KR100312441B1 - 펜알킬아민 및 이를 포함하는 콜레스테롤 저하제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 콜레스테롤-저하제를 제조하기 위한 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염뿐만 아니라 일반식 (I)에 따른 신규한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2중 하나는 C1-7알킬이고 나머지는 C1-7알킬 또는 C2-6알케닐-메틸이고;
L은 O 원자를 통해서 페닐그룹에 임의 결합된 C1-11 알킬렌 또는
C2-11알케닐렌이거나, 또는 1,4-페닐렌이고;
n은 0이거나, 또는 L이 O원자를 함유할 경우, 0 또는 1이고;
Q는 C1-7 알킬, C2-10알케닐 또는 하기 일반식 (Q)의 그룹이고,
R은 H, 알로겐, CF3, CN 또는 NO2이고:
R3및 R4는 H, C1-4알킬 또는 할로겐이고;
R5는 H이거나, 또는 R이 H인 경우, H 또는 할로겐이다.
Description
본 발명은 콜레스테롤-저하제를 제조하는데 사용하기 위한 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2중 하나는 C1-7알킬이고 나머지는 C1-7알킬 또는 C2-6알- 케닐 -메틸이고;
L은 O 원자를 통해서 페닐그룹에 임의 결합된 C1-11알킬렌 또는
C2-11알케닐렌이거나, 또는 1,4-페닐렌이고;
n은 0이거나, 또는 L이 O원자를 함유할 경우, 0 또는 1이고;
Q는 C1-7알킬, C2-10알케닐 또는 하기 일반식 (Q')의 그룹이고;
R은 H, 할로겐, CF3, CN 또는 NO2이고;
R3및 R4는 H, C1-4알킬 또는 할로겐이고,
R5는 H이거나, 또는 R이 H인 경우, H 또는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 하기와 같은, 일반식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이다:
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논,
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논,
4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논,
3-클로로-4'-요오도-4-[[6-(알킬메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논,
4'-브로모-3-클로로-4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논,
2,4-[[(4-디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논,
4-[[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3-클로로벤조페논,
4'-브로모-3-클로로-4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논,
3,4-디클로로페닐 4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤,
4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 3,4-디클로로페닐 케톤,
(RS)-4'-(디메틸아미노메틸)-4-비페닐 2,6-디메틸-5-헵테닐 케톤,
p-브로모페닐 2-클로로-4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤,
4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 프로필 케톤,
[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-페닐]-(4-브로모페닐 )-메타논,
[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
[4-[6-(알릴-메틸 -아미노)-헥실옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-14-트리플루오로메틸-페닐 )-메타논,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥산-1-온,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-요오도-페닐)-메타논,
(E)-1-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-5-메틸-헥산-1-온,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-벤조일]-벤조니트릴,
(E)-4-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-벤조일]-벤조니트릴,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논,
(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔-1-온,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메타논,
(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-6-메틸-헵트-5-엔 -2-온,
(E)-2-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-1-(4-브로모-페닐)-에타논,
(E)-2-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-1-(4-브로모-페닐)-에타논,
(E)-(4-브로모-페닐)-[4-[4-(에틸-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-메타논,
4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-2-클로로-4-비페닐일 p-브로모페닐 케톤,
4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐 4-메틸-3-펜테닐 케톤.
"알킬" 및 "알킬렌"은 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸과 t-부틸 및 메틸렌, 펜타메틸렌과 헥사메틸렌과 같은, 각각 1개 및 2개의 유리 원자가를 갖는 직쇄또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "알케닐" 및 "알케닐렌"은 이중결합을 함유하고, 각각 비닐과 프로페닐 및 프로페닐렌과 같은, 각각 1개 및 2개의 유리 원자가를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다.
HCl, HBr, H2SO4, HNO3, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 무기 및 유기산과 일반식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 생각할 수 있다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물은 n이 0이고 R5가 H인 것이다.
