HU221543B - 5-Lipoxigenáz inhibitor hatású azolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát új, az 5-lipoxigenáz enzim gátlására képes (I)általános képletű azolszármazékok és gyógyászati szempontbólelfogadható sóik képezik – a képletben Ar1 jelentése pirrolil-,imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-or 1,2,4-triazolil-, indolil-,indazolil- vagy benzimidazolilcsoport, amelyek mindegyike gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódik az X1 helyettesítőhöz, és amelyekmindegyike adott esetben egy vagy két 1–4 szénatomos alkilcsoporttalhelyettesített lehet; X1 jelentése vegyértékkötés vagy 1–4 szénatomosalkiléncsoport; Ar2 jelentése adott esetben egy vagy kéthalogénatommal helyettesített feniléncsoport; X2 jelentése –A–X–általános képletű csoport, amelyben A jelentése vegyértékkötés vagy1–4 szénatomos alkiléncsoport és X jelentése oxi-, tio-, szulfinil-vagy szulfonilcsoport; Ar3 jelentése adott esetben egy vagy kéthalogénatommal helyettesített feniléncsoport; R1 és R2 együtt–D1–Z–D2– általános képletű csoportot alkotnak, amely a kapcsolódószénatommal együtt 3–8 tagú gyűrűt alkot, a képletben D1 és D2jelentése 1–4 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése vegyértékkötés,–O– vagy vi- niléncsoport; Y jelentése –CN, –CONR3R4, –COOR3, –COR3,–CSNR3R4 vagy –C(R3)?N–OR4 általános képletű csoport, ahol az R3 és R4helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport.A találmány szerinti vegyületek emlősök gyulladásos, allergiás éskardiovaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére vagy enyhítésérealkalmasak. A találmány tárgyát képezik a fenti új hatóanyagokattartalmazó gyógyászati készítmények is. ŕ

Description

A találmány tárgyát új azolszármazék-vegyületek képezik. A találmány szerinti vegyületek lipoxigenáz enzim hatását gátolják, és hasznosak emlősök gyulladásos, allergiás és kardiovaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére vagy enyhítésére. A találmány tárgyát képezik az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.

Az arachidonsav ismerten néhány biológiailag aktív endogén metabolitcsoport biológiai prekurzora. Az arachidonsav-metabolizmus első lépése az arachidonsavnak foszfolipáz A2 hatására történő szabaddá válása membrán foszfolipidekből. Az arachidonsav ezt követően ciklooxigenáz úton metabolizálódik prosztaglandinokká, köztük prosztaciklinné és tromboxánokká, vagy lipoxigenáz úton metabolizálódva hidroperoxizsirsavakat képez, amelyek leukotriénekké alakulhatnak tovább.

A leukotriének rendkívül hatásos anyagok, amelyek biológiai hatások széles körének kiváltására képesek, gyakran nanomoláris és pikomolárís közötti koncentrációtartományban. A peptidoleukotriének (LTC₄, LTD₄, LTE₄) fontos hörgő- és érösszehúzó szerek, a kapillárisok permeabilitásának növelésével plazmakiszivárgást okoznak. Az LTB₄ hatásos kemotaktikus szer, fokozza a leukociták beáramlását, és kiváltja ezt követő degranulálódásukat a gyulladás helyén. A leukotriének patofiziológiás szerepe számos humán kóros állapot részese, köztük az asztma és rokon elzáródásos légúti megbetegedések, allergiás nátha, reumatoid artritisz, köszvény, pszoriázis, atopiás dermatitisz, felnőttkori légzési elégtelenség tünetegyüttes (ARDS), gyulladásos bélmegbetegedések (például Crohn-féle kór), endotoxinsokk, ateroszklerózis, kardiovaszkuláris rendellenességek (például ischémia által kiváltott miokardiális sérülés) és glomeruláris vesegyulladás részesei. Bármely olyan szer, amely a lipoxigenázok hatását gátolja, várhatóan jelentős terápiás értékkel bír akut és krónikus gyulladásos állapotok kezelésében.

A lipoxigenáz inhibitorokra vonatkozó áttekintő mú a H. Masamune és L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinái Chemistry, 24, 71-80. oldal (1989) (Academic). Az utóbbi időben a lipoxigenáz inhibitorok további példáit ismertették az EP 0 462 830 A2, EP 0 505 122 Al és EP 0 540 165 Al szabadalmi leírásokban.

A találmány szerintivel rokon hatású, de szerkezetileg jelentősen különböző vegyületeket ismertetnek az EP-A 0 488 602 számú szabadalmi leírásban. Az anterioritás szerinti vegyületekben az X¹ és X² helyettesítők mindegyikében oxi-, tio- stb. csoportnak kell lennie, míg a találmány szerinti vegyületekben ez csak az X² helyettesítőben lehetséges. Továbbá, az anterioritás szerinti vegyületek -OR¹ csoportjának a találmány szerinti vegyületekben nincs megfelelője (az anterioritás szerinti vegyületek -OR¹ csoportjában R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport).

Az EP-A-462 830 számú szabadalmi leírásban szereplő vegyületek ugyancsak szerkezetükben eltérőek a találmány szerintiektől. Nevezetesen, az anterioritás szerinti vegyületek Ar¹ helyettesítője csak biciklusos csoport lehet, így e tekintetben csak azokkal a találmány szerinti vegyületekkel lehetne átfedés, amelyekben Ar¹ jelentése indolil-, indazolil- vagy benzimidazolilcsoport. Ez az átfedés azonban nem következhet be, mivel Ar¹ előbbi jelentései esetén az anterioritás szerinti vegyületekben az Ar² helyettesítő nincs jelen, azaz a találmány szerinti vegyületek a fenti anterioritás szerinti vegyieteknél egy feniléncsoporttal többet foglalnak magukban, igy nagyobbak az anterioritás szerinti vegyieteknél, és azoktól eltérő konformációjúak.

Az EP-A-505 122 számú szabadalmi leírásban szereplő vegyületek hasonlóak a fenti EP-A 488 602 és EP-A-462 830 számú szabadalmi leírásokban szereplőkhöz, az utóbbiban szereplő vegyietek találmány szerinti vegyietekkel való összehasonlításánál írták az ezen anterioritás szerinti vegyietekre is vonatkoznak. Lényeges, hogy R¹ és R² nem alkothatnak együttesen gyűrűt, míg a találmány szerinti vegyületekben e helyettesítők mindig gyűrűt képeznek. Továbbá, ezekben a vegyietekben Ar¹ csak 10 gyűrűtagú heterobiciklusos csoport lehet, míg a találmány szerinti vegyietekben & megfelelő helyettesítő az 5 tagú monociklusos vagy' 9 tagú biciklusos heterogyűrűk körébe tartozó.

Az EP-A-540 165 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyietek közeli rokonságban állnak a fenti EP-A 488 602, EP-A-462 830 és EP-A-505 122 számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyietekkel.

A találmány további, az ismertektől eltérő hatásost vegyietek biztosítását szolgálja.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyietek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, képezik - a képletben

Ar¹ jelentése pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3or 1,2,4-triazolil-, indolil-, indazolil- vagy benzimidazolilcsoport, amelyek mindegyike gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódik az X¹ helyettesítőhöz, és amelyek mindegyike adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet;

X¹ jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

Ar² jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített feniléncsoport;

X² jelentése -A-X- általános képletű csoport, amelyben

A jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport és X jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;

Ar³ jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített feniléncsoport;

R¹ és R² együtt -D'-Z-D²- általános képletű csoportot alkotnak, amely a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 tagú gyűrűt alkot, a képletben D¹ és D² jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése vegyértékkötés, -O- vagy viniléncsoport;

Y jelentése -CN, -CONR³R⁴, -COOR³, -COR³, -CSNR³R⁴ vagy -C(R³)=N-OR⁴ általános képletű csoport, ahol az R³ és R⁴ helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

HU 221 543 Bl

A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját képviselik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar² jelentése 1,4-feniléncsoport és Ar³ jelentése 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoport. Ezen az előnyös körön belül különösen előnyösek azok 5 a vegyületek, (1) amelyekben Ar¹ jelentése 2-alkil-imidazolil-csoport; X¹ jelentése vegyértékkötés és Y jelentése -CONH₂; és (2) amelyekben Ar¹ jelentése pirrolilcsoport, X¹ je- 10 lentése -CH₂- és Y jelentése -C0NH₂.

Ezek a vegyületek hasznosak emlősök gyulladásos, allergiás és kardiovaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére vagy enyhítésére, és az ilyen állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények összetevőjeként. 15

A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői a következők:

4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-benzil-oxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid;

4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]- 20

3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid;

4-[3-[(pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid;

(2SR,4RS)-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxa- 25 mid; és

4-metoxi-imino-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-lil)-fenil-tio]-fenÍl]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán.

A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük. 30

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik számos eljárással előállíthatok. Például az (I) általános képletű vegyületek előállithatők az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ha más megjelölés nem szerepel, a reakcióvázlatok mind- 35 egyikében és a következő leírásban az Ar¹, X¹, Ar², X²,

Ar³, Rí, R² és Y helyettesitők jelentése az előzőekben megadott.

Az egyik megvalósítási mód szerint - amint azt az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk - egy (II) [vagy (V)] ál- 40 talános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése kicserélhető csoport, egy (III) [vagy (IV)] általános képletű vegyülettel kapcsolunk, előnyösen egy megfelelő bázis jelenlétében. Q jelentésében megfelelő kicserélhető csoport például egy halogénatom vagy szulfonil-oxi-cso- 45 port, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy ptoluolszulfonil-oxi-csoport, amelyek szokásos eljárásokkal egyszerűen hozzáférhetők. Előnyös bázis a kapcsolási reakciónál például egy alkálifém- vagy alkáliföld- 50 fém-hidroxid, -alkoxid, -karbonát vagy -hidrid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, vagy egy amin, például trietil-amin, diizopropil-etil- 55 amin vagy dimetil-amino-piridin. A reakció szempontjából inért oldószerek előnyös példái körébe tartoznak az aceton, acetonitril, diklór-metán, Ν,Ν-dimetil-acetamid, Ν,Ν-dimetíl-formamid, dimetil-szulfoxid, dioxán és tetrahidrofurán. A reagáltatást előnyösen szobahő- 60 mérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, de kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is alkalmazható. A reakcióidő általában néhány óra és néhány nap közötti. Célszerűen a reagáltatást megfelelő katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid, réz(I)-oxid, réz(I)-jodid, réz(l)-bromid vagy réz(I)-klorid jelenlétében végezzük.

Más módon egy olyan (II) [vagy (V)] általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése hidroxilcsoport és A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, például metiléncsoport, egy (III) [vagy (IV)] általános képletű vegyülettel kapcsolunk Mitsunobu-tipusú reakciókörülmények mellett. Megfelelő kondenzálószerek például a dietil-azo-dikarboxilát és a trifenil-foszfin, és előnyös, a reakció szempontjából inért oldószerek például a diklór-metán, a tetrahidrofurán és a toluol. A reagáltatás hőmérséklete előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti, de kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is alkalmazható. A reakcióidő általában néhány perc és néhány óra közötti.

Egy másik megvalósítási módot mutatunk be a 2. reakcióvázlatban. Ennek értelmében egy (II) [vagy (V)] általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése egy kicserélhető csoport, egy (VI) [vagy (VII)] általános, képletű vegyülettel kapcsolunk - utóbbi vegyületefeben R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül megfő* lelő alkilcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport,· vagy arilcsoport, például fenilcsoport, és M jelentéséi szilícium vagy ón(IV), előnyösen szilícium, a reagálta-* tást előnyösen megfelelő bázis jelenlétében végezzük:. Q helyettesitőként álló megfelelő kicserélhető csoportok például a halogénatomok vagy szulfonil-oxi-csoporr tok, például fluor-, klór-, bróm- és jódatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluol-> szulfonil-oxi-csoportok, amelyek mindegyike szokásos eljárásokkal hozzáférhető. Megfelelő -MR⁵R⁶R⁷ általános képletű csoport például a trimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport, előnyös a triizopropil-szilil- és triizobutil-sztannil-csoport, amelyek mindegyike szokásos eljárásokkal hozzáférhető. A kapcsolási reakciókban előnyös bázis például egy alkálifém- vagy aikáliföldfémalkoxid vagy halogenid, például nátrium-etoxid, nátrium-terc-butoxid, kálium-terc-butoxid, nátrium-fluorid, kálium-fluorid vagy cézium-fluorid, vagy egy kvatemer ammóniumsó, például tetrabutíl-ammónium-fluorid. A reakció szempontjából előnyös inért oldószerek például az etanol, acetonitril, toluol, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-2-pirrolidon, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dioxán és tetrahidrofurán. A reagáltatás hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráshőmérséklete közötti, de kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is alkalmazható. A reagáltatás időtartama néhány perc és néhány nap közötti. Célszerűen a reagáltatást megfelelő katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, bisz(trifenil-foszfin)-paHádium(II)-klorid és hasonlók [például a Tetrahedron Lett., 3225-3226 (1994) szakirodalmi helyen leírtak] jelenlétében végezzük.

rtHnmnAÍlBltwÍl

HU 221 543 BI

Más, további megvalósítási mód szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése tiocsoport, előállíthatók a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ennek megfelelően egy (VIII) általános képletű vegyületet tiokarbamid és megfelelő katalizátor jelenlété- 5 ben egy (IX) általános képletű vegyülettel kapcsolunk, amely utóbbiban Q jelentése kicserélhető csoport. A katalizátor lehet példáid tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium vagy nikkel (0) -katalizátor, amelyet in situ állítunk elő például bisz(trietil-foszfm)-nikkel(II)-klorid és megfe- 10 lelő redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid reagáltatásával, továbbá hasonló, például a Chem. Lett. 1379-1380 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett katalizátor. Megfelelő Q kicserélhető csoport például egy halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport, például flu- 15 or-, klór-, bróm- és jódatom, trifluor-metánszulfoniloxi-, metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, amelyek mindegyike szokásos eljárásokkal könnyen hozzáférhető. A reakció szempontjából előnyös inért oldószerek közé tartozik például az etanol, acetonit- 20 ril, toluol, Ν,Ν-dünetil-acetamid, N-metil-2-pürolidon, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dioxán és tetrahidrofúrán. A reagáltatás hőmérséklete előnyösen a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti tartomány, de kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb 25 hőmérséklet is alkalmazható. A reakcióidő általában néhány perc és néhány nap közötti.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely- 30 ben X jelentése tiocsoport, szokásos eljárásokkal oxidálhatunk. Megfelelő oxidálószerek például a hidrogén-peroxid, a persavak, például az m-klór-peroxi-benzoesav vagy peroxi-ecetsav, egy alkálifém-peroxi-szulfát, például kálium-peroxi-monoszulfát vagy hasonlók. 35 A reakció szempontjából inért oldószerek előnyös példái közé tartoznak az aceton, a diklór-metán, a kloroform, a tetrahidrofurán és a víz. A reagáltatás hőmérséklete előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti, de kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet 40 is alkalmazható. A reagáltatás időtartama általában néhány perc és néhány óra közötti.

