JP2006347882A - ベンジルアルコール誘導体又はその塩 - Google Patents

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輝光 海宝
Koji Kusano
浩二 草野
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Kinichi Mogi
錦一 茂木
Tadayoshi Taniyama
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Abstract

【課題】Ｇ−ＣＳＦ様作用を有し、Ｇ−ＣＳＦ製剤に代用し得る新規な低分子化合物の提供。
【解決手段】次の一般式（１）
Figure 2006347882

（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示し；Ｙ1は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環式基又は置換アミノ基を示し；Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよいフェニル基等を示し；ｎは１〜１６の整数を示す。）で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩を有効成分とするＧ−ＣＳＦ様作用薬。
【選択図】 なし

Description

本発明は、顆粒球・コロニー刺激因子（以下、「Ｇ−ＣＳＦ」という）様作用を有するベンジルアルコール誘導体に関するものである。
Ｇ−ＣＳＦ製剤は、癌の化学療法や放射線療法などに伴う好中球減少等の治療に有効であり、ヒト遺伝子組み換え体Ｇ−ＣＳＦ注射液［麒麟麦酒（株）、中外製薬（株）、協和発酵工業（株）］等が臨床において使用されている。しかしながら、この製剤は、成分がタンパク質であるが故に、経口では速やかに分解されてしまう等の問題があった。そこでこれらの問題を克服すべく、Ｇ−ＣＳＦ様作用を有し、Ｇ−ＣＳＦ製剤に代用し得る低分子化合物の開発が望まれている。しかし、現在Ｇ−ＣＳＦ様作用を有する化合物はほとんど知られておらず、わずかに、２，５−ジイミノ−３ａ，６ａ−ジアリール−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール類（特許文献１）及びイミダゾール誘導体（特許文献２）等が知られているにすぎない。
一方、イミダゾール系化合物は、農薬や医薬品として数多くの研究がなされており、そのうち２−アルコキシフェニル基を有する化合物も報告されている（特許文献３〜５）が、Ｇ−ＣＳＦ様作用に関しては言及されていない。
特表２０００−５１２６２９号公報 特開２００２−１６７３７８号公報 特開昭６３−１４６８６４号公報 特開昭６１−２６７５５７号公報 特開平１−２５０３５７号公報
従って、本発明の目的は、Ｇ−ＣＳＦ様作用を有する新規な低分子化合物を提供することにある。
かかる実情において、本発明者らはＧ−ＣＳＦ様作用を有する低分子化合物を探索すべく、種々の化合物のスクリーニングを行ったところ、後記式（１）で表されるベンジルアルコール誘導体が、Ｇ−ＣＳＦ様作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
Figure 2006347882
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｙ1は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環式基又は置換アミノ基を示し；
Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
ｎは１〜１６の整数を示す。ただしＸ1が５位に置換したハロゲン原子であり、Ｙ1がイミダゾリル基であり、-A(CH2)n-Zが２位に置換しており、Ａが酸素原子であり、かつＺ1が水素原子、又は置換基を有していてもよいフェニル基である場合を除く。）
で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩を有効成分とするＧ−ＣＳＦ様作用薬を提供するものである。
また、上記一般式（１）中、次の一般式（１ａ）で表される化合物は新規である。従って、本発明は、次の一般式（１ａ）
Figure 2006347882
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｙ2は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環式基又は置換アミノ基を示し；
Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
ｎは１〜１６の整数を示す。ただしＹ2がイミダゾリル基である場合を除く。）
で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。
かくして得られた本発明化合物（１）又はその塩は、優れたＧ−ＣＳＦ様の作用を示し、かつ安全性も高く、また水性媒体への高い溶解性を示し、静脈内製剤等の製剤化に適した化合物であり、癌の化学療法や放射線療法などに伴う好中球減少症等の予防及び治療用の医薬として有用である。
上記一般式（１）及び（１ａ）中、Ｒ1及びＸ1で示される低級アルキル基としては炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピル基等が挙げられる。
Ｘ1で示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｘ1、Ｚ1及びＺ2で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。ここでアミノ基に置換し得る低級アルキル基としては炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。アルキル置換アミノ基の具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
Ｚ1で示される低級アルコキシ基としては炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基又は炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基等が挙げられる。Ｘ1の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基としては、前記の低級アルコキシ基にカルボキシル基、水酸基、フェニル基等が置換した基が挙げられる。
Ｙ1及びＹ2で示される置換基を有していてもよいフェニル基とは、１〜５個の任意の置換基を任意の位置に有していてもよいフェニル基を示す。ここでフェニル基に置換し得る基としては、前記と同様の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。
Ｙ1及びＹ2で示される複素環式基とは環内に少なくとも１つ以上の窒素、酸素、硫黄原子を含み、１〜４個の任意の置換基を任意の位置に有していても良く、芳香環と縮合していてもよい脂環族あるいは芳香族の複素環を示す。当該複素環の例としては、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズピラゾール、キノリン、イソキノリン等が挙げられる。これらの複素環に置換し得る基としては、前記と同様の低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。
Ｙ1及びＹ2で示される置換アミノ基としては、前記と同様の低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
Ｚ1で示される低級アルコキシカルボニル基としては、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。Ｚ1及びＺ2で示される低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルコキシ基、例えばメトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基が挙げられる。Ｚ1及びＺ2で示される置換基を有していてもよいカルバモイル基としては、低級アルキルあるいは置換基を有していてもよいフェニル基が１又は２個置換したカルバモイル基が挙げられる。より具体的にはＣ1-6アルキルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基が挙げられる。
Ｚ1及びＺ2で示される置換基を有していてもよいベンゾイル基としては、１〜５個の任意の置換基を任意の位置に有していてもよいベンゾイル基が挙げられる。ここでベンゾイル基に置換し得る基としては、前記と同様の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
一般式（１）の化合物の塩としては、薬学的に許容されている塩であれば特に制限されず、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられる。
一般式（１）の化合物又はその塩には、不斉炭素原子に基づく光学活性が存在するが、ラセミ体、光学活性体のいずれもが包含される。また、これらの化合物の水和物もまた包含されるものである。
上記一般式（１）の化合物のうち、下記一般式（１ｂ）で表される化合物が好ましい。
Figure 2006347882
（式中、Ｚ2は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、ビフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し、Ｒ1、Ｘ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
また、この一般式（１）の化合物には、下記一般式（１ｃ）で表される化合物も含まれる。
Figure 2006347882
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｚ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
さらに、一般式（１）の化合物には、下記一般式（１ｄ）で表される化合物も含まれる。
Figure 2006347882
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｚ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
一般式（１）で表される化合物又はその塩は、例えば次に示す合成法１〜５に従って製造することができる。
Figure 2006347882
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｚ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
すなわち、化合物（２）をエポキシ化して化合物（３）とし、次いで置換基Ｙ1を導入することにより本発明化合物（１）が得られる。
化合物（２）のエポキシ化反応は、化合物（２）に、溶媒中、塩基の存在下、エポキシ化剤と反応させるか、又は溶媒中、ジアゾメタンと反応させることにより行われる。
前者の場合、エポキシ化剤としては、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド、トリメチルスルホキソニウムブロマイド等が挙げられる。エポキシ化剤の使用量は、化合物（２）に対し１〜２当量が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が使用でき、特に水素化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（２）に対し１〜５当量が好ましい。溶媒としてはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等を単独で又は混合して使用することができる。反応温度は−１００℃から溶媒の沸点まで、特に−４０〜５０℃が、反応時間は５分間〜１００時間、特に１〜２４時間が好ましい。
後者のジアゾメタンを使用する場合は、ジエチルエーテル等を溶媒とするのが好ましい。反応温度は−５０℃から溶媒の沸点まで、特に−２０〜３０℃が、反応時間は０．５〜１００時間、特に１〜２４時間が好ましい。
化合物（３）への基Ｙ1の導入は、Ｙ1が複素環化合物や置換アミノ基の場合には通常の縮合反応により行われる。
複素環化合物や置換アミノ基の使用量は、化合物（３）に対し２〜５当量が好ましい、溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が好適に使用できる。また、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が使用できる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に２０〜１００℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は１〜２００時間、特に３〜48時間が好ましい。
Figure 2006347882

（式中、Halはハロゲン原子を示し、Ｘ1、Ｙ1、Ａ、Ｚ1及びｎは前記と同じ。）
すなわち、化合物（４）をハロゲン化して化合物（５）とし、これにＹ1を導入して化合物（６）とし、次いでこれにアルキルカルバニオン類を反応させる事により本発明化合物（１）が得られる。
化合物（５）のＨａｌとしては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられるが、なかでも塩素原子又は臭素原子が好ましい。化合物（４）のハロゲン化に使用するハロゲン化剤としては、臭化第二銅、臭素、スルフリルクロライド等が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチル−クロロホルム混合溶媒、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン−ジエチルエーテル混合溶媒、酢酸、ジクロロメタン等が使用できる。
化合物（５）へのＹ1の導入は、例えば、複素環化合物あるいは置換アミノ化合物を用いて通常の縮合反応によって行う事ができる。複素環化合物あるいは置換アミノ化合物の使用量は、化合物（５）１モルに対し、２〜５当量が好ましい。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが単独であるいは混合液として使用されるが、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。必要に応じて、無機塩基あるいは有機塩基を加えて反応を行う事ができる。反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は１時間〜２００時間、好ましくは５時間〜４８時間である。
化合物（６）の反応に用いるアルキルカルバニオン類としては、メチルカルバニオン、エチルカルバニオン、プロピルカルバニオン、シクロプロピルカルバニオン等が挙げられる。
化合物（６）とアルキルカルバニオン類との反応は、例えばアルキルカルバニオン類をグリニャール試薬に変換してグリニャール反応により行うのが好ましい。
グリニャール試薬としては、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。グリニャール試薬の使用量は、化合物（５）１モルに対し、１〜５０当量が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。反応温度は、０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は１時間〜２００時間、好ましくは５時間〜４８時間である。
Figure 2006347882

（式中、Ｘ1、Ｙ1、Ｚ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
すなわち、化合物（４）に置換メチレン化合物を反応させる事により、本発明化合物（１ｅ）が得られる。この反応は、メチル置換芳香環あるいはメチル置換複素環類から有機金属試薬存在下に調製した置換メチレンカルバニオン類と化合物（４）を反応させることにより行うことができる。
ここで用いられる置換メチレンカルバニオン化合物としては、芳香環あるいは複素環が置換したメチレンカルバニオン類が挙げられる。これらの置換メチレンカルバニオン類は、対応するメチル置換芳香環あるいはメチル置換複素環類から有機金属試薬存在下に調製することができ、具体的には、トルエン、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メチルピリダジン、３−メチルピリダジン、４−メチルピリダジン２−メチルピリミジン、４−メチルピリミジン、５−メチルピリミジン、２−メチルピラジン、２−メチルキノリン、３−メチルキノリン、４−メチルキノリン、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２−メチルインドール、３−メチルインドール等が挙げられる。
ここで用いる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましく、有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等が好ましく、特にｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。また、金属化合物の安定化剤として、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、テトラメチルエチレンジアミン等を添加することができる。反応温度は、−１００℃〜２０℃が好ましく、特に−７８℃〜−２０℃が好ましい。
Figure 2006347882
（式中、Ｘ1、Ｙ1、Ｚ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
すなわち、化合物（６）を還元する事により本発明化合物（１ｆ）が得られる。
この還元反応は、溶媒中、適当な還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム−三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体、ジボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（６）に対し、１〜１０当量、特に１〜２当量が好ましい。本反応は、例えば、−３０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃で実施することができる。
Figure 2006347882
（式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｙ1、Ｚ1、Ａ及びｎは前記と同じ。）
すなわち化合物（７）に-(CH2)n-Z1あるいはその前駆体を導入することによって、本発明化合物（１）あるいはその前駆体が得られる。前駆体はさらに、適当な試薬との反応、酸化、還元あるいは脱保護等により（１）に導く事ができる。本反応は、化合物（７）と適当な脱離基を有するＬ-(CH2)n-Z1（Ｌは任意の脱離基を示し、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トシル基、メシル基等が挙げられる。）を縮合させることにより行う事ができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが単独であるいは混合液として使用される。特にジメチルスルホキシド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。必要に応じて、塩基を加えて反応を行う事ができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は１時間〜２００時間、好ましくは５時間〜４８時間である。
以上の合成法において、反応混合物から目的物の単離手段は特に制限されず、例えば濾過、抽出、蒸留、洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等により行うことができる。
本発明化合物（１）は必要に応じて、医薬として許容される塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸との無機塩類、フマル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との有機塩類とすることができる。
本願明細書でいうＧ−ＣＳＦ様作用とは、ヒトＧ−ＣＳＦタンパク質が有するin vivo作用（例えば、好中球増加作用）、in vitro作用の少なくとも１以上を指し、例えば、後記試験例の方法でその作用を確認することができる。本発明化合物は、後記試験例に示すように優れたＧ−ＣＳＦ様作用を有し、癌の化学療法や放射線療法などに伴う好中球減少症等の治療薬として有用である。