- 다른 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 a) R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고/이거나; b) L이 특히 트랜스형의 -CH=CHCH2O-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3O-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O- 또는 1,4-페닐렌이고/이거나; c) R3가 H, Br, Cl, F 또는 CH3이고/이거나; d) Q가 프로필, 펜틸, 이소헥실, 4-메틸-3-펜테닐 또는 2,6-디메틸-5-헵테닐이거나, e) Q가 R이 H, Br, Cl, F, I, CF3, CN 또는 NO2이고/이거나 R4가 H, Br, Cl, F 또는 CH3이고/이거나 R5가 H 또는 F인 그룹 Q'인 것들이다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화함물은 a) L이 C5-11알킬렌 또는 C5-11알킬렌옥시, 특히 -(CH2)6- 또는 -(CH2)5O-이거나, C3-11알케닐렌옥시, 특히 -CH=CHCH2O-이거나, 또는 1,4-페닐렌이고/이거나; b) R3가 H 또는 할로겐이고/이거나; c) Q가 C2-10알케닐, 특히 4-메틸-3-펜테닐이거나, R이 CN, NO2또는 할로겐, 특히 Br, Cl 또는 F이고 R4가 H 또는 Cl인 그룹 Q'인 것들이고, 특히 a) R1이 메틸이고 R2가 메틸 또는 알릴이고/이거나; b) L이 -(CH2)5O-, -CH=CHCH2O- 또는 1,4-페닐렌이고/이거나; c) R3이 H 또는 F이고/이거나, d) Q가 4-메틸-3-페테닐이거나 R이 Br, Cl, CN 또는 NO2이고 R4가 H 또는 Cl이고 R5가 H인 그룹 Q'인 것들이다.
바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-4'-브로모벤조페논,
트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-4'-니트로벤조페논,
p-[[4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐일]카보닐]-벤조니트릴,
2-클로로-4-니트로페닐 4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤,
트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-2',4'-디클로로벤조페논,
[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,
(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔-1-온,
(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 염은 미국 특허 제 51068 78 호, 제 5137920 호 및 제 5177067 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 특허 문헌중에서 구체적으로 명명되지 않은 이러한 화합물이 본 발명의 목표이다. 이러한 신규한 화합물의 제조방법은 하기 실시예에 기술되어 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 염은 콜레스테롤-저하 활성을 갖기 때문에 주로 심장 혈관 질환의 원인이 되는 콜레스테롤 과잉 혈중 및 아테로마성 경화증의 치료 및 예방에 특히 유용하게 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 염의 콜레스테롤-저하 활성을 측정하기 위해서 디. 엘. 브라새믈(D. L. Brasaemle) 및 애티 에이.디(Attie A.D.)(문헌[Biotechniques 6, 1988, 418-419] 참조)에 의해 수정된 엠. 크리거(M Krieger)(문헌[Anal. Biochem. 135, 1983, 383-391] 참조)의 실험을 수행하였다. 폴리엔계 항생제인 암포테리신 B의 세포독성에 대해 CHO-K1 세포(중국 햄스터의 난소세포)를 보호하기 위해서 콜레스테롤 합성 억제제의 성질을 본 실험에 사용하였다. 콜레스테롤 합성의 억제는 살아있는 세포의 보호로서 나타내고 이러한 보호는비처리된 세포와 비교하여 생존하는 세포의 수로서 나타낸다. 하기 표에서, nM/I로 표시된 EC50값은 세포의 50%가 생존할때의 농도이다.
- 상기 실험에서 2,4-디플루오로페닐 4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤 하이드로클로라이드에 대해서 4.00nM/I의 EC50값을 측정하였다.
또한, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염의 콜레스테롤-저하 활성을 추가로 나타내기 위해서 문헌[J. Biol. Chem. 256(1981), 11923-11931]에 기술된 실험과 유사한 과정을 수행하였다. 따라서, 인간의 간암 세포(Hep G2)중에서 콜레스테롤 합성의 억제수준을 동시에 유도된 LDL 수용체의 자극을 기준으로하여 측정하였다. 이러한 세포를 마이크로티터 플레이트(microtitre plates)에 놓고 콜레스테롤 합성억제제로 처리하였다. LDL 수용체의 농도를 주항체로서 사용되는 C7-LDL 항체를 사용하여 ELISA법에 의해서 측정하였다. 하기 표 B에서, nM/I로 표시된 EC50 값은 대조용(즉, 비처리된 세포)과 비교하여 수용체의 활성을 50%증가시키는 콜레스테롤 합성 억제제의 농도와 일치한다.
- 상기 표 A 및 B에서, 치환체 R3의 2- 또는 3-위치는 각각 일반식 (I)에 존재하는 -(CH2)nC(O)Q 그룹의 오르토- 및 메타-위치에 상응한다.
