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-에탄
CH2Cl2(0.5㎖)중 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-에탄온(200mg, 0.52 mmol)과 트리플루오로아세트산(0.34㎖)의 용액에 트리에틸실란(212mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물(15㎖)중에 붓고 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 포화 중탄산나트륨(15㎖) 2회 및 식염수(15㎖)로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:헥산 2:3)로 정제하여 오일로서 단계 B의 표제 화합물(186mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 369.2, 실측치: 468.3(M-1).
단계 C: 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-에탄
단계 C의 표제 생성물 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-에탄은 실시예 4의 단계 B에 기재된 방법에 따라 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-메톡시-페닐]-에탄(186mg)으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 355.2, 실측치: 354.2(M-1).
단계 D: 2-사이클로펜틸-1-[5-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-에탄
단계 D의 표제 생성물 2-사이클로펜틸-1-[5-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-에탄(조질 표제 생성물 172mg)은 실시예 4의 단계 C에 기재된 방법에 따라 2-사이클로펜틸-1-[5-(2,6-디메틸-4-니트로-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-에탄으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 325.2, 실측치: 324.2(M-1).
단계 E: N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르
단계 E의 표제 생성물 N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-에틸)-4-하이드록시-페녹 시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르(122mg)는 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 2-사이클로펜틸-1-[5-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-2-하이드록시-페닐]-에탄(조질 출발 물질 172mg)으로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 425.2, 실측치: 424.2(M-1).
단계 F: N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산
단계 F 및 실시예 8의 표제 생성물 N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산(88mg)은 실시예 1의 단계 E에 기재된 방법에 따라 N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페 닐}-말로남산 메틸에스테르(122mg)로부터 제조하였다. MS(APCI-) 계산치: 411.2, 실측치: 410.2(M-1).
실시예 9
N-사이클로부틸-2-하이드록시-5-[4-(2-하이드록시-아세틸아미노)-2,6-디메틸-페녹시]-N-메틸-벤즈아미드
단계 A: 5-[4-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-2,6-디메틸-페녹시]-N-사이클로부틸-2-하이드록시-N-메틸-벤즈아미드
THF(10㎖)중 S-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-N-사이클로부틸-2-하이드록시-N-메틸-벤즈아미드(실시예 3의 단계 F에 기재된 바와 같이 제조함, 400mg, 1.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민(164㎕, 1.2 mmol) 및 벤질옥시 아세틸 클로라이드(95%, 195㎕, 1.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후 1M HCl(25㎖) 및 EtOAc(25㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 1M HCl(25㎖) 2회 및 식염수(25㎖)로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(EtOAc:헥산 1:1)로 정제하여 고체로서 단계 A의 표제 화합물(531mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 488.2, 실측치: 487.3(M-1).
단계 B: N-사이클로부틸-2-하이드록시-5-[4-(2-하이드록시-아세틸아미노)-2,6-디메틸-페녹시]-N-메틸-벤즈아미드
EtOAc(2.0㎖)중 5-[4-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-2,6-디메틸-페녹시]-N-사이클로부틸-2-하이드록시-N-메틸-벤즈아미드(50mg)의 용액에 촉매(10% Pd/C, 10mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi 하에 실온에서 2시간동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 여과액을 농축하여 백색 고체로서 단계 B 및 실시예 9의 표제 화합물(40mg)을 수득하였다. MS(APCI-) 계산치: 398.2, 실측치: 372.2(M-1).
실시예 9에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 9-1 내지 9-4의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9-1
2-벤질옥시-N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-아세트아미드
MS(APCI-) 계산치: 529.1, 실측치: 528.3(M-1).
실시예 9-2
N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-하이드록시-아세트아미드
MS(APCI-) 계산치: 439.1, 실측치: 538.2(M-1).
실시예 9-3
2-벤질옥시-N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-아세트아미드
MS(APCI-) 계산치: 509.2, 실측치: 508.2(M-1).
실시예 9-4
N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-하이드록시-아세트아미드
MS(APCI-) 계산치: 419.1, 실측치: 418.3(M-1).