本発明化合物（１）又はその塩は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤型とすることができる。例えば、固形製剤の場合は、本発明化合物に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加え、常法により錠剤、顆粒剤、カプセル剤等を製造することができる。注射剤の場合は、本発明化合物を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にして用時に溶解すればよい。また坐剤の場合は、本発明化合物に油性基剤、乳剤性基剤等を加え、常法により製造することができる。
本発明化合物（１）又はその塩の投与量は、成人１日あたり０．０５mg〜５ｇ、特に１〜１００mg程度が好ましく、これを１回ないし数回に分けて投与すればよい。
次に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−エタノン［化合物（２−１）］の合成：
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（３．０ｇ，１７．６mmol）のジメチルホルムアミド（５０mL）溶液中へ炭酸カリウム末（２．９ｇ，２１．０mmol）及びベンジルブロマイド（２．３ｇ，１８．２mmol）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルにて抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液及び水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去して、無色油状物として、１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１−エタノン［化合物（２−１）］（４．６０ｇ、収率９９．９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：2.58 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.8-8.8 (3H, m), 7.39 (5H, s).
参考例２
１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−２）］の合成：
１−（２−ヒドロキシフェニル）−エタノンとベンジルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９３．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：2.60 (3H, s), 5,16( 2H, s), 7.01-7.76 (9H, m).
参考例３
１−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−３）］の合成：
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−ヘプチルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率７５．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.45 (6H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.88 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.62 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 6.88 (1H, d, J=9.3Hz), 7.38 ( 1H, dd, J=8.8, and 2.4Hz), 7.70 ( 1H, d, J=2.9Hz).
参考例４
１−（２−デシルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−４）］の合成：
１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−デシルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９７．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.85 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.64 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.3, and 1.0Hz), 7.44 ( 1H, ddd, J=8.8, 8.8, and 1.0Hz), 7.74 (1H, dd, J=7.8, and 2.0Hz).
参考例５
１−（５−フルオロ−２−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン[化合物（２−５）] の合成：
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−オクチルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.50 (10H, m), 1.84 (2H, quintet, J=7Hz), 2.64 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6Hz), 6.88-6.91 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m).
参考例６
１−（２−デシルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−エタノン[化合物（２−６）] の合成：
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−デシルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.53 (14H, m), 1.84 (2H, quintet, J=7Hz), 2.63 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=7Hz), 6.89 (1H, dd, J=4 and 9Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=3 and 9Hz).
参考例７
１−（２−デシルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン[化合物（２−７）] の合成：
１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンとｎ−デシルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率１００％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.53 (14H, m), 1.83 (2H, quintet, J=7.6Hz), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6Hz), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 7.01 (1H, dd, J=3, and 9Hz), 7.30 (1H, d, J=3Hz).
参考例８
１−（２−デシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン[化合物（２−８）]の合成：
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノンとｎ−デシルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９９．９％．
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.55 (14H, m), 1.86 (2H, quintet, J=8Hz), 2.60 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=7Hz), 6.43 (1H, d, J=2Hz), 6.51 (1H, dd, J=2, and 8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz).
参考例９
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン[化合物（２−９）]の合成：
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンとｎ−ヘプチルブロマイドより参考例１と同様に合成した。収率３３．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.28-1.50 (8H, m), 1.55 (3H, s), 1.83-1.88 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6Hz), 4.31 (2H, s), 6.87-7.58 (8H, m).
参考例１０
１−（３−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン[化合物（２−１０）]の合成：
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−ヘプチルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９９．１％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.55 (8H, m), 1.80 (2H, quintet, J=6.4Hz), 2.59 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.4Hz), 7.10 (1H, ddd, J=8.3, 2.9, and 1.0Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.3, and 8.3Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.4, and 2.4Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.3, and 1.0Hz).
参考例１１
１−（３−デシルオキシ−フェニル）−エタノン [化合物（２−１１）]の合成：
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−デシルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率５４．３％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.80 (2H, quintet, J=7Hz), 2.60 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6Hz), 7.09-7.53 (4H, m).
参考例１２
１−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン[化合物（２−１２）]の合成：
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンとｎ−ヘプチルブロマイドから同様に合成した。収率１００％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90(3H, t J=6.8Hz), 1.25-1.55(8H, m), 1.81 (2H, quintet, J=6.3Hz), 2.55(3H, s), 4.02(2H, t, J=6.3Hz), 6.90-7.00(2H, m), 7.90-8.00 (2H, m).
参考例１３
１−（４−デシルオキシ−フェニル）−エタノンの[化合物（２−１３）]合成：
１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンとｎ−デシルブロマイドから参考例１と同様に合成した。収率９５．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.40-1.55（2H, m）, 1.80 (2H, quintet, J=7Hz), 2.55 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=7Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.90-7.95 (2H, m).
参考例１４
１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン[化合物（２−１４）]の合成：
窒素気流下、亜鉛末（４．９０ｇ，７５mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に懸濁し、ヨウ素（１．２７ｇ，５mmol）を加え、１０分間撹拌した後、ｎ−ウンデシルブロマイド（１１．７５ｇ，５０mmol）を加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。混合物に１−（２−ブロモフェニル）−エタノン（７．９６ｇ，４０mmol）とＮｉＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５２５mg，０．８mmol）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４．９ｇ（４４．７％）の１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（２−１４）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.81-2.85 (2H, m), 7.23-7.63 (4H, m).
参考例１５
２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１）]の合成：
６０％水素化ナトリウム（１．２ｇ，３０mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）−ジメチルスルホキシド（３０mL）サスペンジョンを外温６０℃に加温し、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド（６．５ｇ，３０mmol）を少量ずつ加え１時間攪拌した後、室温まで放冷し、１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−エタノン［化合物（２−１）］（５．０ｇ，１９mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液を滴下し、外温６０℃にて３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出し水洗のち硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去して、無色油状物として、２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキシランを４．４０ｇ（８４．４％）得た。精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.63 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=5.3Hz), 2.90 (1H, d, J=5.3Hz), 5.10 (2H, s), 6.6-7.6 (3H, m), 7.38 (5H, s).
参考例１６
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−２）]の合成：
１−（２−ベンジルオキシフェニル）−エタノン［化合物（２−２）］から参考例１５と同様にして合成した。収率６２．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.66 (3H, s), 2.78 (1H, d, J=5.4Hz), 2.93 (1H, d, J=5.4Hz), 5.14 (2H, ABq), 6.90-6.98 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=7.8Hz), 7.24 (1H, ddd, J=8.3, 8.3, and 2.0Hz), 7.30-7.50 (5H, m).
参考例１７
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−３）]の合成：
１−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−３）］から参考例１５と同様にして合成した。収率９７．１％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.21-1.61 (8H, m), 1.67 (3H, s), 1.77-1.87 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=5.4Hz), 2.90 (1H, d, J=5.4Hz), 3.91-4.02 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, and J=2.9Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4Hz).
参考例１８
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−４）]の合成：
１−（２−デシルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物２−４］から参考例１５と同様にして合成した。収率８６．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.81 (2H, quintet, J=6.4Hz), 2.75 (1H, d, J=5.4Hz), 2.91 (1H, d, J=5.4Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.3, and 7.3Hz), 7.23 (1H, ddd, J=7.3, 7.3, and 1.5Hz), 7.36 ( 1H, dd, J=7.3, and 2.0Hz).
参考例１９
２−（５−フルオロ−２−オクチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−５）]の合成：
１−（５−フルオロ−２−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−５）］から参考例１５と同様にして合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.53 (10H, m), 1.62 (3H, s), 1.76-1.84 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=5Hz), 2.91 (1H, d, J=5Hz), 3.90-4.01 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J=4, and 9Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=3, and 9Hz).
参考例２０
２−（２−デシルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−６）]の合成：
１−（２−デシルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−エタノン［化合物（２−６）］から参考例１５と同様にして合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.49 (14H, m), 1.62 (3H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=5Hz), 2.91 (1H, d, J=5Hz), 3.90-4.01 (2H, m), 6.73-6.76 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m).
参考例２１
２−（２−デシルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−７）]の合成：
１−（２−デシルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−７）］から参考例１５と同様にして合成した。収率９５．２％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.52 (14H, m), 1.63 (3H, s), 1.79 (2H, quintet, J=7Hz), 2.75 (1H, d, J=5Hz), 2.91 (1H, d, J=5Hz), 3.76 (3H, s), 3.90-3.98 (2H, m), 6.76 (2H), 6.96 (1H).