이러한 화합물의 독성은 낮고, 예를 들면, 화합물 No. 20은 마우스에 경구적으로 투여하였을 경우 1250 내지 2500mg/kg의 LD50을 갖는다.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 염은 약학 제제에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 이러한 약학 제제는 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액과 같은 형태로 경구적으로 투여된다. 활성 성분은 이러한 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 합체와 혼합될 수 있다. 예를 들면, 유당, 옥수수 전분, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는 활성 성분의 성질에 따라 예를 들면, 식물유, 왁스 또는 지방을 사용하지만, 연질 젤라틴 켑슐의 경우에는 일반적으로 담체를 필요로하지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는 예를 들면, 물, 사카로스, 전환당 및 포도당이다. 이러한 약학 제제는 또한 방부제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다. 이들은 또한 기타 치료용 물질을 함유할 수도 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 목적은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 콜레스테롤-저하제, 및 하나이상의 상기 활성 성분과, 경우에 따라서, 하나이상의 다른 치료용 물질을 투여할 수 있는 형태의 제제로서 제형화시킴을 포함하는, 이러한 약제의 제조방법이다. 상기 언급된 바와 같이, 이러한 활성 성분은 콜레스테롤 과잉 혈중 및 아테로마성 경화중과 같은 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변화될 수 있고 물론, 각각의 경우에 필요한 양으로 조절될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 1일에 약 2mg 내지 약 2g, 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg의 양이면 충분할 것이다. 1일 투여량은 음식과 함께 1내지 3회분으로 나누어 투여될 수 있다.
신규한 일반식 (I)의 화합물의 제조방법을 하기 실시예에 기술한다.
실시예 1
염화 메틸렌 100ml에중의 디브로모헥산 34.5g, 3-클로로-4-하이드록시벤조페논 9.9g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.6g의 용액에 10% 수산화나트륨 수용액 100ml를 첨가하였다. 불균일한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 4-[(6-브로모헥실)옥시]-3-클로로벤조페논(융점 58℃)을 얻었다.
에탄올 30ml중의 벤조페논 3.0g의 용액을 에탄올중의 N-알릴-메틸아민 33%의 용액 16ml와 함께 압력관중에서 1.5 시간동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 중성 산화알루미늄상에서 크로마토그래피하여 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논(하이드로클로라이드의 융점 133℃)을 얻었다.
실시예 2
- 실시예 1과 유사한 방법으로,
a) 3,4'-디브로모-4-하이드로벤조페논으로부터 4-[(6-브로모헥실)옥시]-3,4'-디브로모벤조페논(총점 97℃)을 통해서 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논(하이드로클로라이드의 융점 126 내지 127℃)을 얻고,
b) 3,4'-디브로모-4-하이드록시벤조페논 및 트랜스 1,4-디브로모부텐으로부터 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3,4'-디브로모벤조페논을 통해서 4-[[4-(알릴메틸-아미노)-2-부테닐]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논(하이드로클로라이드의 융점 115 내지 116℃)을 얻고;
c) 3-클로로-4'-요오도-4-하이드록시벤조페논 및 1,6-디브로모헥산으로부터 3-클로로-4'-요오도-4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논을 통해서 3-클로로-4'-요오도-4-[[(6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논을 얻고 이를 하이드로클로라이드로 전환시키고, MS: m/e 511 (M+, 2.4%), 484 (2%), 482 (4%), 231 (2.5%), 154 (3.3%), 84 (100%);
d) 4'-브로모-3-클로로-4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논(실시예 3c)으로부터 4'-브로모-3-클로로-4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논을 얻고 이를 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS: m/e 465 (M+, 2%), 463 (1.5%), 436 (4%), 434 (3%), 155 (3%), 154 (4%), 84 (100%).
실시예 3
실시예 1과 유사한 방법으로,
a) N-알릴-메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용하여 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3,4'-디브로모벤조페논(실시예 2b)을 통해서 2,4-[[(4-디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논을 얻고 이를 하이드로클로라이드(융점 166 내지 167℃)로 전환시키고,
b) 3-클로로-4-하이드록시벤조페논 및 1,4-디브로모부텐으로부터 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3-클로로벤조페논(융점 96 내지 97℃)을 통해서 4-[[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3-클로로벤조페논을 얻고 이를 하이드로클로라이드(융점 195℃)로 전환시키고,
c) 4'-브로모-3-클로로-4-하이드록시벤조페논 및 1,6-디브로모헥산으로부터 4'-브로모-3-클로로-4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논을 통해서 4'-브로모-3-클로로-4-[[(6-(디메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논을 얻고 이를 하이드로클로라이드로 전환시켰다; MS: m/e 402(M+-Cl, 0.2%), 185 (1.3%), 183 (1.6%), 155 (2%), 128 (4%), 58 (100%). 실시예 4
실시 예 4
a) 니트로벤젠 35ml를 얼음욕에서 냉각시킨 다음 염화알루미늄 5.2g 및 4-메틸비페닐 5.0g으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 7.7g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 물에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 2N 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)를사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3,4-디클로로페닐 4'-메틸-4-비페닐일 케톤을 얻었다.