실시예 10
N-[4-(6-하이드록시-4'-하이드록시-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
단계 A: 4-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸니트로벤젠
클로로포름(150㎖)중 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)니트로벤젠(문헌[J. Med. Chem.,38, 703, 1995]에 따라 제조함, 4.0g)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.6g) 및 트리플루오로아세트산(1.1㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 90분동안 가열하였다. 추가분의 N-브로모숙신이미드(2.6g) 및 트리플루오로아세트산 (1.1㎖)을 첨가한 후 18시간동안 추가로 가열하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 오렌지색 고체로서 단계 A의 표제 화합물(5.0g)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 351, 실측치: 352(M+1).
단계 B: 4-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐아민
에틸아세테이트(100㎖)중 단계 A의 표제 생성물(5.0g)과 10% 탄소상 팔라듐(0.6g)의 혼합물을 50 psi 하에 3시간동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 황색 고체로서 단계 B의 표제 화합물(4.3g)을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 321, 실측치: 322(M+1).
단계 C: N-[4-(6-하이드록시-4'-하이드록시-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
무수 디클로로에탄(500㎖)중 반응식 N의 인돌 수지 N-4(문헌[J. Org. Chem.,63, 5300-5301, 1998]에 따라 제조함, 45g, 0.33 meq/g)의 현탁액에 4-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐아민(9.7g), 및 밀봉된 다공성 주머니 함유 활성화 3Å 분자체(21g)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 정화하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(20g)를 첨가하고 48시간동안 계속하여 진탕하였다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드(24g)를 첨가하고 6시간동안 계속하여 진탕하였다. 생성된 수지를 수거하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 디클로로메탄, 메탄올 및 디클로로메탄을 각각 300㎖로 연속하여 세척하였다. 수지를 진공 오븐에서 질소하에 실온에서 밤새 건조시켜 반응식 N(수지 B)의 수지-결합 아민 N-5를 수득하였다(IR:1690, 1211 cm-1).
무수 디메틸포름아미드(18㎖)중 수지 B(1.2g, 0.37 meq/g)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.39㎖), 모노-3차-부틸 말로네이트(360mg) 및 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(600mg)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 정화하고 실온에서 18시간동안 진탕하고 생성된 수지를 수거하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 디클로로메탄, 메탄올 및 디클로로메탄을 각각 20㎖로 연속하여 세척하였다. 진공 오븐에서 12시간동안 실온에서 건조시킨 후 수지를 모든 시약으로 재처리하고 항온처리하고 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. 수지를 진공 오븐에서 질소하에 실온에서 18시간동안 건조시켜 반응식 O의 수지-결합 아미드 O-1(수지 C)을 수득하였다(IR: 1730, 1662 cm-1).
탈기시킨 DMF(0.15㎖)중 수지 C(44mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(3.4mg)의 현탁액에 4-메톡시페닐보론산 용액(탈기시킨 DMF중의 0.40M 용액 0.15㎖)을 첨가한 후 탄산나트륨 수용액(2.0M 용액 37㎕)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 정화하고 80℃에서 16시간동안 진탕하였다. 생성된 수지를 수거하고 디클로로메탄, 메탄올, 50% 수성 메탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 메탄올 및 디클로로메탄을 각각 0.25㎖로 연속하여 세척하였다. 반응식 P의 수지-결합 아미드 P-1(수지 D)을 진공 오븐에서 질소하에 실온에서 18시간동안 건조시킨 후 삼브롬화붕소 용액(디클로로메탄중의 0.43M 용액, 0.35㎖)중에 현탁시켰다. 실온에서 16시간동안 교반한 후 디클로로메탄(0.25㎖) 및 수성 메탄올(메탄올중 물의 14% 용액, 0.18㎖)을 첨가하고 4시간동안 계속하여 진탕하였다. 반응 내용물을 실리카겔(약 100mg) 및 염기성 알루미나(200mg) 칼럼으로 옮기고 생성물을 아세토니트릴로 용출하였다. 진공하에 용매를 제거하여 단계 C 및 실시예 10의 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 421, 실측치: 422(M+1).