Az (II), (ΠΙ), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű kiindulási anyagok szakember számára ismert szokásos eljárásokkal célszerűen előállíthatók. Az 45 ilyen kiindulási anyagok előállítását a példákban is bemutatjuk, kizárólag a bemutatás kedvéért, a korlátozás szándéka nélkül. Más megoldás szerinti a szükséges kiindulási anyagok az itt leirt eljárásokkal analóg eljárásokkal vagy azok módosított változataival is előállíthatók. 50

Az előzőekben ismertetett általános szintézis eljárásokkal és a bemutatás kedvéért megadott példákban előállított termékek szakember számára ismert, szokásos eljárásokkal izolálhatok és tisztíthatók, például desztillációs, átkristályosításos és kromatográfiás eljárásokkal. 55

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, különböző sztereoizomer formákban lehetnek jelen. Minden ilyen egyedi forma és ezek elegyei is a találmány oltalmi körébe tartozik. A különböző izomerek szokásos el- 60 járásokkal előállíthatók. Például egy racém elegy egyedi enantiomerjeivé választható szét standard rezolválási eljárásokkal. Az egyedi diasztereomerek előállíthatók sztereoszelektiv szintézissel vagy az elegyeknek frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással való elválasztásával.

A találmány szerinti vegyületek többsége szervetlen és szerves savakkal addíciós sók képzésére képes.

A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói könnyen előállíthatók a vegyületnek egy vizes közegben lévő megfelelő ásványi vagy szerves savval, megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonban, dietiléterben vagy elegyeikben való reagáltatásával. A kívánt szilárd só ezután kicsapással vagy az oldószer óvatos lepárlásával nyerhető ki.

Az előzőekben említett találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására alkalmazható savak a nemtoxikus addíciós sókat képező savak, például hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, nitrát-, szulfát-, acetát-, fúmarát-, tartarát-, szukcinát-, maleát-, glükonát-, szacharát-, benzoát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát-, p-toluolszulfonát- és pamoát- [azaz l,l^?-metilénbisz(2-hidroxi-3-naftoát)]-sók.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek sah vas csoporttal is bírnak, bázikus sók képzésére is képesek különböző gyógyászati szempontból elfogadható·. i kationokkal. Az ilyen sók példái körébe tartoznak az alí* · kálifém- vagy alkáliföldfémsók, különösen a nátrium-, és káliumsók. Ezek a sók szokásos eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sók előállítására reagensként azok a ⁴ bázisok alkalmasak, amelyek a vegyületekkel nemtoxikus bázisos sókat alkotnak. Ezen sajátos nemtoxikus bázisos sók körébe tartoznak a gyógyászati szempontból elfogadható kationokkal, például nátriummal, ká- ’ búmmal, kalciummal és magnéziummal stb. alkotott sók. Ezek a sók könnyen előállíthatók az előzőekben említett vegyületeknek a kívánt gyógyászati szempontból elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal való reagáltatásával, majd a kapott oldat szárazra póriasával, amelyet előnyösen vákuumban hajtunk végre. Más megoldás szerint a fenti sók előállíthatók a savas vegyület rövid szénláncú alkánsavas oldatának és a kívánt alkábfém-alkoxidnak az elegyítésével, és a kapott oldat előzőekben ismertetett módon történő szárazra párlásával. Minden esetben előnyös, ha a reagenseket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, hogy biztosítsuk 5 a reakció teljessé válását, és a kívánt végtermék maximális hozammal való nyerését.

A találmány szerinti vegyületek gátolják az 5-lipoxigenáz enzim aktivitását. Ez a gátlás in vitro kimutatható patkány peritoneábs üreg rezidens sejtek alkalmazásával járó vizsgálatban [Japanese Journal of Inflammation,

7, 145-150 (1987)] és heparinozott humán teljes vér felhasználásával történő vizsgálatban [Br. J. of Pharma- |g col.: 99, 113-118 (1990)], mindkét vizsgálat az említett vegyületek arachidonsav metabolizmusra kifejtett Γ hatását határozza meg. A következő példák termékeinek

HU 221 543 BI mindegyike lipoxigenáz aktivitást gátló hatással bírónak bizonyult az előzőekben említett vizsgálatokban. Egyes előnyös vegyületek alacsony IC^-értékkel bírónak bizonyultak, a lipoxigenáz aktivitás tekintetében IC₅₀-értékük 0,01-1 μτηοΐ/ΐ közöttinek bizonyult.

A találmány szerinti vegyieteknek az a képessége, hogy lipoxigenáz enzim gátlására képesek, hasznossá teszi őket emlősök, különösen ember arachidonsav eredetű endogén metabolitjai által kiváltott tünetek ellenőrzésére. A találmány szerinti vegyületek ezért hasznosak az arachidonsav metabolitok felgyülemlése mint oki tényező által kiváltott kóros állapotok, például allergiás hörgőasztma, bőrrendellenességek, reumatoid artritisz és osteoartritisz kezelésére és megelőzésére.

Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik hasznosak ember gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére vagy enyhítésére.

A különböző, előzőekben leirt állapotok kezelésére a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat embernek önmagukban vagy előnyösen gyógyászati célra alkalmas hordozóvagy hígítóanyagokkal kombinálva, szokásos gyógyszergyártási gyakorlat szerint előállított gyógyászati készítményekként adhatjuk be.

Ha a találmány szerinti vegyületeket embernek gyulladásos megbetegedés megelőzésére vagy kezelésére adagoljuk, az orális dózis mintegy 0,1-10 mg/testtömegkg kezelendő személyenként, naponta, előnyösen 0,1-4 mg/kg, nap, egyszerre vagy több részletben beadva. Ha parenterális adagolás kívánatos, a hatásos dózis mintegy 0,05-5 mg/testtömeg-kg naponta. Egyes esetekben szükséges lehet a fenti tartományon kívül eső dózis alkalmazása, mivel a dózis szükségszerűen változik a kezelendő személy korától, testtömegétől és hatóanyagra adott válaszától, valamint a beteg tüneteinek súlyosságától, valamint az adott esetben adagolt vegyület aktivitásától.

Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik formálhatók például tablettákká, porokká, szögletes tablettákká, szirupokká vagy kapszulákká vagy vizes oldatokká vagy szuszpenziókká. Orális adagolásra szolgáló tabletták esetén a szokásosan alkalmazott hordozóanyagok közé tartoznak a laktóz és a kukoricakeményítő. Továbbá, szokásosan csúszást elősegítő anyagokat, például magnézium-sztearátot alkalmazunk. Kapszulák esetén alkalmas hígítóanyagok a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Ha orális alkalmazásra szolgáló vizes szuszpenziók szükségesek, a hatóanyagot emulgeálószerrel és szuszpendálószerrel elegyítjük. Kívánt esetben bizonyos édesítőszerek és/vagy ízesítőszerek is adagolhatok. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazásra szokásosan a hatóanyag steril oldatait készítjük el, és az oldat pH-ját megfelelően beállíthatjuk és pufferolhatjuk. Intravénás alkalmazásra az oldott anyag összkoncentrációját szabályozni kell, hogy a készítmény izotóniás legyen.

Továbbá, különösen asztma kezelésére, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolhatok a kezelendő embernek inhalálás révén is. Erre a célra szokásos gyakorlat szerint előállított permetet vagy ködöt alkalmazunk.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. Megjegyezzük azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a példákban bemutatott sajátos részletekre. A proton magmágneses rezonanciaspektrumokat (NMR) 270 MHz-nél mérjük, ha más megjelölés nem szerepel, és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilántól lefelé rész/millió (ppm) egységben adjuk meg. A csúcsok alakjára vonatkozó jelölések a következők: s - szingulett, d - dublett, t - triplett és m - multiplett.

1. példa l-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxifenil]-ciklopentán-l-karboxamid

A. Etil-1 -(3-benzil-oxi-5-fluor-fenil)-ciklopentán-l karboxilát

A cím szerinti vegyületet etil-3-benzil-oxi-5-fluorfenil-acetátból állítjuk elő az etil-4-(3-benzil-oxi-5fluor-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát előállítására szolgáló eljárással, azzal az eltéréssel, hogy a bisz(2-klór-etil)-éter helyett 1,4-dibróm-butánt alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,49-7,28 (5H, m), 6,81-6,75 (1H, m), 6,69 (1H, ddd, J=9,9,2,2, 2,2 Hz),

6,56 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,07. (2H, q, J=7,0 Hz), 2,67-2,52 (2H, m), 1,93-1,60 (6Hj m), 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz).

B. Etil-l-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-ciklopentán-lkarboxilát

A cím szerinti vegyületet etil-l-(3-benzil-oxi-5-fluor~ fenil)-ciklopentán-l-kaiboxilátból állítjuk elő az etil-4(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxilát előállítására szolgáló eljárás szerint

Ή-NMR (CDClj) δ: 6,68-6,58 (2H, m), 6,48 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,47-2,31 (2H, m), 1,73-1,33 (6H, m), 1,19 (3H, t, J=7,0Hz).

C. Etil-l-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxij-fenil]-ciklopentán-l-karboxilát (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet etil-l-(5-fluor-3-hidroxifenil)-ciklopentán-l-karboxilátból állítjuk elő az etil-4[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxiJ-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát előállítására szolgáló eljárás szerint (2. példa).

•H-NMR (CDClj) δ: 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J= 1,5 Hz), 6,80-6,78 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J=9,5, 2,2, 2,2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 5,08 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,64-2,55 (2H, m),

2,38 (3H, s), 1,93-1,68 (6H, m), 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz).

D. l-[3-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxij-fenilj-ciklopentán-l-karboxamid

A kívánt vegyületet etil-l-[5-fluor-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-ciklopentán-l-kaiboxilátból állítjuk elő a 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazoll-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxamid előállítására leírt eljárással (5. példa).

HU 221 543 Bl •H-NMR (CDClj) δ: 7,56 (2H, d, J=8,l Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J=2,2, 2,2 Hz), 6,78 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,65 (1H, ddd, J=2,2,2,2,9,5 Hz), 6,11 (2H, széles s), 5,12 (2H, s), 2,52-2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,13-1,86 (6H,m).

2. példa

Etil-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziIoxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát

A. Etil-4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzoát g, 0,6 mól 2-metil-imidazol, 100 g, 0,6 mól etil4-fluor-benzoát és 415 g, 3 mól kálium-karbonát 1,5 liter száraz dimetil-szulfoxidban készült elegyét nitrogéngáz-atmoszférában 66 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1 liter jéghideg vízbe öntjük, 2 χ 750 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist 500 ml vízzel és 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, 33%-os hozammal 47 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga tűkristályok formájában.

•Η-NMR (CDCI3) δ: 8,22-8,12 (m, 2H); 7,43-7,33 (m, 2H); 7,10-6,99 (m, 2H); 4,42 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H).

B. 4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-alkohol g, 0,2 mól etil-4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzoát 1 liter száraz diklór-metánban készült oldatét nitrogéngáz-atmoszférában -75 °C hőmérsékletre hűtjük, és óvatosan, 30 perc alatt 540 ml, 0,93 mól/literes hexános diizobutil-aluminium-hidridet adunk hozzá, és az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd jégfürdőbe hűtjük, és óvatosan hozzáadunk 30 ml metanolt. Ezután az elegyhez 500 ml 30 tömeg%-os vizes Rochelle-só-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Az oldhatatlan anyagot (lényegében a tennék) kiszűrjük, a szerves fázist elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az egyesített szilárd anyagokat mintegy 300 ml etanolból átkristélyosítva 95%-os hozammal 35,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér tűkristályok formájában.

•Η-NMR (DMSO-dJ δ: 7,50-7,33 (4H, m), 7,25 (1H, d, J=l,l Hz), 6,90 (1H, d, J= 1,1 Hz), 5,33 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,56 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,27 (3H, s).

C. 4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-klorid-hidrogén-ldorid

1,28 g, 6,8 mmol 4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzilalkoholt 5 ml SOCl₂-ben szobahőmérsékleten 30 percig keverünk, majd az illékony anyagot vákuumban lepároljuk. A kapott nyersterméket minimális mennyiségű száraz dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Kvantitatív hozammal 1,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd formában.

•Η-NMR (DMSO-dJ 6: 7,91 (1H, d, J=l,84 Hz), 7,79 (1H, d, J=1,84 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,80 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,80 Hz), 4,89 (2H, s), 2,56 (3H, s).

D. Dietil-3-benzil-oxi-5-fluor-fenil-malonát

110,2 g, 688 mmol dietil-malonát 1 liter dioxánban készült oldatéhoz keverés mellett, 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 27,5 g, 688 mmol 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk részletekben. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig, majd szobahőmérsékleten 80 percig keveijük, 98,7 g, 688 mmol réz(I)-bromidot és 96,7 g, 344 mmol 3-benzü-oxi-5-fluor-fenil-bromid [J. Med. Chem. 35, 2600 (1992)] 100 ml dioxánban készült oldatét adjuk hozzá, majd a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt keverés mellett 4,5 órán át forraljuk. Az elegyhez 0 °C hőmérsékleten 120 ml 6 n hidrogén-kloridot adunk, 1 liter vízzel hígítjuk, 3 χ 700 ml n-hexánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 2x500 ml vízzel, 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 500 ml vízzel és 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

147,5 g nyersterméket nyerünk borostyánszínű folyadékként. Ezt az oldatot 1,7 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként n-hexános etilacetátot alkalmazunk, amelyben az etil-acetát koncentrációja 5 térfogat%-ról 20 térfogat%-ra nő. 60,8 g 1:1 tömegarányú cim szerinti vegyület: dietil-malonát elegyet nyerünk színtelen folyadékként. A cím szerinti vegyület tét 34%-os hozammal nyerjük.

