JPH11236377A - イミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents

イミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする医薬

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JPH11236377A
JPH11236377A JP10317173A JP31717398A JPH11236377A JP H11236377 A JPH11236377 A JP H11236377A JP 10317173 A JP10317173 A JP 10317173A JP 31717398 A JP31717398 A JP 31717398A JP H11236377 A JPH11236377 A JP H11236377A
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JP
Japan
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imidazole
propenyl
oxo
substituent
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JP10317173A
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English (en)
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Noriaki Shioiri
紀明 塩入
Tadashi Mikami
忠 三上
Shinichi Morimoto
慎一 守本
Kazumasa Yamazaki
和応 山崎
Hiroyuki Naito
博之 内藤
Junji Okawa
順二 大川
Noriyuki Kawamoto
徳行 川本
Hiroshi Hasegawa
博司 長谷川
Koichi Tachibana
公一 橘
Susumu Sato
佐藤　　進
Toshio Yokoyama
俊夫 横山
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SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又
はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4
は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキ
ル基、ハロゲノアルキル基、水酸基、アルコキシ基等を
示す〕で表わされるイミダゾール誘導体又はその塩、並
びにこれを含有する医薬。 【効果】 サイトカインの産生を特異的に抑制するた
め、免疫機能調節剤等の有効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾール誘導
体に関し、更に詳細には優れたサイトカイン産生抑制作
用と高い安全性を兼ね備え、免疫機能調節剤等の医薬と
して有用な新規なイミダゾール誘導体及びその塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】生体のもつ外来あるいは内因性の異物に
対する防御機構である免疫系は、マクロファージ、好中
球などに代表される単球系の細胞群と、Ｔ細胞及びＢ細
胞からなるリンパ球系の細胞群から構成される。これら
の細胞群は、それぞれ単独で機能するのみではなく、細
胞間の直接的な接触あるいはサイトカインと総称される
可溶性因子を介した相互作用を行なうことにより、その
恒常性を維持している。その機構は精緻を極めたもので
あり、微妙なバランスの崩壊は重篤な病態を誘導する。
【０００３】例えば、膠原病、全身性エリテマトーデ
ス、各種のアレルギー性疾患は、このような免疫細胞の
制御機構が崩壊し、自己に対する抗体が作られたり、過
剰な免疫反応が誘導された結果、発病するとされてい
る。そして、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）におい
ても、Ｔ細胞がＨＩＶ感染することにより、免疫機構が
崩壊し、進行していくことが知られている。また、糖尿
病、ウイルスによる慢性疾患、癌の病態の進行なども免
疫系のバランスの崩壊が一因となることが明らかになっ
てきている。
【０００４】近年、過剰な免疫反応の結果として生ずる
疾患には、臓器移植時の拒絶反応抑制剤として既に知ら
れているシクロスポリン、ＦＫ５０６等のサイトカイン
産生抑制剤が用いられている。また、アレルギー、アト
ピー、リウマチ等の自己免疫疾患、気管支喘息にもサイ
トカイン産生抑制効果を有する消炎ステロイド剤が用い
られており、ある程度の治療効果が得られている。
【０００５】しかし、これらの免疫抑制剤や消炎ステロ
イド剤は、一度に多種のサイトカインの産生を抑制する
ものであり、患者、特に自己免疫疾患の患者への投与は
安全性の観点から投与方法を限定したり休薬期間を設け
る等の措置を採る必要があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、特定のサイトカインの産生のみを強力に抑制し安全
性の高い免疫機能調節剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは、数多くの化合物を合成し、そのサイトカイン産
生抑制作用について鋭意研究を行なった結果、後記一般
式（１）で表わされるイミダゾール誘導体又はその塩
が、ヘルパーＴ細胞Ｔｙｐｅ２（Ｔｈ２）が主に産生し
Ｂ細胞の分化等に関与しＩｇＥを介したアレルギー反応
に深くたずさわっているインターロイキン（ＩＬ）−４
の産生を強力に抑制し、免疫機能調節剤として有用であ
ることを見出し本発明を完成した。また、当該一般式
（１）で表わされる化合物の大部分が新規であることも
見出した。すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、水酸基、アル
コキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、テトラヒドロピ
ラニルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、テトラゾリル基、置換基を有
していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
フェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキ
シ基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を
有していてもよいジオキソラニル基を示すか、また、Ｒ
3 及びＲ4 はそれらが置換しているベンゼン環と一緒に
なって、置換基を有していてもよい縮環芳香環を形成し
てもよい。〕で表わされるイミダゾール誘導体又はその
塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１０】更に、本発明は、次の一般式（１′）
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、水酸基、アル
コキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、テトラヒドロピ
ラニルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、テトラゾリル基、置換基を有
していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
フェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキ
シ基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を
有していてもよいジオキソラニル基を示すか、また、Ｒ
3 及びＲ4 はそれらが置換しているベンゼン環と一緒に
なって、置換基を有していてもよい縮環芳香環を形成し
てもよい。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のすべて
が水素原子である場合を除く。〕で表わされるイミダゾ
ール誘導体又はその塩を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のイミダゾール誘導体を表
わす一般式（１）中、Ｒ1 で示されるアルキル基として
は、直鎖、分岐鎖及び環状のアルキル基が挙げられ、直
鎖又は分岐鎖のアルキル基としては炭素数１〜８のもの
が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−
オクチル基等が、環状アルキル基としては炭素数３〜８
のものが好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。アルコ
キシ基としては炭素数１〜６のものが好ましく、例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブト
キシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基
等が挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシ
基としては炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が
挙げられる。
【００１４】また、一般式（１）中、Ｒ2 〜Ｒ4 で示さ
れるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、アルキル基と
しては、直鎖、分岐鎖及び環状のアルキル基が挙げら
れ、直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、炭素数１〜
８のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基
等が挙げられ、環状アルキル基としては、炭素数３〜８
のものが好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。ハロゲノ
アルキル基としては、これらアルキル基にハロゲン原子
が置換したものが挙げられ、具体的にはトリフルオロメ
チル基、トリクロロメチル基、テトラフルオロエチル
基、テトラクロロエチル基等の炭素数１〜６のものが好
ましいものとして挙げられる。アルコキシ基としては、
炭素数１〜６のものが好ましく、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。アルコキシアルコキシ基として
は、炭素数２〜１２のものが好ましく、特にＣ1-6アル
コキシＣ1-6アルコキシ基が好ましく、具体的には、メ
トキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメト
キシ基、ｎ−プロポキシメトキシ基、ｎ−ブトキシメト
キシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基として
は、炭素数２〜７のものが好ましく例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカ
ルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキ
シカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−
ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ
−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカ
ルボニル基等が挙げられる。また、フェニル基、フェノ
キシ基、ベンジルオキシ基、ジオキソラン基又は縮環芳
香環は置換基を有していてもよいがこれらの置換基とし
ては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、ハロゲン原子、ハロゲノＣ1-6アルキル基、
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ2 -7アルコキシカル
ボニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、テトラゾリル
基、置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられ、就
中、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等のアルコキシ基が好ま
しい。置換基を有していてもよいアミノ基としては、ア
ミノ基、モノ又はジＣ1- 6アルキルアミノ基、Ｃ1-7アシ
ルアミノ基、Ｃ1-6アルカンスルホニルアミノ基、アリ
ールスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいベ
ンゾイルアミノ基、（このベンゾイル基の置換基として
