RU2141942C1 - Алкиламинокетоны - Google Patents

Алкиламинокетоны Download PDF

Info

Publication number
RU2141942C1
RU2141942C1 RU94026094/04A RU94026094A RU2141942C1 RU 2141942 C1 RU2141942 C1 RU 2141942C1 RU 94026094/04 A RU94026094/04 A RU 94026094/04A RU 94026094 A RU94026094 A RU 94026094A RU 2141942 C1 RU2141942 C1 RU 2141942C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
allylmethylamino
enyloxy
methanone
bromophenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RU94026094/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94026094A (ru
Inventor
Аэби Йоханнес (CH)
Аэби Йоханнес
Герри Филипп (CH)
Герри Филипп
Джолидон Синес (CH)
Джолидон Синес
Моран Оливиер (FR)
Моран Оливиер
Original Assignee
Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ filed Critical Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ
Publication of RU94026094A publication Critical patent/RU94026094A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2141942C1 publication Critical patent/RU2141942C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Описываются новые соединения общей формулы I,
Figure 00000001

где значения R1, m , R2, L, R3, Q указаны в п.1 формулы изобретения. Соединения формулы I и их соли обладают эффективным действием по снижению содержания холестерина в крови, и поэтому могут применяться для борьбы и профилактики гиперхолестеринемии и атеросклероза, обусловливающих большую часть сердечно-сосудистых заболеваний. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к алкиламинокетонам формулы I
Figure 00000003
(I)
где m, L, Q, R1, R2 и R3 имеют значения, которые соответствуют следующим соединениям:
4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
4-[[4-(аллилметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
3-хлор-4'-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,
4'-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,
2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил]окси]-3-хлорбензофенон,
4'-бром-3-хлор-4-[[6- (диметиламино)гексил]окси]бензофенон,
3,4-дихлорфенил-4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,
4'-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон,
(RS)-4'-(диметиламинометил)-4-бифенил-2,6-диметил-5- гептенилкетон,
п-бромфенил-2-хлор-4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,
4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилпропилкетон,
[4-[6-(аллилметиламино)гексилокси]фенил]-(4-бромфенил)метанон,
[4-[4-(аллилметиламино)бутокси]фенил]-(4-бромфенил)метанон,
[4-[6-(аллилметиламино)гексилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)- метанон,
[4-[6-(аллилметиламино)гексилокси]-2-фторфенил]-(4-бромфенил)- метанон,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -фенил] -(4- трифторметилфенил)метанон,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - (4- бромфенил)метанон,
(E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]фенил]-5- метилгексан-1-он,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]фенил]- (4-йодфенил)метанон,
(E)-1- [4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -5- метилгексан-1-он,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]-3-фторбензоил]бензонитрил,
(E)-4-[4- [4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]бензоил]- бензонитрил,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]-3-фторфенил]- (2,6-дифторфенил)метанон,
(E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] фенил] -5- метилгекс-4-ен-1-он,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси] -2-фторфенил] - (4-бромфенил)метанон,
(E)-[4-[4-(аллилметиламино)бут-2-енилокси]фенил]-(4- фторфенил)метанон,
(E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - 6-метилгепт-5-ен-2-он,
(E)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - 1-(4-бромфенил)-этанон,
(E)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -1-(4- бромфенил)-этанон,
(E)-(4-бромфенил)-[4-[4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси] - фенил]-метанон,
4'-[(аллилметиламино)метил] -2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
В качестве фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей рассматриваются соли соединений I неорганических и органических кислот, как HCl, HBr, H2SO4, HNO3, лимонная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота и p-толуолсульфокислота.
Соединения формулы I и их соли могут быть получены так, как это описывается в патентах США 5106878, 5137920 и 5177067. Те соединения, которые в этих патентах не указаны особо, являются предметом настоящего изобретения. Получение таких новых соединений описано в нижеследующих примерах.
Соединения I и их соли обладают эффективным действием по снижению содержания холестерина в крови и поэтому могут применяться для борьбы, соответственно профилактики гиперхолестеринемии и атеросклероза, обусловливающих большую часть сердечно-сосудистых заболеваний.
Для доказательства эффективности соединений I и их солей по снижению содержания холестерина в крови был осуществлен модифицированный D.L. Brasaemle и Attie A. D. (Biotechniques 6, 1988, 418-419) эксперимент, проведенный M. Krieger (Anal. Biochem. 135, 1983, 383-391). В этом эксперименте используется способность ингибиторов синтеза холестерина защищать клетки CHO-K1 (клетки яичников китайского хомяка) от цитотоксических эффектов в полиеновых антибиотиках группы амфотерицина B. Ингибирование синтеза холестерина проявляется через защиту живых клеток, и эта защита, в свою очередь, выражается числом сохранившихся живых клеток по сравнению с необработанными клетками. Значения EC50 в нМ/л в таблице A соответствуют концентрации, при которой выживают 50% клеток.
