JP4225791B2 - 肝癌の予防または再発抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有し、好ましくはさらに肝グルタチオン低下作用を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストを有効成分として含有する肝癌の予防または再発抑制剤、およびその使用方法に関する。
〔背景技術〕
近年、多くの国において肝癌の発生率が増加している。わが国においては肝癌の90%以上がB型またはC型肝炎に起因する慢性肝炎疾患(特に肝硬変)を母地として発症すると考えられている(Tsukuma H.ら,N.Engl.J.Med.,1993,328巻,1797)。
現在、肝癌の治療には外科手術、経皮的エタノール注入療法(Percutaneous ethanol injection therapy;PEIT)、肝動脈塞栓療法(Transcatheter arterial embolization;TAE)、経皮的マイクロ波凝固療法(percutaneous microwave coagulation therapy)、および制癌剤による薬物療法などが用いられている(吉川ら、医薬ジャーナル 35巻、1519〜1524頁(1999))。
薬物療法としては、ドキソルビシン、エピルビシンなどのアントラサイクリン系、ニムスチンなどのニトロソウレア系、5−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤、マイトマイシンCなどの抗生物質、シスプラチンなどの白金錯体などの制癌剤が使用されているが、一般に肝癌は制癌剤に対して感受性が低いため、制癌剤単独での治療効果はPEITやTAEに比べて低いのが現状であり、現在、確実な治療効果を有する薬剤はない(岡田ら、綜合臨床 50巻、262〜267頁(2001))。
肝癌はいったん発症すると難治性の経過をたどることが多く、また他の臓器の癌と異なり根治的治療後も再発率が極めて高く、例えば、根治的肝切除後、5年以内に70〜90%の症例で残肝再発がみられ(Ikeda K.ら,Cancer 1993,71巻,19頁)、治療上の大きな問題点となっている。これは、肝癌が、他の臓器の癌とは異なり、多中心性発癌、すなわち前癌病変である癌発生母地が広範囲に形成され、従来の外科手術やPEITなどの治療では肝癌の再発を有効に抑制できないためと考えられている。このため肝癌の予防または再発抑制のための新規な薬剤の開発が切望されている。
甲状腺ホルモンは、哺乳動物の正常な発育および分化に不可欠であり、代謝恒常性の維持に重要な役割を果たしている。例えば、甲状腺ホルモンは、脂質、糖質およびタンパク質の代謝、エネルギー代謝などの代謝制御に関与し、さらには心拍数、心収縮力、末梢血管の抵抗などの心血管系機能にも深く影響を及ぼしている。
天然に存在する甲状腺ホルモンの活性体である3,5,3’−トリヨード−L−サイロニン(T3)は、核内の甲状腺ホルモン受容体(TR)に結合する。T3とTRとから形成される複合体は、標的遺伝子の上流域にある甲状腺ホルモン応答配列(TRE)と称される、T3調節遺伝子のプロモーター領域に結合し、この遺伝子の発現を活性化または抑制する。甲状腺ホルモンが示すほとんど作用は、この核内での遺伝子の発現を調節することによってもたらされると考えられている。
Ledda−Columbano GMらは、ラット肝化学発癌モデルにおいて、3,5,3’−トリヨード−L−サイロニン(T3)の投与により肝癌の発生が減少し、肺への転移が抑制されることを報告している(Cancer Res.,2000,60(3):603−9頁)。しかしながら、甲状腺ホルモンのどのような作用が、肝発癌を抑制しているのかについては明らかになっていないため、全ての甲状腺ホルモンアナログに同様の作用が有るかどうかについては不明である。また、甲状腺ホルモンそのものを肝発癌の抑制剤として使用することは、その全身作用として、頻脈・不整脈を伴う心機能亢進や、四肢の振戦、筋肉の萎縮などのリスクがあることが知られているため、困難であると考えられている。
甲状腺ホルモンと類似の作用を有する様々な甲状腺ホルモン受容体アゴニストが報告されている。
WO01/60784、WO01/94293には、肥満症、高脂血症、アテローマ性動脈硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、皮膚疾患の予防または治療に有用である甲状腺ホルモン受容体リガンド、当該リガンドを有効成分として含有する医薬組成物、および当該リガンドの製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
JP06/172275には、高脂血症、アテローマ性動脈硬化症の予防または治療に有用なヘテロ酢酸誘導体、当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、および当該誘導体の製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
JP61/167643には、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症の予防または治療に有用である、甲状腺ホルモン様作用を有する化合物、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、および当該化合物の製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
EP1033364、EP1088819、EP1127882、EP1148054、WO00/51971、WO01/72692には、肥満症、糖尿病、高脂血症、アテローマ性動脈硬化症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、高血圧、うっ血性心不全、うつ病、骨粗しょう症、脱毛の治療に有用である甲状腺ホルモン受容体リガンド、当該リガンドを有効成分として含有する医薬組成物、および当該リガンドの製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
WO01/70687、WO01/90053には、高コレステロール血症、アテローマ動脈硬化症の予防または治療に有用な甲状腺ホルモン受容体リガンドが開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
WO00/39077、WO01/98256には、肥満症、高コレステロール血症、アテローマ性動脈硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、皮膚疾患の予防または治療に有用である甲状腺ホルモン受容体リガンド、当該リガンドを有効成分として含有する医薬組成物、および当該リガンドの製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
これまで天然に存在する甲状腺ホルモン以外に肝癌の予防または再発抑制に有用な甲状腺ホルモン受容体リガンドについては知られていない。
〔発明の開示〕
本発明者らは、種々の甲状腺ホルモン受容体アゴニストについて研究を行った結果、ある種の甲状腺ホルモン受容体アゴニストが、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現レベルを低下させ、さらにこの中のある種のものが肝臓内グルタチオンの含量を減少させることを見出した。
エストロゲンスルホトランスフェラーゼ(EST)は、発現組織におけるエストロゲンの感受性を調節する酵素であり、その抑制は、該当臓器におけるエストロゲン作用の過剰発現を誘発することが、KOマウスの解析から明らかにされている(Endocrinology,2001,142(12):5342−5350頁)。エストロゲンが肝癌に対して抑制的に作用することや、女性は男性に比べて肝癌になりにくいことが疫学的に証明されていることから(Medical Hypotheses,2000,55(4):348−350頁)、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現を抑制する薬剤は、肝発癌の抑制に有用であると考えられる。また、肝内グルタチオン(GSH)の低下については、Huang ZZらが、正常肝に比べて肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)ではグルタチオン量が増加し、肝細胞癌では、その増殖に、細胞内グルタチオンの含量が重要な役割を果たしていることを報告しており(FASEB J.,2001,15(1):19−21頁)、肝グルタチオン含量を低下させる薬剤は、すでに癌化した肝癌クローン細胞の増殖を抑制することで、肝癌の再発を抑制すると考えられる。
上述の如く、慢性肝炎疾患に罹患する患者の多くが肝癌に移行することから、このような肝発癌のリスクの高い患者において、肝発癌抑制作用を有する薬剤は極めて有用であると考えられる。さらに肝癌は多中心性に発生し高頻度に再発することから、当該肝発癌抑制作用に加えて、外科手術などによって除去しきれなかった微小癌病変の増殖を抑制する薬剤は、肝癌の再発抑制に極めて有用であると考えられる。
本発明者らは、このような肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現を低下させ、好ましくはさらに肝臓内グルタチオンの含量を低下させる甲状腺ホルモン受容体アゴニストについてさらに研究を行った結果、一般式(I)で表される化合物が、優れた発癌抑制作用を有すること、肝癌細胞の増殖を抑制すること、さらには甲状腺ホルモンに認められる副作用が軽減され極めて安全性の高いことを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有し、好ましくはさらに肝グルタチオン低下作用を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストを有効成分として含有する肝癌の予防または再発抑制剤に関する。
本発明の有効成分である甲状腺ホルモン受容体アゴニストの好ましい態様として、下記の一般式(I):
〔式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子またはシアノ基を表し;
R3は、水素原子、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し;
Wは、−O−、−S−、−CH2−、−CH(OH)−、−CO−、−SO−、または−SO2−を表し;
Xは、水酸基、または一般式−NH−G−Vで表される基を表し;
Gは、−CO−、−SO−、−SO2−、−CS−NH−または−CO−NH−を表し;
Vは、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、あるいは非置換または置換アリール基を表し;
Yは、C1−10アルキル基、トリフルオロメチル基、C3−8シクロアルキル基、非置換または置換アリール基、−S(O)2NR4R5、−C(O)NR4R5、−S(O)2R6、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルメチル基、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基または一般式−Q−Tで表される基を表すか、あるいはXとYが一緒になって、−NH−C=C(R7)−を形成し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、あるいは非置換または置換アリール基を表すか、あるいはR4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員の環状アミンを形成し;
R6は、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、あるいは非置換または置換アリール基を表し;
R7は、水素原子、またはC1−6アルキル基を表し;
Qは、−O−、−CH2−、−CH(OH)−、または−CO−を表し;
Tは、非置換または置換アリール基、非置換または置換アリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよいC3−8シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよいC3−8シクロアルキルメチル基を表し;
Zは、水素原子またはC1−3アルコキシ基を表すか、YとZが、一緒になって−(CH2)m−を形成し;
mは、3〜4の整数を表し;
Aは、−NHCO−Y1−CO2R8、−CONHCH2CO2R8、−CH2CH(R9)NR10R11、または−Y2−COR12を表すか、あるいは以下の式:
で表される基を表し;
Y1は、結合、C1−6アルキレン基、または−CH=CH−を表し;
R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基を表し;
R9は、カルボキシ基またはC1−6アルコキシカルボニル基を表し;
R10は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し;
R11は、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−4アルカノイル基を表し;
Y2は、結合またはC1−6アルキレン基を表し;
R12は、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基を表す〕
で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また別の局面において本発明は、外科手術、経皮的エタノール注入療法、肝動脈塞栓療法および経皮的マイクロ波凝固療法から選択される肝癌の根治治療後に使用される、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストを有効成分として含有する肝癌の予防または再発抑制剤に関する。
さらに別の局面において本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストと、インターフェロンα、NIK−333、およびウルソデオキシコール酸から選択される少なくとも1種とを組み合せてなる肝癌の予防または再発抑制用の医薬に関する。
なおさらに別の局面において本発明は、肝癌の予防または再発抑制剤を製造するための肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストの使用に関する。
なおさらに別の局面において本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストの有効量を投与することからなる、肝癌の予防または再発抑制方法に関する。
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「C1−3アルキル基」とは、炭素数1〜3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「C1−10アルキル基」とは、炭素数1〜10の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、1−イソプロピル−2−メチルプロピル基、オクチル基、ノニル基などが挙げられる。
「C3−6シクロアルキル基」とは、3〜6員の飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、が挙げられる。
「C3−8シクロアルキル基」とは、3〜8員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
「環内に酸素原子を有するC3−8シクロアルキル基」とは、環内に酸素原子を有する3〜8員環の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセパニル基などが挙げられる。
「C5−6シクロアルキル基」とは、5〜6員環の飽和環状炭化水素基を意味し、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「環内に酸素原子を有するC5−6シクロアルキル基」とは、環内に酸素原子を有する5〜6員環の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられる。
「環内に酸素原子を有してもよいC3−8シクロアルキル基」とは、上記C3−8シクロアルキル基または環内に酸素原子を有するC3−8シクロアルキル基で置換されたメチル基を意味する。
「環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキル基」とは、上記C5−6シクロアルキル基または環内に酸素原子を有するC5−6シクロアルキル基で置換されたメチル基を意味する。
「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基」とは、C3−8シクロアルキル基で置換されたC1−6アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、1−シクロプロピルエチル基、2−シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、1−シクロブチルエチル基、2−シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、1−シクロペンチルエチル基、2−シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、1−シクロヘキシルエチル基、2−シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基などが挙げられる。
「C1−3アルコキシ基」とは、炭素数1〜3の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、C1−6アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「C1−4アルカノイル基」とは、水素原子またはC1−3アルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基が挙げられる。
「カルボキシ(C1−6アルキル)基」とは、カルボキシ基で置換されたC1−6アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基などが挙げられる。
「C1−6アルキルオキシカルボニル(C1−6アルキル)基」とは、C1−6アルコキシカルボニル基で置換されたC1−6アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、1〜3個の環により構成される芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
「置換アリール基」とは、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ(C1−6アルキル)基、C1−6アルコキシカルボニル(C1−6アルキル)基およびハロゲン原子からなる群から選択される基で置換されたアリール基を意味し、例えば、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−(2−カルボキシエチル)フェニルなどの基が挙げられる。
「非置換または置換アリールメチル基」とは、上記アリール基または置換アリール基で置換されたメチル基を意味する。
「アリール(C1−6アルキル)基」とは、アリール基により置換されたC1−6アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、1−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
「C1−6アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数1〜6の2価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−などの基が挙げられる。
「5〜7員の環状アミン」または「5〜7員の環状アミノ基」とは、5〜7員の飽和環状アミノ基を意味し、ピロリジル基、ピペリジル基などが挙げられる。また当該環状アミノ基は、必要に応じて1〜2個のC1−6アルキル基で置換されてもよく、このようなC1−6アルキル置換環状アミノ基として、例えば、3,3−ジメチルピロリジニル基、3,3−ジメチルピペリジニル基などが挙げられる。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物において、
R1およびR2は、それぞれ独立して、好ましくはC1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、またはハロゲン原子であり、さらに好ましくはC1−3アルキル基またはハロゲン原子であり、最も好ましくはメチル基であり;
R3は、好ましくは水素原子、C1−3アルキル基、またはトリフルオロメチル基であり、最も好ましくは水素原子であり;
Wは、好ましくは−O−または−CH2−であり、最も好ましくは−O−であり;
Xは、好ましくは水酸基であり;
Yは、好ましくはC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、−S(O)2R6、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基または一般式−Q−Tで表される基であるか、あるいはXとYが一緒になって、−NH−C=C(R7)−を形成し、さらに好ましくは、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基または一般式−Q−Tで表される基であり、最も好ましくは、一般式−Q−Tで表される基であり、
ここで、R6は、好ましくは、非置換または置換アリール基であり、さらに好ましくは置換アリール基であり、最も好ましくは4−フルオロフェニル基であり、R7は、好ましくは、水素原子またはC1−3アルキル基であり、さらに好ましくはC1−3アルキル基であり、なおさらに好ましくはメチル基またはイソプロピル基であり、最も好ましくはメチル基であり、Qは、好ましくは、−CH2−、または−CH(OH)−であり、最も好ましくは−CH(OH)−であり、Tは、好ましくは、非置換または置換アリール基であり、さらに好ましくは置換アリール基であり、最も好ましくは4−フルオロフェニル基であり;
Zは、好ましくは水素原子であり;
Aは、好ましくは−NHCO−Y1−CO2R8、−CONHCH2CO2R8、または−CH2CH(R9)NH2であり、さらに好ましくは、−NHCO−Y1−CO2R8であり、
ここで、Y1は、好ましくは、結合、または−CH2−であり、最も好ましくは−CH2−である。
前記一般式(I)で表される化合物の好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、またはハロゲン原子であり;Aは、−NHCO−Y1−CO2R8、−CONHCH2CO2R8、または−CH2CH(R9)NH2であり;Y1は、結合、または−CH2−であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基であり;R9は、カルボキシ基またはC1−6アルコキシカルボニル基である。
前記一般式(I)で表される化合物のさらに好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、またはハロゲン原子であり;Xは、水酸基であり;Yは、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、−S(O)2R6、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基、または一般式−Q1−T1で表される基を表すか、あるいはXとYが一緒になって、−NH−C=C(R7)−を形成し;R6は、非置換または置換アリール基を表し;R7は、C1−6アルキル基を表し;Q1は、−O−、−CH2−、−CH(OH)−、または−CO−であり;T1は、非置換または置換アリール基、非置換または置換アリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキルメチル基であり;Aは、−NHCO−Y1−CO2R8、−CONHCH2CO2R8、または−CH2CH(R9)NH2であり;Y1は、結合、または−CH2−であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基であり;R9は、カルボキシ基またはC1−6アルコキシカルボニル基である。
前記一般式(I)で表される化合物のなおさらに好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基またはハロゲン原子であり;R3は、水素原子であり;Wは、−O−であり;Xは、水酸基であり;Yは、一般式−Q1−T1で表される基であり;Q1は、−CH(OH)−であり;T1は、非置換または置換アリール基であり;Zは、水素原子であり;Aは、−NHCOCO2R8であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基である。
前記一般式(I)で表される化合物の別のなおさらに好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、またはハロゲン原子であり;Xは、水酸基であり;Yは、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基、または一般式−Q1−T1で表される基であり;Q1は、−O−、−CH2−、−CH(OH)−、または−CO−であり;T1は、非置換または置換アリール基、非置換または置換アリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキルメチル基であり;Zは、水素原子またはC1−3アルコキシ基を表すか、あるいはYとZが、一緒になって−(CH2)4−を形成し;
Aは、−NHCOCH2CO2R8であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基である。
前記一般式(I)で表される化合物のなおさらに好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、またはハロゲン原子であり;Wは、−O−であり;Xは、水酸基であり;Yは、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基、または一般式−Q1−T1で表される基であり;Q1は、−O−、−CH2−、−CH(OH)−、または−CO−であり;T1は、非置換または置換アリール基、非置換または置換アリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキルメチル基であり;Aは、−NHCOCH2CO2R8であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基である。
前記一般式(I)で表される化合物のなおさらに好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、またはハロゲン原子であり;R3が、水素原子であり;Wは、−O−であり;Xは、水酸基であり;Yは、C1−6アルキル基、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基、または一般式−Q2−T2で表される基であり;Q2は、−CH2−、または−CH(OH)−であり;T2は、非置換または置換アリール基であり;Zが水素原子であり;Aは、−NHCOCH2CO2R8であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基である。
前記一般式(I)で表される化合物の特に好ましい態様では、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基であり;R3が、水素原子であり;Wは、−O−であり;Xは、水酸基であり;Yは一般式−Q3−T3で表される基であり;Q3は、−CH(OH)−であり;T3は、非置換または置換アリール基であり;Zが水素原子であり;Aは、−NHCOCH2CO2R8であり;R8は、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリールC1−6アルキル基である。
本発明の肝癌の予防または再発抑制剤に使用される好ましい化合物として、以下の群;
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)メチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔3−〔(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔3−〔(4−クロロフェニル)メチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔4−ヒドロキシ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(3−テトラヒドロフラニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジブロモマロンアニリド酸;
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジクロロマロンアニリド酸;
N−{4−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシフェノキシ]−3,5−ジメチルフェニル}マロンアミド酸;
N−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシフェノキシ]−5−メチルフェニル}マロンアミド酸;
N−{3,5−ジクロロ−4−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシフェノキシ]フェニル}オキサミド酸;
N−{4−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシフェノキシ]−3,5−ジメチルフェニル}オキサミド酸;
N−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシフェノキシ]−5−メチルフェニル}オキサミド酸;
N−[4−[3−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−ヒドロキシフェノキシ]−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸;
N−[4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸;
3,5−ジブロモ−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
3,5−ジクロロ−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
3,5−ジヨード−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
3,5−ジブロモ−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
3,5−ジクロロ−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
3,5−ジヨード−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
N−[3,5−ジメチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジクロロ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジブロモ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジブロモ−2−エチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジクロロ−2−エチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジブロモ−2−プロピル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジクロロ−2−プロピル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジブロモ−2−メチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[3,5−ジクロロ−2−メチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン;