参考例２２
２−（３−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−８）]の合成：
１−（３−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−１０）］から参考例１５と同様にして合成した。収率８６．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (8H, m), 1.70 (3H, s), 1.77 (2H, quintet, J=6.3Hz), 2.79 (1H, d, J=5.4Hz), 2.96 (1H, d, J=5.4Hz), 3.95 (2H, t, J=6.3Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.3, and 2.0Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.4, and 2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.3, and 8.3Hz).
参考例２３
２−（３−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−９）]の合成：
１−（３−デシルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−１１）］から同様にして合成した。６２．１％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.4Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.70 (3H, s), 1.77 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.78 (1H, d, J=5.4Hz), 2.95 (1H, d, J=5.4Hz), 3.95 (2H, t, J=6.8Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.3, and 2.4Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.4, and 2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.3, and 8.3Hz).
参考例２４
２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１０）の合成：
１−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−１２）］
から同様にして合成した。収率６０．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (8H, m), 1.69 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.80 (1H, d, J=5.4Hz), 2.95 (1H, d, J=5.4Hz), 3.94 (2H, t, J=6.8Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m).
参考例２５
２−（４−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１１）の合成：
１−（４−デシルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−１３）］ から同様にして合成した。６０．３％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.4Hz), 1.20-1.46 (14H, m), 1.69 (3H, s), 1.75 (2H, quintet, J=6,8Hz), 2.79 (1H, d, J=5.4Hz), 2.94 (1H, d, J=5.3Hz), 3.94 (2H, t, J=6.3Hz), 6.85 (2H, d, J=8.3Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例２６
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン[化合物（４−１）]の合成：
臭化第二銅（１０７．８ｇ，０．４８mol）の酢酸エチル（２５０mL）懸濁溶液中へ、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（４１ｇ，０．２４mol）のクロロホルム（２５０mL）溶液を加え、８時間還流攪拌した。氷冷後、ジクロロメタン（５００mL）加え、不溶物を濾去のち溶媒を留去した。析出した結晶にジクロロメタンを加え、濾取した。ジクロロメタンで洗浄の後、送風乾燥して、無色結晶として、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン（３５．８ｇ、収率６０．０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.40 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, dd, J=8, and 2Hz), 7.73 (1H, d, J=2Hz), 11.60 (1H, s).
参考例２７
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン[化合物（４−２）]の合成：
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−３）］と臭素との反応で合成した。収率１００％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.50 (8H, m), 1.88 (2H, quintet, J=7Hz), 4.08 (2H, t, J=7Hz), 4.57 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 7.43 (1H, dd, J= 3 and 9Hz), 7.78 (1H, d, J=3Hz).
参考例２８
２−ブロモ−１−（２−デシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン[化合物（４−３）]の合成：
１−（２−デシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−８）］と臭素から参考例２７と同様に合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.28-1.55 (14H, m), 1.89 (2H, quintet, J=8Hz), 3.86 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 4.59 (2H, s), 6.43-6.44 (1H, m), 6.54-6.56 (1H, m), 7.90-7.92 (1H, m).
参考例２９
２−ブロモ−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン[化合物（４−４）]の合成：
１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（２−１４）］と臭素から参考例２７と同様に合成した。収率１００％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.42 (16H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 4.42 (2H, s), 7.25-7.61 (4H, m).
参考例３０
１−（５−クロロ−２−ハイドロキシ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン［化合物（５−１）］の合成：
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン［化合物（４−１）］（２１．８ｇ，８７．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）溶液中へイミダゾール（１７．９ｇ，０．２６mol）加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製のち、減圧乾燥して、無色結晶として１−（５−クロロ−２−ハイドロキシ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン［化合物（５−１）］（１７．１ｇ，収率８２．４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.59 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=8.8, and J=2.9Hz), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2.9Hz).
参考例３１
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−イミダゾイル−１−イル−エタノン[化合物（５−２）]の合成：
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（４−２）］とイミダゾールとの反応により参考例３０と同様に合成した。収率５０．５％
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.54 (8H, m), 1.93 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=7Hz), 5.33 (2H, s), 6.91-7.84 (6H, m).
参考例３２
１−（２−デシルオキシ―４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エタノン[化合物（５−３）]の合成：
２−ブロモ−１−（２−デシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン［化合物（４−３）］とモルホリンとの反応で合成した。収率６２．５％
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.68 (14H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 2.58-2.60 (4H, m), 3.79-3.81 (4H, m), 3.83 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 6.41 (1H, d, J=2Hz), 6.52 (1H, dd, J=2, and 8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz).
参考例３３
２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（５−４）］の合成：
２−ブロモ−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（４−４）］とイミダゾールとの反応で合成した。収率３５．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30-7.64 (5H, m).
参考例３４
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（５−５）］ の合成：
２−ブロモ−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（４−４）］と２−メチルイミダゾールとの反応で合成した。収率３４．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.79-2.83 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.31-7.65 (4H, m).
参考例３５
２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オールの合成：化合物[化合物（１−１）]
参考例１５で得られた２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−１）］（４．４ｇ，１６．０mmol）のジメチルホルムアミド（６０mL）溶液にイミダゾール（４．０ｇ，５８．８mmol）及びｔ−ブトキシカリウム（６．５ｇ，５７．９mmol）を加え、８０℃にて１２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製のち減圧乾燥して、無色結晶として、２−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール（５．０ｇ，収率７５．８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.47 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.5-7.6 (6H, m), 7.42 (5H, s).
参考例３６
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−２）]
２−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−１）］とモルホリンから参考例３５と同様にして合成した。収率８２．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.55 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.49 (1H, d, J=13.2Hz), 3.32 (1H, d, J=13.2Hz), 3.53 (4H, t, J=4.4Hz), 4.63 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=7.8Hz), 6.97 (1H, ddd, J=7.8, 7.8, and 1.0Hz), 7.21 (1H, ddd, J=7.8, 7.8, and 1.5Hz), 7.34-7.48 (5H, m), 7.70 (1H, dd, J=7.4, and 1.5Hz).
参考例３７
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−３）]
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１）]とイミダゾールから参考例３５と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.51 (3H, s,), 4.05-4.20 (1H, br), 4.26 (2H, ABq), 5.12 (2H, s), 6.61-7.45 (７H, m), 7.43 (5H, s).
参考例３８
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−４）]
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−１）］と２−メチルイミダゾールから参考例３５と同様にして合成した。収率８２．１％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.39 (3H, s), 1.93 (3H, s), 4.02 (1H, d, J=14.2Hz), 4.25 (1H, d, J=14.2Hz), 5.17 (2H, ABq), 5.23 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.90-7.55 (9H, m).
参考例３９
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール[化合物（６−１）]の合成：
メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（１mol／Ｌ，１００mL，０．１mol）に氷冷下、１−（５−クロロ−２−ハイドロキシ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン［化合物（５−１）］（２．３７ｇ，１０mmol）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（２００mL）を加え、のち室温にて１７時間攪拌した。溶媒留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製のち減圧乾燥して、無色結晶として、４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］（６２０mg、収率２４．５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=14Hz), 4.32 (1H, d, J=14Hz), 6.6-7.3 (4H, m), 7.37 (1H, s), 8.90 (2H, br).
参考例４０
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール[化合物（６−２）]の合成：
２−（２−（ベンジルオキシフェニル）−１−（４−モルホリル）−２−プロパノール（１５．４ｇ，４７mmol）のメタノール溶液（２００mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ３ｇを加え、室温で２時間、常圧接触還元した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して９７．０％の目的物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.51 (3H, s), 2.30-2.50 (4H, m), 2.59 (1H, d, J=13.7Hz), 2.73 (1H, d, J=13.7Hz), 3.49 (4H, t, J=4.4Hz), 6.66-6.76 (2H, m), 7.03 (1H, ddd, J=7.8, 7.8, and 2.0Hz), 7.30（1H, dd, J=7.8, and 2.0Hz）.
参考例４１
２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−３）］の合成：
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オールから参考例４０と同様にエタノール中１０％Ｐｄ−Ｃ存在下、接触還元にて合成した。収率１００％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.46 (3H, s), 4.25 (1H, d, J=14Hz), 4.39 (1H, d, J=14Hz), 6.70-7.35 (7H, m).
参考例４２
２−(１−ハイドロキシ−１−メチルー２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−エチル)−フェノール[化合物（６−４）]の合成：
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールから参考例４０と同様にエタノール中１０％Ｐｄ−Ｃ存在下、接触還元にて合成した。収率７５．９％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.46 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.14 (1H, d, J=14.2Hz), 4.24 (1H, d, J=14.2Hz), 5.30-5.80 (1H, br), 6.59 (1H, d, J=1.0Hz), 6.72-7.33 (5H, m), 9.6-9.9 (1H, br).
参考例４３
１−(５−ベンジルオキシ−２−ハイドロキシ−フェニル)−エタノン[化合物（２−１５）]の合成：
１−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンとベンジルブロマイドより合成した。収率８０．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：2.58 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=9.Hz), 7.18 (1H, dd, J=3, and 9Hz), 7.25 (1H, d, J=3Hz), 7.37-7.44 (5H, m), 11.85 (1H, s).
参考例４４
１−(５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル)−エタノン[化合物（２−１６）]の合成：
１−(５−ベンジルオキシ−２−ハイドロキシ−フェニル)−エタノン[化合物（２−１５）]とｎ−デシルブロマイドより合成した。収率９０．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.83 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.64 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8Hz), 7.08 (1H, dd, J=3.2, and 9.0Hz), 7.31-7.43 (6H, m).
参考例４５
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１２）]の合成：
１−(５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル)−エタノン[化合物（２−１６）]より、参考例１５と同様に合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.63 (3H, s), 1.75-1.80 (2H, m), 2.75 (1H, d, J=5.4Hz), 2.91 (1H, d, J=5.4Hz), 3.90-3.98 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=9.3Hz), 6.82( 1H, dd, J=3.4, and 8.8Hz), 7.06 (1H, d, J=2.9Hz), 7.31-7.43 (5H, m).
実施例１
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−５）]の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］（１．１３ｇ，４mmol）、ピロリジン（４３０mg，６mmol）、炭酸カリウム（８３０mg，６mmol）を乾燥ＤＭＦ（１０mL）に懸濁し、８０℃にて１０時間、加熱攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７０１mg（４９．６％）の２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−５）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.45 (6H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 1.82 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.25-2.45 (4H, m), 2.81 (1H, d, J=12.7Hz), 3.30 (1H, d, J=12.7Hz), 3.94 (2H, t, J=6.4Hz), 4.80 (1H, br.s), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, and 2.9Hz), 7.72 ( 1H, d, J=2.4Hz).