は２−フェニルアルコキシ基、３−フェニルアルコキシ
基、４−フェニルアルコキシ基等が挙げられる。）が挙
げられ、具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、アセトアミノ基、ベンゾイルアミノ基、４−（４−
フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ基、メタンスルホ
ニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−トル
エンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００１５】一般式（１）中のフェニル基は、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 のすべてが水素原子の場合、すなわちフェニ
ル基そのものであってもよい。また、Ｒ2 〜Ｒ4 の置換
基の位置は特に限定されず、２〜６位のいずれでもよ
い。フェニル基に置換するＲ2〜Ｒ4 の基の位置と好ま
しい基としては、例えば２−フルオロ、２−クロロ、２
−ブロモ、２−メチル、２−エチル、２−ｉ−プロピ
ル、２−ｎ−ブチル、２−トリフルオロメチル、２−ヒ
ドロキシ、２−メトキシ、２−エトキシ、２−メトキシ
メチルオキシ、２−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シ、２−カルボキシ、２−メトキシカルボニル、２−エ
トキシカルボニル、２−ｉ−プロポキシカルボニル、２
−シアノ、２−ニトロ、２−テトラゾリル、２−フェノ
キシ、２−ベンジルオキシ、２−（４−メトキシベンジ
ル）オキシ、２−アミノ、２−ジメチルアミノ、２−ア
セトアミノ、２−ベンゾイルアミノ、２−（４−（４−
フェニルブトキシ）ベンゾイル）アミノ、２−メタンス
ルホニルアミノ基等；３−フルオロ、３−クロロ、３−
ブロモ、３−メチル、３−エチル、３−ｉ−プロピル、
３−ｔ−ブチル、３−トリフルオロメチル、３−ヒドロ
キシ、３−メトキシ、３−エトキシ、３−メトキシメチ
ルオキシ、３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ、
３−カルボキシ、３−メトキシカルボニル、３−エトキ
シカルボニル、３−ｉ−プロポキシカルボニル、３−シ
アノ、３−アセチル、３−（２−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）、３−ニトロ、３−テトラゾリ
ル、３−フェノキシ、３−ベンジルオキシ、３−（４−
メトキシベンジル）オキシ、３−アミノ、３−ジメチル
アミノ、３−アセトアミノ、３−ベンゾイルアミノ、３
−（４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル）アミ
ノ、３−メタンスルホニルアミノ基等；４−フルオロ、
４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、４−エチル、４
−ｉ−プロピル、４−ｔ−ブチル、４−トリフルオロメ
チル、４−ヒドロキシ、４−メトキシ、４−エトキシ、
４−メトキシメチルオキシ、４−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ、４−カルボキシ、４−メトキシカルボ
ニル、４−エトキシカルボニル、４−ｉ−プロポキシカ
ルボニル、４−シアノ、４−ニトロ、４−テトラゾリ
ル、４−フェノキシ、４−ベンジルオキシ、４−（４−
メトキシベンジル）オキシ、４−アミノ、４−ジメチル
アミノ、４−アセトアミノ、４−ベンゾイルアミノ、４
−（４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル）アミ
ノ、４−メタンスルホニルアミノ基等；２−ヒドロキシ
−３−ニトロ、２−ヒドロキシ−３−アミノ、２−ヒド
ロキシ−３−アセトアミノ、２−ヒドロキシ−３−ベン
ゾイルアミノ、２−ヒドロキシ−３−（４−（４−フェ
ニルブトキシ）ベンゾイル）アミノ、２−ヒドロキシ−
３−メタンスルホニルアミノ基等；２，４−ジクロロ、
２，４−ジメチル、２，４−ジヒドロキシ、２，４−ジ
メトキシ、２，４−ジエトキシ、２，４−ビス（メトキ
シメチルオキシ）、２，４−ジベンジルオキシ、２−ヒ
ドロキシ−４−フルオロ、２−ヒドロキシ−４−クロ
ロ、２−ヒドロキシ−４−ブロモ、２−ヒドロキシ−４
−メトキシ、２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ、４
−カルボキシ−２−ヒドロキシ、４−エトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシ、２−ヒドロキシ−４−メトキシカ
ルボニル、２−エトキシ−４−メトキシ、４−メトキシ
−２−メトキシメチルオキシ、４−メトキシ−２−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ、２−ベンジルオキシ
−４−メトキシ、２−（４−メトキシベンジル）オキシ
−４−メトキシ基等；２，５−ジクロロ、２，５−ジメ
チル、２，５−ジヒドロキシ、２，５−ジメトキシ、
２，５−ジエトキシ、２，５−ビス（メトキシメチルオ
キシ）、２−ヒドロキシ−５−メチル、２−ヒドロキシ
−５−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−５−フェニ
ル、２−ヒドロキシ−５−フルオロ、２−ヒドロキシ−
５−クロロ、２−ヒドロキシ−５−ブロモ、２−ヒドロ
キシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−メトキシ、２
−ヒドロキシ−５−エトキシ、２−ヒドロキシ−５−ｉ
−プロポキシ、２−ヒドロキシ−５−ｎ−ブトキシ、２
−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ、２−エトキシ−５
−メトキシ、５−エトキシ−２−メトキシ、５−メトキ
シ−２−メトキシメチルオキシ、５−メトキシ−２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ、５−カルボキシ
−２−ヒドロキシ、２−ヒドロキシ−５−メトキシカル
ボニル、５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ、５
−シアノ−２−ヒドロキシ、２−ヒドロキシ−５−テト
ラゾリル、２−ヒドロキシ−５−アミノ、２−ヒドロキ
シ−５−アセトアミノ、２−ヒドロキシ−５−ベンゾイ
ルアミノ、２−ヒドロキシ−５−（４−（４−フェニル
ブトキシ）ベンゾイル）アミノ、２−ヒドロキシ−５−
メタンスルホニルアミノ基等；２，６−ジフルオロ、
２，６−ジクロロ、２，６−ジブロモ、２，６−ジメチ
ル、２，６−ジトリフルオロメチル、２，６−ジメトキ
シ、２−ヒドロキシ−６−メトキシ基等；３，４−ジク
ロロ、３，４−ジヒドロキシ、３，４−ジメトキシ、
３，４−ビス（メトキシメチルオキシ）、３，４−ジベ
ンジルオキシ、３−ヒドロキシ−４−メトキシ、４−メ
トキシ−３−メトキシメチルオキシ、４−メトキシ−３
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ、４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ、３−メトキシ−４−メトキシメチル
オキシ、３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ、４−
ベンジルオキシ−３−メトキシ、３−メトキシ−４−
（４−メトキシベンジル）オキシ、４−メトキシ−３−
（４−メトキシベンジル）オキシ基等；３，５−ジクロ
ロ、３，５−ジメチル、３，５−ジメトキシ基等；２，
４，６−トリメチル、２，４，６−トリヒドロキシ、
２，４，６−トリメトキシ基等；３，４，５−トリメト
キシ基等が挙げられる。また、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 中の
Ｒ3 及びＲ4 がベンゼン環とともに形成する縮環芳香環
の例としては２−〔３−オキソ−３−（２−（１−Ｒ2
−ナフチル））−１−プロペニル〕イミダゾール誘導
体、２−〔３−オキソ−３−（１−（２−Ｒ2 −ナフチ
ル））−１−プロペニル〕イミダゾール誘導体等が挙げ
られる。
【００１６】また、本発明のイミダゾール誘導体（１）
又はその塩は、二重結合の置換基に基づく幾何異性体が
存在し、また水和物に代表される溶媒和物として存在す
る場合もあるが、これらのいずれの化合物も本発明に包
含される。
【００１７】本発明のイミダゾール誘導体（１）の塩と
しては、その基礎となるイミダゾール誘導体（１）によ
って解離イオンが異なり、イミダゾール誘導体（１）が
塩基性の場合には、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩等が挙げられ、イミダゾール誘導体
（１）が酸性の場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、
アンモニウム塩等が挙げられる。
【００１８】前記一般式（１）において、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＲ4 がともに水素原子である化合物は、特開平
７−３６０６９号公報中に比較例３（化合物（１１））
として記載されているが、これには非線形光学特性がな
いことが記載されているのみであり、薬理作用について
は全く記載されていない。
【００１９】本発明のイミダゾール誘導体の製造法は、
例えば以下のスキームに示すように、市販入手可能な２
−イミダゾールカルバルデヒド（２）と種々のアセトフ
ェノン誘導体（３）を交差アルドール縮合により本発明
化合物（１）へ誘導することにより導かれる。
【００２０】
【化５】
【００２１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ意味を示す。〕 本反応は種々の塩基存在下で進行する。その代表的な方
法として、希水酸化ナトリウム又は希水酸化カリウム水
溶液を用い（場合によっては低級アルコールとの混液
中）、０℃から室温で行なうか、水酸化バリウムを用
い、メタノール中、室温から還流温度で行なうことによ
り容易に遂行される。また、メタノール溶媒中ナトリウ
ムメトキシドを用いるか、エタノール溶媒中ナトリウム
エトキシドを用い、０℃から還流温度で行なう方法も好
ましい。他に、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中、触媒
量のピペリジン一酢酸、ピペリジン一安息香酸などを用
い、還流温度で生成する水を留去することにより、本発
明化合物（１）を得る方法も効果的である。また、Ｒ1
〜Ｒ4 の置換基の種類により、上記の反応条件を使い分
け、効率良く本発明化合物（１）を得ることができる。
【００２２】次に、本発明化合物（１）中、Ｒ2 〜Ｒ4
に水酸基が保護基（メトキシメチルオキシ基、２−テト
ラヒドロピラニルオキシ基、置換基を有していてもよい
ベンジルオキシ基等）で保護された基を１つ以上有する
（１ａ）の保護基を除去することにより、Ｒ2a〜Ｒ4aに
水酸基を１つ以上有する本発明化合物（１ｂ）が得られ
る。
【００２３】
【化６】
【００２４】〔式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を示し、Ｒ
2a〜Ｒ4aは、少なくとも１つは水酸基であり、他はＲ2
〜Ｒ4 と同じものを示す。〕 この反応は、化合物（１ａ）のＲ2 〜Ｒ4 にメトキシメ
チルオキシ基が存在する場合にはトリフルオロ酢酸又は
希酢酸を用い、Ｒ2 〜Ｒ4 に２−テトラヒドロピラニル
オキシ基が存在する場合には低級アルコール溶媒中、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物又は希塩酸を用い、Ｒ2
〜Ｒ4 に置換基を有していてもよいベンジルオキシ基が
存在する場合には濃塩酸−酢酸混液中、室温から還流温
度で行なうことにより遂行される。
【００２５】次に、本発明化合物（１）中、Ｒ2 〜Ｒ4
にカルボキシル基を１つ以上有する（１ｃ）をエステル
化することにより、Ｒ2b〜Ｒ4bにアルコキシカルボニル
基を１つ以上有する本発明化合物（１ｄ）が得られる。
【００２６】
【化７】
【００２７】〔式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を示し、Ｒ
2b〜Ｒ4bは、少なくとも１つはアルコキシカルボニル基
であり、他はＲ2 〜Ｒ4 と同じものを示す。〕 本エステル化反応は、最も汎用される方法である塩酸又
は硫酸などの酸性条件下、低級アルコールを用い、室温
から還流温度で行なうことにより遂行される。
【００２８】また、本発明のイミダゾール誘導体の製造
法は、以下の文献に記載されている１位に保護基を有す
る２−イミダゾールカルバルデヒド（４）と種々のアセ
トフェノン誘導体（３）を交差アルドール縮合により化
合物（５）に導き、化合物（５）の保護基を除去するこ
とにより、本発明化合物（１）へ誘導することもでき
る。 文献：Kirk,K.L.J.Org.Chem.1978,43,4381.Whitten,J.