N−[4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸;
N−[4−(3−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸;
N−[4−(3−イソプロピル−1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]オキサミド酸;
N−[4−(3−エチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]オキサミド酸;
N−[4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]オキサミド酸から選択される化合物、あるいはそれらのC1−6アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の肝癌の予防または再発抑制剤に使用されるさらに好ましい化合物として、以下の群;
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−〔4−ヒドロキシ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸;
3,5−ジブロモ−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)−L−サイロニン;
N−[4−[3−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−ヒドロキシフェノキシ]−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸;
N−[4−(3−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸から選択される化合物、あるいはそれらのC1− 6アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の肝癌の予防または再発抑制剤に使用する特に好ましい化合物は、4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸、あるいはそのC1−6アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩である。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物のうち下記一般式(I’):
[式中、
R10およびR20は、それぞれ独立して、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、またはハロゲン原子であり;
R30は、水素原子、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子であり;
Rは、水素原子、C1−6アルキル基またはアリール(C1−6アルキル)基であり;
W10は、−O−、−S−、−CH2−、−CH(OH)−、−CO−、−SO−、または−SO2−であり;
Y10が、C1−6アルキル基、トリフルオロメチル基、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル基または一般式−Q10−T10で表される基であり;
Q10は、−O−、−CH2−、−CH(OH)−、または−CO−を表し;
T10は、非置換または置換アリール基、非置換または置換アリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよいC5−6シクロアルキルメチル基であり;
Z10は、水素原子またはC1−3アルコキシ基を表すか、Y10とZ10が結合してテトラメチレン基を形成する]
で表される化合物は、下記のスキーム1〜8に示す方法により製造することができる。
スキーム1
(式中、Lは水素原子または水酸基の保護基を表し、R、R10、R20、R30、W10、Y10およびZ10は前記と同じ意味であり、R40はC1−6アルキル基を表し、W20は−O−、−S−、−CH2−、−CH(OH)−または−CO−を表す)
工程1
化合物(II)と1〜2当量の化合物(III)とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリル等の縮合剤の存在下、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中、通常0℃〜室温で1〜24時間反応させることにより、化合物(IV)が得られる。
また、化合物(II)と1〜20当量の化合物(III)の酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等の反応性官能的誘導体とを、無溶媒またはテトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、通常0℃〜還流温度で20分〜24時間反応させることにより、化合物(IV)が得られる。
工程2
得られた化合物(IV)において水酸基の保護基の除去が必要な場合は、保護基の種類に応じ、常法により適宜処理することにより保護基の除去を行うことができる。
得られた化合物(IV)を酸化する場合は、1当量以上のm−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過オキシ酸を酸化剤として用いて、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、通常0℃〜室温で5〜24時間処理することにより、相当するスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体が得られる。
得られた化合物(IV)、そのスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体においてエステル基を加水分解する場合は、常法に従いアルカリ加水分解することにより、相当するカルボン酸誘導体が得られる。
前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(Ia)で表される化合物は、下記のスキーム2により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム2
(式中のL、R、R10、R20、R30、Y10およびZ10は前記と同じ意味をもつ)
化合物(V)を、塩化メチレン等の不活性溶媒中、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて、通常0℃〜還流温度で1〜72時間酸化した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ia)が得られる。
前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(Ib)で表される化合物は、下記のスキーム3により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム3
(式中のL、R、R10、R20、R30、Y10およびZ10は前記と同じ意味をもつ)
化合物(VI)を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いて、通常0℃〜室温で1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ib)が得られる。
また、化合物(VI)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ib)が得られる。
前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(Ic)で表される化合物は、下記のスキーム4により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム4
(式中のW30はヒドロキシメチレン基またはカルボニル基を表し、L、R、R10、R20、R30、Y10およびZ10は前記と同じ意味をもつ)
化合物(VII)を、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を用いて、通常0℃〜還流温度で1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ic)が得られる。
また、化合物(VII)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ic)が得られる。
前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(Id)で表される化合物は、下記のスキーム5により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム5
(式中のX10はハロゲン原子または水酸基を表し、Z20は水素原子またはC1−3アルコキシ基であり、R、R10、R20、R30、T10およびW10は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(VIII)を1〜2当量の化合物(IX)で、四塩化チタン等のルイス酸またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、通常0℃〜室温で3〜72時間フリーデル−クラフツ反応によりアシル化反応を行うことにより、化合物(X)が得られる。
工程2
得られた化合物(X)を塩化メチレン等の溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸の存在下、通常室温〜還流温度で3〜72時間処理するか、或いは塩化メチレン等の溶媒中、四塩化錫および三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素の存在下、通常−78℃〜還流温度で1〜24時間処理してメチル基を除去することにより、化合物(Id)が得られる。尚、Rが低級アルキル基である化合物においては、エステル基を同時にカルボキシ基へ変換することもできる。
前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(Ie)で表される化合物は、下記のスキーム6により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム6
(式中のL、R、R10、R20、R30、T10、W20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XI)を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いて、通常0℃〜室温で1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ie)が得られる。
また、化合物(XI)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ie)が得られる。
前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(If)で表される化合物は、下記のスキーム7により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム7
(式中のT30は非置換または置換アリール基を表し、X20はハロゲン原子を表し、R、R10、R20、R30、W10およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(XII)と1〜1.5当量の化合物(XIII)とを、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間反応させることにより、化合物(XIV)が得られる。
工程2
得られた化合物(XIV)を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の強酸の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間処理して転位させることにより、化合物(If)が得られる。
本発明の前記一般式(I’)で表される化合物の中、下記一般式(Ig)で表される化合物は、下記のスキーム8により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム8
(式中のQ30はヒドロキシメチレン基またはカルボニル基を表し、L、R、R10、R20、R30、T10、W20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XV)を、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用いて、通常0℃〜還流温度で1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ig)が得られる。
また、化合物(XV)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(Ig)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIa)の化合物は、例えば、下記のスキーム9により表される反応に従い製造することができる。
スキーム9
〔式中のW40は酸素原子または硫黄原子を表し、Y30はC1−6アルキル基、6−クロロ−3−ピリダジニルメチル基または一般式−Q10−T10(式中のQ10およびT10は前記と同じ意味をもつ)で表される基を表し、Y40はC1−6アルキル基、保護基を有する6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルメチル基または一般式−Q10−T10(式中のQ10およびT10は前記と同じ意味をもつ)で表される基を表し、Z30およびZ40は水素原子またはC1−3アルコキシ基を表すか、Y30またはY40と結合してテトラメチレン基を形成し、L、R10、R20、R30、X20、Y10およびZ10は前記と同じ意味をもつ〕
工程1
化合物(XVI)と0.7〜1.5当量の化合物(XVII)とを、銅とトリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メチレン等の不活性溶媒中、通常0℃〜室温で12〜72時間反応させた後、必要に応じ、酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、通常0℃〜室温で1〜5時間処理した後、水を加えて加水分解させることにより、化合物(XX)が得られる。
工程2
化合物(XVIII)と0.7〜1.5当量の化合物(XIX)とを、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒中、通常0℃〜還流温度で3〜24時間反応させた後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(XX)が得られる。
工程3
得られた化合物(XX)を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物(IIa)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIb)の化合物は、例えば、下記のスキーム10により表される反応に従い製造することができる。
スキーム10
(式中のL10は水酸基の保護基を表し、R50はアミノ基の保護基を表し、L、R10、R20、R30、X20、Y10、Y40、Z10およびZ40は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(XXII)をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、1〜1.5当量のtert−ブチルリチウム等の有機リチウムと−100〜−78℃で20分〜1時間反応させた後、0.7〜1.5当量の化合物(XXI)と−100℃〜室温で30分〜2時間反応させ、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(XXIII)が得られる。
工程2
化合物(XXIV)を、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて、0℃〜還流温度で1〜48時間還元することにより、化合物(XXIII)が得られる。
また、化合物(XXIV)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物(XXIII)が得られる。
工程3
得られた化合物(XXIII)において、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIb)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIc)の化合物は、例えば、下記のスキーム11により表される反応に従い製造することができる。
スキーム11
(式中のL、L10、R10、R20、R30、R50、X20、Y10、Y40、Z10およびZ40は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(XXVI)をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、1〜1.5当量のtert−ブチルリチウム等の有機リチウムと−100〜−78℃で20分〜1時間反応させた後、0.7〜1.5当量の化合物(XXV)と−100℃〜室温で30分〜2時間反応させ、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(XXIV)が得られる。
工程2
化合物(XXIII)を、塩化メチレン等の不活性溶媒中、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて、通常0℃〜還流温度で1〜72時間酸化することにより、化合物(XXIV)が得られる。
工程3
得られた化合物(XXIV)において、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIc)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IId)の化合物は、例えば、下記のスキーム12により表される反応に従い製造することができる。
スキーム12
(式中のL、L10、R10、R20、R30、R50、W30、Y10およびZ10は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXVII)を、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用いて、通常0℃〜還流温度で1〜48時間還元し、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IId)が得られる。
また、化合物(XXVII)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元し、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IId)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIe)の化合物は、例えば、下記のスキーム13により表される反応に従い製造することができる。
スキーム13
(式中のL、R10、R20、R30、T10、W20、X10およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(XXVIII)を1〜1.5当量の化合物(IX)で、四塩化チタン等のルイス酸またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、通常0℃〜室温で3〜72時間フリーデル−クラフツ反応によりアシル化反応を行うことにより、化合物(XXIX)が得られる。
工程2
得られた化合物(XXIX)を塩化メチレン等の溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸または濃臭化水素酸−酢酸の存在下、通常室温〜還流温度で3〜72時間処理するか、或いは塩化メチレン等の溶媒中、四塩化錫および三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素の存在下、通常−78℃〜還流温度で1〜24時間処理してメチル基を除去した後、常法に従いアルカリ存在下にトリフルオロアセチル基を除去し、必要に応じ、水酸基に適当な保護基を常法により導入することにより、化合物(IIe)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIf)の化合物は、例えば、下記のスキーム14により表される反応に従い製造することができる。
スキーム14
(式中のMは水素原子またはアミノ基の保護基を表し、L、R10、R20、R30、T10、W20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXX)を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いて、0℃〜還流温度で1〜48時間還元した後、必要に応じ、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIf)が得られる。
また、化合物(XXX)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIf)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIg)の化合物は、例えば、下記のスキーム15により表される反応に従い製造することができる。
スキーム15
(式中のL、M、R10、R20、R30、T30、W20、X20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(XXXI)と1〜1.5当量の化合物(XIII)とを、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間反応させることにより、化合物(XXXII)が得られる。
工程2
得られた化合物(XXXII)を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の強酸の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間処理して転位させた後、必要に応じ、アミノ基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去し、必要に応じ、水酸基に適当な保護基を常法により導入することにより、化合物(IIg)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIh)の化合物は、例えば、下記のスキーム16により表される反応に従い製造することができる。
スキーム16
(式中のL、M、Q30、R10、R20、R30、T10、W20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXXIII)を、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用いて、0℃〜還流温度で1〜48時間還元した後、必要に応じ、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIh)が得られる。
また、化合物(XXXIII)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIh)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIi)の化合物は、例えば、下記のスキーム17により表される反応に従い製造することができる。
スキーム17
(式中のM1はアミノ基の保護基を表し、R60はハロゲン原子を表し、L、R10、R20、W20、Y10およびZ10は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXXIV)を、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、N−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジニウム−2−スルホネート等のハロゲン化剤を用いて、室温〜還流温度で12〜24時間ハロゲン化した後、アミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIi)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIj)の化合物は、例えば、下記のスキーム18により表される反応に従い製造することができる。
スキーム18
(式中のT40は非置換または置換アリール基、または環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基を表し、T50は非置換またはアリールメチル基、環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基、または環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表し、L、R10、R20、R30、W40、X20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXXV)または(XXXVI)と0.7〜1.5当量の化合物(XXXVII)または(XXXVIII)とを、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、通常0℃〜還流温度で1〜24時間反応させた後、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物(IIj)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIk)の化合物は、例えば、下記のスキーム19により表される反応に従い製造することができる。
スキーム19
(式中のL、R10、R20、R30、T10、W40およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXXIX)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物(IIk)が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(II)の化合物の中、下記一般式(IIl)の化合物は、例えば、下記のスキーム20により表される反応に従い製造することができる。
スキーム20
(式中のL、Q30、R10、R20、R30、T10、W40およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
また、化合物(XL)をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間1〜5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物(IIl)が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式(XX)の化合物の中、下記一般式(XXa)の化合物は、例えば、下記のスキーム21により表される反応に従い製造することができる。
スキーム21
(式中のR10、R20、R30、T10、W40、X10およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XLI)を1〜1.5当量の化合物(IX)で、四塩化チタン等のルイス酸またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、通常0℃〜室温で3〜72時間フリーデル−クラフツ反応によりアシル化反応を行うことにより、化合物(XXa)が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式(XX)の化合物の中、下記一般式(XXb)の化合物は、例えば、下記のスキーム22により表される反応に従い製造することができる。
スキーム22
(式中のL、R10、R20、R30、T10、W40およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XXXIX)を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いて、通常0℃〜室温で1〜48時間還元することにより、化合物(XXb)が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式(XX)の化合物の中、下記一般式(XXc)の化合物は、例えば、下記のスキーム23により表される反応に従い製造することができる。
スキーム23
(式中のL、R10、R20、R30、T30、W40、X20およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
工程1
化合物(XLII)と1〜1.5当量の化合物(XIII)とを、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間反応させることにより、化合物(XLIII)が得られる。
工程2
得られた化合物(XLIII)を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の強酸の存在下、通常室温〜還流温度で1〜48時間処理して転位させた後、必要に応じ、水酸基に適当な保護基を常法により導入することにより、化合物(XXc)が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式(XX)の化合物の中、下記一般式(XXd)の化合物は、例えば、下記のスキーム24により表される反応に従い製造することができる。
スキーム24
(式中のL、Q30、R10、R20、R30、T10、W40およびZ20は前記と同じ意味をもつ)
化合物(XL)を、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用いて、通常0℃〜還流温度で1〜48時間還元することにより、化合物(XXd)が得られる。
前記一般式(XVI)で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、一般式(XLIV)
(式中のL、Y40およびZ30は前記と同じ意味をもつ)で表されるフェノール誘導体をトリス(トリフルオロアセチル)ヨウ素と縮合した後、過塩素酸やほうフッ化水素酸を用いて処理することにより製造することができる。
前記一般式(XVIII)で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、前記一般式(XXI)で表される化合物を、m−クロロ過安息香酸等の過オキシ酸を用いて、Baeyer−Villiger条件下に酸化し、得られたギ酸エステルを加水分解した後、必要に応じてM.S.Newmanらの方法(J.Org.Chem.,Vol.31,pp.3980−3984(1966))に準じてチオフェノール誘導体へ変換することにより製造することができる。尚、前記一般式(XXI)で表される化合物は、例えば、一般式(XLV)
(式中のL10、Y40およびZ40は前記と同じ意味をもつ)で表されるフェノール誘導体を、ジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタンを用いてホルミル化することにより製造することができる。
前記一般式(XIX)で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、W3が酸素原子である前記一般式(XVII)で表される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と反応してエステル化した後、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ハロゲン化リチウムの存在下に加熱撹拌することにより製造することができる。尚、前記一般式(XVII)で表される化合物は、例えば、一般式(XLVI)