실시예 10의 단계 C에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 수지 C 및 적당한 보론산을 포함하는 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 10-1 내지 10-8의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10-1
N-[4-(6-하이드록시-4'-메틸-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 419, 실측치: 420(M+1).
실시예 10-2
N-[4-(4'-플루오로-6-하이드록시-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 423, 실측치: 424(M+1).
실시예 10-3
N-[4-(2',4'-디클로로-6-하이드록시-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 473, 실측치: 474(M+1).
실시예 10-4
N-[4-(4-하이드록시-3-티오펜-3-일-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 411, 실측치: 412(M+1).
실시예 10-5
N-[4-(6-하이드록시-2'-메틸-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 419, 실측치: 420(M+1).
실시예 10-6
N-[4-(6-하이드록시-4'-메틸-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 419, 실측치: 420(M+1).
실시예 10-7
N-[4-(6-하이드록시-3'-니트로-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 450, 실측치: 451(M+1).
실시예 10-8
N-[4-(3'-아미노-6-하이드록시-비페닐-3-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르
MS(APCI+) 계산치: 420, 실측치: 421(M+1).
실시예 11
N-[4-(3-브로모-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
실시예 10의 단계 C에 기재된 바와 같이 제조된 수지 C(44mg)의 현탁액에 디클로로메탄중에서 50% 트리플루오로아세트산(0.4㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 진탕하였다. 사용된 수지를 여거하고 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 실시예 11의 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 407, 실측치: 408(M+1).
실시예 12
N-[4-(3-브로모-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
실시예 10의 단계 C에 기재된 바와 같이 제조된 수지 C(44mg)의 현탁액을 삼브롬화붕소 용액(디클로로에탄중의 0.43M 용액, 0.35㎖)중에 첨가하고 실온에서 16시간동안 진탕하였다. 디클로로메탄(0.25㎖) 및 수성 메탄올(메탄올중 물의 14% 용액, 0.18㎖)을 첨가하고 4시간동안 계속하여 진탕하였다. 반응 내용물을 실리카겔(약 100mg) 및 염기성 알루미나(200mg) 칼럼으로 옮기고 생성물을 아세토니트릴로 용출하였다. 진공하에 용매를 제거하여 실시예 12의 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI+) 계산치: 407, 실측치: 408(M+1).
반응식 Q에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 13 내지 13-4의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
N-[4-(7-하이드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
실시예 13-1
N-[3-클로로-4-(7-하이드록시-인단-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-말로남산
실시예 13-2
N-[4-(7-하이드록시-2-R-메틸-1-옥소-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
실시예 13-3
N-[4-(7-하이드록시-2-S-메틸-1-옥소-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
실시예 13-4
N-[4-(7-하이드록시-2,2-디메틸-1-옥소-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
반응식 R에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 14 내지 14-1의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
N-[3-클로로-4-(7-하이드록시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-말로남산
실시예 14-1
N-[4-(7-하이드록시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산
반응식 H에 기재된 반응 순서와 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 15의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
N-{4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    W는 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa또는 (k)이고;
    R0은 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고;
    R1, R2, R3및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고;
    R4는 (a) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C2-C12)알키닐, (d) 할로겐, (e) -CN, (f) -ORb, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -(C3-C10)사이클로알킬, (j) 헤테로사이클로알킬, (k) -C(O)ORc, (l) -NRaC(O)Rd, (m) -NRaC(O)NRcRd, (n) -NRaS(O)2Rd, (o) -NRaRd또는 (p) -C(O)Rc이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R5는 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나;또는 R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고;
    R7은 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 할로겐이고;
    R10은 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)ORf, (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd또는 (d) -(C0-C1)알킬-OH이고;
    각각의 경우에서 Ra는 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
    각각의 경우에서 Rb는 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd또는 (h) -C(O)Rf이고;
    각각의 경우에서 Rc및 Rd는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 Rc및 Rd는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 경우에서 Re는 (a) 수소, (b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf또는 (l) -S(O)2Rf이고;
    각각의 경우에서 Rf는 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 경우에서 Rg는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고;
    Rh는 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3및 (4) -OCF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; (c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고;
    V 군은 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg또는 (q)
    -C(O)NRaRf이고;
    VI 군은 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는(j) -OCF3이고;
    단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고;
    각각의 경우에서 아릴은 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6)사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
    각각의 경우에서 헤테로아릴은 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고;
    단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg또는 -CO2Rf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