•Η-NMR (CDCI3) δ: 7,46-7,31 (5H, m), 6,85-6,81 (1H, m), 6,76 (1H, ddd, J=l,82, 2,20, 9,16 Hz), 6,66 (1H, ddd, J=2,20,2,56,10,62 Hz), 5,04' (2H, s), 4,54 (1H, s), 4,30-4,16 (4H, m), 1,32-1,22/ (6H, m).

E. Etil-3-benzil-oxi-5-fluor-fenil-acetát

A fenti dietil-3-benzil-oxi-5-fluor-fenil-malonát és di* etil-malonát elegyből (mintegy 1:1 fi. arányú elegy) 1,0 g? mennyiséget, 10 ml DMSO-t, 0,1 ml vizet és 346 mg LiCl-t mágneses keverővei és hűtővel ellátott 50 ml-es gömblombikba viszünk. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd 50 ml vízbe öntjük, és 2x50 ml n-hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert eltávolítjuk, így 57%-os hozammal 283 mg etil-3benzil-oxi-5-fluor-fenil-acetátot nyerünk sárga olajként.

•Η-NMR (CDClj) δ: 7,50-7,30 (5H, m), 6,77-6,50 (3H, m), 5,02 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,56 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz).

F. Etil-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát

17,5 g, 61 mmol etil-3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil-acetát és 1,32 g, 6 mmol 15-korona-5 300 ml dimetil-formamidban készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten 5,37 g, 134 mmol 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk részletekben. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, majd 1,32 g, 6 mmol nátrium-jodidot és 9,14 g, 61 mmol bisz(2-klór-etil)-étert adunk hozzá. 1 nap elteltével az elegyet 500 ml 0,5 n hidrogén-kloriddal hígítjuk, és 3 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 500 ml vízzel, 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 500 ml vízzel és 500 ml sóoldattal mossuk,

HU 221 543 Bl magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 26,15 g nyersterméket kapunk sárga folyadékként. Ezt 1 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt alkalmazunk. 58%-os hozammal 12,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen folyadék formájában.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,45-7,31 (5H, m), 6,81-6,78 (1H, m), 6,70 (1H, ddd, J=l,83, 2,20, 10,25 Hz), 6,59 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,25 Hz), 5,03 (2H, s), 4,14 (2H, q, J-6,96 Hz), 3,92 (2H, ddd, J=3,29,4,03,11,72 Hz), 3,54 (2H, ddd, J-2,20,11,35, 11,72 Hz), 2,50-2,40 (2H, m), 1,92 (2H, ddd, J=4,03, 11,35,13,55 Hz), 1,19 (3H, t, J=6,96 Hz).

G. Etil-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahid~ ro-2H-pirén-4-karboxilát

2,70 g, 7,5 mmol etil-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirén-4-karboxilát és 0,27 g 10% fémtartalmú aktívszén-hordozós palládiumkatalizátor 100 ml etanollal készült elegyét 3,25 órán át hidrogéngáz-atmoszférában keveijük. Ezután a katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk, így kvantitatív hozammal 2,01 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen folyadék formájában.

‘H-NMR (CDClj) δ: 6,72-6,62 (2H, m), 6,47 (1H, ddd, J=2,20, 2,20,10,25 Hz), 5,40 (1H, széles s), 4,17 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,98-3,89 (2H, m),

3,61-3,49 (2H, m), 2,50-2,41 (2H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,24 (3H, t, J=6,96 Hz).

H. Etil-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát

2,01 g, 7,5 mmol etil-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát, 1,82 g,

7,5 mmol 4-(2-metíl-imidazol-l-il)-benzil-klorid-hidrogén-klorid és 5,18 g, 37,5 mmol kálium-karbonát 30 ml DMF-ban készült elegyét keverés mellett 1,33 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml 2:1 tömegarányú etil-acetát/toluol eleggyel hígítjuk, 4x 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. 3,38 g nyersterméket kapunk borostyánszínű szilárd anyagként. Ezt a szilárd anyagot 25 ml izopropiléter és 2 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítva 68%-os hozammal 2,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,55 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,50 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,20, 2,20 Hz), 6,75 (1H, ddd, J=2,20, 2,20,10,26 Hz), 6,62 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,26 Hz), 5,09 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,33 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,51-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,01-1,86 (2H, m), 1,21 (3H, t, J=7,33 Hz).

3. példa

4-Acetil-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pircm

A. 4-[3-(Benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-hidroxi-metil3,4,5,6-tetráhidro-2H-pirán

I. 54 g, 4,3 mmol etil-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát 150 ml éterben készült oldatához keverés mellett három részletben hozzáadunk 0,16 g, 4,3 mmol lítium-alumíniumhidridet. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszféiában 20 percig keveijük. A hidrid feleslegét telített vizes nátrium-szulfát-oldat adagolásával megbontjuk. Az elegyet 100 ml 10 térfogat%os vizes kénsavval hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Az éteres tézist 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 94%-os hozammal 1,28 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,44-7,33 (5H, m), 6,78-6,58 (3H, m), 5,05 (2H, s), 3,84-3,73 (2H, m),

3,62-3,48 (4H, m), 2,13-2,00 (2H, m), 1,95-1,82 (2H, m), 1,09 (1H, t, J=6,96 Hz).

B. 4-[3-(Benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-formil-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirém

1,28 g, 4,0 mmol 4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4hidroxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán, 0,70 g, 6,0 mmol N-metil-morfolin-N-oxid és 2,0 g porított 3 Á molekulaszita elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában, keverés mellett egyszerre hozzáadunk 70 mg, 0,2 mmol tetra(n-propil)-ammóniumperrutenátot. 20 perc múlva az elegyhez 30 mg;: 0,085 mmol tetra(n-propil)-ammónium-perrutenátot ésí 0,30 g, 2,6 mmol N-metil-morfolin-N-oxidot adunk, ési a keverést 30 percig folytatjuk. Az elegyet 110 g szilika* gélen kromatografáljuk, eluensként 25 térfogat% etilacetátot tartalmazó n-hexánt alkalmazunk. 86%-os hozammal 1,08 g cím szerinti vegyületet nyerünk szinte** len folyadék formájában.

‘H-NMR (CDClj) δ: 9,38 (1H, s), 7,44-7,32 (5H, m), 6,70-6,58 (3H, m), 5,03 (2H, s), 3,89 (2H, ddd» j J=4,03, 4,03, 12,09 Hz), 3,62-3,51 (2H, m), 2,38-2,28 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m).

C. 4-[3-(Benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-(l-hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

1,08 g, 3,4 mmol 4-[3-(baizil-oxi)-5-fluor-fenil]-4foimil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán 16 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk

5,3 ml, 5,1 mmol 0,96 mól/literes metil-magnézium-bromid-oldatot. Az elegyet éjszakán át keverjük, 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és 2 χ 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 40 ml vízzel és 40 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexános etil-acetátot alkalmazunk, amely az etil-acetátot 40 térfogat% és 60 térfogat% között növekvő koncentrációban tartalmazza. 63%-os hozammal 0,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen folyadék formájában.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,47-7,32 (5H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 6,67-6,60 (2H, m), 5,05 (2H, s), 3,85-3,75 (2H, m), 3,64 (1H, dt, J=6,96, 6,96 Hz), 3,47-3,27 (2H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,06-2,00 (1H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,11 (1H, d, J=6,96 Hz), 0,90 (3H, d, J=6,96 Hz).

HU 221 543 Bl

D. 4-(5-Fluor-3-hidroxi-fenil)-4-(l-hidroxi-etil)3,4,5,6-tetrah idro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 2G. példában az etil-4[5-fluor-3-hidroxi-fenil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxilát előállítására leírt eljárással nyeljük 4-(l-hid- 5 roxi-etil)-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán alkalmazásával.

*H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,70 (IH, széles s), 6,60-6,52 (2H, m), 6,40 (IH, ddd, J=2,20, 2,20, 10,63 Hz), 4,62 (IH, széles d, J=4,76 Hz), 3,77-3,61 10 (2H, m), 3,54-3,41 (IH, m), 3,30-3,12 (2H, m), 2,11-2,00 (IH, m), 1,95-1,72 (3H, m), 0,70 (3H, d, J=6,23 Hz).

E. 4-Acetil-4-(3-fluor-5-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán 15

A cím szerinti vegyületet a 3B. példában a 4-[3(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-4-formil-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán előállítására leírt eljárással állítjuk elő 4-(5fluor-3-hidroxi-fenil)-4-(l-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán alkalmazásával. 20

Ή-NMR (CDClj) δ: 6,61 (IH, d, J=l,84, 2,20,

9,90 Hz), 6,55-6,47 (2H, m), 5,90 (IH, széles s), 3,85 (2H, ddd, J=4,40, 4,40, 12,09 Hz), 3,59 (2H, ddd, J=2,20, 9,42, 12,09 Hz), 2,40-2,29 (2H, m), 2,19-2,18 (2H, m), 1,97 (3H, s). 25

F. 4-Acetil-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 2H. példában az etil-4[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-feniI]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát előállítására 30 leírt eljárással nyeljük etil-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett 4-(5fluor-3-hidroxi-fenil)-4-( 1 -hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán alkalmazásával.

«Η-NMR (CDC1₃) ppm δ=7,54 (2H, d, 35 J=8,43 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,05 (IH, d,

J= 1,47 Hz), 7,02 (IH, d, J=l,47 Hz), 6,72-6,61 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,84 (2H, ddd, J=4,40, 4,40, 12,09 Hz), 3,58 (2H, ddd, J=2,57, 9,52, 12,09 Hz),

2,38 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,20 (2H, ddd, 40 J=4,40,9,52,14,29 Hz), 1,95 (3H, s).

4. példa

4-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-kar- 45 bonsav

1,10 g, 25 mmol, a 2. példa szerint előállított etil-4[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-benzil-oxi]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát, 0,13 g, mmol, 5 ml vizes litium-hidroxid-oldat, 15 ml méta- 50 nol és 15 ml tetrahidrofurán elegyét keverés mellett 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 1 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot 20 ml víz és 5 ml pH=7-es foszfátpuffer ele- 55 gyében szuszpendáljuk, és visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten 14 órán át tömegállandóságig szárítjuk. 96%-os hozammal 0,98 g 60 cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d_é) δ: 7,62 (2H, d, J=8,43 Hz),

7,48 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,30 (IH, d, J=1,10 Hz), 6,92 (IH, d, J=l,10 Hz), 6,90-6,76 (3H, m), 5,19 (2H, s),

3.84- 3,75 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,36-2,27 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,88-1,75 (2H, m).

5. példa

4~[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l -il)-benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

616 mg, 1,5 mmol 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán4-karbonsav 20 ml diklór-metánban készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában keverjük, és eközben 419 mg, 3,3 mmol oxalil-kloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott fehér szuszpenziót szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml 26 térfogat%-os vizes ammóniaoldathoz adjuk keverés mellett. Az elegyet szobahőmérsékleten még 70 percig keveijük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten éjszakán át tömegállandósár gig szárítjuk. 54%-os hozammal 337 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,61 (2H, dj J=8,43 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,30 (IH, d;,

J=l,08 Hz), 7,24 (IH, széles s), 7,08 (IH, széles s),

6,92 (IH, d, J=l,08 Hz), 6,89-6,82 (2H, m)<

6,80-6,75 (IH, m), 5,18 (2H, s), 3,66-3,57 (2H, m),

3,51-3,40 (2H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,29 (3H, s)í.

1.84- 1,72 (2H, m).

6. példa

N,N-Dimetil-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-lil)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán4-karboxamid

100 mg, 0,24 mmol 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán4-karbonsav, 98 mg, 1,2 mmol dimetil-amin-hidrogénklorid és 253 mg, 2,5 mmol trietil-amin 50 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C hőmérsékletű szuszpenziójához keverés mellett hozzáadunk 44 mg, 0,27 mmol dietil-ciano-foszfonátot. 10 perc elteltével az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, tiszta diklór-metán és 5 térfogatit) metanolt tartalmazó diklór-metán közötti polaritás gradiens eluenssel eluáljuk. így 117 mg nyersterméket kapunk színtelen hab formájában. Ezt izopropíl-éter és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 50%-os hozammal 51 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. g

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,54 (2H, d, J=8,43 Hz),

7,33 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,04 (IH, d, J=l,10 Hz), 7,01 (IH, d, J=l,10 Hz), 6,69-6,58 (3H, m), 5,08 (2H, s),

HU 221 543 Bl

3,93-3,85 (2H, m), 3,83-3,72 (2H, m), 2,67 (6H, széles s), 2,38 (3H, s), 2,28-2,19 (2H, m), 2,05-1,92 (2H,m).

7. példa

4-Ciano-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. 4-Ciano-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 2F. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-[3-(benziloxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett (3-metoxi-fenil)-acetonitrilt alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) 8: 7,34 (1H, d, J=8,l Hz, 8,1 Hz), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93-6,84 (1H, m), 4,19-3,75 (4H, m), 3,84 (3H, s), 2,22-1,98 (4H, m),

B. 4-Ciano-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 20B. példába leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy metil-l-(3fluor-5-metoxi-fenil)-ciklopent-3-én-l -karboxilát helyett 4-ciano-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiránt alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) 8: 7,36-7,21 (1H, m), 7,10-6,95 (2H, m), 6,98-6,77 (1H, m), 5,79 (1H, s), 4,21-4,03 (2H, m), 4,00-3,80 (2H, m), 2,25-1,95 (4H,m).

C. 4-Ciano-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán 4-Ciano-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiránt 4-(2-metil-imídazol-l-il)-benzil-kloriddal a 2H. példában leírt módon reagáltatva 38%-os hozammal nyeljük a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában.

•H-NMR (CDC1₃) 8: 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,29 (3H, m), 7,19-6,93 (5H, m), 5,12 (2H, s), 4,16-3,81 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,22-2,00 (4H, m).

IR (KBr): n 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 cm-·.

Olvadáspont: 153-154 °C.

