PL201790B1 - Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL201790B1
PL201790B1 PL366149A PL36614901A PL201790B1 PL 201790 B1 PL201790 B1 PL 201790B1 PL 366149 A PL366149 A PL 366149A PL 36614901 A PL36614901 A PL 36614901A PL 201790 B1 PL201790 B1 PL 201790B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL366149A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366149A1 (pl
Inventor
Todd Jason Friends
Dennis E. Ryono
Minsheng Zhang
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL366149A1 publication Critical patent/PL366149A1/pl
Publication of PL201790B1 publication Critical patent/PL201790B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, zwi azek o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu (-O-), atom siarki (-S-), karbonyl (-CO-), metylen (-CH2-) lub NH-; Y oznacza grup e o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 5 albo grup e o wzorze - C=C-, która znajduje si e w po lo zeniu cis lub trans; R1 oznacza atom fluorowca, trifluorometyl lub alkil o 1 do 6 atomach w egla, albo cykloalkil o 3 do 7 atomach w egla; R2 i R3 s a takie same lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1 do 4 atomach w egla lub cykloalkil o 3 do 6 atomach w egla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 jest inny ni z atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 4 atomach w egla; R5 oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 4 atomach w egla; R6 oznacza kwas karboksylowy lub ester tego kwasu; R7 oznacza atom wodoru lub grup e alkanoilow a albo aroilow a; w tym wszystkie stereoizomery tego zwi azku lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego zwi azku. Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania zwi azku o wzorze (I) do zapobiegania, hamowania lub leczenia chorób zwi azanych z zaburzeniem metabolizmu albo które s a zale zne od ekspresji genu regulowanego T13. Przyk lady takich chorób obejmuj a oty lo sc, hipercholesterolemi e mia zd zyc e t etnic, arytmi e serca, depresj e, osteoporoz e, niedoczynno sc tarczycy, powi ekszenie tarczycy, raka tarczycy, a tak ze jaskr e, niewydolno sc serca zastoinow a i zmiany skórne. Wynalazek obejmuje kompozycj e farmaceutyczn a zawieraj ac a jako substancj e czynn a zwi azek o wzorze (I). PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki są Ugandami receptora tarczycy, a korzystnie są selektywne dla receptora P hormonu tarczycy i znajdują zastosowanie do regulacji metabolizmu.
Chociaż dobrze znana jest ekstensywna rola hormonów tarczycy w regulowaniu metabolizmu u ludzi, odkrywanie i rozwój nowych specyficznych leków dla poprawy leczenia nadczynnoś ci tarczycy i niedoczynności tarczycy jest powolne. Ogranicza to rozwój agonistów i antagonistów tarczycy do leczenia innych istotnych klinicznych wskazań, takich jak hipercholesterolemia, otyłość i arytmia serca.
Hormony tarczycy oddziaływują na metabolizm faktycznie każdej komórki ciała. Hormony te utrzymują na normalnych poziomach wagę ciała, szybkość metaboliczną, temperaturę ciała i nastrój, oraz wpływają na poziomy lipoproteiny malej gęstości (LDL) w surowicy krwi. Tak, więc, w niedoczynności tarczycy występuje wzrost wagi ciała, wysokie poziomy LDL w cholesterolu i depresja. Przy nadmiarze związanym z nadczynnością tarczycy, hormony te prowadzą do utraty wagi ciała, hipermetabolizmu, obniżenia poziomów LDL w surowicy krwi, arytmii serca, niewydolności serca, osłabienia mięśni, utraty kości u kobiet w okresie pomenopauzalnym i lęku. Obecnie, hormony tarczycy stosuje się w przede wszystkim jako terapię zastępczą u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Terapia prowadzona L-tyroksyną przywraca metaboliczne funkcje do stanu normalnego i może łatwo być monitorowana za pomocą rutynowych pomiarów poziomów hormonu stymulowanego tarczycą (TSH), tyroksyny (3,5,3',5'-tetrajodo-L-tyronina lub T4) i trijodotyroniny (3,5,3'-trijodo-L-tyronina lub T3). Jednakże, terapia zastępcza, zwłaszcza u starszych osobników jest ograniczona z powodu pewnych szkodliwych działań hormonów tarczycy.
Ponadto, niektóre działania hormonów tarczycy mogą być terapeutycznie użyteczne w zaburzeniach nietarczycowych, jeżeli szkodliwe działania uboczne mogą być zminimalizowane lub wyeliminowane. Te potencjalne korzyści obejmują redukcję wagi ciała, obniżenie poziomów LDL w surowicy krwi, złagodzenie depresji i stymulację tworzenia się kości. Przed próbami wykorzystania farmakologicznego hormonów tarczycy w leczeniu tych zaburzeń należy ograniczyć wystąpienie nadczynności tarczycy, a zwłaszcza toksyczności sercowo-naczyniowej.
Rozwój specyficznych i selektywnych agonistów receptorów hormonu tarczycy mogłoby prowadzić do specyficznych terapii dla tych powszechnie znanych zaburzeń, unikając toksyczności sercowonaczyniowych i innych naturalnych hormonów tarczycy. Tkankowo-selektywnych agonistów hormonu tarczycy można otrzymywać przez selektywny wychwyt lub wyparcie tkanki, miejscowe lub lokalne wydalenie, celowanie w komórki poprzez inne ligandy przyłączone do agonisty i podtypy docelowych receptorów. Agoniści receptorów hormonu tarczycy, które wzajemnie na siebie oddziaływują selektywnie z formą β receptora hormonu tarczycy oferują szczególnie atrakcyjny sposób unikający kardio-toksyczności.
Receptory hormonu tarczycy (TRs) są, podobnie jak inne jądrowe receptory, pojedynczymi łańcuchami polipeptydowymi. Różne formy receptorowe wydają się być produktami dwóch różnych genów α i β. Dalsze różnice izoformiczne są spowodowane faktem, że proces różnicowania RNA kończy się, na co najmniej dwóch izoformach każdego genu. Izoformy TRa1, TRe1 i TRe2 wiążą hormon tarczycy i działają jako regulowane Ugandami czynniki transkrypcji. U dorosłych, izoform TRe1 jest najczęściej występującą formą w największej ilości tkanek, a zwłaszcza w wątrobie i mięśniach. Izoform TRa2 jest najczęściej występującą formą w przysadce mózgowej i innych częściach ośrodkowego układu nerwowego, nie wiąże hormonów tarczycy, i działa w wielu kontekstach, jako represor transkrypcyjny. Izoform TRa1 jest także szeroko rozmieszczony, chociaż jego poziomy są ogólnie niższe niż izoformu TRe1. Ten izoform może być szczególnie istotny dla rozwoju. Zważywszy, że, stwierdzono wiele mutacji w genie TRe i prowadzą do zespołu uogólnionej oporności w hormonie tarczycy, to stwierdzono mutacje prowadzące do upośledzenia funkcji TRa.
Wzrost ciała z wiekiem sugeruje, że wiele lub największe wpływy na częstość akcji i rytm serca są mediowane przez formę α izoformu TRa1, podczas gdy największe działania hormonu takiego jak w wątrobie, mięśniu i innych tkankach są mediowane przez formy β receptora. Tak więc, selektywny agonista TRe mógłby nie wywoływać rytmu serca i szybkości działań hormonów ale wywoływałby wiele innych działań hormonów. Uważa się, że forma a receptora jest głównym napędem dla częstości akcji serca z następujących powodów:
1) tachykardia jest bardzo powszechnym zespołem uogólnionej oporności na hormon tarczycy, w którym znajdują się uszkodzone formy TRe oraz wysokie cyrkulujące poziomy T4 i T3;
PL 201 790 B1
2) tachykardię stwierdzono u jedynego opisanego pacjenta z podwójnym usunięciem genu TRe (Takeda i wsp., J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, tom 74, str. 49);
3) podwójne wybicie genu TRa (ale nie genu β) u myszy powoduje wolniejszy puls niż u myszy kontrolnej; i
4) analiza zachodniej plamki TRs mięśnia sercowego wykazuje obecność białek TRa1, TRa2 i TRe2, ale nie białka TRe1.
Jeżeli wskazania te są prawidłowe, to wówczas selektywny agonista TRe mógłby być stosowany do naśladowania szeregu działań hormonu tarczycy, chociaż mając mniejszy wpływ na serce. Taki związek można stosować do: (1) terapii zastępczej u osobników w podeszłym wieku z niedoczynnością tarczycy, którzy wykazują ryzyko komplikacji sercowo-naczyniowych; (2) terapia zastępcza u osobników w podeszłym wieku z podkliniczną niedoczynnością tarczycy, którzy wykazują ryzyko komplikacji sercowo-naczyniowych; (3) otyłość; (4) hipercholesterolemia z powodu podwyższonego poziomu LDL w osoczu krwi; (5) depresja; i (6) osteoporoza w połączeniu z inhibitorem resorpcji kości.
Niniejszy wynalazek zapewnia związki, które są Ugandami receptorów tarczycy i mają wzór ogólny (I):
w którym
X oznacza atom tlenu (-O-), atom siarki (-S-), karbonyl (-CO-), metylen (-CH2-) lub NH-;
Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)n- w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 albo grupę o wzorze -C=C-, która znajduje się w położeniu cis lub trans;
R1 oznacza atom fluorowca, trifluorometyl lub alkil o 1 do 6 atomach węgla, albo cykloalkil o 3 do 7 atomach węgla;
R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1 do 4 atomach węgla lub cykloalkil o 3 do 6 atomach węgla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 jest inny niż atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 4 atomach węgla;
R5 oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 4 atomach węgla;
R6 oznacza kwas karboksylowy lub ester tego kwasu;
R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową albo aroilową;
w tym wszystkie stereoizomery tego związku lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza atom tlenu.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R5 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza izopropyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom fluorowca.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom fluorowca, a drugi oznacza grupę alkilową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom fluorowca, a drugi oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza alkil, a drugi oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają Cl, Br, metyl lub etyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R4 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R4 oznacza metyl.