b) 사염화탄소 70ml중의 3,4-디클로로페닐 4'-메틸-4-비페닐일 케톤 5.0g, N-브로모숙신이미드 2.7g 및 아자이소부티로니트릴 20mg의 혼합물을 환류하에 가열하여 비등시켰다. 침전된 물질을 여거하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔/사이클로헥산으로부터 재결정화하여 3,4-디클로로페닐 4'-브로모메틸-4-비페닐일 케톤을 얻었다.
c) 3,4-디클로로페닐 4'-브로모메틸-4-비페닐일 케톤 1.0g 및 에탄올중의 디메틸아민의 33% 용액 20ml를 4 시간동안 가열하여 비등시킨 다음, 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소 용액으로 처리하였다. 침전된 하이드로클로라이드를 여거시키고 건조시켰다. 3,4-디클로로페닐 4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤 하이드로클로라이드(융점 223℃)를 얻었다.
실시예 5
에탄올 25ml중에 3,4-디클로로페닐 4'-브로모메틸-4-비페닐일 케톤 1.0g, N-알릴메틸아민 1.5ml 및 탄산 칼륨 0.84g을 환류하에 4 시간동안 가열하여 비등시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에테르를 사용하여 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 에테르성 염화수소 용액으로 처리하였다. 침전된 하이드로클로라이드를 여거시키고 건조시켰다. 4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 3, 4-디클로로페닐 케톤 하이드로클로라이드(융점 160℃)를 얻었다.
실시예 6
a) THF 15ml중의 마그네슘 344mg 및 1,4-디브로모벤젠 2.27g으로부터 제조된 그리나르 시약의 용액을 아르곤 대기하의 실온에서 THF 10ml중의 4-브로모-N,N,-디메틸벤질아민 2g 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 158mg의 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 다음, 혼합물을 추가로 5 시간동안 가열하여 비등시키고 감압하에서 증발시켰다. 이어서 잔사를 에테르 및 포화 염화 암모늄 용액을 사용하여 처리하고 수상을 분리하였다. 이를 에테르를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 염화 메틸렌/메탄올(9:1)로 용출하면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4'-브로모-N,N-디메틸비페닐메탄아민(융점 60 내지 62℃)을 얻었다.
b) THF 5ml중의 4'-브로모-N,N-디메틸비페닐메탄아민 0.94g 및 마그네슘 146mg으로부터 제조된 그리나르 시약의 용액을 아르곤 대기하의 실온에서 THF 10ml중의 시트로넬랄 1.07g의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반시키고 포화 염화암모늄 용액 50ml를 사용하여 가수분해하였다. 혼합물을 에테르를 사용하여 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 용출제로서 염화 메틸렌/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (RS)-4'-[(디메틸아미노메틸)-4-비페닐일]-a-(2, 6-디메틸-5-헵테닐)메탄올을 얻었다; MS m/e: M+ 365 (21%), 321 (19%), 280 (36%), 58 (100%).
c) 염화 메틸렌 2ml중의 DMSO 406mg의 용액을 -70℃에서 염화 메틸렌 10ml중의 염화옥살릴 327mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 분동안 교반시킨 다음, 염화 메틸렌 5ml중의 상기 b)로부터 얻어진 생성물 810mg의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15 분동안 교반시킨 다음, -70℃ 에서 트리에틸아민 1.18g을 사용하여 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 수상을 염화 메틸렌을 사용하여 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 농축 및 증발시킨 후 얻어진 물질에 에탄올 5ml중의 푸마르산 263mg의 고온의 용액을 첨가하였다. 침전된 푸마레이트를 에탄올로부터 재결정화시켰다. (RS)-4'-(디메틸아미노메틸)-4-비페닐 2,6-디메틸-5-헵테닐 케톤 푸마레이트(융점 116 내지 123℃)를 얻었다.