P.;Matthews,D.P.;McCarthy,J.R.Org.Chem.1986,51,189
1.Carpenter,A.J.;Chadwick,D.J.Tetrahedron 1986,42,
2351.
【００２９】
【化８】
【００３０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記
と同じ意味を示し、Ｒ5 はトリフェニルメチル基、２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はジメチル
スルファモイル基を示す。〕 １位に保護基を有する２−イミダゾールカルバルデヒド
（４）から化合物（５）を得る反応は種々の塩基存在下
で進行する。その代表的な方法として、希水酸化ナトリ
ウム又は希水酸化カリウム水溶液を用い（場合によって
は低級アルコールとの混液中）、０℃から室温で行なう
か、メタノール溶媒中ナトリウムメトキシドを用い、室
温から還流温度で行なうことにより容易に遂行される。
【００３１】化合物（５）の脱保護条件は保護基の種類
によって異なり、Ｒ5 としてトリフェニルメチル基を有
する場合にはメタノール中１０〜３５％塩酸水溶液を用
い、室温から５０℃で行ない、Ｒ5 として２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル基を有する場合には１Ｍ
（ｎ−Ｂｕ）4ＮＦ−ＴＨＦ溶液を用い、室温から還流
温度で行ない、Ｒ5 としてジメチルスルファモイル基を
有する場合には１０％硫酸水溶液を用い、還流温度で行
なうことにより、効率良く本発明化合物（１）を得るこ
とができる。
【００３２】以上の反応後において、最終的反応混合物
からの本発明化合物（１）の単離は、常法、例えば溶媒
抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段によ
り行なうことができる。
【００３３】化合物（１）は、常法に従って、薬学的に
許容される担体を配合して、錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、外用剤等の種々の剤型
の医薬組成物とすることができる。例えば、固形製剤を
製造するには、化合物（１）に賦形剤、更に必要に応じ
て結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加えた
後、常法により錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤等にす
ることが好ましい。注射剤を調製する場合は、化合物
（１）を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、
分散、乳化等して液剤とするか、又は用時溶解用の注射
用粉末とすればよい。注射剤の投与方法としては静脈内
投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、静注点滴が
挙げられる。
【００３４】また、本発明の医薬を患者に投与する場合
の患者の疾患としては、サイトカイン産生に基づく疾患
及び免疫機能異常疾患が挙げられ、具体的には、臓器移
植時の拒絶反応；アレルギー、アトピー、リウマチ等の
自己免疫疾患；気管支喘息；ＩｇＡ腎炎；骨粗鬆症；炎
症；癌；ＨＩＶ感染等が挙げられる。また、かかる場合
の本発明の医薬の投与量は、その投与経路、患者の症
状、年齢、性別等によって異なるが、経口投与の場合、
通常成人では、イミダゾール誘導体（１）又はその塩と
して０．００１〜１０mg／kg、特に０．０１〜１mg／kg
を１日１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００３５】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下
の実施例において、「Ｍｅ」とはメチル基を、「Ｅｔ」
とはエチル基を、「Ｐｈ」とはフェニル基を、「Ｂｎ」
とはベンジル基を、「ＴＨｐ」とはテトラヒドロ−２−
ピラニル基、「Ａｃ」とはアセチル基を意味する。
【００３６】実施例１ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−メトキシフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合
成：２−イミダゾールカルバルデヒド（２）２．８８ｇ
（３０mmol）と３′−メトキシアセトフェノン５．４０
ｇ（３６mmol）をエタノール４０mlに溶解し、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液４０mlを加え、室温で８時間攪拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸水溶液４０mlを加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、１％（ｖ／ｖ）メタノール−クロロホル
ム溶出画分より得た結晶を、酢酸エチルより再結晶し
て、標記化合物３．２５ｇ（収率４８％）を得た。 融点：１８７−１８９℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.86(3H,s), 7.23-7.35(3H,m),
7.49(1H,d,J=15.0Hz), 7.51-7.54(2H,m), 7.63(1H,d,J=
8.0Hz),7.81(1H,d,J=15.0Hz), 12.79(1H,s).
【００３７】実施例２ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−メトキ
シアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法
により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１４３−１４４℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：3.82(3H,s), 6.96(1H,d,J=8.0H
z),7.01(1H,t,J=8.0Hz), 7.10-7.32(2H,br), 7.47(1H,d
t,J=8.0,2.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.64(2H,
s), 11.36(1H,s).
【００３８】実施例３ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′，５′−
ジメトキシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同
様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝５−ＯＭ
ｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２１２−２１４℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：3.79(6H,s), 6.90(1H,d,J=9.3H
z),7.02(1H,dd,J=9.3,2.9Hz), 7.16(1H,d,J=2.9Hz), 7.
23(2H,s),7.61(1H,d,J=15.0Hz), 7.67(1H,d,J=15.0Hz).
【００３９】実施例４ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′，４′−
ジメトキシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同
様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，４−ジメトキシ
フェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝４−ＯＭ
ｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１５２−１５４℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：3.87(3H,s), 3.88(3H,s), 6.48(1
H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.22(2H,br),
7.65(1H,d,J=15.0Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz), 7.78(1H,
d,J=15.0Hz), 10.40(1H,br).
【００４０】実施例５ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方
法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１８４−１８５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.99-7.05(2H,m), 7.15-7.45(2
H,br),7.53-7.60(2H,m), 7.93(1H,d,J=15.0Hz), 7.98(1
H,d,J=8.0Hz),12.29(1H,s), 12.84(1H,s).
【００４１】実施例６ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′，５′−
ジメトキシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同
様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３，５−ジメトキシ
フェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝５−ＯＭ
ｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２２２−２２４℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：3.86(6H,s), 6.68(1H,t,J=2.0H
z),7.19(2H,d,J=2.0Hz), 7.30(2H,br), 7.63(1H,d,J=1
5.0Hz),7.79(1H,d,J=15.0Hz), 9.60(1H,br).
【００４２】実施例７ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′，６′−
ジメトキシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同
様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，６−ジメトキシ
フェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝６−ＯＭ
ｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１５０−１５１℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：3.74(6H,s), 6.59(2H,d,J=8.0H
z),7.13(1H,d,J=16.0Hz), 7.25(2H,br), 7.32(1H,t,J=
8.0Hz),7.33(1H,d,J=16.0Hz), 11.20(1H,br).
【００４３】実施例８ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−メトキ
シアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法
により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＯＭｅ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１９６．５−１９７．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.88(3H,s), 7.11(2H,d,J=9.0H
z), 7.28(2H,br),7.47(1H,d,J=15.0Hz), 7.86(1H,d,J=1
5.0Hz), 8.04(2H,d,J=9.0Hz),12.75(1H,br).
【００４４】実施例９ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−（テト
ラヒドロ−２−ピラニル）オキシアセトフェノンを用
い、以下、実施例１と同様の方法により、下記の化合物
を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−（テトラヒドロ
−２−ピラニル）オキシフェニル）−１−プロペニル］
イミダゾール ｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2＝４−Ｏ
ＴＨＰ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７４−１７６℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：1.52-2.20(6H,m), 3.60-3.90(2H,
m),5.51(1H,t,J=3.0Hz), 7.08(2H,d,J=9.0Hz), 7.28(2
H,s),7.82(1H,d,J=15.0Hz), 7.92(1H,d,J=15.0Hz), 7.9
7(2H,d,J=9.0Hz).
【００４５】実施例１０ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−クロロ
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−クロロフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−Ｃｌ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０２．５−２０４．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.30(2H,br), 7.50(1H,d,J=15.
0Hz),7.65(2H,d,J=8.0Hz), 7.82(1H,d,J=15.0Hz), 8.04
(2H,d,J=8.0Hz),12.81(1H,s).
