BG100070A - Инхибитори на 5-липоксигеназата - Google Patents

Инхибитори на 5-липоксигеназата Download PDF

Info

Publication number
BG100070A
BG100070A BG100070A BG10007095A BG100070A BG 100070 A BG100070 A BG 100070A BG 100070 A BG100070 A BG 100070A BG 10007095 A BG10007095 A BG 10007095A BG 100070 A BG100070 A BG 100070A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
pyran
phenyl
alkyl
methylimidazol
Prior art date
Application number
BG100070A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61768B1 (bg
Inventor
Rodney Stevens
Takashi Mano
Kazunari Nakao
Yoshiyuki Okumura
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG100070A publication Critical patent/BG100070A/bg
Publication of BG61768B1 publication Critical patent/BG61768B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Съединенията са приложими при лечението на възпалителни заболявания, алергия и сърдечно-съдови увреждания при бозайници и като активни съставки във фармацевтични състави за лечение на такива заболявания. Съединенията имат формула, в която: аr1 е хетероциклична група, избрана от групата на имидазолил, пиролил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, която есвързана с х1 чрез пръстенен азотен атом и може евентуално да бъде заместена с един или два заместителя, избрани от халоген, хидрокси, циано,амино, с1-4 алкил, с1-4 алкокси, с1-4 алкилтио, с1-4 халогензаместен алкил, с1-4 халогензаместен алкокси, с1-4 алкиламино и ди(с1-4) алкиламино; х1 е пряка връзка или с1-4 алкилен; аr2 е фенилен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани от халоген, хидрокси, циано, амино, с1-4 алкил, с1-4 алкокси, с1-4 алкилтио, с1-4 халогензаместен алкил, с1-4 халогензаместен алкокси; х2 е -а-хили-х-а-, където а е пряка връзка или с1-4 алкилен, а х е окси, тио, сулфинил или сулфонил; аr3 е фенилен, пиридилен, тиенилен, фурилен, оксазолилен или тиазолилен, евентуално заместен с един или два заместителя,избрани от халоген, хидрокси, циано, амино, с1-4 алкил, с1-4 алкокси, с1-4 алкилтио, с1-4 халогензаместен алкил, с1-4 халогензаместен алкокси, с1-4 алкиламино и ди(с1-4) алкиламино; r1 и r2поотделно са с1-4 алкил или заедно образуват група с формула-d1-z-d2-, която заедно с въглеродния атом, към който е прикрепена, образува пръстен

Description

1. ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението ее отнася до нови съединения. Съединенията от настоящето изобретение инхибират действието на ензима липоксигеназа и са приложими при лечението или облекчаването на възпалителни заболявания, алергия и сърдечно-съдови увреждания при бозайници. Изобретението се отнася също и до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.
2. ПРЕДИШНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Известно е, че арахидоновата киселина е биологичен предшественик на някои групи биологично активни ендогенни метаболити. Първият етап от метаболизма на арахидоновата киселина е освобождаването и от мембранните фосфолипиди под действието на фосфолипаза А2. След това арахидоновата киселина метаболизира посредством циклоксигеназата, при което произвежда простагландини, в това число простациклин и тромбоксани или посредством липоксигеназата - до образуването на хидроксипероксимастни киселини, които впоследствие могат да се превърнат в лейкотриени.
Лейкотриените са изключително активни съединения, на които е присъщо голямо разнообразие от биологични действия, проявяващи се често в областта на наноморалните до пикомоларните концентрации. Пептидолейкотриените (LTC4, LTD4, LTE4,) са важни бронхо- и съдосвиващи агенти, като освен това предизвикват и екстравазация на плазмата чрез повишаване на капилярната проводимост. LTB4 е силен хемотактичен агент, който засилва притокът на левкоцити и впоследствие предизвиква тяхната дегранулация на мястото на възпалението. Патофизиологичната роля на лейкотриените се проявява в редица заболявания при човека, в това число астмата и обструктивните дихателни заболявания, алергичните ринити, ревматоидните артрити и подаграта, псориазиса и повърхностните дерматити, възрастовия синдром на дихателни затруднения, чревните възпалителни заболявания (например болестта на Crohn), ендотоксиновия шок, атеросклерозните и сърдечно-съдови нарушения (например причинено от исхемия увреждане на миокарда) и гломорулонефрита. От всяко съединение, което инхибира действието на липоксигеназата, се очаква да бъде със значително терапевтично значение за лечението на остри и хронични възпалителни заболявания.
Преглед на публикациите върху липоксигеназните инхибитори може да се види в Н. Masamune and L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, 71-80 (Academic). По-нови примери за инхибитори на липоксигеназата са описани в ЕР 0 462 830 А2, ЕР 0 505 122 А1 и ЕР 0 540 165 А1.
&
• · · · · · * · a ·“ ί η J
3. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение осигурява нови химически съединения съ следната формула I:
Y
Аг1—X1 —Ar2— X2--Аг3--R1
R2
I и техни фармацевтично приемливи соли, при които
Аг1 е хетероциклена верига, избрана от групата включваща имидазолил, пиролил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, която е свързана с X1 посредством пръстенен азотен атом и която може евентуално да бъде заместена с един или два заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, циано, амино, С]_4 алкил, Ср4 алкокси, Ci_4 алкилтио, Cj_4 халоген-заместен алкил, Cj_4 халоген-заместен алкокси, С1.4 алкиламино и gu(Ci_4) алкиламино;
X1 е пряка връзка или С|_4 алкилен;
Аг2 е фенилен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, циано, амино, Сц_4 алкил, С1_4 алкокси, С1.4 алкилтио, Ср4 халоген-заместен алкил, С1.4 халоген-заместен алкокси;
X2 е -А-Х- или -Х-А-, където А е пряка връзка или С]_4 алкилен, a X е окси, тио, сулфинил или сулфонил;
Аг3 е фенилен, пиридилен, тиенилен, фурилен, оксазолилен или тиазолилен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, циано, амино, С1.4 алкил, С1.4 алкокси, Ci_4 алкилтио, С1.4 халоген-заместен алкил, С1.4 халогензаместен алкокси, Ci_4 алкиламино и gu(Cj_4) алкиламино;
Rl и R2 поотделно са С1.4 алкил или съвместно образуват група с формула -Di-Z-D2-, която заедно с въглеродния атом, към който е прикрепена, образува пръстен от 3 до 8 атома, като D1 и D2 са С}_4 алкилен, Z е пряка връзка или окси, тио, сулфинил, сулфонил или винилен и D1 и D2 могат да бъдат заместени с С4.4 алкил; и
Y е CONR3R4 CN, COOR3, COR3 или CSNR3R4, при което всеки един от радикалите R3 и R4 е Н или Сщ_4 алкил.
Предпочитаният С1.4 халоген-заместен алкил е трифлуорометилът, а предпочитаната С4.4 халоген-заместена алкокси група е трифлуорометокси групата.
Една предпочитана група съединения от изобретението включва съединения е формула I, при които Аг2 е 1,4-фенилен, а Аг3 е 1,3-фенилен или 5-флуоро-1,3-фенилен. Предпочитаните съединения от тази група обикновено са:
(1) тези съединения, при които Аг1 е 2-алкилимидазолил; X е пряка връзка и Y е CONH2; и (2) тези съединения, при които Аг1 е пиролил; X е 0¾ и Y е conh2.
Тези съединения са приложими при лечението или облекчаването на възпалителни заболявания, алергия или сърдечносъдови увреждания при бозайници и са активните съставки във фармацевтични състави, предназначени за лечение на посочените състояния.
Съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол могат да бъдат получени по редица методи. Например, съединение с формула I е получено посредством реакциите, показани на Схема I
S·
Ar1—X1--Ar2--A--Q
Y
Ar1—X1--Ar2---X---H
R2
IV
Схема 1
В една om реализациите съединение c формула II, при което Q е заместващи се група, е куплирано със съединение с формула III в присъствието на подходяща основа. Във втора реализация съединение с формула V, при което Q е заменяща се група, е куплирано със съединение е формула IV в присъствието на подходяща основа. Подходящи заместващи се групи са халогенната или сулфонилокси групата, например флуоро, хлоро, бромо, йодо, трифлуорометансулфонилокси, метансулфонилокси или ртолуенсулфонилокси групата, като всичките могат да се получат лесно по традиционните методи. Предпочитаните основи за реакциите на куплиране са, например, хидроксидите, алкоксидите, карбонатите или хидридите на алкалните или алкалоземните метали, такива като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев трет-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амините, например триетиламин, диизопропилетиламин или диметиламинопиридин. Предпочитаните инертни разтворители за извършване на реакцията включват, например, ацетон, ацетонитрил, дихлорометан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, диоксан или тетрахидрофуран. Най-добре е реакционната температура да бъде в интервала от стайна температура до температурата на ··· ·· · · · ·· » № дестилация на разтворителя, но при необходимост могат да сс използват и по-ниски или по-високи температури. Времето на протичане на реакцията обикновено е от няколко часа до няколко дни. Благоприятно е, реакцията да се извърши в присъствието на подходящ катализатор, например тетракис(трифенилфосфин) паладий, бис(трифенилфосфин)паладий(П)хлорид, купрооксид, купройодид, купробромид или купрохлорид.
Съединение с формула II (или формула V), при което Q е хидроксилна група и А е СрСф алкилен, например метилен, съответно е куплирано със съединение с формула III (или формула IV) в условията на реакция от типа на Mitsunobu. Подходящи кондензиращи съединения са, например, диетилазодикарбоксилат и триетилфосфин, а предпочитаните разтворители за реакцията включват трифлуорометан, тетрахидрофуран и толуен. Предпочитаните реакционни температури са в обхвата от 0°С до стайна температура, но при необходимост могат да се използват и по-ниски или по-високи температури. Времето на протичане на реакцията обикновено е от няколко минути до няколко часа.
За получаването на тези съединения с формула I, при които X е сулфинилна или сулфонилна група, съединение с формула I, при което X е тиогрупа, може да бъде окислено по традиционните методи. Подходящи окислители са водородният пероксид, пероксикиселините, такива като пероксиоцетна киселина, натриев пероксид или пероксисулфат на алкален метал, например калиев пероксимоносулфат. Предпочитаните инертни разтворители за извършване на реакцията включват, например, ацетон, дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран или вода. Предпочитаните реакционни температури са в обхвата от 0°С до стайна температура, но при необходимост могат да се използват и по-ниски или по-високи температури. Времето на протичане на реакцията обикновено е от няколко минути до няколко часа.
Изходните материали е формули II, III, IV и V могат да бъдат получени удачно по известните в практиката традиционни методи. Познатите съединения могат да бъдат получени по публикуваните методи, а получаването на техните аналози може да стане съответно по аналогични методи.
Съединенията е формули I, II, III, IV и V могат да бъдат изолирани по стандартните методи, а пречистването им може да бъде постигнато по традиционните начини, известни в тази област на техниката, например чрез дестилация, прекристализация и посредством хроматографската техника.
Съединенията от настоящето изобретение, които съдържат един или повече асиметрични центрове, могат да съществуват в различни стереоизомерни форми. Всичките тези индивидуални форми и техните смеси се включват в областта на действие на настоящето изобретение. Различните изомери могат да бъдат получени по стандартните методи. Например, рацемични смеси могат да бъдат разделени на отделните изомери по стандартните методи на разделяне. Индивидуалните диастереомери могат да бъдат получени посредством стереоселективни синтези или чрез разделяне на смесите им посредством фракционна прекристализация или чрез хроматографски методи.
Дотолкова, доколкото съединенията от настоящето изобретение са основни съединения, те са склонни да образуват широка гама от киселинни присъединителни соли с редица органични киселини. Киселинните присъединителни соли на съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени лесно чрез взаимодействие на посочените съединения с подбрана минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или на подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол.
* ·· ·· · · » · « · · ·*· · «
Впоследствие желаната твърда сол може да бъде получена чрез утаяване или чрез внимателно изпаряване на разтворителя.
Киселините, използвани за получаване на фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на гореспоменатите съединения от настоящето изобретение, са тези, които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли, например хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, ацетат, фумарат, тартарат, сукцинат, малеат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат (например 1,Г- метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат))-ни соли.
Съединенията от настоящето изобретение, които притежават също и киселинни групи, са склонни да образуват основни соли е редица фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват солите на алкалните и алкалоземните метали, по-специално натриеви и калиеви соли. Всичките тези соли се получават по традиционните методи. Химическите основи, използвани като реагенти за получаването на фармацевтично приемливи основни соли съгласно настоящето изобретение, са тези, които образуват нетоксични основни соли. Типичните нетоксични основни соли включват тези, които са получени от такива фармацевтично приемливи катиони като натриевия, калиевия, калциевия, магнезиевия и др. Цитираните соли могат да бъдат получени лесно чрез обработване на гореспоменатите съединения с воден разтвор, съдържащ желания фармацевтично приемлив катион и следващо изпаряване до сухо на получения разтвор, за предпочитане при понижено налягане. По друг начин те могат да бъдат получени чрез смесване на нисши алканови разтвори на киселинни съединения и алкоксида на желания алкален метал и изпаряване на получения разтвор до сухо по описания погоре начин. Във всеки случай, предпочита се използваните • · • · · · сшехиомешричните количества от реагиращите вещества да бъдат в порядък, който осигурява пълното извършване на реакцията и максимален производствен добив на търсеното крайно съединение.