PL 201 790 B1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)n- w którym n oznacza 1 lub 2.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Y oznacza cis- lub trans-etylen.
Korzystny jest związek według wynalazku, który stanowi związek o wzorze
lub ester alkilowy takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, który stanowi związek o wzorze
Η lub ester alkilowy takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, który stanowi związek o wzorze
PL 201 790 B1 lub ester alkilowy takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, który stanowi związek o wzorze
Korzystny jest związek według wynalazku, który stanowi związek o wzorze
Η
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z zaburzeniem metabolizmu lub, która jest zależna od genu regulowanego T3, takiej jak otyłość, hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, depresja, osteoporoza, niedoczynność tarczycy, powiększenie tarczycy, rak tarczycy, jaskra, arytmia serca, niewydolność serca zastoinowa lub zaburzenie albo choroba skóry.
Szczególnie korzystnym zastosowaniem jest zastosowanie, w którym zaburzeniem lub chorobą skóry jest skórna atrofia, pooperacyjne zasinienie spowodowane laserowaniem, blizny, rozstępy skórne, celulitis, rogowacenie skóry, trądzikowate uszkodzenie skóry, liszaj płaski, rybia łuska, trądzik, łuszczyca, choroba Dernier'a, egzema, atopowe zapalenie skóry, bielactwo, łupież, bliznowatość.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) w połączeniu z retynoidem lub analogiem witaminy D do wytwarzania leku do leczenia skórnego zaburzenia lub choroby skóry.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do zapobiegania, hamowania lub leczenia choroby związanej z zaburzeniem metabolizmu lub, która jest zależna od ekspresji genu regulowanego T3, który polega na tym, że związek o wzorze (I) podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości. Związek o wzorze (I) jest agonistą, który korzystnie jest selektywny dla receptora-beta hormonu tarczycy. Przykłady takich chorób związanych z dysfunkcją metabolizmu lub, które są zależne od ekspresji genu regulowanego T3 zostaną wyszczególniono niżej i obejmują otyłość, hipercholesterolemię, miażdżycę tętnic, arytmię serca, depresję, osteoporozę, niedoczynność tarczycy, powiększenie tarczycy, rak tarczycy, a także jaskra i zastoinowa niewydolność serca.
O ile nie został y ograniczone w specyficznych przypadkach, poniż sze definicje stosuje się w całym opisie.
Stosowane tutaj określenie „ligand receptora tarczycy” odnosi się do dowolnego ugrupowania, które wiąże się z receptorem tarczycy. Ligand może działać jako agonista, antagonista, częściowy agonista albo częściowy antagonista. Innym określeniem dla „liganda receptora tarczycy” jest „tarczyco-mimetyczny”.
O ile nie wskazano inaczej, stosowane tutaj okreś lenie „niż szy alki”, „alki” lub „alk”, samo lub jako część innej grupy obejmuje zarówno prostołańcuchowy i rozgałęziony węglowodór zawierający 1-6 atomów węgla (w przypadku alkilu lub alk), w normalnym łańcuchu, korzystnie 1-4 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl lub izobutyl, pentyl, heksyl lub izoheksyl.
Określenie „aryl”, stosowane tutaj samo lub jako część innej grupy, dotyczy monocyklicznych i bicyklicznych grup aromatycznych zawierających 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej (taki jak fenyl lub naftyl, w tym 1-naftyl i 2-naftyl) i mogą ewentualnie być podstawione na dostępnych atomach węgla 1, 2 lub 3 grupami wybranymi z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, alkoksyl, fluorowcoalkoksyl, alkenyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, alkinyl, hydroksyl, grupę aminową, grupę nitrową, grupę cyjanową i/lub karboksyl lub jego ester alkilowy.
PL 201 790 B1
Określenie „alkanoil”, stosowane samo lub jako część innej grupy, oznacza alkil związany z grupą karbonylową .
Określenie „aroil”, stosowane samo lub jako część innej grupy oznacza aryl związany z grupą karbonylową.
O ile nie wskazano inaczej, okreś lenie „cykloalkil”, stosowane samo lub jako część innej grupy obejmuje nasycone węglowodorowe grupy cykliczne albo częściowo nienasycone (zawierające 1 lub 2 podwójne wiązania) cykliczne grupy węglowodorowe, zawierające jeden pierścień i całkowitą liczbę 3-7 atomów węgla, korzystnie 3-6 atomów węgla, tworzących pierścień, które obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl i cykloheksenyl, które mogą być podstawione jak w przypadku „alkilu”.
Określenie „atom fluorowca” lub „fluorowiec”, stosowane samo lub jako część innej grupy, dotyczy atomu chloru, bromu, fluoru i jodu, przy czym korzystne są CF3, z chlorem lub bromem.
Grupa (CH2)n oznacza grupę alkilenową, która obejmuje 1-5 atomów węgla w normalnym łańcuchu, którym może zawierać 1, 2 lub 3 podstawniki alkilowe.
Przykłady grup (CH2)n obejmują:
Związki o wzorze (I) mogą być obecne w postaci soli, a zwłaszcza w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Jeżeli związki o wzorze (I) mają, na przykład, co najmniej jedno zasadowe centrum, mogą one tworzyć sole addycyjne z kwasami. Tworzone są one, na przykład, z mocnymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwasy nieorganiczne, na przykład, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas fluorowcowodorowy, z mocnymi organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwasy alkanokarboksylowe o 1 do 4 atomów węgla, które są niepodstawione lub podstawione, na przykład, atomem fluorowca, na przykład, kwas octowy, takie jak nasycone lub nienasycone kwasy dikarboksylowe, na przykład kwas szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, ftalowy lub tereftalowy, takie jak kwasy hydroksykarboksylowe, na przykład, kwas askorbinowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy lub citrynowy, takie jak aminokwasy, (na przykład, kwasy asparaginowy lub glutaminowy albo lizyna lub arginina), lub kwas benzoesowy albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwasy (C1-C4)alkilolub arylo-sulfonowe, które są niepodstawione lub podstawione, na przykład, atomem fluorowca, na przykład kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
Odpowiednie sole addycyjne z kwasami można także tworzyć mając, jeżeli jest to pożądane, dodatkowe centrum zasadowe. Związki o wzorze (I) mające, co najmniej jedną grupę kwasową (na przykład, -COOH) mogą także tworzyć sole z zasadami. Odpowiednimi solami z zasadami są, na przykład, sole z metalami, takimi jak metalami alkalicznymi lub sole z metalami ziem alkalicznych, na przykład sodem, potasem lub magnezem, albo sole z amoniakiem lub organicznymi aminami, takimi jak morfolina, tiomorfolina, piperydyna, pirolidyna, mono-, di- lub tri-niższo-alkiloaminą, na przykład, etylo-, tert-butylo-, dietylo-, diizopropylo-, trietylo-, tributylo- lub dimetylo-propyloaminą, względnie mono-, di- lub tri-hydroksy-niższo-alkiloaminą, na przykład, mono, di lub trietanoloaminą. Ponadto, mogą być tworzone sole wewnętrzne. Wynalazkiem objęte są sole, które nie są odpowiednie do stosowania farmaceutycznego ale które można wykorzystywać, na przykład, do wyodrębniania lub oczyszczania wolnych związków o wzorze (I) albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnymi solami związków o wzorze (I), które zawierają grupę zasadową są monochlorowodorek, wodorosiarczan, metanosulfonian, fosforan lub azotan.
PL 201 790 B1
Korzystne sole związków o wzorze (I), które zawierają grupę kwasową obejmują sole sodowe, potasowe i magnezowe oraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami organicznymi.
W standardowych odnośnikach literaturowych, takich jak rozdział 31, napisany przez Camille G. Wermuth i wsp., w „The Practice of Medicinal Chemistry”, wyd. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996 (i cytowanych tam publikacjach) opisano proleki kwasów karboksylowych i proleki w ogólności.
Korzystne proleki obejmują estry niższo-alkilowe, takie jak ester etylowy lub estry acyloksyalkilowe, takie jak piwaloiloksymetylowy (POM).
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym X = O.
Dalszymi korzystnymi związkami, są te związki o wzorze (I), w którym X = O;
Y oznacza cis- lub trans-etylen;
R1 oznacza atom fluorowca, trifluorometyl albo alkil o 1 do 5 atomach węgla względnie cykloalkil o 3 do 7 atomach węgla;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom bromu, chloru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru lub metyl;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza karboksyl; i
R7 oznacza atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są te związki o wzorze (I), w którym X = O;
Y oznacza -(CH2)n-, w którym n oznacza 1 lub 2;
R1 oznacza atom fluorowca, trifluorometyl albo alkil o 1 do 6 atomach węgla lub cykloalkil o 3 do 7 atomach węgla;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom bromu, chloru lub metyl;
R4 oznacza atom wodoru lub metyl;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza karboksyl; i
R7 oznacza atom wodoru.
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym X = O;
Y oznacza -(CH2)n-, w którym n oznacza 1;
R1 oznacza atom fluorowca, trifluorometyl lub alkil o 1 do 6 atomów węgla albo cykloalkil o 3 do 7 atomów węgla (najkorzystniejszy jest izopropyl);
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom bromu i chloru;
R4 oznacza atom wodoru lub metyl;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza karboksyl; i
R7 oznacza atom wodoru.
Tak więc, korzystne związki według wynalazku będą miały struktury:
lub ich estry alkilowe.
Korzystne związki mają struktury:
PL 201 790 B1
lub ich estry alkilowe, takie jak ester metylowy lub etylowy tych związków.
lub estry alkilowe tych związków, takie jak ester metylowy lub etylowy.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze przykładowych sposobów przedstawionych na następujących schematach reakcji, a także zgodnie ze stosownymi procedurami z publikacji literaturowych, które stosowane są przez specjalistów w tej dziedzinie. W dalszej części opisu, w przykładach wykonania przedstawiono przykładowe odczynniki i procedury dla tych reakcji. Zabezpieczanie i usuwanie grup zabezpieczających na poniższych schematach można prowadzić zgodnie z procedurami znanymi ze stanu techniki (patrz, na przykład, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, „Protecting Groups in Organie Synthesis”, Wydanie 3-cie, Wiley, 1999).