Для дальнейшего подтверждения эффективности соединений формулы I и их солей по снижению содержания холестерина работали аналогично эксперименту, описанному в Journ. Biol. Chem. 256 (1981) 11923-11931.
При этом ингибирование синтеза холестерина в гепатомных клетках человека (Hep G2) определяли на основе параллельно индуцированной регуляции LDL-рецептора (LDL = липопротеид низкой плотности). Клетки высевали на микротитрационные планшеты и обрабатывали ингибитором синтеза холестерина. Концентрацию LDL-рецептора определяли по ELISA-методике (ферментный иммуносорбентный тест), причем C7-LDL-антитело применяли в качестве первичного антитела. Значения EC50 в нМ/л, представленные в таблице B, соответствуют концентрации ингибитора синтеза холестерина, при которой активность рецептора по сравнению с контролем (т.е. необработанными клетками) повышается на 50%.
Положения 2, соответственно 3 заместителя R3 в приведенных выше таблицах A и B соответствуют орто-, соответственно метаположению по отношению к содержащейся в формуле I группе - (CH2)nC(O)Q.
Токсичность этих соединений незначительна и лежит в пределах примерно 1250-2500 мг/кг при введении внутрь мышам.
Соединения формулы I и их соли могут применяться в качестве биологически активных веществ в фармацевтических препаратах. Эти фармацевтические препараты вводятся оральным путем, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердо- и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Для изготовления таких препаратов биологически активное вещество можно смешивать с инертными в фармакологическом отношении неорганическими либо органическими носителями. В качестве носителей для таблеток, лаковых таблеток, драже и твeрдожелатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Для мягкожелатиновых капсул в качестве носителей пригодны, например, растительные масла, воск или жиры; однако в зависимости от специфических свойств биологически активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще не требуется никаких носителей. Для приготовления растворов и спиртов в качестве носителей пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар и глюкоза. Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать еще и консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматические вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также и другие, ценные в терапевтическом отношении вещества.
В нижеследующих примерах описывается получение соединений формулы I.
Пример 1
В раствор из 34,5 г 1,6-дибромгексана, 9,9 г 3-хлор-4-гидроксибензофенона и 1,6 г бромида тетрабутиламмония в 100 мл хлористого метилена добавляют 100 мл 10%-ного водного натрового щелока. Гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью гексана/этилового эфира уксусной кислоты 7:3 получают 4-[(6-бромгексил)окси]-3-хлорбензофенон, tпл 58oC.
Раствор из 3,0 г полученного бензофенона в 30 мл этанола нагревают с 16 мл 33%-ного раствора N-аллилметиламина в этаноле в течение 1,5 ч в трубке под давлением до 90oC. После охлаждения смесь сливают на воду и трижды экстрагируют уксусным эфиром. Высушенные над сульфатом натрия органические фазы выпаривают и остаток хроматографируют с помощью гексана/уксусного эфира (7: 3) на окиси алюминия до нейтральной реакции. В результате получают 4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3-хлорбензофенон, tпл гидрохлорида 133oC.
Пример 2
Аналогично примеру 1 получают
a) из 3,4'-дибром-4-гидроксибензофенона, через 4-[(6- бромгексил)окси] -3,4'-дибромбензофенон, tпл 97oC, 4-[[6-(аллилметиламино)гексил] окси]-3,4'-дибромбензофенон, tпл гидрохлорида 126-127oC,
б) из 3,4'-дибром-4-гидроксибензофенона и транс-1,4-дибромбутена, через 4-[(4-бром-2-бутенил]окси]-3,4'- дибромбензофенон, 4-[[4-(аллилметиламино)-2-бутенил] окси] -3,4'- дибромбензофенон, Tпл гидрохлорида 115-116oC,
в) из 3-хлор-4'-йод-4-гидроксибензофенона и 1,6-дибромгексана, через 3-хлор-4'-йод-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон, 3-хлор- 4'-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил] окси] бензофенон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 511 (М+, 2,4%), 484 (2%), 482 (4%), 231 (2,5%), 154 (3,3%), 84 (100%),
г) через 4'-бром-3-хлор-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон (пример 3в), 4'-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил] окси] бензофенон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 465 (M+, 2%), 463 (1,5%), 436 (4%), 434 (3%), 155 (3%), 154 (4%), 84 (100%).
Пример 3
Аналогично примеру 1 получают
а) через 4-[(4-бром-2-бутенил)окси]-3,4'-дибромбензофенон (пример 2б) с диметиламином вместо N-аллилметиламина, 2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]- 3,4'-дибромбензофенон, который переводят в гидрохлорид, tпл 166-167oC,
б) из 3-хлор-4-гидроксибензофенона и 1,4-дибромбутена, через 4-[(4-бром-2-бутенил)окси] -3-хлорбензофенон, tпл 96-97oC, 4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил] окси] -3-хлорбензофенон, который переводят в гидрохлорид, tпл 195oC,
в) из 4'-бром-3-хлор-4-гидроксибензофенона и 1,6-дибромгексана, через 4'-бром-3-хлор-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон, 4'-бром-3-хлор- 4-[[6-(диметиламино)гексил] окси] бензофенон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 402 (M+-Cl, 0,2%), 185 (1,3%), 183 (1,6%), 155 (2%), 128 (4%), 58 (100%).