Съединенията от настоящето изобретение инхибират активността на ензима 5-липоксигеназа. Инхибирането може да се демонстрира in vitro чрез анализи, използващи резидентни клетки от перитонеалната кухина на плъх (RPC) (Japanese Journal of Inflammation: 1987, 7, 145-150) или хепаринизирана човешка кръв (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118) като и при двата анализа се определя действието на цитираните съединения върху метаболизма на арахидоновата киселина. Съединенията от всичките следващи примери, изпитани чрез описаните по-горе анализи показват, че притежават способност да инхибират липогеназната активност. Някои от предпочитаните съединения показват ниски стойности за IC50 - в интервала от 0,01 до 1 μΜ по отношение на липогеназната активност.
Способността на съединенията от настоящето изобретение да инхибират липоксигеназния ензим ги прави приложими за контролиране на симптомите, провокирани от ендогенните метаболити, появяващи се вследствие превръщането на арахидоновата киселина в бозайника, и по-специално в човешкия субект. По тази причина съединенията са ценни за предотвратяване и лечение на такива болестни състояния, причинен фактор за които е акумулирането на арахидонова киселина; например алергична бронхиална астма, увреждания на кожата, ревматоидни артрити и остеоартрити.
По-точно, съединенията от настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли са приложими при £
« · · « ·· »···«· ·«* · · *· » *f
!. * « № t- t » to to
S ” · · * 4 · ♦ » S >
* # to· •to« ·« ··· ·· ····· лечението или успокояването на възпалителни заболявания при човека.
За лечението на редицата описани по-горе заболявания съединенията и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат прилагани върху човешкия субект или самостоятелно или, за предпочитане, включени в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители във фармацевтичен състав в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Когато съединенията се прилагат върху хора за предотвратяване или лечение на възпалителни заболявания, дневната орална доза е в границите от 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло на лекувания субект, за предпочитане от 0,1 до 4 mg/kg дневно, разделени на единични дози. Ако е необходимо парантерално прилагане, една ефективната дневна доза би била около 0,05 до 5 mg/kg телесно тегло на лекувания субект. В някои случаи може да се окаже необходимо да се използват дозировки извън посочените граници, тъй като дозировката варира неизбежно в съответствие с възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент, както и от разнообразието на симптомите при пациентите и от силата на определеното съединение, което ще бъде прилагано.
При оралното прилагане съединенията от изобретението и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат подавани, например, под формата на таблетки, прахове, филм-таблетки, сиропи или капсули или като воден разтвор или суспензия. В случая, когато се прилагат таблетки за орално приемане, обикновено използваните носители включват лактоза и царевично нишесте. Нормално е да се прибавят и смазващи вещества, такива като магнезиевия стеарат. При капсулите приложими разредители са лактозата и сухото царевично нишесте. Когато за орално приемане се препоръчват водни суспензии, активната съставка е
$.
• * ♦ · ·«· · *« · · » · s * -· · ·
4* · · * * *· ·»«· « ♦ » · «· ··· · · · · · · · ·· · · · комбинирана с емулгиращи и суспендиращи средства. При необходимост могат да бъдат прибавени и подсладители и/или ароматизатори. За интрамускулно, интраперитонално, субкутантно и интравенозно прилагане обикновено се приготват стерилни разтвори на активната съставка, като pH на разтворите трябва да бъде подходящо настроено и буферирано. При интравенозното прилагане трябва да бъде контролирана концентрацията на разтвора така, че той да бъде изотоничен.
Освен това, специално при лечението на астма, съединенията с формула I от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани върху субекта чрез инхалации. За тази цел те се приготвят под формата на аерозол съгласно стандартната практика.
3. ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение е илюстрирано със следващите примери. Трябва да се има предвид, обаче, че изобретението не се ограничава до специфичните подробности на тези примери. Ядрено магнитните резонансни спектри (ЯМР) са заснети при 270 MHz, ако не е указано друго, и положението на пиковете е изразено в милионни части (ррт) по отношение на тетраметилсилан. формата на пиковете е означена както следва: s - единичен пик, d дублет, t - триплет, т - мултиплет и br - широка ивица.
Пример 1
1- [З-Флуоро-5- [4-(2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси! фенил! ииклопентан- 1 -карбоксамид
А. Етил-1-(3-бензилокси-5-флуорофенил)циклопентан-1карбоксилат
Титулното съединение е получено от етил-З-бензилокси-5флуорофенилацетат съгласно метода за получаване на етил-4-(3бензилокси-5-флуорофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4• · · ·*· · · · · « · >·.
.-, · · и « И · · ·· « « ·· · * » · · » *· β · ♦ » ··· · · ··· ·· ·· ··· карбоксилаш с изключение на заместването на 1,4-дибромобутана с бис- (2-хлороетил)етер.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.49 - 7.28 (5 Н, т), 6.81 - 6.75 (1 Н, т), 6.69 (1 Н, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 6.56 (1 Н, ddd, J = 10, 2.2, 2,2 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.07 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.67 - 2.52 (2H, m), 1.93 - 1.60 (6 H, m), 1.16 (3 H, t, J = 7.0 Hz).
B. Етил-1- (5-флуоро-З-хидроксифенил) циклопентан-1карбоксилат
Титулното съединение е получено от етил-1-(3-бензилокси-5флуорофенил)-циклопентан-1-карбоксилаш съгласно метода за получаване на етил-4-(5-флуоро-3-хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.68 - 6.58 (2 Н, т), 6.48 (1 Н, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 4.12 (2 Н, q, J = 7.0 Hz), 2.47 - 2.31 (2H, m), 1.73 - 1.33 (6 H, m),
1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz).
C. Етил-1- [5-флуоро-З- [4-(2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] циклопентан-1-карбоксилат
Титулното съединение е получено от етил-1-(5-флуоро-3хидроксифенил)и,иклопентан-1-карбоксилат съгласно метода за получаване на етил-4-[5-флуоро-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат (Пример 2).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.75 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.80 - 6.78 (1 H, m), 6.73 (1 H, ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz), 6.58 (1 H, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 5.08 (2 H, s), 4.09 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.64 - 2.55 (2H, m), 2.38 (3H, s),
1.93 - 1.68 (6 H, m), 1.17 (3 H, t, J = 7.0 Hz).
D. 1- [5-флуоро-З- [4-(2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] циклопентан-1-карбоксамид
Търсеното съединение е получено от етил-1-[3-флуоро-5-[4-(2* · · < * « « <«.·>№ • · ♦♦ » * « · ··« »
- 9 · ♦ β s · ··· · · · · · · · «· · · » метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]циклопентан-1-карбоксилат съгласно метода за получаване на 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]1-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксамид (Пример 5).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.56 (2 Н, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.93 (1 H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.78 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.65 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.11 (2 H, br, s), 5.12 (2 H, s), 2.52 - 2.40 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.13 - 1.82 (6 H, m).
Пример 2
Етил-4- [5-флуоро-З- Г4-(2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] -
3.4.5.6-тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксилат
A. Етил-4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензоат
Смес от 2-метилимидазол (50 g, 0.6 mol), етил-4флуоробензоат (100 g, 0.6 mol) и калиев карбонат (415 g, 3 mol) в сух диметилсулфоксид (1. 5 1) се загряват в азотна атмосфера в продължение на 66 часа при 120°С. След охлаждането и до стайна температура, реакционната смес се излива в ледена вода (1 1) и се екстрахира двукратно с диетилетер (х 750 ml). Органичната фаза се измива с вода (500 ml) и със солна луга (500 ml), изсушава се над MgSO4 и се изпарява. Твърдият сух остатък се прекристализира из смес етилацетат-хексан, при което се получава титулното съединение (47 g, 33%) под формата на жълти иглести кристали. 1Н ЯМР (CDC13) δ: 8.22 - 8.12 (т, 2 Н), 7.43 -7.33 (т, 2 Н), 7.1 - 6.99 (т, 2 Н), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 Η), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
B. 4- (2-Метилимидазол- 1-ил) бензилалкохол
Към разтвор на етил-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензоат (46 g, 0.2 mol) в сух СН2СН2 (1 1), охладен до -75°С, в азотна атмосфера внимателно, в продължение на 30 минути се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (540 ml, 0.93 М в хексан), след което сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура.
• ·
След разбъркване в продължение на 5 часа реакционната смес се охлажда в ледена баня и внимателно се добавя метанол (30 ml). След това се прибавя 30% воден разтвор на сол на Rochelle (500 ml) и сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. Неразтворимите (основните) съединения се отстраняват чрез филтруване, а органичната фаза се отделя и измива е вода (500 ml), изсушава се над MgSC^ и се изпарява. Смесени, получените твърди вещества се прекристализират из етанол (около 300 ml), при което се получава титулното съединение (35. 6 g, 95%) под формата на бели иглести кристали.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.50 - 7.33 (4 Н, т), 7.25 (1 Н, d, J = 1.1 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 5.33 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 4.56 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 2.27 (3 H, s).
C. 4-(2-Метилимидазол-1-ил)бензилхАорид хидрохлорид
4-(2-Метилимидазол-1-ил)бензилалкохол (1.28 g, 6.8 mmol) в SOCb (5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, след което летливите му съставки се отстраняват при понижено налягане. Полученото сурово съединение се измива е минимално количество диетилетер и се изсушава във вакуум, при което се получава титулното съединение (1.65 g, количествен добив) под формата на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.91 (1 Н, d, J = 1.84 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 1.84 Hz), 7.72 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 4.89 (2 H, s), 2.56 (3 H, s).
D. Диетил-З-бензилокси-5-флуорофенилмалонат
Към разбъркван разтвор на диетилмалонат (110.2 g, 688 mmol) в диоксан (11) при 0°С, в азотна атмосфера, на порции се прибавя натриев хидрид (27.5 g, 688 mmol 60% дисперсия в минерално масло). След разбъркване 20 минути при 0°С и 80 минути при стайна температура се прибавят меден бромид (98.7 g, 688 mmol) и *
- »· · · » · · · · * β · ·· »· · · · · * · · · е · ··· ·· ··« ·« ·· ··· разтвор на З-бензилокси-5-флуорофенилбромид (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600.) (96.7 g, 344 mmol) в диоксан (100 ml) и получената смес се нагрява 4.5 часа с разбъркване на обратен хладник. След това реакцията се прекъсва чрез прибавяне при 0°С на 6N солна киселина (120 ml), разрежда се с вода (1 1) и се екстрахира с н-хексан (3 х 700 ml). Смесени, екстрактите се измиват с вода ( 2 х 500 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (500 ml), с вода (500 ml) и с луга (500 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират при понижено налягане, при което се получават 147.5 g сурово съединение под формата на кехлибарена течност. Пречистването му е извършено посредством колонна хроматография (силикагел 1.7 kg; етилацетат в н-хексан, с увеличаване на съдържанието етилацетата от 5% до 20%), при което се получават 60.8 g смес от титулното съединение и диетилмалонат в съотношение 1:1. под формата на безцветна течност. Добивът от титулното съединение е 34%.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.46 - 7.31 (5 Н, т), 6.85 - 6.81 (1 Н, т), 6.76 (1 Н, ddd, J = 1.82, 2.20, 9.16 Hz), 6.66 (1 Н, ddd, J = 2.20, 2.56, 10.62 Hz), 5.04 (2 H, s), 4.54 (1 H, s), 4.30 - 4.16 (4H, m), 1.32 - 1.22 (6 H, m).
E. Етил-З-бензилокси-5-флуорофенилацетат
Горната смес от диетил-З-бензилокси-5-флуорофенилмалонат и диетилмалонат (около 1 : 1.2, 1.0 g), диметилсулфоксид (10 ml), вода (0.1 ml) и LiCl (346 mg) се поставят в облодънна колба с обем 50 ml, снабдена с магнитна бъркалка и капкоуловител. Сместа се нагрява 5 часа на обратен хладник. Излива се във вода (50 ml) и цялата смес се екстрахира с н-хексан (2 х 50 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват с вода (50 ml), с луга (50 ml) и се изсушават над НазБСЦ. При отстраняване на разтворителя се получават 283 mg (57%) етил-З-бензилокси-5-флуорофенилацетат под формата на жълта маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.50 - 7.30 (5 Η, m), 6.77 - 6.50 (3 Η, m), 5.02 (2 Η, s), 4.16 (2 Η, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, s), 1.26 (3 H, t, J = 7.3 Hz).