Na schemacie 1 przedstawiono ogólną syntezę prowadzącą do związków o wzorze (I), w których X = O, w której stosuje się sprzę ganie odpowiednio podstawionej soli jodoniowej 1 do odpowiedniego fenolu 2 z wytworzeniem związku pośredniego 3. W strukturze 1 i wszystkich innych stosowanych strukturach zawartych w dalszych niżej przedstawionych schematach, PG odnosi się do grupy zabezpieczającej odpowiednią wskazaną grupę funkcyjną (w tym przypadku, dla fenolowego atomu tlenu). Specyficzne grupy zabezpieczające dla każdego poszczególnego związku pośredniego są dobrze znane osobom mającym doświadczenie w tej dziadzinie wiedzy (patrz także odnośnik literaturowy, cytowana wyżej publikacja „Protecting Groups in Organic Synthesis”). Kolejna manipulacja zabezpieczającą grupą i grupą funkcyjną zapewnia pożądane związki o wzorze (I). Przykładowo, związkiem pośrednim 2 może być nitrofenol (R' i R'' oznaczają atom tlenu), a otrzymanym produktem sprzęgania byłby odpowiedni eter diarylowy związku nitrowego 3, w którym R' = R'' = O. Ten nitrowy związek pośredni można łatwo zredukować do odpowiedniej aryloaminy (patrz, poniższa dyskusja). Otrzymaną aryloaminę można następnie łatwo acylować co zapewni pożądane związki o wzorze (I) (X = O). Związek pośredni 2 może być także związkiem z zabezpieczoną funkcyjną grupą aminową, na przykład, R' = R5 i R'' = PG. Zabezpieczającą grupą (PG) może być karbaminianem, takim jak t-butyloksykarbonyl (BOC lub benzyloksykarbonyl (CBZ), który może być później usunięty drogą acydolizy i/lub hydrogenolizy, w standardowych warunkach. Acylowanie otrzymanej aryloaminy, ponownie środkami dobrze znanymi dla osób mających doświadczenie w tej dziedzinie, zapewnia pożądane związki o wzorze (I). Ponadto, aryloaminę (związek pośredni 3, w którym R' = R'' = H) otrzymaną w wyniku redukcji produktu sprzęgania nitrobenzenu można poddawać reakcji z aldehydem, w reakcji redukcyjnego aminowania, w ten sposób instalując grupę R5, która pochodzi od ugrupowania aldehydowego. Procedury redukcyjnego amidowania, takie jak przez stosowanie cyjanoborowodorku sodowego lub triacetoksyborowodorku sodowego, są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Otrzymany produkt można następnie acylować standardowymi metodami, co zapewnia związki o wzorze (I).
PL 201 790 B1
Metodologia soli jodoniowej przedstawiona na schemacie 1 została szeroko opisana w literaturze dla syntezy analogów hormonu tarczycy („Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods”. Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, publikacja międzynarodowego zgłoszenia PCT WO 99/00353 Al., 990107; D. M. B. Hickey i wsp., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103-3111, 1988; N. Yokoyama i wsp., J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995), i dla eterów diarylowych w ogólności (E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett., 40, 7023-7026, 1999).
Schemat 2 przedstawia inne ogólne podejście do syntezy związków o wzorze (I), dla których X = O, w którym związek pośredni 5, odpowiednio podstawiony nitrobenzen, poddaje się alkilowaniu za pomocą podstawionego fenolu 4, co zapewnia nitrowy związek pośredni 6. Nitrowa grupa funkcyjna w związku pośrednim 6 może być redukowana do grupy aminowej za pomocą dobrze znanych w stanie techniki sposobów, takich jak stosowanie katalitycznego uwodornienia w obecności, na przykład, niklu Raney'a lub palladu na węglu aktywnym jako katalizatorze, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lodowaty lub etanol. Alternatywnie, redukcję można prowadzić stosując sproszkowane żelazo w wodnym roztworze kwasu octowego lodowatego, w temperaturze otoczenia. Kolejne manipulowanie grupa zabezpieczającą i grupą funkcjonalną zapewnia pożądane związki o wzorze (I).
Podejście to przedstawione na schemacie 2 dla ogólnej syntezy eterów diarylowych dla mimetyków tarczycy jest dobrze znane w literaturze (P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085-3096, 1988; N. Yokoyama i współp., J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995).
Dalsze środki służące do syntetyzowania związków o wzorze (I), w którym X = O, NH, S, CO lub CH; są ogólnie opisane w literaturze (dla X = O: D. M. B. Hickey i współp., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097-3102, 1988; Z.-W. Guo i współp., J. Org. Chem., 62, 6700-6701, 1997; D. M. T. Chan i współp., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998; D. A. Evans i współp., Tetrahedron Lett., 39, 2937-2940, 1998; G. M. Salamonczyk i współp., Tetrahedron Lett., 38, 6965-6968, 1997; J.-F. Marcoux, J. Am. Chem. Soc, 119, 10539-10540, 1997; A. V. Kalinin i współp., J. Org. Chem., 64, 29862987, 1999; dla X = N: D. M. T. Chan i współp.. Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998; J. P. Wolfe i współp., J. Am. Chem. Soc, 118, 7215, 1996; M. S. Driver, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc, 118, 7217, 1996; patrz odnośniki literaturowe w przeglądzie dokonanym przez C. G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615-2623, 1998; dla X = S: C. R. Harrington, Biochem. J., 43, 434-437, 1948; A. Dibbo i współp., J. Chem. Soc, 2890-2902, 1961; N. Yokoyama i współp., patent St. Zjedn. Am. nr 5,401,772, 1995; dla X = CO lub CH2: L. Horner, H. H. G. Medem, Chem. Ber., 85, 520-530, 1952; G. Chiellini i współp., Chemistry & Biology, 5, 299-306. 1998).
PL 201 790 B1
Sposoby nadające się do syntezy związków o wzorze (I), w którym X = O i R2 oraz R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca i alkil opisano w publikacji „Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods”, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App.
WO 9900353 Al 990107.
Inne generalne podejście do syntezy związków o wzorze (I), w którym X = O przedstawiono na schemacie 3. W tym podejściu, odpowiednio podstawioną sól jodoniową 1 sprzęga się z odpowiednio podstawionym związkiem 7 będącym kwasem 4-hy-droksybenzoesowym. Następnie usuwa się grupę zabezpieczająca grupę karboksylową (PG') z otrzymanego produktu sprzęgania 8. Następnie, otrzymany związek pośredni, którym jest wolny kwas karboksylowy odpowiadający związkowi 8 poddaje się przegrupowaniu Curtis'a stosując znane reagenty do tej transformacji, takie jak, azydek difenylofosforylu (DPPA).
Związek pośredni przegrupowania Curtius'a można wyłapać albo t-butanolem względnie alkoholem benzylowym, co daje produkt 9, anilinę zabezpieczoną t-butyloksykarbonylem (BOC) lub benzyloksykarbonylem (CBZ), odpowiednio. Te grupy zabezpieczające można usuwać sposobami dobrze znanymi w stanie techniki i otrzymuje się odpowiednią wolną grupę aminową. Aminę można następnie acylować, co prowadzi do otrzymania związków o wzorze (I), w którym X = O za pomocą szeregu dobrze znanych procedur, takich jak acylowanie za pomocą wolnego kwasu karboksylowego stosując reagent sprzęgający, taki jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub {1-[3-(dimetyloamino)-propylo]-3-etylokarbodiimid (EDCI). Alternatywnie, wolną aminę można acylować stosując pochodną chlorku kwasu karboksylowego w obecności równoważnikowej ilości trzeciorzędowej aminy organicznej, takiej jak, trietyloamina lub N-metylomorfolina.
Schemat 3
Pod uwagę bierze się wszystkie stereoizomery związków według wynalazku, albo w mieszaninie lub w czystej postaci względnie w postaci zasadniczo czystej. Związki według wynalazku mogą mieć centra asymetryczne na dowolnych atomach węgla, w tym na jednym albo wielu podstawnikach R. W konsekwencji, związki o wzorze (I) mogą istnieć w enancjomerycznych lub diastereoizomerycznych postaciach albo w postaci ich mieszanin. Sposoby wytwarzania mogą wykorzystywać racematy, enancjomery lub diastereoizomery substancji wyjściowych. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne lub enancjomeryczne, to są one rozdzielane konwencjonalnymi sposobami, na przykład, drogą chromatografii lub frakcjonowanej krystalizacji.
Związki według wynalazku są agonistami, które korzystnie są selektywne dla receptora β hormonu tarczycy i, jako takie, są użyteczne w leczeniu otyłości, hipercholesterolemii i miażdżycy tętnic przez obniżanie poziomów LDL w osoczu krwi, same lub ewentualnie w połączeniu z lekiem modulującym lipidy, takim jak, inhibitor reduktazy HMG-CoA, fibrat, inhibitor MTP, inhibitor syntetazy skwalenowej i/lub inny środek hipolipidemiczny i/lub ewentualnie w połączeniu ze środkiem przeciwcukrzycowym; użyteczne w łagodzeniu depresji, same lub ewentualnie w połączeniu ze środkiem przeciwdepresyjnym, takim jak,
PL 201 790 B1 fluoksetina i dezypramina; i są użyteczne w stymulowaniu tworzenia się kości w celu leczenia osteoporozy, same lub ewentualnie w połączeniu z dowolnym znanym inhibitorem resorpcji kości, takim jak alendronian sodowy. Ponadto, związki według wynalazku mogą być użyteczne jako terapia zastępcza u osób w podeszłym wieku z niedoczynnością tarczycy lub podkliniczną niedoczynnością tarczycy, która daje ryzyko komplikacji sercowo-naczyniowych, w leczeniu osób w podeszłym wieku w celu zapewnienia odczuwania dobrego samopoczucia i w leczeniu nietoksycznego powiększenia tarczycy; w prowadzeniu brodawkowego lub pęcherzykowego raka tarczycy (samego lub z T4); w leczeniu schorzeń skóry, takich jak łuszczyca, jaskra, choroba sercowo-naczyniowa, takim jak zapobieganie lub leczenie miażdżycy tętnic i zastoinowa niewydolność serca.