(式中のR10、R20、R30およびW40は前記と同じ意味をもつ)で表されるフェノール誘導体又はチオフェノール誘導体を酢酸−硝酸、トリフルオロ酢酸−亜硝酸ナトリウム或いはテトラフルオロホウ酸ニトロニウム等のニトロ化剤を用いてニトロ化し、必要に応じてM.S.Newmanらの方法(J.Org.Chem.,Vol.31,pp.3980−3984(1966))に準じてフェノール誘導体をチオフェノール誘導体へ変換することにより製造することができる。
前記一般式(XXII)で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、前記一般式(XIX)で表される化合物を、酢酸、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酸化白金やパラジウム炭素等を触媒として用いて接触水素添加により還元した後、アミノ基に適当な保護基を常法により導入することにより製造することができる。
前記一般式(XXXV)で表される化合物は、前記一般式(XXXVI)で表される化合物を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元し、得られたアルコール体をテトラヒドロフラン、塩化メチレン等の溶媒中、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン等を用いてハロゲン化させることによりハロゲン体を得た後、トルエン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。
上記製造方法において用いられる水酸基やアミノ基の保護基については、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene et al.,Wiley(1999)に記載されており、反応条件に応じて適宜選択して使用することができる。
前記製造方法において得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、アルギニン、リジン、チロシンアミド等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物において、不斉炭素原子が存在する場合、R配置の化合物、S配置の化合物およびその混合物のいずれも含む。また本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物において、幾何学異性体が存在する場合、シスおよびトランス配置の化合物のいずれも含む。
本発明の肝癌の予防または再発抑制剤を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが経口または非経口的に使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤などの経口剤、または注射剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などの非経口剤を挙げることができる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じて適当な賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、嬌味嬌臭剤などの医薬品添加物を選択し、当該分野で周知の方法に従って調剤することにより、製造することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロースなどの有機賦形剤、および軽質無水珪酸、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの無機賦形剤を挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、無水珪酸などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、アラビアゴム末、ゼラチンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、コーンスターチ、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール(例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1,2−プロピレングリコールなど)、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、ステアリルトリエタノールアミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの界面活性剤、およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤として、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
嬌味嬌臭剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビアなどの甘味剤、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの酸味剤、およびレモン、ライム、オレンジ、メントールなどの香料を挙げることができる。
例えば、散剤は、有効成分に、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和することにより調製することができる。
錠剤は、有効成分に、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを添加し圧縮成形することにより調製することができる。さらに錠剤は必要に応じて、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにすることができる。
カプセル剤は、有効成分に、必要に応じて適切な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、あるいは又、常法により、顆粒あるいは細粒とした後、適切なカプセルに充填することにより調製することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人1日当たり概ね1μg〜100mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり概ね0.1μg〜30mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、インターフェロンα、NIK−333、およびウルソデオキシコール酸から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
本発明の有効成分である前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、インターフェロンα、NIK−333、およびウルソデオキシコール酸から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の医薬組成物は、肝発癌のリスクのある疾患(例えば、B型もしくはC型肝炎ウイルス性慢性肝炎、または肝硬変など)に罹患する患者、あるいは肝癌根治治療(肝切除、経皮的エタノール注入療法、肝動脈塞栓療法、経皮的マイクロ波凝固療法など)後に肝癌の再発のリスクのある患者への使用に特に好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
(試験例1)
受容体結合試験
昆虫細胞で発現した、遺伝子組み替えヒト甲状腺ホルモン受容体αまたはβ(Miyamoto Tら,J Biol Chem,272(12)7752−8,(1997))を、0.4M KCl,1mM MgCl2,10mM Tris−HCl,1mM dithiothreitol(pH8.0)の緩衝液中で、L−3,5,3’−[125I]−Triiodothyronine([125I]−T3,0.95nM,160Ci/mmol,NENの放射性同位体をSigmaのT3で希釈して作成)および所定濃度の薬物とともに、ガラス試験管を用いて0.5mL/tubeで、氷浴中、16−48時間インキュベートした。インキュベート終了後、上記緩衝液に懸濁したイオン交換樹脂(室町化学,Dowex 1−X8,80mg/mL)を、0.5mL/tubeで加え、試験管を撹拌した。樹脂が沈殿するのを待って、撹拌をさらに2回同様に繰り返し、1℃に冷却した遠心分離機(KUBOTA,8800)で1000rpm、5分間遠心した。上清0.5mlを別のチューブに移し、γカウンターで上清中の放射活性を測定し、受容体に結合したT3の量を測定した。なお、本結合実験に用いる遺伝子組替え甲状腺ホルモン受容体の量は、上述の実験系において、受容体添加量の用量反応性曲線をあらかじめ作成し、T3の結合量が添加受容体量と比例する範囲で妥当なカウントが得られる量を使用した。
T3のKd値は、[125I]−T3の濃度を変化させて結合量を測定し、常法にしたがってスキャッチャードプロットを行いそれに基づいて算出した。本法によるT3のKi値は、αおよびβ受容体に対してそれぞれ、0.268nMおよび0.304nMであった。
Ki値の算出は、各薬物のIC50の値から、以下の計算式によって算出し、その結果を下記の表1に示した。
Ki(nM) = [IC50]/(1+Kd/0.95)
(試験例2)
肝グルタチオン含量、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現量、および血中T4濃度の変動評価試験
F344/N(日本エルエスシー株式会社)ラット雄9週齢を用い、薬物を1日1回2日間連続投与した。薬物は、0.15M NaCl、0.01M NaOH、40%エタノールに溶解して、30nmol/kg、1ml/kgで皮下投与し、対照群には溶媒を投与した。2日目の投薬の翌日午後に、エーテル麻酔で下腹部大動脈より全血採血し、凝固後血清を遠心分離して、血中の3,5,3’,5’−テトラヨード−L−サイロニン(T4)を全身性作用の指標として市販のラジオイムノアッセイキット(栄研化学、I−AC16)を用いて測定した。
肝臓中のグルタチオン(GSH)の測定は、0.2〜0.5gのラット肝臓に対し、重量の20倍の5%メタリン酸(w/v)を加え、テフロンのホモジナイザーでホモジナイズ後、市販のグルタチオン評価キット(カルビオケム,Cat No.354102)を用いて付属のマニュアルに従って定量した。
また、肝臓中エストロゲンスルホトランスフェラーゼ(EST)の発現量は、ESTをコードするmRNA発現量を指標として以下のように測定した。ラットの肝臓50〜100mgを採取し、1mLのアイソゲン(登録商標)(ニッポンジーン)中でオムニミキサー(登録商標)(ヤマト科学、μH)を用いてホモジナイズした。0.2mLのクロロホルムを加えた後、15秒間激しく振盪し、室温に5分間放置後、12000×gで15分間、4℃にて遠心した。上清を単離し、0.5mLのイソプロパノールを加え、5〜10分間室温に放置した後、12000×g、10分間、4℃にて遠心した。上清を除去し、沈殿に1mLの70%エタノールを加え、撹拌した後、7500×g、5分間、4℃で遠心した。沈殿を風乾し、0.5mLのトリス−エチレンジアミン四酢酸緩衝液(pH8.0)に溶解し、総RNA溶液とした。RNA溶液の吸光度(260及び280nm)を測定し、各サンプル当たり100ngのRNAを用いて逆転写反応−ポリメラーゼチェイン反応(RT−PCR)反応を行った。RT−PCR反応は、市販のGeneAmp(登録商標)RT−PCRキット(パーキンエルマー)を用い、特に記述する部分以外は、附属マニュアルに従って行った。RT反応は、キットに付属のランダムヘキサマーをプライマーとして用いた。また、PCR反応は、5’−GGATATCCGAAGAGAAGTTGTGAAGC−3’および5’−TCAGAGCTCTGCTCTAAATTTCACAGG−3’のプライマーを用いて、ラットエストロゲンスルホトランスフェラーゼ3’末端の295塩基対DNAを増幅した。PCR反応産物は、1.2%アガロースゲルにて泳動し、増幅された特異的なバンドを画像解析装置(フルオロ−S マルチイメージャー(登録商標),バイオラッド)にて解析することで、総RNA中に含まれるエストロゲンスルホトランスフェラーゼをコードするmRNAの相対量の指標とした。
これらの結果を表2に示した。
このように本発明の化合物は、肝臓内GSH含量および肝EST発現量を顕著に低下させるが、全身性作用の指標である血中T4への影響は極めて軽微であり、肝臓選択的な作用を示した。
(試験例3)
インビトロ細胞増殖抑制作用
ヒト肝癌細胞HepG2細胞(大日本製薬)を、24穴プレートに104細胞/ウェルで播種し、薬物と共に10%FCSを含むDMEMで培養した。被験化合物およびインターフェロンα(スミフェロン300(登録商標),住友製薬)を培地で希釈して使用した。2〜3日間隔で薬物を含有する培地を新しいものに交換しながら、12日間培養を継続した。培養終了時に、上清の培地を除去し、0.5mLの氷冷したダブルベッコリン酸緩衝液(PBS)で一回洗浄後、トリプシンを加えて細胞をプレートから剥がした後、トリパンブルー染色を行って、生細胞数を計測した。結果を表3に示した。
(試験例4)
ラット肝腫瘍抑制試験
雄のフィッシャーF344ラット用い、7週齢時にジエチルニトロサミン(DEN、150mg/kg)を単回腹腔内投与した。9週齢時より2−アセチルアミノフルオレン(2−AAF、7.5mg/kg)を2週間反復経口投与し、2−AAF投与期間中の10週齢時に2/3部分肝切除を施して肝腫瘍を誘発した。これらのラットを被験薬物投与群および対照群(各8匹/群)に群分けし、被験薬物投与群には被験薬物を0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁したものを40、100および250μg/kgの用量となるように16週齢時より3週間経口投与した。同様に0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液を投与し、対照群とした。
被験薬物投与群および対照群の投与開始日および終了日に体重を測定し、投与2日目および終了日に前日からの1日摂餌量を測定した。
その結果は下記の表4および表5に示す通りであり、本発明の化合物は体重に影響を与えず、また摂餌量を有意に増加させた。
最終投与翌日に全てのラットを剖検し、肝臓を10%リン酸緩衝ホルマリン液にて固定した。この肝臓を常法に従いパラフィン包埋ブロックとし、抗胎盤型グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GSTP)抗体(株式会社医学生物学研究所)による免疫組織化学的染色切片を作製した。これらの切片について、GSTP陽性変異巣数およびGSTP陽性変異巣の面積比を下式に従い計測した(全自動画像解析装置LUZEX3;株式会社ニコン)。結果を表6に示した。
このように本発明の化合物は癌または前癌病変のマーカー酵素であるGSTPが発現した変異巣数および面積比を有意に低下させた。
また剖検時に腹部大動脈より採血し、血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリンホスファターゼ(ALP)、乳酸脱水素酵素(LDH)およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)量を7150形自動分析装置(日立製作所)を用いて測定した。結果を表7に示した。
このように本発明の化合物はLDH、および癌または前癌状態で増加する血中のマーカー酵素であるGGTを有意に低下させ、ALTおよびALPに影響しなかった。
このように本発明の化合物は、体重、摂餌量および肝機能に悪影響を与えることなく有意な肝腫瘍抑制作用を示した。
(試験例5)
心毒性試験
正常Wistarラット雄6週齢に対して、薬物として被験化合物およびT3を1日1回14日間経口投与し、最終投薬日の翌日に、エーテル麻酔下にて全血採血後、心臓を摘出し重量を測定した。薬物は、5%エタノール、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)に懸濁または溶解して5mL/kgで投与し、対照群には溶媒を投与した。結果を表8に示した。
このようにT3が100nmol/kgより用量依存的な心重量の増加を示したのに対し、本発明の化合物は心臓への影響が極めて軽微であった。
(試験例6)
急性毒性試験
6週齢のICRマウス雄5匹に対して、被験薬物を0.5%カルボキシメチルセルロース、5%エタノールに溶解して経口投与し、投与後、31時間後に死亡例の有無を観察した。
その結果は下記の表9に示す通りであり、本発明の化合物は100mg/kgの用量で死亡例がみられず、極めて高い安全性を示した。
(参考例1)
1−ベンジルオキシ−2−イソプロピルベンゼン
2−イソプロピルフェノール21.8gをアセトニトリル100mLに溶かし、ベンジルブロミド18.8mLと炭酸カリウム27gを加え、29時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、1−ベンジルオキシ−2−イソプロピルベンゼン35.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(6H,d,J=6.9Hz),3.42(1H,heptet,J=6.9Hz),5.08(2H,s),6.88−6.97(2H,m),7.12−7.17(1H,m),7.22−7.25(1H,m),7.30−7.47(5H,m)
(参考例2)
参考例1と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
2,6−ジベンジルオキシアセトフェノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.50(3H,s),5.09(4H,s),6.60(2H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,t,J=8.4Hz),7.23−7.45(10H,m)
1−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.68−1.90(4H,m),2.60−2.90(4H,m),5.06(2H,s),6.65−6.78(2H,m),6.98−7.12(1H,m),7.22−7.53(5H,m)
(参考例3)
2,3,6−トリクロロ−4−ニトロフェノール
2,3,6−トリクロロフェノール3.58gをトリフルオロ酢酸15mLに懸濁させ、亜硝酸ナトリウム4.02gを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷水100mLと塩化メチレン100mLの混合液に加え、室温にて2時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンより結晶化し、2,3,6−トリクロロ−4−ニトロフェノール3.28gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:6.47(1H,s),8.01(1H,s)
(参考例4)
参考例3と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
2,3,6−トリメチル−4−ニトロフェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.24(3H,s),2.27(3H,s),2.42(3H,s),5.13(1H,s),7.61(1H,s)
(参考例5)
4−ヨード−3,5−ジメチルニトロベンゼン
トリフルオロメタンスルホン酸2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル9.15gをN,N−ジメチルアセトアミド30mLに溶かし、ヨウ化リチウム12.3gを加え、アルゴン雰囲気下150℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、活性炭で処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて結晶化し、4−ヨード−3,5−ジメチルニトロベンゼン5.21gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.58(6H,s),7.89(2H,s)
(参考例6)
4−ヨード−3,5−ジメチルアニリン
4−ヨード−3,5−ジメチルニトロベンゼン4.58gを酢酸エチル15mLに溶かし、酸化白金(IV)458mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、4−ヨード−3,5−ジメチルアニリン4.06gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.37(6H,s),3.55(2H,brs),6.46(2H,s)
(参考例7)
3−m−トリルプロピオン酸メチル
3−メチルベンズアルデヒド8.77gとホスホノ酢酸トリメチル12mLをテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷冷下カリウムtert−ブトキシド9.99gを数回に分けて加えた。アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、3−m−トリルアクリル酸メチル10.8gを得た。得られた3−m−トリルアクリル酸メチル6.28gを酢酸エチル20mLに溶かし、10%パラジウム炭素触媒635mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、3−m−トリルプロピオン酸メチル6.30gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.32(3H,s),2.62(2H,t,J=7.9Hz),2.91(2H,t,J=7.9Hz),3.67(3H,s),6.97−7.03(3H,m),7.13−7.21(1H,m)
(参考例8)
3−ブロモ−3−(3−ブロモメチルフェニル)プロピオン酸メチル
3−m−トリルプロピオン酸メチル1.15gとN−ブロモスクシンイミド1.32gを四塩化炭素15mLに溶かし、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、3−ブロモ−3−(3−ブロモメチルフェニル)プロピオン酸メチル519mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:3.21(1H,dd,J=6.1,16.3Hz),3.34(1H,dd,J=9.0,16.3Hz),3.71(3H,s),4.48(2H,s),5.38(1H,dd,J=6.1,9.0Hz),7.31−7.40(3H,m),7.44(1H,brs)
(参考例9)
(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル10.7mLをテトラヒドロフラン15mLに溶かし、カリウムtert−ブトキシド7.26gを加え、アルゴン雰囲気下室温にて5分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロピラン−4−オン5.0mLを加え、アルゴン雰囲気下60℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸エチル2.72gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.23−1.32(3H,m),2.31−2.35(2H,m),3.00−3.05(2H,m),3.73−3.81(4H,m),4.11−4.20(2H,m),5.67−5.99(1H,m)
(参考例10)
4−テトラヒドロピラニル酢酸エチル
(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸エチル2.72gをテトラヒドロフラン15mLに溶かし、10%パラジウム炭素触媒(50%含水品)424mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、4−テトラヒドロピラニル酢酸エチル3.97gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.28−1.40(2H,m),1.61−1.69(2H,m),1.96−2.07(1H,m),2.21−2.28(2H,m),3.36−3.46(2H,m),3.92−3.97(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz)
(参考例11)
4−テトラヒドロピラニル酢酸
4−テトラヒドロピラニル酢酸エチル3.90gにエタノール20mLと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、アルゴン雰囲気下60℃にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で中和し、飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−テトラヒドロピラニル酢酸2.23gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.31−1.43(2H,m),1.63−1.73(2H,m),1.97−2.10(1H,m),2.27−2.32(2H,m),3.37−3.45(2H,m),3.91−3.99(2H,m),9.5−11.2(1H,brs)
(参考例12)
4−テトラヒドロピラニルアセチルクロリド
4−テトラヒドロピラニル酢酸2.23gに塩化チオニル3.4mLを加え、50℃にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、減圧濃縮後、得られた残渣に再度トルエンを加え、減圧濃縮し、4−テトラヒドロピラニルアセチルクロリド2.44gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.32−1.42(2H,m),1.64−1.73(2H,m),2.05−2.20(1H,m),2.80−2.86(2H,m),3.37−3.46(2H,m),3.92−4.01(2H,m)
(参考例13)
参考例12と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
シクロヘキシルアセチルクロリド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.90−1.40(5H,m),1.59−2.00(6H,m),2.75(2H,d,J=6.9Hz)
(参考例14)
4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド175.0gと炭酸カリウム175.0gをN,N−ジメチルホルムアミド600mLに懸濁し、氷冷下撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド150mLを滴下し、室温で6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、析出物をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄し、4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド179.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:5.21(2H,s),5.82(1H,s),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.33−7.52(7H,m),9.84(1H,s)
(参考例15)
2−ベンジルオキシ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェノール
4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド2.38gをベンゼン15mLに溶かし、エチレングリコール5.57gとp−トルエンスルホン酸198mgを加え、水を除去しながら、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−ベンジルオキシ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェノール2.70gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:3.96−4.04(2H,m),4.06−4.14(2H,m),5.12(2H,s),5.68(1H,s),5.73(1H,s),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.96(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.08(1H,d,J=2.0Hz),7.33−7.45(5H,m)
(参考例16)
2−〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル〕−1,3−ジオキソラン
2−ベンジルオキシ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェノール506mg、ジヒドロキシ(4−フルオロフェニル)ボラン260mg、酢酸銅(II)338mg及びモレキュラーシーブス4A(1/16)500mgに塩化メチレン19mLとトリエチルアミン1.30mLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、2−〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル〕−1,3−ジオキソラン356mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:3.95−4.05(2H,m),4.05−4.15(2H,m),5.10(2H,s),5.70(1H,s),6.85−7.05(5H,m),7.10−7.40(7H,m)
(参考例17)
4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド
2−〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル〕−1,3−ジオキソラン356mgをテトラヒドロフラン20mLに溶かし、1mol/L塩酸20mLを加え、アルゴン雰囲気下60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド340mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:5.20(2H,s),6.90−7.05(4H,m),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.22−7.38(5H,m),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.61(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),9.88(1H,s)
(参考例18)
4−ベンジルオキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)ベンズアルデヒド
テトラヒドロピラン−4−オール717μLとトリフェニルホスフィン3.15gをテトラヒドロフラン20mLに溶かし、アルゴン雰囲気下にて、氷冷下40%ジエチルアゾジカルボキシラートのトルエン溶液5.44mLおよび4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド2.29gを加えた。アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、4−ベンジルオキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)ベンズアルデヒド1.16gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.80−1.90(2H,m),1.98−2.06(2H,m),3.53−3.58(2H,m),3.95−4.04(2H,m),4.52−4.61(1H,m),5.22(2H,s),7.05(1H,d,J=8.2Hz),7.30−7.48(7H,m),9.84(1H,s)