F. EmuA-4- [3-(бензилокси)-5-флуорофенил] -3,4,5,6-meinpaxugpo-2//пиран-4-карбоксилат
Към разбъркван разтвор на етил-3-(бензилокси)-5флуорофенилацетат (17.5 g, 61 mmol) и 15-корона-5 (1.32 g, 6 mmol) в диметилформамид (300 ml) при стайна температура на порции се прибавя натриев хидрид (5.37 g, 134 mmol 60% дисперсия в минерално масло). След разбъркване 25 минути при стайна температура се прибавят натриев йодид (1.32 g, 6 mmol) и бис(2-хлороетил)етер (9.14 g, 61 mmol). След 1 ден сместа се разрежда с 0.5 N солна киселина (500 ml) и се екстрахира с етер (3 х 500 ml). Смесени, екстрактите се измиват с вода (500 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (500 ml) и с луга (500 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират при понижено налягане, при което се получават 26.15 g сурово съединение под формата на жълта течност. След пречистване посредством колонна хроматография (силикагел 1.0 kg; 20% етилацетат в н-хексан) се получава безцветна течност (12.7 g, 58%).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.45 - 7.31 (5 Н, т), 6.81 - 6.78 (1 Н, т), 6.70 (1 Н, ddd, J = 1.83, 2.20, 10.25 Hz), 6.59 (1 Н, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.25 Hz), 5.03 (2 H, s), 4.14 (2 H, q, J = 6.96 Hz), 3.92 (2 H, ddd, J = 3.29, 4.03, 11.72 Hz), 3.54 (2 H, ddd, J = 2.20, 11.35, 11.72 Hz), 2.50 - 2.40 (2 H, m), 1.92 (2 H, ddd, J = 4.03, 11.35, 13.55 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 6.96 Hz).
G. Етил-4-(5-флуоро-3-хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-277пиран-4-карбоксилат
Смес от етил-4-[3-(бензилокси)-5-флуорофенил]-3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (2.70 g, 7.5 mmol) и 10% паладий върху активен въглен (0.27 g) в етанол (100 ml) се разбъркват 3.25 часа в азотна атмосфера. Чрез филтруване се • · » « · отстранява катализаторът и от филтрата чрез изпаряване се получава титулното съединение под формата на безцветна течност (2.01 g, количествен добив).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.72 - 6.62 (2 Н, т), 6.47 (1 Н, ddd, J = 2.20, 2.20,
10.25 Hz), 5.40 (1 Н, br s), 4.17 (2 H, q, J = 6.96 Hz), 3.98 - 3.89 (2 H, m), 3.61 - 3.49 (2 H, m), 2.50 - 2.41 (2 H, m), 2.00 - 1.86 (2 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 6.96 Hz).
H. Етил-4- [5-флуоро-З- [4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси] фенил] -3,4,5,6-тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксилат
Смес от етил-4-(5-флуоро-3-хидроксифенил)-3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (2.01 g, 7.5 mmol), 4-(2метилимидазол-1-ил)бензилхлорид хидрохлорид (1.82 g, 7.5 mmol) и калиев карбонат (5.18 g, 37.5 mmol) в диметилформамид (30 ml) се загрява с разбъркване 1.33 часа при 100°С. След охлаждане до стайна температура сместа се разрежда със смес от етилацетат и толуен (2 : 1, 200 ml) и се измива с вода (4 х 100 ml) и с луга (100 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се концентрира, при което се получават 3.38 g от суровото съединение под формата на кехлибарен твърд остатък. При прекристализирането му из смес от изопропилетер (25 ml) и етилацетат (2 ml) се получава титулното съединение (2.22 g, 68%).
1Н ЯМР (CDCI3) 5: 7.55 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.34 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.50 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 2.20, 2.20 Hz), 6.75 (1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.26 Hz), 6.62 (1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.26 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.16 (2 H, q, J = 7.33 Hz), 3.98 3.88 (2 H, m), 3.60 - 3.50 (2 H, m), 2.51 - 2.42 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.01 -
I. 86 (2 H, m), 1.21 (3 H, t, J = 7.33 Hz).
Пример 3
4-Аиетил-4- [5-флуоро-З- [4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси! фенил!-3.4.5.6-тетрахидро-2//-пиран • * »
•« · · • · * ♦ · · * · • · · · ·
A. 4- [3-(Бензилокси)-5-флуорофенил] -4-хидроксимешл-З,4,5,6mempaxugpo-27/-nupan
Към разбъркван разтвор на етил-4-[3-(бензилокси)-5флуорофенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (1.54 g, 4.3 mmol) в етер (150 ml) се прибавя на три порции литиевоалуминиев хидрид (0.16 g, 4.3 mmol). Получената суспензия се разбърква 20 минути в азотна атмосфера при стайна температура. Излишъкът от хидрид се разлага чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев сулфат. Сместа се разрежда с 10% воден разтвор на сярна киселина (100 ml) и органичният слой се отделя . Етерният слой се измива е вода (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и е луга (100 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се концентрира до сухо, при което се получава титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (1.28 g, 94%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.44 - 7.33 (5 Н, т), 6.78 - 6.58 (3 Н, т), 5.05 (2 Н, s), 3.84 - 3.73 (2 Н, т), 3.62 - 3.48 (4 Н, т), 2.13 - 2.00 (2 Н, т), 1.95 -
1.82 (2 Н, т), 1.09 (1 Н, t, J = 6.96 Hz).
B. 4- [3- (Бензилокси) -5-флуорофенил] -4-формил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран
Към разбърквана смес на 4-[3-(бензилокси)-5-флуорофенил]-4хидроксиметил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран (1.28 g, 4.0 mmol), Nметилморфолин А-оксид (0.70 g, 6.0 mmol) и прахообразни ЗА молекулярни сита (2.0 g) при стайна температура, в азотна атмосфера се прибавя тетра-п-пропиламониев перрутенат (70 mg, 0.2 mmol). След 20 минути се добавят тетра-п-пропиламониев перрутенат (30 mg, 0.085 mmol) и А-метилморфолин А-оксид (0.30 g, 2.6 mmol) и разбъркването продължава още 30 минути. Сместа се хроматографира (силикагел, 110 g; 25% етилацетат в н-хексан), при което се получава титулното съединение под формата на безцветна течност (1.08 g, 86%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 9.38 (1 Η, s), 7.44 - 7.32 (5 Η, m), 6.70 - 6.58 (3 Η, m), 5.03 (2 Η, s), 3.89 (2 Η, ddd, J = 4.03, 4.03, 12.09 Hz), 3.62 - 3.51 (2
H, m), 2.38 - 2.28 (2 H, m), 2.09 - 1.97 (2 H, m).
C. 4- [3-(Бензилокси)-5-флуорофенил] -4-(l-xiigpokcuemuA)-3,4,5,6mempaxugpo-2//-nupan
Към разбъркван разтвор на 4-[3-(бензилокси)-5-флуорофенил]4-формил-3,4,5,6-тетра-хидро-2Я-пиран (1.08 g, 3.4 mmol) в тетрахидрофуран (16 ml) при стайна температура, в азотна атмосфера се прибавя на капки 0.96 М разтвор на метилмагнезиев бромид (5.3 ml, 5.1 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, разрежда се е наситен воден разтвор на амониев хлорид (40 ml) и се екстрахира е дихлорометан (2 х 40 ml). Органичните слоеве след смесване се измиват е вода (40 ml) и е луга (40 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират до изсушаване. След пречистване посредством колонна хроматография (силикагел, 150 g, етилацетат в н-хексан като елуент, с повишаване на количеството на етилацетата от 40% до 60%) се получава титулното съединение под формата на безцветна течност (0.71 g, 63%).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.47 - 7.32 (5 Н, т), 6.73 - 6.70 (1 Н, т), 6.67 - 6.60 (2 Н, т), 5.05 (2 Н, s), 3.85 - 3.75 (2 Н, т), 3.64 (1 Н, dt, J = 6.96, 6.96 Hz), 3.47 - 3.27 (2 Н, т), 2.28 - 2.20 (1 Н, т), 2.06 - 2.00 (1 Н, т), 1.93 -
I. 78 (2 Н, т), 1.11 (1 Н, d, J = 6.96 Hz), 0.90 (1 H, d, J = 6.96 Hz).
D. 4-(5-флуоро-3-хидроксифенил)-4-(1-хидроксиетил)-3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2G за получаване на етил-4-[5-флуоро-3-хидроксифенил]-
3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат, като е използван 4-(1хидроксиетил)-4-[3-(бензилокси)-5-флуорофенил]-3,4,5,6-тетрахидро2Я-пиран.
• *
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9.70 (1 H, br s), 6.60 - 6.52 (2 H, m), 6.40 (1 Η, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.63 Hz), 4.62 (1 HH br d, J = 4.76 Hz), 3.77 - 3.61 (2 H, m), 3.54 - 3.41 (1 H, m), 3.30 - 3.12 (2 H, m), 2.11 - 2.00 (1 H, m),
1.95 -1.72 (3 H, m), 0.70 (3 H, d, J = 6.23 Hz).
E. 4-Ацетил-4-(3-флуоро-5-хидроксифенил) -3,4,5,6-mempaxugpo-2//nupan
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример ЗВ за получаване на 4-[3-(бензилокси)-5-флуорофенил]-4формил-3,4,5,6-тетра-хидро-2Я-пиран, като е използван 4-[5флуоро-3-хидроксифенил]-4-(1-хидроксиетил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 6.61 (1 Н, d, J = 1.84, 2.20, 9.90 Hz), 6.55 - 6.47 (2 Н, т), 5.90 (1 Н, br s), 3.85 (2 H, ddd, J = 4.40, 4.40, 12.09 Hz), 3.59 (2 H, ddd, J = 2.20, 9.42, 12.09 Hz), 2.40 - 2.29 (2 H, m), 1.97 (3 H, s).
F. 4-Ацетил-4- [5-флуоро-З- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2//-пиран
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2Н за получаване на етил-4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилат, като е използван 4-[5-флуоро-3хидроксифенил]-4-(1-хидроксиетил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран вместо етил-4-(5-флуоро-3-хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.54 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.34 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 1.47 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 1.47 Hz), 6.72 - 6.61 (3 H, m), 5.08 (2 H, s), 3.84 (2 H, ddd, J = 4.40, 4.40, 12.09 Hz), 3.58 (2 H, ddd, J = 2.57, 9.52, 12.09 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.41 - 2.31 (2H, m), 2.20 (2 H, ddd, J = 4.40, 9.52, 14.29 Hz), 1.95 (3 H, s).
Пример 4
4- Г5-Флуоро-3- [4-(2-метилимидазол-1-ua) бензилокси! фенил! -3.4.5.6»···$ • · • «
mempaxugpo-2ZZ-niipaH-4-kap6okciiAHa киселина
Смес от етил-4-[5-флуоро-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат (Пример 2) (1.10 g, 25 mmol), воден разтвор на литиев хидроксид (0.13 g, 30 mmol, 5 ml), метанол (15 ml) и тетрахидрофуран (15 ml) се загряват с разбъркване 24 часа на обратен хладник. Реакционната смес се неутрализира с 1N солна киселина. Летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в смес от вода (20 ml) и фосфатен буфер (pH = 7; 5 ml) и се загрява 30 минути при температурата на кипене. След охлаждане до 0°С чрез филтруване се отделя твърдата фаза, измива се с вода и след това с етер и се суши до постоянно тегло 14 часа във вакуум при 80°С. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.98 g, 96%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.62 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.90 - 6.76 (3 H, m), 5.19 (2 H, s), 3.84 - 3.75 (2 H, m), 3.50 - 3.40 (2 H, m), 2.36 - 2.27 (2 H, m), 2.29 (3H, s), 1.88 - 1.75 (2 H, m).
Пример 5
4- 15-Флуоро-З- Г4-(2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси! фенил] -3.4.5.6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
Към разбърквана суспензия от 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилна киселина (616 mg, 1.5 mmol) в дихлорометан (20 ml) в азотна атмосфера при 0°С се прибавя оксалилхлорид (419 mg,
3.3 mmol). Получената суспензия се разбърква 30 минути при 0°С и след това 1 час при стайна температура. Получената бяла суспензия се концентрира до сухо и полученият сух остатък се прибавя при разбъркване към воден разтвор на амоняк (26%, 20 ml).
• ·
След разбъркване в продължение на 70 минути при стайна температура твърдата фаза се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава до постоянно тегло във вакуум при 80°С в продължение на една нощ, при което се получава титулното съединение (337 mg, 54%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.61 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 1.08 Hz), 7.24 (IH, br s), 7.08 (IH, br s), 6.92 (1 H, d, J = 1.08 Hz), 6.89 - 6.82 (2 H, m), 6.80 - 6.75 (1 H, m), 5.18 (2 H, s),
3.66 - 3.57 (2 H, m), 3.51 - 3.40 (2 H, m), 2.44 - 2.35 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 1.84 - 1.72 (2 H, m).
Пример 6 /У.тУ-Л иметил-4- 15-флуоро-З- 14-(2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] -3,4,5,6-тетрахидро-2£Г-пиран-4-карбоксамид
Към разбърквана суспензия от 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксилна киселина (100 mg, 1.2 mmol), диметиламин хидрохлорид (98 mg, 1.2 mmol) и триетиламин (253 mg, 2.5 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) при 0°С се прибавя диетилцианофосфат (44 mg, 0.27 mmol). След 10 минути реакционната смес се разрежда с вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (50 ml). Екстрактът се измива с вода (50 ml) и с луга (50 ml), изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира. Пречистването на остатъка е извършено посредством колонна хроматография (силикагел, 50 g; градиент на полярността на елуента - от дихлорометан до 5% метанол в дихлорометан) до получаването на 117 mg сурово съединение под формата на безцветна пяна. При следващото прекристализиране из смес от изопропилетер-етилацетат (1:1) се получава титулното съединение (51 mg, 50%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.54 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.33 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.69 - 6.58 (3 i
H, m), 5.08 (2 Η, s), 3.93 - 3.85 (2 Η, m), 3.83 - 3.72 (2 Η, m), 2.67 (6 Η, br s), 2.38 (3 H, s), 2.28 - 2.19 (2 H, m), 2.05 - 1.92 (2 H, m).