Пример 4
a) 35 мл нитробензола охлаждают в ледяной ванне, после чего последовательно обрабатывают 5,2 г хлористого алюминия и 5,0 г 4-метилбифенила. Смесь доводят до комнатной температуры и затем обрабатывают 7,7 г 3,4-дихлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре, сливают на воду и экстрагируют с помощью хлористого метилена. Экстракт вымывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью толуола/уксусного эфира 9:1. В результате получают 3,4-дихлорфенил-4'-метил-4-бифенилилкетон.
б) Смесь из 5,0 г 3,4-дихлорфенил-4'-метил-4-бифенилилкетона, 2,7 г N-бромсукцинимида и 20 мг азаизобутиронитрила в 70 мл четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником до кипения. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из толуола/циклогексана. В результате получают 3,4-дихлорфенил-4'-бромметил-4-бифенилилкетон.
в) 1,0 г 3,4-дихлорфенил-4'-бромметил-4-бифенилилкетона и 20 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле нагревают в течение 4 ч до кипения, после чего смесь выпаривают. Остаток растворяют в простом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают и сушат. В результате получают 3,4-дихлорфенил-4'-[(диметиламино)метил]-4- бифенилилкетон-гидрохлорид, tпл 223oC.
Пример 5
1,0 г 3,4-дихлорфенил-4'-бромметил-4-бифенилилкетона, 1,5 N-аллилметиламина и 0,84 г карбоната калия в 25 мл этанола нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до кипения. Смесь выпаривают и остаток экстрагируют с помощью простого эфира. Экстракты сушат над сульфатом магния и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают и сушат. В результате получают 4'-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон- гидрохлорид, tпл 160oC.
Пример 6
а) Раствор из реагента Гриньяра, полученного из 344 мг магния и 2,27 г 1,4-дибромбензола в 15 мл ТГФ, по каплям добавляют в суспензию из 2 г 4-бром-N, N-диметилбензиламина и 158 мг тетракистрифенилфосфинпалладия в 10 мл ТГФ. При этом добавление проводят при комнатной температуре и в атмосфере аргона. После окончания добавления смесь еще в течение 5 ч нагревают до кипения и затем выпаривают при пониженном давлении. После этого обрабатывают простым эфиром и насыщенным раствором хлористого аммония и водную фазу отделяют. Эту последнюю экстрагируют с помощью простого эфира. Органические экстракты вымывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле при одновременном элюировании с помощью хлористого метилена/метанола 9:1. В результате получают 4'-бром-N,N-диметилбифенилметанамин, tпл 60-62oC.
б) Раствор из реагента Гриньяра, полученного из 0,94 г 4'-бром-N,N-диметилбифенилметанамина и 146 мг магния в 5 мл ТГФ, по каплям добавляют в раствор из 1,07 г цитронеллаля в 10 мл ТГФ. При этом добавление проводят при комнатной температуре и в атмосфере аргона. Затем смесь в течение 6 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего гидролизуют 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Затем экстрагируют с помощью простого эфира, экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают их. После хроматографии на силикагеле с помощью хлористого метилена/метанола 9:1 в качестве элюента получают (RS)-4'-[(диметиламинометил)-4-бифенилил]- α- (2,6-диметил- 5-гептенил)-метанол, MC m/e: M+ 365 (21%), 321 (19%), 280 (36%), 58 (100%).
в) Раствор из 406 мг ДМСО в 2 мл хлористого метилена добавляют в раствор из 327 мг хлористого оксалила в 10 мл хлористого метилена при -70oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин, после чего добавляют раствор из 810 мг продукта из б) в 5 мл хлористого метилена. Перемешивание продолжают еще в течение 15 мин и затем реакционную смесь обрабатывают при -70oC 1,18 г триэтиламина. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем обрабатывают водным раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют с помощью хлористого метилена. Органические фазы соединяют, вымывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. В полученный после фильтрации и выпаривания продукт добавляют горячий раствор из 263 мг фумаровой кислоты в 5 мл этанола. Выпавший в осадок фумарат перекристаллизовывают из этанола. В результате получают (RS)-4'-(диметиламинометил)-4- бифенил-2,6-диметил-5-гептенилкетонфумарат, tпл 116-123oC.
Пример 7
а) Аналогично тому, как это описано в примере 6а), из 4-бромтолуола и 3-хлорбромбензола получают 3-хлор-4'-метилбифенил, tкип 110-115oC/20 Па.