【００４６】実施例１１ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′，４′−
ジクロロアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様
の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−Ｃｌ，Ｒ3 ＝４−Ｃｌ，Ｒ4
＝Ｈ｝ 融点：２００．５−２０２℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：7.21(2H,br), 7.28(1H,d,J=16.0H
z), 7.32(1H,br),7.35(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.39(1H,
d,J=16.0Hz), 7.46(1H,d,J=8.0Hz),9.62(1H,br).
【００４７】実施例１２ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−トリフ
ルオロメチルアセトフェノンを用い、以下、実施例１と
同様の方法により、下記の化合物を淡黄色油状物として
得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＣＦ3，Ｒ3＝Ｒ4
＝Ｈ｝1 H-NMRδppm(CDCl3)：7.16-7.32(2H,br), 7.29(1H,d,J=
16.0Hz),7.44(1H,d,J=16.0Hz), 7.49-7.54(1H,m), 7.60
-7.65(2H,m),7.76-7.80(1H,m), 11.42(1H,s).
【００４８】実施例１３ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′−クロロ
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−クロロフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−Ｃｌ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１８２−１８３℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.32(2H,s), 7.51(1H,d,J=15.0
Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz), 7.72-7.76(1H,m), 7.81(1H,
d,J=15.0Hz),7.97-8.03(2H,m), 12.82(1H,br).
【００４９】実施例１４ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−メチル
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−メチルフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−Ｍｅ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１３４−１３５℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：7.10(1H,d,J=16.0Hz), 7.17(1H,
d,J=16.0Hz),7.30(2H,s), 7.47-7.62(4H,m), 12.76(1H,
br).
【００５０】実施例１５ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−クロロ
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−Ｃｌ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１４１．５−１４２．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.10(1H,d,J=16.0Hz), 7.17(1
H,d,J=16.0Hz),7.30(2H,s), 7.47-7.62(4H,m), 12.76(1
H,br).
【００５１】実施例１６ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−エトキ
シアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法
により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−エトキシフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＥｔ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１３８−１３９℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：1.33(3H,t,J=7.0Hz), 4.04(2H,q,
J=7.0Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz), 6.99(1H,t,J=8.0Hz),
7.20(2H,s), 7.40-7.46(1H,m),7.55(1H,dd,J=8.0,2.0H
z), 7.60(1H,d,J=16.0Hz), 7.65(1H,d,J=16.0Hz),11.91
(1H,br).
【００５２】実施例１７ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−エトキ
シ−４′−メトキシアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−エトキシ−４−
メトキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＥｔ，Ｒ3 ＝４
−ＯＭｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７０−１７１℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：1.35(3H,t,J=7.0Hz), 3.84(3H,
s),4.16(2H,q,J=7.0Hz), 6.63(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 6.
66(1H,d,J=2.0Hz),7.15(2H,s), 7.30(1H,d,J=16.0Hz),
7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=16.0Hz), 12.60(1H,b
r).
【００５３】実施例１８ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−カルボ
キシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方
法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−カルボキシフェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＣＯ2Ｈ，Ｒ3 ＝Ｒ4＝Ｈ｝ 融点：＞２９０℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.32(2H,s), 7.51(1H,d,J=16.0
Hz),7.84(1H,d,J=16.0Hz), 8.11(4H,s).
【００５４】実施例１９ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）とプロピオフェ
ノンを用い、以下、実施例１と同様の方法により、下記
の化合物を得た。 ２−（（Ｅ）−２−メチル−３−オキソ−３−フェニル
−１−プロペニル）イミダゾール ｛（１）式中、Ｒ1
＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１２７−１２８．５℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：2.49(3H,d,J=1.5Hz), 6.94(1H,d,
J=1.5Hz),7.21(2H,s), 7.39-7.45(2H,m), 7.49-7.55(1
H,m), 7.64-7.69(2H,m).
【００５５】実施例２０ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ニトロ
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ニトロフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＮＯ2，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７５−１７６℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.06(1H,d,J=16.0Hz), 7.14(1
H,d,J=16.0Hz),7.29(2H,s), 7.70(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),
7.81(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),7.91(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),
8.12(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 12.73(1H,br).
【００５６】実施例２１ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−フルオ
ロアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法
により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−Ｆ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７２−１７３℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.31(2H,s), 7.38-7.44(2H,m),
7.50(1H,d,J=16.0Hz), 7.84(1H,d,J=16.0Hz), 8.10-8.1
6(2H,m),12.79(1H,br).
【００５７】実施例２２ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−ブロモ
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−Ｂｒ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０８−２１０℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.31(2H,s), 7.50(1H,d,J=16.0
Hz),7.78-7.84(3H,m), 7.95-7.99(2H,m), 12.80(1H,b
r).
【００５８】実施例２３ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＯＨ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合
成：実施例９で得られた２−［（Ｅ）−３−オキソ−３
−（４−（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキシフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＯＴＨＰ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝
０．６０ｇ（２．０mmol）をメタノール８mlに溶解し、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４２ｇ（２．２mm
ol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧乾固
し、残渣に３％炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加
え、析出した結晶を濾取し、乾燥した。得られた結晶を
アセトン−酢酸エチル混液より再結晶して、標記化合物
０．３３ｇ（収率７７％）を得た。 融点：２６５−２６７℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.92(2H,d,J=9.0Hz), 7.28(2H,
s),7.44(1H,d,J=15.0Hz), 7.84(1H,d,J=15.0Hz), 7.95
(2H,d,J=9.0Hz),10.38(1H,s).
【００５９】実施例２４ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−エトキシカルボ
ニルフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＣＯ2Ｅｔ，Ｒ3
＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合成：実施例１８で得られた２−
［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−カルボキシフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＣＯ2Ｈ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝
０．２４ｇ（１．０mmol）をエタノール１０mlに溶解
し、濃硫酸３滴を加え、８時間加熱還流した。反応液を
減圧乾固し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ml
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、減
圧留去し、析出した結晶をクロロホルム−ヘキサン混液
より再結晶して、標記化合物０．１４ｇ（収率５２％）
を得た。 融点：１７４−１７５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.36(3H,t,J=7.0Hz), 4.37(2H,
q,J=7.0Hz),7.34(2H,br),7.52(1H,d,J=16.0Hz), 7.83(1
H,d,J=16.0Hz), 8.13(4H,s),12.84(1H,br).
【００６０】実施例２５ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′−メトキ
シメチルオキシアセトフェノンを用い、以下、実施例１
と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−メトキシメチル
オキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＯＣＨ2ＯＭｅ，
Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７４−１７５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.41(3H,s), 5.28(2H,s), 7.25
-7.36(3H,m),7.47-7.55(2H,m),7.61-7.65(1H,m), 7.67-
7.71(1H,m),7.81(1H,d,J=16.0Hz), 12.80(1H,br).
【００６１】実施例２６ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２−メトキシ
アセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方法に
より、下記の化合物を得た。 ２−（（Ｚ）−２−メトキシ−３−オキソ−３−フェニ
ル−１−プロペニル）イミダゾール ｛（１）式中、Ｒ
1 ＝ＯＭｅ，Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１２３．５−１２４．５℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：3.97(3H,s), 6.63(1H,s), 7.21(2
H,br),7.45-7.50(2H,m), 7.57-7.63(1H,m), 7.83-7.87
(2H,m).
【００６２】実施例２７ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＯＨ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合
成：実施例２５で得られた２−［（Ｅ）−３−オキソ−
３−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−１−プロ
ペニル］イミダゾール ｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2
＝３−ＯＣＨ2ＯＭｅ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ ０．２６ｇ
（１．０mmol）をジクロロメタン５mlに懸濁し、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え、室温で６時間攪拌した。反応液
を減圧乾固し、残渣に３％炭酸水素ナトリウム水溶液５
mlを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥した。得られた
結晶をアセトンより再結晶して、標記化合物０．１１ｇ
（収率５２％）を得た。 融点：２４６−２４８℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.05-7.09(1H,m), 7.29(2H,s),
7.36-7.41(2H,m),7.44-7.50(2H,m), 7.78(1H,d,J=16.0
Hz), 9.78(1H,s), 12.79(1H,br).
【００６３】実施例２８ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′−メタン
スルホニルアミノアセトフェノンを用い、以下、実施例
１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−メタンスルホニ
ルアミノフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＮＨＳＯ 2Ｍｅ，
Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１９１−１９２．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.04(3H,s), 7.15-7.45(2H,b
r), 7.48-7.58(3H,m),7.74-7.86(3H,m), 9.94(1H,br),
12.80(1H,br).
【００６４】実施例２９ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′，４′−
ジクロロアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様
の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−Ｃｌ，Ｒ3 ＝４−Ｃｌ，Ｒ4
＝Ｈ｝ 融点：１６４−１６５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.33(2H,s), 7.52(1H,d,J=16.0
Hz),7.80(1H,d,J=16.0Hz), 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.99
(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz), 12.82(1H,b
r).