Пример 7 4-Циано-4-ГЗ-Г4-(2-метилимидазоА-1-ил)бензиАокси] фенил! -3.4.5.6тстрахидро-2//-пиран
A. 4-Циано-4-(3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран
Титулното съединение е получено съгласно описания в Пример 2F метод, е тази разлика, че вместо етил-4-[3-(бензилокси)-5флуорофенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат е използван (З-метоксифенил)ацетонитрил.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.34 (1 Н, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.02 - 6.98 (2 Н, т),
6.93 - 6.84 (1 Н, т), 4.19 - 3.75 (4 Н, т), 3.84 (3 Н, s), 2.22 -1.98 (4 H, m).
B. 4-Циано-4-(3-хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-т1ран
Титулното съединение е получено съгласно описания в Пример 20В метод, е тази разлика, че вместо 1-(3-флуоро-5метоксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоксилат е използван 4-циано-4(3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.36 - 7.21 (1 Н, т), 7.10 - 6.95 (2 Н, т), 6.89 - 6.77 (1 Н, т), 5.79 (1 Н, s), 4.21 - 4.03 (2 Н, т), 4.00 - 3.80 (2 Н, s), 2.25 - 1.95 (4 Н, т).
C. 4-Циано-4- [3- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] -
3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран
4-Циано-4-(3-хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран е подложен на взаимодействие с 4-(2-метилимидазол-1ил)бензилхлорид, при което с 38% добив се получава титулното съединение под формата на безцветни иглести кристали, съгласно метода, описан в Пример 2Н.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.57 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.42 - 7.29 (3 Н, т), 7.19 -
6.93 (5 Н, т), 5.15 (2 Н, s), 4.16 - 3.81 (4 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.22 -2.00 (4 H, m).
Инфрачервена спектроскопия (KBr) v : 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 cm-1.
Температура на топене: 153 - 154°С
Пример 8
4- [3- [4- (2-Метилимидазол- 1-ил) фенилтио] фенил] -3.4.5,6тетрахидро-2//-пиран-карбоксамид
A. 4- (2-Метилимидазол-1-ил) фенилйодид
Към разбъркван разтвор на метилимидазол (13.6 g, 165 mmol) в диметилформамид (500 ml) на порции се прибавя натриев хидрид (6.60 g, 165 mmol, 60% дисперсия в минерално масло). Получената бяла суспензия се разбърква 30 минути при стайна температура, прибавя се 4-флуоройодобензен (33.3 g, 150 mmol) и сместа се загрява до 100°С. След 16 часа чрез изпаряване се отстранява диметилформамидът. Остатъкат се разделя между смес етилацетат-толуен (2:1, 500 ml) и вода (250 ml). Органичният слой се отделя и се измива с вода (250 ml). Измитият органичен слой се екстрахира с 10% воден разтвор на солна киселина (2 х 200 ml) и смесените водни екстракти се неутрализират с 30% воден разтвор на калиев хидроксид. Получената суспензия се екстрахира със смес от етилацетат-толуен (2: 1, 3 х 250 ml) и смесените органични екстракти се измиват с вода (2 х 250 ml), с луга (250 ml), изсушаВат се (магнезиев сулфат) и се концентрират до сухо. Остатъкът се прекристализира из толуен, при което се получава титулното съединение под формата на белезникаво твърдо вещество (21. 9 g, 51%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.65 - 7.61 (2 Н, т), 7.32 - 7.26 (2 Н, т), 7.33 (1 Н, d, J = 1.47 Hz), 6.98 (1 Н, d, J = 1.47 Hz), 2.83 (3 H, s).
B. Етил-4-(3-бромофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2//-пиран-4карбоксилат
Към разбъркван разтвор на етил-3-бромофенилацетат (Guenther, O, et al., Chem. Ber., 1967, 100, 425) (41.3 g, 170 mmol) u 15корона-5 (3.74 g, 17 nmmol) в диметилформамид (1 1) при стайна температура на порции се прибавя натриев хидрид (14.8 g, 370 mmol, 60% дисперсия в минерално масло). След разбъркване 40 минути при стайна температура се прибавят натриев йодид (25.5 g, 170 mmol) и бис(2-хлороетил)етер (30.4 g, 210 mmol). След 10.5 часа диметилформамидът се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се покрива със смес от етилацетат и толуен (1: 1, 500 ml) и се измива с 0.5 N солна киселина (500 ml). Водният слой се екстрахира със смес от етилацетат и толуен (1: 1, 2 х 500 ml) и смесените екстракти се измиват с вода (250 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (250 ml), вода ( 2 х 250 ml) и луга (250 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират при понижено налягане, при което се получават 56.8 g суров продукт под формата на органична течност. Пречистването му посредством колонна хроматография (силикагел, 700 g, 15% и след това 20% етилацетат в н-хексан) дава титулното съединение под формата на жълта течност (36.5 g, 69%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.52 (1 Н, dd, J = 1.83, 1.83 Hz), 7.40 (1 Н, ddd, J = 1.83, 1.83, 7.70 Hz), 7.31 (1 H, ddd, J = 1.83, 1.83, 8.06 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.70, 8.06 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.33 Hz), 3.94 (2 H, ddd, J = 3.29, 4.03, 11.73 Hz), 3.56 (2 H, ddd, J = 2.20, 11.73, 13.56 Hz), 2.50 (2 H, ddd, J = 2.20, 3.29, 11.36 Hz), 1.94 (2 H, ddd, J = 4.03, 11.36, 13.56 Hz), 1.20 (3 H, t, J = 7.33 Hz).
C. 4-(3-Бромофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилна киселина
Разтвор на етил-4-(3-бромофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилат (36.5 g, 117 mmol), воден разтвор на литиев хидроксид (6.14 g, 146 mmol, 50 ml), метанол (150 ml) и тетрахидрофуран (150 ml) при разбъркване се загряват на обратен хладник в продължение на един ден. Реакционната смес се разделя между (100 ml) и 10% воден разтвор на калиев хидроксид (300 ml). Отделя се етерният слой, екстрахира се с 10% воден разтвор на калиев хидроксид (2 х 100 ml) и се изхвърля. Смесени, водните екстракти се подкисляват с концентрирана солна киселина и чрез филтруване се събират утаените бели на цвят вещества, измиват се с вода и се изсушават до постоянно тегло във вакуум при 80°С, при което се получава титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (26.4 g, 79%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.55 (1 Н, dd, J = 1.83, 1.83 Hz), 7.43 (1 Н, ddd, J =
I. 46, 1.83, 8.06 Hz), 7.35 (1 H, ddd, J = 1.46, 1.83, 8.06 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 8.06, 8.06 Hz), 3.94 (2 H, ddd, J = 3.67, 4.03, 12.09 Hz), 3.62 (2 H, ddd, J = 1.83, 11.72, 12.09 Hz), 2.50 (2 H, m), 1.97 (2 H, ddd, J = 4.03,
II. 72, 13.92 Hz).
D. Мепшл-4- (З-метилсулфенилфенил) -3,4,5,6-тетрахидро-2//- пиран-4-карбоксилат
Към разтвор на 4-(3-Бромофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксилна киселина (19.1 g, 67 mmol) в тетрахидрофуран (650 ml) при разбъркване в азотна атмосфера при -78°С се прибавя разтвор на н-бутиллитий (1.60 М в н-хексан, 100 ml, 160 mmol). След 45 минути бавно, в продължение на 30 минути, се прибавя разтвор на диметилдисулфид (8.84 g, 94 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) и сместа се разбърква допълнително 70 минути при -78°С и след това 3 часа при стайна температура. Към получената суспензия се прибавя 2N солна киселина (500 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 250 ml), органичните слоеве се смесват, измиват се с вода (4 х 100 ml) и с луга (100 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират до сухо.
Остатъкът (21.5 g) се разтваря в метанол (100 ml), прибавя се 10% разтвор на солна киселина в метанол (100 ml) и сместа се загрява с разбъркване 13 часа на обратен хладник. Добавя се нова порция 10% метанолов разтвор на солна киселина (100 ml) и загряването продължава още 7 часа. Летливите съставки се отделят чрез изпаряване, а остатъкът се разтваря в етилацетат (500 ml), измива се е вода (2 х 250 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (250 ml), с вода (250 ml) и с луга (250 ml). Водните слоеве се смесват и екстрахират с етилацетат (2 х 250 ml). Смесени, органичните слоеве се изсушават (магнезиев сулфат) и се концентрират до сухо.
Полученото съединение (17.9 g) се разтваря в метанол (200 ml) и разтворът се охлажда до 0°С. Към него се прибавя разтвор на натриев перйодат (16.0 g, 75 mmol) във вода (200 ml) и получената суспензия се разбърква 1 час при 0°С. Реакционната смес се разрежда с вода (500 ml) и се екстрахира с дихлорометан (200 ml) и 10% метанол в дихлорометан (3 х 200 ml). Екстрактите се смесват и се измиват с луга (200 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират до получаването на сух остатък. Пречистването му посредством колонна хроматография (силикагел, 700 g, етилацетат) дава титулното съединение под формата на безцветна течност (12.2 g, 64%), която при престояване се втвърдява.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.71 - 7.68 (1 Н, т), 7.55 - 7.50 (3 Н, т), 4.02 - 3.92 (2 Н, т), 3.69 (3 Н, s), 3.62 - 3.50 (2 Н, т), 2.73 (3 Н, s), 2.62 - 2.52 (2 Н, т), 2.06 - 1.59 (2 Н, т).
Е. Метил-4-(3-меркаптофенил)-3,4,5,6-тетрахид ро-2//-пиран-4карбоксилат
Метил-4-(3-метилсулфенилфенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилат (12.2 g, 43 mmol) се разтваря в трифлуороцетен анхидрид (50 ml) и разтворът се загрява 30 минути на обратен хладник. Летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване, а остатъкът се разтваря в метилов алкохол (100 ml). За около 5 минути се прибавя триетиламин (100 ml) и сместа се концентрира до сухо. Сухият остатък се разтваря в етилацетат (500 ml), измива се с наситен разтвор на амониев хлорид (200 ml) и е луга (200 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се концентрира до сухо, при което се получава суровото титулно съединение под формата на бледокафява течност, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.30 - 7.13 (3 Н, т), 4.00 - 3.90 (2 Н, т), 3.68 (3 Н, s), 3.64 - 3.48 (2 Н, т), 2.58 - 2.48 (2 Н, т), 2.04 - 1.93 (2 Н, т).
F. Етил-4- [3- [4-(2-метилимидазол-1-ил) фенилтио] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-27Лпиран-4-карбоксилат
Разтвор на метил-4-(3-меркаптофенил)-3,4,5,6-тетрахидро2Я-пиран-4-карбоксилат (1.04 g, 3.5 mmol), 4-(2-метилимидазол-1ил)фенилйодид (0.89 g, 3.5 mmol), натриев трет-бутоксид (673 mg, 7 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (162 mg, 0.14 mmol) в сух етанол (20 ml) се загряват с разбъркване на обратен хладник в продължение на една нощ. Летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване, а остатъкът се разделя между етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат (100 ml). Органичните слоеве се смесват, измиват се с луга (100 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират до сухо, при което се получават 1.09 g от суровото съединение под формата на кафява течност. Пречистването му посредством колонна хроматография (силикагел, 50 g, метанол в дихлорометан при нарастващо съдържание на метанола от 0% до 4%) дава титулното съединение (0.90 g).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.51 - 6.98 (10 Н, т), 4.15 (2 Н, d, J = 6.96 Hz), 3.98 - 3.88 (2 Н, т), 3.61 - 3.50 (3 Н, т), 2.55 - 2.45 (2 Н, т), 2.37 (3 Η, s), 2.01 - 1.90 (2 H, m), 1.18 (3 H, t, J = 6.96).
G. 4- [3- [4-(2-Метилимидазол-1-ил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксилна киселина
Към разтвор на етил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил)фенилтио] фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат, получен както по-горе в смес на тетрахидрофуран (20 ml) и метанол (20 ml) се прибавя воден разтвор на литиев хидроксид (0.42 g, 10 mmol) и сместа се загрява с разбъркване 11 часа на обратен хладник. Летливите съставки се отстраняват при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етер (100 ml) и вода (100 ml) и етерният слой се екстрахира с 1N воден разтвор на калиев хидроксид (2 х 50 ml). Водните слоеве се смесват и се неутрализират с 1N воден разтвор на солна киселина и с наситен воден разтвор на натриев карбонат. Утайките се събират чрез филтруване, измиват се с вода и се изсушават във вакуум при 80°С, при което се получава титулното съединение (488 g, 35% от метил 4-(3-метилсулфенил) 3,4,5,6-тетрахидропиран-4-карбоксилат).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.49 - 7.37 (7 Н, т), 7.34 - 7.29 (1 Н, т), 7.30 (1 Н, d, J = 1.10 Hz), 6.91 (1 Н, d, J = 1.10 Hz), 3.90 - 3.78 (2 H, m), 3.49 3.36 (2 H, m), 2.38 - 2.28 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 1.88 - 1.76 (2 H, m).