(参考例19)
4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェノール
4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド240mgを塩化メチレン10mLに溶かし、炭酸水素ナトリウム375mg、m−クロロ過安息香酸257mgを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール3mLに溶かし、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、アルゴン雰囲気下60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に2mol/L塩酸を加えて中和した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェノール141mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:4.62(1H,s),5.02(2H,s),6.49(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.89(1H,d,J=8.8Hz),6.88−7.03(4H,m),7.20−7.44(5H,m)
(参考例20)
参考例19と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−ベンジルオキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.78−1.88(2H,m),1.95−2.04(2H,m),3.50−3.58(2H,m),3.95−4.02(2H,m),4.41−4.47(1H,m),4.69(1H,s),5.03(2H,s),6.35(1H,dd,J=2.9,8.6Hz),6.50(1H,d,J=2.9Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.27−7.47(5H,m)
(参考例21)
ジメチルチオカルバミド酸O−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)
2,6−ジメチル−4−ニトロフェノール20.0gをN,N−ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、室温撹拌下トリエチレンジアミン26.8g、ジメチルチオカルバモイルクロリド22.2gを加え、75℃で30分間撹拌した。放冷後、反応混合物に水100mLを加え、不溶物をろ取した。不溶物をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、ジメチルチオカルバミド酸O−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)25.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.26(6H,s),3.41(3H,s),3.49(3H,s),7.98(2H,s)
(参考例22)
ジメチルチオカルバミド酸S−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)
ジメチルチオカルバミド酸O−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)25.0gを180℃にて融解し、10時間撹拌した。放冷後、ジメチルチオカルバミド酸S−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)25.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.52(6H,s),3.02(3H,brs),3.19(3H,brs),7.99(2H,s)
(参考例23)
2,6−ジメチル−4−ニトロベンゼンチオール
ジメチルチオカルバミド酸S−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)25.0gを2mol/L水酸化ナトリウム水溶液200mLおよびメタノール200mLに懸濁し、90℃で6時間撹拌した。放冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2,6−ジメチル−4−ニトロベンゼンチオール12.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.43(6H,s),3.66(1H,s),7.91(2H,s)
(参考例24)
5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド
3,5−ジメチル−4−(4−メチルオキシフェノキシ)ニトロベンゼン5.85gとジクロロメチルメチルエーテル3.87mLを塩化メチレン50mLに溶解し、氷冷撹拌下四塩化チタン4.70mL滴下した。アルゴン雰囲気下室温にて20時間撹拌した後、反応混合物に氷水300mLをゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン50mLおよびジエチルエーテル5mLにて懸濁させた。不溶物をろ取後、ヘキサンで洗浄し、5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド5.56gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.20(6H,s),3.92(3H,s),6.93−7.16(3H,m),8.01(2H,s),10.40(1H,s)
(参考例25)
参考例24と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルベンズアルデヒド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.27(6H,d,J=6.9Hz),3.42(1H,heptet,J=6.9Hz),5.18(2H,s),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.33−7.47(5H,m),7.69(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.80(1H,d,J=2.1Hz),9.88(1H,s)
(参考例26)
テトラフルオロホウ酸ビス(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)ヨードニウム
氷冷撹拌下無水酢酸55.9mLに発煙硝酸20.2mLを滴下した。反応混合物にヨウ素18.78gを加え、次にトリフルオロ酢酸34.2mLを滴下後、室温にて1時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣に氷冷下無水酢酸450mLおよび1−ベンジルオキシ−2−イソプロピルベンゼン100.5gを加えた後、トリフルオロ酢酸37.5mLを滴下し、4℃にて24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノール250mL、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液200mL、2Mテトラフルオロホウ酸ナトリウム水溶液1250mLを順次加え、2時間撹拌した。沈殿物が凝集した後、上澄みを除去した。残渣をヘキサンで懸濁させ、不溶物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下40℃で乾燥し、テトラフルオロホウ酸ビス(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)ヨードニウム55.96gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.20(12H,d,J=6.9Hz),3.35(2H,heptet,J=6.9Hz),5.11(4H,s),6.95(2H,d,J=8.9Hz),7.26−7.53(10H,m),7.69(2H,d,J=2.4Hz),7.78(2H,d,J=2.4,8.9Hz)
(参考例27)
参考例26と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
テトラフルオロホウ酸ビス(3−アセチル−2,4−ジベンジルオキシフェニル)ヨードニウム
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.49(6H,s),4.98(4H,s),5.11(4H,s),6.73(2H,d,J=9.1Hz),7.31−7.45(20H,m),7.48(2H,d,J=9.1Hz)
テトラフルオロホウ酸ビス(4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)ヨードニウム
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.56−1.90(8H,m),2.56−2.90(8H,m),5.08(4H,s),6.78(2H,d,J=8.9Hz),7.17−7.58(10H,m),7.73(2H,d,J=8.9Hz)
(参考例28)
1−ベンジルオキシ−4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
2,6−ジメチル−4−ニトロフェノール45mg、テトラフルオロホウ酸ビス(4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)ヨードニウム 200mg、銅粉末54mgを室温にて塩化メチレン10mLに懸濁させ、撹拌下トリエチルアミン0.1mLを加え、室温にて4日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、1−ベンジルオキシ−4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン64.4mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.70−1.94(4H,m),2.18(6H,s),2.68−2.95(4H,m),4.97(2H,s),5.94(1H,d,J=8.8Hz),6.48(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.50(5H,m),8.00(2H,s)
(参考例29)
参考例28と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリクロロニトロベンゼン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),3.39(1H,heptet,J=6.9Hz),5.03(2H,s),6.42(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.78(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,d,J=3.1Hz),7.29−7.57(5H,m),7.95(1H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジブロモニトロベンゼン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),3.40(1H,heptet,J=6.9Hz),5.04(2H,s),6.43(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.80(1H,d,J=8.9Hz),6.86(1H,d,J=3.1Hz),7.32−7.46(5H,m),8.51(2H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリメチルニトロベンゼン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.14(3H,s),2.15(3H,s),2.41(3H,s),3.38(1H,heptet,J=6.9Hz),5.01(2H,s),6.28(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=3.1Hz),7.28−7.47(5H,m),7.58(1H,s)
1−〔2,6−ジベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェニル〕エタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.25(6H,s),2.45(3H,s),5.00(2H,s),5.21(2H,s),6.23(1H,d,J=9.0Hz),6.50(1H,d,J=9.0Hz),7.27−7.43(8H,m),7.43−7.47(2H,m),8.02(2H,s)
1−ベンジルオキシ−4−(2,3,6−トリクロロ−4−ニトロフェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.77−1.88(4H,m),2.73−2.82(2H,m),2.87−2.93(2H,m),4.99(2H,s),6.04(1H,d,J=8.8Hz),6.53(1H,d,J=8.8Hz),7.28−7.44(5H,m),7.94(1H,s)
3−クロロ−6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジル〕ピリダジン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.18(6H,s),3.77(3H,s),4.27(2H,s),6.51(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.75(1H,d,J=8.9Hz),6.78(1H,d,J=3.1Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.99(2H,s)
(参考例30)
1−〔6−ベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン
1−〔2,6−ジベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェニル〕エタノン3.79gにトリフルオロ酢酸/水/ジメチルスルフィド(7:3:1)混合液10mLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え結晶化し、1−〔6−ベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン1.81gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.24(6H,s),2.67(3H,s),5.07(2H,s),6.25(1H,d,J=9.0Hz),6.43(1H,d,J=9.0Hz),7.33−7.45(5H,m),8.00(2H,s),13.67(1H,s)
(参考例31)
1−〔6−ベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン
1−〔6−ベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン1.81gをテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷冷下炭酸セシウム1.59gを加え、ヨウ化メチル0.56mLを少しずつ滴下した。アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル30mLを加え30分間撹拌した。セライトろ過にて不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、1−〔6−ベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン1.87gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.23(6H,s),2.57(3H,s),4.02(3H,s),5.00(2H,s),6.20(1H,d,J=9.0Hz),6.48(1H,d,J=9.0Hz),7.28−7.40(5H,m),8.02(2H,s)
(参考例32)
1−〔3−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−6−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル〕エタノン
1−〔6−ベンジルオキシ−3−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン1.87gを酢酸エチル50mLに懸濁し、5%白金−炭素触媒 200mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で6時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、1−〔3−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−6−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル〕エタノンを1.74g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.12(6H,s),2.55(3H,s),4.00(3H,s),4.98(2H,s),6.18(1H,d,J=9.0Hz),6.45(2H,brs),6.47(1H,d,J=9.0Hz),7.26−7.39(5H,m)
(参考例33)
1−〔6−ベンジルオキシ−3−(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン
1−〔3−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−6−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル〕エタノンを1.74gをN,N−ジメチルホルムアミド30mLに溶かし、ベンジルブロミド1.62mL、炭酸カリウム6.14g及びよう化カリウム226mgを加え、アルゴン雰囲気下80℃にて7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、1−〔6−ベンジルオキシ−3−(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン1.35gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.01(6H,s),2.54(3H,s),4.00(3H,s),4.60(4H,s),4.97(2H,s),6.32(1H,d,J=9.0Hz),6.45(1H,d,J=9.0Hz),6.47(2H,s),7.22−7.38(15H,m)
(参考例34)
参考例33と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
N,N−ジベンジル−4−ヨード−3,5−ジメチルアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.34(6H,s),4.59(4H,s),6.52(2H,s),7.20−7.27(6H,m),7.27−7.35(4H,m)
(参考例35)
(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール
N,N−ジベンジル−4−ヨード−3,5−ジメチルアニリン659mgを乾燥テトラヒドロフラン5mlに溶かし、−100℃にて1.6M tert−ブチルリチウムのn−ペンタン溶液1.44mLを加えた。そのまま10分間撹拌後、4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルベンズアルデヒド392mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を滴下した。そのまま15分間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール964mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.17−1.28(6H,m),2.00(1H,d,J=4.0Hz),2.16(6H,s),3.34−3.44(1H,m),4.61(4H,s),5.05(2H,s),6.22(1H,d,J=4.0Hz),6.44(2H,s),6.80(1H,d,J=8.4Hz),6.87−6.92(1H,m),7.22−7.46(16H,m)
(参考例36)
参考例35と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)(4−メトキシフェニル)メタノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.99(1H,d,J=3.9Hz),2.16(6H,s),3.79(3H,s),4.61(4H,brs),6.21(1H,d,J=3.9Hz),6.43(2H,s),6.82−6.86(2H,m),7.18−7.36(12H,m)
〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル〕(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.96(1H,d,J=3.8Hz),2.14(6H,s),4.60(4H,s),5.04(2H,s),6.17(1H,d,J=3.8Hz),6.40(2H,s),6.82−6.88(2H,m),6.90−7.00(4H,m),7.06(1H,d,J=1.1Hz),7.14−7.38(15H,m)
〔4−ベンジルオキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル〕(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.73−1.83(2H,m),1.89−1.96(2H,m),2.12(1H,brs),2.13(6H,s),3.43−3.50(2H,m),3.93−3.99(2H,m),4.39−4.44(1H,m),4.60(4H,s),5.07(2H,s),6.16(1H,d,J=3.2Hz),6.42(2H,s),6.72−6.76(1H,m),6.84−6.86(1H,m),7.01−7.03(1H,m),7.22−7.37(13H,m),7.39−7.44(2H,m)
(参考例37)
4−〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕−3,5−ジメチルニトロベンゼン
4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェノール141mgと4−クロロ−3,5−ジメチルニトロベンゼン101mgをN,N−ジメチルアセトアミド3mLに溶かし、炭酸カリウム188mgを加え、アルゴン雰囲気下150℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ〕−3,5−ジメチルニトロベンゼン127mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.20(6H,s),5.01(2H,s),6.36(1H,dd,J=3.0,9.0Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.85−6.95(3H,m),6.95−7.02(2H,m),7.17−7.20(2H,m),7.23−7.31(3H,m),7.98(2H,s)
(参考例38)
参考例37と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−〔4−ベンジルオキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェノキシ〕−3,5−ジメチルニトロベンゼン
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.75−1.85(2H,m),1.95−2.00(2H,m),2.21(6H,s),3.50−3.56(2H,m),3.95−4.02(2H,m),4.42−4.48(1H,m),5.04(2H,s),6.12(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.28−7.44(5H,m),7.99(2H,s)
(参考例39)
(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノン
(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール858mgを塩化メチレン10mLに溶かし、二酸化マンガン5.36gを加え、室温にて3日間激しく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノン736mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.25(6H,d,J=6.9Hz),2.02(6H,s),3.39(1H,heptet,J=6.9Hz),4.64(4H,s),5.13(2H,s),6.44(2H,s),6.85(1H,d,J=8.6Hz),7.23−7.45(15H,m),7.50(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.91(1H,d,J=2.0Hz)
(参考例40)
6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジル〕−2H−ピリダジン−3−オン
3−クロロ−6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジル〕ピリダジン1.37gに酢酸ナトリウム50mgと酢酸10mLを加え、アルゴン雰囲気下2時間加熱還流した。反応混合物に水10mLを加え、30分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジル〕−2H−ピリダジン−3−オン 290mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.19(6H,s),3.78(3H,s),3.86(2H,s),6.50(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.68(1H,d,J=2.8Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.83−6.87(1H,m),7.14−7.18(1H,m),8.00(2H,s)
(参考例41)
6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕−2H−ピリダジン−3−オン
6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジル〕−2H−ピリダジン−3−オン290mgを酢酸10mLに溶かし、48%臭化水素酸10mLを加え、アルゴン雰囲気下2日間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、水と飽和食塩水の混合溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕−2H−ピリダジン−3−オンを139mg得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.19(6H,s),3.86(2H,s),6.44(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.61(1H,d,J=3.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.86−6.92(1H,m),7.25−7.32(1H,m),7.99(2H,s)
(参考例42)
5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド5.56gを塩化メチレン400mLに溶解後、氷冷撹拌下1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液95mLを滴下し、室温にて24時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを10mL滴下し、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド4.51gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.23(6H,s),6.77(1H,d,J=3.0Hz),6.98(1H,d,J=9.1Hz),7.10(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),8.04(2H,s),9.75(1H,s),10.72(1H,s)
(参考例43)
2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒド
5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド4.85gと炭酸カリウム2.33gをN,N−ジメチルホルムアミド25mLに懸濁し、氷冷下撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド2.40mLを滴下し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒド6.20gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.19(6H,s),5.17(2H,s),6.97−7.15(3H,m),7.30−7.50(5H,m),8.01(2H,s),10.47(1H,s)
(参考例44)
〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェニル〕メタノール
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 662mgをテトラヒドロフラン20mLに懸濁し、2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒド6.6gを加えた後、メタノールを5mL滴下し、室温で6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェニル〕メタノール6.50gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),4.67(2H,s),5.06(2H,s),6.55(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.77−6.88(2H,m),7.31−7.47(5H,m),8.00(2H,s)
(参考例45)
参考例44と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕メタノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),2.28(1H,t,J=5.3Hz),3.83(3H,s),4.63(2H,d,J=5.3Hz),6.56(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.76(1H,d,J=8.9Hz),6.78(1H,d,J=3.1Hz),8.01(2H,s)
(参考例46)
2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジルクロリド
〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェニル〕メタノール950mgをジエチルエーテル30mLに溶解後、氷冷撹拌下塩化チオニル1mLを滴下し、室温にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジルクロリド845mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),4.62(2H,s),5.08(2H,s),6.60(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.79−6.89(2H,m),7.30−7.47(5H,m),8.01(2H,s)
(参考例47)
参考例46と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジルクロリド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),3.84(3H,s),4.58(2H,s),6.62(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.78(1H,d,J=8.9Hz),6.83(1H,d,J=3.1Hz),8.01(2H,s)
(参考例48)
〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジル〕トリフェニルホスホニウムクロリド
2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジルクロリド5.22gとトリフェニルホスフィン6.0gをトルエン100mLに懸濁させ、12時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジル〕トリフェニルホスホニウムクロリド6.47gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.95(6H,s),4.60(2H,s),4.93(2H,d,J=14.9Hz),6.23−6.33(1H,m),6.89−7.02(2H,m),7.10−7.18(2H,m),7.27−7.38(3H,m),7.46−7.70(12H,m),7.79−7.92(3H,m),8.04(2H,s)
(参考例49)
参考例48と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシベンジル〕トリフェニルホスホニウムクロリド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.03(6H,s),3.19(3H,s),5.47(2H,d,J=14.4Hz),6.50−6.54(1H,m),6.64−6.67(1H,m),6.70−6.73(1H,m),7.56−7.62(6H,m),7.67−7.78(9H,m),7.90(2H,s)
(参考例50)
4−〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジリデン〕テトラヒドロピラン
〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジル〕トリフェニルホスホニウムクロリド500mgをジメチルスルホキシド50mLに懸濁させ、室温にて水素化ナトリウム30mgを加え、15分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロピラン−4−オン0.1mL加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を滴下し充分酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジリデン〕テトラヒドロピラン202mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),2.31−2.44(4H,m),3.61(2H,t,J=5.5Hz),3.75(2H,t,J=5.5Hz),5.03(2H,s),6.33(1H,s),6.47(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.60(1H,d,J=3.1Hz),6.80(1H,d,J=8.9Hz),7.26−7.48(5H,m),8.00(2H,s)
(参考例51)
参考例50と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−〔4−メトキシ−3−(2−メトキシスチリル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルニトロベンゼン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.00(6H,s),3.69(3H,s),3.83(3H,s),6.17(1H,d,J=3.0Hz),6.63−6.75(5H,m),6.80−6.84(1H,m),6.93−6.98(1H,m),7.11−7.16(1H,m),7.81(2H,s)
(参考例52)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−〔2−(3−テトラヒドロフラニル)エチル〕フェノール
フルフリルトリフェニルホスホニウムブロミド376mgをテトラヒドロフラン20mLに懸濁させ、室温にてtert−ブトキシカリウム112mgを加え、15分間撹拌した。反応混合物に2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒド250mgを加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を滴下し充分酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、オレフィン体205mgを得た。得られたオレフィン体をエタノール10mL、酢酸エチル2mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下10%パラジウム炭素触媒100mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−〔2−(3−テトラヒドロフラニル)エチル〕フェノール120mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.48−1.74(3H,m),1.98−2.12(7H,m),2.14−2.27(1H,m),2.48−2.66(2H,m),3.33−3.42(1H,m),3.53(2H,brs),3.69−3.79(1H,m),3.81−3.96(2H,m),5.05−5.30(1H,m),6.32(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),6.39−6.52(3H,m),6.60(1H,d,J=2.8Hz)
(参考例53)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニルスルファニル)−3,5−ジメチルアニリン
2,6−ジメチル−4−ニトロベンゼンチオール 6.0g、テトラフルオロホウ酸ビス(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)ヨードニウム28.3g、銅粉末2.71gを室温にて塩化メチレン100mLに懸濁させ、撹拌下トリエチルアミン6mLを加え、室温にて5日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル300mLに溶解後、1mol/L塩酸、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、スルファニル体を得た。得られたスルファニル体をエタノール100mLと酢酸エチル20mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下10%パラジウム炭素触媒2.0gを数回に分けて加え、室温にて水素雰囲気下常圧で24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニルスルファニル)−3,5−ジメチルアニリン3.71gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.34(6H,s),3.32(1H,heptet,J=6.9Hz),3.67(2H,brs),4.98(2H,s),6.49(2H,s),6.57(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=2.0Hz),7.26−7.50(5H,m)
(参考例54)
2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン、および2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン
3,5−ジメチル−4−(4−メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン5.0gとシクロヘキシルアセチルクロリド7.35gを塩化メチレン25mLに溶解し、氷冷撹拌下四塩化チタン10mL滴下した。アルゴン雰囲気下室温にて20時間撹拌した後、反応混合物に氷水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、先に溶出したフラクションより0.69gの2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノンを得、後に溶出したフラクションより2.74gの2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノンを得た。
2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.77−1.35(5H,m),1.60−1.95(6H,m),2.23(6H,s),2.67(2H,d,J=6.7Hz),6.84−7.00(2H,m),7.07(1H,d,J=2.6Hz),8.04(2H,s),12.07(1H,s)
2−シクロヘキシル−1−[5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル]エタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.88−1.35(5H,m),1.45−2.00(6H,m),2.20(6H,s),2.81(2H,d,J=6.7Hz),3.86(3H,s),6.82(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),6.87(1H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,d,J=3.1Hz),8.00(2H,s)
(参考例55)
参考例54と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.22(6H,s),3.60(3H,s),3.66(3H,s),6.77−6.84(2H,m),6.88−6.93(2H,m),6.96−7.03(1H,m),7.40−7.47(1H,m),7.51−7.55(1H,m),7.99(2H,s)
(参考例56)
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン、および〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノン
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン1.01gを塩化メチレン30mLに溶かし、氷冷下1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液12mLを滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷水200mLと塩化メチレン50mLの混合液に加え、室温にて一晩撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノンと〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノンの混合物(38:62)148mgを得た。
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.23(6H,s),3.73(3H,s),6.72(1H,d,J=3.0Hz),6.78−6.86(2H,m),6.87−7.05(2H,m),7.27−7.32(1H,m),7.43−7.53(1H,m),8.00(2H,s),11.99(1H,s)
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.23(6H,s),6.77−6.92(2H,m),6.95−7.06(3H,m),7.39−7.54(2H,m),8.00(2H,s),10.08(1H,s),10.60(1H,s)
(参考例57)
2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン
2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン2.62gを塩化メチレン100mLに溶解後、氷冷撹拌下1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液13.2mLを滴下し、室温にて24時間撹拌した。氷冷撹拌下反応混合物にメタノールを10mL滴下後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン2.45gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.77−1.35(5H,m),1.60−1.95(6H,m),2.23(6H,s),2.67(2H,d,J=6.7Hz),6.84−7.00(2H,m),7.07(1H,d,J=2.6Hz),8.04(2H,s),12.07(1H,s)
(参考例58)
2−(2−シクロヘキシルエチル)−4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノール
2−シクロヘキシル−1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕エタノン2.60gを塩化メチレン50mLに溶解後、室温撹拌下トリフルオロ酢酸10mLおよびトリエチルシラン 5.5mLを滴下し、室温にて24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2−(2−シクロヘキシルエチル)−4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノール2.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.80−1.01(2H,m),1.07−1.35(4H,m),1.37−1.50(2H,m),1.57−1.80(5H,m),2.21(6H,s),2.45−2.60(2H,m),4.56(1H,s),6.39(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.53(1H,d,J=3.0Hz),6.65(1H,d,J=8.6Hz),8.00(2H,s)
(参考例59)
参考例58と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−〔2−(4−テトラヒドロピラニル)エチル〕フェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.27−1.38(2H,m),1.47−1.56(3H,m),1.61−1.68(2H,m),2.21(6H,s),2.53−2.60(2H,m),3.32−3.40(2H,m),3.93−3.99(2H,m),4.62(1H,s),6.38(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.63(1H,d,J=8.6Hz),8.00(2H,s)
(参考例60)
2−〔6−ベンジルオキシ−3−(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕プロパン−2−オール
1−〔6−ベンジルオキシ−3−(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕エタノン1.32gをテトラヒドロフラン100mLに溶かし、アルゴン雰囲気下−78℃にて1.14Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液4.05mLを数回に分けて加えた。そのまま30分間撹拌後、反応混合物をゆっくり室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液40mLを加え、10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−〔6−ベンジルオキシ−3−(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕プロパン−2−オール1.37gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.72(6H,s),2.02(6H,s),4.03(3H,s),4.61(4H,s),5.00(2H,s),6.25(1H,d,J=9.1Hz),6.47(2H,s),6.53(1H,d,J=9.1Hz),7.22−7.42(15H,m)
(参考例61)
N,N−ジベンジル−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロペニル−2−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチル〕アニリン
2−〔6−ベンジルオキシ−3−(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メトキシフェニル〕プロパン−2−オール1.37gを塩化メチレン20mLに溶かし、濃塩酸10mLを加え、激しく20分間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、N,N−ジベンジル−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロペニル−2−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチル〕アニリン898mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.03(6H,s),2.12(3H,s),3.95(3H,s),4.60(4H,s),4.97(2H,s),4.99(1H,s),5.35(1H,s),6.22(1H,d,J=9.0Hz),6.44(1H,d,J=9.0Hz),6.47(2H,s),7.23−7.44(15H,m)
(参考例62)
4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノール
4−(4−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチルニトロベンゼン 203mgを塩化メチレン25mLに溶かし、−78℃にて1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液150μLを滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷水50mLに加え、1時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の1:1混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンとヘキサンにて結晶化し、4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノール84mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),4.49(1H,s),6.58−6.65(2H,m),6.72−6.78(2H,m),8.00(2H,s)
(参考例63)
3−〔3−〔4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノキシメチル〕フェニル〕アクリル酸メチル
4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノール400mgと3−ブロモ−3−(3−ブロモメチルフェニル)プロピオン酸メチル514mgをアセトン40mLに溶かし、炭酸カリウム700mgを加え、3日間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、3−〔3−〔4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノキシメチル〕フェニル〕アクリル酸メチル604mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.21(6H,s),3.81(3H,s),5.02(2H,s),6.46(1H,d,J=16.0Hz),6.65−6.80(2H,m),6.85−6.90(2H,m),7.37−7.50(3H,m),7.57(1H,brs),7.70(1H,d,J=16.0Hz),8.00(2H,s)
(参考例64)
3−〔3−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕アクリル酸メチル
3−〔3−〔4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)フェノキシメチル〕フェニル〕アクリル酸メチル600mgにトリフルオロ酢酸4mLを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、3−〔3−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕アクリル酸メチル204mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.19(6H,s),3.81(3H,s),3.94(2H,s),6.38(1H,d,J=16.0Hz),6.45(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.68(1H,d,J=8.7Hz),7.18−7.40(4H,m),7.64(1H,d,J=16.0Hz),7.98(2H,s)
(参考例65)
3−〔3−〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕プロピオン酸
3−〔3−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕アクリル酸メチル204mgをテトラヒドロフラン30mLに溶かし、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、アルゴン雰囲気下50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、3−〔3−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕アクリル酸198mgを得た。得られた3−〔3−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕アクリル酸を用い、下記の参考例66と同様の方法により、3−〔3−〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕フェニル〕プロピオン酸を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.00(6H,s),2.57(2H,t,J=7.8Hz),2.88(2H,t,J=7.8Hz),3.87(2H,s),6.42(2H,s),6.43−6.48(2H,m),6.66(1H,d,J=8.7Hz),7.00−7.05(3H,m),7.15−7.19(1H,m)
(参考例66)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(4−テトラヒドロピラニルメチル)フェノール
4−〔2−ベンジルオキシ−5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)ベンジリデン〕テトラヒドロピラン202mgをエタノール10mL、酢酸エチル2mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下10%パラジウム炭素触媒50mgを数回に分けて加え、室温にて水素雰囲気下常圧で24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(4−テトラヒドロピラニルメチル)フェノール119mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.26−1.41(2H,m),1.49−1.61(2H,m),1.74−1.88(1H,m),2.03(6H,s),2.42−2.52(2H,m),3.26−3.40(2H,m),3.55(2H,brs),3.89−4.00(2H,m),5.30(1H,brs),6.31(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.39−6.48(3H,m),6.56(1H,d,J=3.0Hz)
(参考例67)
参考例66と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
1−〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕−2−シクロヘキシルエタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.75−1.38(5H,m),1.45−1.95(6H,m),2.04(6H,s),2.67(2H,d,J=6.7Hz),3.54(2H,brs),6.44(2H,s),6.87(1H,d,J=9.0Hz),6.94(1H,dd,J=2.9,9.0Hz),7.07(1H,d,J=2.9Hz),12.00(1H,s)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(2−シクロヘキシルエチル)フェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.85−0.98(2H,m),1.08−1.33(4H,m),1.40−1.50(2H,m),1.59−1.81(5H,m),2.03(6H,s),2.48−2.58(2H,m),3.50(2H,brs),4.52(1H,brs),6.38(1H,dd,J=3.1,8.6Hz),6.42(2H,s),6.56(1H,d,J=8.6Hz),6.58(1H,d,J=3.1Hz)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−イソプロピル−3−メトキシフェノール
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.39(6H,d,J=7.1Hz),2.05(6H,s),3.55(1H,heptet,J=7.1Hz),3.96(3H,s),6.02(1H,d,J=8.8Hz),6.24(1H,d,J=8.8Hz),6.47(2H,s)
4−〔4−メトキシ−3−〔2−(2−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.01(6H,s),2.80−2.90(4H,m),3.48(2H,brs),3.75(3H,s),3.80(3H,s),6.41(2H,s),6.44(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.59(1H,d,J=3.1Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),6.82−6.85(2H,m),7.03−7.06(1H,m),7.12−7.18(1H,m)
(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.03(6H,s),3.25(1H,heptet,J=6.9Hz),6.40(2H,s),6.64−6.68(1H,m),7.34−7.41(1H,m),7.81(1H,brs)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−イソプロピルフェノール1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.15(6H,s),3.08(2H,brs),3.21(1H,heptet,J=6.9Hz),3.86(2H,s),6.45(2H,s),6.51−6.59(2H,m),6.89−6.92(1H,m)
4−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.14(6H,s),3.48(2H,brs),3.76(3H,s),3.88(2H,s),6.43(2H,s),6.74−6.78(2H,m),6.90−6.93(2H,m)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.00(6H,s),6.34−6.41(2H,m),6.37(2H,s),6.86(1H,d,J=8.7Hz),6.93−7.05(4H,m)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.73−1.83(2H,m),2.01−2.07(2H,m),2.04(6H,s),3.53(2H,brs),3.53−3.60(2H,m),3.95−4.00(2H,m),4.38−4.46(1H,m),5.24(1H,brs),6.14(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),6.14(2H,s),6.49(1H,d,J=2.8Hz),6.75(1H,d,J=8.7Hz)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェノール
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.72−1.80(2H,m),1.97−2.04(2H,m),2.14(6H,s),3.48−3.57(2H,m),3.85(2H,s),3.93−4.00(2H,m),4.33−4.60(1H,m),6.45(2H,s),6.45−6.50(1H,m),6.54−6.56(1H,m),6.76−6.80(1H,m)
(参考例68)
1−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
1−ベンジルオキシ−4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン15.5mgをエタノール5mL、テトラヒドロフラン1mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下10%白金炭素触媒5mgを数回に分けて加え、室温にて水素雰囲気下常圧で24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、1−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン14.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.70−1.94(4H,m),2.04(6H,s),2.68−2.95(4H,m),3.47(2H,s),4.96(2H,s),6.02−6.12(1H,m),6.38−6.54(3H,m),7.20−7.50(5H,m)
(参考例69)