実施例２
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−６）]の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］（１．１３ｇ，４mmol）と２−メチルイミダゾール（８２１mg，１０mmmol）、ｔ−ブトキシカリウム（１．１２ｇ，１０mmmol）をＤＭＦ中８０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に操作して合成した。収率６３．１％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=7.1Hz), 1.28-1.49 (8H, m), 1.57 (3H, s), 1.82-1.86 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.96-4.03 (2H, m), 4.17 (1H, d, J=14.2Hz), 4.24 (1H, d, J=14.2Hz), 6.65 (1H, d, J=1.0Hz), 6.78 (1H, d, J=1.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.8Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.9, and 8.8Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4Hz).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.7Hz), 1.21-1.51 (8H, m), 1.73 (3H, s), 1.86 (2H, quintet, J=6.7Hz), 2.60 (3H, s), 3.99-4.11 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=14Hz), 4.56 (1H, d, J=14Hz), 6.84-6.87 (2H, m), 7.09-7.10 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.45-7.46 (1H, m), 15,1-15,3 (1H, br).
実施例３
１−ベンズイミダゾール１−イル−２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−７）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とベンズイミダゾールより実施例２と同様にして合成した。収率３９．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.23-1.40 (8H, m), 1.63 (3H, s), 1.65-1.67 (2H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 3.86 (1H, br), 3.93-3.95 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=14.2Hz), 4.58 (1H, d, J=14.7Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8Hz), 7.21-7.25 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.4Hz), 7.68 (1H, s), 7.75-7.77 (1H, m).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.61 (8H, m), 1.78 (3H, s), 1.99 (2H, quintet, J=7.6Hz), 4.04-4.22 (2H, m), 4.91 (1H, d, J=14Hz), 5.17 (1H, d, J=14Hz), 6.77-7.87 (8H, m), 9.84 (1H, s).
実施例４
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−８）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とピペリジンより実施例１と同様にして合成した。収率５７．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.32-1.51 (14H ,m), 1.49 (3H, s), 1.82 (2H, quintet, J=7Hz), 2.22 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.49 (1H, d, J=13Hz), 3.20 (1H, d, J=13Hz), 3.93 (2H, t, J=6Hz), 4.95-5.05 (1H, brs), 6.71-6.73 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.70-7.71 (1H, m).
実施例５
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−[１，２，４]−トリアゾ−ル−１−イル−２−プロパン−２−オール[化合物（１−９）]の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と１，２，４−トリアゾールより実施例２と同様にして合成した。収率６８．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.32-1.55 (8H, m), 1.56 (3H, s), 1.86-1.93 (2H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=13Hz), 4.53 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=13Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).
実施例６
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−（２−フェニル−イミダゾ−ル−１−イル）プロパン−２−オール［化合物（１−１０）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と２−フェニルイミダゾールより実施例２と同様にして合成した。収率４２．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.31-1.40 (6H, m), 1.45 (3H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 3.72 (2H, t, J=6.8Hz), 4.45 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.00-7.09 (4H, m), 7.35 (5H, s).
実施例７
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−ピラゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−１１）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とピラゾールより実施例２と同様にして合成した。収率７５．０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H ,t, J=7Hz), 1.32-1.45 (6H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.90 (2H, quintet, J=7Hz), 3.96-4.08 (2H, m), 4.44 (1H, d, J=14Hz), 4.84 (1H, d, J=14Hz), 5.28 (1H, s), 6.07 (1H, t, J=2Hz), 6.73-6.75 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.44-7.48 (2H, m).
実施例８
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プロパン−２−オール［化合物（１−１２）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と１−（２−アミノエチル）ピロリジンより実施例１と同様にして合成した。収率１８．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.40 (6H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.70-1.85 (6H, m), 2.40-2.60 (6H, m), 2.65 (2H, ddd, J=6.4, 6.4, and 2.9Hz), 2.70 (1H, d, J=12.2Hz), 3.47 (1H, d, J=11.7Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.8, and 2.9Hz), 7.65 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例９
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オール［化合物（１−１３）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と３−ジメチルアミノピロリジンより実施例１と同様にして合成した。収率７５．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t ,J=6.8Hz), 1.25-1.40 (6H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.505,1.501（total 3H, each s）, 1.50-1.65 (1H m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.11,2.12（total 6H, each s）, 2.25-2.60 (4H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.76,2.78 ( total 1H, each d, J=12.7Hz), 3.27,3.31 (total 1H, each d, J=12.7Hz), 3.94 (2H, t, J=6.4Hz), 4.61 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, and 2.9Hz), 7.69,7.71 (total 1H, each d, J=2.9, and 2.4Hz).
実施例１０
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−（デカハイドロ−キノリン−１−イル）−プロパン−２−オール［化合物（１−１４）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とデカハイドロキノリンより実施例１と同様にして合成した。収率４２．８％（デカハイドロキノリン環のシス、トランス異性体に由来する異性体混合物で、存在比は約７：３である）
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88-0.93 (total 3H, m), 0.95-1.70 (total 22H, m), 1.49 (2.1H, s),1.51(0.9H, s), 1.77-1.86 (total 2H, m), 1.89-2.42 (total 2H, m), 2.58 (0.3H, d, J=14Hz), 2.95 (1.4H, ABq), 3.25 (0.3H, d, J=14Hz), 3.90-4.02 (total 2H, m), 5.0-5.1 (total 1H, br), 6.70-7.71 (total 3H, m).
実施例１１
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−インド−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−１５）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とインドリンから実施例２と同様にして合成した。収率１０．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.50 (8H, m), 1.58 (3H, s), 1.73 (2H, quintet, J=6.8Hz), 3.63 (1H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, d, J=14.7Hz), 4.58 (1H, d, J=14.6Hz), 6.43 (1H, d, J=3.4Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8Hz), 6.85 (1H, d, J=2.9Hz), 7.07 (1H, dd, J=7.8, and 7.8Hz), 7.15 (1H, dd, J=7.3, and 7.3Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, and 2.9Hz), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8Hz).
実施例１２
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−１６）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とモルホリンから同様に合成した。収率４０．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.45 (6H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.50 (3H, s), 1.83 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.25-2.40 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13.2Hz), 3.33 (1H, d, J=12.7Hz), 3.57 (4H, t, J=4.4Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.63 (1H, br.s), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.3, and 2.4Hz), 7.68 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例１３
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール［化合物（１−１７）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と１−フェニルピペラジンから同様にして合成した。収率７２．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.30-1.65 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 2.52-2.53 (4H, m), 2.59 (1H, d, J=13Hz), 3.04-3.07 (4H, m), 3.37 (1H, d, J=13Hz), 3.91-4.00 (2H, m), 4.65-4.80 (1H,brs), 6.74-6.87 (4H, m), 7.14-7.44 (3H, m), 7.69-7.70 (1H, m).
実施例１４
２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−テトラゾ−ル−２−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−１８）］及び２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−テトラゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−１９）］
（２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と１，２，３，４−テトラゾールからと同様にして合成した。
反応終了後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（５−クロロ−２−へプチルオキシ−フェニル）−１−テトラゾ−ル−２−イル−プロパン−２−オール（収率１１．４％）と２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−テトラゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール（収率１１．４％）を得た。
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−テトラゾ−ル−２−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−１８）]
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90-0.95 (3H, m), 1.29-1.54 (8H, m), 1.56 (3H, s), 1.90-1.98 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 4.18 (1H, s), 4.95 (1H, d, J=14Hz), 5.41 (1H, d, J=14Hz), 6.78 (1H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, dd, J=2, and 9Hz), 7.37 (1H, d, J=2Hz), 8.41 (1H, s).
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−テトラゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−１９）]
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.31-1.52 (8H, m), 1.61 (3H, s), 1.86-1.90 (2H, m), 3.64 (1H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.80 (1H, d, J=14Hz), 4.92 (1H, d, J=14Hz), 6.84 (1H, d, J=9Hz), 7.21 (1H, dd, J=2, and 9Hz), 7.35 (1H, d, J=2Hz), 8.58 (1H, s).
実施例１５
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−２０）]の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とチオモルホリンから同様にして合成した。収率１６．０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t ,J=6.8Hz), 1.25-1.55 (8H, m), 1.49 (3H, s), 1.82 (2H, quintet, J=7.1Hz), 2.50 (1H, d, J=13.2Hz), 2.51-2.68 (8H, m), 3.32 (1H, m, J=13.2Hz), 3.95 (2H, t, J=6.3Hz), 4.50-4.60 (1H, br), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.7, and 8.5Hz), 7.65 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例１６
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロパン−２−オール［化合物（１−２１）］の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と２，６−ジメチルモルホリンから同様にして合成した。収率２４．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 0.94 (3H, d, J=6.4Hz), 1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.25-1.55 (8H, m), 1.50 (3H, s), 1.71 (1H, t, J=10.7Hz), 1.82 (2H, quintet, J=7.0Hz), 2.04-2.09 (2H, m), 2.53 (1H, d, J=13.2Hz), 2.60-2.63 (1H, m), 3.21 (1H, d, J=13.2Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.93-3.98 (2H, m), 4.55-4.75 (1H, br), 6.74 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.7, and 8.5Hz), 7.66 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例１７
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−２２）]の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］と１−メチルピペラジンから同様にして合成した。収率３８．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H ,t, J=6.8Hz), 1.25-1.55 (8H, m), 1.49 (3H, s), 1.82 (2H,quintet, J=7.1Hz), 2.22 (3H, s), 2.20-2.50 (8H, m), 2.53 (1H, d, J=13.2Hz), 3.30 (1H, d, J=13.2Hz), 3.94 (2H, t, J=6.6Hz), 4.60-4.90 (1H, br), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.7, and 8.6Hz), 7.68 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例１８
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−２３）]の合成：
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−３）］とピペラジンから同様にして合成した。収率７６．１％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.28-1.50 (8H, m), 1.49 (3H,s), 1.82 (2H,quintet, J=7.6Hz), 2.24-2.40 (4H, m), 2.50 (1H, d, J=13.2Hz), 2.75 (4H, t, J=4.6Hz), 3.28 (1H, d, J=13.2Hz), 3.94 (2H, t, J=6.3Hz), 4.65-4.95 (1H, br), 6.72 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.9, and 8.8Hz), 7.69 (1H, d, J=2.5Hz).
実施例１９
１−ベンズイミダゾール−１−イル−２−（２−デシルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール[化合物（１−２４）]の合成：
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−４）］とベンズイミダゾールから同様にして合成した。収率７８．２％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.47 (14H ,m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.66 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.42 (1H, br), 4.44 (1H, d, J=14.2Hz), 4.56 (1H, d, J=14.7Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 7.20-7.29 (5H, m), 7.57(1H, s), 7.73-7.75 (1H, m).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.56 (14H, m), 1.77 (3H, s), 1.90-1.95 (2H, m), 4.03-4.20 (2H, m), 4.91 (1H, d, J=14Hz), 5.06 (1H, d, J=14Hz), 6.78-7.87 (8H, m), 9.69 (1H, s).