H. 4- [3- [4- (2-Метилимидазол- 1-ил) фенилтио] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
Към разбърквана суспензия на 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилна киселина (217 mg, 0.55 mmol) при 0°С се прибавя оксалилхлорид (254 mg, 2.0 mmol). Полученият разтвор се ръзбърква 30 минути при 0°С и след това 20 минути при стайна температура. Летливите съставки се отстраняват чрез изпарение. Остатъкът се прибавя при разбъркване към воден разтвор на амоняк (30 ml) и се разбърква още 1 час. След охлаждане до 0°С утайките се събират чрез филтруване, измиват се и се изсушават до постоянно тегло под вакуум npu 80 °C, npu което се получава титулното съединение (207 mg, 96%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.49 - 7.26 (10 Н, т), 7.10 (1 Н, br s), 6.90 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 3.78 - 3.68 (2 H, m), 3.52 - 3.40 (2 H, m), 2.46 - 2.36 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 1.86 - 1.64 (2 H, m).
Пример 9
4- [3- 14-ПироА- 1-илметил) фенилтио] фенил] -3.4.5.6-тетрахидро-2//пиран-4-карбоксамид
A. Етил-4- [3- [4-пирол- 1-илметил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 8F за получаване на етил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат, като вместо 4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилйодид е използван 4(пирол-1-илметил)фенилйодид (ЕР 488 602 А1).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.38 - 7.34 (1 Н, т), 7.28 - 7.18 (5 Н, т), 7.04 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 6.68 (2 Н, t, J = 2.20 Hz), 6.19 (2 H, t, J = 2.20 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.12 (2 H, q, J = 7.33 Hz), 3.96 - 3.86 (2 H, m), 3.59 - 3.49 (2 H, m), 2.50 - 2.42 (2 H, m), 1.99 - 1.85 (2 H, m), 1.16 (3 H, t, J = 7.33 Hz).
B. 4- [3- [4-Пирол- 1-илметил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6-тетрахидро2Я-пиран-4-карбоксилна киселина
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 8G за получаване на 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилна киселина, като вместо етил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил) фенилтио] фенил] -3,4,5,6-тетрахид ро-2Я-пиран-4-карбоксилат е използван етил-4-[3-[4-пирол-1-илметил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.40 - 7.37 (1 Н, т), 7.32 - 7.25 (4 Н, т), 7.23 - 7.16 (1 Н, т), 7.04 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 6.68 (2 Н, t, J = 2.20 Hz), 6.19 (2 H,
F ....
t, J = 2.20 Hz), 5.05 (2 H, s), 3.96 - 3.87 (2 H, m), 3.66 - 3.55 (2 H, m), 2.51 - 2.41 (2 H, m), 2.00 - 1.88 (2 H, m).
C. 4- [3- [4-Пирол-1 -илмешил) фенилшио] фенил] -3,4,5,6-mempaxugpo2И-пиран-4-карбоксамид
Суспензия на 4-[3-[4-Пирол-1-илметил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилна киселина (0.36 g, 0.93 mmol), амониев бикарбонат (0.44 g, 5.58 mmol) и 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (0.28 g, 1.12 mmol) в дихлорометан (20 ml) се разбъркват в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавят се амониев бикарбонат и 2-етокси-1етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин, докато се изчерпи киселината. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан (50 ml) и се измива е вода (50 ml). Органичният екстракт се измива със студена 1N солна киселина (50 ml), с вода (50 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml), с вода (50 ml) и с луга (50 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се концентрира до сухо. Прекристализирането на остатъка из етилацетат води до получаването на титулното съединение (198 mg, 54%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.38 - 7.25 (6 Н, т), 7.18 - 7.03 (4 Н, т), 7.80 (2 Н, t, J = 2.20 Hz), 6.02 (2 H, t, J = 2.20 Hz), 5.09 (2 H, s), 3.77 - 3.66 (2 H, m), 3.50 - 3.38 (2 H, m), 2.42 - 2.32 (2 H, m), 2.82 - 1.68 (2 H, m).
Пример 10
Л-Метил-4- [5-флуоро-З- [4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси] фенил!-3.4.5.6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 5, като на мястото на водния разтвор на амоняк е използван воден разтвор на метиламин (40%). Излишъкът от метиламин се отстранява при понижено налягане, а остатъкът се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 ml). Екстрактите се смесват и изсушават (магнезиев сулфат) и се концентрират. Остатъкът се прекристализира из етилацетат, при което титулното съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.69 (1 Н, br s), 7.61 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.47 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.90 - 6.80 (2 H, m), 6.79 - 6.70 (1 H, m), 5.17 (2 H, s), 3.75 - 3.65 (2 H, m), 3.48 - 3.36 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.41 - 2.31 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 1.90 - 1.77 (2 H, m).
Пример 11
4- 15-Флуоро-З-14- (2-метилимидазол-1 -ил) бензилокси] фенил] -3.4.5.6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
Към разбъркван разтвор на 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксамид (Пример 5) в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавят фосфорен пентасулфид (236 mg, 0.53 mmol) и натриев бикарбонат (176 mg, 2.1 mmol). Получената смес се загрява 4 часа при 40°С, след което се концентрира във вакуум. Към остатъка се прибавя вода (100 ml) и получената смес се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват, изсушават се върху натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (LiChropperNH2) и след това чрез течна хроматография при елуиране с дихлорометан-метанол (10 : 1), при което се получават 38 mg от титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.67 - 7.49 (3 Н, т), 7.39 - 7.29 (2 Н, т), 7.03 (1 Н, d, J = 1.47 Hz), 7.01 (1 Н, d, J = 1.46 Hz), 6.98 - 6.62 (4 H, m), 5.09 (2 H, s), 3.95 - 3.80 (2 H, m), 3.70 - 3.54 (2 H, m), 2.70 - 2.55 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.30-2.14 (2 H, m).
Инфрачервена спектроскопия (KBr) v : 1620, 1590, 1520, 1420, 1140 cm-1. Температура на топене 167 - 170°C.
• · • 9 ··· · ··♦ « « * *· * ♦ « « -.
» ’ ·· ♦ · · · ··«· * “ · 9 * *, ··· ·· ··· ·· ·· ···
Пример 12
4- [3- [4-(2-Метилимидазол- 1-илметил) фенилтио] фенил] -3.4.5.6тетрахидро-2//-пиран-4-карооксамид
A. 4- [ (2-Метилимидазол- 1-ил) метил) фенилйодид
Смес от 2-метилимидазол (0.66 g, 8.0 mmol), 4-йодобензилбромид (J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3360) (2.38 g, 8.0 mmol) и калиев карбонат (2.21 g, 16 mmol) в ацетонитрил (100 ml) се загрява 15 часа при разбъркване на обратен хладник. След охлаждане утайките се филтруват и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разделя между етер (100 ml) и вода (100 ml). Етерният слой се отделя, измива се с луга (100 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се концентрира. При пречистването на остатъка посредством колонна хроматография (силикагел, 50 g; метанол в дихлираметан при нарастващо съдържанаие на метанола от 0% до 5%) се получава титулното съединение (1.05 g, 44%).
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.67 (2 Н, d, J = 8.42 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.79 (2 H, d, J = 8.42 Hz), 4.99 (2 H, s),
2.32 (3H, s).
B. EmuA-4- [3- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) метил] фенилтио] фенил] -
3,4,5,6-тетрахидро-20-пиран-4-карбоксилат
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 8F за получаване на етил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат, като вместо 4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилйодид е използван 4-[(2метилимид азол-1-ил)метил]фенилйодид.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.40 - 6.82 (10 Н, т), 5.27 (2 Н, s), 4.13 (2 H, q, J =
6.96 Hz), 3.96 - 3.86 (2 H, m), 3.61 - 3.47 (2 H, m), 2.52 - 2.42 (2 H, m),
2.33 (3 H, m), 1.99 - 1.87 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 6.96 Hz).
C. 4- [3- [4-(2-Метилимидазол-1-илметил) фенилтио] фенил] -3,4?5,6тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксилна киселина • · · · • 9« · ··* · »’ • · · « · » fc ’ « · · «9 · * * · * · ··*·
-= · · ·: · · *· ··· ♦ · ··· · · · · ···
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 8G за получаване на 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилна киселина, като вместо етил-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат е използван етил-4-[3-[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенилтио] фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDC13) 5: 7.56 - 7.52 (1 Н, т), 7.45 - 7.40 (1 Н, т), 7.36 - 7.23 (2 Н, т), 7.19 (2 Н, d, J = 8.42 Hz), 6.95 (1 Н, d, J = 1.46 Hz), 6.91 (2 H, d, J = 8.42 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 1.46 Hz), 4.98 (2 H, s), 3.96 - 3.86 (2 H, m), 3.74 - 3.62 (2 H, m), 2.57 - 2.47 (2 H, m), 2.31 (3 H, s), 1.97 - 1.83 (2 H, m).
D. 4- [3- [4-(2-Метилимидазол-1-илметил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 9С за получаване на 4-[3-[4-пирол-1-илметил)фенилтио] фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид, като вместо 4-[3-[4-пирол-1-илметил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилна киселина се използва 4-[3-[(2-метилимидазол-1илметил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4карбоксилна киселина.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.39 - 7.36 (1 Н, т), 7.37 - 7.19 (5 Н, т), 6.99 (2 Н, d, J = 8.79 Hz), 6.96 (1 Н, d, J = 1.47 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 1.47 Hz),
5.20 (2 H, br s), 5.04 (2 H, s), 3.82 - 3.72 (4 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.35 -
2.29 (2 H, m), 2.09 - 1.97 (2 H, m).
Пример 13
1- 15-Флуоро-З-14- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] ииклохексан- 1-карбоксамид
А. Етил-1-(З-бензилокси-5-флуорофенил) ииклохексан-1 карбоксилат *
• · • ♦
Титулното съединение е получено от етил-З-бензилокси-5флуорофенилацетат съгласно метода, описан в Пример 2F, с тази разлика, че вместо бис(2-хлороетил)етер е използван 1,5дибромопентан.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.48 - 7.27 (5 Н, т), 6.84 - 6.80 (1 Н, т), 6.73 (1 Н, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 6.56 (1 Н, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.49 - 2.32 (2 H, m), 1.77 - 1.35 (8 H, m),
1.18 (3 H, t, J = 7.0 Hz).
B. Етил-1-(5-флуоро-3-хидроксифениА)циклохексан-1-карбоксилат
Титулното съединение е получено от етил-1-(3-бензилокси-5флуорофенил)и,иклохексан-1-карбоксилат съгласно метода, описан в Пример 2G.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.72 - 6.63 (2 Н, т), 6.47 (1 Н, ddd, J = 2.2, 2.2, 10 Hz), 4.13 (2 Н, q, J = 7.0 Hz), 2.48 - 2.33 (2 H, m), 1.75 - 1.35 (8 H, m),
1.20 (3 H, t, J = 7.0 Hz).
C. Етил-1-[5-флуоро-З-[4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси] фенил] циклохексан-1-карбоксилат
Титулното съединение е получено от етил-1-(5-флуоро-3хидроксифенил)циклохексан-1-карбоксилат съгласно метода, описан в Пример 2Н.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.55 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.86 - 6.83 (1 H, m), 6.76 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.7 Hz), 6.58 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 10 Hz), 5.08 (2 H, s), 4.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.49 - 2.38 (2H, m), 2.38 (3H, s),
1.79 - 1.58 (6 H, m), 1.53 - 1.32 (2 H, m), 1.19 (3 H, t, J = 7.0 Hz).
D. 1- [5-флуоро-З- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] циклохексан- 1-карбоксамид
Търсеното съединение е получено от етил-1-[3-флуоро-5-[4-(2метилимид азол-1 -ил)бензилокси]фенил)и,иклохексан- 1-карбоксилат съгласно метода, описан в Пример 5.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.53 (2 Η, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 6.95 (1 H, m), 6.83 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.56 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.10 (1 H, br s), 5.11 (2 H, s),
2.60 - 2.35 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.79 - 1.50 (8 H, m).