【００６５】実施例３０ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′，５′−
ジクロロアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様
の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，５−ジクロロフ
ェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−Ｃｌ，Ｒ3 ＝５−Ｃｌ，Ｒ4
＝Ｈ｝ 融点：１５６−１５８℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.13(2H,s), 7.31(2H,s), 7.62
-7.68(3H,m),12.77(1H,br).
【００６６】実施例３１ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′−ベンジ
ルオキシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様
の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ベンジルオキシ
フェニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＯＢｎ，Ｒ3 ＝Ｒ 4 ＝Ｈ｝ 融点：１８５．５−１８６．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：5.21(2H,s), 7.25-7.54(10H,
m), 7.61-7.66(2H,m),7.83(1H,d,J=16.0Hz), 12.78(1H,
br).
【００６７】実施例３２ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−フェノ
キシアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の方
法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール ｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝４−ＯＰｈ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１８６−１８７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.10-7.53(10H,m), 7.85(1H,d,
J-16.0Hz),8.08(2H,d,J=8.0Hz), 12.78(1H,br).
【００６８】実施例３３ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′−（２−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトフェ
ノンを用い、以下、実施例１と同様の方法により、下記
の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１−プ
ロペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2
＝３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル），Ｒ3 ＝Ｒ4＝Ｈ｝ 融点：１８２−１８３℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.61(3H,s), 3.70-3.79(2H,m),
3.99-4.08(2H,m), 7.10-7.45(2H,br), 7.50(1H,d,J=16.
0Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz), 7.71(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),
7.84(1H,d,J=16.0Hz),7.98(1H,dt,J=8.0,1.5Hz), 8.06
(1H,t,J=1.5Hz), 12.85(1H,br).
【００６９】実施例３４ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と３′−ベンツ
アミドアセトフェノンを用い、以下、実施例１と同様の
方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ベンツアミドフ
ェニル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）式
中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＮＨＣＯＰｈ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝
Ｈ｝ 融点：２６５−２６７℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.18(1H,s), 7.41(1H,s), 7.50
-7.65(5H,m),7.75-7.85(2H,m), 7.98-8.03(2H,m), 8.09
-8.15(1H,m),8.45-8.48(1H,m), 10.44(1H,s), 12.81(1
H,s).
【００７０】実施例３５ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−５′−ニトロアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５
−ニトロフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3＝５−
ＮＯ2 ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２１３−２１４．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.19(1H,d,J=9.0Hz), 7.34(2H,
s),7.52(1H,d,J=15.6Hz), 7.81(1H,d,J=15.6Hz), 8.33
(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),8.62(1H,d,J=3.0Hz).
【００７１】実施例３６ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−フルオ
ロ−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実
施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−フルオロ−２−
ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ 3 ＝５−
Ｆ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１８６−１８７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.04(1H,dd,J=9.0,5.0Hz), 7.3
3(2H,s),7.38-7.45(1H,m), 7.54(1H,d,J=15.0Hz), 7.70
(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.85(1H,d,J=15.0Hz), 11.95(1H,
s), 12.55(1H,s).
【００７２】実施例３７ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−ブロモ
−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝2 −ＯＨ，Ｒ3＝５−
Ｂｒ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２３２−２３４℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.00(1H,d,J=9.0Hz), 7.33(2H,
s),7.52(1H,d,J=16.0Hz), 7.67(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),
7.82(1H,d,J=16.0Hz),8.00(1H,d,J=3.0Hz), 11.97(1H,
s), 12.85(1H,s).
【００７３】実施例３８ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−５′−メチルアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５
−メチルフェニル）−１−プロペニル〕イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3＝５−
Ｍｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０３−２０４．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.32(3H,s), 6.91(1H,d,J=8.0H
z), 7.33(2H,s),7.38(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.57(1H,d,
J=15.0Hz), 7.79(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=15.0Hz),
12.21(1H,s), 12.66(1H,s).
【００７４】実施例３９ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−５′−メトキシアセトフェノンを用い、以下、実
施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５
−メトキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ 3 ＝５−
ＯＭｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２２０−２２１℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.80(3H,s), 6.96(1H,d,J=9.0H
z),7.21(1H,dd,J=9.0,3.0Hz), 7.33(2H,s), 7.42(1H,d,
J=3.0Hz),7.55(1H,d,J=15.0Hz), 7.90(1H,d,J=15.0Hz),
11.78(1H,s),12.71(1H,s).
【００７５】実施例４０ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−６′−メトキシアセトフェノンを用い、以下、実
施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−６
−メトキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ 3 ＝６−
ＯＭｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１５６−１５７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.74(3H,s), 6.54(1H,d,J=8.0H
z),6.57(1H,d,J=8.0Hz), 7.08(1H,d,J=16.0Hz), 7.13(1
H,d,J=16.0Hz),7.17-7.30(3H,m), 10.33(1H,s), 12.64
(1H,s).
【００７６】実施例４１ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−クロロ
−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3＝５−
Ｃｌ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２２１−２２２．５℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.05(1H,d,J=9.0Hz), 7.34(2H,
s),7.50-7.58(2H,m), 7.83(1H,d,J=15.5Hz), 7.89(1H,
d,J=3.0Hz),11.98(1H,s), 12.84(1H,s).
【００７７】実施例４２ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−５′−（５−テトラゾリル）アセトフェノンを用
い、以下、実施例１と同様の方法により、下記の化合物
を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５
−（５−テトラゾリル）フェニル）−１−プロペニル］
イミダゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−Ｏ
Ｈ，Ｒ3 ＝５−テトラゾリル，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２６０−２６５℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.24(1H,d,J=9.0Hz), 7.42(2H,
s),7.60(1H,d,J=15.5Hz), 8.00(1H,d,J=15.5Hz), 8.18
(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz), 12.33(1H,b
r).
【００７８】実施例４３ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−３′−ニトロアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−３
−ニトロフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3＝３−
ＮＯ2 ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１５５−１６０℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.19(1H,t,J=8.0Hz), 7.37(2H,
s),7.58(1H,d,J=15.5Hz), 7.83(1H,d,J=15.5Hz), 8.22
(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.25(1H,dd,J=8.0,2.0Hz).
【００７９】実施例４４ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−４′−メトキシアセトフェノンを用い、以下、実
施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ 3 ＝４−
ＯＭｅ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０５−２０６℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：3.85(3H,s), 6.52(1H,d,J=2.0H
z),6.61(1H,dd,J=9.0,2.0Hz), 7.32(2H,s), 7.57(1H,d,
J=15.0Hz),7.92(1H,d,J=15.0Hz), 7.99(1H,d,J=9.0Hz),
13.06(2H,br).
【００８０】実施例４５ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−カルボ
キシ−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、
実施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−カルボキシ−２
−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾー
ル｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝５
−ＣＯ2Ｈ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２３１−２３３℃（分解）1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.09(1H,d,J=9.0Hz), 7.34(2H,
s),7.58(1H,d,J=15.5Hz), 7.91(1H,d,J=15.5Hz), 8.07
(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz), 12.89(3H,b
r).
【００８１】実施例４６ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−ブロモ
−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ブロモ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3＝４−
Ｂｒ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０４−２０５．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.20-7.32(4H,m), 7.55(1H,d,J
=15.6Hz),7.82-7.86(1H,m), 7.84(1H,d,J=15.6Hz).
【００８２】実施例４７ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−ベンジ
ルオキシ−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以
下、実施例１と同様の方法により、下記の化合物を得
た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ベンジルオキシ
−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダ
ゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3
＝４−ＯＢｎ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１９５．５−１９６．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：5.22(2H,s), 6.61-6.62(1H,m),
6.69(1H,dd,J=9.0,2.0Hz), 7.32-7.47(7H,m), 7.57(1H,
d,J=15.6Hz),7.94(1H,d,J=15.6Hz), 8.02(1H,d,J=9.0H
z), 13.06(1H,br).
【００８３】実施例４８ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と２′−ヒドロ
キシ−５′−フェニルアセトフェノンを用い、以下、実
施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５
−フェニルフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ 3 ＝５−
Ｐｈ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０６−２０７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.11(1H,d,J=9.0Hz), 7.3 (2H,
br), 7.37(1H,m),7.50(2H,m), 7.60(1H,d,J=16.0Hz),
7.70(2H,m),7.86(1H,dd,J=9.0,2.0Hz), 8.01(1H,d,J=1
6.0Hz),8.18(1H,d,J=2.0Hz), 12.5(1H,br), 13.0(1H,b
r).
【００８４】実施例４９ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−ベンジ
ルオキシ−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以
下、実施例１と同様の方法により、下記の化合物を得
た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−ベンジルオキシ
−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダ
ゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3
＝５−ＯＢｎ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７４−１７４．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：5.12(2H,s), 6.95(1H,d,J=8.8H
z),7.28-7.55(9H,m), 7.56(1H,d,J=15.6Hz), 7.92(1H,
d,J=15.6Hz),11.7(1H,br), 12.8(1H,br).
【００８５】実施例５０ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−クロロ
−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実施
例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
塩酸塩｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3
＝４−Ｃｌ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２０７−２０９℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.07(1H,dd,J=8.5,2.1Hz), 7.1
9(1H,d,J=2.1Hz),7.57(1H,d,J=16.0Hz), 7.84(2H,s),
8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.55(1H,d,J=16.0Hz), 12.05(1H,
s).