б) Смесь из 4,76 г 3-хлор-4'-метилбифенила, 2,94 г гексаметилентетрамина и 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 дней нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем реакционную смесь концентрируют и обрабатывают ледяной водой, после чего перемешивают в течение 15 мин, преобразуют с помощью карбоната натрия в основание и экстрагируют простым эфиром. После выпаривания эфирных экстрактов и хроматографии остатка на силикагеле с помощью хлористого метилена/метанола 9:1 в качестве элюента получают 2-хлор-4-(4'-метилфенил)бензальдегид, tкип 210-215oC/25 Па.
в) Аналогично примерам 6б) и 6в) из 2-хлор-4-(4'- метилфенил)бензальдегида и 1,4-дибромбензола получают п-бромфенил-2-хлор-4'-метил-4-бифенилкетон в виде бесцветного масла, MC m/e: 386 (M+, 46%), 306 (9%), 229 (100%).
г) Аналогично примеру 4б) из п-бромфенил-2-хлор-4'-метил-4- бифенилкетона получают 4'-бромметил-2-хлор-п-бромфенил-4- бифенилкетон.
д) Аналогично примеру 4в) путем обработки 4'-бромметил-2-хлор-п- бромфенил-4-бифенилкетона с диметиламином, а затем хлористым водородом получают п-бромфенил-2-хлор-4'-[(диметиламино)метил] -4- бифенилилкетон-гидрохлорид, tпл 189-191oC.
Пример 8
Раствор реагента Гриньяра, полученного из 228 мг магния и 1,42 г н-пропиламида в 10 мл ТГФ, добавляют по каплям в раствор из 1,16 г 4'-[(диметиламино)метил] -N-метокси-N-метил-4-бифенилкарбоксамида в 10 мл ТГФ при 0oC в атмосфере аргона. После окончания добавления смесь продолжают перемешивать еще в течение 5 ч при комнатной температуре и затем выпаривают при пониженном давлении. После этого обрабатывают хлористым метиленом и насыщенным раствором хлористого аммония и отделяют водную фазу. Эту последнюю экстрагируют с помощью хлористого метилена. Органические экстракты вымывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле при одновременном элюировании с помощью хлористого метилена/метанола 95:5. После обменной реакции с фумаровой кислотой в этаноле получают 4'-[(диметиламино)метил]- 4-бифенилпропилкетонфумарат, tпл от 155-156oC.
Пример 9
Исходные материалы
А) Смесь из 41 г 4-гидроксибензойной кислоты и 400 мл гексаметилдисилазана нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником, затем охлаждают, концентрируют и растворяют в 400 мл хлористого метилена. После добавки 3 капель ДМФ добавляют 28 мл хлористого оксалила. Смесь перемешивают, затем концентрируют и сушат. Полученный хлорид кислоты суспендируют с 31 г N,O-диметилгидроксиламин-гидрохлорида в 520 мл хлористого метилена и при 0oC в течение 2 ч обрабатывают 73 мл N-метиленморфолина. В течение ночи нагревают, растворяют в уксусном эфире и вымывают водой, 10%-ным водным раствором KHSO4 и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат, отфильтровывают и выпаривают. В результате получают 76 г N-метокси-N- метилтриметилсиланилоксибензамида, MC: m/e 238 (M+-CH3).
Б) Аналогично тому, как это описано выше в разделе А), получают
Ба) из 4-гидроксифенилуксусной кислоты N-метокси-N-метил-2-(4- триметилсиланилоксифенил)-ацетамид, MC: m/e 267 (M+), 252 (M+-CH3).
Бб) из 3-фтор-4-гидроксифенилуксусной кислоты N-метокси-N- метил-2-(3-фтор-4-триметилсиланилоксифенил)-ацетамид, MC: m/e 285 (M+).
В) К реагенту Гриньяра, полученному из 1 г магния и 5,7 г 1-бром-4-метил-3-пентена, по каплям добавляют при 0oC раствор из 6,3 г N-метокси-N-метилтриметилсиланилоксибензамида. Реакцию продолжают в течение ночи при комнатной температуре и при перемешивании. Затем обрабатывают 10%-ным водным раствором KHSO4, после чего экстрагируют с помощью уксусного эфира. Органическую фазу вымывают 10%-ным водным раствором NaCl до нейтральной реакции, затем сушат и концентрируют. Силильную группу отщепляют в 10%-ном водном ТГФ с помощью 1н. соляной кислоты. Затем растворяют в хлористом метилене, сушат и концентрируют. После хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью хлористого метилена/0,5% метанола получают 2,1 г 1-(4-гидроксифенил)-5- метилгекс-4- ен-1-она. MC: m/e 204 (M+).
Г) Аналогично тому, как это описано в разделе В), из N-метокси-N-метил-2-(3-фтор-4-триметилсиланилоксифенил)-ацетамида (раздел Бб)) получают 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-метилгепт-5-ен- 2-он, MC: m/e 236 (M+).