実施例２０
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−１−(２−メチル−イミダゾ−ル−１−イル)−プロパン−２−オール［化合物（１−２５）］の合成：
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−４）］と２−メチルイミダゾールから同様にして合成した。収率６４．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.55 (14H, m), 1.59 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=7.6Hz), 2.15 (3H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 4.19 (2H, ABq), 4.20-4.30 (1H, br), 6.63 (1H, d, J=1.5Hz), 6.81 (1H, d, J=1.5Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.19-1.50 (14H, m), 1.74 (3H, s), 1.80-1.88 (2H, m), 2.47 (3H, s), 4.02-4.10 (2H m), 4.30 (1H, d, J=14Hz), 4.50 (1H, d, J=14Hz), 6.83-7.35 (6H, m), 15.5 (1H, br).
実施例２１
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−２６）］の合成：
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−４）］とモルホリンから同様にして合成した。収率６６．３％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.45 (12H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=6.4Hz), 2.20-2.40 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13.2Hz), 3.32 (1H, d, J=12.7Hz), 3.54 (4H, t, J=4.4Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4Hz), 4.62 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz), 6.93 (1H, ddd, J=7.8, 7.8, and 1.0Hz), 7.19 (1H, ddd, J=8.3, 8.3, and 2.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.8, and 2.0Hz).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.4Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.73 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 2.92-3.04 (1H, m), 3.36-3.55 (2H, m), 3.57 (1H, d, J=13.2Hz), 3.70-4.15 (7H, m), 6.91 (1H, d, J=8.3Hz), 7.02 (1H, ddd, J=7.8, 7.8, and 1.0Hz), 7.29 (1H, ddd, J=7.3, 7.3, and 1.5Hz), 7.73 (1H, dd, J=7.8, and 2.0Hz), 10.4 (1H, brs).
実施例２２
２−（５−フルオロ−２−オクチルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−２７）］の合成：
２−（５−フルオロ−２−オクチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−５）］とモルホリンから同様にして合成した。収率６０．０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.31-1.41 (8H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.83 (2H, quintet, J=7Hz), 2.25-2.37 (4H, m), 2.50 (1H, d, J=13Hz), 3.35 (1H, d, J=13Hz), 3.56 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=7Hz), 4.65-4.75 (1H, brs), 6.71-6.88 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m).
実施例２３
２−（２−デシルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−２８）］の合成：
２−（２−デシルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−６）］とモルホリンから同様にして合成した。収率４８．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.55 (14H, m), 1.51 (3H, s), 1.82 (2H, quintet, J=7Hz), 2.25-2.37 (4H, m), 2.50 (1H, d, J=13Hz), 3.35 (1H, d, J=13Hz), 3.56 (4H, t, J=5Hz), 3.94 (2H, t, J=7Hz), 4.60-4.70 (1H, brs), 6.73 (1H, dd, J=5 and 9Hz), 6.83-6.88 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=3, and 9Hz).
実施例２４
２−（２−デシルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−２９）］の合成：
２−（２−デシルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−７）］とモルホリンから同様にして合成した。収率６４．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.42 (10H, m), 1.44-1.49 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 1.81 (2H, quintet, J=8Hz), 2.25-2.38 (4H, m), 2.50 (1H, d, J=13Hz), 3.35 (1H, d, J=13Hz), 3.55 (4H, t, J=4Hz), 3.78 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6Hz), 4.55-4.75 (1H, brs), 6.71-6.75 (2H, m), 7.29-7.30 (1H, m).
実施例２５
２−（３−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３０）］の合成：
２−（３−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−８）］とイミダゾールから同様にして合成した。収率６９．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.77 (2H, quintet, J=6.8Hz), 3.2 (br), 3.93 (2H, t, J=6.8Hz), 4.09 (2H, ABq), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J=7.8, and 2.4Hz), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=8.8, and 1.0Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.0, and 2.0Hz), 7.26 (1H, dd, J=7.8, and 7.8Hz), 7.31 (1H, s).
実施例２６
２−（３−デシルオキシ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３１）］の合成：
２−（３−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−９）］とイミダゾールから同様にして合成した。収率８７．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.53 (3H, s), 1.77 (2H, quintet, J=6.8Hz), 3.2 (br), 3.93 (2H, t, J=6.4Hz), 4.09 (2H, ABq), 6.74 (1H, d, J=1.5Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.8, and 2.0Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.0, and 2.0Hz), 7.26 (1H, dd, J=7.8, and 7.8Hz), 7.31 (1H, s).
実施例２７
２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３２）］の合成：
２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−１０）］とイミダゾールから同様にして合成した。収率６８．０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.78 (2H, quintet, J=6.8Hz), 3.0 (br), 3.94 (2H, t, J=6.8Hz), 4.06 (2H, ABq), 6.72 (1H, t, J=1.5, and 1.5Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m).
実施例２８
２−（４−デシルオキシ−フェニル）−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３３）］の合成：
２−（４−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−１１）］とイミダゾールから同様にして合成した。収率４８．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.53 (3H, s), 1.78 (2H, quintet, J=6.8Hz), 3.2 (br), 3.94 (2H, t, J=6.8Hz), 4.06 (2H, ABq), 6.72 (1H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.26-7.32 (2H, m).
実施例２９
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３４）］の合成：
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン［化合物（３−４）］とイミダゾールから実施例２と同様にして合成した。収率６９．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.86 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.05 (1H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.30 (2H, ABq,), 6.70 (1H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.20-7.30 (3H, m).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.73 (3H, s), 1.90 (2H, quintet, J=7.3Hz), 4.04-4.15 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=13.7Hz,), 4.94 (1H, d, J=13.7Hz), 6.58 (1H, s), 6.86-7.45 (5H, m), 9.18 (1H, s).
実施例３０
２−（２−デシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３５）］の合成：
窒素気流下、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，７．７mL，７．７mmol）に氷冷下、１−（２−デシルオキシ―４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エタノン［化合物（５−３）］（３００mg，０．７７mmol）のテトラヒドロフラン懸濁溶液を加え、のち室温にて１７時間攪拌した。溶媒留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製のち減圧乾燥して、２−（２−デシルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３５）］を得た。収率５５．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.29-1.65 (14H, m), 1.50 (3H, s), 1.82 (2H, quintet, J=7.6Hz), 2.29-2.40 (4H, m), 2.48 (1H, d, J=13Hz), 3.27 (1H, d, J=13Hz), 3.55 (4H t, J=4Hz), 3.79 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=7Hz), 4.45-4.70 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J=2Hz), 6.44 (1H, dd, J=2, and 9Hz), 7.54 (1H, d, J=9Hz).
実施例３１
１−イミダゾール−１−イル−２−（２−ウンデシル−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−３６）］の合成：
２−イミダゾール−１−イル−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（５−４）］から実施例３０と同様にして合成した。収率４２．２％。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (16H, m), 1.58 (3H, s), 1.59-1.70 (2H, m), 2.50-2.75 (1H, br), 2.79-3.05 (2H, m), 4.12 (1H, d, J=14.1Hz), 4.28 (1H, d, J=14.1Hz), 6.83 (1H, brs), 6.96 (1H, brs), 7.12-7.36 (5H, m).
実施例３２
１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（２−ウンデシル−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−３７）］の合成：
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１−（２−ウンデシル−フェニル）−エタノン［化合物（５−５）］実施例３０と同様にして合成した。収率３７．８％。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.50 (16H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.62 (3H, s), 2.25 (3H,s ), 2.75-3.10 (2H, m), 3.23 (1H, br), 4.04 (1H, d, J=14.6Hz), 4.15 (1H, d, J=14.6Hz), 6.71 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.12-7.38 (4H, m).
実施例３３
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３８）］ の合成：
窒素気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液）（１３mL，２１mmol）に２−ピコリン（１．８６ｇ，２０mmol）の無水テトラハイドロフラン溶液（１０mL）を滴下した。滴下後，−２０℃で１０分間攪拌した後、１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−３）］（１．３５ｇ，５mmol）の無水テトラハイドロフラン溶液（５mL）を滴下し、−２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、３０分間攪拌した後、水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．１２ｇ（６２％）の２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３８）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.32-1.58 (8H, m), 1.60 (3H, s), 1.87-1.94 (2H, m), 3.25 (1H, d, J=14Hz), 3.72 (1H, d, J=14Hz), 3.95-4.01 (2H, m), 6.66-7.57 (6H, m), 8.41 (1H, d, J=4Hz).
実施例３４
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３９）］の合成：
窒素気流下、−７８℃でジイソプロピルアミン（２．０２ｇ，２０mmol）の無水ＴＨＦ溶液（１０mL）にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液）（１３mL，２１mmol）を加え、１５分間撹拌した後，４−ピコリン（１．８６ｇ，２０mmol）の無水テトラハイドロフラン溶液（１０mL）を滴下した。滴下後、−７８℃で１５分間攪拌した後、１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−３）］（１．３５ｇ，５mmol）の無水テトラハイドロフラン溶液（５mL）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．５４ｇ（８５％）の２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−３９）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.29-1.51 (8H, m), 1.55 (3H, s), 1.85-1.87 (2H, m), 3.11 (1H, d, J=13Hz), 3.25 (1H, d, J=13Hz), 3.95 (1H,br), 3.97-4.02 (2H, m), 6.83-7.20 (5H, m), 8.40-8.42 (2H, m).
実施例３５
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−４０）］の合成：
窒素気流下、−７８℃でジイソプロピルアミン（４．０４ｇ，４０mmol）の無水Ｅｔ2Ｏ溶液（２０mL）にｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液）（１６mL，４２mmol）を加え、１５分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（７mL）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に３−ピコリン（３．７２ｇ，４０mmol）の無水Ｅｔ2Ｏ溶液を滴下し、３０分間撹拌後、１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物２−３］（２．７０ｇ，１０mmol）の無水Ｅｔ2Ｏ溶液（１０mL）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌後、室温まで撹拌した（約３０分間）。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．８５ｇ（５１％）の２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−４０）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.31-1.51 (8H, m), 1.56 (3H, s), 1.80-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 3.90 (1H, brs), 3.97-3.99 (2H, m), 6.83-7.31 (5H, m), 8.24 (1H, d, J=2Hz), 8.41 (1H, d, J=5Hz).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.28-1.53 (8H, m), 1.60 (3H, s), 1.83-1.90 (2H, m), 3.23 (1H, d, J=13Hz), 3.52 (1H, d, J=13Hz), 4.04-4.13 (2H, m), 5.4-5.8 (1H, br), 7.01-8.01(5H, m), 8.41(1H, s), 8.68 (1H, d, J=5Hz).