실시예 7
a) 실시예 6a)와 유사한 방법으로 4-브로모톨루엔 및 3-클로로브로모벤젠으로부터 3-클로로-4'-메틸비페닐(비점 110 내지 115℃/20Pa)을 얻었다.
b) 3-클로로-4'-메틸비페닐 4.76g, 헥사메틸렌테트라민 2.94g -및 트리플루오로아세트산 30ml의 혼합물을 환류하에서 5일동안 비등시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 얼음물로 처리한 다음, 15 분동안 교반시키고, 탄산나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 에테르를 사용하여 추출하였다. 에테르성 추출물을 증발시킨 다음, 잔사를 용출제로서 염화 메틸렌/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-4-(4'-메틸페닐)벤즈알데하이드(비점 210 내지 215℃/25Pa)를 얻었다.
c) 실시예 6 b) 및 c)와 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(4'-메틸페닐)벤즈알데하이드 및 1,4-디브로모벤젠으로부터 무색 오일로서 p-브로모페닐 2-클로로-4'-메틸-4-비페닐 케톤을 얻었다; MS m/e: 386(M+, 46%), 306(9%), 229(100%).
d) 실시예 4b)와 유사한 방법으로, p-브로모페닐 2-클로로-4'-메틸-4-비페닐 케톤으로부터 4'-브로모메틸-2-클로로-p-브로모메틸-4-비페닐 케톤을 얻었다.
e) 실시예 4c)와 유사한 방법으로, 4'-브로모메틸-2-클로로-p-브로로페닐-4-비페닐 케톤을 디메틸아민으로 처리한 다음, 염화수소로 처리하여 p-브로모페닐-2-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤 하이드로클로라이드(융점 189 내지 191℃)를 얻었다.
실시예 8
THF 10ml중의 마그네슘 228mg 및 n-프로필 브로마이드 1.42g으로부터 제조된 그리나르 시약의 용액을 0℃의 아르곤 대기하에서 THF 10ml중의 4'-[(디메틸아미노)메틸]-N-메톡시-N-메틸-4-비페닐-카복스아미드 1.16g의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 다음, 혼합물을 실온에서 추가로 5 시간동안 교반시킨 다음, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 염화 메틸렌 및 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고 수상을 분리시켰다. 수상을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 염화 메틸렌/메탄올(95:5)로 용출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 메탄올에서 푸마르산과 반응시킨 다음, 4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 프로필 케톤 푸마레이트(융점 155 내지 156℃)를 얻었다.
실시예 9
출발물질
A) 4-하이드록시벤조산 41g 및 헥사메틸디실라잔 400ml의 혼합물을 환류하에서 2 시간동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시키고, 염화 메틸렌 400ml에 용해시켰다. DMF 3방울을 첨가한 다음, 염화옥살릴 28ml를 적가하였다. 혼합물을 교반시킨 다음, 농축시키고 건조시켰다. 산 염화물을 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 31g과 함께 염화 메틸렌 520ml에 현탁시키고, 혼합물을 N-메틸모르폴린 73ml를 사용하여 0℃ 에서 2 시간동안 처리하였다. 혼합물을 밤새 가온하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 10% KHSO4 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. N-메톡시-N-메틸-트리메틸실라닐옥시-벤즈아미드 76g을 얻었다; MS: m/e 238 (M+-CH3).
B) 상기 A)와 유사한 방법으로,
Ba) 4-하이드록시페닐아세트산으로부터 N-메톡시-N-메틸-2-(4-트리메틸실라닐옥시-페닐)-아세트아미드를 얻고, MS: m/e 267 (M+), 252 (M+-CH3);
Bb) 3-플루오로-4-하이드록시-페닐아세트산으로부터 N-메톡시-N-메틸-2-(3-플루오로-4-트리메틸실라닐옥시-페닐)-아세트아미드를 얻었다; MS: m/e 285 (M+).
- C) N-메톡시-N-메틸-트리메틸실라닐옥시-벤즈아미드 6.3g의 용액을 0℃ 에서 마그네슘 1g 및 1-브로모-4-메틸-3-펜텐 5.7g으로 부터 제조된 그리나르 시약에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반시키면서 실온에서 밤새 정치하였다. 이를 10% KHSO4 수용액으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하여 중화시킨 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 실릴그룹을 1N 염산을 사용하여 10% 수성 THF에서 분리시켰다. 이어서, 생성물을 염화 메틸렌에 용해시키고, 건조시키고 증발시켰다. 염화 메틸렌/5% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1-(4-하이드록시-페닐)-5-메틸-헥스-4-엔-1-온 2.1g을 얻었다; MS: m/e 204 (M+).
D) 상기 C)와 유사한 방법으로, 상기 Bb)의 N-메톡시-N-메틸-2-(3-플루오로-4-트리메틸실라닐옥시-페닐)-아세트아미드로부터 1-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-6-메틸-헵트-5-엔-2-온을 얻었다; MS: m/e 236 (M+).