参考例68と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリクロロアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),3.37(1H,heptet,J=6.9Hz),4.19(2H,brs),5.01(2H,s),6.42(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.76(1H,d,J=8.8Hz),6.82(1H,s),6.88(1H,d,J=3.1Hz),7.29−7.47(5H,m)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジブロモアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),3.37(1H,heptet,J=6.9Hz),3.71(2H,brs),5.01(2H,s),6.45(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.77(1H,d,J=8.9Hz),6.85(1H,d,J=3.1Hz),6.90(2H,s),7.28−7.46(5H,m)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリメチルアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.03(3H,s),2.05(3H,s),2.08(3H,s),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),3.46(2H,brs),4.99(2H,s),6.33(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.46(1H,s),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,d,J=3.0Hz),7.27−7.46(5H,m)
4−(4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−2,3,5−トリクロロアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.75−1.88(4H,m),2.74−2.80(2H,m),2.87−2.95(2H,m),4.18(2H,s),4.98(2H,s),6.10(1H,d,J=8.8Hz),6.52(1H,d,J=8.8Hz),6.82(1H,s),7.28−7.45(5H,m)
6−〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシベンジル〕−2H−ピリダジン−3−オン
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.01(6H,s),3.84(2H,s),6.43(2H,s),6.50(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),6.70(1H,d,J=8.7Hz),6.86(1H,d,J=9.7Hz),7.26(1H,d,J=9.7Hz)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−〔2−(4−テトラヒドロピラニル)エチル〕フェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.23−1.35(2H,m),1.45−1.55(3H,m),1.60−1.68(2H,m),2.04(6H,s),2.52−2.58(2H,m),2.73(2H,s),3.31−3.40(2H,m),3.91−3.98(2H,m),6.39(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.44(2H,s),6.54(1H,d,J=3.0Hz),6.59(1H,d,J=8.7Hz)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルアニリン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.04(6H,m),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),4.99(2H,s),6.38(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.42(2H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=3.0Hz),7.23−7.48(5H,m)
(参考例70)
N−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルフェニル〕カルバミド酸エチル
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルアニリン1.37gを塩化メチレン30mLに溶解し、ピリジン0.076mLを加えた。氷冷撹拌下クロロ炭酸エチル0.047mLを滴下し、3時間室温で撹拌した。反応混合物に希塩酸5mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、N−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルフェニル〕カルバミド酸エチル1.47gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.11(6H,s),3.37(1H,heptet,J=6.9Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),6.35(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.50(1H,brs),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,d,J=3.0Hz),7.11(2H,s),7.23−7.48(5H,m)
(参考例71)
N−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル〕カルバミド酸エチル
N−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルフェニル〕カルバミド酸エチル743.6mgを1,2−ジクロロエタン50mLに溶解し、N−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジニウム−2−スルホネートを加えた後、室温で15分間撹拌し、更に12時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に希塩酸20mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、N−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル〕カルバミド酸エチル348.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.96−2.20(6H,m),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),6.34(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.66−6.84(2H,m),7.16−7.53(5H,m),7.73−7.92(1H,m)
(参考例72)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2−フルオロ−3,5−ジメチルアニリン
N−〔4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル〕カルバミド酸エチル340mgをエタノール10mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液8mLを加え、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2−フルオロ−3,5−ジメチルアニリン200mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.93−2.10(6H,m),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),3.57(2H,brs),5.00(2H,s),6.36(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),6.51(1H,d,J=9.9Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,d,J=3.1Hz),7.20−7.54(5H,m)
(参考例73)
(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)メタノン
(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)メタノン86mgをテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷冷下炭酸セシウム99mgとベンジルブロミド36μLを加え、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)メタノン28mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(6H,d,J=6.9Hz),2.04(6H,s),3.39(1H,heptet,J=6.9Hz),3.66(2H,brs),5.13(2H,s),6.39(2H,s),6.83−6.88(1H,m),7.32−7.44(5H,m),7.48−7.53(1H,m),7.88(1H,brs)
(参考例74)
2,2,2−トリフルオロ−N−〔4−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェニル〕アセトアミド
4−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルアニリン662mgを塩化メチレン30mLに溶かし、ピリジン266μLを加えた後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸無水物420μLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2,2,2−トリフルオロ−N−〔4−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェニル〕アセトアミド836mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.25(6H,s),3.76(3H,s),3.97(2H,s),6.75−6.83(2H,m),6.86−6.92(2H,m),7.27(2H,s),7.73(1H,brs)
(参考例75)
2,2,2−トリフルオロ−N−〔4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルフェニル〕アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−〔4−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェニル〕アセトアミド836mgを塩化メチレン5mLに溶かし、4−フルオロベンゾイルクロリド70μLと塩化アルミニウム111mgを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水20mLを加え、30分間室温にて撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、2,2,2−トリフルオロ−N−〔4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルフェニル〕アセトアミド48mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.22(6H,s),3.94(2H,s),6.98(1H,d,J=8.6Hz),7.07−7.20(4H,m),7.26(2H,s),7.55−7.61(2H,m),7.75(1H,brs),11.68(1H,s)
(参考例76)
〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−ヒドロキシフェニル〕(4−フルオロフェニル)メタノン
2,2,2−トリフルオロ−N−〔4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルフェニル〕アセトアミド45mgをエタノール3mLに溶かし、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、アルゴン雰囲気下60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶かし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−ヒドロキシフェニル〕(4−フルオロフェニル)メタノン26mgを得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.11(6H,s),3.85(2H,s),6.42(2H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.10−7.17(2H,m),7.16(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.57−7.64(2H,m)
(参考例77)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(2−シクロヘキシル−1−ヒドロキシエチル)フェノール
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム5.6mgをテトラヒドロフラン10mLに懸濁し、1−〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕−2−シクロヘキシルエタノン52.3mgを加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−(2−シクロヘキシル−1−ヒドロキシエチル)フェノール50.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.73−1.94(13H,m),2.03(6H,s),3.53(2H,brs),4.75−4.93(1H,m),6.30−6.50(3H,m),6.50(1H,d,J=8.6Hz),6.60(1H,d,J=2.8Hz),7.29(1H,d,J=3.1Hz)
(参考例78)
〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン、および〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノール
〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノンと〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノンの混合物(38:62)148mgを酢酸エチル20mLに溶かし、酸化白金(IV)17mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(3:1))にて精製して、〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン42mgと〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノール72mgを得た。
〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−メトキシフェニル)メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.05(6H,s),3.48(2H,brs),3.71(3H,s),6.40(2H,s),6.68−6.72(1H,m),6.77−6.84(1H,m),6.87−6.91(2H,m),6.98−7.03(1H,m),7.32−7.36(1H,m),7.43−7.49(1H,m),12.08(1H,s)
〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(2−ヒドロキシフェニル)メタノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.04(6H,s),3.48(2H,brs),3.86(1H,brs),6.11(1H,brs),6.38(2H,s),6.43−6.46(1H,m),6.54−6.57(1H,m),6.68−6.73(1H,m),6.81−6.85(2H,m),6.88−6.92(1H,m),7.18−7.26(1H,m)
(参考例79)
1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕−2−(4−テトラヒドロピラニル)エタノン
4−(4−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチルニトロベンゼン199mgを塩化メチレン15mLに溶かし、4−テトラヒドロピラニルアセチルクロリド473mgを加え、四塩化チタン2.6mLを滴下した後、室温にて2日間撹拌した。反応混合物を氷水100mLにあけ、塩化メチレン30mLを加えて20分間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、1mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、1−〔5−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕−2−(4−テトラヒドロピラニル)エタノンを96mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33−1.43(2H,m),1.60−1.70(2H,m),2.14−2.28(1H,m),2.23(6H,s),2.77−2.82(2H,m),3.38−3.47(2H,m),3.92−3.97(2H,m),6.86(1H,dd,J=3.0,9.1Hz),6.97(1H,d,J=9.1Hz),7.15(1H,d,J=3.0Hz),8.04(2H,s),11.98(1H,s)
(参考例80)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール、および4−〔(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)ヒドロキシメチル〕−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール
〔4−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル〕(4−ジベンジルアミノ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール66mgをテトラヒドロフラン10mLに溶かし、10%パラジウム炭素触媒(50%含水品)66mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(1:1))にて精製して、4−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール12mgと4−〔(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)ヒドロキシメチル〕−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール3mgを得た。
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルベンジル)−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.11(6H,s),3.81(2H,s),6.41(2H,s),6.56−6.57(1H,m),6.62−6.65(1H,m),6.83−6.95(3H,m),6.95−7.05(2H,m)
4−〔(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)ヒドロキシメチル〕−2−(4−フルオロフェノキシ)フェノール
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.94(1H,brs),2.15(6H,s),3.55(2H,brs),5.46(1H,brs),6.13(1H,s),6.34(2H,s),6.77−6.82(1H,m),6.92−7.03(6H,m)
(参考例81)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルベンゾイル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル
(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニル)メタノン27mgをテトラヒドロフラン3mLに溶解し、ピリジン7μLを加えた。氷冷撹拌下エチルマロニルクロリド10μLを滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸5mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルベンゾイル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル38mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.12(6H,s),3.39(1H,heptet,J=6.9Hz),3.49(2H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),5.14(2H,s),6.83−6.88(1H,m),7.30(2H,s),7.31−7.50(6H,m),7.88(1H,brs),9.25(1H,brs)
(参考例82)
参考例81と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.12(6H,s),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),6.35(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,d,J=3.0Hz),7.20−7.50(7H,m),9.14(1H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.70−1.94(4H,m),2.09(6H,s),2.66−2.98(4H,m),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.96(2H,s),6.01(1H,d,J=8.8Hz),6.47(1H,d,J=8.8Hz),7.18−7.52(7H,m),9.11(1H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェニルスルファニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.16(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.42(6H,s),3.31(1H,heptet,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),6.50(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.71(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d,J=2.4Hz),7.20−7.40(7H,m),9.23(1H,s)
2−フルオロ−4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.95−2.18(6H,m),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),3.52(2H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),6.35(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,d,J=3.0Hz),7.10−7.55(5H,m),8.01(1H,d,J=8.6Hz),9.40(1H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−2,3,5−トリクロロマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.72−1.88(4H,m),2.73−2.80(2H,m),2.87−2.93(2H,m),3.55(2H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.98(2H,s),6.06(1H,d,J=8.8Hz),6.51(1H,d,J=8.8Hz),7.27−7.45(5H,m),8.59(1H,s),10.03(1H,s)
4−〔4−メトキシ−3−〔2−(2−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.07(6H,s),2.79−2.89(4H,m),3.47(2H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.43(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.56(1H,d,J=3.1Hz),6.67(1H,d,J=8.9Hz),6.80−6.85(2H,m),7.00−7.05(1H,m),7.12−7.18(1H,m),7.28(2H,s),9.13(1H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリクロロマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),3.56(2H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.02(2H,s),6.41(1H,dd,J=3.1,8.9Hz),6.76(1H,d,J=8.9Hz),6.87(1H,d,J=3.1Hz),7.29−7.47(5H,m),8.60(1H,s),10.06(1H,s)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリメチルマロンアニリド酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.09(6H,s),2.20(3H,s),3.36(1H,heptet,J=6.9Hz),3.51(2H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),6.31(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.82(1H,d,J=3.0Hz),7.27−7.44(5H,m),7.51(1H,s),9.03(1H,brs)
(製造例1)
4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物1)
〔5−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕(4−フルオロフェニル)メタノン28.88gを塩化メチレン1000mLとテトラヒドロフラン700mLの混合溶媒に溶解し、ピリジン7.31mLを加えた。氷冷撹拌下エチルマロニルクロリド11.05mLを滴下し、2時間室温で撹拌した。反応混合物に希塩酸300mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル38.20gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.10(6H,s),3.47(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.94−6.98(3H,m),7.11−7.17(2H,m),7.28(2H,s),7.64−7.69(2H,m),9.17(1H,s),11.42(1H,s)
(製造例2)
製造例1と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−〔3−(2−シクロヘキシルエチル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物2)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.77−1.00(2H,m),1.08−1.50(9H,m),1.56−1.80(5H,m),2.10(6H,s),2.46−2.62(2H,m),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.67(1H,s),6.39(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,s),9.15(1H,s)