8. példa

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-feml-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A.4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid

13,6 g, 165 mmol 2-metil-imidazol 500 ml dimetilformamidban készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 6,60 g, 165 mmol 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A kapott fehér szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keveijük,

33,3 g, 150 mmol 4-fluor-jód-benzolt adunk hozzá, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk 16 órán át. Ezt követően a dimetil-formamid zömét bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 500 ml 2:1 arányú etilacetát/toluol elegy és 250 ml víz között osztjuk meg. A szerves fázist elkülönítjük, és 250 ml vízzel mossuk. A terméket 2x200 ml 10 tömeg%-os vizes hidrogénkloriddal extraháljuk, és a egyesített vizes extraktumokat 30 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott szuszpenziót 3 χ 250 ml 2:1 térfogatarányú etil-acetát/toluol eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 2x250 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot toluolból kristályosítva 51%-os hozammal 21,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, szilárd anyag formájában.

•H-NMR (CDCI3) 8: 7,65-7,61 (2H, m),

7,32-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=l,47 Hz), 6,98 (1H, d, J=1,47 Hz), 2,83 (3H, s).

B. Etil-4-(3-bróm-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-4-karboxilát

41,3 g, 170 mmol etil-3-bróm-fenil-acetát [Guenther, O. és munkatársai, Chem. Bér., 100, 425 (1967)] és 3,74 g, 17 mmol 15-korona-5 1 liter dimetilformamidban készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 14,8 g, 370 mmol 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd 25,5 g, 170 mmol nátrium-jodidot és

30.4 g, 210 mmol bisz(2-klór-etil)-étert adunk hozzá.

10.5 óra elteltével a dimetil-formamid zömét vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 500 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/toluol eleggyel borítjuk és 500 ml, 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk. A vizes , fázist 2 x 500 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/toluob eleggyel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 250 ml vízzel, 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 x250 ml vízzel és 250 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 56,8 g nyersterméket kapunk narancsszínű folyadékként. Ezt 700 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként először 15 térfogat%, majd 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt alkalmazunk. 69%-os hozammal 36,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga folyadék formájában.

•H-NMR (CDC1₃) 8: 7,52 (1H, dd, J=l,83, 1,83 Hz), 7,40 (1H, ddd, J=l,83,1,83, 7,70 Hz), 7,31 (1H, ddd, 1,83, 1,83, 8,06 Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,70, 8,06 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,33 Hz), 3,94 (2H, ddd, J=3,29,4,03,11,73 Hz), 3,56 (2H, ddd, J=2,20,11,73,

13,56 Hz), 2,50 (2H, ddd, J=2,20, 3,29, 11,36 Hz), 1,94 (2H, ddd, J=4,03, 11,36, 13,56 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,33 Hz).

C. 4-(3-Bróm-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirém-4karbonsav

36,5 g, 117 mmol 4-(3-bróm-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát, 6,14 g, 146 mmol, 50 ml vizes lítium-hidroxid-oldat, 150 ml metanol és 150 ml tetrahidrofurán elegyét keverés mellett 1 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 100 ml éter és 300 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, 2χ 100 ml 10 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk, és elöntjük. Az egyesített vizes extraktumokat tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a kapott fehér csapadékot szüljük, vízzel mossuk, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk. 79%-os hozammal 26,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

HU 221 543 Bl

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (1H, dd, J=l,83,

1,83 Hz), 7,43 (1H, ddd, J=l,46, 1,83, 8,06 Hz), 7,35 (1H, ddd, J=l,46,1,83, 8,06 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,06,

8,06 Hz), 3,94 (2H, ddd, J=3,67, 4,03,12,09 Hz), 3,62 (2H, ddd, J=l,83,11,72, 12,09 Hz), 2,50 (2H, m), 1,97 5 (2H, ddd, J=4,03,11,72,13,92 Hz).

D. Metil-4-(3-metil-szulfinil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát

19.1 g, 67 mmol 4-(3-bróm-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav 650 ml tetrahidrofuránban ké- 10 szült oldatához -78 °C hőmérsékleten, nitrogéngázatmoszférában, keverés mellett hozzáadunk 100 ml,

160 mmol, 1,60 mól/literes n-hexános n-butil-lítium-oldatot. 45 perc múlva az elegyhez lassan, 30 perc alatt hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránban oldott 8,84 g, 15 94 mmol dimetil-diszulfidot, és az elegyet -78 °C hőmérsékleten további 70 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A kapott szuszpenzióhoz 500 ml n hidrogén-kloridot adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2 χ 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, 20 és az egyesített szerves fázisokat 4x 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra sűrítjük.

21,5 g visszamaradó anyagot 100 ml metanolban oldunk, 100 ml 10%-os metanolos hidrogén-klorid-olda- 25 tót adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt, keverés mellett 13 órán át forraljuk. Újabb 100 ml 10 tömeg%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk az elegyhez, és a melegítést további 7 órán át forraljuk. Az illékony anyagot lepároljuk, a visszamaradó anyagot 30 500 ml etil-acetátban oldjuk, 2 x250 ml vízzel, 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal,

250 ml vízzel és 250 ml sóoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szul- 35 fáton szárítjuk, és szárazra pároljuk.

A kapott 17,9 g terméket 200 ml metanolban oldjuk és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 200 ml vízben oldott 16,0 g, 75 mmol nátrium-peijodátot adunk, és a kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten 1 órán át 40 keveijük. Az elegyet ezután 500 ml vízzel hígítjuk,

200 ml diklór-metánnal és 3 χ 200 ml 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 45 A visszamaradó anyagot 700 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. 64%-os hozammal 12,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen folyadék formájában, amely folyadék állás közben megszilárdul. 50

Ή-NMR (CDClj) 8: 7,71-7,68 (1H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 4,02-3,92 (2H, m), 3,69 (3H, s),

3,62-3,50 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m), 2,06-1,59 (2H, m).

E. Metil-4-(3-merkapto-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro- 55

2H-pirán-4-karboxilát

12.2 g, 43 mmol metil-4-(3-metil-szulfmil-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilátot 50 ml trifluor-ecetsavanhidridben oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az illékony anya- 60 gokat lepároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml metilalkoholban oldjuk. Az oldathoz 5 perc alatt hozzáadunk 100 ml trietil-amint, majd szárazra pároljuk.

A visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetátban oldjuk,

200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és

200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet halvány fekete folyadék formájában nyerjük, ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,30-7,13 (3H, m),

4,00-3,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,64-3,48 (2H, m),

2,58-2,48 (2H, m), 2,04-1,93 (2H, m).

F. Etil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l -il)-fenil-tio}-fenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

1,04 g, 3,5 mmol metil-4-(3-merkapto-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát, 0,89 g,

3,5 mmol 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid, 673 mg, mmol nátrium-terc-butoxid és 162 mg, 0,14 mmol tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 20 ml száraz etanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt éjszakán át keverés mellett forraljuk. Ezt követően az illékony anyagokat lepároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szer-’ vés fázisokat 100 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 1,09 g nyersterméket kapunk barna folyadék formájában. Ezt a folyadékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol 0 és 4% között nö-? vekvő mennyiségét tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 0,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

‘H-NMR (CDCI3) δ: 7,51-6,98 (10H, m), 4,15 (2H, d, J=6,96 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,61-3,50 (3H, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,01-1,90 (2H, m), 1,18 (3H, t, J=6,96 Hz).

G. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

Az előzőek szerint előállított etil-4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-4-karboxilát 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol elegyében készült oldatához 0,42 g, 10 mmol vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet keverés mellett visszafolyató hűtó alatt 11 órán át forraljuk. Ezután az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml éter és 100 ml víz között osztjuk meg, az éteres fázist 2 χ 50 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldattal extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat 1 n vizes hidrogén-kloriddal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékot szüljük, vízzel mossuk, vákuumban °C hőmérsékleten szárítjuk, igy a metil-4-(3-metilszulfinil-fenil)-3,4,5,6-2H-tetrahidropirán-4-karboxiláttól számított 35%-os hozammal 488 mg terméket nyerünk.

‘H-NMR (CDClj) 8: 7,49-7,37 (7H, m);

7,34-7,29 (1H, m), 7,30 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,91 (1H, d, J=l,10 Hz), 3,90-3,78 (2H, m), 3,49-3,36 (2H, m), ^p

2,38-2,28 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,88-1,76 (2H, m).

HU 221 543 Bl

H. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

217 mg, 0,55 mmol 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav 0 °C hőmérsékletű oldatához keverés mellett hozzáadunk 254 mg, 2,0 mmol oxalil-kloridot. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd az illékony anyagot lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 30 ml kevert vizes ammóniaoldathoz adjuk, és 1 órán át keveijük. Az elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 80 °C hőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk, így 96%-os hozammal 207 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,49-7,26 (10H, m),

7,10 (1H, széles s), 6,90 (1H, d, J= 1,10 Hz), 3,78-3,68 (2H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 2,46-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,86-1,64 (2H, m).

9. példa

4-[3-[4-(Pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A. Etil-4-[3-[4-(pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenilJ3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet a 8F. példában az etil-4[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-4-kaihoxilát előállítására leírt eljárás szerint állítjuk elő 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid helyett 4-(pirrol-l-il-metil)-fenil-jodid (EP 488 602 Al) alkalmazásával.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,38-7,34 (1H, m), 7,28-7,18 (5H, m), 7,04 (2H, d, J=8,43 Hz), 6,68 (2H, t, J=2,20 Hz), 6,19 (2H, t, J=2,20 Hz), 5,05 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,33 Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,59-3,49 (2H, m), 2,50-2,42 (2H, m), 1,99-1,85 (2H, m), 1,16 (3H, t, J=7,33 Hz).

B. 4-[3-[4-(Pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet a 8G. példában a 4-[3-[4(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-kaibonsav előállítására leírt eljárással állítjuk elő etil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett etil-4-[3-[4-(pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát alkalmazásával.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40-7,37 (1H, m),

7,32-7,25 (4H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=8,43 Hz), 6,68 (2H, t, J=2,20 Hz), 6,19 (2H, t, J=2,20 Hz), 5,05 (2H, s), 3,96-3,87 (2H, m), 3,66-3,55 (2H, m), 2,51-2,41 (2H, m), 2,00-1,88 (2H,m).

C. 4-[3-[4-(Pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pircm-4-karboxamid

0,36 g, 0,93 mmol 4-[3-[4-(pirrol-l-il-metil)-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav, 0,44 g, 5,58 mmol ammónium-hidrogén-karbonát, és 0,28 g, 1,12 mmol 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin 20 ml diklór-metánban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ammóniumhidrogén-karbonátot és 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint adagolunk a sav elfogyásáig. A reakcióelegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves extraktumot 50 ml hideg 1 n hidrogén-kloriddal, 50 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátból kristályosítva 54%-os hozammal 198 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,38-7,25 (6H, m), 7,18-7,03 (4H, m), 7,80 (2H, t, J=2,20 Hz), 6,02 (2H, t, J=2,20 Hz), 5,09 (2H, s), 3,77-3,66 (2H, m), 3,50-3,38 (2H, m), 2,42-2,32 (2H, m), 1,82-1,68 (2H,m).

10. példa

N-Metil-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-feniI]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cim szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárás-, sál állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a vizes ammónia helyett 40 tömeg%-os vizes metil-amint alkalmazunk. A metil-amin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel hígítjuk, és 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük finom, fehér szilárd anyagként.

•H-NMR (DMSO-de) δ: 7,69 (1H, széles s), 7,61 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,43 Hz), 7,29 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,91 (1H, d, J=l,10 Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 6,79-6,70 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,75-3,65 (2H, m), 3,48-3,36 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,90-1,77 (2H, m).

11. példa

4-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-tiokarboxamid

Az 5. példa szerint előállított 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-4-karboxamid 10 ml tetrahidrofúránban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 236 mg, 0,53 mmol foszfor-pentaszulfidot és 176 mg, 2,1 mmol nátrium-hidrogén-karhonátot. A kapott elegyet 4 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyaghoz 100 ml vizet adunk, és az elegyet 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (LiChropprep -NH₂) tisztítjuk, majd preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluensként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 38 mg cim szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,67-7,49 (3H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=1,47 Hz), 7,01 (1H,

HU 221 543 Β1 d, J=l,46 Hz), 6,98-6,62 (4H, m), 5,09 (2H, s),

3.95- 3,80 (2H, m), 3,70-3,54 (2H, m), 2,70-2,55 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,30-2,14 (2H, m).

IR (KBr) v 1620,1590,1520,1420,1140 cm-i.

Olvadáspont: 167-170 °C.

12. példa

4-[3-[4-(2-MetiI-imidazol-l-il-metiI)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A. 4-[(2-Metil-imidazol-l-il)-metil]-fenil-jodid

0,66 g, 8,0 mmol 2-metil-imidazol, 2,38 g,

8,0 mmol 4-jód-benzil-bromid [J. Am. Chem. Soc., 71, 3360 (1949)] és 2,21 g, 16 mmol kálium-karbonát 100 ml acetonitrilben készült elegyét keverés mellett 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml éter és 100 ml víz között osztjuk meg, az éteres réteget elválasztjuk, 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 0 és 5 térfogat% között növekvő koncentrációjú metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 44%-os hozammal 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,67 (2H, d, J=8,42 Hz), 6,96 (IH, d, J= 1,10 Hz), 6,82 (IH, d, J=1,10 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,42 Hz), 4,99 (2H, s), 2,32 (3H, s).

B. Etil-4-[3-[(2-metil-imidazol-l-il)-metil]-fenil]tio]-fenilf-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet a 8F. példában az etil-4-[3[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát előállítására leírt eljárással nyeljük 4-[(2-metil-imidazol-l-il)-metil]-fenil-jodidot alkalmazva 4-(2-metíl-imidazol-l-il)-feml-jodid helyett.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,40-6,82 (10H, m), 5,27 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,61-3,47 (2H, m), 2,52-2,42 (2H, m), 2,33 (3H, m), 1,99-1,87 (2H, m), 1,25 (3H, t, J=6,96 Hz).

C. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il-metil)-fenilJ-tioJfenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet a 8G. példában a 4-[3-[4(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav előállítására szolgáló eljárással állítjuk elő, etil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett etil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-metil]-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát alkalmazásával.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,56-7,52 (IH, m),

7,45-7,40 (IH, m), 7,36-7,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J=8,42 Hz), 6,95 (IH, d, J=l,46 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,42 Hz), 6,79 (IH, d, J=l,46 Hz), 4,98 (2H, s),

3.96- 3,86 (2H, m), 3,74-3,62 (2H, m), 2,57-2,47 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,97-1,83 (2H, m).

D. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il-metil)-fenil-tioJfenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 9C. példában a 4-[3-[4[(pirrol-l-il)-metil]-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-4-karboxamid előállítására szolgáló eljárás szerint állítjuk elő 4-[3-[4-(pirrol-l-il-metil)-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav helyett 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav alkalmazásával.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 7,39-7,36 (IH, m), 7,37-7,19 (5H, m), 6,99 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,96 (IH, d, J=l,47 Hz), 6,85 (IH, d, J=l,47 Hz), 5,20 (2H, széles s), 5,04 (2H, s), 3,82-3,72 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,35-2,29 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m).

13. példa l-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxij-fenil]-ciklohexán-l-karboxamid

A. Etil-l-(3-benzil-oxi-5-fluor-fenil)-ciklohexán-lkarboxilát

A cím szerinti vegyületet etil-3-benzil-oxi-5-fluorfenil-acetátból állítjuk elő a 2F. példában leirt eljárással, azzal az eltéréssel, hogy bisz(2-klór-etil)-éter helyett 1,5-dibróm-pentánt alkalmazunk.

‘H-NMR (CDClj) δ: 7,48-7,27 (5H, m), 6,84-6,80 (IH, m), 6,73 (IH, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz);

6,56 (IH, ddd, J=10, 2,2, 2,2 Hz), 5,02 (2H, s), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,49-2,32 (2H, m), 1,77-1,35 (8H,. m), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz).

B. Etil-l-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-cildohexán-l-karboxilát

A cím szerinti vegyületet etil-l-(3-benzil-oxi-5+ fluor-fenil)-ciklohexán-l-karboxilátból állítjuk elő a 2G. példában leírt eljárással.

‘H-NMR (CDClj) δ: 6,72-6,63 (2H, m), 6,47ϊ (IH, ddd, 1=2(2, 2,2, 10 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,0 Hz)í 2,48-2,33 (2H, m), 1,75-1,35 (8H, m), 1,20 (3H, t;. J=7,0Hz).

C. Etil-l-[5-fluor-3-(4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-ciklohexán-l-karboxilát (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet etil-l-(5-fluor-3-hidroxifenil)-ciklohexán-l-karboxilátból állítjuk elő a 2H. példában leírt eljárással.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (IH, d, J=1,5 Hz), 7,01 (IH, d, J=l,5 Hz), 6,86-6,83 (IH, m), 6,76 (IH, ddd, J=2,2, 2,2, 9,7 Hz), 6,58 (IH, ddd, J=2,2, 2,2, 10 Hz), 5,08 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,49-2,38 (2H, m),

2,38 (3H, s), 1,79-1,58 (6H, m), 1,53-1,32 (2H, m), 1,19 (3H,t,J=7,0 Hz).

D. l-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-ciklohexán-1 -karboxamid

A cím szerinti vegyületet etil-l-[3-fluor-5-[4-(2metil-imidazol-1 -il)-benzil-oxi]-fenil]-ciklohexán-1 karboxilátból állítjuk elő az 5. példában leírt eljárással.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 7,53 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (2H, d, J=8,l Hz), 7,08 (IH, s), 6,96 (IH, s), 6,95 (IH, m), 6,83 (IH, ddd, J=2,2,2,2,9,5 Hz), 6,56 (IH, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5 Hz), 6,10 (2H, széles s),

5,11 (2H, s), 2,60-2,35 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,79-1,50 (8H,m).

HU 221 543 Β1

14. példa l-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l~il)-benziloxi]-fenil]-cildopent-3-én-l-karboxamid

A. Metil-5-fluor-3-metoxi-fenil-acetát

3,3 g, 15,7 mmol metil-5-fluor-3-hidroxi-fenil- 5 acetát és 1,82 g, 50 mmol kálium-karbonát 30 ml DMF-ban készült elegyéhez keverés mellett, szobahőmérsékleten 1,82 g, 50 mmol metil-jodidot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat 10 vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 g SiO₂-vel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztitjuk, eluensként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 55%-os ho- 15 zammal 495 mg metil-5-fluor-3-metoxi-fenil-acetátot nyerünk színtelen olajként.

•H-NMR (CDClj) δ: 6,64-6,57 (2H, m), 6,53 (1H, ddd, J=2,2,2,2,11 Hz), 3,79 (3H, s), 3,71 (3H, s),

3,57 (2H,s). 20

B. Metil-l-(3-Fluor-3-metoxi-fenil)-ciklopent-3-én1-karboxilát

708 mg, 3,6 mmol metil-5-fluor-3-metoxi-fenilacetát 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés mellett -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,0 ml, 25 4,0 mmol 1,0 mól/literes tetrahidrofiirános kálium-tercbutoxid-oldatot. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd cseppenként hozzáadjuk 526 mg, 4,0 mmol cisz-l,4-diklór-but-2-én 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd az elegyet 2 óra 30 alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet -30 °C hőmérsékletre hűtjük, 4,0 ml, 4,0 mmol 1,0 mól/literes tetrahidrofiirános kálium-terc-butoxidoldatot adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez ezután telített vizes 35 ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 g szilíciumdioxiddal töltött oszlopon végzett kromatografálással 40 tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 55%-os hozammal 495 mg metil-l-(5-fluor-3-metoxi-fenil)-ciklopent-3én-1 -karboxilátot nyerünk színtelen olajként.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 6,67-6,60 (2H, m), 6,49 45 (1H, ddd, J=11,2,2,2,2 Hz), 5,75 (2H, s), 3,78 (3H, s),

3,66 (3H, s), 3,36 (2H, d, J=15 Hz), 2,72 (2H, d, J=15Hz).

C. Metil-1 -(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-ctidopent-3-én1-karboxilát 50

495 mg, 2,0 mmol metil-l-(5-fluor-3-metoxi-fenil)ciklopent-3-én-l-kaiboxilát 10 ml száraz diklór-metánban készült oldatához keverés közben, -78 °C hőmérsékleten 10 ml, 10 mmol 1,0 mól/literes diklór-metános bór-tribromid-oldatot adunk, és az elegyet 1 ólán át a 55 fenti hőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyhez 20 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 1,0 n vizes hidrogén-kloriddal megsavanyitjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 5 ml méta- 60 nol és 15 ml toluol elegyében oldjuk, majd szobahőmérsékleten, keverés mellett 2 ml, 4 mmol 2,0 mól/literes hexános trimetil-szilil-diazometán-oldatot adunk hozzá.

0,5 óra elteltével az elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 150 g szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 87%-os hozammal 407 mg metil-1(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-ciklopent-3-én-1 -karboxilátot nyerünk fehér kristályok formájában.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 6,64-6,57 (2H, m), 6,46 (1H, ddd, J=9,9, 2,2, 2,2 Hz), 5,75 (2H, s), 5,68 (1H, széles s), 3,67 (3H, s), 3,35 (2H, d, J=15 Hz), 2,71 (2H, d,J=15Hz).

D. l-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-ciklopent-3-én-l-karboxamid Metil-l-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-ciklopent-3-én-lkarboxilátot az 5. példában a 4-[5-fluor-3-[4-(2-metilimidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil}-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-4-karboxamid előállítására leírt eljárással alakítunk a cím szerinti vegyületté.

•H-NMR (DMSO-de) δ: 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz),

7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92-6,83 (1H, m), 6,79-6,75 (1H, m), 6,74-6,67 (1H, m), 5,76 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,27 (2H, d, J=15 Hz), 2,62 (2H, d, J=15 Hz), 2,30 (3H, s). !

15. példa

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A. 4-(3-Benzil-oxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- j pirán-4-karbonsav

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt eljárás f szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-[5- ΐ fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziI-oxi]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett etil-4(3-benzil-oxi-fenil)-3,4,5,6-tetrabidro-2H-pirán-4-karboxilátot (EP 462 830 A2) alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,68-7,22 (6H, m),

7,22-7,01 (2H, m), 6,95-6,82 (1H, m), 5,09 (2H, s),

4,10-3,80 (2H, m), 3,80-3,41 (2H, m), 2,70-2,25 (2H, m), 2,19-1,75 (2H,m).

B. 4-(3-Benzil-oxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-[5-fluor-3-[4- ‘ (2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav helyett 4-(3-benzil-oxi-fenil)3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsavat alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,52-7,30 (6H, m),

7,04-6,99 (2H, m), 6,98-6,88 (1H, m), 5,19 (2H, széles s), 5,07 (2H, s), 3,91-3,74 (4H, m), 2,43-2,31 (2H, ·

m), 2,19-2,02 (2H, m). i

C. 4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 2G. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-(3-ben13

HU 221 543 Bl zil-oxi-5-fluor-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett 4-(3-benzil-oxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamidot alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 9,40 (1H, széles s), 7,11 (1H, t, J=8,l Hz), 6,97 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,62 5 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,68-3,82 (2H, m), 3,58-3,40 (2H, m), 2,44-2,27 (2H, m), 0,82-0,68 (2H, m).

D. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,S,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid 4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4- 10 karboxamidot 4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-kloridhidrogén-kloriddal reagáltatunk a 2H. példában leírt módon, így a cím szerinti vegyületet nyeljük.

Olvadáspont: 183,0-186,0 °C.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,60-7,57 (2H, m), 15 7,41-7,32 (3H, m), 7,09-7,00 (4H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 5,36-5,22 (2H, széles s), 5,13 (2H, s), 3,89-3,76 (4H, m), 2,44-2,33 (5H, m), 2,19-2,02 (2H, m).

IR (KBr) v: 3400, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380,1310,1250,1170,1100 cm-·. 20

16. példa l-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]ciklopentán-l-karboxamid

A. Etil-1-[3-benzil-oxi-fenil]-ciklopentán-l-karbo- 25 xilát

A cím szerinti vegyületet a 2F. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy bisz(2-klóretil)-éter helyett etil-l,4-dibFÓm-butánt és etil-3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil-acetát helyett 3-benzil-oxi-fenil- 30 acetátot alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,52-7,30 (5H, m), 7,30-7,20 (1H, m), 7,09-6,94 (2H, m), 6,91-6,82 (1H, m), 5,05 (2H, s), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,72-2,56 (2H, m), 1,99-1,83 (2H, m), 1,82-1,64 35 (4H, m), 1,15 (3H, t, J=7,0 Hz).

B. l-[3-Benzil-oxi-fenil]-ciklopentán-l-karbonsav

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leirt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-[5-fluor-3[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tet- 40 rahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett etil-l-[3-benziloxi-fenil]-ciklopentán-1 -karboxilátot alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,56-7,21 (6H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,88 (1H, m), 5,03 (2H, s), 2,71-2,53 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 1,87-1,66 (4H, m). 45

C. l-[3-Benzil-oxi-fenil]-ciklopentán-l-karboxamid

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-[5-fluor-3[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenilJ-3,4,5,6-tet- 50 rahidro-2H-pirán-4-karbonsav helyett l-[3-benzil-oxifenil]-ciklopentán-l -karbonsavat alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,50-7,22 (6H, m), 6,92 (2H, s), 6,88 (1H, m), 5,48-5,10 (2H, széles s), 5,04 (2H, s), 2,52-2,36 (2H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 55 1,92-1,55 (4H, m).

D. l-[3-Hidroxi-fenil]-ciklopentán-l-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 2G. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-(3-benzil-oxi-5-fluor-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-kar- 60 boxilát helyett l-[3-benzil-oxi-fenil]-ciklopentán-l-karboxamidot alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 9,84 (1H, széles s),7,59 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, d,

J=8,4 Hz), 3,06-2,88 (4H, m), 2,30-2,00 (4H, m).

E. l-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-axi]-fenil]-ciklopentán-1-karboxamid l-(3-Hidroxi-fenil)-ciklopentán-l-karboxamidot 4(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-klorid-hidrogén-kloriddal reagáltatunk a 2H. példában leírt módon, így a dm szerinti vegyületet nyerjük.

Olvadáspont: 163,0-164,0 °C.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,56 (2H, d, J=8,0 Hz),

7,50-7,31 (3H, m), 7,18-6,99 (4H, m), 6,97-6,88 (1H, m), 5,45-5,20 (2H, széles s), 5,11 (2H, s),

2,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,19-1,60 (6H, m).

IR (KBr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580,

1520,1420,1370,1310,1290,1260,1060 cm-·.

17. példa

4-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid-hidrogén-klorid mg, 0,1 mmol 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazoll-il)-benzil-oxi]-fenil]-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxa- | midot 2 ml 10 tömeg%-os metanolos hidrogén-klorid-ol- 4 datban oldunk. Az elegyet 10 percig keveijük, majdazil- íj lékony anyagokat lepároljuk, és a visszamaradó anyagot <| etanolból kristályosítjuk. 57%-os hozammal 24 mg cím * f szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként. ; I •H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,87 (1Η, s), 7,78-7,63 t (5H, m), 7,25 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,88-6,74 (3H, m), i

5,23 (2H, s), 3,80-3,66 (2H, m), 3,60-3,42 (2H, m), |

2,54 (3H, s), 2,50-2,33 (2H, m), 1,88-1,69 (2H, m). jj

18. példa J

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-tio-fenil]- f

3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid-hidrogén-klorid

A 17. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid helyett 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]tio-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamidot alkalmazunk.

Olvadáspont: 216-222 °C (bomlik).

•H-NMR (DMSO-dJ δ: 7,86 (1H, d, J=2,20 Hz),

7,75 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,79 Hz),

7,53-7,50 (1H, m), 7,49-7,33 (3H, m), 7,41 (1H, d, í

J=8,79 Hz), 7,32 (1H, széles s), 7,10 (1H, széles s),

3,78-3,69 (2H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 2,51 (3H, s),

2,48-2,37 (2H, m), 1,88-1,74 (2H, m).

19. példa

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-tio] -fenil] 3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid-hemijumarát p mg, 0,1 mmol 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxa- Γ midot és 12 mg, 0,1 mmol fumársavat 3 ml metanolban

HU 221 543 Bl oldunk. Az elegyet 10 percig keveijük, az illékony anyagokat lepároljuk, a visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. 78%-os hozammal 40 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 183,5-184,9 °C. 5

Ή-NMR (DMSO-dj) δ: 7,48-7,34 (7H, m);

7,32-7,25 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,63-6,61 (1H, m), 3,79-3,64 (2H, m), 3,55-3,37 (2H, m),

2,45-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,84-1,72 (2H, m).