Związki według wynalazku można stosować same lub w połączeniu ze środkiem tłumiącym apetyt, takim jak sybutramina, i/lub w połączeniu ze środkami przeciw otyłości, takimi jak orlistat, i/lub w połączeniu z agonista β 3 do leczenia otył o ś ci.
Związki według wynalazku można także stosować do leczenia schorzeń skóry lub chorób wywołujących skórną atrofię, taką jak glukokortykoid wywołujący skórną atrofię, taką jak glukokortykoid inudkujący skórną atrofię, w tym powrót skórnej atrofii wywołanej przez miejscowe stosowanie glukokortykoidami, zapobieganie skórnej atrofii wywołanej miejscowym stosowaniem glukokortykoidów (takim jak jednoczesne leczenie miejscowym stosowaniem glukokortykoidu lub farmakologicznego produktu, w tym zarówno glukokortykoidu jak i związku według wynalazku), powrót/zapobieganie skórnej atrofii wywołanej przez ogólnoustrojowe leczenie glukokortykoidem, powrót/zapobieganie atrofii w układzie oddechowym wywołanej przez miejscowe leczenie glukokortykoidem, wywołanej promieniowaniem UV skórnej atrofii lub skórnej atrofii wywołanej starzeniem (zmarszczki, itp.), leczenie ran, blizn, rozstępów skórnych, celulitisu, rogowaceniu skóry, trądzikowatych uszkodzeń skórnych, liszaja płaskiego, rybiej łuski, trądzika, łuszczycy, choroby Dernier'a, egzemy, atopowego zapalenia skóry, plamy barwnikowej na twarzy, łupieżu i bliznowatości skóry.
W leczeniu chorób skóry lub wyżej wymienionych chorób, związki według wynalazku można stosować same lub ewentualnie w połączeniu z retinolem, takim jak tretynoina lub analog witaminy D, stosując ilości ujawnione w poradniku lekarskim (PDR).
Środki hipolipidemiczne, które ewentualnie można stosować ze związkami o wzorze (I) według wynalazku obejmują tiazolidynodiony, inhibitory MTP, inhibitory reduktazy HMG CoA, inhibitory syntetazy skwalenowej, pochodne kwasu fibrynowego, inhibitory ACAT, inhibitory absorpcji cholesterolowej, inhibitory kotransportera krętniczego Na+/kwas żółciowy, sekwestrantów kwasów żółciowych i/lub kwas nikotynowy lub jego pochodne.
Stosowane w niniejszym rozwiązaniu inhibitory MTP obejmują inhibitory MTP ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5595872, opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5739135, opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5712279, opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5760246, opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5827875, opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5885983 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 09/175180, dokonanym w dniu 20 października 1998 r, obecnie opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5962440. Korzystnym jest każdy z korzystnych inhibitorów MTP ujawnionych w wyżej wymienionych opisach i zgłoszeniach patentowych.
Wszystkie powyższe opisy i zgłoszenia patentowe przytoczone są w niniejszym opisie jako odnośniki literaturowe.
Większość korzystnych inhibitorów, które wykorzystywane są w niniejszym wynalazku obejmuje korzystne inhibitory MTP wymienione w opisach patentowych St. Zjedn. Am o numerach 5739135, 5712279 i 5760246.
Najkorzystniejszym inhibitorem MTP jest 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzoilo]amino]-1-piperydynylo]-butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid
PL 201 790 B1
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor reduktazy HMG CoA, który obejmuje, ale bez ograniczenia do niego, mewastatynę i związki pokrewne jakie ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3983140, lowastatynę (mewinolin) i związki pokrewne, jakie ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4231938, prawastatynę i związki pokrewne, takie jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4346227, symwastatynę i związki pokrewne jak ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 4448784 i 4450171. Inne inhibitory reduktazy HMG CoA, które mogą być stosowane w niniejszym wynalazku, obejmują, ale bez ograniczania do nich, fluwastatynę ujawnioną w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5354772, cerywastatynę ujawnioną w opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 5006530 i 5177080, atorwastatynę ujawnioną w opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 4681893, 5273995, 5385929 i 5686104, pochodne pirazolowych analogów mewalonolaktonu jakie ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4613610, pochodne indenowych analogów mewalonolaktonu jakie ujawniono w zgłoszeniu patentowym PCT, publikacja nr WO 86/03488, 6-[2-podstawiony-pi-rol-l-ilo)alkilo]piran-2-ony i ich pochodne jakie ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4647576, firmy Searle SC-45355 (pochodna 3-podstawionego kwasu pentanodiowego) dichlorooctan, imidazolowe analogi mewalonolaktonu jakie ujawniono w zgłoszeniu patentowym PCT, publikacja nr WO 86/07054, pochodne kwasu 3-karboksy-2-hydroksy-propano-fosfonowego jakie ujawniono we francuskim opisie patentowym nr 2596393, pochodne 2,3-dipodstawionego pirolu, furanu i tiofenu jakie ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0221025, naftylowe analogi mewalonolaktonu jakie ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4686237, oktahydronaftaleny, taki jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4499289, keto-analogi mewynoliny (lowastatyny) jakie ujawniono w europejskim opisie patentowym nr 0142146 A2, a także inne znane inhibitory reduktazy HMG CoA.
Dodatkowo, pochodne kwasu fosfinowego użyteczne w hamowaniu reduktazy HMG CoA, odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku, ujawnione w opisie patentowym nr GB-2205837.
Inhibitory syntetazy skwalenowej, odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku, obejmują, ale nie są ograniczone do nich, α-fosfono-sulfoniany ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5712396, ujawnione przez Biller'a i wsp. w publikacji J. Med. Chem. 1988, tom 31, nr 10, str. 1869-1871, w tym (fosfinylometylo)fosfonian izoprenoidu, a także inne znane inhibitory syntetazy skwalenowej ujawnione w opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 4871721 i 4924024 oraz ujawnione w publikacji S.A.Biller, K.Neuenschwander, M.M.Ponpipom i C.D.Poulter, „Current Pharmaceutical Design”, 2, 1-40 (1996).
Dodatkowo, inne inhibitory syntetazy skwalenowej, odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku, obejmują pirofosforany terpenoidu ujawnione przez P.Ortiz de Montellano i wsp. w J.Med.Chem., 1977, 20, 243-249, 243-249, analog A difosforanu farnezylu i analogi pirofosforanu preskwalenu (PSQ-PP) jakie ujawniono w publikacji Corey i Volante, J.Am. Chem.Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylofosfoniany omówione przez R.W.McClard'a i wsp. w J.A.C.S., 1987, 109, 5544 i cyklopropany omówione przez T.L.Capson,a w pracy doktorskiej, czerwiec 1987 r., Dept.Med.Chem.U., Utah, Abstract, Table of Contents, str. 16, 17, 40-43, 48-51, skrót.
Inne hipolipidemiczne środki odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku obejmują, ale bez ograniczania do nich, pochodne kwasu fibrynowego, takie jak fenofibrat, gemfibrozyl, klofibrat, bezafibrat, cyprofibrat, klinofibrat itp., probukol i związki pokrewne ujawnione w opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 3674836, przy czym korzystne są probukol i gemfibrozyl, sekwestranty kwasów żółciowych takie jak cholestyramina, kolestipol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), a także lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (pochodna N-podstawionej etanoloaminy), imaniksil (HOE-402), tetrahydrolipstatyna (THL), istygmastanylofosforylocholina (SPC, Roche), aminocyklodekstryna (Tanabe Seiyoku), AJ-814 firmy Ajinomoto
PL 201 790 B1 (pochodna azulenu), melinamid (Sumitomo), 58-035 firmy Sandoz, CL-277,082 i CL-283,546 (pochodne dipodstawionego mocznika) firmy American Cyanamid, kwas nikotynowy, acypimoks, acyfran, neomycyna, kwas p-aminosalicylowy, aspiryna, pochodne poli(diallilometyloaminy), takie jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4759923, czwartorzędowa amina - chlorek poli(diallilo-dimetyloamoniowy) i joneny, takie jak ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4027009 i inne znane środki obniżające poziom cholesterolu w surowicy krwi.
Innym środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor ACAT, taki jak ujawniony w „Drugs of the Futurę” 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); „The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi i wsp., Atherosclerosis (Shan-non, Irel), (1998), 137(1), 77-85; „The pharmacological profile of FCE 27677: A novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; „RP 73163: A bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor”, C. Smith I wsp., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause i wsp. Wydawca(-y): Robert R. Ruffolo, Jr., Mannfred A. Hollinger, Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Wydawnictwo: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inhibitors:
i potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic i wsp., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; „Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholes-terolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7.
Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)metylo]ureas with enhanced hypocholes-terolemic activity”, Stout i wsp., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62.
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor absorpcji cholesterolu, korzystnie SCH48461 firmy Schering-Plough, a także środki ujawnione w publikacji „Atherosclerosis” 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor kotransportera krętniczego Na+/kwas żółciowy, taki jak ujawniony w publikacji Drugs of the Futurę, 24, 425-430 (1999).
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawastatyna, lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, cerywastatyna.
Wyżej wymienione opisy patentowe St. Zjedn. Am. przytoczone są w niniejszym opisie jako odnośniki literaturowe. Stosowane ilości i dawki będą wskazane w poradniku lekarskim i/lub w wyżej wymienionych opisach patentowych.
Związki o wzorze (I) według wynalazku będą stosowane w wagowym stosunku do środka hipolipidemicznego, środka antydepresyjnego i/lub inhibitora resorpcji kości i/lub środka tłumiącego apetyt, (jeśli jest obecny) w zakresie od około 500:1 do około 0,005:1, korzystnie od około 300:1 do około 0,01:1.