    각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 O, NRe및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 사이클로알킬 고리이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W가 O이고; R0이 수소이고; R1이 5번 위치에 위치하고; R2가 3번 위치에 위치하고; R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, 할로겐 또는 CN인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소, -(C1-C4)알킬 또는 할로겐이고; R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C3-C8)사이클로알킬, (c) 헤테로사이클로알킬, (d) -C(O)Rc, (e) -ORb, (f) -NRaC(O)Rd, (g) -NRaC(O)NRcRd또는 (h) -NRaS(O)2Rd이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 단, 치환기 R4가 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 경우, 옥소기가 -(C1-C10)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R5가 -OH, -OC(O)Rf또는 -F이고; Rf가 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬이고; R6이 수소, 할로겐 또는 -(C1-C4)알킬이고; R7이 수소 또는 메틸이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 -(C0-C2)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C10)알킬 또는 -(C0-C2)알킬-아릴이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R4가 -CH(OH)-아릴, -CH(OH)-헤테로아릴, -CH(OH)-(C0-C2)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -CH(OH)-(C0-C2)알킬-헤테로사이클로알킬이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)-페닐-4-F이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)-페닐-4-F이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)CH2-사이클로펜틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)CH2-사이클로부틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)-페닐-4-F이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)-사이클로펜틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -CH(OH)-사이클로부틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R4가 -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-(C0-C2)알킬-(C3-C8)사이클로알킬 또는 -C(O)-(C0-C2)알킬-헤테로사이클로알킬이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-페닐-4-F이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-페닐-4-F이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-CH2-사이클로펜틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-CH2-사이클로부틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-사이클로부틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-사이클로펜틸이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R3이 수소이고 R4가 -C(O)-페닐-4-F이고 R5가 -OH이고 R6, R7, R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  10. 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 A
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고;
    R4는 -SO2-NH-사이클로프로필, -SO2-NH-사이클로부틸, -SO2-NH-사이클로펜틸, -SO2-NH-사이클로헥실, -SO2-NH-(C1-C8)알킬, 또는 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 -SO2-NH-페닐이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R10은 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로프로필이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-CH(CH3)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-(CH2)3-CH3이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이-C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-(CH2)6-CH3이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-(4-플루오로-페닐)이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-NH-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-NH-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  12. 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 A
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고;
    R4는 -C(O)N(CH3)-(C3-C8)사이클로알킬, -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2, -C(O)NH-CH(CH3)-사이클로헥실, -C(O)NH-CH2-사이클로헥실, -C(O)N(CH3)-CH2-사이클로헥실, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)-사이클로헥실, 또는 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)NH-페닐이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R10은 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로부틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH(CH3)2)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-CH(CH3)-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로펜틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH(CH3)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-(4-플루오로-페닐)이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)NH-CH2-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH2-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로펜틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-사이클로헵틸이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH(CH(CH3)2)2이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -C(O)N(CH3)-CH(CH3)-사이클로헥실이고 R8및 R9가 각각 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  14. 하기 화학식 A의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 A
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 -CH3또는 -Cl이고;
    R4는 -SO2-CH2-사이클로프로필, -SO2-CH2-사이클로부틸, -SO2-CH2-사이클로펜틸, -SO2-CH2-사이클로헥실, -SO2-사이클로펜틸 또는 -SO2-사이클로헥실이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R10은 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 메틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 H이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH2CH3인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로프로필이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로프로필이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH2CH3인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OCH3인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 메틸이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 Cl이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 메틸이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로헥실이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로부틸이고 R8이 메틸이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-CH2-사이클로헥실이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물;
    R1이 CH3이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물; 및
    R1이 Cl이고 R2가 CH3이고 R4가 -SO2-사이클로펜틸이고 R8이 수소이고 R9가 수소이고 R10이 -C(O)OH인 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  16. N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[4-하이드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산;
    N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 에틸에스테르;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산, 이들의 이성질체, 이들 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 및 이들 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  17. 포유동물에서의 비만증, 과체중 증상, 고지혈증, 녹내장, 심부정맥, 피부 장애, 갑상선 질환, 갑상선기능 저하증, 갑상선 암, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압증, 관상동맥 심질환, 울혈성 심부전증, 고콜레스테롤 혈증, 우울증, 골다공증 및 탈모증으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 16 항에 따른 화합물, 그의 이성질체, 이들 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이들 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    증상이 비만증인 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    약제가 식욕 감퇴제를 추가로 포함하는 용도.