IR (KBr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 10 1520,1420,1370,1310,1290,1260,1060 cm-'.

20. példa l-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil] ciklobután-l-karboxamid 15

A. l-Ciano-l-(3-metoxi-feniI)-ciklobután

3,0 g, 20,0 mmol (3-metoxi-fenil)-acetonitril 120 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 3 csepp 15-korona-5-t és 1,6 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk szobahőmérsékleten, és 20 a reakcióelegyet további 30 percig keveijük. Ezután

3,6 g, 24 mmol nátríum-jodidot és 8,0 g, 40 mmol 1,3dibróm-propánt adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át keveijük. Az elegyhez 50 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk, és 2x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített 25 extraktumokat 2x100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 300 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú 30 elegyét alkalmazzuk. így 56%-os hozammal 2,10 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajként.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,32 (1H, dd, J=13,9,

5,9 Hz), 7,00 (1H, m), 6,93 (1H, J=2,2, 2,2 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,l, 2,6 Hz), 3,85 (3H, s), 2,90-2,77 (2H, 35 m), 2,71-2,58 (2H, m), 2,54-2,31 (1H, m), 2,18-2,00 (lH,m).

B. l-Ciano-l-(3-hidroxi-fenil)-cMobután

1,93 g, 10 mmol l-ciano-l-(3-metoxi-fenil)-ciklobután 50 ml száraz diklór-metánban készült oldatához ke- 40 verés mellett 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 22 ml, mmol 1,0 mól/literes diklór-metános bór-tribromidoldatot, és az elegyet 30 percig a fentivel azonos hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 100 ml vizet adunk, 2x50 midi- 45 klór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 100%-os hozammal 1,70 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszte, barna olajként.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,29 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,98 50 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,78 (1H, széles s), 2,91-2,78 (2H, m), 2,78-2,53 (2H, m), 2,52-2,33 (1H, m), 2,20-1,99 (lH,m).

C. l-Ciano-l-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenil]-ci1dobután (az oltalmi körbe tartozó ve- 55 gyület)

1,76 g, 10 mmol l-ciano-l-(3-hidroxi-fenil)-ciklobután, 2,10 g, 10 mmol 4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-klorid-hidrogén-klorid és 6,90 g, 50 mmol káliumkarbonát 80 ml dimetil-formamidban készült elegyét 60 °C hőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután az elegyhez 200 ml vizet adunk, 2x 100 ml 2:1 térfogatarányú etil-acetát:benzol eleggyel extraháljuk, χ 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűritjük.

A visszamaradó anyagot 150 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 84%-os hozammal 2,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta, sárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz),

7,44-7,30 (3H, m), 7,13-6,88 (5H, m), 5,18 (2H, s),

2,93-2,78 (2H, m), 2,73-2,58 (2H, m), 2,52-2,30 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m).

D. l-[3-[4-(2-Metil-imida2ol-l-il)-benzil-oxi]-fenilj-cildobután-l-karboxamid

2,90 g, 8,4 mmol l-ciano-l-[3-[4-(2-metil-iinidazoll-il)-benzil-oxi]-fenil]-ciklobután 5 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2,0 ml tömeg%-os H₂O₂-t és 0,4 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keveijük, majd 6 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2χ 100 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk, és a vizes fázist 3 χ 100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 150 ml 5 n nátrium-hidroxiddal ρΗ-9-re lúgosítjuk, majd 3 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesi-' 1 tett szerves extraktumokat 100 ml vízzel, majd 100 ml ' f sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vá- - | kuumban besűrítjük. Tiszte terméket nyerünk fehér, szi- ^; lárd anyagként. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályosítva 70%-os hozammal 2,13 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz),

7.36- 7,29 (3H, m), 7,08-6,87 (5H, m), 5,20 (2H, széles f

s), 5,12 (2H, s), 2,91-2,78 (2H, m), 2,56-2,42 (2H, m), Γ

2,38 (3H, s), 2,28-2,10 (1H, m), 1,98-1,82 (1H, m).

21. példa l-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]ciklopropán-l-karboxamid

A cím szerinti vegyületet az l-[3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-benzil-oxi]-fenil]-ciklobután-1 -karboxamid előállítására a 20. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1,3-dibróm-propán helyett

1,2-dibróm-etánt alkalmazunk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz),

7.37- 7,28 (3H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 7,04 (1H, d, ‘

J=l,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,95 (1H, ddd,

J=8,l, 1,8, 0,7 Hz), 5,80 (1H, széles s), 5,42 (1H, széles s), 2,38 (3H, s), 1,68-1,56 (2H, m), 1,17-1,06 (2H,m).

22. példa Ϊ

4-[5-Fluor-3-[2-fluor-4-(2-metil-imidazol-l-il)-ben- ¹ zil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbo- IM xamid

A. 4-[3-(Benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahid- U ro-2H-pirán-4-karbonsav

HU 221 543 Bl

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-[5-fluor3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6tettahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett etil-4-[3-(benzil-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxilátot alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,49-7,29 (5H, m), 6,87-6,80 (1H, m), 6,74 (1H, ddd, J=l,8, 2,2, 9,9 Hz), 6,62 (1H, d, 2,2,2,2,10,3 Hz), 5,02 (2H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 2,52-2,38 (2H, m), 2,04-1,85 (2H,m).

B. 4-[3-(Berail-oxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-[5-fluor-3[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsav helyett 4-[3-(benziloxi)-5-fluor-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbonsavat alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,48-7,31 (5H, m), 6,82-6,76 (1H, m), 6,71 (1H, ddd, J=l,8,1,8,9,9 Hz), 6,65 (1H, ddd, J=2,2,2,2,10,3 Hz), 5,23 (2H, széles s), 5,04 (2H, s), 3,85-3,70 (4H, m), 2,40-2,26 (2H, m),

2.10- 1,95 (2H,m).

C. 4-[5-Fluor-3-hidroxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 2G. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-(5-fluor3-benzil-oxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-kaiboxilát helyett 4-[5-fluor-3-(benzil-oxi)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamidot alkalmazunk.

•H-NMR (CDClj) δ: 9,32 (1H, széles s), 6,75-6,45 (3H, m), 6,13 (1H, széles s), 5,83 (1H, széles s), 3,90-3,58 (4H, m), 2,47-2,30 (2H, m),

2.10- 1,90 (2H,m).

D. 4-[5-Fluor-3-[2-fluor-4-(2-metil-imidazol-l-il)benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxamid

4-(5-Fluor-3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-karboxamidot-2-fluor-4-(2-metil-imidazol-1 -il)benzil-klorid-hidrogén-kloriddal a 2H. példában leírt módon reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet 41%os hozammal nyerjük fehér por formájában.

•H-NMR(CDClj)δ: 7,63 (1H, dd, J=7,7, 8,1 Hz), 7,20-6,98 (4H, m), 6,89-6,60 (3H, m), 5,41 (2H, széles s), 5,14 (2H, s), 3,90-3,70 (4H, m), 2,46-2,28 (5H, m), 2,14-1,98 (2H, m).

IR (KBr) v: 3310, 3165, 1687, 1619, 1590, 1519, 1456,1415.

23. példa

4-[2,5-Difluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benziloxi]-fenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A. O-(terc-Butil)-dimetil-sziIil-2,5-difluor-fenol

15,1 g, 116 mmol 2,5-difluor-fenol 100 ml DMFban készült oldatához keverés közben, jéghűtés mellett hozzáadunk 5,13 g, 139 mmol 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 17,5 g, 0,116 mmol terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk hozzá, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, majd 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 200 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 94%-os hozammal 26,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajként.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,05-6,91 (1H, m), 6,70-6,52 (2H, m), 1,00 (9H, s), 0,201 (3H, s), 0,197 (3H, s).

B. 3-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-2,5-difluorbenzaldehid

21,5 ml, 21,5 mmol 1,0 mól/literes szek-BuLi-oldatot keverés mellett cseppenként hozzáadunk 5,0 g, 20 mmol O-terc-butil-dimetil-szilil-2,5-difluor-fenol 20 ml THF-ban készült -78 °C hőmérsékletű oldatához. 0,5 óra elteltével az elegyhez cseppenként hozzáadunk 1,9 ml, 24,6 mmol DMF-t, miközben hőmérsékletét -70 °C alatt tartjuk. 30 perc elteltével az elegyet 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletté melegedni. Az elegyhez 30 ml 3 n hidrogén-kloridot adunk, és a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezután az elegyet 100 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként n-hexánt alkalmazunk. 64%-os hozammal 3,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajként.

•H-NMR (CDClj) δ: 10,31 (1H, d, J=2,93 Hz),

7,12 (1H, ddd, J=3,3, 4,4, 7,7 Hz), 6,89 (1H, ddd, J=3,3, 7,0, 9,2 Hz), 1,02 (9H, s), 0,245 (3H, s), 0,240 (3H, s).

C. 2,5-Difluor-3-metoxi-benzaldehid

7,79 g, 134 mmol kálium-flUoridot és 4,98 ml, 80 mmol jód-metánt adunk 19,45 g, 67 mmol 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2,5-difluor-benzaldehid 100 ml DMF-ban készült szobahőmérsékletű oldatához keverés közben. 5 óra elteltével az elegyet 100 ml vízbe öntjük, 200 ml etil-acetáttal exttaháljuk, az extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 74%-os hozammal

8,58 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

•H-NMR (CDClj) δ: 10,35 (1H, d, J=2,93 Hz), 7,08 (1H, ddd, J=2,9, 4,0, 7,3 Hz), 6,94 (1H, ddd, J=2,9,6,6,9,5 Hz), 3,94 (3H, s).

D. 2,5-Difluor-3-metoxi-benzil-alkohol

8,57 g, 49,8 mmol 2,5-difluor-3-metoxi-benzaldehid 100 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés mellett 2,83 g, 74,7 mmol nátriumbór-hidridet adunk. 30 perc múlva az elegyet besűrítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml éterrel hígítjuk, majd egymást követően 200 ml vízzel, 200 ml 10 tömeg%-os cittomsavoldattal 200 ml vízzel, majd 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 95%-os hozammal

8,26 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

HU 221 543 Bl

Ή-NMR (CDC1₃) 8: 6,80-6,69 (2H, m), 4,74 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,14 (IH, széles s).

E. 2,5-Difluor-3-metoxi-fenil-acetonitril

8,26 g, 47,4 mmol 2,5-difluor-3-metoxi-benzil-alkohol 100 ml diklór-metánban készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,95 g,

52,2 mmol p-toluolszulfonil-kloridot és 7,30 ml,

52,2 mmol trietil-amint. 3,5 óra múlva az elegyet 200 ml vízbe öntjük, 200 ml éterrel extraháljuk, és az extraktumot 200 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 200 ml DMSO-t és 3,48 g, 71 mmol nátriumcianidot adunk. A kapott elegyet 2 órán át keveijük, majd 200 ml vízbe öntjük, és 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd eltávolítjuk az oldószert. 63%-os hozammal 5,91 g cím szerinti vegyületet nyerünk vörös olajként.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 6,80-6,65 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=0,74 Hz).

F. Metil-2,5-difluor-3-metoxi-fenil-acetát

5,92 g, 30 mmol 2,5-difluor-3-metoxi-fenil-acetonitril 150 ml etilénglikolban készült oldatához keverés mellett hozzáadunk 3,0 g, 45 mmol 85 tömeg%-os kálium-hidroxidot. Az elegyet 1 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vízbe öntjük és 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 10 ml 6 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 200 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 2 ml tömény kénsavat adunk. A kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml éterben oldjuk, 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az oldószert. 59%-os hozammal 3,80 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 6,70-6,50 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,65 (2H, d, J= 1,84 Hz).

G. Metil-4-(2,5-difluor-3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirán-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 2F. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-3-benziloxi-5-fluor-fenil-acetát helyett metil-2,5-difluor-3-metoxi-fenil-acetátot alkalmazunk.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 6,71-6,59 (2H, m), 3,93-3,73 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,75 (3H, s),

2,45-2,32 (2H, m), 2,14-1,96 (2H, m).

H. Metil-4-(2,5-difluor-3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirán-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy metil-l-(3fluor-5-hidroxi)-ciklopent-3-én-l-karboxilát helyett metil-4-(2,5-difluor-3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-4-karboxilátot alkalmazunk.

Ή-NMR (CDClj) δ: 6,80-6,50 (2H, m), 3,96-3,68 (7H, m); 2,49-2,32 (2H, m), 2,16-1,95 (2H, m).

I. Metil-4-[2,5-difluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)beruil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karboxilát (az oltalmi körbe tartozó vegyület) Metil-4-(2,5-difluor-3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirán-4-kaiboxilátot reagáltatunk a 2H. példában leírt módon 4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-klorid-hidrogén-kloriddal, így 49%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,01 (IH, d, J=1,5 Hz), 6,90-6,45 (2H, m), 5,13 (2H, s), 3,95-3,62 (7H, m); 2,50-2,30 (5H, m), 2,16-1,94 (2H, m).

J. 4-[2,5-Difluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 4. és 5. példában leirt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát helyett metil4-[2,5-difluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilátot alkalmazunk.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,56 (2H, d, J=8,43 Hz); 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (IH, d, J=l,l Hz), 7,01 (IH, d, J=1,5 Hz), 6,82-6,69 (2H, m), 5,40 (2H, széles s), 5,15 (2H, s), 4,00-3,70 (4H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,22-2,02 (2H,m).

24. példa

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-szulfonil]-fe- ¹ nil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbaxamid 1,62 g, 4,00 mmol, a 8. példa szerint előállított 4[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid és 5,0 ml, 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid 12 ml ecetsavban készült elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 2 χ 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. Kvantitatív hozammal 1,68 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 8,10-8,01 (3H, m), 7,88 (IH, d, J=7,7 Hz), 7,68 (IH, d, J=7,0 Hz), 7,57 (IH, dd, J=7,0,7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,01 (IH, d, J=l,5 Hz), 5,42 (2H, széles s), 3,91-3,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,48-2,38 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).