【００８６】実施例５１ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と４′−フルオ
ロ−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実
施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フルオロ−２−
ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ 3 ＝４−
Ｆ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１８９−１９０．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.83-6.92(2H,m), 7.33(2H,s),
7.58(1H,d,J=15.5Hz), 7.89(1H,d,J=15.5Hz), 8.08(1H,
dd,J=9.0,7.0Hz),12.74(2H,br).
【００８７】実施例５２ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−シクロ
ヘキシル−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以
下、実施例１と同様の方法により、下記の化合物を得
た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダ
ゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3
＝５−シクロヘキシル，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：２１２−２１３．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.15-1.60(5H,m), 1.65-1.95(5
H,m),2.53(1H,m), 6.93(1H,d,J=8.0Hz), 7.34(2H,br),
7.44(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.58(1H,d,J=15.0Hz), 7.78
(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=15.0Hz), 12.20(1H,s), 1
2.9 (1H,br).
【００８８】実施例５３ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−（１−ヒドロキ
シナフチル））−１−プロペニル］イミダゾールの合
成：２−イミダゾールカルバルデヒド（２）８．６ｇ
（９０mmol）と１′−ヒドロキシ−２′−アセトナフト
ン１６．７ｇ（９０mmol）に２８％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液２００mlを加え、４時間加熱還流し
た。冷後、反応液を氷冷した２０％塩化アンモニウム水
溶液に注加し、０．５時間攪拌した。析出した結晶を濾
取し、水洗し、メタノール−アセトニトリル混液より再
結晶して、標記化合物１３．０ｇ（収率５５％）を得
た。 融点：１９６−１９７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.25(2H,s), 7.49(1H,d,J=8.0H
z),7.59-7.77(3H,m), 7.94(1H,d,J=8.0Hz), 8.03(1H,d,
J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=15.5Hz), 8.38(1H,d,J=8.0Hz),
12.94(1H,s), 14.90(1H,s).
【００８９】実施例５４ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）と５′−シアノ
−２′−ヒドロキシアセトフェノンを用い、以下、実施
例５３と同様の方法により、下記の化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−シアノ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3＝５−
ＣＮ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１９６−１９７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.16(1H,d,J=8.8Hz), 7.33(2H,
s),7.51(1H,d,J=15.6Hz), 7.81(1H,d,J=15.6Hz), 7.90
(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz), 12.6(2H,b
r).
【００９０】実施例５５ 実施例４５で得られた２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−
（５−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル）−１−プ
ロペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2
＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝５−ＣＯ2Ｈ，Ｒ4 ＝Ｈ｝を用い、
以下、実施例２４と同様の方法により、下記の化合物を
得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−エトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］イ
ミダゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，
Ｒ3 ＝５−ＣＯ2Ｅｔ，Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１７６−１７７℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.34(3H,t,J=7.0Hz), 4.33(2H,
q,J=7.0Hz),7.11(1H,d,J=9.0Hz), 7.33(2H,s), 7.56(1
H,d,J=15.5Hz),7.85(1H,d,J=15.5Hz), 8.07(1H,dd,J=9.
0,2.0Hz), 8.44(1H,d,J=2.0Hz),12.47(1H,s), 12.95(1
H,s).
【００９１】実施例５６ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−アセチルフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ
1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−Ａｃ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合成 実施例３３で得られた２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−
（３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル）−１−プロペニル］イミダゾール
｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル），Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝
０．４２ｇ（１．５mmol）をアセトン−水混液（９：
１）２０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
０．３４ｇ（１．８mmol）を加え、５０℃で４時間攪拌
した。反応液を３％炭酸水素ナトリウム水溶液３０mlに
注加し、析出した結晶を濾取し、水洗し、乾燥した。得
られた結晶を酢酸エチルより再結晶して、標記化合物
０．２４ｇ（収率６７％）を得た。 融点：１７１−１７２℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.68(3H,s), 7.32(2H,br), 7.5
4(1H,d,J=16.0Hz),7.75(1H,t,J=8.0Hz), 7.88(1H,d,J=1
6.0Hz), 8.23-8.28(2H,m),8.52(1H,t,J=2.0Hz), 12.87
(1H,s).
【００９２】実施例５７ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，５−ジヒドロキ
シフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝５−ＯＨ，Ｒ
4 ＝Ｈ｝の合成：実施例４９で得られた２−［（Ｅ）−
３−オキソ−３−（５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキ
シフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）
式中、Ｒ 1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝５−ＯＢｎ，
Ｒ4 ＝Ｈ｝０．３２ｇ（１．０mmol）を酢酸４mlに溶解
し、濃塩酸１mlを加え、９０℃で４時間加熱攪拌した。
反応液を減圧乾固し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１０mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
乾燥後、減圧留去し、析出した結晶を酢酸エチルより再
結晶して、標記化合物０．１５ｇ（収率６５％）を得
た。 融点：２０１−２０３℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.04(1H,
dd,J=9.0,3.0Hz),7.10-7.50(2H,br), 7.32(1H,d,J=3.0H
z), 7.53(1H,d,J=15.5Hz),7.85(1H,d,J=15.5Hz), 9.15
(1H,s), 11.63(1H,s), 12.85(1H,s).
【００９３】実施例５８ 実施例４７で得られた２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−
（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニル）−１
−プロペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ 1 ＝Ｈ，
Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝４−ＯＢｎ，Ｒ4 ＝Ｈ｝を用
い、以下、実施例５７と同様の方法により、下記の化合
物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）
式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝４−ＯＨ，Ｒ
4 ＝Ｈ｝ 融点：２３６−２３８℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.31(1H,d,J=2.0Hz), 6.45(1H,
dd,J=9.0,2.0Hz),7.32(2H,s), 7.54(1H,d,J=15.5Hz),
7.89(1H,d,J=15.5Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz), 10.72(1H,b
r), 12.78(1H,br), 13.24(1H,s).
【００９４】実施例５９ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−３
−（４−（４−フェニルブトキシ）ベンツアミド）フェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝３−ＮＨＣＯＰｈ−
４−Ｏ（ＣＨ2）4Ｐｈ，Ｒ4 ＝Ｈ｝の合成：３′−アミ
ノ−２′−ヒドロキシアセトフェノン１．５１ｇ（１０
mmol）をアセトン５０mlに溶解し、炭酸カリウム６．９
０ｇ（５０mmol）を加え、０℃攪拌下、４−（４−フェ
ニルブトキシ）ベンゾイルクロライド２．８９ｇ（１０
mmol）を滴下し、３時間攪拌した。反応液を１０％塩酸
水溶液１００mlに注加し、クロロホルムで抽出した。有
機層を水洗し、乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶
出画分より得た結晶を、エタノールより再結晶して、２
−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベ
ンツアミド］アセトフェノン２．８２ｇ（収率７０％）
を得た。 融点：１１５−１１６℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.70-2.10(4H,m), 2.60-2.90(5
H,m),3.90-4.20(2H,m), 6.85-7.70(8H,m), 7.87(2H,d,J
=9.0Hz), 8.60(1H,s),8.75(2H,d,J=9.0Hz), 12.98(1H,
s).
【００９５】２−イミダゾールカルバルデヒド（２）
０．６７ｇ（７mmol）と２−ヒドロキシ−３−［４−
（４−フェニルブトキシ）ベンツアミド］アセトフェノ
ン２．８２ｇ（７mmol）を用い、以下、実施例５３と同
様の方法により、標記化合物１．５２ｇ（収率４５％）
を得た。 融点：１８９−１９０℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.70-1.80(4H,m), 2.66(2H,t,J
=7.0Hz),4.09(2H,t,J=7.0Hz), 7.02-7.50(10H,m), 7.63
(1H,d,J=15.5Hz),7.88(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.93-8.02
(3H,m), 8.08(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),9.44(1H,s), 12.92
(2H,s).
【００９６】実施例６０ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−アミノフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ
1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＮＨ2 ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合成：
１−トリフェニルメチル−２−イミダゾールカルバルデ
ヒド（２）２５．０ｇ（７４mmol）と２′−アミノアセ
トフェノン１０．０ｇ（７４mmol）をエタノール７００
mlに懸濁し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１２０mlを
加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を水３０００ml
に加え、析出した結晶を濾取し、水洗し、乾燥した。得
られた結晶をエタノールより再結晶して、２−［（Ｅ）
−３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）−１−プロ
ペニル］−１−トリフェニルメチルイミダゾール１７．
６ｇ（収率５２％）を得た。 融点：１４２−１４４℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.12(2H,s), 6.54-6.60(2H,m),
6.77(1H,d,J=14.5Hz), 6.89(1H,d,J=1.5Hz), 7.13-7.36
(17H,m),7.73-7.80(2H,m).