Д) Раствор из 45 мл н-бутиллития (1,6М в гексане) по каплям добавляют в охлажденную до -78oC суспензию из 18,2 г 1,4-дибромбензола в 140 мл ТГФ. Затем при -78oC добавляют по каплям 10 г N-метокси-N-метил-2-(3-фтор-4-триметилсиланилоксифенил)- ацетамида (раздел Бб)) в 35 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78oC, затем оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре и при перемешивании. После разбавления уксусным эфиром вымывают 10%-ным водным раствором KHSO4, насыщенным раствором NaHCO3 и 10%-ным водным раствором NaCl. После экстракции с помощью уксусного эфира органические фазы сушат и концентрируют. Затем с помощью 105 мл ТГФ, 11 мл H2O и 5 капель 1н. HCl отщепляют силильную группу. После концентрирования, растворения в хлористом метилене, сушки и хроматографии на силикагельной колонке с помощью хлористого метилена/0,5% метанола в качестве элюента получают 9,2 г 1-(4-бромфенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-этанона. MC: m/e 308 (M+, 1 Br).
E) Аналогично тому, как это описано в разделе Д), из N-метокси-N-метил-2-(4-триметилсиланилоксифенил)-ацетамида (раздел Ба)) получают 1-(4-бромфенил)-2-(4-гидроксифенил)-этанон, MC: m/e 290 (M+, 1Br).
Ж) 14 мл нитробензола охлаждают в ледяной бане и затем последовательно смешивают с 3,8 г AlCl3 и 3,7 г хлорида 5-метилгексановой кислоты в 5 мл нитробензола. Смесь перемешивают в течение ночи, после чего сливают на ледяную воду и экстрагируют с помощью хлористого метилена. Экстракты вымывают водой и 10%-ным водным раствором NaCl, затем сушат и концентрируют, и после этого кристаллизуют с помощью пентана. В результате получают 5,3 г 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метилгексан-1-она, MC: m/e 238 (M+).
З) Аналогично тому, как это описано в разделе Ж), получают:
За) из 4- бромбензоилхлорида и 2-фторанизола (4-бромфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)-метанон, tпл 142-143oC,
Зб) из 4-цианобензоилхлорида и 2-фторанизола 4-(3-фтор-4- метоксибензоил)-бензонитрил, tпл 132,5-133oC,
Зв) из 4-бромбензоилхлорида и 3-фторанизола (4-бромфенил)- (2-фтор-4-метоксифенил)-метанон, MC: m/e 308 (M+, 1Br),
Зг) из 2,6-дифторбензоилхлорида и 2-фторанизола (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)-метанон, tпл 79-83oC.
И) Раствор из 3,9 г (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)- метанона (раздел Зг) в 30 мл уксусной кислоты перемешивают с 20 мл водного 62%-ного раствора HBr при 125oC, затем выпаривают, после чего продолжают выпаривание с помощью толуола и растворяют в уксусном эфире. Органическую фазу вымывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и 10%-ным раствором NaCl, после чего сушат. В результате получают 3,6 г (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)- метанона, MC: m/e 252 (M+).
К) Аналогичным путем получают:
Ка) из (4-бромфенил)-(3-фтор-4-метоксифенил)метанона (раздел За) (4-бромфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанон, tпл 183-184oC,
Кб) из (4-бромфенил)-(2-фтор-4-метоксифенил)-метанона (раздел Зв) (4-бромфенил)-(2-фтор-4-гидроксифенил)-метанон, MC: m/e 294 (M+, 1 Br),
Кв) из анизола и хлорида 5-метилгексановой кислоты через 1-(4-метоксифенил)-5-метилгексан-1-он непосредственно 1-(4-гидроксифенил)-5-метилгексан-1-он, MC: m/e 206 (M+).
Л) Раствор из 50 г 4-(3-фтор-4-метоксибензоил)-бензонитрила в 550 мл хлористого метилена обрабатывают при 5oC 70 мл BBr3 и перемешивают при комнатной температуре. При охлаждении льдом добавляют по каплям 1 л 1M NaOH. Затем экстрагируют с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и хлористого метилена. Органическую фазу вымывают водой и сушат. После перекристаллизации из простого эфира получают 34 г 4-(3-фтор-4-гидроксибензоил)- бензонитрила, tпл 168,5-169,5oC.