  20. 제 19 항에 있어서,
    식욕 감퇴제가 펜터민, 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민 및 브로모크립틴으로 구성된 군에서 선택된 용도.
  21. 제 16 항에 따른 화합물, 그의 이성질체, 이들 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이들 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  22. 포유동물에서 탈모증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 이러한 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    W는 (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-, (g) -CHF-,(h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa또는 (k)이고;
    R0은 (a) 수소; (b) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (c) -C(O)Rh; (d) -S(O)2Rh; 또는 (e) 할로겐이고;
    R1, R2, R3및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C8)알킬, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O(C1-C8)알킬 또는 (g) -CN이고;
    R4는 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 할로겐, (f) -CN, (g) -ORb, (h) -SRc, (i) -S(O)Rc, (j) -S(O)2Rc, (k) 아릴, (l) 헤테로아릴, (m) -(C3-C10)사이클로알킬, (n) 헤테로사이클로알킬, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORc, (r) -NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd또는 (v) -C(O)Rc이고; 또는 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R5는 (a) -OH, (b) -O(C1-C6)알킬, (c) -OC(O)Rf, (d) F 또는 (e) -C(O)ORc이거나; 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-로 구성된 군에서 선택된 헤테로환 고리를 형성하고;
    R7은 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이고;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) 아릴 또는 (d) 할로겐이고;
    R10은 (a) -(C0-C1)알킬-C(O)OH, (b) -(C0-C1)알킬-C(O)ORf, (c) -(C0-C1)알킬-C(O)NRcRd또는 (d) -(C0-C1)알킬-OH이고;
    각각의 경우에서 Ra는 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 0 또는 1개의 -(C3-C6)사이클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
    각각의 경우에서 Rb는 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) -(C3-C10)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)NRcRd또는 (h) -C(O)Rf이고;
    각각의 경우에서 Rc및 Rd는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C2-C12)알키닐, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C10)사이클로알킬 또는 (h) 헤테로사이클로알킬이고, 단 R4가 잔기 -SRc, -S(O)Rc또는 -S(O)2Rc인 경우, Rc는 수소가 아니거나; 또는 Rc및 Rd는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 -O-, -NRe- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 제 2의 헤테로기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 3원 내지 10원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 헤테로환 고리는 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 경우에서 Re는 (a) 수소, (b) -CN, (c) 하기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (d) -(C2-C10)알케닐, (e) -(C2-C10)알콕시, (f) -(C3-C10)사이클로알킬, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf또는 (l) -S(O)2Rf이고;
    각각의 경우에서 Rf는 독립적으로 (a) 하기 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -(C2-C10)알케닐, (c) -(C2-C10)알키닐, (d) -(C3-C10)사이클로알킬, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴 또는 (g) 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 경우에서 Rg는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C2-C6)알케닐, (d) 아릴, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf또는 (i) -(C3-C8)사이클로알킬이고;
    Rh는 (a) (1) -(C3-C6)사이클로알킬, (2) 헤테로사이클로알킬 및 (3) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) 할로겐, (iii) -CF3및 (iv) -OCF3으로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 -(C1-C6)알킬; (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) 할로겐, (3) -CF3및 (4) -OCF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; (c) -(C3-C6)사이클로알킬; 또는 (d) 헤테로사이클로알킬이고;
    V 군은 (a) 할로겐, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) 옥소, (f) -(C1-C6)알콕시, (g) -CN, (h) 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) -(C3-C10)사이클로알킬, (k) 헤테로사이클로알킬, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg또는 (q)
    -C(O)NRaRf이고;
    VI 군은 (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) 옥소, (d) -(C1-C6)알콕시, (e) 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) -(C3-C8)사이클로알킬, (h) 헤테로사이클로알킬, (i) -CN 또는 (j) -OCF3이고;
    단, 치환기 R4가 상기 V 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이때 V 군 치환기가 옥소인 경우, 옥소기는 -(C1-C12)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환되고;