Środki przeciwcukrzycowe, które można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkami o wzorze (I) według wynalazku mogą obejmować biguanidy, sulfonylomoczniki, inhibitory glukozydazy, tiazolidynodiony i/lub inhibitory aP2 i/lub agonistów α PPAR, agonistów PPAR γ lub dualnych agonistów α/γ PPAR i/lub inhibitory SGLT2 albo meglitynid.
Środkiem przeciwcukrzycowym może być doustny środek przeciwcukrzycowy, korzystnie biguanid, taki jak metformin lub fenformin albo sole tych środków.
Gdy środkiem przeciwcukrzycowym jest biguanid, związki o wzorze (I) będą stosowane w wagowym stosunku do biguanidu w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 2:1.
Środkiem przeciwcukrzycowym może być także, korzystnie, sulfonylomocznik, taki jak gliburyd (znany także jako glibenkamid), glimepiryd (opisany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4,379,785), glipizyd, gliklazyd lub chlorpropamid, inne znane sulfonylomoczniki lub inne środki przeciwcukrzycow, które działają na kanał zależny od ATP komórek e, przy czym korzystnymi środkami są gliburyd i glipizydem.
Związki o wzorze (I) będą stosowane w wagowym stosunku do sulfonylomocznika w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Doustnym środkiem przeciwcukrzycowym może być także inhibitor glukozydazy, taki jak akarboza (opisana w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4904769) lub miglitol (opisany w opisie patentowym nr St. Zjedn. Am. 4639436), które można podawać w postaci oddzielnym dawek.
Związki o wzorze (I) będą stosowane w wagowym stosunku do inhibitora glukozydazy w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 50:1.
PL 201 790 B1
Związki o wzorze (I) można stosować w połączeniu z tiazolidynodionowym doustnym środkiem przeciwcukrzycowym albo innym środkiem uwrażliwiającym na insulinę, (który wykazuje efekt uwrażliwiania na insulinę u pacjentów NIDDM), takim jak troglitazon (Rezulin® z firmy Warner-Lambert, opisany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4572912), rozyglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 z firmy Mitsubishi (opisany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5594016), GI-262570 z firmy Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) lub darglitazon (CP-86325, Pfizer).
Związki o wzorze (I) będą stosowane w wagowym stosunku do tiazolidynodionu w ilości w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 5:1.
Doustny środek przeciwcukrzycowy, sulfonylomocznik i tiazolidynodion w ilościach mniejszych niż około 150 mg może być włączony do pojedynczej tabletki ze związkami o wzorze (I).
Związki o wzorze (I) mogą być także stosowane w połączeniu z niedoustnym środkiem przeciwcukrzycowym, takim jak insulina lub z glukagonopodobnym peptydem-1 (GLP-1), takim jak amidem GLP-1(1-36), amidem GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) (opisanym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5614492 przez Habener'a, ujawnienie to przytacza się jako odnośnik literaturowy), który można podawać drogą iniekcji, donosowo lub za pomocą transdermalnych lub dopoliczkowych urządzeń.
Gdy obecny jest metformin, sulfonylomoczniki, takie jak gliburyd, glimepiryd, glipiryd, glipizyd, chlorpropamid i gliklazyd oraz inhibitory glukozydazy, akarboza lub miglitol względnie insulina, to można je stosować w postaci wyżej opisanych preparatów i w ilościach wskazanych w poradniku lekarskim.
Gdy obecny jest metformin lub jego sól, to można go stosować w ilościach w zakresie od około 500 do około 2000 mg na dzień, i może być podawany w dawce pojedynczej lub jeden do czterech razy dziennie.
Gdy jest obecny tiazolidynodionowy środek przeciwcukrzycowy, to można go stosować w ilościach w zakresie od około 0,01 do około 2000 mg/dzień, i może być podawany w dawce pojedynczej lub jeden do czterech razy dziennie.
Gdy jest obecna insulina, to można ją stosować w preparatach, ilościach i dawkach wskazanych w poradniku lekarskim.
Gdy jest obecny peptyd GLP-1, to może być podawany w doustnych preparatach dopoliczkowych, donosowo lub pozajelitowo, jak to ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 5346701 (TheraTech), 5614492 i 5631224, które przytacza się tutaj jako odnośniki literaturowe.
Środkiem przeciwcukrzycowym może być także dualny agonista PPAR α/γ, taki jak ujawniony przez Murakami i wsp., „A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxizome Proliferation Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolizm in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes, 47, 1841-1847 (1998).
Środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor aP2, taki jak opisany w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 09/391,053, dokonanym w dniu 7 września 1999 i tymczasowym zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 60/127,745, dokonanym w dniu 5 kwietnia 1999 (rzecznikowski nr akt LA27*) z wykorzystaniem przedstawionych tam dawek.
Środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor SGLT2, taki jak opisany w tymczasowym zgłoszeniu patentowym nr 60/158,773 dokonanym w dniu 12 października 1999 (rzecznikowski nr akt LA0049*).
Związki o wzorze (I) będą stosowane w wagowym stosunku do agonisty PPAR, agonisty PPAR γ, dualnego agonisty PPAR γ/α, inhibitora SGLT2 inhibitor i/lub inhibitora aP2, w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 5:1.
Podawana dawka musi być ostrożnie dobierana do wieku, ciężaru I stanu pacjenta, a także drogi podawania, postaci dawki i reżimu oraz pożądanego wyniku.
Dawki i preparaty dla środka hipolipidemicznego i środka przeciwcukrzycowego będą takie jak opisano w różnych, wyżej omówionych opisach i zgłoszeniach patentowych oraz poradniku lekarskim (PDR).
Dawki i preparaty dla innego środka hipolipidemiczego, środka antydepresyjnego, inhibitora resorpcji kości, środka tłumiącego apetyt i środka przeciw otyłości, będą takie, gdy będą stosowane, jak opisano w ostatnim wydaniu poradnika lekarskiego.
W przypadku podawania doustnego, satysfakcjonujący wynik można otrzymać stosując inhibitor MTP w ilości w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 100 mg/kg, a korzystnie od około 0,1 mg/kg do około 75 mg/kg, jeden do czterech razy dziennie.
Korzystne doustne postacie dawkowe, takie jak tabletki lub kapsułki, będą zawierać inhibitor MTP w ilości od około 1 do około 500 mg, korzystnie od około 2 do około 400 mg, a bardziej korzystnie od około 5 do około 250 mg, jeden do czterech razy dziennie.
PL 201 790 B1
W przypadku podawania pozajelitowego, inhibitor MTP bę dzie stosowany w ilości w zakresie od około 0,005 mg/kg do około 10 mg/kg, a korzystnie od około 0,005 mg/kg do około 8 mg/kg, jeden do czterech razy dziennie.
W przypadku podawania doustnego, satysfakcjonujący wynik można otrzymać stosując inhibitor reduktazy HMG CoA, na przykład, prawastatynę, lowastatynę, symwastatynę, atorwastatynę, fluwastacynę lub cerywastatyinę, w dawkach wskazanych w poradniku lekarskim, takich jak w ilości w zakresie od około 1 do 2000 mg, a korzystnie od około 4 do około 200 mg.
Inhibitor syntetazy skwalenowej można stosować w dawkach w ilości w zakresie od około 10 mg do około 2000 mg, a korzystnie od około 25 mg do około 200 mg.
Korzystna postać dawkowa, taka jak tabletki lub kapsułki, będzie zawierać inhibitor reduktazy HMG CoA w ilości w zakresie od około 0,1 do około 100 mg, korzystnie od około 5 do około 80 mg, a bardziej korzystnie od oko ł o 10 do okoł o 40 mg.
Korzystna postać dawkowa, taka jak tabletki lub kapsułki, będzie zawierać inhibitor syntetazy skwalenowej w ilości od około 10 do około 500 mg, korzystnie od około 25 do około 200 mg.
Związki o wzorze (I) i środek hipolipidemiczny, środek antydepresyjny lub inhibitor resorpcji kości, można stosować razem w tej samej doustnej postaci dawkowej lub w oddzielnych doustnych postaciach dawkowych, przyjmowanych w tym samym czasie.
Wyżej opisane kompozycje można podawać w wyżej opisanych postaciach dawkowych jeden do czterech razy dziennie. Może być wskazanym, aby rozpoczynać leczenie pacjenta niskimi dawkami i zwiększać stopniowo dawki przechodząc do kompozycji o wysokich dawkach.
Korzystnym środkiem hipolipidemicznym jest prawastatyna, symwastatyn, lowastatyn, atorwastatyn, fluwastatyna lub cerywastatyna.
Związki o wzorze (I) według wynalazku można podawać w sposób doustny lub pozajelitowy, taki jak podskórny lub dożylny, a także przez aplikację donosową, doodbytniczą, pod językową, różnym znanym ssaczym osobnikom, którzy ulegają takim chorobom np., ludzie, koty, psy i tym podobne grupy, w skutecznej ilości, w dawce w zakresie od około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystnie około 0,2 do około 50 mg/kg, a bardziej korzystnie około 0,5 do około 25 mg/kg (lub od około 1 do około 2500 mg, korzystnie od około 5 do około 2000 mg) w reżimie pojedynczej dawki lub 2 do 4 podzielonych dawek dziennych.
Substancję czynną można stosować w postaci kompozycji, takiej jak tabletka, kapsułka, maść, maść nawilżająca, krem, płyn do przemywania, roztwór lub zawiesina albo w innego typu materiałach nośnikowych, takim jak urządzenia transdermalne, urządzenia jontoforetyczne, czopki doodbytnicze, urządzenia do inhalacji i tym podobne. Kompozycja lub urządzenie będzie zawierało związek o wzorze (I) w ilości od około 5 do około 500 mg na jednostkę dawkowa. Mogą one być połączone w konwencjonalną postać z fizjologicznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, środkiem pomocniczym, środkiem wiążącym, środkiem konserwującym, środkiem stabilizującym i środkiem smakowo-zapachowym, zgodnie z praktyką farmaceutyczną.
Następujące przykłady stanowią korzystne wykonania niniejszego wynalazku.