E) n-부틸리튬 45ml의 용액(헥산중의 1.6M)을 -78℃ 로 냉각된, THF 140ml중의 1,4-디브로모벤젠 18.2g의 현탁액에 적가하였다. 이어서, THF 35ml중의 상기 Bb)에서 얻어진 N-메톡시-N-메틸-2-(3-플루오로-4-트리메틸실라닐옥시-페닐)-아세트아미드 10g을 -78℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간동안 교반시킨 다음, 교반하면서 실온에서 1 시간동안 정치하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시킨 다음, 혼합물을 10% KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 용액 및 10% NaCl 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음, 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 실릴그룹을 THF 105ml, H2O 11ml 및 1N HCl 5방울을 사용하여 분리시켰다. 농축시키고, 염화 메틸렌에 용해시키고, 건조시킨 다음, 용출제로서 염화 메틸렌/0.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-에타논 9.2g을 얻었다; MS: m/e 308 (M+, 1 Br).
F) 상기 E)와 유사한 방법으로, 상기 Ba)의 N-메톡시-N-메틸-2-(4-트리메틸실라닐옥시-페닐)-아세트아미드로부터 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에타논을 얻었다; MS: m/e 290 (M+, 1 Br).
G) 니트로벤젠 14ml를 얼음욕에서 냉각시킨 다음, 니트로벤젠 5ml중에서 AlCl3 3.8g과 5-메틸-헥사노일 클로라이드 3.7g과 혼합하였다. 혼합물을 교반시키고, 2-플루오로-아니솔 2.7ml로 처리하였다. 용액을 밤새 교반시킨 다음, 얼음물에 붓고, 염화 메틸렌을 사용하여 추출하였다. 추출물을 물 및 10% NaCl 수용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시키고, 펜탄을 사용하여 재결정화시켰다. 1-(3 -플루오로-4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산-1-온 5.31g을 얻었다. MS: m/e 238 (M+).
H) 상기 G)와 유사한 방법으로;
Ha) 4-브로모-벤조일 클로라이드 및 2-플루오로-아니솔로부터 (4-브로모-페닐)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논(융점 142 내지 143℃)을 얻고;
Hb) 4-시아노-벤조일 클로라이드 및 2-플루오로-아니솔로부터 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-벤조니트릴(융점 132.5 내지 133℃)을 얻고,
Hc) 4-브로모-벤조일 클로라이드 및 3-플루오로-아니솔로부터 (4-브로모-페닐)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논을 얻고, MS: m/e 308 (M+, 1 Br);
Hd) 2,6-디플루오로-벤조일 클로라이드 및 2-플루오로-아니솔로부터 (2,6-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논(융점 79 내지 83℃)을 얻었다.
1) 아세트산 30ml중의 상기 Hd)의 (2,6-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 3.9g의 용액을 125℃에서 62% HBr 수용액 20ml에와 함께 교반시킨 다음, 증발시키고, 톨루엔을 사용하여 재결정화시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 및 10% NaCl 용액으로 세척한 다음 건조시켰다. (2,6-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논 3.6g을 얻었다. MS: m/e 252 (M+).
J) 상기와 유사한 방법으로;
Ja) 상기 Ha)의 (4-브로모-페닐)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논으로부터 (4-브로모-페닐)-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논(융점 183 내지 184℃)을 얻고;
Jb) 상기 Hc)의 (4-브로모-페닐)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논으로부터 (4-브로모-페닐)-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논을 얻고, MS: m/e 294 (M+, 1 Br);
Jc) 아니솔 및 5-메틸-헥사노일 클로라이드로부터, 1-(4-메톡사-페닐)-5-메틸-헥산-1-온을 통해서, 직접 1-(4-하이드록시-페닐)-5-메틸-헥산-1-온을 얻었다; MS: m/e 206 (M+).
K) 염화 메틸렌 550ml중의 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-벤조니트릴 50g의 용액을 5℃에서 BBr3 70ml로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 얼음으로 냉각시키면서 1M NaOH 11를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 및 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시켰다. 에테르로부터 재결정화시켜 4-(3-플루오로-4-하이드록시-벤조일)-벤조니트릴(융점 168.5 내지 169.5℃) 34g을 얻었다.