    각각의 경우에서 아릴은 독립적으로 (a) 할로겐, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) -(C3-C6)사이클로알킬, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 및 (m) -COORf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    단, 아릴상의 치환기(들)가 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 -COORf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
    각각의 경우에서 헤테로아릴은 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) 할로겐, (b) -(C1-C4)알킬, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg및 (f) -CO2Rf로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 고리이고, 이때 이환 고리에서 일환 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 축합되고;
    단, 헤테로아릴상의 치환기(들)가 -ORb, -NRaRg또는 -CO2Rf인 경우, 치환기 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
    각각의 경우에서 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 O, NRe및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 일환 또는 이환 사이클로알킬 고리이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    W가 O이고; R0이 수소이고; R1이 5번 위치에 위치하고; R2가 3번 위치에 위치하고; R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, 할로겐 또는 CN인 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R3이 수소, -(C1-C4)알킬 또는 할로겐이고; R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) -(C3-C8)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬, (g) -C(O)Rc, (h) -ORb, (i) -SRc, (j) -S(O)Rc, (k) -NRaC(O)Rd, (l) -NRaC(O)NRcRd또는 (m) -NRaS(O)2Rd이거나; 또는 R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-(이때, i는 3, 4, 5 또는 6이다)의 탄소환 고리를 형성하거나 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-(이때, Q는 -O-, -S- 또는 -NRe-이고; k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)의 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 탄소환 고리 및 헤테로환 고리는 각각 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -ORb, (c) 옥소, (d) -CN, (e) 페닐 및 (f) -NRaRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 단, 치환기 R4가 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬인 경우, 옥소기가 -(C1-C10)알킬에서의 C1탄소원자 이외의 탄소원자에서 치환된 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R5가 -OH, -OC(O)Rf또는 -F이고; Rf가 VI 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬이고; R6이 수소, 할로겐 또는 -(C1-C4)알킬이고; R7이수소 또는 메틸이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 화합물의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R4가 (a) F, 하이드록시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C1-C10)알킬, (b) -S(O)2NRcRd, (c) -C(O)NRcRd, (d) -S(O)2Rc, (e) -(C3-C8)사이클로알킬, (f) 헤테로사이클로알킬 또는 (g) -C(O)Rc이고; R10이 -C(O)OH, -C(O)OCH3또는 -C(O)OCH2CH3인 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서,
    N-{4-[3-(사이클로부틸-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[4-하이드록시-3-(1-이소프로필-2-메틸-프로필카바모일)-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-((1S)-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로부틸설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로프로필설파모일-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로프로필메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-2-메틸-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로헥실메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로펜틸아세틸-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-(4-{3-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-페녹시}-3,5-디메틸-페닐)-말로남산;
    N-{4-[3-(2-사이클로펜틸-1-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 에틸에스테르;
    N-[4-(3-사이클로부틸메탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산 메틸에스테르;
    N-[3-클로로-4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-말로남산;
    N-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-4-하이드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-말로남산 에틸에스테르;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-2-메틸-말로남산;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산 메틸에스테르;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-페닐}-2-메틸-말로남산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-4-하이드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-말로남산 메틸에스테르, 이들의 이성질체, 이들 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 및 이들 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물의 용도.
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