実施例３６
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−４１）］の合成：
１−（２−デシルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−４）］と３−ピコリンから実施例３５と同様に合成した。収率１３．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.52 (14H, m), 1.56 (3H, s), 1.83-1.87 (2H, m), 3.16 (1H, d, J=13Hz), 3.21 (1H, d, J=13Hz), 4.01-4.08 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 6.85-7.26 (6H, m), 8.20-8.40 (2H, m).
硝酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.52 (14H, m), 1.62 (3H, s), 1.84-1.88 (2H, m), 3.22 (1H, d, J=13Hz), 3.56 (1H, d, J=13Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 6.76-7.98 (6H, m), 8.38 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5Hz).
実施例３７
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−プロパン−２−オール［化合物（１−４２）］ の合成：
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−エタノン［化合物（２−３）］と１，２−ジメチルイミダゾールより実施例３３と同様に合成した。収率５８．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 1.63 (3H, s), 1.88 (2H, quintet, J=7.1Hz), 3.12 (1H, d, J=15.1Hz), 3.37 (3H, s), 3.63 (1H, d, J=15.1Hz), 3.93-4.05 (2H, m), 6.30-6.50 (1H, br), 6.63 (1H, d, J=1.0Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.87 (1H, d, J=1.0Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.9, and 8.8Hz), 7.58 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例３８
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−イミダゾ−ル−１−イル−エタノール［化合物（１−４３）］の合成：
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−イミダゾ−ル−１−イル−エタノン［化合物（５−２）］（２５０mg，０．７５mmol）のメタノール溶液（３mL）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３０mg，０．７９mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８０mg（７１．６％）の１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−イミダゾ−ル−１−イル−エタノール［化合物（１−４３）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.50 (8H, m), 1.84 (2H, quintet, J=7.6Hz), 3.91-4.05 (3H, m), 4.24 (1H, dd, J=2.4, and 14.2Hz), 5.16 (1H, dd, J=2.7, and 8.1Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6.92 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=2.4, and 8.8Hz), 7.44-7.45 (2H, m).
実施例３９
エチル ７−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘプタノエート［化合物（１−４４）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］（３．０ｇ，１１．９mmol）とエチル ７−ブロモ−ヘプタノエート（７．９１ｇ，１３．１mmol）、炭酸カリウム（１．６５ｇ，１２mmol）のＤＭＳＯ懸濁液を室温、２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．４０ｇ（７２％）のエチル ７−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘプタノエート［化合物（１−４４）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.52 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=8Hz), 2.60 (1H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 4.26 (1H, d, J=13Hz), 4.36 (1H, d, J=13Hz), 6.72-6.90 (3H, m), 7.20-7.40 (3H, m).
実施例４０
エチル ６−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノエート［化合物（１−４５）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール[化合物（６−１）]とエチル ６−ブロモ−ヘキサノエートから実施例３９と同様に合成した。収率７５％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.51-1.57 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.70-1.75 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7Hz), 3.80-4.10 (1H, br), 3.99-4.06 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 4.25 (1H, d, J=14Hz), 4.35 (1H, d, J=14Hz), 6.72-6.92 (3H, m), 7.20-7.37 (3H, m).
実施例４１
エチル ５−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ペンタノエート［化合物（１−４６）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール[化合物（６−１）]とエチル ５−ブロモ−ペンタノエートから実施例３９と同様に合成した。収率７６％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.55 (3H, s), 1.82-1.93 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=6Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.28 (1H, d, J=14Hz), 4.2-4.6 (1H, br), 4.36 (1H, d, J=14Hz), 6.75-6.88 (3H, m), 7.09-7.46 (3H, m).
実施例４２
エチル ６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノエート［化合物（１−４７）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール[化合物（６−２）]とエチル ６−ブロモ−ヘキサノエートから実施例３９と同様に合成した。収率１００％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.56 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.70-1.89 (4H, m), 2.25-2.37 (6H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 3.30 (1H, d, J=13Hz), 3.54 (4H, t, J=4Hz), 3.99 (2H, t, J=6Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.4-4.6 (1H, br), 6.80-7.67 (4H, m).
実施例４３
エチル ４−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチレート［化合物（１−４８）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］とエチル ４−ブロモ−ブチレートから実施例３９と同様に合成した。収率４８％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.54 (3H, s), 2.16-2.21 (2H, m), 2.25-2.33 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 2.53-2.57 (2H, m), 3.29 (1H, d, J=13Hz), 3.53-3.55 (4H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (1H, s), 6.81-7.70 (4H, m).
実施例４４
エチル ［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−アセテート［化合物（１−４９）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］とエチル ブロモ−アセテートから実施例３９と同様に合成した。収率１００％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.30 (3H, t), 1.60 (3H, s), 2.25-2.65 (4H, m), 2.60 (1H, d,), 3.40 (1H, d,), 3.55 (4H, m), 4.30 (2H, q), 4.65 (2H, s), 4.70 (1H, brs), 6.65-7.75 (4H, m).
実施例４５
７−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘプタン−１−オール［化合物（１−５０）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］と７−ブロモヘプタノールより実施例３９と同様に合成した。収率５９．４％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.54 (3H, s), 1.43-1.87 (10H, m), 3.66 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97-4.05 (2H, m), 4.26 (1H, d, J=13.7Hz), 4.32 (1H, d, J=14.2Hz), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=2.4, and 8.8Hz), 7.33 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例４６
６−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサン−１−オール［化合物（１−５１）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］と６−ブロモヘキサノールより実施例３９と同様に合成した。収率２９．１％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.55 (3H, s), 1.46-1.64 (6H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.67 (2H, t, J=6.4Hz), 3.96-4.05 (2H, m), 4.26 (1H, d, J=14.2Hz), 4.33 (1H, d, J=14.2Hz), 6.72 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=2.4, and 8.8Hz), 7.33 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例４７
２−｛５−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−５２）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］と１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタンより実施例３９と同様に合成した。収率６１．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.53 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.52-3.55 (2H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=4.4Hz), 4.31 (1H, d, J=14.2Hz), 4.42 (1H, d, J=14.2Hz), 6.81 (1H, t, J=1.5Hz), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 6.93 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=2.7, and 8.5Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz), 7.38 (1H, s).
実施例４８
２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−５３）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］と１−ブロモ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパンより実施例３９と同様に合成した。収率４９．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.53 (3H, s), 2.13-2.18 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.53-3.71 (6H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.25 (1H, d, J=13.7Hz), 4.37 (1H, d, J=14.2Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 6.90 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=2.4, and 8.8Hz), 7.32 (1H, s), 7.36-7.38 (1H, m).
実施例４９
８−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−オクタン−１−オール［化合物（１−５４）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］と８−ブロモオクタノールより実施例３９と同様に合成した。収率２７．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.54 (3H, s), 1.39-1.87 (12H, m), 3.64 (2H, t, J=6.6Hz), 3.98-4.03 (2H, m), 4.26 (1H, d, J=14.2Hz), 4.32 (1H, d, J=14.2Hz), 6.76 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.8Hz), 6.95 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=2.9, and 8.8Hz), 7.34-7.36 (2H, m).
実施例５０
２−［２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−５−クロロ−フェニル］−１−イミダゾ−ル−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−５５）］の合成：
４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−ル−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−１）］と４−フェニル−ベンジルブロミドより実施例３９と同様に合成した。収率３４％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.53 (3H, s), 4.27 (1H, d, J=14Hz), 4.32 (1H, d, J=14Hz), 5.14 (2H, s), 6.66-6.98 (3H, m), 7.24-7.68 (13H, m).
実施例５１
９−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ノナン−１−オール［化合物（１−５６）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］と９−ブロモ−ノナン−１−オールから実施例３９と同様に合成した。収率９４．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.30-1.65 (12H ,m), 1.54 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=7Hz), 2.25-2.37 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13Hz), 3.32 (1H, d, J=13Hz), 3.55 (4H, t, J=4Hz), 3.65 (2H, t, J=6Hz), 3.99 (2H, t, J=6Hz), 4.50-4.75 (1H, brs), 6.81-6.83 (1H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m).
塩酸塩
1H-NMR(CDCl3) δ：1.36-1.83 (14H, m), 1.74 (3H, s), 2.52-2.54 (1H, m), 2.86-3.02 (1H, m), 3.32-3.75 (6H, m), 3.90-4.15 (5H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 5.50 (1H, brs), 6.87-7.28 (3H, m), 7.80-7.82 (1H, m), 11.5-11.7 (1H, br).
実施例５２
８−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−オクタン−１−オール［化合物（１−５７）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］と８−ブロモオクタノールから実施例３９と同様に合成した。収率６５．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.30-1.60 (10H, m), 1,54 (3H, s), 1.80-1.86 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13Hz), 3.31 (1H, d, J=13Hz), 3.55 (4H, t, J=4Hz), 3.64 (2H, t, J=6Hz), 3.98 (2H, t, J=6Hz), 4.55-4.70 (1H, brs), 6.80-6.81 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m).
実施例５３
２−｛８−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−オクチル｝−イソインドール−１，３−ジオン［化合物（１−５８）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］とＮ−（８−ブロモオクチル）フタルイミドから実施例３９と同様に合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.30-1.75 (10H, m), 1.53 (3H, s), 1.81-1.86 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13Hz), 3.31 (1H, d, J=13Hz), 3.54 (4H, t, J=5Hz), 3.66-3.71 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6Hz), 4.60-4.70 (1H, brs), 6.80-6.82 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.74-7.66 (1H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m).
実施例５４
２−（２−ドデシルオキシ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−５９）］の合成：
２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−３）］とｎ−ドデシルブロマイドより実施例３９と同様に合成した。収率７４．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (18H, m), 1.55 (3H, s), 1.86 (2H, quintet, J=7.2Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, brs), 4.26 (1H, d, J= 14Hz), 4.33 (1H, d, J=14Hz), 6.70 (1H, s), 6.92-7.30 (6H, m).
実施例５５
１−イミダゾール−１−イル−２−（２−テトラデシルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−６０）］の合成：
２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−３）］とｎ−テトラデシルブロマイドより実施例３９と同様に合成した。収率８８．２％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.54 (22H, m), 1.55 (3H, s), 1.84-1.88 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.26 (1H, d, J=14Hz), 4.34 (1H, d, J=14Hz), 6.70 (1H, s), 6.90-7.30 (6H, m).
実施例５６
２−（２−ヘキサデシルオキシ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−６１）］の合成：
２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−３）］とｎ−ヘキサデシルブロマイドより実施例３９と同様に合成した。収率４５．２％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.4Hz), 1.20-1.45 (24H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.86 (2H, quintet, J=6.8Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.30 (2H, ABq), 6.70 (1H, s), 6.90-6.96 (3H, m), 7.22-7.30 (3H, m).