25. példa

4-Ciano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirém

A. 4-Ciano-4-(3,5-difluor-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán

24,2 g, 0,158 mól 3,5-difluor-fenil-acetonitril 240 ml DMSO-ban készült oldatához 13,3 g, 0,332 mól 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk részletekben, 10 perc alatt. Az elegyet 40 percig

HU 221 543 Bl szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadunk 24,9 g, 0,174 mól bisz(2-klór-etil)-étert, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, 3 χ 400 ml 2:1 térfogatarányú etil-acetát: toluol eleggyel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 5 300 ml 2 n vizes hidrogén-kloriddal, 300 ml vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 100 ml-re besűrítjük. A kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük, 50 ml hideg dietil-éterrel mossuk, így 71%-os hozammal 26,3 g cím szerinti vegyüle- 10 tét nyerünk piszkosfehér, szilárd anyag formájában.

•H-NMR (CDC1₃) Ő: 7,15-7,00 (2H, m), 6,89-6,78 (IH, m), 4,20-4,05 (2H, m), 3,98-3,80 (2H, m), 2,20-1,96 (4H, m).

B. 4-Ciano-4-(5-fluor-3-metil-tio-fenil)-3,4,5,6-tet- 15 rahidro-2H-pirán

273 mg, 7,4 mmol 65 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml DMF-ban készült szuszpenzióján keverés mellett metántiolt buborékoltatunk át tiszta oldat nyeréséig. Az oldathoz 1,65 g, 7,4 mmol 20 4-ciano-4-(3,5-difluor-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiránt adunk, és a kapott elegyet 22 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és 100 ml vízbe öntjük. Az elegyet 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, 25 magnézium-szulfáton szárítjuk és eltávolítjuk róla az oldószert. Kvantitatív hozammal 1,87 g cím szerinti vegyületet nyerünk cserszínű olaj formájában.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,20-7,12 (2H, m), 6,96-6,85 (2H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,79-3,81 30 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,20-1,98 (4H, m).

C. 4-Ciano-4-(5-fluor-3-metil-szulfinil-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 8D. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-(3- 35 metil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4ciano-4-(5-fluor-3-metil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piránt alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,60-7,54 (IH, m), 7,41-7,30 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 3,98-3,81 40 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,25-2,01 (4H, m).

D. 4-Ciano-4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pircm

A cím szerinti vegyületet a 8E. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-(3- 45 metil-szulfinil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-ciano-4-(5-fluor-3-metil-szulfinil-fenil)-3,4,5,6tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

•H-NMR(CDClj) δ: 7,46-6,89 (3H, m), 4,18-4,00 (2H, m), 3,96-3,78 (2H, m), 2,20-1,92 (4H, m). 50

E. 4-Ciano~4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 8F. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-(3merkapto-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4- 55 ciano-4-(5-fluor-3-merkapto-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piránt alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,75-6,89 (9H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,96-3,81 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,18-1,98 (4H, m). 60

26. példa

4-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid 1,71 g, 4,36 mmol, a 25. példa szerint előállított 4ciano~4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán 20 ml terc-butanolban készült oldatához 860 mg, 13 mmol 85%-os porított kálium-hidroxidot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyaghoz ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük és 50 ml etilacetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 31%-os hozammal 560 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga por formájában.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,50 (4H, s), 7,32 (2H, s),

7,21 (IH, s), 7,20-6,98 (3H, m), 6,92 (IH, s),

3,80-3,62 (2H, m), 3,52-3,26 (2H, m), 2,47-2,20 (5H, m), 1,88-1,67 (2H, m).

27. példa

4-Ciano~4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-lH-pirrol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. 4-(2-Metil-pirrol-l-il)-fenil-jodid

A cím szerinti vegyületet 2-metil-pirrolból [J. Org.

Chem. 21, 918 (1956)] állítjuk elő a 4-(pirrol-l-il-me- | til)-fenil-jodid előállításával analóg módon (EP? ’í

488 602 Al).

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,72 (IH, d, J=l,8 Hz), 6,19 (IH, d,

J=l,8Hz), 6,04 (lH,s), 2,20 (3H,s). V

B. 4-Ciano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-lH-pirrol-lil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 25E. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid helyett 4-(2-metil-pirrol-l-il)-fenil-jodidot alkalmazunk.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33 ^r (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05-6,99 (IH, m), 6,95-6,87 (2H, m), 6,79-6,77 (IH, m), 6,23-6,20 (IH, m), 5,30 (IH, s), 4,11-4,05 (4H, m), 3,93-3,82 (4H, m), 2,25 (3H, s).

28. példa

4-[5-Fhior-3-[4-(2~metil-lH-pirrol-l-il)-fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirém-4-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-ciano-4-[5-fluor3-[4-(2-metil-lH-pirrol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6- * tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

•H-NMR (DMSO-dJ δ: 7,47 (4H, dd, J=17,7,

8,4 Hz), 7,30 (IH, s), 7,18-6,96 (4H, m), 6,88 (IH, t,

J=2,8 Hz), 6,12-6,08 (IH, m), 5,99 (IH, s), 3,73-3,68 (2H, m), 3,48-3,29 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 2,19 (3H,s), 1,77-1,72 (2H,m). *

29. példa f (2SR,4RS)-4-Ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirőn és (2SR,4SR)-4-ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-me18

HU 221 543 Β1 til-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. l-Jód-2-(2-jód-etoxi)-propán

5,7 g, 13 mmol 2-[2-(p-toluolszulfonil-oxi)-etoxi]propil-p-toluolszulfonát [J. Chem. Soc., Perkin Trans.

I, 1029 (1979)] és 12 g, 80 mmol nátrium-jodid 100 ml acetonban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban besűrítjük, és 200 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az oldószert. 95%-os hozammal 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olajként.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,87-3,42 (3H, m),

3,32-3,10 (4H, m), 1,30 (3H, d, J=5,9 Hz).

B. (2S, 4RS)-4-Ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán és (2SR,4SR)-4-ciano4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 25A. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3,5-difluor-fenil-acetonitril és bisz(2-kl6r-etil)-éter helyett 3-jód-fenil-acetonitrilt és l-jód-2-(2-jód-etoxi)-propánt alkalmazunk. A diasztereomereket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással választjuk el, 38%-os hozammal 1,46 g kevésbé poláros izomert, a (2SR,4RS)-4ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiránt és 34%-os hozammal 1,31 g polárosabb izomert, a(2SR,4SR)-4-ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt nyerjük.

(2SR, 4RS)-4-Ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,80 (1H, széles s), 7,74-7,64 (1H, m), 7,52-7,39 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 4,20-4,08 (1H, m), 4,03-3,84 (2H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,69 (1H, dd, J=13,6,

II, 0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz).

(2SR,4SR)-4-Ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,90-7,40 (2H, m), 7,67-7,40 (1H, m), 7,32-7,12 (1H, m), 4,06-3,88 (1H, m), 3,69-3,42 (2H, m), 2,62-2,30 (3H, m), 2,23-2,00 (1H, m), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz).

C. (2SR,4RS)-4-Ciano-2-metil-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

684 mg, 3,6 mmol triizopropil-szilán-tiol [Tetrahedron Lett., 35, 3221 (1994)] 5 ml toluolban készült oldatához keverés mellett, nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 144 mg, 3,6 mmol 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a kapott oldatot hozzáadunk 1,07 g,

3,27 mmol (2SR,4RS)-4-ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán és 114 mg, 0,1 mmol tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) 20 ml toluolban készült elegyéhez, és az elegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott elegyet lehűtjük, 50 ml vízbe öntjük és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 96%-os hozammal 1,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk vörös olajként.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,80-7,25 (4H, m), 3,97-3,82 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,56-2,38 (3H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,36-1,00 (24H, m).

D. (2SR,4SR)-4-Ciano-2-metil-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet az előzőekben leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy (2SR,4RS)-4ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán helyett (2SR,4SR)-4-ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,80-7,20 (4H, m), 4,19-3,85 (3H, m), 2,12-1,95 (3H, m), 1,77-1,60 (1H, m), 1,37-1,00 (24H, m).

E. (2SR,4RS)-4-Ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

1,21 g, 3,1 mmol 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid és 795 mg, 2,8 mmol (2SR,4RS)-4-ciano-2-metil4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán 20 ml etanolban készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában .< hozzáadunk 215 mg, 0,2 mmol tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t és 383 mg, 3,4 mmol kálium-terc-butoxidot. A kapott elegyet 15,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 χ 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 93%-os hozammal 1,01 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga gyanta formájában.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,75-7,20 (8H, m), 7,03 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,l Hz), 3,97-3,84 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,52-2,30 (6H, m), 2,08 (1H, dd, J=14,2,10,6 Hz), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).

F. (2SR,4SR)-4-Ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tioJ-fenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán (az oltalmi körbe tartozó vegyület)

A cím szerinti vegyületet az előzőekben leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy (2SR,4RS)-4ciano-2-metil-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán helyett (2SR,4SR)-4-ciano-2-metil-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piránt alkalmazunk.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,74-7,18 (8H, m), 7,03 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,5 Hz), 4,20-3,85 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,15-1,98 (3H, m), 1,82-1,64 (1H, m), 1,27 (3H, d, J=6,2 Hz).

30. példa (2SR, 4RS)-2-Metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)fenil-tio]-fenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imídazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett (2SR,4RS)-4-ciano19

HU 221 543 BI

2-metil-4- [3- [4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,50-7,20 (8H, m), 7,04 (1H, d, J=l,l Hz), 6,99 (1H, d, J=l,5 Hz), 5,18 (2H, széles s), 3,98-3,84 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 2,40-2,18 (5H, m), 1,99 (1H, dd, J=13,9, 11,4 Hz), 1,18 (3H, d, J=5,9 Hz).

31. példa (2SR, 4SR)-2-Metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l -il)fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett (2SR,4SR)-4-ciano2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,53-7,18 (8H, m), 7,02 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=l,l Hz), 5,37 (2H, széles s), 4,07-3,95 (1H, m), 3,87-3,70 (3H, m), 2,48-2,25 (5H, m), 1,92 (1H, ddd, J=12,8, 12,8,

4,8 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,2 Hz).

32. példa (2SR,4RS)-2-Metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid (30. példa szerinti vegyület) királis elválasztása

100 mg, a 30. példa szerinti (2SR,4RS)-2-metil-4[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamidot királis kromatográfiás oszlopon választunk el (az oszlop: Daicel Chemical Industries LTD; CHIRALPAK AS 2x25 cm, eluens: 8:2 térfogatarányú hexán/etanol, áramlási sebesség: 6 ml/perc, hőmérséklet : 40 °C), első frakcióként 38 mg (+)-enantiomert nyerünk [(+)[α]ο=+21°, (C=0,l, metanol)], második frakcióként 44 mg (-)-enantiomert kapunk.

33. példa

4-Ciano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-il)-fenil]-tio-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. 4-Ciano-4-(3-jód-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán

2,43 g, 10 mmol 3-jód-fenil-acetonitril, 1,57 g, 11 mmol bisz(2-klór-etil)-éter, 250 mg, 0,5 mmol hexadecil-tributil-foszfónium-bromid és 20 ml 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át erőteljesen keveijük. Az elegyet 6 n vizes hidrogén-kloriddal semlegesítjük, választótölcsérbe visszük, és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml 2 n vizes hidrogén-kloriddal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó szilárd anyagot gyűjtjük, 30 ml hideg dietil-éterrel mossuk, így 76%-os hozammal 2,38 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,83-7,80 (1H, m), 7,73-7,67 (1H, m), 7,50-7,44 (1H, m), 7,16 (1H, dd,

J=8,l, 7,7 Hz), 4,14-4,02 (2H, m), 3,98-3,81 (2H, m), 2,20-1,99 (2H,m).

B. 4-Ciano-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 29C. példában a (2SR,4RS)-4-ciano-2-metil-4-(3-triizopropil-szilil-tiofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piián előállítására leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy (2SR,4RS)4-ciano-4-(3-jód-fenil)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán helyett 4-ciano-4-(3-jód-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piránt alkalmazunk.

Ή-NMR (CDCI3) ppm δ=7,62 (1H, t, J=l,5 Hz), 7,48 (1H, dt, J=7,0, 1,5 Hz), 7,34 (1H, dt, J=7,0,

1,5 Hz), 7,28 (1H, t, J=7,0 Hz), 4,13-4,02 (2H, m), 3,96-3,83 (2H, m), 2,18-1,97 (4H, m), 1,33-1,16 (3H, m), 1,07 (18H, d, J=6,6 Hz).

C. 4-Ciano-4-[3-[4-(l,2,4-triazol-4-il)-fenil]-tio-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 29E. példában az (2SR,4RS)-4-ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazoll-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítására leírt eljárással nyeljük, azzal az eltéréssel, hogy 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid és (2SR,4RS)-4ciano-2-metil-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán helyett 4-(triazol-4-il)-fenil-jodidot és 4-ciano-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

MS (El): m/z 362 (M+).

Az alábbiakban a szükséges 4-(triazol-4-il)-fenil-jodid előállítását mutatjuk be.

5,38 g, 25 mmol dimetil-formazin-di(hidrogén-klorid) [J. Chem. Soc. (C), 1664 (1967)], 5,48 g, 25 mmol p-jód-anilin és 0,2 g, 1,1 mmol p-toluolszulfonsav 50 ml toluolban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot 300 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluensként 0 és 4 térfogat% között növekvő etanolkoncentrációt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A kapott terméket 10 ml etanol és 50 ml diklór-metán elegyéből kristályosítva 39%-os hozammal 2,63 g kívánt vegyületet nyerünk tűkristályok formájában.

Ή-NMR (CDClj) δ: 8,45 (2H, s), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz).

34. példa

4-[3-[4-(l,2,4-Triazol-4-il)-fenilJ-tio-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-ciano-4-[3-[4(l,2,4-triazol-4-il)-fenil]-tio-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piránt alkalmazunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,12 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,48-7,36 (5H, m), 7,28 (1H, széles s), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, széles s), 3,78-3,68 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 2,47-2,37 (2H, m), 1,86-1,73 (2H,m).

HU 221 543 Bl

35. példa

4-Ciano-4-[3-[4-(3,5-dimetiI-pirazol-l-il)-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pircm

A. 4-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-fenil-jodid

A cím szerinti vegyületet a 8A. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 3,5-dimetil-pirazolt alkalmazunk.

•H-NMR(CDC1₃) δ: 7,76(2H, dd, J=6,6,2,2 Hz), 7,19 (2H, dd, J=6,6,2,2 Hz), 6,00 (1H, s), 2,30 (3H, d, J=0,7 Hz), 2,28 (3H, s).