생성물
실시예 1과 유사한 방법으로;
a) 4'-브로모-4-하이드록시벤조페논 및 1,6-디브로모헥산으로부터의 4'-브로모-4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 [4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논 하이드로브로마이드(융점 117 내지 119℃)를 얻고;
b) 4'-브로모-4-하이드록시벤조페논 및 1,4-디브로모부탄으로부터의 4'-브로모-4-[(6-브로모부틸)옥시]벤조페논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 [4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논 하이드로브로마이드(융점 149 내지 151℃)를 얻고,
c) 상기 Ja)의 (4-브로모-페닐)-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논 및 1,6-디브로모헥산으로부터의 [4-(6-브로모-헥실)-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 [4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 얻고, 이를 하이드로클로라이드로 전환시키고, MS: m/e 447 (M+, 1 Br);
d) 상기 Jb)의 (4-브로모-페닐)-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논 및 1,6-디브로모헥산으로부터의 [4-(6-브로모-헥실)-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 N-알릴 -메틸아민과 반응시켜 [4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 얻고, 이를 하이드로클로라이드(융점 106 내지 109℃)로 전환시키고, ;
e) 4'-트리플루오로메틸-4-하이드록시벤조페논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논을 얻고, 이를 하이드로클로라이드로 전환시키고, MS: m/e M 390 (M+H+);
f) 상기 Ja)의 (4-브로모-페닐)-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 얻고, 이를 하이드로클로라이드로 전환시키고, MS: m/e 418 (M+H+, 1 Br);
g) 상기 Jc)의 1-(4-하이드록시-페닐)-5-메틸-헥산-1-온 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-1-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥산-1-온을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 (E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥산-1-온을 얻고, 이를 하이드로클로라이드(융점 105 내지 106℃)로 전환시키고,
h) (4-하이드록시-페닐)-(4-요오도-페닐)-메타논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-요오도-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-요오도-페닐)-메타논을 얻고, 이를 하이드로클로라이드(융점 152 내지 153℃)로 전환시키고;
i) 상기 G)의 1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산-1-온으로부터 1-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-5-메틸-헥산-1-온 및 (E)-1-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-5-메틸-헥산-1-온을 얻고, 이를 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 하이드로브로마이드로서 단리된 (E)-1-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-5-메틸-헥산-1-온(융점 106 내지 107℃)을 얻고,
j) 상기 K)의 4-(3-플루오로-4-하이드록시-벤조일)-벤조니트릴 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-4-[4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-3-플루오로-벤조일]-벤조니트릴을 N-알릴 -메틸아민과 반응시켜 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-벤조일]-벤조니트릴을 얻고, MS: m/e 364 (M+);
k) 4-(4-하이드록시-벤조일)-벤조니트릴 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-4-[4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-벤조일]-벤조니트릴을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 (E)-4-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-벤조일]-벤조니트릴을 얻고, MS: m/e 346 (M+);
- l) 상기 I)의(2,6-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 하이드로브로마이드로서 단리된 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논(융점 162℃)를 얻고,
m) 상기 C)의 1-(4-하이드록시-페닐)-5-메틸-헥스-4-엔-1-온 및 (E)-1,4-브로모부텐으로부터의 (E)-1-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔-1-온을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 푸마레이트로서 단리된 (E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔-1-온을 얻고, MS: m/e 327 (M+);
n) 상기 Jb)의 (4-브로모-페닐)-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-메타논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 하이드로클로라이드로서 단리된 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논(융점 88 내지 92℃)을 얻고,
- o) 4-플루오로-4'-하이드록시-벤조페논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 하이드로클로라이드로서 단리된 (E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메타논을 얻고, MS: m/e 338 (M-H+);
p) 상기 D)의 1-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-6-메틸-헵트-5-엔-2-온 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-1-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-6-메틸-헵트-5-엔-2-온을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 푸마레이트로서 단리된 (E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-6-메틸-헵트-5-엔-2-온을 얻고, MS: m/e 359 (M+);
q) 상기 E)의 1-(4-브로모-페닐)-2-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-에타논및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-2-[4-[4-브로모-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-에타논을 N-알릴-메틸아민과 반응시켜 하이드로클로라이드로서 단리된 (E)-2-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-에타논(융점 114 내지 116℃)을 얻고,
- r) 상기 Fa)의 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에타논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-2-[4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-페닐]-1-(4-브로모-페닐)-에타논을 N-알릴 -메틸아민과 반응시켜 하이드로클로라이드로서 단리된 (E)-2-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시)-페닐]-1-(4-브로모-페닐)-에타논(융점 150 내지 153℃)을 얻고;
s) 4'-브로모-4-하이드록시벤조페논 및 (E)-1,4-디브로모부텐으로부터의 (E)-[4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논을 N-에틸-메틸아민과 반응시켜 (E)-(4-브로모-페닐)-[4-[4-(에틸-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-메타논 하이드로브로마이드(융점 171.5℃, 분해)를 얻었다.