Kwas 3-[[3,5-dibromo-[4-hydroksy-3-(1-metyloetylo)-fenoksy]fenylo]amino]-3-oksopropanowy Związek 1a:
PL 201 790 B1
W kolbie pokrytej aluminiową folią, tetrafluoroboran bis(3-izopropylo-4-metoksyfenylo)-jodoniowy (32,8 g, 64 mmoli), 2,6-dibromo-4-nitrofenol (12,6 g, 42 mmole) i sproszkowany Cu [Lancaster 300 mesh (6,8 g, 108 mmoli)] przeprowadzono w stan zawiesiny w 400 ml CH2CI2. Podczas mieszania dodano trietyloaminę (18,4 ml, 219 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w ciemności przez 4 dni. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono do około 70 ml i następnie chromatografowano w dwóch porcjach, każdą przez 1,8 litrów żelu krzemionkowego z firmy Merck za pomocą 3% do 5% octanu etylu w heksanach. Łączna wydajność związku 1a wynosiła 15,4 g (81,9%).
Związek 1b:
Związek 1a (15,2 g), 34,15 mmola) rozpuszczono w 129 ml kwasu octowego lodowatego i 13 ml wody. Dodano sproszkowane żelazo (Aldrich < 10 mikron, 12 g, 215 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i warstwę przemyto około 50 ml kwasu octowego. Przesącz zatężono do około 60 ml i wylano na 400 g Na2CO3. Dodano wodę (400 ml) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (każdy 3 X 500 ml). Octan etylu zatężono w próżni i pozostałość (13,2 g) chromatografowano przez 1,8 litrów żelu krzemionkowego z firmy Merck, stosując mieszaninę octan etylu : heksan (8 : 2). Związek 1b (8,75 g) otrzymano z wydajnością 61,7% w postaci substancji stałej. Protonowe i węglowe NMR było zgodne z pożądaną budową.
Związek 1c:
W atmosferze argonu, zwią zek 1b (8,1 g, 19,7 mmola) rozpuszczono w 20 ml of dichlorometanu i roztwór ten dodano kroplami do wstę pnie ochł odzonego (okoł o -60°C) roztworu BBr3 (18 ml, okoł o 10 równoważników) w 180 ml dichlorometanu. W tej niskiej temperaturze wytrącił się stały osad.
Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na powolne ogrzanie się do 0°C i następnie mieszano w 0°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml CH2CI2 i reakcję zakończono przez wlanie do ochłodzonego, energicznie mieszanego nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 (300 ml) i CH2CI2 (300 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, rozcieńczono 100 ml MeOH, zatężono w próżni i roztworzono w MeOH (100 ml) i ponownie zatężono trzy razy. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml EtOAc, przemyto 2X nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono w próż ni otrzymują c zwią zek 1c w postaci substancji stał ej (7,2 g, wydajność 91%). Protonowe i węglowe NMR było zgodne z pożądaną budową.
Związek 1d:
Związek 1c (6,23 g, 15,5 mmola), ester monoetylowy kwasu malonowego (2,9 g. 22 mmole), N-metylomorfolinę (1,75 ml, 15,8 mmola) i hydroksy-7-azabenzotriazol (3,1 g, 23 mmole) częściowo rozpuszczono w 200 ml CH2CI2. Tę mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek {1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (4,4 g, 23 mmole), mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml CH2CI2 i przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt
PL 201 790 B1 chromatografowano w 2 porcjach, każdą przez 300 g żelu krzemionkowego z firmy Merck, stosując
30% octanu etylu w heksanach. Pośrednie frakcje zebrano i zatężono otrzymując 5,3 g (66,7%) czystego produktu. Późne i wczesne frakcje połączono otrzymując produkt 1d nieznacznie zanieczyszczony wyjściowym malonianem i nieznanym zanieczyszczeniem.
Ester malonowy 1d (5,180 g, 9,91 mmola) rozpuszczono w 29,5 ml metanolu i ochłodzono do 0°C. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej, w ciągu 5 minut, dodano 29,7 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu (29,73 mmola, 3 równoważniki) i mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Po 15 minutach, metanol usunięto pod próżnią. Następnie, pozostały roztwór zasadowy rozcieńczono 29,7 ml wody i ochłodzono w łaźni lodowej. Do zasadowego roztworu dodano kroplami 1N kwas solny aż pH wynosiło 1. Otrzymaną białą pół-stałą substancję zgromadzono na dużym lejku ze spieczonego szkła. Substancję stałą przemyto 5 razy zimną wodą, następnie wysuszono nad wodorotlenkiem potasu przez 3 dni w próżni. Końcowy ciężar tytułowego związku wynosił 5,01 g (wydajność 99%). Produkt miał zgodne dane widma masowego.
1H NMR (500 MHz, Aceton-D6, δ): 8,07 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,37 (dd, 1H, J=8,8, 3,3 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,28 (g, 1H, J=6,5 Hz), 1,17 (d, 6H, J=7,1 Hz) 13C NMR (500 MHz, metanol-D3, δ): 171,06, 167,36, 151,54, 150,59, 147,15, 138,30, 137,47, 125,04, 119,54, 116,34, 114,14, 113,14, 41,98, 28,15, 22,80.
Analiza elementarna była zgodna związku o wzorze C18H17Br2NO5 • 1,75 H2O: C, 41,68%; H, 3,89%; N, 2,63%; Br, 30,70%
Kwas 3-{[3,5-dichloro-[4-hydroksy-3-(1-metyloetylo)-fenoksy]fenylo]amino}-3-oksopropanowy Związek 2a:
W kolbie pokrytej folią aluminiową , tetrafluoroboran bis-(3-izopropylo-4-metoksyfenylo)jodoniowy (15,0 g, 29,4 mmola), 2,6-dichloro-4-nitrofenol (4,16 g, 20 mmoli) i sproszkowaną Cu [Lancaster 300 mesh (3,2 g, 50 mmoli)] przeprowadzono w stan zawiesiny w 200 ml CH2CI2. Podczas mieszania, dodano trietyloaminę (8,4 ml, 100 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w ciemności przez 5 dni. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono do około 50 ml i następnie chromatografowano przez 2,0 litry żelu krzemionkowego z firmy Merck za pomocą 3% octanu etylu w heksanach. Łączna wydajność zwią zku 2a wynosił a 4,9 g (68,8%). Produkt był zgodny z widmem protonowym NMR.
PL 201 790 B1
Związek 2b:
Związek 2a (4,9 g, 13,8 mmola) rozpuszczono w 80 ml kwasu octowego lodowatego i 8 ml wody. Dodano sproszkowane żelazo (Aldrich < 10 mikronów, 4,6 g, 81,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite i warstwę przemyto dokładnie za pomocą około 50 ml metanolu. Przesącz zatężono w próżni. Dodano nasycony roztwór Na2CO3 (400 ml) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (każdy 3 X 500 ml). Ekstrakt octanu etylu zatężono w próżni i pozostałość chromatografowano przez 1,8 litrów żelu krzemionkowego z firmy Merck stosując mieszaninę octan etylu : heksany (8:2). Związek 2b (2,2 g) otrzymano z wydajnością 49,4% w postaci substancji stałej. Protonowe i węglowe NMR było zgodne z pożądaną budową.
Związek 2c:
W atmosferze argonu, związek 2b (1,8 g, 5,65 mmola) rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i roztwór ten dodano kroplami do wstępnie ochłodzonego (około -60°C) roztworu BBr3 (5,3 ml, 56,5 mmola) w 40 ml dichlorometanu. W tej niskiej temperaturze wytrącił się stały osad. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na powolne ogrzanie się do 0°C i następnie całość mieszano w 0°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml CH2CI2 i reakcję zakończono przez wylanie do ochłodzonego, energicznie mieszanego nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 (200 ml) i CH2Cl2 (200 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, rozcieńczono 100 ml MeOH, zatężono w próżni i 3X z MeOH (każ dy, 50 ml). Pozostał ość rozpuszczono w 300 ml EtOAc, przemyto 2X nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono (Na2SO4, przesączono i zatężono w próżni otrzymując związek 2c w postaci substancji stałej (1,77 g, wydajność 99%). Protonowe i węglowe NMR było zgodne z pożądaną budową.
Związek 2d
Do mieszaniny związku 2c (700 mg, 2,24 mmola), malonianu wodoroetylowego (440 mg, 3,32 mmola), chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (632 mg, 3,33 mmola), 1-hydroksybenzotriazolu (450 mg, 3,40 mmola) w CH2CI2 (24 ml) ochłodzonego w łaźni lodowo-wodnej dodano Nmetylomorfolinę (41 pl, 2,46 mmola). W atmosferze argonu, temperaturze pozwolono na wzrost aż do temperatury pokojowej i poddawano mieszaniu przez całą noc (około 18 godzin). Mieszaninę rozcieńczono 30 ml
CH2CI2 i następnie przemyto kolejno H2O (3 x 100 ml), 1N HCl (3 x 150 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (3 x 120 ml) i solanką (1 x 150 ml). Warstwę CH2CI2 wysuszono nad (Na2SO4) i zatężono w próżni, co dało 632 mg białej piany. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (75 g żel krzemionkowy, 20% EtOAc w heksanie), co dało 500 mg (52%) oczyszczonego związku 2d w postaci białej substancji stałej. Protonowe i węglowe NMR oraz LC/MS było zgodne z produktem.
PL 201 790 B1
Do roztworu związku 2d (330 mg, 0,78 mmola) w alkoholu metylowym (3,9 ml) dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (2,3 ml, 2,3 mmola). Po 20 minutach, mieszaninę zatężono w próżni do wodnego roztworu, który rozcieńczono 3,2 ml destylowanej wody. Roztwór ochłodzono do 0°C i zakwaszono wkraplając 1N HCl, aż pH wynosiło 1. Biały osad zgromadzono i wysuszono pod próżnią nad wodorotlenkiem potasu przez 18 godzin otrzymując 288 mg (74 %) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Protonowe i węglowe NMR, oraz LC/MS było zgodne z pożądanym produktem.