【００９７】２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ア
ミノフェニル）−１−プロペニル］−１−トリフェニル
メチルイミダゾール１７．３ｇ（３８mmol）をメタノー
ル２００mlに溶解し、濃塩酸１５mlを加え、４０℃で２
時間攪拌した。反応液を水１０００mlに加え、クロロホ
ルム（５００ml×２）で洗浄した。次に、水層を氷冷
し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH７．０に
調整した（pHメータ使用）。析出した結晶を濾取し、水
洗し、乾燥後、得られた結晶をイソプロピルエーテル−
酢酸エチル混液より再結晶して、標記化合物４．５５ｇ
（収率５６％）を得た。 融点：１７２．５−１７３．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：6.61(1H,td,J=8.0,2.0Hz),6.80
(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 7.15-7.38(5H,m), 7.40(1H,d,J=
15.0Hz),7.85-7.89(1H,m), 7.90(1H,d,J=15.0Hz), 12.6
9(1H,s).
【００９８】実施例６１ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−アミノフェニ
ル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ
1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝３−ＮＨ2 ，Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ｝の合成：
１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−２−イ
ミダゾールカルバルデヒド２．７１ｇ（１２mmol）と
３′−アミノアセトフェノン１．６２ｇ（１２mmol）を
用い、以下、実施例１と同様の方法により、２−
［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−アミノフェニル）−
１−プロペニル］−１−（２−トリメチルシリル）エト
キシメチルイミダゾール２．４０ｇ（収率５８％）を得
た。 融点：１０５−１０６℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：-0.03(9H,s), 0.91(2H,t,J=8.0H
z),3.53(2H,t,J=8.0Hz), 3.84(2H,s), 5.42(2H,s), 6.8
8-6.92(1H,m),7.16(1H,d,J=1.0Hz), 7.23(1H,d,J=1.0H
z), 7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.39(1H,t,J=2.0Hz), 7.47-7.
50(1H,m), 7.73(1H,d,J=16.0Hz),8.02(1H,d,J=16.0Hz).
【００９９】アルゴンガス雰囲気下、２−［（Ｅ）−３
−オキソ−３−（３−アミノフェニル）−１−プロペニ
ル］−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルイ
ミダゾール０．６９ｇ（２．０mmol）に１Ｍ（ｎ−Ｂ
ｕ）4ＮＦ−ＴＨＦ溶液５mlを加え、１時間加熱還流し
た。冷後、反応液をリン酸ナトリウム緩衝液（pH６．
３）２０mlに加え、析出した結晶を濾取し、水洗し、乾
燥した。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶して、標
記化合物０．２１ｇ（収率４９％）を得た。 融点：１９６−１９８℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：5.32(2H,br), 6.82-6.86(1H,
m),7.16-7.24(3H,m), 7.27(2H,s), 7.43(1H,d,J=16.0H
z),7.73(1H,d,J=16.0Hz), 12.66(1H,br).
【０１００】実施例６２ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−（４−（４−フ
ェニルブトキシ）ベンツアミド）フェニル）−１−プロ
ペニル］イミダゾール｛（１）式中、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝
３−ＮＨＣＯＰｈ−４−Ｏ（ＣＨ2）4Ｐｈ，Ｒ3 ＝Ｒ4
＝Ｈ｝の合成：実施例６１中の２−［（Ｅ）−３−オキ
ソ−３−（３−アミノフェニル）−１−プロペニル］−
１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾ
ール１．３７ｇ（４．０mmol）をジクロロメタン１５ml
に溶解し、トリエチルアミン０．４８ｇ（４．８mmol）
を加え、０℃攪拌下、４−（４−フェニルブトキシ）ベ
ンゾイルクロライド１．２７ｇ（４．４mmol）を滴下
し、２時間攪拌した。反応液を水洗し、乾燥後、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム溶出画分より得た結晶を、エーテ
ル−酢酸エチル混液より再結晶して、２−［（Ｅ）−３
−オキソ−３−（３−（４−（４−フェニルブトキシ）
ベンツアミド）フェニル）−１−プロペニル］−１−
（２−トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール
１．７６ｇ（収率７４％）を得た。 融点：９７．５−９８．５℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：-0.03(9H,s), 0.91(2H,t,J=8.0H
z),1.80-1.90(4H,m), 2.70(2H,t,J=6.0Hz), 3.52(2H,t,
J=8.0Hz),4.02(2H,t,J=6.0Hz), 5.40(2H,s), 6.94(2H,
d,J=9.0Hz),7.15-7.32(7H,m), 7.49(1H,t,J=6.0Hz), 7.
73(1H,d,J=15.0Hz),7.82-7.85(1H,m), 7.88(2H,d,J=9.0
Hz), 7.99-8.04(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 8.34
(1H,s).
【０１０１】２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−
（４−（４−フェニルブトキシ）ベンツアミド）フェニ
ル）−１−プロペニル］−１−（２−トリメチルシリ
ル）エトキシメチルイミダゾール１．１９ｇ（２．０mm
ol）と１Ｍ（ｎ−Ｂｕ）4ＮＦ−ＴＨＦ溶液５mlを用
い、以下、実施例６１と同様の方法により、標記化合物
０．４４ｇ（収率４７％）を得た。 融点：１９４−１９６℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.70-1.80(4H,m), 2.66(2H,t,J
=7.0Hz),4.09(2H,t,J=7.0Hz), 7.06(2H,d,J=9.0Hz), 7.
15-7.45(7H,m),7.52(1H,d,J=16.0Hz), 7.56(1H,t,J=8.0
Hz), 7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=16.0Hz), 7.99
(2H,d,J=9.0Hz), 8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,s), 10.
27(1H,s), 12.81(1H,s).
【０１０２】実施例６３ ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５
−（４−（４−フェニルブトキシ）ベンツアミド）フェ
ニル）−１−プロペニル］イミダゾール｛（１）式中、
Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝２−ＯＨ，Ｒ3 ＝５−ＮＨＣＯＰｈ−
４−Ｏ（ＣＨ2）4Ｐｈ，Ｒ4 ＝Ｈ｝の合成：５′−アミ
ノ−２′−ヒドロキシアセトフェノン１．５１ｇ（１０
mmol）をエタノール５０mlに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（（ｔ−ＢｕＯＣＯ） 2Ｏ）２．６１ｇ
（１２mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を
減圧乾固し、残渣にヘキサン３０mlを加え、析出した結
晶を濾取し、乾燥して、５′−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２′−ヒドロキシアセトフェノン１．９０ｇ
（収率７６％）を得た。 融点：１０７−１０７．５℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：1.52(9H,s), 2.64(3H,s), 6.43(1
H,s),6.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.25(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),
7.97(1H,d,J=2.0Hz),12.03(1H,s).
【０１０３】１−（２−トリメチルシリル）エトキシメ
チル−２−イミダゾールカルバルデヒド１．５８ｇ
（７．０mmol）と５′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２′−ヒドロキシアセトフェノン１．７６ｇ（７．０
mmol）を用い、以下、実施例１と同様の方法により、２
−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペ
ニル］−１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル
イミダゾール１．９３ｇ（収率６０％）を得た。 融点：９４−９５℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：-0.02(9H,s), 0.93(2H,t,J=8.0H
z), 1.52(9H,s),3.54(2H,t,J=8.0Hz), 5.44(2H,s), 6.4
9(1H,s), 6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,d,J=1.0Hz), 7.
25(1H,d,J=1.0Hz), 7.55(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.80(1H,
d,J=15.0Hz), 7.92(1H,d,J=2.0Hz), 8.07(1H,d,J=15.0H
z),12.50(1H,s).
【０１０４】２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−１−プロペニル］−１−（２−トリメチルシリ
ル）エトキシメチルイミダゾール１．８４ｇ（４．０mm
ol）をジクロロメタン４mlに溶解し、０℃攪拌下、トリ
フルオロ酢酸２mlを加え、２時間攪拌した。反応液を減
圧乾固し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ml
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、１％（ｖ／ｖ）メタノール−クロロホルム溶
出画分より２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−アミ
ノ−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］−１
−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾー
ル０．９９ｇ（収率６９％）を得た。 融点：１１０−１１３℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：0.04(9H,s), 0.98(2H,t,J=8.0H
z),3.20-3.80(4H,m), 5.50(2H,s), 6.80-7.40(5H,m),7.
85(1H,d,J=15.0Hz), 8.15(1H,d,J=15.0Hz), 12.28(1H,
s).
【０１０５】２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−ア
ミノ−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル］−
１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾ
ール０．７２ｇ（２．０mmol）と４−（４−フェニルブ
トキシ）ベンゾイルクロライド０．６３ｇ（２．２mmo
l）を用い、以下、実施例６２と同様の方法により、２
−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒドロキシ−５−
（４−（４−フェニルブトキシ）ベンツアミド）フェニ
ル）−１−プロペニル］−１−（２−トリメチルシリ
ル）エトキシメチルイミダゾール０．６７ｇ（収率５５
％）を得た。 融点：１３５−１３６℃1 H-NMRδppm(CDCl3)：-0.03(9H,s), 0.92(2H,t,J=8.0H
z),1.78-1.90(4H,m), 2.71(2H,t,J=7.0Hz), 3.54(2H,t,
J=8.0Hz),4.03(2H,t,J=7.0Hz), 5.44(2H,s), 6.93(2H,
d,J=9.0Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz), 7.17-7.33(7H,m), 7.