Продукты
Аналогично примеру 1 получают:
а) из 4'-бром-4-гидроксибензофенона и 1,6-дибромгексана, через 4'-бром-4-[(6-бромгексил)окси] бензофенон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси] -фенил] - (4-бромфенил)-метанонгидробромид, Tпл 117-119oC,
б) из 4'-бром-4-гидроксибензофенона и 1,4-дибромбутана, через 4'-бром-4-[(6-бромбутил)окси] бензофенон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[4-(аллилметиламино)-бутокси] -фенил]- (4-бромфенил)-метанонгидробромид, tпл 149-151oC,
в) из (4-бромфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Ка) и 1,6- дибромгексана, через [4-(6-бромгексил)-3-фторфенил]- (4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[6- (аллилметиламино)-гексилокси]-3-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 447 (M+, 1 Br),
г) из (4-бромфенил)-(2-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Кб) и 1,6-дибромгексана, через [4-(6-бромгексил)-2-фторфенил]-(4- бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином [4-[6- (аллилметиламино)-гексилокси] -2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, tпл 106-109oC,
д) из 4'-трифторметил-4-гидроксибензофенона и (E)-1,4- дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-фенил]-(4- трифторметилфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4- трифторметилфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 390 (M+H+),
е) из (4-бромфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Ка) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-(4-бромбут-2-енилокси)- 3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] - 3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон, который переводят в гидрохлорид, MC: m/e 418 (M+H+, 1 Br),
ж) из 1-(4-гидроксифенил)-5-метилгексан-1-она (раздел Кв) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-1-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-фенил]- 5-метилгексан-1-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -5-метилгексан- 1-он, который переводят в гидрохлорид, tпл 105-106oC,
з) из (4- гидроксифенил)-(4-йодфенил)-метанона и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси] -фенил] - (4-йодфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил] -(4-йодфенил)- метанон, который переводят в гидрохлорид, tпл 152-153oC,
и) из 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метилгексан-1-она (раздел Ж), через 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-метилгексан-1-он и (E)-1-[4- бромбут-2-енилокси] -3-фторфенил]-5-метилгексан-1-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-3- фторфенил]-5-метилгексан-1-он, который выделяют в виде гидробромида, tпл 106-107oC,
к) из 4-(3-фтор-4-гидроксибензоил)-бензонитрила (раздел Л) с помощью (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-4-[4-(4-бромбут-2-енилокси)- 3-фторбензоил] -бензонитрил и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторбензоил] - бензонитрил, MC: m/e 364 (M+),
л) из 4-(4-гидроксибензоил)-бензонитрила с помощью (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-4-[4-(4-бромбут-2-енилокси)- бензоил]-бензонитрил и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-4-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-бензоил] -бензонитрил, MC: m/e 346 (M+),
м) из (2,6-дифторфенил)-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел И) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2- енилокси]-3-фторфенил]-(2,6-дифторфенил)-метанона и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3- фторфенил]-(2,6-дифторфенил)-метанон, который выделяют в виде гидробромида, tпл 162oC,
н) из 1-(4-гидроксифенил)-5-метилгекс-4-ен-1-она (раздел В) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-1-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-фенил]- 5-метилгекс-4-ен-1-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -5-метилгекс- 4-ен-1-он, который выделяют в виде фумарата, MC: m/e 327 (M+),
о) из (4-бромфенил)-(2-фтор-4-гидроксифенил)-метанона (раздел Кб) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси] - 2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -2- фторфенил] -4-бромфенил)-метанон, который выделяют в виде гидрохлорида, tпл 88-92oC,
п) из 4-фтор-4'-гидроксибензофенона и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-[4-бромбут-2-енилокси] -фенил] -(4-фторфенил)-метанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2- енилокси]-фенил]-(4-фторфенил)-метанон, который выделяют в виде гидрохлорида, MC: m/e 338 (M-H+),
р) из 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-метилгепт-5-ен-2-она (раздел Г) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-1-[4-[4-бромбут-2-енилокси]-3- фторфенил]-6-метилгепт-5-ен-2-он и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] - 3-фторфенил]-6-метилгепт-5-ен-2-он, который выделяют в виде фумарата, MC: m/e 359 (M+),
с) из 1-(4-бромфенил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-этанона (раздел Д) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-2-[4-[4-бромбут-2- енилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)-этанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-2- [4- [4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] - (4-бромфенил)-этанон, который выделяют в виде гидрохлорида, tпл 114-116oC,
т) из 1-(4-бромфенил)-2-(4-гидроксифенил)-этанона (раздел Еа) и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-2-[4-(4-бромбут-2-енилокси)-фенил]- 1-(4-бромфенил)-этанон и путем реакции с N-аллилметиламином (E)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -1- (4-бромфенил)-этанон, который выделяют в виде гидрохлорида, tпл 150-153oC,
у) из 4'-бром-4-гидроксибензофенона и (E)-1,4-дибромбутена, через (E)-[4-(4-бромбут-2-енилокси)-фенил] -(4-бромфенил)-метанон и путем реакции с N-этилметиламином (E)-(4-бромфенил)-[4- [4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил]метанонгидробромид, tпл 171,5oC (распад).
Пример 10
Аналогично примеру 4в) путем обработки 4'-бромметил-2-хлор-п- бромфенил-4-бифенилкетона N-аллилиметиламином получают 4'[(аллилметиламино)метил] -2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон, MC: m/e 453 (M+, 1 Br).