Пример 14
1- [5-Флуоро-З- Г4-(2-метиАимидазоА-1-ил) бензилокси] фенил! иикАОпенш-З-ен-1-карбоксамид
A. МетиА-5-флуоро-З-метоксифенилацешат
Към разбърквана смес от метил-5-флуоро-З-хидроксифенилацетат (3.3 g, 15.7 mmol) и калиев карбонат (1.82 g, 50 mmol) в диметилформамид (30 ml) при стайна температура се прибавя метилйодид (1.82 g, 50 mmol) и разбъркването продължава още една нощ. След това сместа се разрежда е вода (50 ml) и се екстрахира с етер. Екстрактите се смесват, измиват се е вода и с луга, изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 150 g; хексан/етилацетат (10 : 1), при което се получават 495 mg (55%) от метил-5-флуоро-З-метоксифенилацетата под формата на безцветна маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.64 - 6.57 (2 Н, т), 6.53 (1 Н, ddd, J = 2.2, 2.2, 11 Hz), 3.79 (3 Н, s), 3.71 (3 H, s), 3.57 (2 H, s).
B. Метил-1-(3-фАуоро-3-метоксифениА)циклопент-3-ен-1карбоксилат
Към разбъркван разтвор на метил-5-флуоро-З-метоксифенилацетат (708 mg, 3.6 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) при -30°С в продължение на 0.25 часа се прибавя 1 М разтвор на калиев третбутоксид в тетрахидрофуран (4.0 ml, 4.0 mmol). След разбъркване 1 час при същата температура към него се прибавя на капки разтвор на цмс-1,4-дихлоробут-2-ен (526 mg, 4.0 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) и реакционната смес се затопля до стайна температура в • · • « ·· «» · · ·»* · >»· ί « · » · • ·· ·· ··· · · ·· ··· продължение на около 2 часа. Реакционната смес се охлажда до -30°С и към нея се прибавя 1.0 М разтвор на калиев трет-бутоксид в тетрахидрофуран (4.0 ml, 4.0 mmol). Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид и сместа се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се смесват и се измиват с луга, изсушават се с магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. След пречистване чрез колонна хроматография (силикагел 150 g; хексан/етилацетат (20 : 1) се получават 495 mg (55%) от метил-1-(5-флуоро-3метоксифенил)циклопент-3-ен-1-карбоксилат под формата на безцветна маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 6.67 - 6.60 (2 Н, т), 6.49 (1 Н, ddd, J = 2.2, 2.2 Hz), 5.75 (2 Н, s), 3.78 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.36 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.72 (2
H, d, J = 15 Hz).
C. Метил-1- (5-флуоро-З-хидроксифенил) циклопент-3-ен-1карбоксилат
Към разбъркван разтвор на метил- 1-(5-флуоро-3метоксифенил)и,иклопент-3-ен-1-карбоксилат (495 mg, 2.0 mmol) в сух дихлорометан (10 ml) при -78°С се прибавя 1 М разтвор на боротрибромид в дихлорометан (10 ml, 10 mmol) и сместа се разбърква 1 час при същата температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (20 ml), получената смес се подкислява с
I. 0N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с луга, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в смес от етанол (5 ml) и толуен (15 ml) и към разтвора при стайна температура с разбъркване се добавя 2.0М разтвор на триметилсилилдиазометан в хексан (2 ml, 4 mmol). След 0.5 часа реакционната смес се разделя между етилацетат и вода, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира е етилацетат. Органичните фази се смесват, измиват се с луга, изсушават се и се концентрират във вакуум. Полученото маслообразно съединение се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 150 g; хексан/етилацетат (4 : 1), при което се получават 407 mg (87%) от метил-1-(5-флуоро-3-хидроксифенил)циклопент-3ен-1-карбоксилат под формата на бели кристали.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.64 - 6.57 (2 Н, т), 6.46 (1 Н, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 5.75 (2 Н, s), 5.68 (1 H, br s), 3.67 (3 H, s), 3.35 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.71 (2 H, d, J = 15 Hz).
D. 1- [5-флуоро-З- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] циклопент-З-ен-1-карбоксилат
Метил-1-(5-флуоро-3-хидроксифенил)циклопент-3-ен-1карбоксилатът е превърнат в титулното съединение съгласно описания метод за получаване на 4-[5-флуоро-3-[4-(2-метилимидазол1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6- тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид (Пример 5).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.62 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2 H, d, J =
8.4 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 -
6.83 (1 H, m), 6.79 - 6.75 (1 H, m), 6.74 - 6.67 (1 H, m), 5.76 (2 H, s), 5.18 (2 H, s), 3.27 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.62 (2 H, d, J = 15 Hz),
2.30 (3H, s).
Пример 15 [-3- Г4-(2-Метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] -3.4.5.6-тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксамид
А. 4-(3-Бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-20-пиран-4карбоксилна киселина
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 4, с тази разлика, че вместо етил-4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-
пиран-4-карбоксилат е използван етил-4-(3-бензилоксифенил)-3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат (ЕР 462830 А2).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.68 - 7.22 (6 Н, т), 7.22 - 7.01 (2 Н, т), 6.95 - 6.82 (1 Н, т), 5.09 (2 Н, s), 4.10 - 3.80 (2 Н, т), 3.80 - 3.41 (2 Н, т), 2.70 -
2.25 (2 Н, т), 2.19 - 1.75 (2 Н, т).
B. 4-(3-Бензилоксифенил)-3,4?5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 5, с тази разлика, че вместо 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилна киселина е използвана 4-(3-бензилоксифенил)-
3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилна киселина.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.52 - 7.30 (6 Н, т), 7.04 - 6.99 (2 Н, т), 6.98 - 6.88 (1 Н, т), 5.19 (2 Н, br s), 3.91 - 3.74 (4 Н, т), 2.43 - 2.31 (2 Н, т), 2.19 2.02 (2 Н, т).
C. 4-(3-Хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2G, с тази разлика, че вместо етил-4-(3-бензилокси-5флуорофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат е използван 4-(3-бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 9.40 (1 Н, br s), 7.11 (1 Н, t, J = 8.1 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.78 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 6.62 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.68 - 3.82 (2 H, m), 3.58 - 3.40 (2 H, m), 2.44 - 2.27 (2 H, m), 0.82 - 0.68 (2 H, m).
D. 4- [3- [4- (2-Метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксамид
4-(3-Хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4карбоксамид се подлага на взаимодействие с 4-(2-метилимидазол-1ил)бензилхлорид хидрохлорид съгласно метода, описан в Пример 2Н, « · « ·· β · · β >'«·· ·* ·· · · ·· · · fc * * * · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ··· при което се получава титулното съединение. Температура на топене 183.0 - 186.0°С.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.60 - 7.57 (2 Н, т), 7.41 - 7.32 (3 Н, т), 7.09 - 7.00 (4 Н, т), 6.98 - 6.91 (1 Н, т), 5.36 - 5.22 (2 H,br s), 5.13 (2 Н, s), 3.89 3.76 (4 Н, т), 2.44 - 2.33 (5 Н, т), 2.19 - 2.02 (2 Н, т).
Инфрачервена спектроскопия (KBr) v : 3400, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1250, 1170, 1100 ст-1.
Пример 16
1-1-3- Г4-(2-Метилимидазол-1-ил) бензилокси! фенил] ииклопентан-1карбоксамид
A. Етил-1- [3-бензилоксифенил] циклопентан-1-карбоксилат
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2F, е тази разлика, че вместо етил-3-(бензилокси)-5флуорофенилацетат е използван 3-бензилоксифенилаи,етат и вместо бис(2-хлороетил)етер е използван!,4-дибромобутан.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.52 - 7.30 (5 Н, т), 7.30 - 7.20 (1 Н, т), 7.09 - 6.94 (2 Н, т), 6.91 - 6.82 (1 Н, т), 5.05 (2 Н, s), 4.06 (2 Н, q, J = 7.0 Hz), 2.72 - 2.56 (2 Н, т), 1.99 - 1.83 (2 Н, т), 1.82 - 1.64 (4 Н, т), 1.15 (3 Η, t, J = 7.0 Hz).
B. 1-[3-Бензилоксифенил]циклопентан-1-карбоксилна киселина
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 4, с тази разлика, че вместо 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2//пиран-4-карбоксилат е използван етил-1-[3-бензилоксифенил] циклопентан-1-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.56 - 7.21 (6 Н, т), 7.09 - 7.00 (2 Н, т), 6.88 (1 Н, т), 2.71 - 2.53 (2 Н, т), 2.00 - 1.88 (2 Н, т), 1.87 - 1.66 (4 Н, т).
C. 1- [З-Бензилоксифенил] циклопентан- 1-карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 5, с тази разлика, че вместо 4-[5-флуоро-3-[4-(2• ft * ft a ft ft * ’ ft · • ft
метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилна киселина е използвана 1-[3-бензилоксифенил] циклопентан-1 -карбоксилна киселина.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.50-7.22 (6 Н, т), 6.92 (2 Н, s), 6.88 (1 H, m), 5.48 -5.10 (2 H, br s), 5.04 (2 H, s), 2.52-2.36 (2 H, m), 2.12-1.95 (2 H, m), 1.95 -1.55 (4 H, m).
D. 1- [З-Хидроксифенил] циклопентан- 1-карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2G, е тази разлика, че вместо етил-4-(3-бензилокси-5флуорофенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат е използван 1-[3-бензилоксифенил] циклопентан-1-карбоксамид. 1Н ЯМР (CDC13) δ: 9.84 (1 Н, br s), 7.59 (1 Н, t, J = 7.7 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.10 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.06 - 2.88 (4 H, m), 2.30 - 2.00 (4 H, m).
E. 1- [3- [4- (2-Метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] циклопентан-1-карбоксамид
1-(3-Хидроксифенил)-циклопентан-1-карбоксамид се подлага на взаимодействие е 4- (2-метилимидазол- 1-ил)бензилхлорид хидрохлорид съгласно метода, описан в Пример 2Н, при което се получава титулното съединение. Температура на топене 163.0 - 164.0°С.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.56 (2 Н, d, J = 8.0 Hz), 7.50 - 7.31 (3 Н, т), 7.18 6.99 (4 Н, т), 6.97 - 6.88 (1 Н, т), 5.45 - 5.20 (2 Н, br s), 5.11 (2 H, s),
2.60 - 2.30 (2 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.19 -1.60 (6 H, m)
Инфрачервена спектроскопия (KBr) v : 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 cnrl.
Пример 17
4- [5-Флуоро-З- Г4- (2-метилимидазоА-1-ил) бензилокси! фенил! -3.4.5.6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид хидрохлорид
4[5-флуоро-3 - [4- (2-метилимид азол-1 -ил) бензилокси] фенил] тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид (39 mg, 0.1 mmol) се разтваря в • · •♦ · · ·«· · ·* ί * · * ♦ * r >* · · < ♦ · · · · · 9 · · ·· * · : · · »· ·<·· · · «·· ·· · ·9 · «
10% хлороводород-метанол (2 ml). След разбъркване в продължение на 10 минути летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване и полученият остатък се прекристализира из етанол, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.87 (1 Н, s), 7.78-7.63 (5 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 6.88 - 6.74 (3 H, m), 5.23 (2 H, s), 3.80 - 3.66 (2 H, m), 3.60 - 3.42 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.50 - 2.33 (2 H, m), 1.88 -1.69 (2 H, m).
Пример 18
4- [3- [4-(2-метилимидазол- 1-ил) фенил! тиофенил] -3.4.5.6тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксамид хидрохлорид
Използвана е същата процедура както в Пример 17, с тази разлика, че вместо 4[5-флуоро-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксамид е използван 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]тиофенил]-3,4,5,6тетрахид ро-2Я-пиран-4-карбоксамид.
Температура на топене: 216 - 222°С (с разлагане)
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.86 (1 Н, d, J = 2.20 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.53 - 7.50 (1 H, m), 7.49 - 7.33 (3 H, m), 7.41 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.32 (1 H, br s), 7.10 (1 H, br s), 3.78 - 3.69 (2 H, m), 3.51 - 3.43 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.48 - 2.37 (2 H, m), 1.88 -1.74 (2 H, m).
Пример 19
4- [3- 14-(2-метилимидазол- 1-ил)фенилтио1 фенил] -3.4.5.6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид полуфумарат
4- [3- [4- (2-метилимид азол- 1-ил)фенилтио] фенил] -3,4,5,6тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид (39 mg, 0.1 mmol) и фумарова киселина (12 mg, 0.1 mmol) се разтварят в метанол (3 ml). След разбъркване в продължение на 10 минути летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване и полученият остатък се *' · · * ί 9 · » « ® · * « » ··· ·· ··· ·« ·· ··· прекристализира из 2-пропанол, за да се получи титулното съединение (40 mg, 78%) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене: 183 - 184.9°С
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 7.48 - 7.34 (7 Н, т), 7.32-7.25 (3 Н, т), 7.08 (1 Н, s), 6.93 (1 H, s), 6.63 - 6.61 (1 H, m), 3.79 - 3.64 (2 H, m), 3.55 - 3.37 (2 H, m), 2.45 - 2.36 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 1.84 -1.72 (2 H, m). Инфрачервена спектроскопия (KBr) v : 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 стЛ
Пример 20
1-[3- [4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси! фенил] ииклобутан-1карбоксамид
A. 1-Циано-1- (3-метоксифенил) циклобутан
Към разтвор на (З-метоксифенил)ацетонитрил (3.0 g, 20,0 mmol) в диметилсулфоксид (120 ml) при стайна температура се прибавят 3 капки 15-корона-5 и натриев хидрид (60% тегловни дисперсия в минерално масло) и реакционната смес се разбърква 30 минути. Добавят се натриев йодид (3.6 g, 24 mmol) и 1,3дибромопропан (8.0 g, 40 mmol) и сместа се разбърква една нощ. Прибавя се 2N НС1 (50 ml) и сместа се екстрахира с етер (2 х 100 ml). Екстрактите се смесват и се измиват с вода (2 х 100 ml) и с луга (100 ml), изсушават се (магнезиев сулфат) и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 300 g; хексан/етилацетат 20 : 1), при което се получават
2.10 g (56%) от титулното съединение под формата на безцветна маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.32 (2 Н, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 7.00 (1 Н, т), 6.93 (1 Н, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 3.85 (3 H, s), 2.90 - 2.77 (2 H, m), 2.71 -2.58 (2 H, m), 2.54 -2.31 (1 H, m), 2.18 - 2.00 (1 H, m).