79(1H,d,J=15.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz), 7.93(1H,dd,J
=9.0,2.0Hz), 8.02-8.07(2H,m),8.26(1H,s), 12.53(1H,
s).
【０１０６】２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ヒ
ドロキシ−５−（４−（４−フェニルブトキシ）ベンツ
アミド）フェニル）−１−プロペニル］−１−（２−ト
リメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール０．６１
ｇ（１．０mmol）と１Ｍ（ｎ−Ｂｕ）4ＮＦ−ＴＨＦ溶
液６mlを用い、以下、実施例６１と同様の方法により、
標記化合物０．１７ｇ（収率３５％）を得た。 融点：１８６−１８８℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.70-1.77(4H,m), 2.66(2H,t,J
=7.0Hz),4.09(2H,t,J=7.0Hz), 7.00(1H,d,J=9.0Hz), 7.
04(2H,d,J=9.0Hz),7.15-7.40(7H,m), 7.60(1H,d,J=15.0
Hz), 7.87(1H,d,J=15.0Hz),7.91(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),
7.96(2H,d,J=9.0Hz), 8.35(1H,d,J=2.0Hz),10.07(1H,
s), 11.96(1H,br), 12.80(1H,br).
【０１０７】製造例１ ２−イミダゾールカルバルデヒド（２）とアセトフェノ
ンを用い、以下、実施例１と同様の方法により、下記の
化合物を得た。 ２−［（Ｅ）−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペ
ニル］イミダゾール｛（１′）式中、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3
＝Ｒ4 ＝Ｈ｝ 融点：１９０．５−１９１．５℃1 H-NMRδppm(DMSO-d6)：7.30(2H,s), 7.51(1H,d,J=15.0
Hz),7.60-7.63(2H,m), 7.65-7.70(1H,m), 7.85(1H,d,J=
15.0Hz),8.00-8.07(2H,m), 12.80(1H,s).
【０１０８】試験例１ ＩＬ−４産生抑制試験 ヒトＴ細胞株ＡＴＬ−１６Ｔ（−）を１×１０6 cells
／０．５ml／Well（ｎ＝３）の濃度で、４８穴マイクロ
プレートに分注し、刺激物質（ＰＭＡ ２０nM）と薬物
を同時に添加して、５％ＣＯ2 下で３７℃、４８時間培
養した。培養後、上清１００μｌを採取し、ヒトＩＬ−
４ ＥＩＡキット（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ社）により
測定した。抑制率は、下記の式により算出した。この結
果を表１に示す。
【０１０９】
【数１】
【０１１０】
【表１】
【０１１１】試験例２ ＩＬ−４産生抑制試験 ヒトＴ細胞株ＡＴＬ−１６Ｔ（−）を５×１０5cells／
０．２ml／Well（ｎ＝３）の濃度で、９６穴マイクロプ
レートに分注し、刺激物質ＰＭＡ（２０nM）と薬物を同
時に添加し５％ＣＯ2下で３７℃、４８時間培養した。
培養後、培養上清を採取し、ＥＩＡキット（ＢＩＯ Ｓ
ＯＵＲＣＥ社）によりＩＬ−４を測定した。その後、pr
obit法により、ＩＣ50を算出した。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【表３】 製剤例１ 錠剤 実施例５４の化合物 １０mg 結晶セルロース ６０mg 乳糖 ６０mg ヒドロキシプロピルセルロース １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 １５０mg
【０１１４】常法により、上記組成の錠剤を製造した。
この錠剤は、必要に応じ、糖衣錠、フィルムコート錠と
することができる。
【０１１５】
【表４】 製剤例２ カプセル剤 実施例５４の化合物 １０mg 軽質無水ケイ酸 ２５mg 乳糖 ９０mg デンプン ５０mg タルク ２５mg 合計 ２００mg
【０１１６】上記の成分を１号カプセルに充填し、カプ
セル剤を得た。
【０１１７】
【表５】 製剤例３ 顆粒剤 実施例５４の化合物 １０mg 乳糖 ６４０mg コーンスターチ ２００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０mg ヒドロキシプロピルセルロース １３０mg 合計 １０００mg
【０１１８】常法により、上記組成の顆粒剤を製造し
た。
【０１１９】
【表６】 製剤例４ 散剤 実施例５４の化合物 １０mg 軽質無水ケイ酸 ２０mg 沈降性炭酸カルシウム １０mg 乳糖 ２９０mg デンプン ７０mg 合計 ４００mg
【０１２０】常法により、上記組成の散剤を製造した。
【０１２１】
【表７】 製剤例５ 注射剤 実施例５の化合物 １mg 硬化ヒマシ油 ８５mg プロピレングリコール ６０mg ブドウ糖 ５０mg 合計 注射用蒸留水にて全量１ml
【０１２２】常法により、上記組成の注射剤を製造し
た。
【０１２３】
【表８】 製剤例６ 静注点滴剤 実施例５の化合物 ５mg ブドウ糖 ５０００mg 無水リン酸水素二ナトリウム １０mg クエン酸 １４．５mg 合計 注射用蒸留水にて全量１００ml
【０１２４】常法により、上記組成の静注点滴剤を製造
した。
【０１２５】
【表９】 製剤例７ クリーム剤 実施例４８の化合物 ５０mg 白色ワセリン ５ｇ 中鎖脂肪酸トリグリセリド １５ｇ モノステアリン酸グリセリン ３．４ｇ ポリオキシエチレンセチルエーテル（25E.O.） １．６ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ｇ パラオキシ安息香酸ブチル ０．１ｇ エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ 合計 精製水にて全量１００ｇとする。
【０１２６】上記成分分量をとり、常法によりクリーム
剤を製造した。
【０１２７】
【表１０】 製剤例８ 軟膏剤 実施例４８の化合物 ５０mg セバチン酸ジエチル ５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン ３ｇ 精製水 ３ｇ エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ 合計 白色ワセリンにて全量１００ｇとする。
【０１２８】上記成分分量をとり、常法により軟膏剤を
製造した。
【０１２９】
【発明の効果】本発明のイミダゾール誘導体（１）又は
その塩は、サイトカイン特にＩＬ−４の産生を特異的に
抑制し、サイトカイン産生抑制剤又は免疫機能調節剤、
具体的には臓器移植時の拒絶反応抑制剤、アレルギー、
アトピー、リウマチ等の自己免疫疾患、気管支喘息、Ｉ
ｇＡ腎症、骨粗鬆症、炎症、癌、ＨＩＶ感染等のサイト
カイン産生に基づく疾患、特に免疫機能異常疾患の予防
及び治療薬の有効成分として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ (72)発明者 内藤 博之 千葉県成田市美郷台１−４−７−Ａ101 (72)発明者 大川 順二 千葉県印旛郡富里町日吉台６−29−３ (72)発明者 川本 徳行 千葉県成田市加良部５−12−６−207 (72)発明者 長谷川 博司 千葉県佐倉市大崎台３−17−19 (72)発明者 橘 公一 千葉県成田市吾妻２−１−21−407 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５ (72)発明者 横山 俊夫 東京都荒川区町屋７−19−５−109

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１′） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又
    はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4
    は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキ
    ル基、ハロゲノアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カ
    ルボキシル基、ニトロ基、テトラヒドロピラニルオキシ
    基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシカルボニル
    基、シアノ基、テトラゾリル基、置換基を有していても
    よいフェニル基、置換基を有していてもよいフェノキシ
    基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換
    基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していて
    もよいジオキソラニル基を示すか、また、Ｒ3 及びＲ4
    はそれらが置換しているベンゼン環と一緒になって、置
    換基を有していてもよい縮環芳香環を形成してもよい。
    ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のすべてが水素原子
    である場合を除く。〕で表わされるイミダゾール誘導体
    又はその塩。
  2. 【請求項２】 次の一般式（１） 【化２】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又
    はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4
    は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキ
    ル基、ハロゲノアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カ
    ルボキシル基、ニトロ基、テトラヒドロピラニルオキシ
    基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシカルボニル
    基、シアノ基、テトラゾリル基、置換基を有していても
    よいフェニル基、置換基を有していてもよいフェノキシ
    基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換
    基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していて
    もよいジオキソラニル基を示すか、また、Ｒ3 及びＲ4
    はそれらが置換しているベンゼン環と一緒になって、置
    換基を有していてもよい縮環芳香環を形成してもよ
    い。〕で表わされるイミダゾール誘導体又はその塩を有
    効成分とする医薬。
  3. 【請求項３】 サイトカイン産生抑制剤である請求項２
    記載の医薬。
  4. 【請求項４】 免疫機能調節剤である請求項２記載の医
    薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015071753A (ja) * 2013-09-06 2015-04-16 株式会社Adeka 硬化剤及び硬化性樹脂組成物

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