4−〔3−(2−シクロヘキシル−1−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物3)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:0.77−1.90(16H,m),2.10(6H,s),3.47(2H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.76−4.88(1H,m),6.36(1H,d,J=2.8Hz),6.55(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,s),7.47(1H,s),9.14(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物4)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.26−1.40(5H,m),1.50−1.60(2H,m),1.73−1.89(1H,m),2.08(6H,s),2.48(2H,d,J=7.1Hz),3.28−3.40(2H,m),3.48(2H,s),3.88−4.00(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.76(1H,brs),6.38(1H,dd,J=2.9,8.6Hz),6.50(1H,d,J=2.9Hz),6.61(1H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,s),9.20(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(3−テトラヒドロフラニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物5)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.48−1.74(3H,m),1.98−2.27(8H,m),2.45−2.65(2H,m),3.32−3.42(1H,m),3.47(2H,s),3.68−3.80(1H,m),3.82−3.95(2H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.78(1H,brs),6.40(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=8.6Hz),7.29(2H,s),9.15(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物6)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.08(6H,s),3.47(2H,s),3.85(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.48(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.53(1H,d,J=3.0Hz),6.70(1H,d,J=8.7Hz),6.87(1H,d,J=9.7Hz),7.27(2H,s),7.28(1H,d,J=9.7Hz),9.32(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシベンゾイル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物7)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.13(6H,s),3.45(2H,s),3.72(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.71(1H,d,J=3.0Hz),6.77−6.92(3H,m),6.99−7.03(2H,m),7.29(2H,s),7.44−7.48(1H,m),9.13(1H,s),12.05(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔(2−ヒドロキシフェニル)ヒドロキシメチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物8)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.02(6H,s),3.44(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.08(1H,s),6.38(1H,d,J=3.0Hz),6.54(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.76(1H,d,J=8.7Hz),6.77−6.90(3H,m),7.10−7.20(1H,m),7.19(2H,s),9.16(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(4−テトラヒドロピラニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物9)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.25−1.35(2H,m),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.45−1.56(3H,m),1.61−1.66(2H,m),2.09(6H,s),2.52−2.58(2H,m),3.32−3.40(2H,m),3.47(2H,s),3.92−3.98(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.31(1H,s),6.38(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.54(1H,d,J=3.0Hz),6.61(1H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,s),9.17(1H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物10)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.22(6H,s),3.15(1H,heptet,J=6.9Hz),3.46(2H,s),3.92(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.77(1H,s),6.54(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),6.58(1H,d,J=8.1Hz),6.91(1H,d,J=2.0Hz),7.26(2H,s),9.06(1H,s)
4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物11)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.19(6H,s),3.47(2H,s),3.91(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.08−7.13(3H,m),7.20(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.25(2H,s),7.54−7.60(2H,m),9.11(1H,s)
4−〔3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物12)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.08(6H,s),3.44(2H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.30(1H,s),6.32−6.37(2H,m),6.88(1H,d,J=9.3Hz),6.93−6.98(2H,m),6.98−7.03(2H,m),7.25(2H,s),9.09(1H,s)
4−〔〔3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシフェニル〕ヒドロキシメチル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物13)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.05(1H,d,J=3.9Hz),2.23(6H,s),3.45(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.50(1H,s),6.19(1H,d,J=3.9Hz),6.73−6.78(1H,m),6.91−7.04(6H,m),7.22(2H,s),9.14(1H,s)
4−〔3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物14)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.18(6H,s),3.45(2H,s),3.87(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.41(1H,s),6.53(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),6.88(1H,d,J=8.2Hz),6.88−6.96(2H,m),6.97−7.05(2H,m),7.23(2H,s),9.07(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物15)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.73−1.83(2H,m),2.02−2.08(2H,m),2.11(6H,s),3.47(2H,s),3.53−3.60(2H,m),3.94−4.01(2H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.38−4.45(1H,m),5.27(1H,s),6.12(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),6.48(1H,d,J=2.7Hz),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,s),9.15(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)ベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物16)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.70−1.80(2H,m),1.95−2.03(2H,m),2.22(6H,s),3.47(2H,s),3.50−3.58(2H,m),3.92(2H,s),3.90−3.97(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.33−4.40(1H,m),5.51(1H,s),6.47(1H,brd,J=8.1Hz),6.52(1H,brs),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.26(2H,s),9.09(1H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−2−メチルオキシフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物17)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.39(6H,d,J=7.1Hz),2.08(6H,s),3.47(2H,s),3.56(1H,heptet,J=7.1Hz),3.96(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.29(1H,brs),5.95(1H,d,J=8.8Hz),6.25(1H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,s),9.16(1H,s)
(製造例3)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物18)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル37.3gをトリフルオロ酢酸−ジメチルスルフィド−水(95:5:10)の混合溶媒100mLに溶解し、室温で12時間放置した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル22.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.09(6H,s),3.18(1H,heptet,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.14(1H,s),6.27(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,d,J=3.0Hz),7.28(2H,s),9.16(1H,s)
(製造例4)
製造例3と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
2−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物19)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2,00−2.13(6H,m),3.16(1H,heptet,J=6.9Hz),3.52(2H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.29(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.71(1H,d,J=3.0Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),9.41(1H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニルスルファニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物20)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.18(6H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.40(6H,s),3.13(1H,heptet,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.50(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.57(1H,d,J=8.3Hz),6.94(1H,d,J=2.0Hz),7.38(2H,s),9.25(1H,s)
4−(4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物21)
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.74−1.92(4H,m),2.07(6H,s),2.60−2.73(2H,m),2.89−2.95(2H,m),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.85(1H,s),5.95(1H,d,J=8.6Hz),6.39(1H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,s),9.15(1H,s)
2,3,5−トリクロロ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)マロンアニリド酸エチル(化合物22)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.18(1H,heptet,J=6.9Hz),3.56(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.88(1H,s),6.37(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.63(1H,d,J=8.7Hz),6.81(1H,d,J=3.0Hz),8.58(1H,s),10.07(1H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリメチルマロンアニリド酸エチル(化合物23)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.08(6H,s),2.20(3H,s),3.17(1H,heptet,J=6.9Hz),3.51(2H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.45(1H,s),6.26(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.57(1H,d,J=8.6Hz),6.75(1H,d,J=3.0Hz),7.50(1H,s),9.04(1H,s)
2,3,5−トリクロロ−4−(4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)マロンアニリド酸エチル(化合物24)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.79−1.91(4H,m),2.63−2.72(2H,m),2.87−2.94(2H,m),3.55(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.53(1H,s),6.02(1H,d,J=8.7Hz),6.44(1H,d,J=8.7Hz),8.57(1H,s),10.01(1H,s)
(製造例5)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゼンスルホニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物25)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニルスルファニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル60mgを塩化メチレン20mLに溶解し、m−クロロ過安息香酸65mg加え、室温にて20時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゼンスルホニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル51mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.61(6H,s),3.21(1H,heptet,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.30(1H,brs),6.74(1H,d,J=8.5Hz),7.30−7.44(3H,m),7.64(1H,d,J=2.3Hz),9.44(1H,s)
(製造例6)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物26)
水素化ホウ素ナトリウム6mgをテトラヒドロフラン0.5mLに懸濁させ、酢酸22μLを加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル23mgのテトラヒドロフラン2mL溶液を加え、室温にて13時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水の1:1混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル18mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.04(6H,s),3.42(2H,s),3.52(1H,d,J=3.5Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.84(1H,d,J=3.5Hz),6.36(1H,d,J=3.0Hz),6.51(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.98−7.03(2H,m),7.23(2H,s),7.28−7.33(2H,m),7.50(1H,s),9.17(1H,s)
(製造例7)
製造例6と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物27)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.15(6H,s),3.14(1H,brs),3.45(2H,s),3.85(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.87(1H,s),6.46(1H,d,J=1.8Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),6.98−7.04(2H,m),7.21(2H,s),7.25−7.31(2H,m),7.56(1H,brs),9.08(1H,s)
(製造例8)
4−〔3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物28)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル713.5mgをエタノール10mLに溶解し、氷冷撹拌下10%パラジウム炭素触媒700mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、4−〔3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル620mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.08(6H,s),3.46(2H,s),3.87(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.41(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.64(1H,d,J=8.7Hz),6.88−7.01(2H,m),7.08−7.23(2H,m),7.27(2H,s),9.15(1H,s)
(製造例9)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物29)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシベンゾイル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル39mgを塩化メチレン10mLに溶解し、−78℃にて1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液800μLを滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に氷を加え、1時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を2mol/L塩酸にて洗浄した後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄し、氷と濃塩酸にて酸性にした後、塩化メチレン−メタノール(20:1)混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−〔4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸24mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.15(6H,s),3.52(2H,s),6.83−6.87(1H,m),6.93(1H,brs),7.01(2H,brs),7.02−7.08(2H,m),7.25(2H,s),7.46−7.54(2H,m),8.20(1H,s),10.05(1H,s),10.67(1H,s)
(製造例10)
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物30)
4−〔4−メトキシ−3−〔2−(2−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル35mgを塩化メチレン2mLに溶かし、−78℃にて1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液800μLを滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にエタノール20mLを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール3mLに溶かした後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1mol/L塩酸、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸28mgを得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.09(6H,s),2.70−2.83(4H,m),3.46(2H,s),6.44−6.52(2H,m),6.72(1H,d,J=8.4Hz),6.78−6.85(2H,m),7.07−7.12(2H,m),7.26(2H,s)
(製造例11)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸メチル(化合物31)
4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−イソプロピルフェノール188mgとマロン酸ジメチル520mgを110℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸メチル153mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),2.10(6H,s),3.17(1H,heptet,J=6.9Hz),3.49(s,2H),3.81(s,3H),4.81(s,1H),6.29(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,d,J=3.0Hz),7.28(2H,s),9.09(1H,s)
(製造例12)
製造例11と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ベンジル(化合物32)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(6H,d,J=6.9Hz),2.10(6H,s),3.16(1H,heptet,J=6.9Hz),3.52(2H,s),4.55(1H,s),5.24(2H,s),6.30(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,d,J=3.0Hz),7.26(2H,s),7.33−7.42(5H,m)
4−〔3−〔3−(2−カルボキシエチル)ベンジル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸メチル(化合物33)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.07(6H,s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),2.89(2H,t,J=7.8Hz),3.48(2H,s),3.80(3H,s),3.86(2H,s),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.49(1H,dd,J=3.0,8.3Hz),6.65(1H,d,J=8.3Hz),7.00−7.02(3H,m),7.16−7.21(1H,m),7.24(2H,s),9.09(1H,s)
(製造例13)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾイル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物34)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルベンゾイル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル38mgを酢酸エチル10mLに溶解し、10%パラジウム炭素触媒(50%含水品)38mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で3時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾイル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチルを28mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.25(6H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.08(6H,s),3.23(1H,heptet,J=6.9Hz),3.50(2H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.32(1H,brs),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,s),7.32(1H,brs),7.86(1H,brs),9.30(1H,s)
(製造例14)
4−〔3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物35)
4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル9mgを塩化メチレン3mLに溶かし、トリエチルシラン15.5μLおよびトリフルオロ酢酸3mLを加えた後、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水10mLを加え、室温にて15分間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、4−〔3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル4mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.20(6H,s),3.46(2H,s),3.87(2H,s),3.90(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.52(1H,s),6.63(1H,d,J=8.2Hz),6.69(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),6.74(1H,d,J=2.1Hz),6.93−6.96(2H,m),7.09−7.13(2H,m),7.25(2H,s),9.07(1H,brs)
(製造例15)
3,5−ジブロモ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)マロンアニリド酸エチル(化合物36)
4−(4−ベンジルオキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジブロモアニリン400mgを用い、製造例1及び製造例3と同様の方法により、N−〔3,5−ジブロモ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)マロンアニリド酸エチル119mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),3.20(1H,heptet,J=6.9Hz),3.49(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.80(1H,brs),6.35(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.64(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=3.0Hz),7.86(2H,s),9.49(1H,s)
(製造例16)
(−)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物37)
(−)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン3.7gをテトラヒドロフラン6mLに溶解し、−15℃にて撹拌下、ピリジン1.87mLを滴下した。反応混合物に4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル2.28gのテトラヒドロフラン溶液6mLを滴下し、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を−15℃にて撹拌し、30%過酸化水素水6mLを滴下した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、(−)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル0.315gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.06(6H,s),3.45(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.87(1H,s),6.36(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,dd,J=3.2,8.8Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.97−7.08(2H,m),7.22−7.39(4H,m),9.12(1H,s)
(製造例17)
製造例16と同様にして、(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて以下の化合物を合成した。