Пример 11
Аналогично примеру 8 из 5-бром-2-метилпентена и 4'-[(N- аллилметиламино)метил]-N-метил-4-бифенилкарбоксамида получают 4'-[(аллилметиламино)метил] -4-бифенил-4-метил-3-пентенилкетон, MC: m/e 347 (M+).
Пример галенова препарата
Твердожелатиновая капсула содержит, например, 3,125, 6,25, 12,5, 25 либо 50 мг соединения формулы I или его соли и тонкокристаллическую лактозу до общего веса 580-590 мг.

Claims (2)

1. Алкиламинокетоны формулы I,
Figure 00000004

где m, L, Q, R1, R2 и R3 имеют такие значения, которые соответствуют следующим соединениям:
4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
4-[[4-(аллилметиламино)2-бутенил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
3-хлор-4'-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,
4'-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил)окси]бензофенон,
2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4-дибромбензофенон,
4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил]окси]-3-хлорбензофенон,
4'-бром-3-хлор-4-[[6-(диметиламино)гексил]окси]бензофенон,
3,4-дихлорфенил-4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,
4'-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон,
(RS)-4'-(диметиламинометил)-4-бифенил-2,6-диметил-5-гептенилкетон,
п-бромфенил-2-хлор-4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,
4'[(диметиламино)метил]-4-бифенилилпропилкетон,
[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,
[4-[4-(аллилметиламино)-бутокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,
[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,
[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-трифторметилфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон,
(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-5-метилгексан-1-он,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-(4-йодфенил)-метанон,
(Е)-1-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил]-5-метилгексан-1-он,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-3-фторбензоил]-бензонитрил,
(Е)-4-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-бензоил]-бензонитрил,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -(2,6-дифторфенил)-метанон,
(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил]-5-метилгекс-4-ен-1-он,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -2-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-фторфенил)-метанон,
(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -6-метилгепт-5-ен-2-он,
(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -1-(4-бромофенил)-этанон,
(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -1-(4-бромфенил)-этанон,
(Е)-(4-бромфенил)-[4-[4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-метанон,
4'-[(аллилметиламино)метил]-2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
2. Алкиламинокетоны формулы I по п.1, обладающие снижающим содержание холестерина действием.
Приоритет по пунктам:
14.07.93 по п.2 и по п.1 формулы, а именно алкиламинокетоны формулы I, которые соответствуют следующим соединениям:
4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]-3,4-дибромбензофенон;
4-[[4-(аллилметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
3-хлор-4'-йод-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,
4'-бром-3-хлор-4-[[6-(аллилметиламино)гексил]окси]бензофенон,
2,4-[[(4-диметиламино)-2-бутенил]окси]-3,4'-дибромбензофенон,
4-[[4-(диметиламино)-2-бутенил]окси-3-хлорбензофенон,
4'-бром-3-хлор-4-[[6-(диметиламино)гексил]окси]бензофенон,
3,4-дихлорфенил-4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,
4'-[(аллилметиламино)метил]-4-бифенилил-3,4-дихлорфенилкетон,
(RS)-4-(диметиламинометил)-4-бифенил-2,6-диметил-5-гептанилкетон,
п-бромфенил-2-хлор-4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилкетон,
4'-[(диметиламино)метил]-4-бифенилилпропилкетон,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот;
28.04.94 - по п.2 и по п.1 формулы, а именно алкиламинокетоны формулы I, которые соответствуют следующим соединениям:
(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-5-метилкексан-1-он,
(Е)-1-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил]-5-метилгексан-1-он,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-3-фторбензоил]-бензонитрил,
(Е)-4-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-бензоил]-бензонитрил,
(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил]-5-метилгекс-4-ен-1-он.