Kwas 3-{[3,5-dichloro-[4-hydroksy-3-(1-metyloetyło)-fenoksy]-2-metylofenylo]amino}-3-oksopropanowy Związek 3a:
Do roztworu 4-amino-2,6-dichloro-3-metylofenolu (0,70 g, 3,64 mmola) w bezwodnym THF (18 ml) ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej dodano bezwodnik trifluorooctowy (0,92 mg, 0,62 ml, 4,39 mmola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się aż do temperatury pokojowej. Po jednej godzinie, mieszaninę roztworzono w EtOAc (50 ml) i następnie przemyto solanką (2 x 25 ml). Ekstrakt EtOAc wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono i wysuszono w próżni, co dało 1,07 g surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (50 g żel krzemionkowy, 20% EtOAc w heksanie), co dało 0,93 mg (89%) związku 3a w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CD30D, δ) 7,22 (s, 1H), 2,22 (s, 3H)
LC-MS ESI- [M-H]- = 286, 288, 290 (100:64:10)
Związek 3b:
Do mieszaniny tetrafluoroboranu bis (3-izopropylo-4-metoksyfenylo)jodoniowego (3,11 g, 6,07 mmola) i miedzi (0,31 g, 4,86 mmola) w CH2CI2 (12 ml) dodano roztwór związku 3a (0,70 g, 2,43 mmola) i trietyloaminę (0,49 g, 0,68 ml, 4,88 mmola) w CH2CI2 (12 ml). Mieszaninę poddawano mieszaniu w ciemności w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 przez 92 godziny. Mieszaninę przesączono przez cienką warstwę celitu i przesącz zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczono metodą
PL 201 790 B1 chromatografii (żel krzemionkowy 200 g, 10% EtOAc w heksanie), co dało 0,42 g (40%) związku 3b w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7,83 (s, 1H), 7,74 (szeroki s, 1H), 6,86 (d, 1H, J=2,6 Hz), 6,68 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,4 (dd, 1H, J=8,7, 3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J=7 Hz)
LC-MS ESI- [M-H]- = 434, 436, 438 (100:64:10)
Związek 3c:
Do roztworu związku 3b (243 mg, 0,557 mmola) w kwasie octowym lodowatym dodano 48% wodny roztwór HBr (5 ml). Mieszaninę ogrzewano do 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, a następnie zatężono w próżni, koncentrat roztworzono w EtOAc (75 ml) i następnie odczyn pH nastawiono na 7 za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę EtOAc przemyto solanką (2 x 25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i wysuszono w próżni, co dało 179 mg surowego produktu w postaci purpurowej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy 25 g, 25% EtOAc w heksanie), co dało 117,2 mg (64%) związku 3c w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CD30D, δ) 6,78 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J=3,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=8,8, 3,3 Hz), 3,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (d, 6H, J=6,6 Hz)
LC-MS ESI- [M-H]- = 324, 326, 328 (100:64:10)
Związek 3d:
Do mieszaniny związku 3c (78 mg, 0,24 mmola), malonianu wodoro-etylowego (47 mg, 0,36 mmola), chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (69 mg, 0,36 mmola), 1-hydroksybenzotriazolu (48 mg, 0,36 mmola) w CH2CI2 (5 ml) ochłodzonego w łaźni lodowo-wodnej dodano N-metylo-morfolinę (25 mg, 27 pi, 0,24 mmola), w atmosferze N2, pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej i poddawano mieszaniu przez całą noc (około 18 godzin). Mieszaninę roztworzono w EtOAc (50 ml) i następnie przemyto kolejno H2O (2 x 20 ml), 1N HCl (2 x 20 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 25 ml) i solanką (2 x 25 ml). Warstwę EtOAc wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni, co dało 136 mg surowego produktu w postaci lekko różowawego lepkiego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (25 g żelu krzemionkowego, 30% EtOAc w heksanie), co dało 82 mg (78%) związku 3d w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 9,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=3,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,34 (dd, 1H, J=8,8, 2,8 Hz), 4,53 (s, 1H), 4,28 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,22 (d, 6H, J=6,6 Hz)
LC-MS ESI- [M-H]- = 438, 440, 442 (100:64:10)
PL 201 790 B1
Do roztworu związku 3d (70 mg, 0,16 mmola) w THF (1,5 ml) dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku litu (0,5 ml, 0,5 mmola). Po jednej godzinie, mieszaninę zakwaszono 1N HCl i następnie wyekstrahowano EtOAc (50 ml). Ekstrakt EtOAc przemyto solanką (2 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono w próżni, co dało 57 mg lekko żółtawej substancji stałej. Surowy produkt wykazywał mały ślad zanieczyszczenia, taki, że oczyszczono go metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą [gradientowy układ rozpuszczalnikowy, od 50%B:50%A do 0%A:100%B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0,1% TFA, B = 90% MeOH/10% H2O + 0,1% TFA) przez 10 minut, kolumna YMC ODS 20 x 100 mm], co dało 40 mg (61%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CD30D, δ) 7,59 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,60 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,30 (dd, 1H, J=8,8, 3,3 Hz), 3,50 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,16 (d, 6H, J=6, 6 Hz)
MS ESI- [M-H]- = 410, 412, 414 (100:64:10)
Kwas 4-[[3,5-dichloro-[4-hydroksy-3-(1-metyloetylo)-fenoksy]fenylo]amino]-4-oksobutanowy Związek 4 a:
Do wstępnie ochłodzonego -78°C roztworu związku le (50 mg, 0,125 mmola) w CH2CI2 (500 μΙ) dodano trietyloaminę (26 pi, 0,18 mmola). Następnie, kroplami dodano chlorek 3-karbo-metoksypropionylu (16 ul, 0,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny. Roztwór ogrzewano do temperatury pokojowej i zatężono w próżni otrzymując 26 mg brązowego oleju. Następnie, ten surowy produkt przepuszczono przez 2 gramowy korek żelu krzemionkowego z octanem etylu. Octan etylu zatężono w próżni otrzymując 40 mg (wydajność 63%) związku 4a w postaci żółtego oleju. Protonowy NMR i LC/MS były zgodne dla produktu zanieczyszczonego przez diacylowanego produktu ubocznego.
Do roztworu związku 4a (23 mg, 0,045 mmola) w metanolu (1,5 ml) dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,08 ml, 0,08 mmola). Po 3 godzinach, mieszaninę zatężono w próżni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej i dodano 1N HCl aż odczyn pH wynosił 1. Wodny roztwór wyekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto solanką (2 x 30 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Warstwy octanu etylu zatężono w próżni otrzymując 15 mg białej substancji półstałej. Surowy materiał oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą [gradientowy układ rozpuszczalnikowy, od 50%A:50%B do 0%A:100%B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0,1% TFA, B = 90% MeOH/10% H2O + 0,1% TFA) przez 15 minut, kolumna YMC ODS 20 x 100 mm], co dało 8,0 mg (36%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Protonowe NMR i LC/MS było zgodne z pożądanym produktem.
PL 201 790 B1
Kwas 5-[[3,5-dichloro-[4-hydroksy-3-(1-metyloetylo)-fenoksy]fenylo]amino]-5-oksopentanowy Zgodnie z procedurami opisanymi wyżej dla przykładu 4, otrzymano 15,0 mg (wydajność 36%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Protonowe NMR i LC/MS było zgodne z pożądaną budową.
Związek 6a:
Do mieszaniny związku le (40 mg, 0,10 mmola), estru mono-metylowego kwasu maleinowego (36 μ|, 0,29 mmola), chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etvlokarbodiimidu (72 mg, 0,38 mmola), 1-hydroksybenzotriazolu (54 mg, 0,40 mmola) w CH2CI2 (50 μ!) ochłodzonego w łaźni lodowo-wodnej dodano trietyloaminę (46 μ( 0,28 mmola). W atmosferze azotu, pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej i poddawano mieszaniu przez całą noc (około 18 godzin). Mieszaninę roztworzono w EtOAc (50 ml) i następnie przemyto kolejno H2O (2 x 20 ml), 1N HCl (2 x 20 ml) nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 25 ml) i solanką (2 x 25 ml). Warstwę EtOAc wysuszono (Na2SO4), i zatężono w próżni, co dało 30 mg (58%) surowego produktu w postaci lekko różowawego lepkiego oleju. Poddano go etapowi hydrolizy. Protonowe NMR i LC/MS było zgodne z pożądanym produktem.
Do roztworu związku 6a (15 mg, 0,029 mmola) w alkoholu metylowym (1,5 ml) dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,08 ml, 0,08 mmola). Po 3 godzinach, mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni w celu usunięcia metanolu. Otrzymany roztwór ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej i dodano 1N HCl aż do uzyskania odczynu pH wynoszącego 1. Wodny roztwór wyekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto solanką (2 x 30 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Ekstrakt octanu etylu zatężono w próżni otrzymując 12 mg białej substancji półstałej. Surowy materiał
PL 201 790 B1 oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwrócona fazą [gradientowy układ rozpuszczalnikowy, od
50%A:50%B do 0%A:100%B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0,1% TFA, B = 90% MeOH/10% H2O + 0,1%
TFA) przez 15 minut, kolumna YMC ODS 20 x 100 mm], co dało 7,9 mg (53%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Protonowe NMR i LC/MS było zgodne z pożądaną budową.
Zgodnie z procedurami opisanymi wyżej dla przykładu 6, otrzymano 17,9 mg (46%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Protonowe NMR i LC/MS było zgodne z pożądaną budową.
Przez odpowiednie zastosowanie wyżej opisanych procedur w połączeniu z procedurami opisanymi dla analogicznych przykładów znalezionych w publikacji „Novel Ligand receptora tarczycys and Methods”, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT nr WO 99/00353 Al 990107, przykłady 8-19, wytworzono związki opisane w poniższej tablicy.