B. 1-Циано-1-(3-хидроксифенил)циклобутан
Към разбъркван разтвор на 1-циано-1-(3-метоксифенил) циклобутан (1.93 g, 10 mmol) в сух дихлорометан (50 ml) при 0°С се прибаВя 1.0 М разтвор на боротрибромид в дихлорометан (22 ml, 22 mmol) и сместа се разбърква 30 минути при същата температура, а след това една нощ при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (100 ml) и сместа се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 ml). Органичната фаза се измива с луга (50 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира във вакуум, при което се получава изходното съединение под формата на бистра кафява маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 7.29 (1 Н, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1 Н, т), 6.83 (1 Η, т), 6.78 (1 Н, br s), 2.91 - 2.78 (2 H, m), 2.78 -2.53 (2 H, m), 2.52 -2.33 (1 H, m), 2.20 - 1.99 (1 H, m).
C. 1-Циано-1-[3-[4-(2-ме1пилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил] циклобутан
Смес от 1-циано-1-(3-хидроксифенил)циклобутан (1.76 g, 10 mmol), 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорид хидрохлорид (2.10 g, 10 mmol) и калиев карбонат (6.90 g, 50 mmol) в диметилформамид (80 ml) са загряват заедно при 80°С в продължение на 3 часа. Прибавя се вода (200 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат/бензен (12/1, 100 ml х 2), измива се с вода (100 ml х 2), с луга (100 ml), изсушава се (MgSC>4) и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 150 g; дихлорометан/ метанол 20 : 1), при което се получават 2.90 g (84%) от титулното съединение под формата на бистра жълта маслообразна течност. 1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.60 (2 Н, d, J = 8.2 Hz), 7.44 - 7.30 (3 Η, т), 7.13 - 6.88 (5 Н, т), 5.18 (2 Н, s), 2.93 - 2.78 (2 H, m), 2.73 -2.58 (2 H, m), 2.52 -2.30 (4 H, m), 2.18 - 2.00 (1 H, m).
D. 1-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил] циклобутан-
1-карбоксамид • · · · ··« · · · · · ·» ·· ♦ · · ·* ··· • « «· * · ♦ · ···· »«· « · *· • ·· ·· ··· ·· · · · · ·
Към разтвор на 1-циано-1-[3-[4-(2-метилимидазол-1ил)бензилокси]фенил]циклобутан (2.90 g, 8.4 mmol) в диметилсулфоксид (5 ml), охладен до 0°С, се прибавят 30% разтвор на Н2О2 (2.0 ml) и калиев карбонат (0.4 g). Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква една нощ, след което се разбърква 6 часа при 60°С. Прибавя се вода (100 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (100 ml х 3). Органичните слоеве се смесват, екстрахират се с 2N НС1 (100 ml х 2) и водните слоеве се измиват с етилацетат (100 ml х 3). Подкисленият воден слой се неутрализира до pH = 9 с 5N NaOH (150 ml) и се екстрахира с етилацетат (100 ml х 3). Органичните екстракти се смесват, измиват се с вода (100 ml), с луга (100 ml), изсушават се (MgSOq) и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение под формата на бяло твърдо вещество. При прекристализирането му из етилацетат се получават 2.13 g (70%) от титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.56 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.36 - 7.29 (3 Н, т), 7.08 6.87 (5 Н, т), 5.20 (2 Н, br s), 5.12 (2 H, s), 2.91 - 2.78 (2 H, m), 2.56 2.42 (2 H, m), 2.38 (3 H, m), 2.28 -2.10 (1 H, m), 1.98 - 1.82 (1 H, m).
Пример 21
1-13- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил! циклопропан-1карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан при получаването на 1-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил] циклобутан-1-карбоксамид с тази разлика, че вместо 1,3дибромопропан е използван 1,2-дибромоетан (Пример 20).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.56 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.37 - 7.28 (3 Н, т), 7.12 7.07 (2 Н, т), 7.04 (1 Н, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.95 (1 H, ddd, J = 8.1, 1.8, 0.7 Hz), 5.80 (2 H, br s), 5.42 (2 H, br s), 2.38 (3 H, m), 1.68 -1.56 (2 H, m), 1.17 - 1.06 (2 H, m).
• · • ·
*. » a · » * ·· » · fc · • » · » β ·.
•«· ·· ··· ·· ·· ···
Пример 22
4- Г5-Флуоро-3- Г2-флуоро-4- (2-метилимидазоА- 1-ил) бензилокси] фенил!-3.4.5.6-тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксамид
A. 4- [3-(Бензилокси)-5-флуорофенил] -3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран4-карбоксилна киселина
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 4, с тази разлика, че вместо етил-4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилат е използван етил-4-[3-(бензилокси)-5флуорофенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.49 - 7.29 (5 Н, т), 6.87 - 6.80 (1 Н, т), 6.74 (1 Н, ddd, J = 1.8, 2.2, 9.9 Hz), 6.62 (1 Н, d, J = 2.2, 2.2, 10.3 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.00 - 3.85 (2 H, m), 3.70 - 3.50 (2 H, m), 2.52 -2.38 (2 H, m), 2.04 1.85 (2 H, m).
B. 4- [3- (Бензилокси) -5-флуорофенил] -3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран4-карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 5, с тази разлика, че вместо 4-[5-флуоро-3-[4-(2метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Япиран-4-карбоксилна киселина е използвана 4-[3-(бензилокси)-5флуорофенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.48 - 7.31 (5 Н, т), 6.82 - 6.76 (1 Н, т), 6.71 (1 Н, ddd, J = 1.8,1.8, 9.9 Hz), 6.65 (1 Н, ddd, J = 2.2, 2.2, 10.3 Hz), 5.23 (2 H, br s), 5.04 (2 H, s), 3.85 - 3.70 (4 H, m), 2.40 -2.26 (2 H, m), 2.10 - 1.95 (2 H, m).
C. 4- [5-флуоро-З-хидроксифенил] -3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2G, с тази разлика, че вместо етил-4-(5-флуоро-3бензилоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксилат е
използван 4-[5-флуоро-3-(бензилокси)фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксамид.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 9.32 (1 Н, br s), 6.75 - 6.45 (3 Н, т), 6.13 (1 Н, br s),
5.83 (1 Н, br s), 3.90 - 3.58 (4 Н, т), 2.47 -2.30 (2 Н, т), 2.10 - 1.90 (2 Н, т).
D. 4- [5-флуоро-З-[2-флуоро-4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси] фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксамид
4-[5-флуоро-3-хидроксифенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Я-пиран-4карбоксамид се подлага на взаимодействие с 2-флуоро-4-(2метилимидазол-1-ил)бензилхлорид хидрохлорид съгласно процедурата, описана в Пример 2Н, при което с добив 41% се получава титулното съединение под формата на бял прах.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.63 (1 Н, dd, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.20 - 6.98 (4 Н, т), 6.89 - 6.60 (3 Н, т), 5.41 (2 Н, br s), 5.14 (2 H, s), 3.90 - 3.70 (4 H, m), 2.46 - 2.28 (5 H, m), 2.14 -1.98 (2 H, m).
Инфрачервена спектроскопия (KBr) v : 3310, 3165, 1687, 1590, 1519, 1456, 1415 cm-1.
Пример 23
4- [2,5-Дифлуоро-3- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фенил] -
3.4.5.6-тетрахидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
А. 0-трет-Бутилдиметилсилил-2,5-дифлуорофенол
Към разбъркван разтвор на 2,5-дифлуорофенол (15.1 g, 116 mmol) в диметилформамид (100 ml) при охлаждане в ледена баня се прибавя натриев хидрид (60% тегловни дисперсия в минерално масло; 5.13 g, 139 mmol) и разбъркването продължава допълнително още един час. Сместа се излива във вода (200 ml) и се екстрахира с етер (300 ml). Екстрактът се измива с луга (200 ml), изсушава се (натриев сулфат) и разтворителят се отделя чрез изпаряване, при което се получават 26.65 g (94%) от титулното съединение под формата на безцветна маслообразна течност.
tt « « · · ·*· ·· ·· ···
1Η ЯМР (CDC13) δ: 7.05 - 6.91 (1 Н, m), 6.70 - 6.52 (2 Η, m), 1.00 (9 Η, s), 0.201 (3 Η, s), 0.197 (3 Η, s).
B. 3-трет-Бутилдимешилсилилокси-2,5-дифлуоробензалдехид
Към разбъркван разтвор на О-трет-Бутилдиметилсилил-2,5дифлуорофенол (5л0 g, 20 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) при -78°С на капки се прибавя 1.0 М разтвор на втор-BuLi (21.5 ml, 21,5 mmol). След 0.5 часа на капки се добавя диметилформамид (1.9 ml, 24.6 mmol), като температурата се поддържа под -70°С. След 30 минути сместа се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 30 минути. Към сместа се прибавя 3N НС1 (30 ml) и разбъркването продържава още 30 минути. Сместа се екстрахира с етер (100 ml) и екстрактът се измива с вода (100 ml), с луга (100 ml), изсушава се (натриев сулфат) и се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел), елуиране с н-хексан, при което се получават 3.56 g (64%) от титулното съединение под формата на безцветна маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 10.31 (1 Н, d, J = 2.93 Hz), 7.12 (1 Н, ddd, J = 3.3, 4.4, 7.7 Hz), 6.89 (1 H, ddd, J = 3.3, 7.0, 9.2 Hz), 1.02 (9 H, s), 0.245 (3 H, s), 0.240 (3H, s).
C. 2,5-Дифлуоро-З-метоксибензалдехид
Към разбъркван разтвор на З-трет-Бутилдиметилсилилокси-
2,5-дифлуоробензалдехид (19.45 g, 67 mmol) в диметилформамид (100 ml) при стайна температура се прибавят калиев флуорид (7.7 mg 134 mmol) и йодометан (4.98 g, 80 mmol). След 5 часа сместа се излива във вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (200 ml). Екстрактът се измива с вода (100 ml), е луга (100 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел), елуиране е етилацетат/н-хексан (1: 10), при което се получават 8.58 g (74%)
1Н ЯМР (CDC13) δ: 6.80 - 6.65 (2 Η, m), 3.89 (3 Η, s), 3.76 (2 Η, d, J = 0.74 Hz).
F. Метил-2,5-дифлуоро-3-метоксифенилацетат
Към разбъркван разтвор на 2,5-дифлуоро-З-метоксифенилацетоншприл (5.92 g, 30 mmol) в етиленгликол (150 ml) се прибавя калиев хидроксид (85%; 3.0 g, 45 mmol). Сместа се загрява 1 час при 120°С, след което се излива във вода (100 ml) и се измива е етер (100 ml). Водният слой се подкислява с 6 N НС1 (10 ml) и се екстрахира е етер (200 ml). Екстрактът се измива с вода (50 ml) и с луга (50 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се изпарява. Полученият твърд остатък се разтваря в метанол (200 ml) и към разтвора се добавя концентрирана сярна киселина (2 ml). Получената смес се загрява 1 час на обратен хладник, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етер (100 ml), измива се е вода (100 ml), с наситен воден разтвор натриев бикарбонат (100 ml) и е луга (100 ml) и се изсушава над магнезиев сулфат. При отстраняването на разтворителя се получават 3.80 g (59%) от титулното съединение под формата на жълта маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.7 - 6.50 (2 Н, т), 3.87 (3 Н, s), 3.72 (3 Н, s), 3.65 (2 Н, d, J = 1.84 Hz).
G. Метил-4-(2,5-дифлуоро-3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидропиран-4-карбоксилат
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 2F, с тази разлика, че вместо етил-З-бензилокси-5флуорофенилацетат е използван метил-2,5-дифлуоро-3-метоксифенилацетат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.71 - 6.59 (2 Н, т), 3.93 - 3.73 (4 Н, т), 3.86 (3 Н, s), 3.75 (3 Н, s), 2.45 - 2.32 (2 Н, т), 2.14 - 1.96 (2 Н, т).