実施例５７
１−ビフェニル−４−イルー２−（２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ）−エタノン［化合物（１−６２）］の合成：
２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノール［化合物（６−３）］と４−フェニル−フェナシルブロミドより同様に合成した。収率３４％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.63 (3H, s), 4.44 (2H, ABq.), 4.6-4.9 (1H, br), 5.41 (1H, d, J=16Hz), 5.48 (1H, d, J=16Hz), 6.89-8.08 (16H, m).
実施例５８
２−（２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−６３）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］とｎ−ヘプチルブロマイドより実施例３９と同様に合成した。収率７７．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.45 (6H, m), 1.51 (2H, quintet, J=7.3Hz), 1.54 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.20-2.40 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13.2Hz), 3.32 (1H, d, J=13.2Hz), 3.54 (4H, t, J=4.4Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.60 (1H, brs), 6.81 (1H, dd, J=8.3, and 1.0Hz), 6.93 (1H, ddd, J=7.3, 7.3, and 1.0Hz), 7.19 (1H, ddd, J=7.3, 7.3, and 2.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.8, and 2.0Hz)
実施例５９
１−モルホリン−４−イル−２−（２−オクチルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−６４）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］とｎ−オクチルブロマイドより実施例３９と同様に合成した。収率７４．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.50 (8H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.81-1.86 (2H, m), 2.26-2.40 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13.3Hz), 3.32 (1H, d, J=13.3Hz), 3.53-3.55 (4H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.62 (1H, brs), 6.80-7.67 (4H, m).
実施例６０
１−モルホリン−４−イル−２−（２−ノニルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−６５）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］とｎ−ノニルブロマイドより実施例３９と同様に合成した。収率９９．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.55 (12H, m), 1.54 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.20-2.40 (4H, m), 2.52 (1H, d, J=13.2Hz), 3.32 (1H, d, J=12.7Hz), 3.54 (4H, t, J=4.4Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6Hz), 4.63 (1H, brs), 6.81-7.66 (4H, m).
実施例６１
Ｎ−へプチルー２−（２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ）−アセタミド［化合物（１−６６）］の合成：
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノール［化合物（６−２）］と２−ブロモ−Ｎ−ヘプチル−アセトアミドより同様に合成した。収率９０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.35 (8H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.57 (3H, s), 2.30-2.45 (4H, m), 2.58 (1H, d, J=13.2Hz), 3.22 (1H, d, J=13.2Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.58 (4H, t, J=4.4Hz), 4.56 (2H, s), 4.59 (1H, brs), 6.72 (1H, br), 6.80-7.67 (4H, m).
実施例６２
７−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘプタノイック アシド［化合物（１−６７）］の合成：
エチル ７−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘプタノエート［化合物（１−４４）］（３３０mg，０．８１mmol）のメタノール溶液（３mL）に１０％水酸化ナトリウム（２mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して１６０mg（５２％）の７−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘプタノイック アシド［化合物（１−６７）］を得た。収率５２％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.51 (3H, s), 1.40-1.56 (6H,m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01-4.12(2H, m), 4.34 (1H, d, J=13.7Hz), 4.53 (1H, d, J=14.2Hz), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=2.4, and 8.8Hz), 7.33 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例６３
６−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド［化合物（１−６８）］の合成：
エチル ６−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノエート［化合物（１−４５）］を実施例６２と同様に加水分解し６−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド［化合物（１−６８）］を得た。収率８４％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.46-1.66 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.82-1.89 (2H , m), 2.26 (2H, t, J=7Hz), 4.01-4.16 (2H, m), 4.41 (1H, d, J=14Hz), 4.59 (1H, d, J=14Hz), 7.02-7.33 (5H, m), 8.36 (1H, s), 11.5-12.5 (1H, br).
実施例６４
５−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ペンタノイック アシド［化合物（１−６９）］の合成：
エチル ５−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ペタノエート［化合物（１−４６）］を実施例６２と同様に加水分解し５−［４−クロロ−２−（１−ハイドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−ペンタノイック アシド［化合物（１−６９）］を得た。収率８４％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.52 (3H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 4.43 (1H, d, J=13Hz), 4.57 (1H, d, J=13Hz), 5.95 (1H, br), 7.02-7.35 (5H, m), 8.35 (1H, s), 11.5-13.0 (1H, br).
実施例６５
６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド［化合物（１−７０）］の合成：
エチル ６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノエート［化合物（１−４７）］を実施例６２と同様に加水分解して合成した。収率８１％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.45-1.79 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.80-1.90 (2H ,m), 2.33-2.42 (2H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.97 (1H, d, J=13Hz), 3.54 (1H, d, J=13Hz), 3.65-3.75 (4H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 5.7-6.2 (2H, br), 6.80-7.71 (4H, m).
実施例６６
４−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチリック アシド［化合物（１−７１）］の合成：
エチル ４−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチレート［化合物（１−４８）］を実施例６２と同様に加水分解して合成した。収率８２％
1H-NMR(CDCl3) δ：1.59 (3H, s), 2.10-2.25 (2H, m), 2.40-2.60 (6H, m), 2.73 (1H, d, J=13Hz), 3.40 (1H, d, J=13Hz), 3.60-3.65 (4H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.2-6.6 (2H, br), 6.82-7.65 (4H m).
実施例６７
２−［２−（８−アミノ−オクチルオキシ）−フェニル］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−７２）］の合成：
２−（８−（２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ）−オクチル）−イソインドール−１，３−ジオン［化合物（１−５８）］（７７０mg，１．５６mmol）のエタノール溶液（５mL）に抱水ヒドラジン（１３４mg，２．６８mmol）加え、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に１０％塩酸を加え、不溶物を濾去した。濾液に２Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、３４５mg（７８．２％）の２−［２−（８−アミノ−オクチルオキシ）−フェニル］−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−７２）］を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.30-1.50 (10H, m), 1.54 (3H ,s), 1.60-1.75 (2H, br), 1.81-1.86 (2H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 2.70 (2H, t, J=7Hz), 3.31 (1H, d, J=13Hz), 3.54 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6Hz), 4.5-4.7 (1H, br), 6.80-7.67 (4H, m).
実施例６８
６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド プロピル アミド［化合物（１−７３）］の合成：
６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド［化合物（１−７０）］（１．４０ｇ，４．０mmol）と１，１−カルボニルビスイミダゾール（８１０mg，５．０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）で１時間撹拌した後、ｎ−プロピルアミン（２９５mg，５．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５mL）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（２０mL）を加え、クロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した後ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し、１．３５ｇ（８６％）の６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド プロピル アミド［化合物（１−７３）］ を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.49-1.58 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.71-1.77 (2H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 2.25-2.34 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 3.20-3.25 (2H, m), 3.30 (1H, d, J=13Hz), 3.53-3.55 (4H, m), 3.97-4.00 (2H, m), 4.61 (1H, brs), 5.45 (1H, brs), 7.16-7.67 (4H, m).
実施例６９
４−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−Ｎ−ペンチル−ブチラミド［化合物（１−７４）］の合成：
４−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチリック アシド［化合物（１−７１）］とｎーアミルアミンから実施例６８と同様に合成した。収率７７．８％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.27-1.35 (4H, m), 1.46-1.51 (2H, m), 1.54 (3H, s), 2.16-2.43 (8H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.28 (1H, d, J=13Hz), 3.53-3.55 (4H, m), 4.02-4.08 (2H, m), 4.65 (1H, brs), 5.58 (1H, brs), 7.17-7.67 (4H, m).
実施例７０
１−モルホリン−４−イル−２−［２−（６−プロピルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−プロパン−２−オール［化合物（１−７５）］の合成：
窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム（９５mg，２．５mmol）を無水テトラハイドロフラン（２０mL）に懸濁させ、氷冷下、６−［２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−ヘキサノイック アシド プロピル アミド［化合物（１−７３）］（５００mg，１．２７mmol）の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。滴下後、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１１５mg（２３．９％）の目的物を無色のオイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (3H, t), 1.40-1.57 (8H, m), 1.54 (3H, s), 1.83-1.87 (2H ,m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 2.56-2.64 (4H, m), 3.31 (1H, d, J=13Hz), 3.53-3.55 (4H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.65 (1H, brs), 6.80-7,21 (3H, m), 7.64-7.67 (1H, m).
実施例７1
１−モルホリン−４−イルー２−（２−（４−ペンチルアミノ−ブトキシ）−フェニル）−プロパン−２−オール［化合物（１−７６）］の合成：
４−（２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ）−Ｎ−ペンチル−ブチラミド［化合物（１−７４）］から実施例７０と同様に合成した。収率１９．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.34 (4H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 3.31 (1H, d, J=13Hz), 3.50-3.55 (4H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, br), 6.80-7.68 (4H, m).
実施例７２
２−（２−（２−ヘプチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−７７）］の合成：
Ｎ−へプチルー２−（２−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ）−アセタミド［化合物（１−６６）］から実施例７０と同様に合成した。収率９．２％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.40 (8H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.55 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.53 (1H, d, J=12.7Hz), 2.70 (2H, t, J=7.1Hz), 3.07 (2H, t, J=5.4Hz), 3.26 (1H, d, J=13.2Hz), 3.54 (4H, t, J=4.6Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, br), 6.84-7.66 (4H, m).
実施例７３
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−１−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−７８）］の合成：
２−（２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物３−４]と2-エチルイミダゾールから実施例２と同様にして合成した。収率７６．５％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (17H, m), 1.58 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J=7.2Hz), 2.49 (2H, dq, J=2.1, and 7.6Hz), 3.89-4.06 (2H, m), 4.20 (2H, ABq), 4.10-4.20 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J=1.5Hz), 6.86 (1H, d, J=1.0Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m).
実施例７４
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−７９）]の合成：
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１２）]と２−メチル−イミダゾールより実施例２と同様にして合成した。収率７２．６％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.55 (3H, s), 1.81 (2H, quintet, J=7.2Hz), 2.18 (3H, s), 3.91-3.99 (2H, m), 4.16 (2H, ABq), 4.23 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=1.5Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.4Hz), 7.32-7.41 (5H, m).
実施例７５
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール[化合物（１−８０）]の合成：
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−２−メチル−オキシラン[化合物（３−１２）]とモルホリンより実施例２と同様にして合成した。収率５５．９％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.52 (3H, s), 1.81 (2H, quintet, J=7.2Hz), 2.20-2.35 (4H, m), 2.48 (1H, d, J=13.2Hz), 3.34 (1H, d, J=12.7Hz), 3.52 (4H, t, J=4.4Hz), 3.92 (2H, t, J=6.4Hz), 4.64 (1H, brs), 5.04 (2H, s), 6.72-6.82 (2H, m), 7.31-7.44 (6H, m).