실시예 10
실시예 4c)와 유사한 방법으로, 4'-브로모메틸-2-클로로-p-브로모페닐 4-비페닐 케톤을 N-알릴-메틸아민으로 처리함으로써 4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-2-클로로-4-비페닐일 p-브로모페닐 케톤을 얻었다; MS: m/e 453 (M+, 1 Br).
실시예 11
- 실시예 8과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-메틸-펜텐 및 4'-[(N-알릴메틸아미노)메틸]-N-메틸-4-비페닐카복스아미드로부터 4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐 4-메틸-3-펜테닐 케톤을 얻었다; MS: m/e 347 (M+).
제형 실시예
경질 젤라틴 캡슐은 예를 들면, 3, 125, 6.25, 12.5, 25 또는 50mg의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 미세한 결정성 유당을 함유하여 최종적으로 580 내지 590mg의 충전량(fill weight)을 갖는다.
Claims (3)
- 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논,4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논,4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논,3-클로로-4'-요오도-4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논,4'-브로모-3-클로로-4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논,2,4-[[(4-디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3,4'-디브로모벤조페논,4-[[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-3-클로로벤조페논,4'-브로모-3-클로로-4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논,3,4-디클로로페닐 4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤,4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 3,4-디클로로페닐 케톤,(RS)-4'-(디메틸아미노메틸)-4-비페닐 2,6-디메틸 -5-헵테닐 케톤,p-브로모페닐 2-클로로-4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 케톤 및 4'-[(디메틸아미노)메틸]-4-비페닐일 프로필 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하기 일반식 (1)의 화합물:상기 식에서,R1및 R2중 하나는 C1-7알킬이고 나머지는 C1-7알킬 또는C2-6알케닐-메틸이고;L은 O 원자를 통해서 페닐그룹에 임의 결합된 C1-11알킬렌또는 C2-11알케닐렌이거나, 또는 1,4-페닐렌이고,n은 0이거나, 또는 L이 O원자를 함유할 경우, 0 또는 1이고;Q는 C1-7알킬, C2-10알케닐 또는 하기 일반식 (Q)의 그룹이고;R은 H, 할로겐, CF3, CN 또는 NO2이고;R3및 R4는 H, C1-4알킬 또는 할로겐이고;R5는 H이거나, 또는 R이 H인 경우, H 또는 할로겐이다.
- [4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-페닐]-(4-브로모페닐)-메타논,[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-3-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,(-E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논,(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-패닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥산-1-온,(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-요오도-페닐)-메타논,(E)-1-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-5-메틸-헥산-1-온,(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-벤조일]-벤조니트릴,(E)-4-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-벤조일]-벤조니트릴,(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논,(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔-1-온,(E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-2-플루오로-페닐]-(4-브로모-페닐)-메타논,(-E)-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-(4-플루오로-페닐)-메타논,(E)-1-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-6-메틸-헵트-5-엔-2-온,(E)-2-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-3-플루오로-페닐]-1-(4-브로모-페닐)-에타논,(E)-2-[4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-1-(4-브로모-페닐)-에타논,(E)-(4-브로모-페닐)-[4-[4-(에틸-메틸-아미노)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-메타논,4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-2-클로로-4-비페닐일 p-브로모페닐 케톤 및4'-[(알릴메틸아미노)메틸]-4-비페닐 4-메틸-3-펜테닐 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하기 일반식 (I)의 화합물:상기 식에서,R1및 R2중 하나는 C1-7알킬이고 나머지는 C1-7알킬또는 C2-6알케닐-메틸이고,- L은 O 원자를 통해서 페닐그룹에 임의 결합된 C1-11알킬렌또는 C2-11알케닐렌이거나, 또는 1,4-페닐렌이고;n은 0이거나, 또는 L이 O원자를 함유할 경우, 0 또는 1이고;Q는 C1-7알킬, C2-10알케닐 또는 하기 일반식 (Q)의 그룹이고;R은 H, 할로겐, CF3, CN 또는 NO2이고,R3및 R4는 H, C1-4알킬 또는 할로겐이고;R5는 H이거나, 또는 R이 H인 경우, H 또는 할로겐이다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하는 콜레스테롤-저하제.
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