H. Метил-4-(2,5-дифАуоро-3-хидроксифениА)-3,4,5,6-тетрахидропиран-4-карбоксилат ·· · ·· ······ • · · · · ·*' ·· »· · « -··· «4 ·· · · · · · · ·»· * » · · · *♦ ··· · · ··· · · ·· · · · ош титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDC13) δ: 10.35 (1 Н, d, J = 2.93 Hz), 7.08 (1 Н, ddd, J = 2.9, 4.0, 7.3 Hz), 6.94 (1 H, ddd, J = 2.9, 6.6, 9.5 Hz), 3.94 (3 H, s).
D. 2,5-Дифлуоро-З-метоксибензилалкохол
Към разбъркван разтвор на 2,5 дифлуоро-3метоксибензалдехид (8.57 g, 49.8 mmol) в етанол (100 ml) при стайна температура се прибавя натриев борохидрид (2.83 g, 74.7 mmol). След 30 минути сместа се концентрира, остатъкът се разрежда с етер (300 ml) и щателно се измива е вода (200 ml), 10% разтвор на лимонена киселина (200 ml), с вода (200 ml), с луга (200 ml) и се изсушава над магнезиев сулфат. При отстраняване на разтворителя се получават 8.26 g (95%) от титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 6.80 - 6.60 (2 Н, т), 4.47 (2 Н, т), 3.86 (3 Н, s), 2.14 (1 Н, br s).
D. 2<,5-Дифлуоро-3-метоксибензилалкохол
Към разбъркван разтвор на 2,5 дифлуоро-3-метоксибензилалкохол (8.26 g, 47.4 mmol) в дихлорометан (100 ml) при стайна температура се прибавят р-толуенсулфонилхлорид (9.95 g,
52.2 mmol) и триетиламин (7.30 ml, 52.2 mmol). След 3.5 часа сместа се излива във вода (200 ml) и се екстрахира с етер (200 ml). Екстрактът се измива с луга (200 ml), изсушава се (магнезиев сулфат) и се изпарява. Към остатъка се прибавя диметилсулфоксид (200 ml) и натриев цианид (3.48 g, 71 mmol). Получената смес се разбърква 2 часа и се излива във вода (200 ml), след което се екстрахира е етер (300 ml). Екстрактът се измива е вода (100 ml) и е луга (100 ml) и се изсушава (магнезиев сулфат). При отстраняване на разтворителя се получават 5.91 g (63%) от титулното съединение под формата на червена маслообразна течност.
• · · £ · · · • е е · ««· · » * · * « · · * «· ·· · · ·· » 9 '9 · ··· ·· ··· · ·
Титулното съединение е получено съгласно метода, описан в Пример 14С, с тази разлика, че вместо метил- 1-(3-флуоро-5хидрокси)и,иклопент-3-ен-1-карбоксилат е използван метил-4-(2,5дифлуоро-3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрахидро-277-пиран-4карбоксилат.
1Н ЯМР (CDC13) δ: 6.80 - 6.50 (2 Н, т), 3.96 - 3.68 (7 Н, т), 2.49 - 2.32 (2 Н, т), 2.16 - 1.95 (2 Н, т).
I. Метил-4- [2,5-дифлуоро-З- [4- (2-метилимидазол- 1-ил) бензилокси] фениА]-3,4,5,6-тетрахидро-2//-пиран-4-карбоксилат
Метил-4-(2,5-дифлуоро-3-хидроксифенил)-3,4,5,6-тетрахидропиран-4-карбоксилат се подлага на взаимодействие с 4-(2метилимидазол-1-ил)бензилхлорид хидрохлорид съгласно метода, описан в Пример 2Н, при което с добив 49% се получава титулното съединение под формата на жълта маслообразна течност.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.57 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.90 - 6.45 (2H, m), 5.13 (2H, s), 3.95 - 3.62 (7 H, m), 2.50 - 2.30 (5H, m), 2.16 -
I. 94 (2H, s).
J. 4- [2,5-Дифлуоро-З- [4-(2-метилимидазол-1-ил) бензилокси] фенил] -
3,4,5,6-тетрахидро-2/Лпиран-4-карбоксамид
Титулното съединение е получено съгласно методите, описани в Пример 4 и в Пример 5 с тази разлика, че вместо етил-4-[5флуоро-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат е използван метил-4-[2,5дифлуоро-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 7.56 (2 Н, d, J = 8.43 Hz), 7.34 (2 Н, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.82 - 6.69 (2 H, m), 5.40 (2 H, br s), 5.15 (2 H, s), 4.00 - 3.70 (4 H, m), 2.50 - 2.30 (5H, m), 2.22 - 2.02 (2H, m).

Claims (13)

1. Съединение със следната химическа формула:
Y
Аг1—X1—Ar2—X2--Аг3--R1
R2 и негови фармацевтични соли, при което
Аг1 е хетероциклена верига, избрана от групата, включваща имидазолил, пиролил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, която е свързана с X1 посредством пръстенен азотен атом и която може евентуално да бъде заместена с един или два заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, циано, амино, Срщ алкил, алкокси, алкилтио, С]_4 халоген-заместен алкил, С1.4 халоген-заместен алкокси, С1.4 алкиламино и ди(Сц4) алкиламино;
X1 е пряка връзка или С4.4 алкилен;
Аг2 е фенилен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, циано, амино, алкил, Ci_4 алкокси, С[_4 алкилтио, Cj_4 халоген-заместен алкил, С{_4 халоген-заместен алкокси;
X2 е -А-Х- или -Х-А-, където А е пряка връзка или С1.4 алкилен, a X е окси, тио, сулфинил или сулфонил;
Аг3 е фенилен, пиридилен, тиенилен, фурилен, оксазолилен или тиазолилен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, циано, амино, Cj_4 алкил, С1.4 алкокси, Ср4 алкилтио, С1.4 халоген-заместен алкил, Срд халогензаместен алкокси, Cj_4 алкиламино и gu(Ci_4) алкиламино;
Rl и R2 поотделно са Ci_4 алкил или съвместно образуват група с формула -D1-Z-D2-, която заедно с въглеродния атом, към • · · · · · koumo е прикрепена, образува пръстен от 3 до 8 атома, като D1 и D2 са С|_4 алкилен, Z е пряка връзка или окси, тио, сулфинил, сулфонил или винилен и D1 и D2 могат да бъдат заместени е Cj_4 алкил; и
Y е CONR3R4, CN, COOR3, COR3 или CSNR3R4, при което всеки един от радикалите R3 и R4 е Н или Cj_4 алкил.
2. Съединение съгласно претенция 1, при което Аг3 е незадължително заместен фенилен.
3. Съединение съгласно претенция 2, при което Аг2 е 1,4фенилен и Аг3 е 1,3-фенилен или 5-флуоро-1,3-фенилен.
4. Съединение съгласно претенция 3, при което Ari е 2алкилимидазолил, a X1 е пряка Връзка.
5. Съединение съгласно претенция 4, при което Y е CONH2.
6. Съединение съгласно претенция 5, при което R1 и R2 са D1Z-D2, където D1 и D2 са поотделно етилен, a Z е О.
7. Съединение съгласно претенция 6, при което ArJ е 2метилимидазол, a X2 е СН2О.
8. Съединение съгласно претенция 6, при което Аг1 е 2метилимидазол, a X2 е S.
9. Съединение съгласно претенция 3, при което Аг1 е пиролил, XI е СН2, X2 е S и Υ е CONH2.
10. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е избрано измежду:
4-[5-флуоро-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6тетрахидро-2Н-пиран-4-карбоксамид;
4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро2Н-пиран-4-карбоксамид; и
4-[3-[4-(пирол-1-илметил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксамид.
• · · · β · .··. .: . · : : ...
·· · · · · · · .; · : / · ···:*:
t ·····
.. ····· • · · · ·
11. фармацевтичен състав за лечение на алергични или възпалителни състояния при бозайников субект, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
12. Метод за лечение на клинично състояние, за което е необходим инхибитор на 5-липоксигеназата, при бозайников субект, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на споменатия субект на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че клиничното състояние е алергично или възпалително състояние.
BG100070A 1994-10-18 1995-10-18 Инхибитори на 5-липоксигеназата BG61768B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9401747 1994-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100070A true BG100070A (bg) 1996-05-31
BG61768B1 BG61768B1 (bg) 1998-05-29

Family

ID=14098722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100070A BG61768B1 (bg) 1994-10-18 1995-10-18 Инхибитори на 5-липоксигеназата

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0787127B1 (bg)
JP (1) JP3032579B2 (bg)
CN (1) CN1093536C (bg)
AT (1) ATE198474T1 (bg)
AU (1) AU681520B2 (bg)
BG (1) BG61768B1 (bg)
CA (1) CA2202057C (bg)
CO (1) CO4480026A1 (bg)
CZ (1) CZ287350B6 (bg)
DE (1) DE69519804T2 (bg)
DK (1) DK0787127T3 (bg)
ES (1) ES2153033T3 (bg)
FI (1) FI971632A (bg)
GR (1) GR3035471T3 (bg)
HU (1) HU221543B (bg)
IL (1) IL115581A (bg)
LV (1) LV11468B (bg)
MY (1) MY114680A (bg)
NO (1) NO314629B1 (bg)
NZ (1) NZ285163A (bg)
PE (1) PE49196A1 (bg)
PL (1) PL180104B1 (bg)
RU (1) RU2136666C1 (bg)
SI (1) SI9500392A (bg)
SK (1) SK281577B6 (bg)
TR (1) TR199501274A2 (bg)
TW (1) TW411339B (bg)
UA (1) UA45312C2 (bg)
WO (1) WO1996011911A1 (bg)
YU (1) YU65995A (bg)
ZA (1) ZA958748B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239285B1 (en) 1998-02-06 2001-05-29 Pfizer Inc Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems
US6194585B1 (en) * 1998-12-22 2001-02-27 Pfizer Inc. Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
US6346624B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-12 Pfizer Inc Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems
SG87145A1 (en) * 1999-08-31 2002-03-19 Pfizer Prod Inc Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems
US6344563B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems
PL214230B1 (pl) * 2000-03-24 2013-07-31 Euro Celtique Sa Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie
DK1383874T3 (da) * 2001-04-20 2010-05-03 Novozymes As Varianter af lipogygenase og deres anvendelse
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
NZ576376A (en) * 2006-11-27 2011-02-25 Pfizer Prod Inc Pyrazole analogs
EP2225229A1 (en) * 2007-11-26 2010-09-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives as 5-lo inhibitors
WO2013128378A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as gpr agonists
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0462830B1 (en) * 1990-06-21 1995-10-18 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
EP0505122A1 (en) * 1991-03-21 1992-09-23 Zeneca Limited Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
KR100190728B1 (ko) * 1993-06-14 1999-06-01 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 이미다졸 리폭시게나제 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
CN1169722A (zh) 1998-01-07
MY114680A (en) 2002-12-31
FI971632A0 (fi) 1997-04-17
SK128795A3 (en) 1996-07-03
EP0787127B1 (en) 2001-01-03
CZ287350B6 (en) 2000-10-11
LV11468B (en) 1996-12-20
DE69519804D1 (de) 2001-02-08
HU221543B (hu) 2002-11-28
CA2202057A1 (en) 1996-04-25
CO4480026A1 (es) 1997-07-09
FI971632A (fi) 1997-04-17
GR3035471T3 (en) 2001-05-31
TR199501274A2 (tr) 1996-06-21
HUT77363A (hu) 1998-03-30
ATE198474T1 (de) 2001-01-15
AU2417495A (en) 1996-05-06
CA2202057C (en) 2001-10-09
NO971773D0 (no) 1997-04-17
DE69519804T2 (de) 2001-04-19
NO314629B1 (no) 2003-04-22
LV11468A (lv) 1996-08-20
IL115581A (en) 1999-10-28
YU65995A (sh) 1999-06-15
SK281577B6 (sk) 2001-05-10
PE49196A1 (es) 1996-11-21
SI9500392A (en) 1996-08-31
JP3032579B2 (ja) 2000-04-17
ZA958748B (en) 1997-04-17
TW411339B (en) 2000-11-11
BG61768B1 (bg) 1998-05-29
NO971773L (no) 1997-06-17
IL115581A0 (en) 1996-01-19
NZ285163A (en) 1998-08-26
AU681520B2 (en) 1997-08-28
PL319727A1 (en) 1997-08-18
DK0787127T3 (da) 2001-02-05
UA45312C2 (uk) 2002-04-15
CZ117797A3 (cs) 1998-06-17
CN1093536C (zh) 2002-10-30
EP0787127A1 (en) 1997-08-06
ES2153033T3 (es) 2001-02-16
PL180104B1 (pl) 2000-12-29
RU2136666C1 (ru) 1999-09-10
WO1996011911A1 (en) 1996-04-25
JPH11507322A (ja) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5883106A (en) 5-lipoxygenase inhibitors
RU2067976C1 (ru) Производные арилов или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения
BG100070A (bg) Инхибитори на 5-липоксигеназата
JPS6222986B2 (bg)
US6063928A (en) 5-lipoxygenase inhibitors
US5753682A (en) Imidazole lipoxygenase inhibitors
JP3400392B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び新規医薬組成物
JP2843920B2 (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤
KR100239930B1 (ko) 5-리폭시게나제 저해제
PT787127E (pt) Inibidores de 5-lipoxigenase
HU201745B (en) Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS622586B2 (bg)