B. 4-Ciano-4-[3-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-feniltio]-fenil]-3,4)5,6-tetrahidro-2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 29E. példában a (2SR,4RS)-4-ciano-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazoll-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítására leírt eljárás szerint nyeljük 4-(2-metil-imidazoll-il)-fenil-jodid és (2SR,4RS)-4-ciano-2-metil-4-(3triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenil-jodidot és 4ciano-4-(3-triizopropil-szilil-tio-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt alkalmazva.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,71-7,23 (8H, m), 6,01 (1H, s), 4,11-4,05 (2H, m), 3,94-3,83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,14-2,00 (4H, m).

36. példa

4-[3-[4-[3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-feml-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pircm-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületeket a 26. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-ciano-4-[3-[4(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

•H-NMR (DMSO-dJ δ: 7,51-7,21 (9H, m), 7,07 (1H, s), 6,07 (1H, s), 3,78-3,67 (2H, m), 3,52-3,38 (2H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,83-1,71 (2H,m).

37. példa

4-Ciano-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenoxi]-fenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. 4-Ciano-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán

A cím szerinti vegyületet a 25A. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-jód-fenilacetonitril helyett 3-metoxi-fenil-acetonitrilt alkalmazunk (80%).

•H-NMR (CDClj) δ: 7,34 (1H, t, J=8 Hz), 7,09-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, ddd, J=8,3, 1,5 Hz), 4,11-4,06 (2H, m), 3,95-3,84 (2H, m), 3,84 (3H, s), 2,15-2,04 (4H, m).

B. 4-Ciano-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán

2,32 g, 10,35 mmol 4-ciano-4-(3-metoxi-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán 80 ml diklór-metánban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,15 ml, 33,3 mmol bór-tribromidot. A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 4 órán át keverjük. Az elegyet ezután hűtjük, majd 150 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket izopropil-éterből kristályosítva 66%-os hozammal 1,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, szilárd anyag formájában.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=4, 2 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 5,14 (1H, széles s), 4,09 (2H, dd, J=10, 2 Hz), 3,90 (2H, dt, J=12, 2 Hz), 2,14-2,01 (4H,m).

C. 4-Ciano-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenoxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

1,28 g, 4,5 mmol 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid, 1,20 g, 5,9 mmol 4-ciano-4-(3-hidroxi-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán és 4,15 g, 30 mmol K₂CO₃ 50 ml piridinben készült elegyét 130 °C hőmérsékleten tartjuk, és 636 mg, 8,0 mmol réz(II)-oxidot adunk hozzá, majd visszafolyató hűtő alatt 2 napon át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, Celite-pámán szűrjük, a szilárd anyagot 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel hígítjuk, és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 1 n vizese nátrium-hidroxid-oldattal, 100 ml vízzel és 1<X) ml sóol-¹ dattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [oszlop: 100 g LiChroprep NH₂ (Merck), eluens: hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye]. 38%-os hozammal 620 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olajként.

•H-NMR(CDClj)δ: 7,44 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz),

7,33-7,21 (4H, m), 7,12-6,98 (5H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,99-3,82 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,22-2,00 (4H,m).

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenoxi]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leirt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-ciano-4-[3-[4-(2metil-imidazol-l-il)-fenoxi]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piránt alkalmazunk.

•H-NMR(CDClj) δ: 7,40(1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 7,29-7,13 (4H, m), 7,09-6,95 (5H, m), 5,32 (2H, széles s), 3,89-3,70 (4H, m), 2,43-2,32 (2H, m), 2,40 (3H,s), 2,16-2,02 (2H,m).

39. példa

4-Metoxi-imino-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-lil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. 4-(3-Jód-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4karbaldehid

3,3 g, 10,5 mmol 4-ciano-4-(3-jód-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán 15 ml száraz diklór-metánban készült oldatához keverés mellett, -78 °C-on, argongázatmoszférában cseppenként hozzáadunk 10,7 ml,

10,5 mmol DIBAL-oldatot. Az adagolás befejezése

HU 221 543 BI után az elegyet 3 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük Ezután az elegyhez óvatosan hozzáadunk 1 ml etanolt, majd 10 ml 1 n vizes hidrogén-kloridot, és az elegyet 0,5 órán át keveijük. A vizes elegyet 3 χ 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fáziso- 5 kát 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 g szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét alkal- 10 mázzuk. 79%-os hozammal 2,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olajként.

•H-NMR (CDCJ) δ: 9,40 (1H, s), 7,65 (1H, ddd, J=7,7,1,8,1,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J=l,8, 1,5 Hz), 7,26 (1H, ddd, J=8,l, 1,5, 1,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,l, 15 7,7 Hz), 3,95-3,82 (2H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 2,43-2,28 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).

B. 4-(3-Jód-fenil)-4-metoxi-imino-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

1,5 g, 4,7 mmol 4-(3-jód-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro- 20 2H-pirán-4-karbaldehidet és 1,0 g, 12 mmol O-metilhidroxil-amin-hidrogén-kloridot 8 ml metanol és 2 ml piridin elegyében oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot 50 ml 1 n vizes 25 hidrogén-kloriddal hígítjuk, és 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 100 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon 30 kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 83%os hozammal 1,35 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olajként.

•H-NMR (CDCJ) δ: 7,64 (1H, dd, J= 1,8,1,8 Hz), 35 7,59 (1H, ddd, J=7,7, 1,8, 1,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J=8,l, 1,8, 1,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,l,

7.7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87-3,72 (4H, m), 2,21-2,02 (4H, m).

C. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]- 40

4-metoxi-imino-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán ml-es kétnyakú lombikot dugóval, nitrogénbevezetéssel és mágneses keverőrúddal látunk el. A lombikba 13 mg, 0,2 mmol nátrium-ciano-bór-hidridet töltünk, és nitrogéngázzal öblítjük (ezt a műveletet két- 45 szer ismételjük). Ezután a lombikba 41 mg, 0,1 mmol bisz(trietil-foszfin)-nikkel(H)-kloridot, 1,2 g, 2,6 mmol 4-(3-jód-fenil)-4-metoxi-imino-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt és 286 mg, 3,8 mmol tiokarbamidot adunk, és a lombikot nitrogéngázzal háromszor öblít- 50 jük. Ezután az elegyhez 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, és 4 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 210 mg, 3,8 mmol kalcium-oxidot és 4 ml DMF-t adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 55

1,5 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 780 mg,

2.8 mmol 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid, 41 mg,

0,1 mmol bisz(trietil-foszfin)-nikkel(II)-klorid és 13 mg, 0,2 mmol nátrium-ciano-bór-hidrid elegyét.

A kapott vörös elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 60 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre bűtjük. A kapott mélyvörös elegyet 50 ml víz és 50 ml diklór-metán között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x20 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk [50 g LiChroprep NH₂ (Merck), eluens: etil-acetát] 37%-os hozammal 388 mg kívánt vegyületet nyerünk színtelen olajként.

•H-NMR (CDCJ) δ: 7,48-7,16 (9H, m), 7,02 (1H, d, J=l,l Hz), 6,98 (1H, d, J=l,l Hz), 3,90-3,69 (4H, m), 3,85 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,22-2,01 (4H, m).

40. példa

Metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát

1,0 g, 2,5 mmol 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamidot nagy feleslegben lévő (10 ml) sósavas metanolban oldunk, és az oldatot éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 50 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 35%-os hozammal 360 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

•H-NMR (CDCJ) δ: 7,47-7,18 (8H, m), 7,07-6,60 (2H, m), 4,00-3,87 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,60-3,49 (2H, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,00-1,83 (2H, m).

41. példa

4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-feml-tio]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-karbaldehid

A. [4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3.4.5.6- tetrahidro-2H-pirán-4-il)-metanol

359 mg, 0,9 mmol metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazoll-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxilát oldatához keverés mellett, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 80 mg, 2,0 mmol LAH-t. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az elegyhez óvatosan hozzáadunk 1 ml vizet, és a kapott szilárd anyagot 1 n vizes hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, majd a vizes oldatot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel és 50 mi sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk [20 g LiChroprep NH₂ (Merck); eluens: etil-acetát]. 69%-os hozammal 231 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

•H-NMR (CDCJ) δ: 7,45-7,29 (6H, m), 7,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,98 (1H, d, J= 1,5 Hz), 3,86-3,70 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,62-3,48

HU 221 543 Bl (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,18-2,05 (2H, m), 2,00-1,87 (2H, m), 1,67 (1H, széles s).

B. 4-[3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tefrahidro-2H-pirán-4-karbaldehid

230 mg, 0,6 mmol [4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)- 5 fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-il]-metanol 5 ml diklór-metánban készült oldatát argongázatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 1,2 mmol, 2 ekvivalens Swem-reagenshez [amelyet úgy állítunk elő, hogy 143 mg DMSO 5 ml di- 10 klór-metánban készült oldatát -78 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 155 mg, 1,2 mmol oxalil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatához]. A reakcióelegyet 0,5 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni. A reak- 15 cióelegyhez 1 ml trietil-amint adunk, és a kapott oldatot 0,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. 20 Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó olajat 100 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán 25 és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 77%-os hozammal 178 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.

•Η-NMR (CDClj) δ: 9,43 (1H, s), 7,46-7,31 (5H, m), 7,27-7,18 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,99 30 (1H, d, J=l,5 Hz), 3,97-3,83 (2H, m), 3,65-3,51 (2H, m), 2,45-2,28 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,15-1,98 (2H,m).

42. példa 35

4-Hidroxi-imino-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-lil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

178 mg, 0,47 mmol 4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karbaldehidet és 210 mg, 3 mmol hidroxil-amin-hidrogén-klo- 40 ridot 4 ml metanol és 1 ml piridin elegyében oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot 20 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és 3 χ 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az 45 egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályositjuk. 70%-os hozammal 130 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként. 50 •Η-NMR (DMSO-dé) δ: 10,80 (1H, s), 7,48-7,25 (10H, m), 6,91 (1H, s), 3,73-3,51 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,22-2,10 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m).

43. példa 55

4-Ciano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-pirrol-l-il-metil)feml-üo]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán

A. 4-(2-Metil-pirrol-l-il-metil)-fenil-jodid

A cím szerinti vegyületet 2-metil-pirrolból [J. Org. Chem. 21, 918 (1956)] állítjuk elő a 4-(pirrol-l-il-me- 60 til)-fenil-jodid előállításával (EP 488 602 Al) analóg módon.

•Η-NMR (CDClj) δ: 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,61-6,59 (1H, m), 6,12-6,10 (1H, m), 5,94-5,92 (1H, m), 4,96 (2H, s), 2,11 (3H, d, J=0,7 Hz).

B. 4-Ciano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-pirrol-l-il-metil)-fenil-tío]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán A cím szerinti vegyületet a 25E. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-jodid helyett 4-(2-metil-pirrol-l-il-metil)-fenil-jodidot alkalmazunk.

•Η-NMR (CDClj) δ: 7,39 (2H, d, J=8,l Hz), 7,14 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,l Hz), 7,00-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J=2,2 Hz), 6,12-6,10 (1H, m), 5,95 (1H, széles s), 5,05 (2H, s), 4,10-4,04 (2H, m), 3,91-3,81 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,05-1,99 (4H, m).

44. példa

4-[5-Fluor-3-[4-(2-metil-pirrol-l-il-metil)-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid

A cim szerinti vegyületet a 26. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-ciano-4-[5fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán helyett 4-ciano-4-[5-fluor3-[4-(2-metil-pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piránt alkalmazunk.

•Η-NMR (DMSO-dé) δ: 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz),

7,28 (1H, s), 7,11-7,04 (3H, m), 7,05 (2H, d„ J=8,0 Hz), 6,81-6,74 (2H, m), 5,93 (1H, t, J=2,9 Hz)„ 5,82-5,79 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,72-3,67 (2H, m),. 3,47-3,39 (2H, m), 2,36-2,30 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m).

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben

   Ar· jelentése pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3or 1,2,4-triazolil-, indolil-, indazolil- vagy benzimidazolilcsoport, amelyek mindegyike gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódik az X· helyettesítőhöz, és amelyek mindegyike adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet;

   X¹ jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos :

   alkiléncsoport;

   Ar² jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített feniléncsoport;

   X² jelentése -A-X- általános képletű csoport, amelyben

   A jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport és i

   X jelentése oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfo- fa nilcsoport;

   Ar³ jelentése adott esetben egy vagy két halogén- {atommal helyettesített feniléncsoport;

   HU 221 543 Bl

   R¹ és R² együtt -D^l-Z-D²- általános képletű csoportot alkotnak, amely a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 tagú gyűrűt alkot, a képletben D* és D² jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése vegyértékkötés, -O- vagy viniléncsoport; 5

   Y jelentése -CN, -CONR³R⁴, -COOR³, -COR³, -CSNR³R⁴ vagy -C(R³)=N-OR⁴ általános képletű csoport, ahol az R³ és R⁴ helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek 10 Ar² helyettesítője 1,4-feniléncsoport, Ar³ helyettesítője 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoport.
3. 3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek

   Ar¹ helyettesitője 2-alkil-imidazolil-csoport és X¹ jelentése vegyértékkötés. 15
4. 4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amelynek Y helyettesítője -CONH₂ vagy -CH=N-OCH₃.
5. 5. Egy a 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek R¹ és R² helyettesitője olyan D’-Z-D² általános képletű csoport, ahol D¹ és D² mindegyike etiléncsoport és Z 20 jelentése O.
6. 6. Egy az 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek Ar¹ jelentése 2-metil-imidazolil-csoport és X² jelentése -CH₂O-.
7. 7. Egy az 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek Ar¹ helyettesítője 2-metil-imidazolil-csoport és X² jelentése S.
8. 8. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek Ar¹ helyettesítője pirrolilcsoport, X¹ jelentése -CH2-, X² jelentése S és Y jelentése -CONH2.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 4-[5-fluor-3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzil-oxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid;

   4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-tio]-fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid;

   4-[3-[4-(pirrol-l-il-metil)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid;

   (2SR,4RS)-2-metil-4-[3-[4-(2-metil-imidazol-l-il> fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-karboxamid; és

   4-(metoxi-imino-metil)-4-[3-[4-(2-metil-imidazoll-il)-fenil-tio]-fenil]-3,4,5,6-tetráhidro-2H-pirán.
10. 10. Gyógyászati készítmény emlősök allergiás vagy gyulladásos állapotainak kezelésére, amely terápiásán hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.