(+)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル(化合物38)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.06(6H,s),3.44(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.87(1H,s),6.36(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,dd,J=3.2,8.8Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.97−7.08(2H,m),7.22−7.39(4H,m),9.14(1H,s)
(製造例18)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物39)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル1.40gにエタノール20mLと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、アルゴン雰囲気下60℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1mol/L塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸1.31gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.01(6H,s),3.33(2H,s),5.70(1H,d,J=4.0Hz),5.87(1H,d,J=4.0Hz),6.40(1H,dd,J=3.2,8.8Hz),6.64(1H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,d,J=3.2Hz),7.01−7.13(2H,m),7.23−7.43(4H,m),9.07(1H,s),10.03(1H,s),12.60(1H,brs)
(製造例19)
製造例18と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
2,3,5−トリクロロ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)マロンアニリド酸(化合物40)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.18(6H,d,J=6.9Hz),3.21(1H,heptet,J=6.9Hz),3.44(2H,s),6.26(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.55(1H,d,J=8.7Hz),6.80(1H,d,J=3.0Hz),8.40(1H,brs)
3,5−ジブロモ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)マロンアニリド酸(化合物41)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.20(6H,d,J=6.9Hz),3.22(1H,heptet,J=6.9Hz),3.47(2H,s),6.36(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.63(1H,d,J=8.7Hz),6.77(1H,d,J=3.0Hz),7.86(2H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−2,3,5−トリメチルマロンアニリド酸(化合物42)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.07(6H,s),2.18(3H,s),3.24(1H,heptet,J=6.9Hz),3.49(2H,s),6.21(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.63(1H,d,J=8.6Hz),6.71(1H,d,J=3.0Hz),7.40(1H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−2−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物43)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.39(6H,d,J=7.1Hz),2.09(6H,s),3.46(2H,s),3.55(1H,heptet,J=7.1Hz),3.96(3H,s),5.93(1H,d,J=8.8Hz),6.25(1H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,s)
2,3,5−トリクロロ−4−(4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)マロンアニリド酸(化合物44)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.70−1.85(4H,m),2.60−2.72(2H,m),2.78−2.88(2H,m),3.42(2H,s),5.92(1H,d,J=8.7Hz),6.34(1H,d,J=8.7Hz),8.36(1H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物45)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.07(6H,s),3.45(2H,s),3.85(2H,s),6.46−6.53(3H,m),6.70(1H,d,J=8.6Hz),6.85(1H,d,J=9.7Hz),7.25−7.30(3H,m)
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(4−テトラヒドロピラニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物46)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.23−1.34(2H,m),1.45−1.53(3H,m),1.61−1.68(2H,m),2.10(6H,s),2.51−2.57(2H,m),3.32−3.40(2H,m),3.46(2H,s),3.92−3.98(2H,m),6.38(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.61(1H,d,J=8.7Hz),7.29(2H,s)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾイル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物47)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.10(6H,s),3.27(1H,heptet,J=6.9Hz),3.46(2H,s),6.73(1H,brd,J=8.4Hz),7.28(2H,s),7.35(1H,brs),7.79(1H,brs)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物48)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.21(6H,s),3.19(1H,heptet,J=6.9Hz),3.46(2H,s),3.91(2H,s),6.51(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),6.58(1H,d,J=8.1Hz),6.91(1H,d,J=2.0Hz),7.23(2H,s)
4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物49)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.20(6H,s),3.53(2H,s),3.92(2H,s),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.07−7.17(3H,m),7.15−7.23(3H,m),7.53−7.62(2H,m),8.25(1H,brs),11.68(1H,s)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物50)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.15(6H,s),3.43(2H,s),3.85(2H,s),5.84(1H,s),6.51(1H,d,J=1.4Hz),6.72(1H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.96−7.03(2H,m),7.20(2H,s),7.25−7.33(2H,m)
4−〔3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物51)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.19(6H,s),3.44(2H,s),3.87(4H,s),6.63(2H,s),6.70(1H,s),6.90−6.96(2H,m),7.10−7.17(2H,m),7.23(2H,s)
4−〔3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物52)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.04(6H,brs),3.40(2H,brs),6.27−6.38(2H,m),6.80−7.03(5H,m),7.20−7.30(2H,brs)
4−〔〔3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシフェニル〕ヒドロキシメチル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物53)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.23(6H,s),3.43(2H,s),6.17(1H,s),6.76−6.79(1H,m),6.89−6.93(4H,m),6.93−7.01(2H,m),7.19(2H,s)
4−〔3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物54)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:2.19(6H,s),3.42(2H,s),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J=2.0Hz),6.60(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),6.86−6.92(2H,m),6.94−7.02(2H,m),7.22(2H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物55)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.73−1.84(2H,m),2.02−2.10(2H,m),2.11(6H,s),3.45(2H,s),3.54−3.61(2H,m),3.95−4.03(2H,m),4.38−4.47(1H,m),6.12(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),6.48(1H,d,J=2.8Hz),6.75(1H,d,J=8.7Hz),7.29(2H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)ベンジル〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物56)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.68−1.78(2H,m),1.93−2.02(2H,m),2.21(6H,s),3.45(2H,s),3.50−3.56(2H,m),3.92(2H,s),3.93−3.99(2H,m),4.33−4.38(1H,m),6.46(1H,brd,J=8.2Hz),6.52(1H,brs),6.78(1H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,s)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシベンゾイル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物57)
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:2.11(6H,s),3.41(2H,s),3.71(3H,s),6.68(1H,d,J=3.0Hz),6.78−7.00(3H,m),7.02−7.12(1H,m),7.23−7.37(3H,m),7.44−7.55(1H,m)
4−〔3−〔3−(2−カルボキシエチル)ベンジル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物58)
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:2.02(6H,s),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.83(2H,t,J=7.7Hz),3.82(2H,s),6.31(1H,d,J=3.0Hz),6.41(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),6.93−7.05(3H,m),7.08−7.18(1H,m),7.26(2H,s)
4−(4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルオキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物59)
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:1.73−1.88(4H,m),2.05(6H,s),2.59−2.61(2H,m),2.78−2.88(2H,m),3.42(2H,s),5.86(1H,d,J=8.7Hz),6.35(1H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,s)
4−〔3−(2−シクロヘキシルエチル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物60)
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:0.81−0.98(2H,m),1.08−1.47(6H,m),1.56−1.80(5H,m),2.08(6H,s),2.51(2H,t,J=7.8Hz),3.43(2H,s),6.37(1H,dd,J=3.0,8.6Hz),6.42(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,s)
4−〔3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物61)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(6H,s),3.32(2H,s),3.79(2H,s),6.32(1H,dd,J=3.1,8.6Hz),6.53(1H,d,J=3.1Hz),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.00−7.13(2H,m),7.14−7.27(2H,m),7.32(2H,s),9.06(1H,brs),10.07(1H,s)
4−〔3−(4−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物62)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.05(6H,s),3.32(2H,s),6.62(1H,d,J=2.7Hz),6.80−6.95(2H,m),7.25−7.42(4H,m),7.68−7.82(2H,m),9.82(1H,s),10.04(1H,s),12.61(1H,s)
4−〔3−(2−シクロヘキシル−1−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物63)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:0.75−1.85(13H,m),2.02(6H,s),3.33(2H,s),4.78−4.93(1H,m),6.38(1H,dd,J=3.2,8.7Hz),6.62(1H,d,J=8.7Hz),6.70(1H,d,J=3.2Hz),7.33(2H,s),8.85(1H,s),10.02(1H,s),12.61(1H,brs)
2−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物64)
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:1.15(6H,d,J=6.9Hz),1.95−2.12(6H,m),3.23(1H,heptet,J=6.9Hz),3.51(2H,s),6.28(1H,dd,J=3.0,8.4Hz),6.56−6.68(2H,m),7.69(1H,d,J=8.6Hz)
4−〔4−ヒドロキシ−3−(4−テトラヒドロピラニルメチル)フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物65)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.05−1.28(2H,m),1.37−1.50(2H,m),1.65−1.80(1H,m),2.02(6H,s),2.38(2H,d,J=7.1Hz),3.11−3.26(2H,m),3.33(2H,s),3.70−3.85(2H,m),6.34(1H,dd,J=3.1,8.7Hz),6.42(1H,d,J=3.1Hz),6.66(1H,d,J=8.7Hz),7.33(2H,s),8.86(1H,s),10.03(1H,s),12.55(1H,brs)
4−〔4−ヒドロキシ−3−〔2−(3−テトラヒドロフラニル)エチル〕フェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物66)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.35−1.61(3H,m),1.84−2.15(8H,m),2.30−2.65(2H,m),3.12−3.26(1H,m),3.33(2H,s),3.48−3.80(3H,m),6.32(1H,dd,J=3.1,8.7Hz),6.48(1H,d,J=3.1Hz),6.65(1H,d,J=8.7Hz),7.33(2H,s),8.88(1H,s),10.03(1H,s),12.63(1H,brs)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニルスルファニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物67)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.07(6H,d,J=6.9Hz),2.34(6H,s),3.11(1H,heptet,J=6.9Hz),3.35(2H,s),6.50(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.63(1H,d,J=8.4Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),9.26(1H,s),10.16(1H,s),12.60(1H,brs)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゼンスルホニル)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物68)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.53(6H,s),3.20(1H,heptet,J=6.9Hz),3.36(2H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.34−7.50(3H,m),7.55(1H,d,J=2.4Hz),10.37(1H,s),10.51(1H,s),12.65(1H,brs)
4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)−3,5−ジメチルマロンアニリド酸(化合物69)
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ ppm:1.90(6H,d,J=6.9Hz),2.10(6H,s),3.21(1H,heptet,J=6.9Hz),3.46(2H,s),6.26(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),6.59(1H,d,J=8.7Hz),6.71(1H,d,J=3.0Hz),7.27(2H,s)
(製造例20)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ナトリウム(化合物70)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸エチル2.28gをメタノール20mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、50℃で3時間撹拌した。反応混合物に水とジエチルエーテルを加え、水層を分取し、1mol/L塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.3mL加え、溶媒を減圧留去し、4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ナトリウム1.53gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(6H,s),2.87(2H,s),5.86(1H,s),6.37(1H,dd,J=3.0,9.0Hz),6.64(1H,d,J=9.0Hz),6.80(1H,d,J=3.0Hz),6.98−7.12(2H,m),7.20−7.38(4H,m),12.23(1H,s)
(製造例21)
製造例20と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸カリウム(化合物71)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(6H,s),2.84(2H,s),5.88(1H,s),6.38(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),6.67(1H,d,J=9.0Hz),6.84(1H,d,J=3.1Hz),7.00−7.15(2H,m),7.24−7.40(4H,m),12.48(1H,s)
(−)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ナトリウム(化合物72)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(6H,s),2.90(2H,s),5.71(1H,s),5.87(1H,s),6.39(1H,dd,J=3.1,8.6Hz),6.66(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,d,J=3.1Hz),7.00−7.15(2H,m),7.23−7.40(4H,m),9.22(1H,brs),12.14(1H,brs)
(+)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ナトリウム(化合物73)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(6H,s),2.93(2H,s),5.71(1H,s),5.87(1H,s),6.39(1H,dd,J=3.1,8.6Hz),6.65(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,d,J=3.1Hz),7.00−7.15(2H,m),7.23−7.40(4H,m),9.18(1H,brs),11.99(1H,brs)
(製造例22)
ビス〔4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸〕カルシウム(化合物74)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸0.358gと水酸化カルシウム30mgをメタノール30mLに加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ビス〔4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸〕カルシウム0.370gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.99(6H,s),3.04(2H,s),5.71(1H,s),5.87(1H,s),6.40(1H,dd,J=3.1,8.6Hz),6.65(1H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=3.1Hz),7.00−7.15(2H,m),7.23−7.43(4H,m),9.17(1H,brs),11.21(1H,brs)
(製造例23)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸メチル(化合物75)
4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ナトリウム755mgを10mLのメタノールに溶かし、ヨウ化メチル0.123mLを加え、40℃にて一晩加熱撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸メチルを55mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.04(6H,s),3.30(1H,d,J=3.3Hz),3.46(2H,s),3.81(3H,s),5.86(1H,d,J=3.3Hz),6.36(1H,d,J=3.0Hz),6.53(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.98−7.04(2H,m),7.26(2H,s),7.28−7.34(2H,m),7.38(1H,s),9.07(1H,s)
(製造例24)
(+)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸L−チロシンアミド塩(化合物76)
(+)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ−3,5−ジメチルマロンアニリド酸ナトリウム1.0gおよびL−チロシンアミド塩酸塩0.51gを水20mLに懸濁させ、50℃にて溶解させた。室温にて放冷撹拌し、析出物をろ取して、(+)−4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸L−チロシンアミド塩1.11gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.00(6H,s),2.60−2.70(1H,m),2.81−2.92(1H,m),3.16(2H,s),3.45−3.57(1H,m),5.71(1H,brs),5.87(1H,s),6.39(1H,dd,J=3.2,8.6Hz),6.60−6.80(3H,m),6.84(1H,d,J=3.2Hz),6.97−7.44(10H,m),7.50(1H,s),9.14(1H,brs),10.83(1H,brs)
(製造例25)
3,5−ジブロモ−3’−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルメチル)−L−サイロニン(化合物77)
化合物77を、JP61/167643に記載された実施例33と同様にして製造した。
N−[4−[3−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−ヒドロキシフェノキシ]−3,5−ジメチルフェニル]オキサミド酸エチル(化合物78)
化合物78を、JP06/172275に記載された例20と同様にして製造した。
N−[3,5−ジメチル−4−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)ベンゾイル]グリシン(化合物79)
化合物79を、WO00/39077に記載された実施例211と同様にして製造した。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の有効成分である甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、特に前記一般式(I)で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現を低下させる作用を有し、癌または前癌病変のマーカー酵素である胎盤型グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GSTP)が発現した肝変異巣、および癌または前癌状態で増加する血中のマーカー酵素であるγ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)を顕著に低下させ、優れた肝腫瘍抑制作用を有する。さらに当該化合物は、肝臓内グルタチオン含量を低下させ、肝癌細胞の増殖を抑制する作用を有する。さらに当該化合物は、甲状腺ホルモンに認められる副作用が軽微であり、極めて高い安全性を示す。従って当該化合物は、肝癌の予防または再発抑制剤として極めて有用である。
Claims (4)
- 4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸、あるいはそのC1-6アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肝癌の予防または再発抑制剤。
- 外科手術、経皮的エタノール注入療法、肝動脈塞栓療法および経皮的マイクロ波凝固療法から選択される肝癌の根治治療後に使用される、請求項1に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。
- 4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸、あるいはそのC 1-6 アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩と、インターフェロンα、NIK−333、およびウルソデオキシコール酸からなる群から選択される少なくとも1種とを組み合せてなる肝癌の予防または再発抑制用の医薬。
- 肝癌の予防または再発抑制剤を製造するための、4−〔3−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル〕−4−ヒドロキシフェノキシ〕−3,5−ジメチルマロンアニリド酸、あるいはそのC 1-6 アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩の使用。
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