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил]-(2,6-дифторфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] 2-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-фторфенил)-метанон,
(Е)-1-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -6-метилгепт-5-ен-2-он,
(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -1-(4-бромфенил)-этанон,
(Е)-2-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси)-фенил] -(4-бромфенил)-этанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-(4-йодфенил)-метанон,
[4-[6-(аллилметиламино-гексилокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,
[4-[4-(аллилметиламино)-бутокси]-фенил]-(4-бромфенил)-метанон,
[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси]-3-фторфенил]-(4-бромфенил)-метанон,
[4-[6-(аллилметиламино)-гексилокси] -2-фторфенил] -4-(4-бромфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -фенил] -(4-трифторметилфенил)-метанон,
(Е)-[4-[4-(аллилметиламино)-бут-2-енилокси] -3-фторфенил] -(4-бромфенил)-метанон,
(Е)-(4-бромфенил)-[4-[4-(этилметиламино)-бут-2-енилокси]-фенил]-метанон,
4'-[(аллилметиламино)метил]-2-хлор-4-бифенилил-п-бромфенилкетон
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
RU94026094/04A 1993-07-14 1994-07-08 Алкиламинокетоны RU2141942C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2107/93 1993-07-14
CH210793 1993-07-14
CH1320/94 1994-04-28
CH132094 1994-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94026094A RU94026094A (ru) 1996-05-20
RU2141942C1 true RU2141942C1 (ru) 1999-11-27

Family

ID=25687322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94026094/04A RU2141942C1 (ru) 1993-07-14 1994-07-08 Алкиламинокетоны

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5495048A (ru)
EP (1) EP0636367B1 (ru)
JP (1) JP2519022B2 (ru)
KR (1) KR100312441B1 (ru)
CN (1) CN1087934C (ru)
AT (1) ATE191142T1 (ru)
AU (1) AU684507B2 (ru)
CA (1) CA2126518C (ru)
CZ (1) CZ288518B6 (ru)
DE (1) DE59409248D1 (ru)
DK (1) DK0636367T3 (ru)
ES (1) ES2144471T3 (ru)
GR (1) GR3033645T3 (ru)
HU (1) HUT70835A (ru)
IL (1) IL110254A (ru)
NO (1) NO309924B1 (ru)
NZ (1) NZ260968A (ru)
PH (1) PH31092A (ru)
PT (1) PT636367E (ru)
RU (1) RU2141942C1 (ru)
TW (1) TW438774B (ru)
UA (1) UA37199C2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
CA2190699A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
EP1303503B1 (en) * 2000-07-18 2010-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aniline derivatives
NZ523879A (en) 2000-08-16 2004-09-24 F Novel aminocyclohexane derivatives, their manufacture and their use as 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibiting medicaments
US6964974B2 (en) 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
US6503907B2 (en) 2000-11-28 2003-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Indole and dihydroindole derivatives
US6706751B2 (en) * 2000-12-21 2004-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
ATE348799T1 (de) * 2001-12-12 2007-01-15 Hoffmann La Roche Substituierte cyclohexanderivate
US7012077B2 (en) 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
MXPA06003030A (es) * 2003-09-22 2006-06-23 Hoffmann La Roche Derivados de ciclohexilo sustituidos con aminoalquilamida.
WO2008059335A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
CN108530390B (zh) * 2017-03-06 2020-04-21 西南化工研究设计院有限公司 一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647863A (en) * 1968-11-25 1972-03-07 Richardson Merrell Inc Aminoalkoxy-triphenyl ethylenes and the salts thereof
US3928449A (en) * 1969-04-03 1975-12-23 Sandoz Ag Aminoalkoxy-terphenyls and the salts thereof
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
US5214046A (en) * 1989-07-27 1993-05-25 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
US5239084A (en) * 1990-06-29 1993-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkyl biphenyl compounds
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0636367A1 (de) 1995-02-01
PT636367E (pt) 2000-07-31
EP0636367B1 (de) 2000-03-29
AU6735894A (en) 1995-01-27
DE59409248D1 (de) 2000-05-04
IL110254A0 (en) 1994-10-21
CN1087934C (zh) 2002-07-24
CZ288518B6 (cs) 2001-07-11
DK0636367T3 (da) 2000-07-31
CN1103781A (zh) 1995-06-21
AU684507B2 (en) 1997-12-18
TW438774B (en) 2001-06-07
CA2126518A1 (en) 1995-01-15
JPH0753479A (ja) 1995-02-28
ATE191142T1 (de) 2000-04-15
NZ260968A (en) 1996-06-25
US5495048A (en) 1996-02-27
GR3033645T3 (en) 2000-10-31
KR960014096A (ko) 1996-05-22
NO309924B1 (no) 2001-04-23
HUT70835A (en) 1995-11-28
UA37199C2 (ru) 2001-05-15
JP2519022B2 (ja) 1996-07-31
PH31092A (en) 1998-02-05
HU9402085D0 (en) 1994-09-28
NO942606D0 (no) 1994-07-12
IL110254A (en) 1998-04-05
KR100312441B1 (ko) 2002-10-31
ES2144471T3 (es) 2000-06-16
NO942606L (no) 1995-01-16
CA2126518C (en) 2006-11-21
CZ167694A3 (en) 1995-01-18
US5574071A (en) 1996-11-12
RU94026094A (ru) 1996-05-20
US5637771A (en) 1997-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2141942C1 (ru) Алкиламинокетоны
US7799828B2 (en) Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
US20080234199A1 (en) Chemical Compounds
US20080255078A1 (en) Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators
AU2006242950A1 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands
US20100261772A1 (en) Cycloalkylidene Compounds As Selective Estrogen Receptor Modulators
US5006563A (en) Alkylamino- and alkylamino alkyl diarylketones
WO2002018363A2 (en) 3-phenyl-propanoic acid derivatives as protein tyrosine phosphatase inhibitors
EP0924202B1 (en) Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient
US5177111A (en) Alkylamino- and alkylamino alkyl diarylketones and pharmaceutical compositions thereof
PL176197B1 (pl) Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu
EP0432719A1 (en) Alkylamino- and alkylaminoalkyl diarylketones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH11236377A (ja) イミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする医薬
JP2006347882A (ja) ベンジルアルコール誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030709