Przykłady 8-19
Przykład R2 Ra
8 Me Me
9 Me Br
10 Me Cl
11 Me I
12 Br Cl
13 Br I
Przykład R2 R3
14 Cl I
PL 201 790 B1
15 I I
16 H Me
17 H Br
18 H Cl
19 H I
Zastrzeżenia patentowe

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, związek o wzorze (I) w którym
    X oznacza atom tlenu (-O-), atom siarki (-S-), karbonyl (-CO-), metylen (-CH2-) lub NH-;
    Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)n- w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 albo grupę o wzorze -C=C-, która znajduje się w poł o ż eniu cis lub trans;
    R1 oznacza atom fluorowca, trifluorometyl lub alkil o 1 do 6 atomach węgla, albo cykloalkil o 3 do 7 atomach węgla;
    R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1 do 4 atomach węgla lub cykloalkil o 3 do 6 atomach węgla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 jest inny niż atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 4 atomach węgla;
    R5 oznacza atom wodoru lub alkil o 1 do 4 atomach węgla;
    R6 oznacza kwas karboksylowy lub ester tego kwasu;
    R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową albo aroilową; w tym wszystkie stereoizomery tego związku lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza atom tlenu.
  3. 3. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, w którym R5 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza izopropyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom fluorowca.
  6. 6. Związek według zastrz. 3, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową.
  7. 7. Zwią zek wedł ug zastrz. 3, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom fluorowca, a drugi oznacza grupę alkilową.
  8. 8. Zwią zek wedł ug zastrz. 3, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom fluorowca, a drugi oznacza atom wodoru.
  9. 9. Związek według zastrz. 3, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza alkil, a drugi oznacza atom wodoru.
  10. 10. Związek według zastrz. 3, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają Cl, Br, metyl lub etyl.
  11. 11. Związek według zastrz. 3, w którym R4 oznacza atom wodoru.
  12. 12. Związek według zastrz. 3, w którym R4 oznacza metyl.
  13. 13. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)n- w którym n oznacza 1 lub 2.
  14. 14. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza cis- lub trans-etylen.
  15. 15. Związek według zastrz. 3, który stanowi związek o wzorze
    PL 201 790 B1 lub ester alkilowy takiego związku.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze lub ester alkilowy takiego związku.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze lub ester alkilowy takiego związku.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o wzorze
    PL 201 790 B1
    Η
  19. 20. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z zaburzeniem metabolizmu lub która jest zależna od genu regulowanego T3, takiej jak otyłość, hipercholesterolemia, miażdżyca tętnic, depresja, osteoporoza, niedoczynność tarczycy, powiększenie tarczycy, rak tarczycy, jaskra, arytmia serca, niewydolność serca zastoinowa lub zaburzenie albo choroba skóry.
  20. 21. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym zaburzeniem lub chorobą skóry jest skórna atrofia, pooperacyjne zasinienie spowodowane laserowaniem, blizny, rozstępy skórne, celulitis, rogowacenie skóry, trądzikowate uszkodzenie skóry, liszaj płaski, rybia łuska, trądzik, łuszczyca, choroba Dernier'a, egzema, atopowe zapalenie skóry, bielactwo, łupież, bliznowatość.
  21. 22. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
  22. 24. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 w połączeniu z retynoidem lub analogiem witaminy D do wytwarzania leku do leczenia skórnego zaburzenia lub choroby skóry.
PL366149A 2000-02-17 2001-01-12 Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL201790B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18322300P 2000-02-17 2000-02-17
PCT/US2001/001204 WO2001060784A1 (en) 2000-02-17 2001-01-12 Aniline-derived ligands for the thyroid receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366149A1 PL366149A1 (pl) 2005-01-24
PL201790B1 true PL201790B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=22671959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366149A PL201790B1 (pl) 2000-02-17 2001-01-12 Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6800605B1 (pl)
EP (1) EP1257526B1 (pl)
JP (1) JP4629294B2 (pl)
KR (1) KR100740383B1 (pl)
CN (1) CN1216857C (pl)
AR (1) AR031094A1 (pl)
AT (1) ATE295348T1 (pl)
AU (2) AU2001230929B2 (pl)
BR (1) BR0108134A (pl)
CA (1) CA2400486C (pl)
CO (1) CO5271672A1 (pl)
CZ (1) CZ20022771A3 (pl)
DE (1) DE60110753T2 (pl)
DK (1) DK1257526T3 (pl)
EG (1) EG25009A (pl)
ES (1) ES2242723T3 (pl)
HK (1) HK1047925B (pl)
HU (1) HUP0301777A3 (pl)
IL (2) IL150449A0 (pl)
MX (1) MXPA02007929A (pl)
MY (1) MY124534A (pl)
NO (1) NO329639B1 (pl)
NZ (1) NZ520023A (pl)
PE (1) PE20020767A1 (pl)
PL (1) PL201790B1 (pl)
PT (1) PT1257526E (pl)
RU (1) RU2260586C2 (pl)
UY (1) UY26581A1 (pl)
WO (1) WO2001060784A1 (pl)
ZA (1) ZA200206072B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
DE10131462A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-09 Bayer Ag Phenol-Derivate
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1448512A1 (en) * 2001-11-17 2004-08-25 NeuroSearch A/S Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
GB0208384D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
CN103664802B (zh) * 2003-08-14 2015-08-05 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
US7501427B2 (en) * 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0406378D0 (en) * 2004-03-22 2004-04-21 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
GB0606212D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Pharmaceutical compositions
GB0606201D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Improved crytalline material
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
GB0724478D0 (en) * 2007-12-14 2008-01-30 Karobio Ab Pharmaceutical compositions
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
US8922530B2 (en) * 2010-01-06 2014-12-30 Apple Inc. Communicating stylus
EP2609910A1 (en) 2011-12-30 2013-07-03 Deva Holding Anonim Sirketi Formulations of eprotirome
PL2695611T3 (pl) 2012-08-06 2015-03-31 Dr August Wolff Gmbh & Co Kg Arzneimittel Eprotirom do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zaburzeń włosów oraz jego kompozycje
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6982004B2 (ja) * 2016-05-18 2021-12-17 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ソベチロム誘導体
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
EP3634426A4 (en) 2017-06-05 2021-04-07 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EA202091979A1 (ru) 2018-03-22 2021-06-22 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
AU2019397067A1 (en) * 2018-12-12 2021-07-22 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
JP7445996B2 (ja) 2019-02-21 2024-03-08 ナンジン・ルイジェ・ファーマ・カンパニー・リミテッド 新規化合物及び甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
AU2021283577A1 (en) 2020-06-02 2023-01-19 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone β receptor agonist
WO2023177667A1 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 Brii Biosciences, Inc. Thyroid hormone receptor agonists

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1078582B (de) * 1958-10-29 1960-03-31 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Thyropropionsaeuren
JPS6061747A (ja) * 1983-09-16 1985-04-09 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 熱現像感光材料
ES2108855T3 (es) 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
ATE272609T1 (de) 1999-03-01 2004-08-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäure und deren derivate als liganden der thyroid-rezeptoren
PT1033364E (pt) 1999-03-01 2005-07-29 Pfizer Prod Inc Ciano com acidos oxamicos e derivados como ligandos de receptores de tiroide
CO5160290A1 (es) 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
DK1088819T3 (da) 1999-09-30 2005-09-12 Pfizer Prod Inc 6-azauracilderivater som thyroidreceptorligander
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
AP2002002634A0 (en) * 2000-03-31 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Malonamic Acids And Derivatives Thereof As Thyroid Receptor Ligands.
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
JP4225791B2 (ja) * 2001-05-18 2009-02-18 キッセイ薬品工業株式会社 肝癌の予防または再発抑制剤
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor

Also Published As

Publication number Publication date
ES2242723T3 (es) 2005-11-16
CA2400486C (en) 2011-01-11
AU2001230929B2 (en) 2004-09-23
IL150449A0 (en) 2002-12-01
CO5271672A1 (es) 2003-04-30
CZ20022771A3 (cs) 2003-09-17
KR20020075799A (ko) 2002-10-05
PT1257526E (pt) 2005-09-30
HK1047925B (zh) 2005-11-11
RU2002123349A (ru) 2004-01-10
JP2004500382A (ja) 2004-01-08
EG25009A (en) 2011-05-16
NZ520023A (en) 2004-05-28
WO2001060784A1 (en) 2001-08-23
NO20023895D0 (no) 2002-08-16
CN1418185A (zh) 2003-05-14
JP4629294B2 (ja) 2011-02-09
CA2400486A1 (en) 2001-08-23
DK1257526T3 (da) 2005-09-12
AU3092901A (en) 2001-08-27
RU2260586C2 (ru) 2005-09-20
DE60110753T2 (de) 2006-02-23
IL150449A (en) 2008-03-20
AR031094A1 (es) 2003-09-10
NO20023895L (no) 2002-10-16
US6800605B1 (en) 2004-10-05
US7109164B2 (en) 2006-09-19
EP1257526B1 (en) 2005-05-11
HUP0301777A3 (en) 2010-09-28
DE60110753D1 (de) 2005-06-16
US20050032890A1 (en) 2005-02-10
KR100740383B1 (ko) 2007-07-16
UY26581A1 (es) 2001-09-28
PL366149A1 (pl) 2005-01-24
BR0108134A (pt) 2003-09-30
EP1257526A1 (en) 2002-11-20
HK1047925A1 (en) 2003-03-14
CN1216857C (zh) 2005-08-31
MY124534A (en) 2006-06-30
ZA200206072B (en) 2004-02-11
PE20020767A1 (es) 2002-08-17
ATE295348T1 (de) 2005-05-15
MXPA02007929A (es) 2003-02-10
HUP0301777A2 (hu) 2003-09-29
NO329639B1 (no) 2010-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201790B1 (pl) Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US6395784B1 (en) Benzamide ligands for the thyroid receptor
AU2001268132A1 (en) Benzamide ligands for the thyroid receptor
AU2001230929A1 (en) Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
US7199265B2 (en) Thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of disorders influenced by thyroid hormones
US6747048B2 (en) Pyridine-based thyroid receptor ligands
US6831102B2 (en) Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US20040176425A1 (en) Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130112