実施例７６
Ｎ−ヘプチル−２−｛２−[１−ハイドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル]−フェノキシ｝−アセタミド[化合物（１−８１）]の合成：
２−(１−ハイドロキシ−１−メチル−２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−エチル)−フェノール[化合物(６−４)]と２−ブロモ−Ｎ−ヘプチル−アセトアミドより実施例３９と同様に合成した。収率９．２％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.35 (8H, m), 1.53 (2H, quintet, J=6.8Hz), 1.69 (3H, s), 1.99 (3H, s), 3.28-3.35 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, brs), 4.16 (2H, s), 4.46 (2H, ABq), 6.50-6.60 (1H, brs), 6.74-6.83 (3H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m).
実施例７７
４−デシルオキシ−３−[１−ハイドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル]−フェノール[化合物（１−８２）]の合成：
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−７９）]を接触還元して合成した。収率８９．４％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.85 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.44 (3H, s), 1.78 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.17 (3H, s), 3.85-4.00 (2H, m.), 4.17 (2H, ABq), 6.66 (1H, d, J=1.5Hz), 5.24 (1H, brs), 6.55-6.58 (2H, m), 6.74-6.75 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 6.95 (1H, d, J=2.9Hz), 8.71 (1H, brs).
実施例７８
２−［２−デシルオキシ−５−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール[化合物（１−８３）]の合成：
４−デシルオキシ−３−[１−ハイドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル]−フェノール[化合物（１−８２）]と２−ブロモ−エタノールとの反応で合成した。収率１８．０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.58 (3H, s), 1.82 (2H, quintet, J=7.2Hz), 2.17 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, brs), 3.90-4.02 (2H, ABq), 4.10-4.20 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=1.5Hz), 6.79-6.85 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例７９
｛４−デシルオキシ−３−［１−ハイドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−アセティック アシド[化合物（１−８４）]の合成：
４−デシルオキシ−３−[１−ハイドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル]−フェノール[化合物（１−８２）]とブロモ酢酸との反応で合成した。収率４３．５％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.85 (3H, t, J=6.8Hz) 1.20-1.55 (14H, m), 1.42 (3H, s), 1.78 (2H, quintet, J=7.1Hz), 2.18 (3H,s), 3.90-3.99 (2H, m), 4.08 (1H, d, J=14.2Hz), 4.22 (2H, s), 4.25 (1H, d, J=14.2Hz), 5.30-5.50 (1H, brs), 6.59 (1H, s), 6.66-6.69 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.06-7.07 (1H, m).
実施例８０
４−デシルオキシ−３−［１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル］−エチル］−フェノール［化合物（１−８５）］の合成：
２−（５−ベンジルオキシ−２−デシルオキシ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール［化合物（１−８０）］を接触還元して合成した。収率８３．６％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.42 (3H, s), 1.71 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.34 (4H, t, J=4.6Hz), 2.60 (1H, d, J=13.2Hz), 2.84 (1H, d, J=13.2Hz), 3.44-3.47 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.1Hz), 4.57 (1H, brs), 6.51 (1H, dd, J=2.9, and 8.8Hz), 6.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.04 (1H, d, J=2.9Hz), 8.64 (1H, s).
実施例８１
２−［２−デシルオキシ−５−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−モルホリン−４−イル）−プロパン−２−オール［化合物（１−８６）］の合成：
４−デシルオキシ−３−［１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル］−エチル］−フェノール［化合物（１−８５）］と２−ブロモ−エタノールとの反応で合成した。収率８７．７％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 1.52 (3H, s), 1.25-1.50 (14H, m), 1.81 (2H, quintet, J=7.1Hz), 2.04 (1H, t, J=6.1Hz), 2.27-2.37 (4H, m), 2.51 (1H, d, J=13.2Hz), 3.36 (1H, d, J=13.2Hz), 3.56 (4H, t, J=4.6Hz), 3.91-3.98 (4H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, br), 6.73 (2H, d, J=2Hz), 7.32-7.33 (1H, m).
実施例８２
［４−デシルオキシ−３−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル）−エチル］−フェノキシ］−アセティック アシド［化合物（１−８７）］の合成：
４−デシルオキシ−３−［１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル］−エチル］−フェノール［化合物（１−８５）］とブロム酢酸との反応で合成した。収率３４．１％
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (14H, m), 1.44 (3H, s), 1.72 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.30-2.40 (4H, m), 2.61 (1H, d, J=13.2Hz), 2.84 (1H, d, J=13.2Hz), 3.45 (4H, t, J=4.4Hz), 3.89 (2H, t, J=6.1Hz), 4.47 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.9, and 8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8Hz), 7.17 (1H, d, J=2.9Hz).
実施例８３
エチル ２−［４−デシルオキシ−３−（１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−アセテート［化合物（１−８８）］の合成：
４−デシルオキシ−３−［１−ハイドロキシ−１−メチル−２−モルホリン−４−イル］−エチル］−フェノール［化合物（１−８５）］と２−ブロモエチル アセテートとの反応で合成した。収率５４．０％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=6.6Hz), 1.20-1.55 (14H, m), 1.51 (3H, s), 1.81 (2H, quintet, J=7.3Hz), 2.11 (3H, s), 2.25-2.37 (4H, m), 2.50 (1H, d, J=13.2Hz), 3.35 (1H, d, J=12.7Hz), 3.56 (4H, t, J=4.4Hz), 3.91-3.94 (2H, m), 4.13-4.16 (2H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, brs), 6.73 (2H, d, J=2Hz), 7.33 (1H, s).
実施例８４
２−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−２−オール［化合物（１−８９）］の合成：
１−（５−クロロ−２−ヘプチルオキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノン［化合物（２−９）］とメチルマグネシウムブロマイドとの反応で合成した。収率７５．３％
1H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.52 (8H, m), 1.55 ( 3H, s), 1.83-1.87 (2H, m), 3.13 (1H, d, J=13Hz), 3.27 (1H, d, J=13Hz), 3.68 (1H, s), 3.96-4.05 (2H, m), 6.82-7.20 (8H, m).
試験例１ ヒトＧ−ＣＳＦ様作用
（１）ヒトＧ−ＣＳＦ依存性細胞株の構築(ｉｎ ｖｉｔｒｏ)
ヒト脾臓ｃＤＮＡライブラリーより、ヒトＧ−ＣＳＦ受容体遺伝子を基に作成したプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ法によりヒトＧ−ＣＳＦ受容体遺伝子をクローニングした。このクローニングしたヒトＧ−ＣＳＦ受容体遺伝子を発現ベクターのマルチクローニングサイトに挿入した。その後、遺伝子を導入した発現ベクターを大腸菌内に導入して増やし、発現ベクターを抽出した。得られた発現ベクターの２０μｇを５×１０7ｃｅｌｌｓ／８００μＬ Ｋ−ＰＢＳ（３０．８mM ＮａＣｌ、１２０．７mM ＫＣｌ、８．１mM Ｎａ2ＨＰＯ4、１．４６mM ＫＨ2ＰＯ4、５mM ＭｇＣｌ2）に調製した宿主細胞ＢＡＦ／Ｂ０３に添加し、４℃で１５分間放置した。遺伝子導入は、電圧２８０Ｖ、キャパシタンス９５０μＦのエレクトロポレーシンを行った。遺伝子導入後、細胞をリコンビナントヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ、２０ng／mL）及びピューロマイシン（２μｇ／mL）含有ＤＭＥＭ培地（（＋）１０％ＦＣＳ）に懸濁し、ヒトＧ−ＣＳＦ依存性細胞株を構築した。
ｒｈＧ−ＣＳＦに対する細胞増殖能の検討に際しては、ヒトＧ−ＣＳＦ受容体遺伝子を導入した細胞（ＢＡＦ／ｈＧＣＳＦＲ）を回収し、ＰＢＳ（−）にて洗浄した後、ＤＭＥＭ培地に懸濁し、９６穴プレートの各ウエル中に５×１０4 ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで細胞を分注した。その後、各ウエルに０、０．００６、０．０２５、０．１、０．４ng／mLとなるようにｒｈＧ−ＣＳＦを添加し、３７℃、５％ＣＯ2で４８時間培養した。培養後、各ウエルにＷＳＴ−１／１−メトキシ ＰＭＳ溶液（最終濃度５mM）を添加し、ＣＯ2インキュベータ内で２時間培養した。培養後、測定波長４５０nmにて測定を行った。
（２）ヒトＧ−ＣＳＦ依存性細胞株の細胞増殖を誘発する化合物の検索（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
９６穴マイクロプレートの各ウエルに、ＤＭＥＭ培地にて調製した試験化合物希釈液を１０μＬ分注し、さらにヒトＧ−ＣＳＦ依存性細胞株を５．０×１０4 ｃｅｌｌｓ／１００μＬ加え、３７℃で４８時間培養した。培養後、ＷＳＴ−１／１−メトキシ ＰＭＳ溶液（最終濃度５mM）を添加し、ＣＯ2インキュベータ内で２時間培養した。培養後、測定波長４５０nmにて測定を行った。このデータと（１）のデータから、試験化合物濃度１μＭにおけるヒトＧ−ＣＳＦ相当濃度（μＭ）を算出した。結果を表１に示す（平均値，ｎ＝２）。
Figure 2006347882
表１から明らかなように、本発明化合物１μＭはヒトＧ−ＣＳＦ １〜２０×１０-6μＭに相当する、優れたＧ−ＣＳＦ様作用を示した。

Claims (6)

  1. 次の一般式（１）
    Figure 2006347882
    （式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
    Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示し；
    Ｙ1は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環式基又は置換アミノ基を示し；
    Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
    ｎは１〜１６の整数を示す。ただしＸ1が５位に置換したハロゲン原子であり、Ｙ1がイミダゾリル基であり、-A(CH2)n-Zが２位に置換しており、Ａが酸素原子であり、かつＺ1が水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基である場合を除く。）
    で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩を有効成分とする顆粒球・コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）様作用薬。
  2. 次の一般式（１ａ）
    Figure 2006347882
    （式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
    Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示し；
    Ｙ2は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環式基又は置換アミノ基を示し；
    Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
    ｎは１〜１６の整数を示す。ただしＹ2がイミダゾリル基である場合を除く。）
    で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩。
  3. 次の一般式（１ｂ）
    Figure 2006347882
    （式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
    Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
    Ｚ2は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、ビフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
    ｎは１〜１６の整数を示す。）
    で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩。
  4. 次の一般式（１ｃ）
    Figure 2006347882
    （式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
    Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
    Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
    ｎは１〜１６の整数を示す。）
    で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩。
  5. 次の一般式（１ｄ）
    Figure 2006347882
    （式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ａは酸素原子、硫黄原子又は単結合を示し；
    Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示し；
    Ｚ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を示し；
    ｎは１〜１６の整数を示す。）
    で表されるベンジルアルコール誘導体又はその塩。
  6. 請求項２〜５のいずれか１項記載のベンジルアルコール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。

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